CZ284975B6 - Pětičlenné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu - Google Patents

Pětičlenné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu Download PDF

Info

Publication number
CZ284975B6
CZ284975B6 CZ962224A CZ222496A CZ284975B6 CZ 284975 B6 CZ284975 B6 CZ 284975B6 CZ 962224 A CZ962224 A CZ 962224A CZ 222496 A CZ222496 A CZ 222496A CZ 284975 B6 CZ284975 B6 CZ 284975B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
oxathiolane
aryl
Prior art date
Application number
CZ962224A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ222496A3 (cs
Inventor
Tarek Mansour
Haolun Jin
Allan H. L. Tse
M. Arshad Siddiqui
Original Assignee
Biochem Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24825144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ284975(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biochem Pharma Inc. filed Critical Biochem Pharma Inc.
Publication of CZ284975B6 publication Critical patent/CZ284975B6/cs
Publication of CZ222496A3 publication Critical patent/CZ222496A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Vehicle Step Arrangements And Article Storage (AREA)

Abstract

Pětičlenné heterocyklické sloučeniny obecného vzorce B, ve kterém W je síra, skupina S=O či SO.sub.2.n. nebo kyslík, X je síra, skupina S=O či SO.sub.2.n. nebo kyslík, R´je skupina R.sub.3.n. nebo skupina R.sub.4.n.---R.sub.3.n.-, kde R.sub.3.n. je substituovaná karbonylová skupina nebo derivát karbonylové skupiny, a R.sub.4.n. je zbytek chirální pomocné látky, a L je odstupující skupina. Způsob přípravy těchto látek a meziprodukty v tomto způsobu.ŕ

Description

(54) Název vynálezu:
Pětičlenné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu (57) Anotace:
Pětičlenné heterocyklické sloučeniny obecného vzorce B, ve kterém W Je síra, skupina S=O či SO2 nebo kyslík, X je síra, skupina S=O či SO2 nebo kyslík, R’ je skupina R3 nebo skupina R4 Rs-, kde R3 je substituovaná karbonylová skupina nebo derivát karbonylové skupiny, a R4 je zbytek chlrální pomocné látky, a L Je odstupující skupina. Způsob přípravy těchto látek a meziprodukty v tomto způsobu.
(B)
CZ 284 975 B6
Pětičlenné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu
Oblast techniky
Vynález se týká pětičlenných heterocyklických sloučenin, které lze použít jako meziprodukty v přípravě opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů. Vynález se rovněž týká způsobu výroby nových sloučeniny a meziproduktů v tomto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Nukleosidy a jejich analogy a deriváty tvoří důležitou třídu terapeutických činidel. Takto například četné nukleosidy vykazují protivirovou účinnost proti retrovirům, jako je virus humánní imunitní nedostatečnosti (HIV), virus hepatitis B (HBV) a humánní T-lymfotropický virus (HTLV), viz přihlášku PCT zveřejněnou pod číslem WO 89/04662 a evropskou přihlášku zveřejněnou pod číslem 0 349 242 A2. Z nukleosidů, u nichž byla zjištěna protivirová účinnost, je možno uvést 3’-azido-3’-deoxythymidin (AZT), 2’,3’—dideoxycytidin (DDC), 2-hydroxymethyl-5-(cytosin-l’-yl)-l,3-oxathiolan a 2-hydroxymethyM-(guanin-9’-yl)-l,3-dioxolan (evropská patentová přihláška zveřejněná pod číslem 0 382 526 A2 a evropská patentová přihláška zveřejněná pod číslem 0 377 713 A2).
Většina nukleosidů a nukleosidových analogů a jejich derivátů obsahuje alespoň dvě chirální centra a existuje tedy ve formě dvou párů optických isomerů (tj. dva isomery s cis-konfigurací a dva isomery s trans-konfigurací). Užitečnou biologickou účinnost však obvykle vykazují pouze cis-isomery.
V naší související české zveřejněné přihlášce PV 2492-93 je popsán diastereoselektivní způsob přípravy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů.
Tento způsob umožňuje získat ve vysokých výtěžcích nukleosidy s vysokou čistotou a vysokou optickou specificitou.
Sloučeniny podle vynálezu tvoří důležité meziprodukty v tomto způsobu.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje pětičlenné heterocyklické sloučeniny obecného vzorce B
ve kterém
W znamená atom síry, skupinu S=O či SO2 nebo atom kyslíku,
X představuje atom síry, skupinu S=O či SO2 nebo atom kyslíku,
R’ znamená skupinu R3 nebo skupinu R4 R3-, kde
-1 CZ 284975 B6
R3 představuje substituovanou karbonylovou skupinu nebo derivát karbonylové skupiny, a
R4 znamená zbytek chirální pomocné látky, a
L představuje odstupující skupinu.
Zbytek ve významu R3 přestavuje karbonyl, který je substituován atomem vodíku; hydroxyskupinou; trialkylsilylskupinou; trialkylsiloxyskupinou; alkylskupinou s 1 až 30 atomy uhlíku; aralkylskupinou se 7 až 30 atomy uhlíku; alkoxyskupinou s 1 až 30 atomy uhlíku; aminovou skupinou (primární, sekundární nebo terciární) s 1 až 30 atomy uhlíku; thiolovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku; arylovou skupinou s 6 až 20 atomy uhlíku; alkenylskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku; alkinylskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku; 1,2-dikarbonylskupinou, jako je skupina vzorce O O
II II
CH3-C-C-, substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinou se 6 až 20 atomy uhlíku; anhydridovou skupinou, jako je skupina vzorce
O O
II II
CH3-C-O-C-, substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinou se 6 až 20 atomy uhlíku; azomethinovou skupinou, která je substituována na atomu dusíku vodíkem, alkylskupinou s 1 až 20 atomu uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků nebo která je substituována na atomu uhlíku vodíkem, alkylskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku; thiokarbonylskupinou (C=S), která je substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo thiolovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku; homologem karbonylové skupiny, například skupinou vzorce
O
-CCH2-; homologem thiokarbonylové skupiny, jako je například skupina vzorce
S
-CCH2-; nebo homologem azomethinové skupiny, jako je například skupina vzorce
N-cch2-.
Přednostními substituovanými karbonylovými skupinami nebo jejich deriváty jsou alkoxykarbonylové skupiny, které jako substituent obsahují takové skupiny, jako je methyl, ethyl, isopropyl, terč, butyl a methyl; karboxylové skupiny, diethylkarboxamidové skupiny; amidové zbytky odvozené od pyrrolidinu; a zbytky methylketonu a fenylketonu. Ještě větší přednost se ze substituovaných karbonylskupin a jejich derivátů dává esterovým skupinám a karboxalovým skupinám a vůbec největší přednost se dává esterovým skupinám.
Symbol R4 představuje zbytek chirální pomocné látky. Pod pojmem „zbytek chirální pomocné látky“ se rozumí zbytek asymetrické molekuly, které se používá pro chemické štěpení racemické směsi. Takové chirální pomocné látky mohou obsahovat jedno chirální centrum, jako je tomu u methylbenzylaminu nebo několik chirálních centerm, jako je tomu u mentholu. Účelem zbytku chirální pomocné látky je umožnit jednoduchou separaci diastereomerické směsi (viz například J. Jacques a kol., Enantiomers, Racemates and Resolutions, str. 251-369, John Wiley and Sons, New York (1981)).
-2CZ 284975 B6
Symbol L představuje odstupující skupinu, tj. atom nebo skupinu, který lze odštěpit při reakci s vhodnou purinovou nebo pyrimidinovou bází, popřípadě za přítomnosti Lewisovy kyseliny. Jako vhodné odstupující skupiny je možno uvést acyloxyskupiny, alkoxyskupiny, například alkoxykarbonylskupiny, jako je ethoxykarbonylskupina; halogeny, jako je jod, brom, chlor nebo fluor; amidoskupiny; azidoskupiny; isokyanátové skupiny; substituované nebo nesubstituované, nasycené nebo nenasycené thiolátové skupiny, jako je thiomethyl nebo thiofenyl; substituované nebo nesubstituované, nasycené nebo nenasycené selenoskupiny, seleninylskupiny nebo selenonylskupiny, jako je enylselenidová nebo alkylselenidová skupina.
Vhodnou odstupující skupinou může být také skupina vzorce -OR, kde R představuje substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou nebo nenasycenou alkylskupinu, například alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu; substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou nebo aromatickou acylovou skupinu, například alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je acetyl a substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou acylovou skupinu, jako je benzoyl; substituovanou nebo nesubstituovanou nasycenou nebo nenasycenou alkoxyskupinu nebo aryloxykarbonylskupinu, jako je methylkarbonátová nebo fenylkarbonátová skupina; substituovanou nebo nesubstituovanou sulfonylimidazolidovou skupinu; substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou nebo aromatickou aminokarbonylovou skupinu, jako je fenylkarbamátová skupina; substituovanou nebo nesubstituovanou alkylimidátovou skupinu, jako je trichloracetamidátová skupina; substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou nebo nenasycenou fosfonátovou skupinu, jako je diethylfosfonátová skupina; substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou nebo aromatickou sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu, jako je toluensulfonátová (tosylátová) skupina; nebo atom vodíku.
Pod označením „alkylskupina“, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, který je popřípadě substituován halogenem, hydroxyskupinou nebo arylskupinou se 6 až 20 atomy uhlíku a který obsahuje 1 až 30 atomů uhlíku, přednostně 1 až 6 atomů uhlíku.
Pod označením „alkenylskupina“ nebo „alkinylskupina“, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, který je popřípadě substituován halogenem, hydroxyskupinou nebo arylskupinou se 6 až 20 atomy uhlíku a který obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku, přednostně 1 až 5 atomů uhlíku a který obsahuje přinejmenším jednu nenasycenou skupinu (jako je například allyl).
Pod označením „alkoxyskupina“ se rozumí substituovaná nebo nesubstituované alkylskupina, obsahující 1 až 30 atomů uhlíku a přednostně 1 až 6 atomů uhlíku, která je kovalentně vázána k sousednímu prvku prostřednictvím kyslíkového atomu (jako je například methoxyskupina a ethoxyskupina).
Pod označením „aminoskupiny“ a rozumějí alkylskupiny, arylskupiny, alkenylskupiny, alkinylskupiny nebo aralkylskupiny, obsahující 1 až 30 atomů uhlíku a přednostně 1 až 12 atomů uhlíku, které jsou kovalentně vázány k sousednímu prvku prostřednictvím atomu dusíku (například zbytek pyrrolidinu). Tyto skupiny zahrnují zbytky primárních, sekundárních a terciárních aminů a kvatemích amoniových solí.
Pod označením „thiolové skupiny“ se rozumějí alkylskupiny, arylskupiny, alkenylskupiny, alkinylskupiny nebo aralkylskupiny, obsahující 1 až 30 atomů uhlíku a přednostně 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou kovalentně vázány k sousednímu prvku prostřednictvím atomu síry (například thiomethylskupina).
Pod označením „arylskupiny“ se rozumějí karbocyklické zbytky, které jsou popřípadě substituovány alespoň jedním heteroatomem (například atomem dusíku, kyslíku nebo síry) a které
-3 CZ 284975 B6 obsahují alespoň jedno jádro benzenového typu, přičemž tyto skupiny mají přednostně 6 až 15 atomů uhlíku (například fenyl a nafityl).
Pod označením „aralkylskupiny“ se rozumějí arylové skupiny, připojené k sousednímu atomu 5 prostřednictvím alkylskupiny (jako je například benzylskupina).
Pod označením „alkoxyalkylskupiny“ se rozumějí alkoxyskupiny, které jsou připojeny k sousední skupině prostřednictvím alkylskupiny (například methoxymethylskupina).
Pod označením „aryloxyskupiny“ se rozumějí arylové skupiny, které jsou popřípadě substituovány halogenem, trifluormethylskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku a které jsou kovalentně vázány prostřednictvím kyslíkového atomu (jako je například fenoxyskupina).
Pod označením „acylskupiny“ se rozumějí zbytky odvozené od karboxylové skupiny, které je 15 popřípadě substituována halogenem jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, aiylskupinou se 6 až 20 atomy uhlíku nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tyto zbytky se od karboxylových kyselin odvodí odštěpením hydroxyskupiny. Podobně jako kyselina, od které je acylový zbytek odvozen, může být tento acylový zbytek alifatický nebo automatický, substituovaný (halogenem, alkoxyalkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo O2) nebo 20 nesubstituovaný, přičemž ať již je struktura zbytku molekuly jakákoliv, vlastnosti této funkční skupiny zůstávají v podstatě stejné (jako je například acetyl, propionyl, isobutanoyl, pivaloyl, hexanoyl, trifluracetyl, chloracetyl a cyklohexanoyl).
Jednu podskupinu sloučenin obecného vzorce B tvoří sloučeniny obecného vzorce II
Zvláště zajímavé jsou enantiomery obecného vzorce Ila a lib
a sloučeniny obecných vzorců Ila’, Ila”, lib’ a lib
L (Hb)
Druhou podskupinu sloučenin obecného vzorce B tvoří sloučeniny obecného vzorce VI
-4CZ 284975 B6
Zvláště zajímavé jsou enantiomery obecného vzorce Via a VIb i
a sloučeniny obecných vzorců Via’, Via”, VIb’ a VIb”
V případě sloučenin obecného vzorce VI je výhodné, pokud R4 představuje zbytek (d)methanolu nebo (l)-mentholu.
Konkrétními výhodnými sloučeninami obecného vzorce B jsou sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující (l’R,2’S,5’R)-methyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (l’R,2’S,5 ’R)-methyl-5R-acetoxy-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l’R,2’S,5’R)-methyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l’R,2’S,5’R)-methyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (l’S,2’R,5’S)-methyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (1’ S,2 ’ R,5 ’ S)-methy 1-5 S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l’S,2’R,5’S)-methyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l’S,2’R,5 ’ S)-methyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (l’S,2’R,5 ’S)-methyl-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát, cis- a trans-2-benzoyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan, cis-2-( 1 ’-pyrrolidinokarbonyl)-5-acetoxy-l ,3-oxathiolan, cis- a trans-isopropyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylát, cis- a trans-2-ethoxykarbonyl-4-acetoxy-l,3-dioxolan, cis- a trans-terc.butyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylát, a cis- a trans-2-N,N-diethylamidokarbonyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan.
Opticky aktivní sloučeniny podle vynálezu lze připravit chemickým rozštěpením sloučenin obecného vzorce B za použití chirální pomocné látky pomocí známých postupů.
-5CZ 284975 B6
Sloučeniny obecného vzorce II lze připravit tak, že se popřípadě po rozštěpení za použití chirální pomocné látky, sloučenina obecného vzorce IV
(IV) chemoselektivně redukuje, a výsledná hydroxylová skupina se převede na odstupující skupinu L.
Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu je ilustrován ve schématech 1 a 2. Cis-isomer lze od trans-isomeru sloučeniny obecného vzorce II oddělit frakční krystalizací a vybrat požadovaný 10 konfigurační isomer. Zvolený cis- nebo trans-isomer lze potom chemicky štěpit, například za použití chirální pomocné látky.
Schéma 1A
(VI)
-6CZ 284975 B6
Schéma IB
(TRANS)
Různé stupně, které jsou ilustrovány ve schématech IA a IB je možno krátce charakterizovat takto:
Stupeň 1
Výchozí karbonylcukr obecného vzorce IV se může vyrobit jakýmkoliv způsobem, známým v tomto oboru [viz například J. M. Mclntosh a další, „2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5Dihydrothiophenes from l,3-Oxathiolan-5-ones“, Can. J. Chem. 61, str. 1872-1875 (1983)]. Karbonylová skupina této výchozí látky se chemoselektivně redukuje vhodným redukčním činidlem jako je disiamylboran, za vzniku cis- a trans-isomeru sloučeniny obecného vzorce V. Obvykle vznikne méně cis-isomeru než trans-isomeru.
Stupeň 2
Hydroxyskupina v meziproduktu obecného vzorce V se snadno převede na odstupující skupinu jakýmkoliv způsobem, známým v tomto oboru [viz například T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, str. 50-72, John Wiley & Sons, New York (1981)], za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
Tato anomemí směs se potom rozdělí frakční krystalizací na dva konfigurační isomery. Volba rozpouštědla se provádí podle toho, zda byl vybrán pro další reakce cis- nebo trans-isomer [viz D. J. Pasto a C. R. Johnson, „Organic Structure Determination“, str. 7-10, Prentice-Hall, lne., New Jersey (1969)].
Stupeň 3
Cis-isomer (schéma IA) nebo trans-isomer (schéma IB) obecného vzorce II se chemicky štěpí za použití chirální pomocné látky, jejíž zbytek se do sloučeniny zavádí ve formě substituentu R4. Vhodnou chirální pomocnou látkou je látka o vysoké optické čistotě, jejíž zrcadlový obraz je snadno dostupný, jako je d- a 1-methanol. Výsledné diastereomery obecného vzorce VI se snadno dělí frakční krystalizací. Alternativně se může cis-isomer nebo trans-isomer štěpit enzymaticky nebo jinými postupy, které jsou známé v tomto oboru [viz například Jacques a další, „Enantiomers, Racemates nad Resolutions“, str. 251-369, John Wiley & Sons, New York (1981)].
Optická čistota diastereomeru obecného vzorce VI se může stanovit chirálními metodami HPLC, měřením specifické rotace a technikami NMR. Jako obecné plavidlo platí, že má-li se získat opačný enantiomer, použije se na počátku zrcadlového obrazu chirální pomocné látky. Tak například jestliže d-menthol, použitý jako chirální pomocná látka, poskytne (+)-enantiomemí nukleosid, jeho zrcadlový obraz 1-methanol poskytne (-)-enantiomer.
Schémata 2A a 2B ilustrují použití způsobu znázorněného ve schématu AI a IB na příklad 1,3— oxathiolanů. Tento postup je sice ilustrován za použití specifických reakčních činidel a výchozích látek, ale odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že pro přípravu analogických sloučenin se může použít vhodných analogických reakčních činidel a výchozích látek.
Schéma 2A
-8CZ 284975 B6
Různé stupně ilustrované ve schématech 2A a 2B je možno v krátkosti charakterizovat takto:
Stupeň 1
Monomemí merkaptoacetaldehyd, který je přednostně vyroben z dimeru, jako 2,5-dihydroxy1,4-dithianu, ve vodném rozpouštědle (přednostně terc.butylmethyletheru) se nechá reagovat s glyoxylovou kyselinou, za vzniku výlučně transhydroxykyseliny vzorce VIII.
Stupeň 2
Kyselina vzorce VIII se nechá reagovat s chloridem kyseliny, jako acetylchloridem, za přítomnosti pyridinu a acylačního katalyzátoru, jako 4-dimethylaminopyridinu, nebo přednostně s anhydridem kyseliny, jako acetanhydridem, za přítomnosti kyseliny octové a acylačního katalyzátoru, jako je kyselina sírová, za vzniku diastereomemí směsi cis- a trans-acetoxykyselin vzorce IX.
Racemát diastereomemí směsné kyseliny, získaný ve stupni 2, se dělí frakční krystalizací za použití jakékoliv vhodné kombinace rozpouštědel (přednostně benzenu a etheru), za vzniku výlučně buď cis-, nebo trans-acetoxykyseliny vzorce IX, z nichž každá se vyskytuje ve formě racemické směsi.
-9CZ 284975 B6
Stupeň 3
Buď cis-, nebo trans-acetoxykyselina vzorce IX se nechá reagovat s vhodnou chirální pomocnou látkou, přednostně 1-methanolem nebo d-methanolem, ve vhodném organickém rozpouštědle, 5 jako je dichlormethan, za použití aktivačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid a esterifikačního katalyzátoru, jako je 4-dimethylaminopyridin, za vzniku diastereomemí směsi cisnebo trans-esterů.
Alternativně se může sloučenina vzorce IX převést na chlorid kyseliny jakýmkoliv způsobem, 10 který je znám v tomto oboru, jako pomocí oxalylchloridu ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu. Chlorid kyseliny se potom může nechat reagovat s chirálním pomocným činidlem ve vhodném organickém rozpouštědle za použité esterifikačního katalyzátoru.
Výslednou směs buď cis- nebo trans-esterů lze podrobit frakční krystalizaci za použití jakékoliv vhodné kombinace rozpouštědel (přednostně etheru a petroletheru s rozmezím teploty varu 40 až 60 °C), přednostně při nízké teplotě, přičemž se výlučně získá buď cis- nebo trans-acetoxymethylester vzorce X.
Alternativní způsob přípravy sloučenin podle vynálezu je ilustrován na schématech 3A a 3B a 4A a 4B. Při způsobu znázorněném ve schématech 3A a 3B se karbonylcukr se substituentem R3 na atomu uhlíku C4’ nechá reagovat s chirální pomocnou látkou (jejíž zbytek je zaváděn do sloučeniny ve formě Rj), za vzniku diastereomemí směsi dvou opticky aktivních produktů typu chirální pomocná látka-cukr. Skutečně vyráběný diastereomer závisí na tom, zda se použije (+)25 nebo (—)—chirální pomocné látky. Tato opticky aktivní směs se může chemoselektivně redukovat a vzniklá hydroxylová skupina se převede na odstupující skupinu, za vzniku diastereomemí směsi čtyř produktů typu chirální pomocná látka-cukr (dva v cis-konfiguraci a dva v transkonfiguraci, viz schéma 3B). Následující frakční krystalizaci lze získat jediný diastereomer.
Alternativně se může postupovat tak, že se opticky aktivní směs produktů chirální pomocná látka-cukr nejprve rozdělí chromatograficky nebo frakční krystalizaci a teprve potom se provede redukce a konverze výsledných hydroxyskupin na odstupující skupiny (viz schéma 3A). Následující frakční krystalizaci se získá kterýkoliv z požadovaných diastereomerů. Rozpouštědlo se může volit podle toho, zda byl vybrán cis-isomer nebo trans-isomer.
-10CZ 284975 B6
Schéma 3A
stupeň 3 (Xiv)
(VI) stupeň 4
- 11 CZ 284975 B6
Schéma 3B
(+) nebo (-)-chirální pomocná látka^ stupeň 1 RX (xm)
(XIV)
Různé stupně syntézy nukleosidů obecného vzorce I, které jsou znázorněny ve schématu 3A, je možno krátce charakterizovat takto.
Stupeň 1
Výchozí látka obecného vzorce IV, která byla připravena jakýmkoliv způsobem, který je v tomto oboru znám, se nechá reagovat schirální pomocnou látkou (viz například T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley nad Sons, New York (1981), za vzniku směsi dvou diastereomerů obecného vzorce XIII. Konkrétně vyrobená směs bude záviset na tom, zda se použilo (+)- nebo (-)-chirálního pomocného činidla.
Stupeň 2
Směs dvou diastereomerů obecného vzorce XIII se dělí frakční kiystalizací nebo chromatografii, přičemž se získá jediný diastereomer obecného vzorce XIII.
Stupeň 3
Jediný isomer obecného vzorce XIII se chemoselektivně redukuje vhodným redukčním činidlem, jako disiamylboranem, za vzniku směsi dvou diastereomerů obecného vzorce XIV.
Stupeň 4
Hydroxylové skupiny dvou diastereomerů obecného vzorce XIV se převedou na odstupující skupiny jakýmkoliv známým způsobem v tomto oboru, přičemž se získá směs dvou diastereomerů obecného vzorce VI.
-12CZ 284975 B6
Ze směsi dvou diastereomerů obecného vzorce VI, která byla získána ve stupni 4, lze frakční krystalizací nebo chromatografií oddělit bud’ cis- nebo trans-isomer. Rozpouštědlo se volí podle toho, zda má být izolován cis- nebo trans-isomer.
Alternativně, jak je znázorněno ve schématu 3B, se směs diastereomerů obecného vzorce XIII chemoselektivně redukuje vhodným redukčním činidlem, jako je disiamylboran, za vzniku čtyř diastereomerů obecného vzorce XIV. Hydroxyskupiny v této směsi čtyř diastereomerů obecného vzorce XIV se převedou na odstupující skupiny jakýmkoliv způsobem, který je znám v oboru, za 10 vzniku čtyř diastereomerů obecného vzorce VI. Z této směsi čtyř diastereomerů obecného vzorce VI lze frakční krystalizací nebo chromatografií oddělit buď cis- nebo trans-isomer obecného vzorce VI. Rozpouštědlo se volí podle toho, zda má být izolován cis- nebo trans-isomer.
Schémata 4A a 4B ilustrují použití způsobu znázorněného ve schématu 3A a 3B na případ 1,3— 15 oxathiolanů. Tento postup je sice ilustrován za použití specifických reakčních činidel a výchozích látek, ale odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že pro přípravu analogických sloučenin se může použít vhodných analogických reakčních činidel a výchozích látek.
Schéma 4A (XV) hsch2co2h +
stupeň 1
stupeň 5
-13CZ 284975 B6
Schéma 4B
O
Různé stupně, které jsou součástí reakční sekvence pro získání nukleosidů obecného vzorce I, znázorněné ve schématu 4, je možno v krátkosti popsat takto.
Stupeň 1
Známá merkaptooctová kyselina obecného vzorce XV se nechá reagovat s vhodným aldehydem obecného vzorce R3CHO, kde R3 přednostně představuje alkoxykarbonylskupinu, jako je methylglyoxylátový zbytek nebo ještě lépe karboxyskupinu, jako je zbytek glyoxylové skupiny (J. M. Mclntosh a další, „2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5-Dihydrothiophenes from 1,3— Oxathiolan-5-ones“, Can. J. Chem., 61, str. 1872-1875 (1983)] v kompatibilním organickém rozpouštědle, jako je toluen, za vzniku meziproduktu vzorce XVI.
Stupeň 2
Sloučenina vzorce XVI se nechá reagovat s vhodnou chirální pomocnou látkou, přednostně 1methanolem nebo d-mentholem v kompatibilním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, za použití aktivačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid a esterifíkačního katalyzátoru, jako je 4-dimethylaminopyridin, za vzniku sloučenin vzorce XVII.
-14CZ 284975 B6
Stupeň 3
Diastereomerické sloučeniny vzorce XVII se od sebe přednostně oddělí frakční krystalizací (schéma 4A), ale může se dále postupovat i bez této separace (schéma 4B).
Stupeň 4
Sloučeniny vzorce XVII se redukují vhodným redukčním činidlem, jako je disiamylboran, v kompatibilním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (viz A. Pelter a další, „Borane Reagents“, Academie Press, str. 426 (1988)), za vzniku sloučenin vzorce XVIII.
Stupeň 5
Sloučeniny vzorce XVIII se nechají reagovat s chloridem kyseliny nebo anhydrydem kyseliny, jako acetanhydrydem, za přítomnosti pyridinu a acylačního katalyzátoru, jako je 4-dimethylaminopyridin, za vzniku sloučenin vzorce X.
Diastereomemí sloučeniny vzorce X, pokud již nebyly od sebe odděleny (schéma 4A), lze nyní od sebe oddělit, přednostně frakční krystalizací (schéma 4B), za vzniku buď cis- nebo transacetoxysloučeniny vzorce X.
Významné meziprodukty při výrobě sloučenin podle vynálezu jsou zejména trans-5-hydroxyoxathiolan-2-karboxylová kyselina, (l’R,2’S,5’R}-methyl-l,3-oxathiolan-5-on-2S-karboxylát, (l’R,2’S,5’R)-methyl-l,3-oxathiolan-5-on-2R-karboxylát, (l’R,2’S,5’R)-methyl-5S-hydroxy-l ,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (1 ’R,2 ’ S,5 ’ Rj-methyl-5 R-hydroxy-1,3-oxathiolan-2R-karboxy lát, (1 ’ R,2 ’ S,5 ’ R)-methyl-5 S-hydroxy-1,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1 ’R,2’S,5 ’R)-methyl-5R-hydroxy-l ,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (1 ’S,2’R,5 ’S)-methyl-4R-hydroxy-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát a (1 ’S,2’R,5 ’S)-methyl-4Shydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l’S,2’R,5’S)-methyl-4R-chlor-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát a (Γ S,2’R,5 ’ S)-methyl-4S-chlor-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát.
Sloučeniny podle vynálezu lze použít jako meziprodukty v diastereoselektivním způsobu přípravy opticky aktivních cis-nukleosidů a analogů nukleosidů a jejich derivátů, při kterém se glykosyluje purinová nebo pyrimidinová báze nebo její analog nebo derivát sloučeninou obecného vzorce Ha nebo lib nebo jediným enantiomerem sloučeniny obecného vzorce II, popřípadě získaným chemickým rozštěpením jejich směsi za použití Lewisovy kyseliny. Tento diastereoselektivní způsob přípravy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů je především naší související zveřejněné přihlášky PV 2492-93.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady však mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Pokud není uvedeno jinak, všechna měření optické rotace [a]D byla prováděna při teplotě okolí. V údajích NMR znamená, v souladu s mezinárodně uznávanou nomenklaturou, zkratka „br“ široký a výraz „d of d“ či „dd“ dublet dubletů apod.
-15CZ 284975 B6 (XVI)
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1,3-oxathiolan-5-on-2-karboxylová kyselina
Toluen (700 ml), kyselina merkaptooctová (38 ml, 50,03 g, 0,543 mol) a kyselina p-toluensulfonová (1,0 g) se přidá k roztoku monohydrátu glyoxylové kyseliny (50,0 g, 0,543 mol) ve 200 ml tetrahydrofuranu ve dvoulitrové baňce s kulatým dnem, která je vybavena zpětným chladičem s Dean-Starkovým odlučovačem vody. Výsledná reakční směs se 3 hodiny refluxuje, dokud se azeotropicky neoddělí 24,0 ml vody. Reakční směs se ochladí, potom se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a tak se získá špinavě bílá pevná látka. Tato látka se přečistí rekrystalizací (za použití systémů směs hexanů - ethylacetát), přičemž se získá 60,0 g produktu ve formě krystalické bílé pevné látky o teplotě tání 140 až 143 °C.
’H NMR (DMSO): δ 3,84 (q, 2H, JAB = 16,7 Hz), 6,00 (s, 1H).
Příklad 2 trans-5-hydroxyoxathiolan-2-karboxylová kyselina
(VIII)
Suspenze dithian-l,4-diolu (82,70 g, 0,54 mol) a monohydrátu glyoxylové kyseliny (100,0 g, 1,09 mol) v terč, butylmethyletheru (1,1 1) se míchá pod atmosférou dusíku a refluxuje, přičemž voda se odděluje v Dean-Starkově odlučovači. V refluxování se pokračuje po dobu 8 hodin a v průběhu této doby se oddělí 15,3 ml (0,85 mol) vody. Mírně zakalená směs se přefiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje za atmosférického tlaku až na celkový objem zbytku 600 ml. Přidá se cyklohexan (340 ml) a roztok se ochladí na 5 °C. Potom se tento roztok naočkuje krystaly a za míchání se nechá probíhat krystalizace. Suspenze se 2 hodiny míchá při 0 až 5 °C. Vzniklý produkt se odfiltruje, promyje 100 ml směsi terč.butylmethyletheru a cyklohexanu (2:1) a vysuší za vakua přes noc při teplotě místnosti. Získá se 94,44 g produktu o teplotě tání 94,5 °C.
'H NMR (DMSO): δ 2,85 (dd, 1H, J = 2,4, 10,5 Hz), 3,13 (dd, 1H, J = 4,3, 10,5 Hz), 5,47 (s, 1H), 5,84 (brs, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 4,7 Hz).
- 16CZ 284975 B6
Příklad 3 trans-5-acetoxy-l ,3-oxathiolan-2-karboxylová kyselina
OCOCHj (IX)
K důkladně míchanému roztoku trans-5-hydroxyoxathiolan-2 karboxylové kyseliny (7,0 g, 46,7 mmol) v ledové kyselině octové (40 ml) a acetanhydridu (15 ml, 15,9 mmol) se při teplotě okolí přidá jedna kapka koncentrované kyseliny sírové. Výsledný čirý roztok se 1 hodinu míchá a potom se nalije do směsi drceného ledu a roztoku chloridu sodného (20 ml). Tato směs se extrahuje dichlomethanem (100 ml) a spojený extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a tak se získá 8,5 g (95 %) světle žlutého sirupu, který se skládá z trans- a cis-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2 karboxylové kyseliny v poměru 2:1. Tato směs se rozpustí v benzenu (20 ml) a nechá stát přes noc. Během této doby se utvoří bílé krystaly. Přidá se malé množství etheru a pevná látka se odfiltruje a promyje dalším množstvím etheru. Získají se 2 g (22 %) trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2 karboxylové kyseliny o teplotě tání 111,3 °C.
lH NMR (DMSO): δ 2,03 (s, 3H), 3,21 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,32 (dd, 1H, J = 3, 12 Hz), 5,65 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 4Hz); 13C NMR (DMSO) δ 20,91, 36,51, 78,86, 99,15, 169,36, 170,04.
Příklad 4 cis-5-acetoxy-l ,3-oxathiolan-2-karboxylová kyselina
(ix)
Filtrát získaný z příkladu 3 se zkontroluje za sníženého tlaku a znovu rozpustí v etheru. Vzniklý roztok se udržuje při teplotě místnosti a pomalu zněj vykrystaluje cis-5-acetoxy-l,3oxathiolan-2-karboxylová kyselina ve formě bílé pevné látky (2,1 g, 23 %) o teplotě tání 111,7 °C.
’H NMR (DMSO): δ 1,96 (s, 3H), 3,25 až 3,33 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 3 HZ); 13C NMR (DMSO): δ 21,0, 37,16, 79,57, 98,58, 169,36, 170,69.
Příklad 5 (l’R,2’S,5’R,)-methyl-l,3-oxathiolan-5-on-2S-karboxylát a (1 ’R,2’ S,5 ’R,)-methyl-l ,3-oxathiolan-5-on-2R-karboxylát
- 17CZ 284975 B6
Oxalylchlorid (11 ml, 123,6 mmol) se kapací nálevkou přidá v průběhu 30 minut k míchanému roztoku l,3-oxathiolan-5-on-2-karboxylové kyseliny (12,2 g, 82,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) dichlormethanu (40 ml) při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Výsledný roztok se 30 minut zahřívá na 65 °C a potom se za vakua zkoncentruje na olejovitý produkt (11,6 g, 90%). Získaný surový chlorid kyseliny se znovu rozpustí v suchém dichlormethanu (40 ml) a roztok se ochladí na 0 °C. K tomuto ochlazenému roztoku se pomalu přidá roztok (lR,2S,5R)-methanolu (12,8 g, 82,4 mmol) v dichlormethanu (25 ml). Výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem (200 ml) a promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a potom vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a získaný surový produkt se přefiltruje přes krátký sloupec silikagelu (100 g, Měrek). Produkt se eluuje směsí ethylacetátu a hexanů. Zkoncentrováním vodných frází se získá směs (l’R,2’S,5’R,)-methyl-l,3-oxathiolan5-on-2S-karboxylátu a (l’R,2’R,5’R,)-methyl-l,3-oxathiolan-5-on-2R-karboxylátu v poměru 1:1 (20 g, celkový výtěžek 84,7 %) ve formě viskózního oleje.
’H NMR (CDClj): δ 0,77 (3H), 0,91 (6H), 1,00 až 1,215 (2H), 1,409 až 2,10 (6H), 3,56 (1H), 3,82 (1H), 4,80 (1H), 5,62 (1H);
13C NMR: 6 16,7, 21,2, 21,3, 22,5, 23,80, 23,84, 26,7, 26,8, 30,6, 31,91, 31,94, 34,57, 40,6, 41,07, 47,05, 47,06, 74,1, 74,2, 77,7, 168,1, 172,8.
Tato směs (20 g) se rozpustí v minimálním množství směsi pentanu a petroletheru o teplotě varu v rozmezí od 40 do 60 °C (1:2, 30 ml). Výsledný roztok se 10 minut chladí při teplotě -70 °C a vzniklá krystalická sloučenina se rychle odfiltruje a promyje dalším množstvím chladného petroletheru (10 ml). Tato krystalická sloučenina, která se izoluje ve výtěžku 12,5 %, je tvořena jediným isomerem, jak ukazuje 'H NMR a l3C NMR - spektroskopie. Teplota tání tohoto isomeru je 78,5 °C.
[a]D = + 31,7 ° (c, 0,984, CHC13);
’H NMR 0,77 (3H), 0,91 (6H), 1,00 až 1,15 (2H), 1,40 až 2,10 (6H), 3,56 (1H), 3,82 (1H), 4,79 (1H), 5,62 (1H);
l3C NMR (CDC13): δ 16,7, 21,2, 22,5, 23,8, 26,7, 30,0, 32,0, 34,6, 41,1, 47,6, 77,7, 168,1, 172,9.
Příklad 6 (l’R,2’S,5’R,)-menthyl-5S-hydroxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (l’R,2’S,5’R,)-menthyl-5R-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1 ’R,2’ S,5 ’R,)-menthyl-5S-hydroxy-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l’R,2’S,5’R,)-menthyl-5R-hydroxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát
-18CZ 284975 B6 (XVIII)
Čerstvě připravený roztok disiamylboranu (13,4 mmol, 0,5 M roztok v tetrahydrofuranu) se přidá kanylou k míchanému roztoku směsi menthylesterkarboxylátů v poměru 1:1 vzorce XVII (1,28 g, 4,47 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu. Výsledný čirý roztok se 15 minut míchá při 0 °C a 18 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se rozloží methanolem (5 ml), zkoncentruje a zředí methylenchloridem (20 ml). Výsledný roztok se promyje roztokem chloridu sodného (5x2 ml) a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a tak se získá čirý olej. Tento olej se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanové směsi v objemovém poměru 1:2. Získá se 0,65 g (50 %) očekávaných laktolů ve čtyřech diastereomemích formách.
'H nMR (CDC13): δ 0,71 až 2,09 (m, 18H), 3,01 až 3,09 (m, 1H), 3,24 až 3,33 (m, 1H), 4,66 až 4,83 (m, 1H), 5,53 až 5,59 (m, 1H), 5,88 až 6,09 (m, 1H).
Příklad 7 (1 ’R,2’S,5 ’R,)-menthyl-5S-acetoxy-l ,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (l’R,2’S,5’R,)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l’R,2’S,5’R,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l’R,2’S,5’R,)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát,
Čtyři titulní sloučeniny se vyrobí ve formě směsi následujícími dvěma metodami.
Metoda A
Laktoly vzorce XVIII (0,65 g, 2,25 mmol) se rozpustí v bezvodém pyridinu (1,5 ml) a methylenchloridu (5 ml). Ke vzniklému roztoku se při teplotě 0 °C přidá acetylchloride (0,5 ml, 7,0 mmol). Výsledná bílá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě okolí. Potom se reakční směs
-19CZ 284975 B6 rozloží nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (1 ml). Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem (5 x 2 ml) a spojené extrakty se zkoncentruj í, přičemž se získá hnědá pryskyřičná látka. Tato látka se podrobí sloupcové chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu, 1:3, olejově). Získá se 0,3 g čtyř acetátu ve formě světle žlutého oleje.
'H NMR (CDC13): δ 0,75 (d, 6H, J = 7 Hz), 0,78 (d, 6H, J = 7 Hz), 0,88 až 0,94 (m, 24H), 0,97 až 2,03 (m, 36H), 2,10 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 3,15 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,23 až 3,30 (m, 4H), 3,42 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4,65 až 4,75 (m, 4H), 5,61 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,64 (m, 4H).
Metoda B
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (21,86 g, 0,106 mol), v dichlormethanu (100 ml) se přidá do 500 ml baňky s kulatým dnem, obsahující roztok trans- a cis-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2karboxylové kyseliny vzorce IX (18,5 g, 0,096 mol), (lR,2S,5R)-(-)methanolu (16,5 g, 0,106 mol) a 4-dimethylaminopyridinu (1,17 g, 9,63 mol) v dichlormethanu (200 ml) při 0 °C. Výsledná bílá hustá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a v průběhu této doby se k ní přidá methanol (4,0 ml) a ledová kyselina octová (2,0 ml). Směs se 10 minut míchá a potom se zředí hexanovou směsí (200 ml) a přefiltruje přes Celit. Rozpouštědlo se odstraní a tak se získá 32,5 g surového produktu. Tato látka se znovu rozpustí v hexanech (100 ml), roztok se přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Získá se 30,5 g látky, která se dále přečistí sloupcovou chromatografií za použití gradientu od 100% hexanů do 5% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 5,5 g směsi (v poměru asi 1:1) (l’R,2’R,5’R,)-methyl-5R-acetoxy1,3-oxathiolan-2S-karboxylátu a (l’R,2’S,5’R,)-methyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu; 10,28 g látky, která obsahuje převážně dva výše uvedené distereomery, spolu s (1 ’R,2’S,5’R,)-methyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátem a (1 ’R,2’S,5’R,)-methyl5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátem; 7,6 g statistické směsi výše uvedených čtyř diastereomerů; a 2,2 g směsi (v poměru 1:1) (l’R,2’S,5’R,)-methyl-5S-oxatoxy-l,3oxathiolan-2S-karboxylátu a (1 ’R,2’S,5’R,)-methyl-5R-acetoxy-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylátu.
Příklad 8 (1 ’R,2’S,5’R,)-methyl-5R-acetoxy-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát
(l’R,2’S,5’R,)-methyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát se vyrobí následujícími třemi metodami.
Metoda A
Směs (l’R,2’S,5’R,)-methyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu a (l’R,2’S,5’R,)methyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu (5,5 g), získaná podle příkladu 7, se rozpustí v petroletheru s rozmezím teploty varu 40 až 60 °C s obsahem minimálního množství diethyletheru a roztok se ochladí v lázni ze suchého ledu a acetonu. Vzniklá bílá pevná sraženina
-20CZ 284975 B6 se ihned odsaje a tak se získá 1,6 g (l’R,2’S,5’R,)-methyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2Rkarboxylátu o teplotě tání 105,2 °C;
[cc]d = -60 °C (c, 0,51, CHC13);
lH NMR (CDL3): δ 0,77 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,862,06 (m, 9H), 2,10 (s, 3H), 3,16 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4,74 (dt, 1H, J = 5, 12 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 4 Hz);
13C NMR (CDClj): δ 16,16, 20,74 21,11, 21,97, 23,29, 26,08, 31,38, 34,13, 37,24, 40,62, 47,07, 76,11, 79,97, 99,78, 168,60, 169,68.
Metoda B
Směs čtyř diastereomerů vzorce X (300 mg) se rozpustí v n-pentanu s obsahem minimálního množství diethyletheru a vzniklý roztok se 24 hodin udržuje při teplotě -20 °C. Vzniklé bílé jehlice se rychle, ještě za chladu, odfiltrují a tak se získá 25 mg látky. Tato látka je ve všech ohledech identická s látkami získanými metodou A nebo C.
Metoda C
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (1,362 g, 6,6 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá do 50 ml baňky s kulatým dnem, obsahující roztok trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylové kyseliny (1,16 g, 6,04 mmol), (lR,2S,5R)-(-)-mentholu (1,038 g, 6,60 mol) a 4-dimethylaminopyridinu (75 mg, 0,62 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při 0 °C. Výsledná bílá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a v průběhu této doby se přidá methanol (0,2 ml) a ledová kyselina octová (0,2 ml). Směs se 10 minut míchá, zředí se hexanovou směsí (25 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve směsi hexanů (25 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Získá se 1,98 g (100%) (l’R,2’S,5’R,)-methyl-5Racetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu a (1 ’R,2’S,5’R,)-methyl-5S-acetoxy-l,3-oxatziolan2S-karboxylátu.
*H NMR (CDCI3): δ 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,85-0,92 (m, 12H), 0,95-2,19 (m, 18H), 2,10 (s, 6H), 3,15 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4,74 (dt, 2H, J = 5, 12 Hz), 5,61 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,65 (s, 2H)
Výše uvedená směs diastereomerů se rozpustí v petroletheru (s rozmezím teploty varu 40 až 60 °C) s obsahem minimálního množství diethyletheru a vzniklý roztok se ochladí v lázni ze suchého ledu a acetonu. Bílá pevná sraženina se ihned odsaje. Tato látka (620 mg) se překrystaluje znovu za stejných podmínek a tak se získá 450 mg bílé pevné látky. Tato sloučenina je ve všech ohledech totožná se sloučeninami připravenými metodou A nebo B.
Příklad 9 (1 ’R,2 ’ S,5 ’R,)-methyl-5 S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2 S-karboxylát
-21 CZ 284975 B6
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (491 mg, 2,38 mmol) v dichlormethanu (7 ml) se přidá do 50 ml baňky s kulatým dnem, obsahující roztok trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylové kyseliny vzorce IX (416 mg, 2,2 mmol), (lS,2R,5S)-(+)-mentholu (372 mg, 2,38 mmol) a 4dimethylaminopyridinu (26 mg, 0,21 mmol) v dichlormethanu (5 ml) při 0 °C. Výsledná hustá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a v průběhu této doby se přidá methanol (0,2 ml) a ledová kyselina octová (0,2 ml). Směs se 10 minut míchá zředí se hexanovou směsí (25 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve směsi hexanů (25 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Získá se 0,715 mg (100%) dvou diastereomerů, totiž (l’S,2’R,5’S,)-methyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu a (l’S,2’R,5’S,)-methyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxyIátu.
lH NMR (CDClj): δ 0,75 (d, 6H, J = 7 Hz), 0,85-0,92 (m, 12H), 0,95-2,19 (m, 18H), 2,10 (s, 6H), 3,15 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4,72 (dt, 2H, J = 5,12 Hz) 5,61 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,65 (s, 2H).
Výše uvedená směs diastereomemích acetoxymethylesterů se rozpustí v petroletheru (s teplotou varu v rozmezí od 40 do 60 °C) s obsahem minimálního množství diesthylesteru a vzniklý roztok se ochladí v lázni ze suchého ledu a acetonu. Bílá pevná sraženina se ihned oddělí odsátím. Tato látka (200 mg) se znovu překrystaluje za stejných podmínek a tak se získá 130 mg (34%, vztaženo najeden enantiomer, (l’S,2’R,5’S,)-methyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu.
T.t. 104,2 °C; [cc]d+59,2° (c, 1,02, CHC13);
lH NMR (CDClj): δ 0,77 (d, 3H, J = 7 Hz, 0,91 (d, 3H, J =7 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,862,06 (m, OH), 2,10 (s, 3H), 3,16 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4,74 (dt, 1H, J = 5, 12 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 4 Hz);
13C NMR (CDC13): δ 16,16, 20,74, 21,11, 21,97, 23,29, 26,08, 31,38, 34,13, 37,24, 40,62, 47,07, 76,11, 79,96, 99,78, 168,60, 169,68.
Příklad 10 (l’R,2’S,5’R,)-methyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát
(l’R,2’S,5’R,)-methyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát se vyrobí následujícími dvěma metodami.
Metoda A
Vyrobí se nasycený roztok směsi čtyř diastereomerů (12,28 g), získané podle příkladu 7, za použití petroletheru s obsahem minimálního množství diethyletheru a ten se 72 hodin udržuje při -20 °C. Bílá krystalická pevná látka, která vznikne, se izoluje filtrací a tak se získá 1,6 g (l’R,2’S,5’R,)-methyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu o teplotě tání 110,2 °C. [a]D-177° (c, 0,7, CHC13);
-22CZ 284975 B6 *H NMR (CDCI3): δ 0,75 (d, 3H, J = 7 HZ), 0,88 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,92 (d, 3h, J = 7 Hz), 0,972,02 (m, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,22 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,29 (dd, 1H, J = 4, 11 Hz), 4,74 (dt, 1H, J = 4, 11 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 3 Hz);
13C NMR (CDCh): δ 16,9, 20,69, 21,19, 21,95, 23,29, 26,10, 31,34, 34,0, 37,62, 40,32, 46,82, 75,69, 80,20, 99,36, 168,55, 170,23.
Metoda B
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (118 mg, 0,572 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá do 25 ml baňky s kulatým dnem, obsahující roztok cis-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,52 mmol), (lR,2S,5R)-(-)-mentholu (85 mg, 0,54 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při 0 °C. Výsledná bílá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a v průběhu této doby se přidá methanol (0,1 ml) a ledová kyselina octová (0,1 ml). Směs se 10 minut míchá, zředí se hexanovou směsí (15 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve směsi hexanů (15 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Získá se 170 mg (100%) (l’R,2’S,5’R,)-methyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu a (l’R, 2’S,5’R,)-methyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu.
*H NMR (CDCh): δ 0,75 (d, 3H, J = Hz), 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,88-0,94 (m, 12H), 0,97-2,03 (m, 18H), 2,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,23-3,30 (m, 4H), 4,65-4,75 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,64 (m,2H).
Výše uvedená směs diastereomerů se při teplotě místnosti překrystaluje z petroletheru s rozmezím teploty varu 40 až 60 °C, který obsahuje minimální množství diethyletheru. Vzniklá bílá krystalická látka (95 mg), se odfiltruje. Tato látka se znovu překrystaluje ze směsi diethyletheru a petroletheru a tak se získá 74 mg (78 %, vztaženo na jeden enantiomer) (l’R, 2’S,5’R,)-methyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu.
Příklad 11 (1 ’ S,2 ’ R,5 ’ S,)-methyl-5 S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R-karboxylát
(X)
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (1,588 g, 7,7 mol) v dichlormethanu (7 ml) se přidá do 50 ml baňky s kulatým dnem, obsahující roztok cis-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylové kyseliny (1,36 g, 7 mmol), (lS,2R,5S)-(+)-mentholu (1,216 g, 7,7 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) (85 mg, 0,7 mmol) v dichlormethanu (16 ml) při 0 °C. Výsledná hustá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a v průběhu této doby se přidá methanol (0,4 ml) a ledová kyselina octová (0,4 ml). Směs se 10 minut míchá, zředí se hexanovou směsí (25 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve směsi hexanů (25 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 2,3 g (100 %) bílé pevné látky, která se skládá z (l’S,2’R,5’S,)-methyl-5S-acetoxy-l,3-acetoxy-l,3-oxathilan-2S-karboxylátu.
-23CZ 284975 B6 *H NMR (CDCI3): δ 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz, 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,88-0,94 (m, 12H), 0,97-2,03 (m, 18H), 2,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,23-3,30 (m, 4H), 4,65-4,74 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,64 (m, 2H).
Výše uvedená směs diastereomerů se při teplotě místnosti překrystaluje z petroletheru s rozmezím teploty varu 40 až 60 °C, který obsahuje minimální množství diethyletheru. Vzniklá bílá pevná látka (1,3 g) se překrystaluje ze směsi diethyletheru a petroletheru s rozmezím teploty varu 40 až 60 °C a tak se získá 900 mg (78%, vztaženo na jeden enantiomer) (l’S,2’R,5’S,)menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu o teplotě tání 110,2 °C;
[a]D = +177° (c, 1,0, CHC13);
'HNMR (CDCI3): δ 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,89 (d, 3H, J = 7 HZ), 0,92 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,982,02 (m, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,22 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,29 (dd, 1H, J = 4, 11 Hz), 4,74 (dt, 1H, J = 11, 4H), 5,63 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 3 Hz);
BC NMR (CDCI3): δ 16,9, 20,69, 21,19, 21,95, 23,29, 26,10, 31,34, 34,09, 37,62, 40,32, 46,82, 75,79, 80,20, 99,36, 168,55, 170,23.
Příklad 12 cis- a trans-2-benzoyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan
Monohydrát fenylglyoxalu (608 mg, 4,0 mmol) a 2,5-dihydroxy-l,4-dithyan (304 mg, 2,0 mmol) se asi 5 minut zahřívá na 65 °C, tj. tak dlouho, dokud se reakční složky nerozpustí. Reakční směs se zředí dichlormethanem (40 ml) a ke vzniklému roztoku se za míchání při 0 °C přidá pyridin (1,32 ml, 16,0 mmol), 4-dimethylaminopyridin (DMAP) (48 mg) a acetylchlorid (0,85 ml, 12,0 mmol). Reakční směs se 4,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se zředí roztokem chloridu sodného (15 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na hnědou kapalinu (1,80 g). Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexany:ethylacetát (3:1). Získá se tak trans- acis-isomer v poměru 2,4:1. (714 mg, 71%);
’H NMR (CDCI3): δ 2,0 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H).
Příklad 13 cis-2-( 1 ’-pyrrolidinokarbonyl)-5-acetoxy-l ,3-oxathiolan
K roztoku 5-acetoxyoxathiolan-2-karboxylové kyseliny (576 mg, 3,0 mmol), pyridinu (0,533 ml, 6,60 mmol) a dichlormethanu (20 ml) se přidá při 0 °C přidá oxalylchlorid (0,314 ml,
-24CZ 284975 B6
3,6 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při O °C a potom se ochladí na -70 °C a v této době se k ní najednou přidá pyrrolidin (0,5 ml, 6,0 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá IN kyselina chlorovodíková (5 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 0,851 g surového produktu. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí ethylacetát:hexany (9:1). Získá se 616 mg (84 %) požadovaného produktu.
*H NMR (CDClj): δ 1,80-2,00 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 4H), 5,76 (s, 1H), 6,60(m, 1H).
Příklad 14 cis- a trans-isopropyl 5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylát
Roztok cis- a trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylové kyseliny (260 mg, 1,3528 mmol) a isopropylalkoholu (0,11 ml, 1,3528 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se při 0 °C nechá reagovat s dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) (279 mg, 1,3528 mmol) v dichlormethanu (1 ml) a 4dimethylaminopyridinem (DMAP) (14 mg, 0,135 mmol). Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, potom se zředí etherem a přefiltruje přes Celitovou podložku. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použité směsi ethylacetát:hexan. Produkty se získají ve formě bezbarvého oleje (263 mg, 83 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,26 (6H, d); 2,10, 2,11 (3H, s); 3,13-3,46 (2H, m); 5,05 (1H, m); 5,60, 5,61 (1H, s); 6,63 (0,54H, m); 6,78 (0,46H, d).
Příklad 15 cis-trans-terc.butyl 5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylát
Roztok cis- a trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylové kyseliny (176 mg, 0,915 mmol) a terč, butanolu (0,095 ml, 0,915 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se při 0 °C nechá reagovat s dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) (207 mg, 1 mmol) v dichlormethanu (1 ml) a 4-dimethylaminopyridinem (DMAP) (11 mg, 0,09 mmol). Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, potom se zředí etherem a přefiltruje před Celitovou podložku. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát: hexan. Produkty se získají ve formě bezbarvého oleje (175 mg, 77 %).
‘H NMR (CDCLj): δ 1,46 (9H, d); 2,07, 2,09 (3h, s); 3,10-3,44 (2H, m); 5,50, 5,52 (1H, s); 6,60 (0,42H, m); 6,74 (0,58H, d).
-25CZ 284975 B6
Příklad 16 cis- a trans-2-N,N-diethylaminokarbonyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan
Roztok cis- a trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylové kyseliny (119 mg, 0,62 mmol) a diethylaminu (0,07 ml, 0,68 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se při 0 °C nechá reagovat s dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) (140 mg, 0,68 mmol) v dichlormethanu (1 ml) a 4dimethylaminopyridinem (DMAP) (7,6 mg, 0,06 mmol). Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, potom se zředí etherem a přefiltruje před Celitovou podložku. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát:hexan. Produkty se získají ve formě bezbarvého oleje (84,5 mg, 55 %).
’H NMR (CDCI3): δ 1,10, 1,40 (6H, t); 2,07, 2,10 (3H, s); 3,15-3,56 (6H, m); 5,80, 5,87 (1H, s); 6,58 (0,53H, m); 6,83 (0,47 H, d).
Příklad 17 (Γ S,2 ’R,5 ’ S)-menthyl-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát
Ke směsi (l’S,2’R,5’S)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu (2,01 g, 6,08 mmol) a triethylargonovou atmosférou přidá trimethylsilyltrifluormethansulfonát (1,17 ml, 6,04 mmol). Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se zředí dichlormethanem, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za vakua odpaří do sucha. Tak se získá surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bezbarvého oleje (1,33,80,5 %);
‘H NMR (CDCI3): δ 0,75-2,10 (m, 15H), 2,97-3,20 (m, 2H), 4,20-4,40 (m, 2H), 4,72 (dt, 1H), 5,45 (s, 1H) [a]D = +104 0 (c 1,16, trichlomethan).
Příklad 18 (l’S,2’R,5’S)-menthyl—4R-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát a (1 ’S,2’R,5’S)-menthyl4 S-hydroxy-1,3-oxathio lan-2R-karboxy lát
-26CZ 284975 B6
Směs (l’S,2’R,5’S)-menthyl-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu (0,500g, 1,84mmol) a benzoylperoxidu (0,489 g, 97 %, 1,96 mmol) ve 20 ml benzenu se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Organické rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se zředí dichlormethanem, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za vakua odpaří do sucha. Získá se surový benzoátový produkt. Následující chromatografii za použití směsi hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla se získá benzoát ve formě pevné látky (0,21 g, 30,3 %). Směs tohoto benzoátu (0,200 g, 0,531 mmol) a uhličitanu draselného (0,073 g, 0,532 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody (4 ml/5 ml/2 ml) se 7 hodin míchá při 0 °C a potom se organické rozpouštědlo za vakua odpaří. Zbytek se zředí vodou (7 ml), extrahuje etherem (10 ml), okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří do sucha za vakua. Získaný surový produkt se chromatografuje za použití směsi hexanu a etheru jako elučního činidla a tak se získá produkt ve formě pevné látky (67 mg, 43,7 %).
'HNMR (CDCIj): δ 0,75-2,10 (m, 15H), 4,03-4,83 (m, 2H), 5,52-5,75 (m, 2H).
Příklad 19 ( Γ S,2’ R,5 ’ S)-menthyl^4R-chlor-1,3-oxathiolan-2R-karboxylát a (1 ’ S,2 ’R,5 ’ S)-menthyl-4Schlor-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát
Ke směsi (l’S,2’R,5’S)-menthyl-4R-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu a (l’S,2’R, 5’S)-menthyl-4S-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu (40 mg, 0,138 mmol) a menhyltrifluormethansulfonylchloridu (18,24 μΐ, 0,239 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidá triethylamin (57,99 ml, 0,416 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, zředí se dichlormethanem, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za vakua odpaří do sucha. Získaný surový produkt se chromatografuje za použití směsi hexanu a etheru jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě dvou diastereomerů (18 mg, 42,3%; 14,6 mg, 34,2 %). K epimerii dochází na atomu uhlíku C4.
’H NMR (CDCIj): δ 0,75-2,05 (m, 15H), 4,55 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,80 (m, 1H); δ 0,75-2,10 (m, 15H), 4,33 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,68 (m, 1H).
-27CZ 284975 B6
Příklad 20 cis-2-ethoxykarbonyl-4-acetoxy-l,3-dioxolan
Směs cis- a trans-isomeru (2,5:1) 2-ethoxykarbonyl-4-acetyl-l,3-dioxolanu (406 mg, 2,16 mmol, 85%) m-chlorperoxobenzoové kyseliny (mCPBA) (68 mg, 3,81 mmol) a uhličitanu sodného (389 mg, 3,67 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) se 16 hodin míchá pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se zředí dichlormethanem a vodou a 10 minut míchá. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se postupně promyje nasycenýn roztokem thiosíranu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného a potom vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a takto získaný surový produkt se podrobí mžikové (flash) sloupcové chromatografii za použití 30 % ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina (11 %), která vykazuje následující spektrální vlastnosti:
‘H NMR (CDC13): δ 1,31 (t, 3H), J = 7,2 Hz), 2,07 (s, 1H), 4,15 (d of d, 1H, J = 4,5, 9,1 Hz), 4,21-4,29 (m, 3H), 5,42 (s, 1H), 6,39 (d of d, 1H), J = 2,4, 4,5 Hz);
13C NMR (CDC13): δ 14,05,20,97, 26,69,71,34, 94,04, 99,80, 167,19, 170,11.
Příklad 21 trans-2-ethoxykarbonyl-4-acetoxy-l,3-dioxolan
„OAc
Směs cis- a trans-isomeru (2,5:1) 2-ethoxykarbonyl-4-acetyl-l,3-dioxolanu (406 mg, 2,16 mmol, 85%) m-chlorperoxobenzoové kyseliny (mCPBA) (68 mg, 3,81 mmol) a uhličitanu sodného (389 mg, 3,67 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) se 16 hodin míchá pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se zředí dichlormethanem a vodou a 10 minut míchá. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se postupně promyje nasyceným roztokem thiosíranu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného a potom vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a takto získaný surový produkt se podrobí mžikové (flash) sloupcové chromatografii za použití 30 % ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina (49 %), která vykazuje následující spektrální vlastnosti:
'H NMR (CDCI3): δ 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,09 (s, 1H), 4,12 (d of d, 1H, J = 0,9, 9,1 Hz), 4,19-4,31 (m, 3H), 5,53 (s, 1H), 6,48 (d of d, 1H, J = 0,9, 3,9 Hz).
Příklad 22 (±)—cis— a trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylová kyselina
-28CZ 284975 B6
Trans-5-hydroxy-l,3-oxathilan-2-karboxylová kyselina (250 g, 1,67 mmol) se po dávkách přidá k míchanému roztoku acetanhydridu (0,625 1, 6,62 mol) a kyseliny methansulfonové (5 ml, 77 mmol) při teplotě místnosti. Vzniklý čirý roztok se 60 minut míchá při teplotě místnosti a potom se pomalu přidá k míchanému vodnému 0,03M roztoku hydrogenuhličitanu sodného (2,5 1) a vzniklá směs se míchá dalších 60 minut. Přidá se chlorid sodný (750 g, 12,83 mol) a směs se dalších 30 minut míchá. Potom se směs překleruje a extrahuje isopropylacetátem (jednou 1,25 1 a třikrát 0,625 1). Spojené extrakty se zkoncentrují za sníženého tlaku na objem 1,25 1. Přidá se xylen (2,5 1) a směs se znovu zkoncentruje za sníženého tlaku na objem 1,25 1. Přídavek xylenu a koncentrační postup se opakuje a výsledná suspenze se ochladí na teplotu místnosti a míchá po dobu 18 hodin. Pevná látka se odfiltruje za vakua, promyje xylenem (2x0,25 1) a vysuší za vakua při 40 až 45 °C. Tak se získá titulní sloučenina (265 g, 83 %), která je na základě porovnání lH NMR spekter tvořena směsí sloučenin z příkladů 3 a 4 v poměru 65:35.
Příklad 23
Sůl 5R-acetoxy-l,3-oxathilan-2-karboxyIové kyseliny s lS,2R-alfa-(l-aminoethyl)benzenmethanolem v poměru 1:1
a) Roztok lS,2R-alfa-(l-aminoethyl)benzenmethanolu (125,9 g, 0,83 mol) v isopropylacetátu (0,5 1) se přidá k míchanému roztoku (±)-cis-/trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylové kyseliny (produkt z příkladu 47, 400,2,08 mol) v isopropylacetátu (4,2 I) při teplotě místnosti apod atmosférou dusíku. Výsledný roztok se 10 minut míchá, potom se naočkuje autentickým produktem (0,4 g) a další 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Suspenze se 17 hodin míchá při 15 až 18 °C a potom se pevná látka za vakua odfiltruje, promyje isopropylacetátem (jednou 0,4 1 a jednou 0,2 1) a vysuší za vakua při 45 °C. Získá se sloučenina jmenovaná výše (205,9 g, 28 %). [a]o - +34° (methanol, teplota tání 151-152 °C (za rozkladu);
'H NMR (DMSO d6) 0,91 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 2,05 (s, 3H), 3,04 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,32 (dd, 1H, J = 4,2 Hz), 3,40 (dq, 1H, J = 6,8, 2,4 Hz), 4,97 (d, 1H, J = 2,4 Hu), 5,34 (s, 1H), ca. 6,4 (br, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), ca. 8,3 (br, 3H).
b) Roztok lS,2R-alfa-(l-aminoethyl)benzenmethanolu (177 mg, 1,17 mmol) v isopropylacetátu (1 ml) se přidá kmíchanému roztoku (±)-trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylové kyseliny (500 mg, 2,60 mol) v isopropylacetátu (6 ml) při teplotě 25 až 30 °C a přidá se další isopropylacetát (0,5 ml), Krystalizace započne po 5 minutách. Suspenze se 18 hodin míchá při 25 až 30 °C a potom se pevná látka za vakua odfiltruje, promyje isopropylacetátem (1 ml) a vysuší za vakua při 40 °C. Získá se titulní sloučenina (353 mg, 40 %), jak je zřejmé ze srovnání jejich spektra !H NMR se spektrem produktu získaného podle odstavce a).
ř
-29CZ 284975 B6
Příklad 24 (-)-trans-5-acetoxy-l ,3-oxathiolan-2-karboxylová kyselina
(-)
K míchané suspenzi sloučeniny z příkladu 48 (180 g, 0,52 mol) v nasyceném vodném roztoku chloridu sodného (414 ml) se při teplotě místnosti přidá 5M vodná kyselina chlorovodíková (126 ml, 0,63 mol). Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, ochladí se na 10 °C a při této teplotě se míchá dalších 30 minut. Vzniklá pevná látka se za vakua odfiltruje, promyje chladnou vodou (2x 90 ml) a vysuší za vakua při 33 °C. Získá se titulní sloučenina (81,3 g, 81 %).
Příklad 25 (l’R,2’S,5’R)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát
a) Roztok oxalylchloridu (66,5 g, 0,52 mol) v dichlormethanu (120 ml) se v průběhu 30 minut přidá k míchané chladné (-5 °C) směs N,N-dimethylformamidu (32 ml) a dichlormethanu (240 ml) a vzniklá suspenze se 30 minut míchá při -5 až 0 °C. Po částech se přidá sloučenina z příkladu 49 (80 g, 0,42 mol) a výsledný žlutý roztok se 45 minut míchá při 0 °C. Tento roztok se v průběhu 60 minut přidá k míchanému chladnému (-5 °C) roztok (lR,2S,5R)-(-)-mentholu (65,2 g, 0,425 mol) v dichlormethanu (200 ml) a pyridinu 84 ml, 1,04 mol) a výsledná suspenze se další 2 hodiny míchá při 0 °C.
Reakční směs se promyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (lx 240 ml a lx 160 ml) a spojené vodné kyselé promývací louhy se reextrahují dichlormethanem (160 ml). Organické fáze se spojí, překlerují a za vakua zkoncentrují na asi 240 ml. Přidá se 2,2,4-trimethylpentan (400 ml) a roztok se za sníženého tlaku zkoncentruje na 240 ml. Ke krystalizaci produktu dojde během destilace. Přidá se další 2,2,4-trimethylpentanu (400 ml) a směs se zkoncentruje přibližně na 700 ml. Potom se suspenze za míchání ochladí na 5 °C a nechá se 60 minut stárnout. Pevná látka se odsaje, promyje 2,2,4-trimethylpentanem (2x 80 ml) a vysuší za sníženého tlaku při 33 °C. Získá se titulní sloučenina (93,2 g, 68 %), jak je zřejmé z porovnání jejich spektra ]H NMR se spektrem sloučeniny z příkladu 8.
b) Oxalylchlorid (102 g, 0,80 mol) se v průběhu 20 minut přidá k míchané chladné (-10 °C) směsi N,N-dimethylformamidu (63 ml) a dichlormethanu (840 ml) a vzniklá suspenze se 15 minut míchá při -10 až -6 °C. Přidá se sloučenina z příkladu B) (140 g, 0,728 mol) a výsledný světle
-30CZ 284975 B6 žlutý roztok se 20 minut míchá při -8 °C. K tomuto roztoku se v průběhu 50 minut přidá (lR,2R,5R)-(-)-menthol (126 g, 0,80 mol) a pyridin (140 ml, 1,73 mol) a výsledná suspenze se 18 hodin míchá při -9 °C.
Kreakční směsi se přidá 1M vodná kyselina chlorovodíková (280 ml). Oddělená vodná kyselá fáze se extrahuje dichlormethanem (140 ml). Organická fáze se spojí a promyjí 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (280 ml). Vodná fáze se reextrahuje dichlormethanem (140 ml) a spojené organické fáze se promyjí roztokem, obsahujícím hydrogenuhličitan sodný (5,6 g) a chlorid sodný (28 g) ve vodě (266 ml). Vodná fáze se reextrahuje dichlormethanem (140 ml) a spojené organické fáze se překlerují a zkoncentrují za atmosférického tlaku za 560 ml. Přidá se
2.2.4- trimethylpen (700 ml) a roztok se za sníženého tlaku zkoncentruje na 700 ml. Přídavek
2.2.4- trimethylpentanu a koncentrační postup se opakuje a výsledný roztok se ochladí na 17 °C (po naočkování 0,7 g autentického produktu při 34 a 23 °C). Suspenze se 2 hodiny míchá při 17 °C a pevná látka se odfiltruje za sníženého tlaku, promyje 2,2,4-tirmethylpentanem (2x 70 ml) a vysuší za vakua při 43 °C. Získá se titulní sloučenina (332 g, 14 %), jak ukazuje porovnání jejího spektra 'H NMR se spektrem sloučeniny z příkladu 8.
Ve výše uvedeném popisu je uvedena řada provedení tohoto vynálezu, odborníkům v tomto oboru je však zřejmé, že lze vynález různým způsobem modifikovat a obměňovat, přičemž všechny tyto variace spadají do rozsahu tohoto vynálezu, pokud jsou kryty následujícími patentovými nároky, které jsou jedině rozhodující pro rozsah vynálezu.

Claims (13)

  1. Ve výše uvedeném popisu je uvedena řada provedení tohoto vynálezu, odborníkům v tomto oboru je však zřejmé, že lze vynález různým způsobem modifikovat a obměňovat, přičemž všechny tyto variace spadají do rozsahu tohoto vynálezu, pokud jsou kryty následujícími patentovými nároky, které jsou jedině rozhodující pro rozsah vynálezu.
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. PětiČlenné heterocyklické sloučeniny obecného vzorce B (B) ve kterém
    W znamená atom síry, skupinu S=O či SO2 nebo atom kyslíku,
    X představuje atom síry, skupinu S=O si SO2 nebo atom kyslíku,
    R’ znamená skupinu R3 nebo skupinu R4 R3-, kde
    R3 představuje karbonylovou skupinu substituovanou vodíkem, hydroxyskupinou trialkylsilylovou skupinou, trialkylsiloxyskupinou, alkylovou skupinou vždy s 1 až 30 atomy uhlíku, aralkylovou skupinou se 7 až 30 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 30 atomy uhlíku, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou s 1 až 30 atomy uhlíku, thiolovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku, arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, anhydridovým zbytkem, jakým je zbytek CH3-(CO)-O-(CO)-, substituovaným alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku; azomethinovým zbytkem substituovaným na atomu dusíku vodíkem, alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo dialkyl
    -31 CZ 284975 B6 aminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo na atomu uhlíku vodíkem, alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku; nebo thiokarbonylovou skupinou, C=S, která je substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo thiolovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, a
    R4 znamená zbytek chirální pomocné látky, vybrané ze skupiny zahrnující (R)-methylbenzylamin, (S)-methylbenzylamin, (+)-norefedrin, (-)-norefedrin, (l)-menthol a (d)menthol, a
    L představuje odstupující skupinu, vybranou ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, acyloxyskupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, alkenyloxyskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxykarbonylové skupiny se 6 až 20 atomy uhlíku v aryloxylové části, amidoskupiny, azidoskupiny, isokyanatoskupiny, alkylthiolátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, arylthiolátové skupiny se 6 až 20 atomy uhlíku, alkyl- a arylselenoskupiny, -seleninylové a -selenonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované sulfonylimidazolidové skupiny, alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované alkyl- a arylaminokarbonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, alkylimidátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl- a arylfosfonátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, a alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované alkyl- a aryl- sulfinylové a -sulfonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, a jejich enantiomery.
  2. 2. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce II ve kterém
    R3 má význam definovaný v nároku 1,
    W znamená atom síry, skupinu S=O či SO2 nebo atom kyslíku,
    X představuje atom síry, skupinu S=O či SO2 nebo atom kyslíku, a
    L představuje odstupující skupinu, vybranou ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, acyloxyskupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, alkenyloxyskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxykarbonylové skupiny se 6 až 20 atomy uhlíku v aryloxylové části, amidoskupiny, azidoskupiny, isokyanatoskupiny, alkylthiolátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, arylthiolátové skupiny se 6 až 20 atomy uhlíku, alkyl- a arylselenoskupiny, -seleninylové a -seleno
    -32CZ 284975 B6 nylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované sulfonylimidazolidové skupiny, alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované alkyl- a arylaminokarbonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, alkylimidátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl- a arylfosfonátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, a alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované alkyl- a arylsulfinylové a -sulfonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části.
  3. 3. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce Ha (Ha) ve kterém mají jednotlivé symboly významy definované v nároku 2:
  4. 4. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce lib (lib) ve kterém mají jednotlivé symboly význam definované v nároku 2.
  5. 5. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce Ha’, Ha”, lib’ nebo lib” ve kterých mají jednotlivé symboly významy definované v nároku 2.
    -33CZ 284975 B6
  6. 6. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce VI ve kterém
    R3 má význam definovaný v nároku 1,
    R4 znamená zbytek chirální pomocné látky, vybrané ze skupiny zahrnující (R)-methylenzylamin, (S)-methylbenzylamin, (+)-norefedrin, (-)norefedrin, (l)-menthol a (d)menthol,
    W znamená atom síry, skupinu S=O či SO2 nebo atom kyslíku,
    X představuje atom síry, skupinu S=O či SO2 nebo atom kyslíku a
    L představuje odstupující skupinu, vybranou ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, acyloxyskupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, alkenyloxyskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxykarbonylové skupiny se 6 až 20 atomy uhlíku v aryloxylové části, amidoskupiny, azidoskupiny, isokyanatoskupiny, alkylthiolátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, arylthiolátové skupiny se 6 až 20 atomy uhlíku, alkyl- a arylselenoskupiny, -seleninylové a -selenonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované sulfonylimidazolidové skupiny, alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované alkyl- a aryl- aminokarbonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, alkylimidátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl- a arylfosfonátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, a alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované alkyl- a arylsulfinylové a -sulfonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části.
  7. 7. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny podle nároku 6 odpovídající obecnému vzorci Via ve kterém mají jednotlivé symboly významy definované v nároku 6.
    -34CZ 284975 B6
  8. 8. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny podle nároku 6 odpovídající obecnému vzorci VIb (VIb)
    5 ve kterém mají jednotlivé symboly významy definované v nároku 6.
  9. 9. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny podle nároku 6 vybrané ze skupiny zahrnující sloučeniny obecných vzorců Via’, Via”, VIb’ a VIb”
    D W . Λ......z v,lL rZ ÝJ (Via') p W 1 r/”..... (Via) r/^V (VIb') r/ \ J (VIb) ve kterých mají jednotlivé symboly významy definované v nároku 6. 10. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny podle libovolného z nároků 6 až 9, ve kterých je R|
    vybrán ze souboru zahrnujícího zbytek (d)-mentholu a (l)-mentholu.
  10. 11. Pětičlenná heterocyklická sloučenina podle nároku 1 až 10, vybraná ze skupiny zahrnující 20 (l’R,2’S,5’R)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (l’R,2’S,5’R)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1 ’R,2 ’ S,5 ’R)-menthyl-5 S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l’R,2’S,5’R)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát,
    25 (l’S,2’R,5’S)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (1’ S,2 ’ R, 5 ’ S)-menthyl-5 S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l’S,2’R,5’S)-menthyl-5R-acetoxy-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l’S,2’R,5’S)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (1 ’ S,2 ’ R,5 ’ S)-menthyl-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát,
    30 cis- a trans-2-benzoyl-5-acetoxy-l ,3-oxathiolan, cis-2-(l ’-pyrrolidinokarbonyl)-5-acetoxy-l ,3-oxathiolan, cis- a trans-isopropyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylát, cis- a trans-2-ethoxykarbonyl-4-acetoxy-l,3-dioxolan, cis- a trans-terc.butyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylát, a
    35 cis- a trans-2-N,N-diethylamidokarbonyl-5-acetoxy-l ,3-oxathiolan.
  11. 12. Meziprodukt pro přípravu pětičlenné heterocyklické sloučeniny obecného vzorce B podle nároku 1, vybraný ze skupiny zahrnující trans-5-hydroxyoxathiolan-2-karboxylovou skupinu,
    -35CZ 284975 B6 (1 ’R,2’S,5’R)-menthyl-l ,3-oxathiolan-5-on-2S-karboxylát, (1 ’R,2’S,5 ’R)-menthyl-l ,3-oxathiolan-5-on-2R-karboxylát, (1 ’R,2’S,5 ’R)-menthyl-5S-hydroxy-l ,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (1 ’R,2’S,5 ’R)-menthyl-5R-hydroxy-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l’R,2’S,5’R)-inenthyl-5S-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1 ’ R,2 ’ S, 5 ’ R)-menthy 1-5 R-hydroxy-1,3-oxath io lan-2 S-karboxy lát, (1 ’S,2’R,5’S)-menthyl-4R-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, a (l’S,2’R,5’S)-menthyl4S-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l’S,2’R,5’S)-menthyl-4R-chlor-l,3-oxathiolan-2R-karboxyIát a (1 ’S,2’R,5’S)-menthyMSchlor-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát.
  12. 13. Způsob přípravy pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce Ha, lib, Ha’, Ha”, lib’, lib”, Via, Via’, Via”, VIb, VIb’ nebo VIb” podle libovolného z nároků 3 až 5 nebo 7 až 11, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň rozštěpení sloučeniny obecného vzorce B ve kterém
    W znamená atom síry, skupinu S=O či SO2 nebo atom kyslíku,
    X představuje atom síry, skupinu S=O či SO2 nebo atom kyslíku,
    R’ znamená skupinu R3 nebo skupinu R4 MVWM‘ R3-, kde
    R3 představuje karbonylovou skupinu substituovanou vodíkem, hydroxyskupinou, trialkylsilylovou skupinou, trialkylsiloxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku, aralkylovou skupinou se 7 až 30 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 30 atomy uhlíku, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou s 1 až 30 atomy uhlíku, thiolovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku, aiylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, anhydridovým zbytkem, jako je zbytek CH3-(CO)-O-{CO)-, substituovaným alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku; azomethinovým zbytkem substituovaným na atomu dusíku vodíkem, alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo na atomu uhlíku vodíkem, alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku; nebo thiokarbonylovou skupinou, C=S, substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo thiolovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, a
    R4 znamená zbytek chirální pomocné látky, vybrané ze skupiny zahrnující (+)-methylbenzylamin, (-)-methylbenzylamin, (+)-norefedrin, (-)-norefedrin, (d)-menthol a (1)— menthol, a
    L představuje odstupující skupinu, vybranou ze souboru zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, acyloxyskupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, alkenyloxyskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 20 atomy
    -36CZ 284975 B6 uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxykarbonylové skupiny se 6 až 20 atomy uhlíku v aryloxylové části, amidoskupiny, azidoskupiny, isokyanatoskupiny, alkylthiolátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, arylthiolátové skupiny se 6 až 20 atomy uhlíku, alkyl- a arylselenoskupiny, -seleninylové a -selenonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované sulfonylimidazolidové skupiny, alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované alkyl- a arylaminokarbonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, alkylimidátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl- a arylfosfonátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, a alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované alkyl- a arylsulfinylové a -sulfonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, za použití chirální pomocné látky, jako je (R)-methylbenzylamin, (S)-methylbenzylamin, (+)norefedrin, (-)-norefedrin, (l)-menthol a (d)-menthol.
  13. 14. Způsob přípravy pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce II podle nároku 2, vyznačující se tím, že se, popřípadě po rozštěpení za použití chirální pomocné látky, sloučenina obecného vzorce IV
CZ962224A 1991-05-21 1992-05-20 Pětičlenné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu CZ222496A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70337991A 1991-05-21 1991-05-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ284975B6 true CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
CZ222496A3 CZ222496A3 (cs) 1999-04-14

Family

ID=24825144

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932492A CZ285220B6 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů
CZ932493A CZ280857B6 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů a meziprodukty používané v tomto způsobu
CZ962224A CZ222496A3 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Pětičlenné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932492A CZ285220B6 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů
CZ932493A CZ280857B6 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů a meziprodukty používané v tomto způsobu

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5756706A (cs)
EP (2) EP0515157B1 (cs)
JP (3) JP3229013B2 (cs)
KR (3) KR0160144B1 (cs)
CN (6) CN1035555C (cs)
AT (2) ATE157662T1 (cs)
AU (4) AU668086B2 (cs)
BG (2) BG61695B1 (cs)
CA (2) CA2069063C (cs)
CZ (3) CZ285220B6 (cs)
DE (2) DE69221936T2 (cs)
DK (2) DK0515157T3 (cs)
EE (1) EE03044B1 (cs)
ES (2) ES2084937T3 (cs)
FI (3) FI106377B (cs)
GR (2) GR3018941T3 (cs)
GT (1) GT199800047A (cs)
HK (2) HK132196A (cs)
HU (2) HU223838B1 (cs)
IE (2) IE921618A1 (cs)
IL (6) IL101931A (cs)
MD (1) MD1155C2 (cs)
MX (2) MX9202404A (cs)
NO (2) NO300593B1 (cs)
NZ (2) NZ242817A (cs)
OA (1) OA10212A (cs)
PL (3) PL176026B1 (cs)
RO (1) RO116812B1 (cs)
RU (4) RU2140925C1 (cs)
SG (1) SG43863A1 (cs)
SK (2) SK281954B6 (cs)
TW (4) TW366350B (cs)
WO (2) WO1992020669A1 (cs)
ZA (2) ZA923640B (cs)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5684164A (en) 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
AU3154993A (en) * 1989-02-08 1994-07-19 Biochem Pharma Inc. Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6005107A (en) * 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
CA2171550C (en) * 1993-09-10 2008-08-26 Raymond F. Schinazi Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
ES2276404T3 (es) * 1995-06-07 2007-06-16 Emory University Nucleosidos con actividad antivirus de la hepatitis-b.
ZA969220B (en) * 1995-11-02 1997-06-02 Chong Kun Dang Corp Nucleoside derivatives and process for preparing the same
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
WO1998035977A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
CA2293470C (en) 1997-06-10 2008-05-13 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
US6455506B1 (en) 1997-07-30 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Lyxofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
KR100856416B1 (ko) 1998-08-12 2008-09-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
OA11741A (en) 1998-12-23 2005-05-13 Iaf Biochem Int Antiviral nucleoside analogues.
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
CA2385349A1 (en) 1999-09-24 2001-04-05 Francis J. Giles Method for the treatment or prevention of viral infection using nucleoside analogues
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
KR101015510B1 (ko) * 2001-03-01 2011-02-16 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 시스-ｆｔｃ의 다형 및 기타 결정형
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
AU2002362443B2 (en) * 2001-10-01 2008-05-15 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
WO2003033526A2 (en) * 2001-10-19 2003-04-24 Isotechnika Inc. Synthesis of cyclosporin analogs
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
WO2003051298A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Pharmasset Ltd. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
WO2003062229A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Shire Biochem Inc. Process for producing dioxolane nucleoside analogues
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
ES2360096T3 (es) 2002-08-06 2011-05-31 Pharmasset, Inc. Procedimientos de preparación de nucleosidos de 1,3-dioxolano.
AU2004206821C1 (en) 2003-01-14 2009-10-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
US7785839B2 (en) 2004-02-03 2010-08-31 Emory University Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
WO2006028618A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
NZ585697A (en) * 2004-08-02 2011-12-22 Univ Virginia Patent Found 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity
US20060042638A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Niklewski Paul J Apparatus for delivering oxygen to a patient undergoing a medical procedure
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
EP2086955A2 (en) * 2006-10-30 2009-08-12 Lupin Ltd. An improved process for the manufacture of cis(-)-lamivudine
MX2010003261A (es) 2007-09-26 2010-08-18 Sinai School Medicine Analogos de azacitidina y usos de los mismos.
BRPI0820224A2 (pt) * 2007-11-29 2015-06-16 Ranbaxy Lab Ltd Composto de fórmula iii ou seus estereoisômeros; processo para sua preparação e seu uso; uso de um composto de formula iii(a) ou iii(b) em um processo para a preparação de lamivudina de fórmula i(a) ou um composto de fórmula i(c); processo para preparação de lamivudina de fórmula i(a)
SI2225232T1 (sl) * 2007-11-29 2012-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Postopek za pripravo substituiranih 1,3-oksatiolanov
US8350030B2 (en) 2007-12-07 2013-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2R, 5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
MX2010011963A (es) 2008-05-02 2010-12-06 Gilead Sciences Inc Uso de particulas trasportadoras solidas para mejorar la capacidad de procesamiento de un agente farmaceutico.
US20110282046A1 (en) 2009-01-19 2011-11-17 Rama Shankar Process for preparation of cis-nucleoside derivative
KR101738325B1 (ko) 2009-02-06 2017-05-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 조합 요법용 정제
US20140046062A1 (en) * 2010-01-08 2014-02-13 Bandi Parthasaradhi Reddy Process for nucleosides
TR201807704T4 (tr) 2010-01-27 2018-06-21 Viiv Healthcare Co Anti-viral tedavi.
WO2011095987A1 (en) * 2010-02-03 2011-08-11 Matrix Laboratories Ltd. Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
EP2542551B1 (en) 2010-03-04 2014-08-27 Ranbaxy Laboratories Limited A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
WO2013021290A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
UA116528C2 (uk) 2011-08-30 2018-04-10 Астекс Фармасьютікалз, Інк. Склад, набір, фармацевтична композиція, що містять похідні децитабіну, їх отримання і застосування
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
US10485764B2 (en) 2015-07-02 2019-11-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
AU2018310857A1 (en) 2017-08-03 2020-02-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Drug compound and purification methods thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
IL100965A (en) * 1991-02-22 1999-12-31 Univ Emory 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
SK129493A3 (en) 1994-11-09
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
TW366349B (en) 1999-08-11
RU2163909C2 (ru) 2001-03-10
FI106377B (fi) 2001-01-31
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
OA10212A (en) 1997-10-07
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
IL116109A0 (en) 1996-01-31
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
MD1155B2 (en) 1999-02-28
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
CZ222496A3 (cs) 1999-04-14
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
KR920021576A (ko) 1992-12-18
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
CA2069024C (en) 1997-09-23
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
HK132196A (en) 1996-07-26
TW366350B (en) 1999-08-11
CN1109030C (zh) 2003-05-21
TWI245046B (en) 2005-12-11
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
AU1639592A (en) 1992-11-26
AU668086B2 (en) 1996-04-26
EE03044B1 (et) 1997-10-15
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
CN1229080A (zh) 1999-09-22
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
AU1690892A (en) 1992-12-30
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
NO921988L (no) 1992-11-23
RO116812B1 (ro) 2001-06-29
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
RU2140925C1 (ru) 1999-11-10
CZ280857B6 (cs) 1996-04-17
IL116176A (en) 1998-02-08
GR3018941T3 (en) 1996-05-31
SK279438B6 (sk) 1998-11-04
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
IE921619A1 (en) 1992-12-02
HUT67726A (en) 1995-04-28
HUT67471A (en) 1995-04-28
CZ285220B6 (cs) 1999-06-16
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16
SK281954B6 (sk) 2001-09-11
CN1067245A (zh) 1992-12-23
AU1639492A (en) 1992-11-26
CA2069063C (en) 1997-07-15
IL101931A0 (en) 1992-12-30
US5756706A (en) 1998-05-26
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
CN1083450C (zh) 2002-04-24
SG43863A1 (en) 1997-11-14
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
CN1097049C (zh) 2002-12-25
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
CN1116204A (zh) 1996-02-07
CN1229079A (zh) 1999-09-22
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
ZA923641B (en) 1993-02-24
NO921988D0 (no) 1992-05-20
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
MD1155C2 (ro) 1999-10-31
IL116176A0 (en) 1996-01-31
IL101932A0 (en) 1992-12-30
AU1691392A (en) 1992-12-30
AU655973B2 (en) 1995-01-19
JP2001354667A (ja) 2001-12-25
BG98311A (bg) 1994-08-30
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
ZA923640B (en) 1993-02-24
CN1038591C (zh) 1998-06-03
MD950172A (en) 1996-08-30
BG61695B1 (bg) 1998-03-31
IL101931A (en) 1996-12-05
FI109025B (fi) 2002-05-15
BG61696B1 (bg) 1998-03-31
PL170869B1 (pl) 1997-01-31
IL116109A (en) 1998-12-27
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
BG98310A (bg) 1994-01-03
IL101932A (en) 1997-04-15
US5663320A (en) 1997-09-02
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
SK129393A3 (en) 1994-07-06
FI20001900A (fi) 2000-08-29
US5744596A (en) 1998-04-28
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
US5693787A (en) 1997-12-02
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
CN1050603C (zh) 2000-03-22
CN1067654A (zh) 1993-01-06
TW467907B (en) 2001-12-11
PL168910B1 (pl) 1996-05-31
NZ242818A (en) 1994-04-27
KR920021575A (ko) 1992-12-18
MX9202404A (es) 1993-08-31
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
NO300593B1 (no) 1997-06-23
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
IE76741B1 (en) 1997-11-05
MX9202395A (es) 1993-02-01
IE921618A1 (en) 1992-12-02
NO301010B1 (no) 1997-09-01
HU223838B1 (hu) 2005-02-28
FI935150A (fi) 1993-11-19
US5696254A (en) 1997-12-09
NO921989D0 (no) 1992-05-20
CN1035555C (zh) 1997-08-06
GT199800047A (es) 1999-08-26
CN1229078A (zh) 1999-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284975B6 (cs) Pětičlenné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu
US4874877A (en) Process for optically active 3-(methane-sulfonyloxy)thiolane and analogs
OA10349A (en) Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
FI102279B (fi) Välituotteita nukleosidien diastereoselektiivisiin synteesimenetelmiin

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20120520