PL170869B1 - Sposób diastereoselektywnego wytwarzania optycznie czynnych cis-nukleozydów PL PL - Google Patents

Sposób diastereoselektywnego wytwarzania optycznie czynnych cis-nukleozydów PL PL

Info

Publication number
PL170869B1
PL170869B1 PL92301340A PL30134092A PL170869B1 PL 170869 B1 PL170869 B1 PL 170869B1 PL 92301340 A PL92301340 A PL 92301340A PL 30134092 A PL30134092 A PL 30134092A PL 170869 B1 PL170869 B1 PL 170869B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
oxathiolane
mmol
compound
Prior art date
Application number
PL92301340A
Other languages
English (en)
Inventor
Tarek Mansour
Haolun Jin
Allan H L Tse
M Arshad Siddiqui
Original Assignee
Iaf Biochem Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24825144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL170869(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Iaf Biochem Int filed Critical Iaf Biochem Int
Publication of PL170869B1 publication Critical patent/PL170869B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Vehicle Step Arrangements And Article Storage (AREA)

Abstract

1 . Sposób diastereoselektywnego wytwarzania optycznie czynnych cis-nukleozydów o wzorze (A) w którym W oznacza S, S=0 , SO2 lub O; X oznacza S, S=0 , SO2 lub O; a R2 oznacza zasade purynowa lub pirymidynowa wybrana z grupy obejmujacej cytozyne, 5-fluorocytozyne, N-4-acetylocytozyne, uracyl, 5-bromouracyl, 6-chlorouracyl, tymine, 5-azacytozyne, 7- dezazaadenine, 7-dezazaguanine, 7-dezaza-8-azaadenine i 7-dezaza-8-azaguanine. R3 oznacza karbonyl podstawiony atomem wodoru, hydroksylem; trójalkilosililem; trójalkilosiloksylem; C1 -30-alkoksylem; grupa C 1-3 0 -aminowa (pierwszo-, drugo-, lub trzeciorzedowa), C 1 -3 0 -tiolem; bezwodnik o wzorze CH3(CO)-O-(CO)-podstawiony C 1 -6-alkilem lub C6-20 -arylem; azometyne podstawiona przy atomie azotu atomem wodoru, C 1-20-alkilem, C 1 -1 0 -alkoksylem lub grupa C 1 -1 0 dwualkiloaminowa lub przy atomie wegla atomem wodoru, C 1-20-alkilem lub C 1-20-alkoksylem; tiokarbonyl (C=S) podstawiony hydroksylem, C 1-20-alkoksylem lub C 1-20-tiolem, znamienny tym, ze glikozyluje sie zasade purynowa lub pirymidynowa lub ich analog lub pochodna zwiazku o wzorze IIa lub IIb, w którym W, X i R3 maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza grupe odszczepialna wybrana z grupy zawierajacej atom chlorowca, zwlaszcza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu; grupe acyloksylowa; alkoksylowa; alkenyloksylowa; aryloksylowa; alkoksykarbonylowa; aryloksykar- bonyiowa: grupe amidowa; grupe azydowa; grupe izocyjanato; alkilotiolany; arylotiolany; alkilowe lub arylowe zwiazki selenowe, selenynylowe, lub selenonylowe; ewentualnie podstawiony sulfonyloimidazolid; ewentualnie podstawiona alifatyczna lub aromatyczna grupe aminokarbony- lowa; grupe alkiloimidanowa, nasycona lub nienasycona grupe fosfonianowa; ewentualnie podstawiona alifatyczna lub aromatyczna grupe sulfmylowa lub sulfonylowa stosujac kwas Lewisa o wzorze III, w którym R5, R6 i R7 sa niezaleznie wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru, C1 - 2 0 - a l k i l ewentualnie podstawiony atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru, atomem jodu, C1-6 a lk o k sy le m lub C6 - 2 0 - a r y i o k s y l e m ; C 7 - 2 0 - a r a l k i l ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, C1 - 2 0 - a l k i l em lub C1-20-alkoksylem; C6-20-aryl ewentualnie podstawiony atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru, atomem jodu, C1- 2 0 - a l k i l em lub C1- 2 0 - a l k o k s y l e m ; trójalkilosilil; atom fluoru; atom bromu; atom chloru i atom jodu; a R8 jest wybrany z grupy obejmujacej atom fluoru; atom bromu; atomu chloru, atom jodu; estry C1- 2 0 - s u l f o n i a n o w e ewentualnie podstawione atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru lub atomem jodu; estry C1-20-alkilowe ewentualnie podstawione atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru lub atomem jodu; wielowartosciowe halogenki; trójpodstawione grupy sililowe o ogólnym wzorze (R5 ) (R6) (R7)Si, w którym R5, R6 , i R7 maja wyzej podane znaczenie; nasycony lub nienasycony selenenylo C6 -20-aryl; podstawiony lub niepodstawiony C 6 - 2 0 - a r y l o s u l f e n y l ; podstawiony lub niepodstawiony C6-20-alko-ksyalkil; i trójalkilosiloksyl. P L 170869 B 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób diastereoselektywnego wytwarzania optycznie czynnych cis-nukleozydów. Sposób według wynalazku pozwala na stereo-kontrolowaną syntezę danego enancjomeru żądanego cis-nukleozydu o wysokiej czystości optycznej.
Nukleozydy są ważną grupą środków terapeutycznych. Przykładowo pewna liczba nukleozydów wykazuje działanie przeciwwirusowe wobec retrowirusów, takich jak ludzki wirus niedoboru immunologicznego (HIV), wirus zapalenia wątroby B (HBV) i ludzki wirus T-limfocytotropowy (HTLV) (publikacja WO 89/04662 zgłoszenia PCT i publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego 0349242 A2). Wśród nukleozydów, w przypadku których wykazano działanie przeciwwirusowe znaj dują się 3’-azydo-3’-dezoksytymidyna (AZT), 2’,3’-dwudezoksycytydyna (DDC), 2-hydroksymeeylo-5-(cytozyynlo-l’)-1,3-oksatiolan i 2-hydroksymetylo-4(guaninylo-9’)-1,3-dioksolan (publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego 0382526 A2 i publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego 0377713 A2).
Większość nukleozydów oraz analogów i pochodnych nukleozydów zawiera co najmniej dwa centra chiralności (pokazane jako * we wzorze (A) i występuje w postaci dwu par izomerów optycznych (to jest dwu o konfiguracji cis i dwu o konfiguracji trans). Na ogół jednak tylko izomery cis wykazują użyteczną aktywność biologiczną.
zasada purynowa lub pirymidynowa (A)
Różne formy enancjomeryczne tego samego cis-nukleozydu mogą mieć jednak bardzo różne działanie przeciwwirusowe patrz np. M.M. Mansuri i in., “Preparation of The Geometrie Isomers of DDC, DDA, D4C and D4T As Potential Anti-HIV Agents, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1(1), str 65 - 68 (1991). Tak więc ważnym celem jest opracowanie ogólnie i ekonomicznie atrakcyjnej stereoselektywnej syntezy enancjomerów biologicznie czynnych cis-nukleozydów.
Wiele znanych sposobów wytwarzania optycznie czynnych nukleozydów polega na modyfikowaniu naturalnych (to jest optycznie czynnych) nukleozydów drogązasady lub zmiany cukru poprzez procesy redukcji, takie jak dezoksygenacja lub reakcje redukcji inicjowane przez rodniki. [C.K. Chu i in., “General Synthesis of 2’,3’(Didezxynucleosides And 2’,3’-Didehydro2’,3’-Didezxynucleosides”, J.Org.Chem, 54, str. 2217 - 2225 (1989)]. Te przemiany biegną wiel-etapowo, obejmują zabezpieczanie i usuwanie grup zabezpieczających oraz prowadzą do niskiej wydajności. Co więcej, stosowany w nich wyjściowy nukleozyd jest optycznie czynny i ta czynność zostaje zachowana. Ta więc nukleozydy otrzymane tymi sposobami są ograniczone do konkretnych analogów formy enancjomerycznej naturalnego nukleozydu. Ponadto procedury te wymagają dostępności naturalnego nukleozydu, który często jest drogim materiałem wyjściowym.
Inne znane sposoby wytwarzania optycznie czynnych nukleozydów opierają się na znanych procedurach glikozylowania, prowadzonych w celu dodania cukru do zasady. Te procedury niezmiennie prowadzą do anomerycznych mieszanin izomerów cis i trans, które wymagają żmudnego rozdzielania, w wyniku czego wydajność żądanego biologicznie czynnego cis-nukleozydu jest niska. Ulepszone sposoby glikozylowania, opracowane pod kątem otrzymy170 869 wania wyłącznie cis-nukleozydu, wymagają wprowadzenia do cukru 2’- lub 3’-podstawnika. Ze względu na to, że 2 ’- lub 3’-podstawnik jest użyteczny w kontroli syntezy cis-nukleozydu tylko w jednej konfiguracji (gdy 2’ lub 3’-podstawnik znajduje się w położeniu trans względem 4’-podstawnika), dla wprowadzenia tego podstawnika w odpowiedniej konfiguracji trzeba zrealizować wiele etapów. Ten 2’- lub 3’-podstawnik należy po glikozylowaniu usunąć, co wymaga prowadzenia dodatkowych etapów. [L. Wilson i D. Liotta, “A General Method For Controlling Stereochemistry In The Synthesis Of 2’-Deoxyribose Nucleosides”, Tetrahedron Lett., 31, str. 1815 - 1818 (1990)]. Ponadto gdy chce się otrzymać optycznie czynny produkt nukleozydowy, wyjściowy cukier musi być optycznie czysty. To również wymaga serii czasochłonnych syntez i etapów oczyszczania. Według wynalazku sposób diastereoselektywnego wytwarzania optycznie czynnych cis-nukleozydów o wzorze (A)
w którym W oznacza S, S=O, SO2 lub O; X oznacza S, S=0, SO2 lub O; a R2 oznacza zasadę purynową lub pirymidynową wybraną z grupy obejmującej cytozynę, 5-fluorocytozynę, N-4acetylocytozynę, uracyl, 5-bromouracyl, 6-chlorouracyl, tyminę, 5-azacytozynę, 7-dezazaadeninę, 7-dezazaguaninę, 7-dezaza-8-azaadeninę i 7-dezaza-8-azaguaninę, R3 oznacza karbonył podstawiony atomem wodoru, hydroksylem; trójalkilosililem; trójalkilosiloksylem; Cj-30-alkoksylem; grupą C1-30-aminową (pierwszo-, drugo-, lub trzeciorzędowa), C1-30-tiolem; bezwodnik o wzorze CH3(CO)-O-(CO)-podstawiony C1-6-alkilem lub C620-arylem; azometynę podstawioną przy atomie azotu atomem wodoru, C1-20-alkilem, CM0-alkoksylem lub grupą C1-io-dwualkiloaminową lub przy atomie węgla atomem wodoru, C1-20-alkilem lub C1-20-alkoksylem; tiokarbonyl (C=S) podstawiony hydroksylem, C1-20-alkoksylem lub C1-20-tiolem, polega na tym, że glikozyluje się zasadę purynową lub pirymidynową lub ich analog lub pochodną związkiem o wzorze IIa lub IIb,
w których W, X i R3 mają wyżej podane znaczenie, aL oznacza grupę odszczepialną wybraną z grupy zawierającej atom chlorowca zwłaszcza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu; grupę acyloksylową; alkoksylową; alkenyloksylową; aryloksylową; alkoksykarbonylową; aryloksykarbonylową; grupę amidową; grupę azydową; grupę izocyjanato; alkilotiolany; arylotiolany; alkilowe lub arylowe związki selenowe, selenynylowe, lub selenonylowe; ewentualnie podstawiony sulfonyloimidazolid; ewentualnie podstawioną alifatyczną lub aromatyczną grupę aminokarbonylową; grupę alkiloimidanową, nasycona lub nienasyconą. grupę fosfonianową; ewentualnie podstawioną alifatyczną lub aromatyczną grupę sulfmylową lub sulfonylową stosując kwas Lewisa o wzorze III,
170 869
Si Rg •3 wzór III w którym Rs, Ró i R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, Ci-20-alkil ewentualnie podstawiony atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru, atomem jodu, Ci-óalkoksylem lub C6-2o-aryloksylem-, C7-2o-aralkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-20-alkilem lub Ci-20-alkoksylem; C6-20-arył ewentualnie podstawiony atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru, atomem jodu, Ci-20-alkilem lub Ci-20-alkoksylem; trójalkilosilil; atom fluoru; atom bromu; atomu chloru i atom jodu; a R« jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru; atom bromu; atom chloru i atom jodu; estry Ci-20-sulfonianowe ewentualnie podstawione atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru lub atomem jodu; estry Ci-20-alkilowe ewentualnie podstawione atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru lub atomem jodu; wielo wartościowe halogenki; trójpodstawione grupy sililowe o ogólnym wzorze (Rs)(R6)(R7)Si, w którym Rs, Rć i R7 mają wyżej podane znaczenie; nasycony lub nienasycony selenenylo Có-2o-aryl; podstawiony lub niepodstawiony C6-2o-arylosulfenyl; podstawiony lub niepodstawiony Có-20alkoksyalkil; i trójalkilosiloksyl; albo pożądaną zasadę purynową lub pirymidynową lub ich analog lub pochodną glikozyluje się pojedynczym enancjomerem związku o wzorze II,
w którym R3, L, W i X mają wyżej podane znaczenie, stosując kwas Lewisa o wzorze III,
E5 Si -Rg wzór III w którym R5, Ró i R7 mają wyżej podane znaczenie.
Zaletą sposobu według wynalazku jest to, że pozwala on na wytwarzanie nukleozydu o wzorze (I) (albo jego analogów lub pochodnych) bez stosowania drogich materiałów wyjściowych, kłopotliwych etapów zabezpieczania i usuwania grup zabezpieczających albo dodawania i usuwania 2’- lub 3’ podstawników. W wyniku sposobu według wynalazku otrzymuje się nukleozydy z wysoką wydajnością, o dużej czystości i wysokiej specyficzności optycznej. Dalszą zaletą sposobu według wynalazku jest wytwarzanie nukleozydów, których konfigurację stereoizomeryczną można łatwo kontrolować po prostu drogą dobrania odpowiednich materiałów wyjściowych.
W selektywnym pod względem konfiguracji i diastereoselektywnym sposobie wytwarzania optycznie czynnych związków według wynalazku stosuje się następujące definicje.
R2 oznacza zasadę purynową łub pirymidynową albo jej analog lub pochodną.
170 869
Zasadąpurynowąlub pirymidynowąjest zasadapurynowa lub pirymidynowa znajdowana w naturalnych nukleozydach. Jej analogiem jest zasada naśladująca strukturę takich naturalnych zasad (rodzaj atomów i ich ułożenie), podobna do naturalnych zasad, lecz zawierająca pewne dodatkowe grupy funkcyjne w stosunku do zasad naturalnych, względnie nie zawierająca pewnych grup funkcyjnych zawartych w zasadach naturalnych. Do takich analogów należą te otrzymywane przez zastąpienie ugrupowania CH atomem azotu, (np. 5-azapirymidyny, takie jak
5-azacystozyna), lub odwrotnie (np. 7-dezazapuryny, takiejak 7-dezazaadenina lub 7-dezazaguanina), względnie obie te zamiany (np. 7-dezaza, 8-azapuryny). Przez pochodne takich zasad lub analogów rozumie się zasady, w których podstawniki wprowadzono, usunięto lub zmodyfikowano z użyciem znanych podstawników, np. atomu chlorowcą hydroksylu, grupy aminowej, Cj_6-alkilu. Takie zasady purynowe lub pirymidynowe, ich analogi i pochodne są dobrze znane fachowcom.
“Analogiem lub pochodną nukleozydu” jest 1,3-oksatiolan, 2,4-dioksolan lub 1,3-ditiolan zmodyfikowane następującymi sposobami lub z użyciem kombinacji tych sposobów: drogą modyfikacji zasady, takiej jak dodanie podstawnika (np. 5-fluorocytozyna) lub zastąpienie jednej grupy grupą izosteryczną (np. 7-dezazaadenina), drogą modyfikacji cukru, takiej jak podstawienie grup C-2 i C-3 hydroksylowych dowolnym podstawnikiem, w tym atomem wodoru (np. 2’, 3’-dwudezoksynukleozydy), drogą zmiany miejsca przyłączenia cukru do zasady (np. zasady pirymidynowe zwykle przyłączone do cukru w pozycji N-1 można przyłączyć np. w pozycjiN-3 lub C-6, apuryny zwykle przyłączone w pozycji N-9 można np. przyłączyć w pozycji N-7), drogą zmiany miej sca przyłączenia zasady do cukru (np. zasadę można przyłączyć do cukru w pozycji C-2, jak w izo-DDA), względnie drogą zmiany konfiguracji wiązania cukier-zasada (np. konfiguracji cis lub trans).
R3 oznacza karbonyl podstawiony atomem wodoru, hydroksylem, trójalkilosililem, trójałkilosiloksylem, C1.30-alkoksylem, grupąCuo-aminowąO-, Π- lub ΙΠ-rzędowa), C1.30-tiolem, bezwodniki, takiejak
O O
I! II
CH3-C-O-C-podstawione Ci-6-alkilem lub C6-20-arylem, azometynę podstawioną przy atomie azotu atomem wodoru, Ci-20-alkilem lub Cuo-alkoksylem lub grupą Ci-io-dwualkiloaminową, albo przy atomie węgla atomem wodoru, Cuo-alkilem lub Cuo-alkoksylem; tiokarbonyl (C=S) podstawiony hydroksylem, Ci-20-ałkoksylem lub Ci-20-tiolem.
Korzystnymi podstawionymi karbonylami/pochodnymi karbonylu są alkoksykarbonyle, takie jak metyl, etyl, izopropyl, t-butyl i mentyl; karboksyle, dwuetylokarbonamid; amid pirolidyny; keton metylowy i keton fenylowy. Korzystniejszymi podstawionymi karbonylami/pochodnymi karbonylu są estry i karboksyle, a najkorzystniejsze są estry.
R4 oznacza “chiralny związek pomocniczy”. Określenie “chiralny związek pomocniczy” opisuje asymetryczne cząsteczki, które stosuje się w celu przeprowadzenia chemicznego rozdzielenia mieszaniny racemicznej. Takie chiralne związki pomocnicze mogą mieć jedno centrum asymetrii, takjak metylobenzyloamina, względnie kilka centrów asymetrii, takjak mentol. Rolą chiralnego środka pomocniczego jest, po jego wbudowaniu się w związek wyjściowy, umożliwienie łatwego rozdzielenia powstałej mieszaniny diastereoizomerycznej. Patrz np. J. Jacąues i in., Enantiomers, Racemates And Resolutions, str. 251 - 369, John Wiley & Sons, Nowy Jork (1981).
R5, R6 i R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C j _20-alkił (np. metyl, etyl, t-butyl), ewentualnie podstawiony atomami chlorowca (F, Cl, Br, I), C6.20-alkoksylem (np. metoksylem) lub C6.20-aryloksylem (np. fenoksylem); C7.20-aralkil (np. benzyl) ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, C1.20-alkilem lub C1.20-alkoksylem (np. p-metoksybenzyl); C6_20-aryl (nP· fenyl) ewentualnie podstawiony atomami chlorowca, C1_20-alkilem lub Cj^-alkoksylem, trój alkilosilil; atomy chlorowca (F, Cl, Br, I).
R8 jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca (F, Cl, Br, I), estry C1.20-sulfonianowe ewentualnie podstawione atomami chlorowca (np. trójfluorometanosulfonian); estry C,.20-alkilowe ewentualnie podstawione atomem chlorowca (np. trójfłuorooctan); wielowartościowe halogenki (np. trójjodek), trójpodstawione grupy sililowe o ogólny wzorze
170 869 (R5)(R6)(R7)Si (w którym R5, Rć i R7 mająwyżej podane znaczenie); nasycony lub nienasycony selenenylo-C6.20-aryl; podstawiony lub niepodstawiony C6_20-arylosulfenyl; podstawiony lub niepodstawiony C^-alkoksyalkil; i trójalkilosiloksyl.
L oznacza “grupę odszczepiającąsię”, to jest atom lub grupę, która ulega podstawieniu w wyniku reakcji z odpowiednią zasadą purynową lub pirymidynową, w obecności kwasu Lewisa lub bez. Odpowiednimi grupami odszczepiającymi się są grupy acyloksylowe, grupy alkoksylowe, np. grupy alkoksykarbonylowe, takie jak grupy etoksykarbonylowe; atomy chlorowca, takie jak atom jodu, bromu, chloru lub fluoru; grupa amidowa; grupa azydowa; grupa izocyjanato; podstawione lub niepodstawione, nasycone lub nienasycone tiolany, takie jak tiometyl lub tiofenyl; postawione lub niepodstawione, nasycone lub nienasycone związki selenowe, selenynylowe lub selenonylowe, takie jak selenek fenylu lub selenek alkilu.
Odpowiednią grupę odszczepiającą się może także stanowić -OR, gdzie R oznacza podstawioną lub niepodstawioną, nasyconą lub nienasyconą grupę alkilową, np. Cj.g-alkil lub alkenyl; podstawioną lub niepodstawioną alifatyczną lub aromatyczną grupę acylową, np. C ^-alifatyczną grupę acylową, taką jak acetyl, oraz podstawioną lub niepodstawioną aromatyczną grupę acylową, taką jak benzoil; podstawioną lub niepodstawioną, nasyconą lub nienasyconą grupę alkoksy lub aryloksykarbonylową, taką jak węglan metylu i węglan fenylu; nasycony lub nienasycony sulfonyloimidazolid; podstawioną lub niepodstawioną alifatyczną lub aromatyczną grupę aminokarbonylową, taką jak karbaminian fenylu; podstawioną lub niepodstawioną grupę alkiloimidanową, taką jak trójchloroacetamidan; podstawioną lub niepodstawioną, nasyconą lub nienasyconą grupę fosfonianową, taką jak dwuetylofosfonian; podstawioną lub niepodstawioną alifatyczną lub aromatycznągrupę sulfiny Iową lub sulfonylową, taką jak tosylan; albo atom wodoru.
Stosowane w niniejszym opisie określenie “alkil” oznacza podstawioną (atomem chlorowca, hydroksylem lub C6.20-arylem) lub niepodstawioną, prostołańcuchową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę węglowodorową o 1-30 atomach węgla, korzystnie o 1 - 6 atomach węgla.
Określenia “alkenyl” i “alkinyl” oznaczająpodstawioną(atomem chlorowca, hydroksylem lub C6.20-arylem) lub niepodstawioną, prosty, rozgałęziony lub cykliczny łańcuch węglowodorowy o 1 - 20 atomach węgla, korzystnie o 1 - 5 atomach węgla, zawierający co najmniej jedną grupę nienasyconą (np. allił).
Określenie “alkoksyl” oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową o 1-30 atomach węgla, korzystnie o 1 - 6 atomach węgla, która to grupa alkilowa jest kowalencyjnie związana z sąsiadującym z nią pierwiastkiem poprzez atom tlenu (np. metoksy i etoksył).
Określenie “grupa aminowa” oznacza grupy alkilowe, arylowe, alkenylowe, alkinylowe lub aralkilowe o 1 - 30 atomach węgla, korzystnie o 1 - 12 atomach węgla, które to grupy są kowalencyjnie związane z sąsiadującym z nimi pierwiastkiem poprzez atom azotu (np. pirolidyna). Należą do nich I-, II- i III-rzędowe aminy oraz IV-rzędowe sole amoniowe.
Określenie “tiol” oznacza grupy alkilowe, arylowe, alkenylowe lub alkinylowe o 1 - 30 atomach węgla, korzystnie o 1 - 6 atomach węgła, które to grupy są kowalencyjnie związane z sąsiadującym z nimi pierwiastkami poprzez atom siarki (np. tiometyl).
Określenie “aryl” oznacza grupę karbocykliczną, która może być podstawiona co najmniej jednym heteroatomem (np. N, O lub S) i zawierać co najmniej jeden pierścień typu benzenoidu oraz korzystnie zawierać 6-15 atomów węgla (np. fenyl i nafty 1).
Określenie “alkoksyalkil” oznacza grupę alkoksylową przyłączoną do sąsiedniej grupy poprzez alkilową (np. metoksymetyl).
Określenie “aryloksy 1” oznacza podstawioną (atomem chlorowca, trójfluorometylem lub C 1.5-alkoksylem) lub niepodstawionągrupę arylowąkowalencyjnie związanąpoprzez atom tlenu (np. fenoksyl).
Określenie “acyl” oznacza rodnik pochodzący z kwasu karboksylowego, podstawionego (np. atomem chlorowca (F, Cl, Br, I), C6.20-arylem lub C1.6-alkilem) albo niepodstawionego, otrzymany przez odszczepienie grupy -OH. Podobnie jak kwas, z którego pochodzi, także rodnik acylowy może być alifatyczny lub aromatyczny, podstawiony (atomem chlorowca, Cj.5-alkok170 869 syalkilem, grupąnitrowąlub O2) albo niepodstawiony, przy czym bez względu na budowę, reszty cząsteczki, właściwości grupy funkcyjnej pozostajązasadniczo takie same (np. acetyl, propionyl, izobutanoil, piwaloil, heksanoil, trójfluoroacetyl, chloroacetyl i cykloheksanoil).
Kluczową cechą sposobów według wynalazku jest zastosowanie podstawionego karbonylu lub pochodnej karbonylu jako R3 zamiast opisanej w literaturze zabezpieczonej grupy hydroksymetylowej. Nieoczekiwanie podstawiony karbonyl lub pochodna karbonylu nie ulegają odszczepieniu po zetknięciu się z kwasem Lewisa, co byłoby zgodne z przypuszczeniami fachowca, gdy kwas Lewisa o wzorze (III) dodaje się do mieszaniny sililowanej zasady purynowej lub pirymidynowej i związku chiralnego związku pomocniczego i cukru otrzymanego w Etapie 3. Zamiast tego podstawiony karbonyl/pochodna karbonylu w związku pośrednim o wzorze (VI) zmusza zasadę purynową lub pirymidynową (R2) do wbudowania się w konfiguracji cis względem podstawionego karbonylu/pochodnej karbonylu. Bez obecności podstawionego karbonylu lub pochodnej karbonylu przyłączonych do C4’ (np. w przypadku alternatywnego zastosowania grupy hydroksymetylowej), procedury sprzęgania opisane w Etapie 4 doprowadziłyby do powstania mieszaniny izomerów cis i trans.
Inną kluczową cechą sposobów według niniejszego wynalazku jest dobór kwasu Lewisa. Kwasy Lewisa stosowane przy wytwarzaniu związków o wzorze (I) mają ogólny wzór *6
w którym R5, R6, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie. Te kwasy Lewisa można otrzymać in situ lub wytwarzać znanymi metodami [np. A.H. Schmidt, “Bromotrimethylsilane and Iodotrimethylsilane-Versatile Reagents for Organic Synthesis”, Aldrichimica Acta, 14, str. 31 38 (1981)]. Korzystnymi kwasami Lewisa według niniejszego wynalazku sąjodotrójmetylosilan i trójfluorometanosulfonian trójmetylosililu. Korzystnymi grupami R5, R6 i R7 są metyl i atom jodu. Najkorzystniejszą grupą R5, R6 i R7 jest metyl. Korzystnymi grupami R8 są atom jodu, atom chloru, atom bromu lub ester sulfonianowy. Najkorzystniejszymi grupami R8 są atom jodu i trójfluorometanosulfonian.
W korzystnym sposobie według niniejszego wynalazku, zilustrowanym Schematami 1 i 2, cis- i trans-izomery cukru o wzorze (II)
rozdziela się drogą krystalizacji frakcjonowanej i wybiera się izomer o pożądanej konfiguracji. Wybrany izomer cis lub trans można następnie rozdzielić chemicznie, np. z użyciem chiralnego związku pomocniczego, enzymatycznie lub innymi znanymi metodami. Czysty diastereoizomer można następnie sprzęgać z sililowanązasadąpurynowąlub pirymidynową w obecności kwasu Lewisa, z wytworzeniem optycznie czynnego nukleozydu o konfiguracji cis, który następnie redukuje się z wytworzeniem nukleozydu o wzorze (I).
Schematy IA i IB przedstawiają ten korzystny sposób w odniesieniu do dowolnego
1,3-oksatiolanu, 2,4-dioksolanu lub 1,3-ditiolanu.
170 869
SCHEMAT ΙΑ
OH ,w
OH (V)
ETAP 2
CHIRALNY ZWIĄZEK POMOCNICZY (+)
ETAP 3
R4 (VI)
ETAP 4
(VII)
ETAP 3
RpCHj 4¾ R2 (I)
X
X r1och2 vBY
170 869
SCHEMAT 1Β
R^
ETAP 1
OH
OH (IV) (V)
ETAP 2
CHIRALNY ZWIĄZEK POMOCNICZY (+)
X
170 869
Różne etapy zilustrowane Schematami 1A i IB można krótko opisać następująco:
Etap 1: Wyjściowy karbonylo-cukier o wzorze (IV) można wytworzyć dowolną znaną metodą. Np. J. M. Mclntosh i in., “2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5-Didydrothiophenes from l,3-oxathiolan-5-ones”, Can. J.Chem., 61, str. 1872 - 1875 (1983). Grupę karbonylową tego związku wyjściowego redukuje się chemoselektywnie z użyciem odpowiedniego związku redukującego, takiego jak bis(3-metylobutylo-2)boran, z wytworzeniem izomerów cis i trans o wzorze (V). Zazwyczaj powstaje mniej izomeru cis niż trans.
Etap 2: Grupę hydroksylową w związku pośrednim o wzorze (V) łatwo przeprowadza się w grupę odszczepiającą się dowolną znaną metodą (np. T.W. Greene, Protective Groups In Organie Synthesis, str. 50 - 72, John Wiley & Sons, Nowy Jork (1981), z wytworzeniem nowych związków pośrednich o wzorze (II).
Tę anomeryczną mieszaninę rozdziela się następnie drogą krystalizacji frakcjonowanej na dwa izomery konfiguracyjne. Można tak dobrać rozpuszczalnik, by otrzymać izomer cis lub trans. D. J. Pasto i C.R. Johnson, Organie Structure Determination, str. 7-10, Prentice-Hall, Inc., New Jersey (1969).
Etap 3: Albo izomer cis (Schemat 1A), albo izomer trans (Schemat IB) o wzorze (II) rozdziela się chemicznie z użyciem chiralnego związku pomocniczego (R4). Odpowiednim chiralnym związkiem pomocniczym jest związek o wysokiej czystości optycznej i tak, którego odbicie lustrzane jest łatwo dostępne, np.d- i 1-mentol. Powstałe diastereoizomery o wzorze (VI) łatwo jest rozdzielić drogą krystalizacji frakcjonowanej. Alternatywnie izomer cis łub izomer trans można rozdzielić enzymatycznie lub innymi znanymi metodami. Jacąues i in., Enantiomers, Racemates And Resolutions, str. 251 - 369, John Wiley & Sons, Nowy Jork (981).
Czystość optycznądiastereoizomeru (VI, VII lub I) można ustalić metodąchiralnej HPLC, przez pomiar skręcalności właściwej i technikami NMR. Generalnązasadąjest, że gdy pożądany jest przeciwny enancjomer, można go otrzymać stosując odbicie lustrzane chiralnego związku pomocniczego zastosowanego na początku. Przykładowo zastosowanie d-mentolu jako chiralnego związku pomocniczego prowadzi do otrzymania enancjomeru (+) nukleozydu, natomiast zastosowanie jego odbicia lustrzanego, L-mentolu, będzie prowadziło do otrzymania enancjomeru (-).
Etap 4: Uprzednio zsililowaną(lub zsililowanąin situ) zasadę purynową lub pirymidynową glikozyluje się następnie otrzymanym czystym diastereoizomerem w obecności kwasu Lewisa o wzorze (III), takiego jak jodotrójmetylosilan (TMSI) lub trójfluorometanosulfonian trójmetylosililu (TMSOTf), z wytworzeniem nukleozydu o konfiguracji cis o wzorze (VII). Ten nukleozyd jest optycznie czynny i zasadniczo wolny od odpowiedniego izomeru trans (to jest zawiera mniej niż 20%, a korzystnie nie więcej niż 10%, a jeszcze korzystniej nie więcej niż 5% izomeru trans).
Korzystnym środkiem sililującym dla zasad pirymidynowych jest trójfluorometanosulfonian t-butylodwumetylosililu, 1,1-1,3,3,3 -sześciometylodwusilazan i trój fluorometanosulfonian trójmetylosililu. Uważa się, że przestrzennie duża grupa t-butylowa zwiększa wydajność dzięki osłabieniu współoddziaływania między kwasem Lewisa i sililowaną zasadą pirymidynową.
Korzystny sposób mieszania ze sobą reagentów w Etapie 4 polega na dodawaniu najpierw chiralnego związku pomocniczego cukru (VI) do sililowanej zasady purynowej lub pirymidynowej. Następnie do mieszaniny dodaje się kwas Lewisa o wzorze (III).
Etap 5: Otrzymany w Etapie 4 cis-nukleozyd można następnie zredukować z użyciem odpowiedniego środka redukującego dla usunięcia chiralnego związku pomocniczego i otrzymania określonego stereoizomeru o wzorze (I). Konfiguracja absolutna tego stereoizomeru odpowiada konfiguracji pośredniego nukleozydu o wzorze (VII). Jak to przedstawiono na Schemacie 1, albo z izomeru cis (Schemat 1A), albo z izomeru trans (Schemat IB) otrzymanego w Etapie 2 otrzymuje się końcowy produkt cis.
Schematy 2A i 2B ilustrują zastosowanie sposobu ze Schematów 1A i IB w-syntezie enancjomerów cis-2-hydroksymetylo-5-(cytozynylo-l’)-l,3-oksatiolanów. Jakkolwiek sposób ten zilustrowano w odniesieniu do konkretnych reagentów i związków wyjściowych, to jednak fachowiec pojmie, że w celu wytworzenia analogów tych związków można użyć odpowiednich analogów reagentów i materiałów wyjściowych.
170 869
OH
HO
SCHEMAT 2A + HCCO2H
OH ho2c
11' (VIII) d-MENTOL
ETAP 2 (IX) ,0 ho2c occh3 (TRANS)
1-MENTOL
170 869
OH
OH
0^/
SCHEMAT 2B
hcco2h
ETAP 1
HO ho2c U*'· (VIII)
V f ETAP 2
OCCH-,
O
O '-ύ,ΑΟΟΟΗ3
O
II oc
ETAP 4
o
O aOCCH3
ETAP 6 nh2
HOCH2 ne O-^N-
(XII) hoch2
170 869
Alternatywnie, związek o wzorze (IX) można przeprowadzić w chlorek kwasowy dowolną znaną metodą, np. z użyciem chlorku oksalilu w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dwuchlorometanie lub Ν,Ν’-dwumetyloformamidzie. Chlorek kwasowy poddaje się następnie reakcji z chiralnym związkiem pomocniczym w odpowiednim rozpuszczalniku, z użyciem katalizatora estryfikacji.
Etap 4: Powyższą mieszaninę diastereoizomeryczną cis-lub trans-estrów poddaje się krystalizacji frakcjonowanej z użyciem dowolnego połączenia rozpuszczalników (korzystnie eter i eter naftowy, 40 - 60°C), korzystnie w niskiej temperaturze, z wytworzeniem wyłącznie odpowiednio cis- lub trans-acetoksy estru mentylowego o wzorze (X).
Etap 5: Cis- lub trans-acetoksy-związek o wzorze (X) poddaje się reakcji z cytozynąlub inną zasadąpurynową lub pirymidynową lub jej analogiem. Zasadę purynowąlub pirymidynową lub jej analog korzystnie poddaje się uprzednio sililowaniu z użyciem sześciometylodwusilazanu, względnie, korzystniej, sililuje się je in situ z użyciem trójfluorometanosulfonianu t-butylodwumetylosililu w kompatybilnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwuchlorometan zawierają zasadę z zawadą przestrzenną korzystnie 2,4,6-kolidynę. Następnie dodaje się kwas Lewisa o wzorze (ΙΠ), korzystnie jodotrójmetylosilan lub trójfluorometanosulfonian trójmetylosililu, z wytworzeniem związku cis o wzorze (XI) w sposób wysoce diastereoselektywny.
Etap 6: Optycznie czynny cis-nukleozyd o wzorze (XI) redukuje się następnie stereospecyficznie z użyciem środka redukującego, korzystnie trójetyloborowodorku litowego lub, jeszcze korzystniej, glinowodorku litowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter etylowy, z wytworzeniem związku o wzorze (XII) i mentolu.
Wariant sposobu diastereoselektywnej syntezy związków o wzorze (I) ilustrują Schematy 3A i 3B oraz 4A i 4B. W sposobie ze Schematów 3A i 3B karbonylo-cukier z podstawnikiem R3 w pozycji C-4’ poddaje się reakcji z chiralnym związkiem pomocniczym (R4), z wytworzeniem diastereoizomerycznej mieszaniny dwu optycznie czynnych chiralnych cukrów pomocniczych. To, jaki konkretny diastereoizomer się otrzyma zależy od tego, czy stosuje się chiralny związek pomocniczy (+) czy (-). Tę optycznie czynną mieszaninę można chemoselektywnie zredukować i powstałą grupę hydroksylową przeprowadzić w grupę odszczepiającą się, z wytworzeniem diastereoizomerycznej mieszaniny czterech chiralnych cukrów pomocniczych, dwóch o konfiguracji cis i dwóch o konfiguracji trans (Schemat 3B). Następnie po krystalizacji frakcjonowanej otrzymuje się pojedynczy diastereoizomer.
Alternatywnie, optycznie czynną mieszaninę chiralnych cukrów pomocniczych można najpierw rozdzielić drogą chromatografii lub krystalizacji frakcjonowanej, a następnie zredukować i powstałą grupę hydroksylową przeprowadzić w grupę odszczepiającą się (Schemat 3A). Następnie w wyniku krystalizacji frakcjonowanej otrzymuje się żądany diastereoizomer. Rozpuszczalnik można dobrać tak, by selektywnie otrzymywać izomer cis lub trans. Każdy wydzielony optycznie czynny diastereoizomer można poddać dalszym przemianom do związków o wzorze (I) w sposób analogiczny do opisanego w odniesieniu do schematów 1 i 2.
Schematy 3A i 3B przedstawiają wariant sposobu według niniejszego wynalazku, w zastosowaniu do dowolnego 1,3-oksatiolanu, 2,4-dioksolanu lub 1,3-ditiolanu.
170 869 /IV/
SCHEMAT 3A
/XIII/
W _ . 0
ETAP 3
ETAP 6 /1/
R^OCHg
170 869
SCHEMAT 3B /XIII/
/IV/
chiraluy związek pomocniczy /+/ lub /-/
ETAP 1 /ΣΙΥ/
OH
/VI/ R4 R4
U ......
OH
OH
L L
w. s
R^ μι·· / Xx
STEP 5
L /VI/
Z3'
R, Σ
ETAP 6 '3 lilii
A
-B2 /VII/
ETAP 7 R10CH^ ^R2
/1/
X
170 869
Różne etapy zilustrowane Schematami 3 A i 3B można krótko opisać w następujący sposób:
Etap 1: Wyjściowy materiał o wzorze (IV), wytworzony dowolną znaną metodą poddaje się reakcji z chiralnym związkiem pomocniczym (patrz np. T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Nowy Jork (1981), z wytworzeniem mieszaniny dwóch diastereoizomerów o wzorze (XIII). To, jaką konkretną mieszaninę się otrzyma zależy od tego czy zastosuje się chiralny związek pomocniczy (-) czy (+).
Etap 2: Mieszaninę dwóch diastereoizomerów o wzorze (XIII) rozdziela się drogą krystalizacji frakcjonowanej lub chromatografii z wytworzeniem jednego diastereoizomeru o wzorze (XIII).
Etap 3: Pojedynczy izomer o wzorze (XIII) chemoselektywnie redukuje się z użyciem odpowiedniego środka redukującego, takiego jak bis(3-metylobutylo-2)boran, z wytworzeniem mieszaniny dwóch diastereoizomerów o wzorze (XIV).
Etap 4: Grupy hydroksylowe w dwóch diastereoizomerach o wzorze (XIV) przeprowadza się w grupy odszczepiające się dowolną znaną metodą z wytworzeniem mieszaniny dwóch diastereoizomerów o wzorze (VI).
Etap 5: Cis- lub trans-izomer wydziela się z mieszaniny dwóch diastereoizomerów o wzorze (VI), otrzymanych w Etapie 4, drogą krystalizacji frakcjonowanej lub chromatografii. Rozpuszczalnik można dobrać tak, by otrzymywać selektywnie izomer cis lub trans.
Etap 6: Pojedynczy diastereoizomer o wzorze (VI) poddaje się reakcji z uprzednio zsililowaną (lub zsililowanąin situ) zasadą purynową lub pirymidynową albo jej analogiem lub pochodną. Następnie dodaje się kwas Lewisa o wzorze (III), taki jakjodotrójmetylosilan (TMSI) lub trójfluorometanosulfonian trójmetylosililu (TMSOTf), z wytworzeniem nukleozydu o konfiguracji cis o wzorze (VII). Ten nukleozyd jest zasadniczo wolny od odpowiedniego izomeru trans.
Etap 7: Optycznie czynny cis-nukleozyd o wzorze (VII) redukuje się następnie stereospecyficznie z użyciem środka redukującego, korzystnie trój ety loboro wodorku litowego lub, jeszcze korzystniej, glinowodorku litowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter etylowy, z wytworzeniem związku o wzorze (I) i mentolu.
Alternatywnie, jak to przedstawia Schemat 3B, mieszaninę diastereoizomerów o wzorze (XIII) chemoselektywnie redukuje się z użyciem odpowiedniego środka redukującego, takiego jak bis(3-metylobutylo-2)boran, z wytworzeniem mieszaniny czterech diastereoizomerów o wzorze (XIV). Grupy hydroksylowe w tej mieszaninie można przeprowadzić w grupy odszczepiające się dowolną znaną metodą z wytworzeniem mieszaniny czterech diastereoizomerów o wzorze (VI). Z mieszaniny czterech diastereoizomerów o wzorze (VI) wydziela się izomer cis lub trans o wzorze (VI) drogą krystalizacji frakcjonowanej lub chromatografii. Rozpuszczalnik można dobrać tak, by otrzymywać selektywnie izomer cis lub trans. Pojedynczy diastereoizomer o wzorze (VI) poddaje się reakcji z uprzednio zsililowaną (lub zsililowaną in situ) zasadą purynową lub pirymidynową albo jej analogiem lub pochodną. Następnie dodaje się kwas Lewisa o wzorze (III), taki jak jodotrójmetylosilan (TMSI) lub trójfluorometanosulfonian trójmetylosililu (TMSOTf), z wytworzeniem nukleozydu o konfiguracj i cis o wzorze (VII), który redukuje się następnie z użyciem środka redukującego, z wytworzeniem związku o wzorze (I).
Schematy 4A i 4B ilustrujązastosowanie sposobu ze Schematu 3 do syntezy enancjomerów cis-2-hydroksymetylo-5-(cytozynylo-l’)-l,3-oksatiolanów. Jakkolwiek ten sposób jest zilustrowany w odniesieniu do określonych reagentów i materiałów wyjściowych, fachowiec weźmie pod uwagę, że odpowiednie analogiczne reagenty i materiały wyjściowe można stosować do wytworzenia związków analogów.
170 869
SCHEMAT 4A /xv/ o
Π
HCCO2H
ETAP 3
IUI‘
170 869
SCHEMAT 4B
ETAP 5
OCCH.
O
Π
OC +
/1/
o
OCCH3
s
170 869
Różne etapy syntezy nukleozydów o wzorze (I) zilustrowane Schematem 4 można krótko opisać następująco:
Etap 1: Znany kwas merkaptooctowy o wzorze (XV) poddaje się reakcji z odpowiednim aldehydem o wzorze R3CHO, w którym R3 korzystnie oznacza alkoksykarbonyl, taki jak glioksylan mentylu, a korzystniej grupę karboksylową taką jak kwas glioksylowy (patrz np. J. M. Mclntosh i in. “2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5-Dihydrotiophenes from 1,3-oxathiolan5-ones”, Can. J. Chem., 61, str. 1872 - 1875 (1983)), w kompatybilnym rozpuszczalniku organicznym takim jak toluen, z wytworzeniem pośredniego związku o wzorze (XVI).
Etap 2: Związek o wzorze (XVI) poddaje się reakcji z odpowiednim chiralnym związkiem pomocniczym, korzystnie 1-mentolem lub d-mentolem, w kompatybilnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwuchlorometan, z użyciem środka aktywującego, takiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid, i katalizatora estryfikacji, takiego jak 4-dwumetyloaminopirydyna, z wytworzeniem związków o wzorze (XVII).
Etap 3: Diastereoizomeryczne związki o wzorze (XVII) korzystnie rozdziela się drogą krystalizacji frakcjonowanej (Schemat 4A), lecz można je stosować dalej bez rozdzielania (Schemat 4B).
Etap 4: Związki o wzorze (XVII) redukuje się z użyciem odpowiedniego środka redukującego, takiego jak bis(3-metylobutylo-2)boran, w kompatybilnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran (A. Pelter i in., “Borane Reagents”, Academic Press, str. 426 (1988)), z wytworzeniem związków o wzorze (XVIII).
Etap 5: Związki o wzorze (XVIII) poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasu, takim jak bezwodnik octowy, w obecności pirydyny i katalizatora acylowania, takiego jak 4-dwumetylo-aminopirydyna, z wytworzeniem związków o wzorze (X).
Etap 6: Diastereoizomeryczne związki o wzorze (X), jeśli nie są jeszcze rozdzielone (Schemat 4A) rozdziela się teraz, korzystnie drogą krystalizacji frakcjonowanej (Schemat 4B), z wytworzeniem albo cis, albo trans-acetoksy-związku o wzorze (X).
Etap 7: Cis- lub trans-acetoksy-związek o wzorze (X) poddaje się reakcji z cytozyną lub inną zasadą puryno wą lub pirymidynową lub jej analogiem. Zasadę puryno wą lub pirymidynową lub jej analog korzystnie poddaje się uprzednio sililowaniu z użyciem sześciometylodwusilazanu, względnie, korzystniej, sililuje się je in situ z użyciem trójfluorometanosulfonianu t-butylodwumetylosililu w kompatybilnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwuchlorometan zawierający zasadę z zawadą przestrzenną korzystnie 2,4,6-kolidynę. Następnie dodaje się kwas Lewisą korzystnie o wzorze (ΠΙ), a jeszcze korzystniej jodotrójmetylosilan lub trójfluorometanosulfonian trójmetylosililu, z wytworzeniem związku cis o wzorze (XI) w sposób wysoce diastereoselektywny.
Etap 8: Optycznie czynny cis-nukleozyd o wzorze (XI) redukuje się następnie stereospecyficznie z użyciem środka redukującego, korzystnie trój ety loboro wodorku litowego lub, jeszcze korzystniej, glinowodorku litowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter etylowy, z wytworzeniem związku o wzorze (XII).
W diastereoselektywny ch sposobach według niniejszego wynalazku szczególnie ważne są następujące związki pośrednie:
X (II)
R
(VI)
X
170 869
gdzie R3, &, i L mająwyżej podane znaczenie; kwas trans-5 -hydroksyoksatiolanokarboksylowy-2;
1.3- oksatiolanono-5-karboksylan-2S (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu;
1.3- oksatiolanono-5-karboksylan-2R (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu; 5S-hydroksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu; 5R-hydroksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu; 5S-hydroksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu; 5R-hydroksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu; 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu; 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R(l’R, 2’S, 5’R)-mentylu; 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu; 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu; 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu; 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu; 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R(l’S, 2’R, 5’S)-mentylu; 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu; 5S-(cytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu; 5S-(cytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu; 5R-(cytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu; 5R-(cytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu; 5R-(5”-fluorocytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu; 5S-(5”-fluorocytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu; 5S-(N-4”-acetylocytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu; 5S-(cytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu;
1.3- oksatiolanokarboksylan-2R (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu;
4R-hydroksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R(1 ’S, 2’R, 5’S)-mentylu i 4S-hydroksy-l,3 oksatiolanokarboksylan-2R(l’S, 2’R, 5’S)-mentylu;
4R-chloro-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (1 ’S, 2’R, 5’S)-mentylu i 4S-chloro-l,3-oksa tiolanokarboksylan-2R (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu;
170 869 cis-2-(N-metylo-N-metoksyaminokarbonylo)-5-(uracylilo-l’)-l,3-oksatiolan;
cis-1 trans-2-benzoilo-5-acetoksy-l ,3-oksatiolan;
cis-2-(pirolidynylo-1 ’-karbonylo)-5-acetoksy-1,3-oksatiolan;
cis-2-karbometoksy-5 -)5 ’ -bromouracyłilo-1 ’)-1,3-oksatiolan;
cis-2-karboksy-5-(uracylilo-l ’)-1,3-oksatiolan;
cis-2-(pirolidynylo-l ’-karbonylo)-5-(uracylilo-l ’)-l ,3-oksatiolan;
cis-2-benzoilo-5-(uracylilo-l ’)-l ,3-oksatiolan;
cis- i trans-5-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2-izopropylu;
cis-5-(cytozynylo-l’)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2 izopropylu;
cis- i trans-5-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2 t-butylu;
cis-5-(cytozynylo-l’)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2 t-butylu;
cis- i trans-2-N,N-dwuetyloaminokarbonylo-5-acetoksy-l,-3-oksatiolan;
cis- i trans-2-N,N-dwuetyloaminokarbonylo-5-(cytozynylo-l’)-l,3-dioksolan;
cis- i trans-2-karboetoksy-4-acetoksy-l,3-oksatiolan;
cis- i trans-2-karboetoksy-4-(tyminylo-l’)-l,3-dioksolan; i cis- i trans-2-karboetoksy-4-(N-4’-acetylocytozynylo-r)-l,3-dioksolan.
Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek, ukazując sposoby jego realizacji, co nie powinno być rozumiane jako ograniczenie ogólnego zakresu sposobów według niniejszego wynalazku. Wszystkie pomiary [a]D rejestrowano w temperaturze pokojowej, o ile nie podano inaczej.
Przykład I. Kwas 1,3-oksatiolanono-5-karboksylowy-2
(XVI)
Toluen (700 ml), kwas merkaptooctowy (38, ml, 50,03 g, 0,543 mola) i kwas p-toluenosulfonowy (1,0 g) dodano do roztworu jednowodzianu kwasu głioksylowego (50,0 g, 0,543 mola) w 200 ml THF w dwulitrowej okrągłodennej kolbie wyposażonej w łapacz Deana-Starka i chłodnicę. Powstałą mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny do chwili azeotropowego usunięcia 24,0 ml H2O. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a potem rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano szarawą substancję stałą. Ten materiał oczyszczono drogąrekrystalizacji (heksany-EtOAc) i otrzymano 60,0 g produktu w postaci białej krystalicznej substancji stałej: t.t. 140 - 143°C;
Ή NMR (DMSO) δ 3,84 (q, 2H, JAB = 16,7 Hz), 6,00 (s, IH).
Przykład II. Kwastrans-5-hydroksyoksatiolanokarboksylowy-2
(VIII)
Zawiesinę ditianodiolu-1,4 (82,70 g, 0,54 mola) i jedno wodzianu kwasu głioksylowego (100,0 g, 1,09 mola) eteru t-butylowo-metylowego (1,1 litra) mieszano w atmosferze azotu i utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z użyciem łapacza Deana-Starka. Ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin kontynuowano przez 8 godzin, a w tym czasie zabrano 15,3 ml (0,85 mola) wody. Nieco mętną mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik oddestylowywano pod ciśnieniem atmosferycznym do uzyskania objętości 600 ml. Dodano cykloheksanu (340 ml) i roztwór ochłodzono do 5°Ć, zaszczepiono i
170 869 mieszano do krystalizacji. Zawiesinę mieszano w 0 - 5°C przez 2 godziny. Produkt odsączono, przemyto 100 ml eteru t-butylowometylowego-cykloheksanu (2;1) i wysuszono w ciągu nocy pod próżnią w temperaturze pokojowej (94,44 g ): t.t. 94,5°C;
'HNMR (DMSO) δ 2,85 (dd, 1H, J = 2,4, 10,5 Hz), 3,13 (dd, 1H, J = 4,3,10,5 Hz), 5,47 (s, 1H), 5,84 (szeroki s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 4,7 Hz).
Przykład III. Kwas trans(5(acetoksy-1,3-oksatiolanokarboksylowy(2
HO
(IX) vococh3
Jedną kroplę stężonego H2SO4 dodano w trakcie intensywnego mieszania do roztworu kwasu tranS(5-hydrzksyoksatiolanzkarboksylowego-2 (7,0 g, 46,7 mmola) w lodowatym kwasie octowym (40 ml) i bezwodniku octowym (15 ml, 15,9 mmola) w temperaturze pokojowej. Powstały przejrzysty roztwór mieszano przez 1 godzinę, a potem wylano na pokruszony lód z solaink^G ml). Mieszaninę wyekstrahowano CH2CI (100 ml) i połączone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 8,5 g (95%) jasnożółtego syropu, który składał się z kwasu trans- i cis-5-acetoksyoksatizlanokarboksylowegO(2 w stosunku 2:1. Mieszaninę rozpuszczono w cenzenie (20 ml) i odstawiono na noc, a w tym czasie powstały białe kryształy. Dodano niewielką ilość eteru i substancję stałą odsączono, a potem przemyto ją jeszcze eterem i otrzymano 2 g (22%) kwasu trans-5(acetoksyzksatizlanokarbzksylzwegz(2: t.t. 111,3°C;
Ή NMR (DMSO) δ 2,03 (s, 3H), 3,21 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,32 (dd, 1H, J = 3,12 Hz), 5,65 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 4 Hz); 13C NMR (DMSO) 8 20,91,36,5178,86, 99,15,169,36,170,04.
Przykład IV. Kwas cis-5-acetoksy-1,3(Zksatizlanokarbzksylzwy(2
OCOCH (IX)
Przesącz otrzymany w przykładzie III zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i ponownie rozpuszczono w eterze. Ten roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej, w wyniku czego powoli wykrystalizował kwas cis(5(ayetzksyzksatiolanokarboksylowy(2 w postaci białej substancji stałej (2,1 g, 23%): t.t. 111,7°C;
toMR(DMSO) δ 1,96 (s, 3H), 3,25 - 3,33 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 3 Hz); I3C NMR (DMSO) 8 21,0, 37,16, 79,57, 898,58, 169,36, 170,69.
Przykład V. 1,3-oksatiolanzno-5(karboksylan-2S (1R’, 2’S, 5’R)-mentylu i 1,3-oksatizlanonz-5-karbzksylan(2R (1R’, 2’S, 5’R)-mentylu.
Chlorek oksalilu (11 ml, 123,6 mmola) w trakcie mieszania dodano w ciągu 30 minut, przy użyciu rozdzielacza, do roztworu kwasu 1,3(oksatiolanono(5-karboksylowegz2 (12,2 g, 82,4
170 869 mmola) w bezwodnym THF (20 ml) i CH2C12 (40 ml) w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Powstały roztwór ogrzewano w 60°C przez 30 minut, a potem zatężono go pod próżnią i otrzymano oleisty produkt (11,6 g, 90%). Otrzymany surowy chlorek kwasowy rozpuszczono ponownie w bezwodnym CH2C12 (40 ml) i ochłodzono do 0°C. Do tego ochłodzonego roztworu dodano powoli (IR, 2S, 5R)-mentolu (12,8 g, 82,4 mmola) rozpuszczonego w CH2C12 (25 ml). Powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2C12 (200 ml) i przemyto wodą nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, solanką i wysuszono nad bezwodnym Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto, a tak otrzymany surowy produkt przesączono przez krótką kolumnę z krzemionką (100 g, Merck), eluując EtOAc-heksanami. Odpowiednie frakcje zatężono i otrzymano mieszaninę 1:1 l,3-oksatiolanono-5-karboksylanu-2S (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu i l,3-oksatiolanono-5-karboksylanu-2R (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu (20 g, ogółem 84,7%) w postaci lepkiego oleju:
Ή NMR (CDC13) δ 0,77 (3H), 0,91 (6H), 1,00-1,15 (2H), 1,40 - 2,10 (6H), 3,56 (IH), 3,82 (IH), 4,80 (IH), 5,62 (IH); 13C NMR (DMSO) δ 16,7,21,2,21,3, 22,5, 23,80,23,84,26,7,
26,8, 30,6, 31,91, 31,94, 34,57, 40,6, 41,07, 47,5, 47,6, 74,1, 74,2, 77,7, 168,1, 172,8.
Powyższą mieszaninę (20 g) rozpuszczono w minimalnej ilości pentanu-eteru naftowego (40 - 60°C) (1:2, 30 ml). Powstały roztwór chłodzono w -70°C przez 10 minut i powstały krystaliczny związek szybko odsączono i przemyto eterem naftowym (10 ml). Tym krystalicznym związkiem, wyodrębnionym z wydajnością 12,5%, był jeden izomer, jak to wykazała spektroskopia *H NMR i 13C NMR: t.t. 78,5°C; [a]D + 31,7· (c, 0,984, CHC13); *H NMR (CDC13) δ 0,91 (6H), 1,00- 1,15 (2H), 1,40 - 2,10 (6H), 3,56 (IH), 3,82 (IH), 4,79 (IH), 5,62 (IH); 13CNMR (CDC13) δ 16,7, 21,2, 22,5, 23,8, 26,7, 30,0, 32,0, 34,6, 41,1, 47,6, 77,7, 168,1,72,9.
Przykład VI. 5S-hydroksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (IR’, 2’S, 5’R)-mentylu, 5R-hydroksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (IR’,2’S, 5’R)-mentylu, 5S-hydroksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R-(lR’, 2’S, 5’S)-mentylu i 5R-hydroksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (IR’, 2’S, 5’R)-mentylu.
Świeżo sporządzony roztwór bis(3-metylobutylo-2)boranu (13,4 mmolą 0,5 m w THF) dodano poprzez zgłębnik, w trakcie mieszanią do roztworu mieszaniny 1:1 karboksylanu mentylu o wzorze (XVII) (1,28 g, 4,47 mmola) w THF (10 ml, 0°C i w atmosferze argonu. Powstały przejrzysty roztwór mieszano przez 15 minut w 0°C i przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie metanolu (5 ml), zatężono i rozcieńczono chlorkiem metylenu (20 ml). Powstały roztwór przemyto solanką (5x2 ml) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano przejrzysty olej. Po poddaniu tego materiału chromatografii kolumnowej na krzemionce (EtOAc-heksany, 1:2 objętościowo) otrzymano 0,65 g (50% spodziewanych laktoli w postaci czterech diastereoizomerów:
Ή NMR (CDC13) δ 0,71 - 2,09 (m, 18H), 3,01 - 3,09 (m, IH), 4,66 - 8,83 (m, IH), 5,53 5,59 (m, IH), 5,88 - 6,09 (m, IH).
Przykład VII. 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (IR’, 2’S, 5’S)-mentylu, 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R(lR’, 2’S, 5’R)-mentylu, 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (IR’, 2’S, 5’S)-mentylu i 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (IR’, 2’S, 5’R)-mentylu.
170 869
Cztery tytułowe związki wytworzono jako mieszaninę następującymi dwiema metodami.
Metoda A.
Laktole o wzorze (XVIII) (0,65 g, 2,25 mmola) rozpuszczono w bezwodnej pirydynie (1,5 ml) i chlorku metylenu (5 ml). Chlorek acetylu (0,5 ml, 7,0 mmoli) dodano powoli do tego roztworu w 0°C. Powstałą białą zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Reakcję przerywano przez dodanie nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego (1 ml). Mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu (5x2 ml) i połączone ekstrakty zatężono, w wyniku czego otrzymano żywicowaty brązowy materiał. Po poddaniu tego materiału chromatografii kolumnowej na krzemionce (EtOAc-heksany, 1:3 objętościowo) otrzymano 0,3 g czterech octanów w postaci jasnożółtego oleju:
Ή NMR (CDC13) δ 0,75 (d, 6H, J = 7 Hz), 0,78 (d, 6H, J = 7 Hz), 0,88 - 0,94 (m, 24H), 0,97 - 2,03 (φ, 36H), 2,10 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 3,15 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,23 - 3,30 (m, 4H), 4,42 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4,65 - 4,75 (m, 4H), 5,61 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,64 (m, 4H).
Metoda B.
Roztwór dwucykloheksylokarbodwuimidu (21,86 g, 0,106 mola) w dwuchlorometanie (100 ml) dodano do 500 ml okrągłodennej kolby zawierającej roztwór kwasu cis- i trans-5-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylowego-2 (IX) (18,5 g, 0,096 mola) (IR, 2S, 5R)-(-)-mentolu (16,5 g, 0,106 mola) i 4-dwumetyloaminopirydyny (1,17 g, 9,63 mmola) w dwuchlorometanie (200 ml) w 0°C. Powstałą gęstą białą zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, dodając w tym czasie metanolu (4,0 ml) i lodowatego kwasu octowego (2,0 ml). Po mieszaniu przez 10 minut mieszaninę reakcyjną rozcieńczono heksanami (200 ml) i przesączono przez Celit. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 32,5 g surowego produktu. Tę substancję rozpuszczono ponownie w heksanach (100 ml), przesączono przez Celit i zatężono, w wyniku czego otrzymano 30,5 g materiału, który poddano następnie chromatografii (eluent: 100% heksany do 5% EtOAc-heksany) i otrzymano mieszaninę (około 1:1) 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2S (l’R, 2’S, 5’R)-mentylu i 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2R (l’R, 2’S, 5’R)-mentylu; 10,28 g materiału, który zawiera! głównie powyższe dwa diastereoizomery wraz z 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanem-2S (l’R, 2’S, 5’R)-mentylu i 5Racetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanem-2R (l’R, 2’S, 5’R)-mentylu; 7,6 g statystycznej mieszaniny powyższych czterech diastereizomerów; oraz 2,2 g mieszaniny (około 1:1) 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2S (l’R, 2’S, 5’R)-mentylu i 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2R (1 ’R, 2’S, 5’R)-mentylu.
Przykład VIII. 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R(lR’, 2’S, 5’R)-mentylu.
170 869
OAc (X)
Ο
5R-Acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (1 ’R, 2’S, 5’R)-mentylu wytworzono następującymi trzema metodami.
Metoda A.
Mieszaninę 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2S (l’R, 2’S, 5’R)-mentylu i 5Racetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2R (l’R, 2’S, 5’R)-mentylu (5,5 g) otrzymanej w przykładzie VII rozpuszczono w eterze naftowym (40 - 60°C) zawierającym minimalną ilość eteru etylowego i ochłodzono na łaźni suchy lód-aceton. Wytrąconą białą substancję stałą odsączono natychmiast pod próżnią i otrzymano 1,6 g 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2R (l’R, 2’S, 5’R)-mentylu: tt. 105,2°C; [a]D - 60 · (c, 0,51, CHC13);
'H NMR (CDC13) δ 0,77 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,86 - 2,06 (m, 9H), 2,10 (s, 3H), 3,16 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4,74 (dt, 1H, J = 5,12 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 4Hz); ,3C NMR (CDC13) δ 16,16, 20,74,21,11, 21,97, 23,29,26,08, 31,38, 34,13, 37,24,40,62,47,07, 76,11, 79,97, 99,78, 168,60, 169,68.
Metoda B.
Mieszaninę czterech diastereizomerów o wzorze (X) (300 mg) rozpuszczono w n-pentanie zawierającym minimalną ilość eteru etylowego i całość utrzymywano w -20°C przez 24 godziny. Powstałe białe igły odsączono szybko na zimno i otrzymano 25 mg materiału. Tak wyodrębniona substancja była pod każdym względem identyczna z tą otrzymaną Metodą A lub C.
Metoda C.
Roztwór dwucykloheksylokarbodwuimidu (1,362 g, 6,6 mmola) w dwuchlorometanie (5 ml) dodano do 50 ml okrągłodennej kolby zawierającej roztwór kwasu trans-5-acetoksy-l,3oksatiolanokarboksylowego-2 (1,16 g, 6,04 mmola), (IR, 2S, 5R)-(-)-mentolu (1,038 g, 6,60 mmola) i 4-dwumetyloaminopirydyny (75 mg, 0,62 mmola) w dwuchlorometanie (10 ml) w 0°C. Powstałą białą zawiesinę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, dodając w tym czasie metanolu (0,2 ml) i lodowatego kwasu octowego (0,2 ml). Po mieszaniu przez 10 minut mieszaninę reakcyjną rozcieńczono heksanami (25 ml), przesączono przez Celit i zatężono. Tak otrzymany surowy produkt rozpuszczono w heksanie (25 ml), przesączono przez Celit i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1,98 g (100%) 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2R (1 ’R, 2’S, 5’R)-mentylu i 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2S (l’R, 2’S, 5’R)-mentylu:
‘H NMR (CDC13) δ 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,78 (d, 3H, J = 7Hz), 0,85 - 0,92 (m, 12H), 0,95 - 2,19 (m, 18H), 2,10 (s, 6H), 3,15 (d, 2H, J - 12 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 4,12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4,12 Hz), 4,74 (dt, 2H, J = 5,12 Hz), 5,61 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,65 (s, 2H).
Powyższą mieszaninę diastereizomerów rozpuszczono w eterze naftowym (40 - 60°C) zawierającym minimalną ilość eteru etylowego i ochłodzono na łaźni suchy lód-aceton. Wytrąconą białą substancję stałą (620 mg) odsączono natychmiast pod próżnią. Ten materiał poddano ponownej rekrystalizacji w tych samych warunkach i otrzymano 450 mg substancji stałej. Ten związek był pod każdym względem identyczny z tymi otrzymanymi Metodą A lub Metodą B.
Przykład IX. 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu.
_ X\0AC s
170 869
Roztwór dwucykloheksylokarbodwuimidu (491 mg, 2,38 mmola) w dwuchlorometanie (7 ml) dodano do 50 ml okrągłodennej kolby zawierającej roztwór kwasu trans-5-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylowego-2 (IX) (416 g, 2,2 mmola), (1S, 2R, 5S)-(+)-mentolu (372 g, 2,38 mmola) i
4-dwumetyłoaminopirydyny (26 mg, 0,21 mmola) w dwuchlorometanie (5 ml) wO°C. Powstałągęstą zawiesinę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, dodając w tym czasie metanolu (0,2 ml) i lodowatego kwasu octowego (0,2 ml). Po mieszaniu przez 10 minut mieszaninę reakcyjną rozcieńczono heksanami (25 ml), przesączono przez Celit i zatężono. Tak otrzymany surowy produkt rozpuszczono w heksanach (25 ml) przesączono przez Celit i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,715 mg (100%) dwóch diastereizomerów 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2S (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu i 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2R (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu:
lH NMR (CDC13) δ 0,75 (d, 6H, J = 7 Hz), 0,85 - 0,92 (m, 12H), 0,95 - 2,19 (m, 18H), 2,10 (s, 6H), 3,15 (d, 2H, J - 12 Hz), 3,42 (dd, 2H, J = 12 Hz), 3,44 (dd, IH, J = 4,12 Hz), 4,72 (dt, 2H, J = 5, 12 Hz), 5,61 (s, IH), 5,62 (s, IH), 6,65 (s, 2H).
Powyższąmieszaninę acetoksyestró w mentylowych rozpuszczono w eterze naftowym (40 - 60°C) zawierającym minimalnąilość eteru etylowego i ochłodzono na łaźni suchy lód-aceton. Wytrąconąbiałą substancję stałą (200 mg) odsączono natychmiast pod próżnią Ten materiał poddano ponownej rekrystalizacji wtych samych warunkach i otrzymano 130 mg (34% wprzeliczeniunajeden enancjomer) 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2S (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu: t.t. 104,2°C; [a]D + 59,2· (c, 1,02, CHCI3);
‘H NMR (CDCI3) δ 0,77 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,86 - 2,06 (m, 9H), 2,10 (s, 3H), 3,16 (d, IH, J = 12 Hz), 3,44 (dd, IH, J = 4,12 Hz), 4,74 (dt, IH, J = 5,12 Hz), 5,63 (s, IH), 6,79 (d, IH, J = 4 Hz); 13C NMR (CDC13) δ 16,16,20,74, 21,11, 21,97, 23,29, 26,08, 31,38, 34,13, 37,24, 40,62, 47,07, 76,11, 79,96, 99,78, 168,60, 169, 68.
Przykład X. 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (IR’,2’S, 5’R)-mentylu.
5R-Acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (1’R, 2’S, 5’R)-metylu otrzymano następującymi dwiema metodami.
Metoda A.
Nasycony roztwór mieszaniny czterech diastereizomerów (12,28 mg) otrzymanej w przykładzie VII, sporządzono w eterze naftowym zawierającym minimalnąilość eteru etylowego i utrzymywano go w -20°C przez 72 godziny. Powstałą białą krystaliczną substancję stałą odsączono i otrzymano 1,6 g 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2 (1 ’R, 2’S, 5’R)-mentylu: t.t. 110,2°C; [a]D -177 · (c, 0,7, CHCI3);
*H NMR (CDCI3) δ 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,88 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,97 - 2,02 (m, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,22 (d, IH, J = 11 Hz), 3,29 (dd, IH, J = 4,11 Hz), 4,74 (dt, IH, J = 4, 11 Hz), 5,63 (s, IH), 6,65 (d, IH, J = 3 Hz); ,3C NMR (CDC13) δ 16,9, 20,69, 21,19,
21,95, 23,29, 26,10, 31,34, 34,0, 37,62, 40,32, 46,82, 75,69, 80,20, 99,36, 168,55, 170,23.
Metoda B.
Roztwór dwucykloheksylokarbodwuimidu (118 mg, 0,572 mmola) w dwuchlorometanie (5 ml) dodano do 25 ml okrągłodennej kolby zawierającej roztwór kwasu cis-5-acetoksy-l,3oksatiolanokarboksylowego-2 (100 mg, 0,52 mmola), (IR, 2S, 5R)-(-)-mentolu (85 mg, 0,54 mmola) i 4-dwumetyloaminopirydyny (DMAP) (8 mg, 0,053 mmola) w dwuchlorometanie (10 ml) w 0°C. Powstałą białą zawiesinę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, dodając w tym czasie metanolu (0,1 ml) i lodowatego kwasu octowego (0,1 ml). Po mieszaniu przez 10 minut mieszaninę reakcyjną rozcieńczono heksanami (15 ml), przesączono przez Celit i zatężono. Tak otrzymany surowy produkt rozpuszczono w heksanach (15 ml), przesączono
170 869 przez Celit i zatężono w wyniku czego otrzymano 170 mg (100%) 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2S (l’R, 2’S, 5’R)-mentylu i 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2R (l’R, 2’S, 5’R)-mentylu:
*H NMR (CDC13) δ 0,75 (d, 3H, J - 7 Hz), 0,78 (d, 3H, J - 7 Hz), 0,88 - 0,94 (m, 12H), 0,97 - 2,03 (m, 18H), 2,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,23 - 3,30 (m, 4H), 4,65 - 4,75 (m, 2H), 5,63 (s, IH), 5,64 (s, IH), 6,64 (m, 2H).
Powyższą mieszaninę diastereizomerów poddano rekrystalizacji z eteru naftowego (40 60°C) i minimalnej ilości eteru etylowego w temperaturze pokojowej. Powstały biały krystaliczny materiał (95 mg) odsączono. Ten materiał poddano ponownej rekrystalizacji z eteru etylowego-eteru naftowego i otrzymano 74 mg (78% w przeliczeniu na jeden enancjomer) 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2S (l’R, 2’S, 5’R)-mentylu.
Przykład XI. 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (1 ’S, 2’R, 5’S)-mentylu.
OAc :x)
Roztwór dwucykloheksylokarbodwuimidu (1,588 g, 7,7 mmmola) w dwuchlorometanie (7 ml) dodano do 50 ml okrągłodennej kolby zawierającej roztwór kwasu cis-5-acetoksy-l,3oksatiolanokarboksylowego-2 (1,36 g, 7 mmoli), (1S, 2R, 5S)-(+)-mentolu (1,216 g, 7,7 mmola) i 4-dwumetyloaminopirydyny (85 mg, 0,7 mmola) w dwuchlorometanie (16 ml) w 0°C. Powstałą gęstą zawiesinę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie metanolu (0,4 ml) i lodowatego kwasu octowego (0,4 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Powstałą mieszaninę rozcieńczono heksanach (25 ml), przesączono przez Celit i zatężono. Tak otrzymany surowy produkt ponownie rozpuszczono w heksanie (25 ml) i przesączono przez Celit. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2,3 g białej substancji stałej (100%) złożonej z 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2R (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu i 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2S (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu:
*H NMR (CDCI3) δ 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,88 - 0,94 (m, 12H), 0,97 - 2,03 (m, 18H), 2,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,23 - 3,30 (m, 4H), 4,65 - 4,74 (m, 2H), 5,63 (s, IH), 5,64 (s, IH), 6,64 (m, 2H).
Powyższą mieszaninę diastereizomerów poddano rekrystalizacji z eteru naftowego (40 - 60°C) i minimalnej ilości eteru etylowego w temperaturze pokojowej i otrzymano 1,3 g białej substancji stałej. Ten materiał poddano ponownej rekrystalizacji z eteru etylowego-eteru naftowego (40 - 60°C) i otrzymano 900 mg (78% w przeliczeniu na jeden enancjomer) 5S-acetoksy-l,3-óksatiolanokarboksylanu-2R (1 ’S, 2’R, 5’S)-mentylu: t.t. 110,2°C; [a]D + 177 · (c, 1,0, CHC13);
Ή NMR (CDCI3) δ 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,89 (d, 3H, J - 7 Hz), 0,92 (d, 3H, J = Hz), 0,98 - 2,02 (m, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,22 (d, IH, J = 11 Hz), 3,29 (dd, IH, J - 4,11 Hz), 4,74 (dt, IH, J = 11, 4 Hz), 5,63 (s, IH), 6,65 (d, IH, J = 3 Hz); 13C NMR (CDC13) δ 16,9, 20,69, 21,19, 21,95, 23,29, 26,10, 31,34, 34,09, 37,62, 40,32,46,82, 75,79, 80,20, 99,36, 168,55, 170,23.
Przykład ΧΠ.5S-(cytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R(lR’,2’S,5’R)-mentylu. NH2
(XI) s
170 869
Trójfluorometanosulfonian t-butylodwumetylosililu (1,1 ml, 4,79 mmola) dodano w temperaturze pokojowej do zawiesiny cytozyny (0,27 g, 2,5 mmola) w CH2C12 (2 ml) zawierającej
2,4,6-kolidynę (0,65 ml, 4,92 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano przez 15 minut i otrzymano przejrzysty roztwór. Do mieszaniny dodano roztwór 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2R (1 ’R, 2’S, 5 ’R)-mentylu (0,66 g, 1,99 mmola) w chlorku metylenu (1,5 ml) i mieszanie kontynuowano przez 5 minut. Wkroplono jodotrójmetylosilan (0,31 ml, 2,18 mmola) i po zakończeniu dodawania wytrącił się biały osad. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin. Reakcję przerwano przez dodanie nasyconego wodnego roztworu Na2S2O3 (10 mlO i CH2C12 (30 ml). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto solanką (2x10 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymany lepki olej przeprowadzono w suspencję w eterze etylowym (30 ml). Do tej zawiesiny dodano nasycony wodny roztwór NaHCO3 (20 ml) w trakcie intensywnego mieszania. Pojawił się biały osad i powstałą zawiesinę rozcieńczono heksanami (10 ml). Wytrącony osad odsączono i otrzymano 0,57 g (75%) białej substancji stałej.
Widmo *H NMR materiału wykazało, że była to mieszanina cis- i trans-diastereizomerów spodziewanego nukleozydu o stosunku 23:1.
Produkt ten oczyszczono drogą rekrystalizacji z EtOAc-heksanów-MeOH: [a]D -144 · (c, 1,02, CHC13); tt. 219°C (rozkład);
*H NMR (CDC13) δ 0,76 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,85 - 0,94 (m, 6H), 1,02 -1,10 (m, 2H), 1,42
- 2,06 (m, 7H), 3,14 (dd, IH, J - 6,6,12,1 Hz), 3,54 (dd, IH, J = 4,7,12,1 Hz), 4,72 - 4,78 (m, IH), 5,46 (s, IH), 5,99 (d, IH, J - 7,5 Hz), 8,43 (d, IH, J = 7,6 Hz); 13C NMR (CDC13) δ 16,1, 20,7, 21,9, 23,2, 26,4, 31,4, 34,0, 36,3, 40,7, 47,1, 76,7, 78,4, 90,3, 94,6, 141,8, 155,4, 165,6, 169,8.
Przykład ΧΙΠ.5S-(cytozynylo-l’’)-!,3-oksatiolanokarboksylan-2R(l’S,2’R,5’S)-mentylu.
NH2
(XI)
2,4,6-Kolidynę (0,317 ml, 2,4 mmola) i trójfluorometanosulfonian i t-butylodwumetylosililu (0,551 ml, 2,4 mmola) dodano kolejno do zawiesiny cytozyny (133,3 mg, 1,2 mmola) w CH2C12 (1 ml) w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Powstałą mieszaninę mieszano przez 15 minut i otrzymano przejrzysty roztwór. Wprowadzono roztwór 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2R (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu (330 mg, 1 mmol) w CH2C12 (0,5 ml), apotem jodotrójmetylosilan (0,156 ml, 1,1 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono CH2C12 (20 ml) i przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wodą i solanką. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość roztworzono w eterzeheksanach (1:1, 10 mnl) i nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 ml). Mieszanie kontynuowano przez 15 minut. Warstwę wodną usunięto, a warstwę organiczną odwirowano i otrzymano białą substancję stałą którąprzemyto heksanami (3x5 ml) i wysuszono pod próżnią. Tę substancję, a mianowicie 5S-(cytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu (380 mg, 100%, która była zanieczyszczona około 3% 5R-(cytozynylo-l”)-l,3oksatiolanokarboksylanu-2R (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu (co wykazało widmo 'HNMR), poddano rekrystalizacji z MeOH i otrzymano 5S-(cytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu [a]D - 58° · (c, 0,506, CHC13); t.t. 235°C (rozkład); Ή NMR (CDC13) δ 0,80 (3H), 0,92 (6H), 1,06 (2H), 1,37 - 2,10 (7H), 3,11 (IH), 3,55 (IH), 4,77 (IH), 5,47 (IH), 5,79 (IH), 6,49 (IH), 8,37 (IH); 13C NMR (CDC13) δ 6,8, 21,3, 22,5, 23,9, 26,8, 32,0, 34,6, 37,0,
40,7, 47,4, 77,3, 79,3, 90,9, 95,3, 142,9, 155,1, 164,9, 170,1.
170 869
Przykład XIV. 5R-(cytozynylo-l”)l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (l’R, 2’S, 5’R)-mentylu.
2,4,6-Kolidynę (0,317 ml, 2,4 mmola) i trójfluorometanosulfonian t-butylodwumetylosililu (0,551 ml, 2,4 mmola) dodano kolejno do zawiesiny cytozyny (133,3 mg, 1,2 mmola) w CH2C12 (1 ml) w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Powstałą mieszaninę mieszano przez 15 minut i otrzymano przejrzysty roztwór. Wprowadzono roztwór 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2S (1 ’R, 2’S, 5’R)-mentylu (330 mg, 1 mmol) w CH2C12 (0,5 ml), a potem jodotrójmetylosilan (0,156 ml, 1,1 mmola). Mieszanie kontynuowano przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono CH2C12 (20 ml), przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wodą i solanką i zatężono. Pozostałość roztworzono eterze-heksanach (1:1,10 ml) i nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Warstwę wodną usunięto, a warstwę organiczną odwirowano i otrzymano białą substancję stałą którą przemyto heksanami (3x5 ml) i wysuszono pod próżnią. Produkt, 5R-(cytozynylo-l ”)l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (l’R, 2’S, 5’R)-mentylu (336,3 mg, 88%), zawierał około 6% 5S-(cytozynylo-l”)-ł,3-oksatiolanokarboksylanu-2S (l’R, 2’S, 5’R)-mentylu(NMR). Ten materiał poddano rekrystalizacji z MeOH i otrzymano żądany produkt: [a]D + 56 · (c, 1,08, CHC13); t.t. 235°C (rozkład);
łH NMR (CDC13) δ 0,80 (3H), 0,91 (6H), 1,00 (2H), 1,37 - 2,10 (7H), 3,11 (1H), 3,55 (1H), 4,77 (1H), 5,47 (1H), 5,79 (1H), 6,49 (1H), 8,37 (1H); 13C NMR (CDC13) δ 16,8, 21,3,
22,5, 23,9, 26,8, 32,0, 34,6, 36,8,40,7, 47,4, 77,1, 78,8, 90,9, 95,6, 141,9, 156,3, 166,6, 170,2. Przykład XV. 5R-(cytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2(rS,2’R,5’S)-mentylu.
2,4,6-Kolidynę (0,106 ml, 0,8 mmola) i trójfluorometanosulfonian t-butylodwumetylosililu dodano kolejno do zawiesiny cytozyny (44 mg, 0,4 mmola) w CH2C12 (0,5 ml) w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Mieszanie kontynuowano przez 15 minut w temperaturze pokojowej i otrzymano przejrzysty roztwór. Dodano roztwór 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2S (1 ’S, 2’R, 5’S)-mentylu (110 mg, 0,33 mmola) w CH2C12 (0,3 ml), a potem jodotrójmetylosilan (0,052 ml, 0,36 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, a potem rozcieńczono CH2C12 (10 ml). Mieszaninę przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wodą i solanką i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono eterze-heksanach (1:1, 5 ml) i nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (1 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Warstwę wodną
170 869 usunięto i białą substancję stałą zawieszoną w warstwie organicznej odwirowano. Substancję stałą przemyto heksanami (3x5 ml) i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 5R-(cytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu zanieczyszczony około 5% 5S-(cytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2S (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu, co wykazała spektroskopia ’H NMR. Po rekrystalizacji surowego materiału z MeOH-Et2O otrzymano żądany produkt: t.t. 210 - 211°C; [a]D + 179 · (c, 0,66, CHC13);
Ή NMR (CDC13) δ 0,77 (3H), 0,92 (6H), 1,00 (2H), 1,37 - 2,10 (6H), 3,14 (1H), 3,55 (1H), 4,76 (1H), 5,46 (1H), 5,88 (1H), 6,46 (1H), 8,38 (1H); 13C NMR (CDC13) δ 16,8, 21,3,
21,8, 22,5, 23,9, 26,7, 31,9, 34,7, 38,7, 40,9, 47,4, 76,4, 80,8, 100,0, 169,1, 170,8.
Ciecz z przemycia i ciecz znad osadu połączono i przemyto ln HCl, wodą i solanką, a potem wysuszono nad Na2SO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 53 mg (48%) nieprzereagowanego 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2S (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu.
Przykład XVI. 2R-hydroksymetylo-5S-(cytozynylo-l’)-l,3-oksatiolan NH2
HO
(XII)
Roztwór 5S-(cytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2R (1’R, 2’S, 5’S)-mentylu (67 mg, 0,18 mmola) w THF (1 ml) dodano powoli w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu do zawiesiny glinowodorku litowego (19 mg, 0,5 mmola) w THF (2 ml). Mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Reakcję przerwano przez dodanie metanolu (3 ml), a potem dodano żelu krzemionkowego (5 g). Powstałą zawiesinę mieszano przez 30 minut, a potem umieszczono ją w krótkiej kolumnie z Celitem i żelem krzemionkowym i wyeluowano mieszaniną 1:1:1 EtOAc-heksan-metanol (50 ml). Eluat zatężono i poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (EtOAc-heksan-metanol, 1:1:1), z wytworzeniem żywicowatej substancji stałej. Tę substancję stałą wysuszono azeotropowo z toluenem i otrzymano 38 mg (94%) żądanego produktu: [a]D -122 · (c, 1,01, MeOH); t.t 128 - 130°C;
^NMRiCD^D) δ 3,05 (dd, 1H,J = 4,3,11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H,J = 5,3,11,9 Hz), 3,76 - 3,89 (m, 2H), 5,19 - 5,21 (m, 1H), 5,81 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,20 - 6,23 (m, 1H), 7,01 - 7,16 (szeroki m, 2H, wymienialne), 7,98 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 13C NMR (CD3OD) δ 38,5, 64,1, 88,0,
88,9, 95,7, 142,8,157,9, 167,7.
Przykład XVII. 2S-hydroksymetylo-5R-(cytozynylo-l’)l,3-oksatiolan
NH2
Roztwór 5S-(cytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2R (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu (102 mg, 0,27 mmola) w THF (3 ml) dodano powoli w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu do zawiesiny glinowodorku litowego (20 mg, 0,54 mmola) w THF (2 ml). Mieszanie kontynuowano przez 30 minut i reakcję przerwano przez dodanie
170 869 metanolu (5 ml), a potem dodano żelu krzemionkowego (7 g). Powstałą zawiesinę mieszano przez 30 minut, a potem umieszczono ją w krótkiej kolumnie z Celitem i żelem krzemionkowym i wyeluowano mieszaniną 1:1:1 EtOAc-heksan-metanol (50 ml). Eluat zatężono i poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (EtOAc-heksan-metanol, 1:1:1), z wytworzeniem żywicowatej substancji stałej, którą wysuszono azeotropowo z toluenem i otrzymano 50 mg (82%) białej substancji stałej jako produkt: [a]D + 125 · (c, 1,01, MeOH); tt. 130 - 132°C;
’HNMR(CD3OD) δ 3,05 (dd, 1H, J = 4,3,11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 5,3,11,9 Hz), 3,76 - 3,89 (m, 2H), 5,19 - 5,21 (m, 1H), 5,81 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,20 - 6,23 (m, 1H), 7,01 - 7,16 (szeroki m, 2H, wymienialne), 7,98 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 13C NMR (CD3OD) δ 38,5, 64,1, 88,0,
88,9, 95,7, 142,8, 157,9, 167,7.
Przykład XVIII. 5R-(5’fluorocytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (IR’, 2’S, 5’R)-mentylu
Do zawiesiny 5-fluorocytozyny (155 mg, 1,2 mmola) w CH2C12 (1 ml) dodano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu kolejno 2,4,6-kolidynę (0,317 ml, 2,4 mmola) ł trójfluorometanosulfonianu t-butylodwumetylosililu (0,551 ml, 2,4 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano przez 15 minut i otrzymano przejrzysty roztwór. Wprowadzono roztwór 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2S (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu (330 mg, 1 mmol) w CH2C12 (0,5 ml), a potem jodotrójmetylosilan (0,156 ml, 1,1 mmola). Mieszanie kontynuowano przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono CH2C12 (20 ml), przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wodą i solanką i zatężono. Pozostałość roztworzono w eterzeheksanach (1:1, 10 ml) i nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Warstwę wodną usunięto, a warstwę organiczną odwirowano i otrzymano białą substancję stalą, którą przemyto heksanami (3x5 ml) i wysuszono pod próżnią Produkt, 5R-(5”-fluorocytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2S (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu (350 mg, 88%), zawierał około 6% 5S-(5”-fluorocytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2S (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu (NMR). Ten materiał poddano rekrystalizacji z MeOH/CH2Cl2/benzenu i otrzymano produkt krystaliczny: [a]D 26 + 22 · (c, 0,19 MeOH); t.t 216 - 218°C;
Ή NMR (CDC13) δ 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,91 (t, 6H, J = 7,3 Hz), 1,00 (m, 2H), 1,39 2,04 (m, 7H), 3,12 (dd, 1H, J - 6,6 Hz, 6,1 Hz), 3,52 (dd, 1H, J = 4,7 Hz, 6,1 Hz), 4,79 (dt, 1H, J = 4,4 Hz, 4,3 Hz), 5,46 (s, 1H), 5,75 (szeroki s, 1H, wymienialny), 6,42 (5t, 1H, J = 5,0 Hz), 8,10 (szeroki s, 1H, wymienialny), 8,48 (d, lH,J = 6,6Hz); 13C NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ 16,7,
21,2, 22,4, 23,7, 26,6, 31,8, 34,4, 36,6, 40,5, 47,2, 77,1, 79,1, 90,8, 126,3 (d, J= 33 Hz), 137,1 (d, J = 244 Hz), 154,2 158,3 (d, J = 15 Hz), 170,1.
Przykład XIX. 5S-(5’fluorocytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R(1 ’S,2’R, 5’S)-mentylu.
F
170 869
Do zawiesiny 5-fluorocytozyny (180 mg, 1,4 mmola) w CH2C12 (1 ml) dodano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu kolejno 2,4,6-kolidynę (0,46 ml, 3,5 mmola) i trójfluorometanosulfonianu t-butylodwumetylosililu (0,67 ml, 2,9 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano przez 15 minut i otrzymano przejrzysty roztwór. Wprowadzono roztwór 5S-acetoksyl,3-oksatiolanokarboksylanu-2R (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu (414 mg, 1,25 mmol) w CH2C12 (0,6 ml), a potem jodotrójmetylosilan (0,18 ml, 1,27 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono CH2C12 (20 ml), przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wodą i solanką. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość roztworzono w eterze-heksanach (1:1,10 ml) i nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 ml). Mieszanie kontynuowano przez 15 minut. Warstwę wodną usunięto, a warstwę organiczną odwirowano i otrzymano białą substancję stałą którąprzemyto heksanami (3 x-5 ml) i wysuszono pod próżnią. Produkt, 5S-(5”-fluorocytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R(l’S, 2’R, 5’S)-mentylu (454 mg, 91%), zawierający około 7% 5R-(5”-fluorocytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu (co wykazało widmo Ή NMR), poddano rekrystalizacji z MeOH/CH2Cl2/benzenu i otrzymano związek tytułowy: [a]D 26 - 20 · (c, 0,072, MeOH), t.t. 220 - 222°C (rozkład),
Ή NMR (CDC13) δ 0,80 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,90 (t, 6H, J = 7 Hz), 1,0 (m, 2H), 1,39 - 2,04 (m, 7H), 3,12 (dd, IH, J = 6,6 i 6 Hz), 3,52 (dd, IH, J = 5 i 6 Hz), 4,8 (dt, IH, J = 4,4 i 4,3 Hz),
5,46 (s, IH), 5,78 (szeroki s, IH, wymienialny), 6,42 (t, IH, J = 5 Hz), 8,1 (szeroki s, IH, wymienialny), 8,5 (d, IH, J = 6,6 Hz); 13C NMR (CDC13) δ 16,2, 20,7, 21,9, 23,3, 26,2, 31,4, 34,0,36,3,40,1,46,8, 76,7, 78,7, 90,5, 125,9 (d, J = 33Hz), 136,5 (d, J = 242 Hz), 153,7,158,2 (d, J= 14 Hz), 169,6.
Przykład XX. 2S-hydroksymetylo-5R-(5’-fluorocytozynylo-l’)-l,3-oksatiolan.
Do zawiesiny glino wodorku litowego (10 mg, 0,54 mmola) w THF (1 ml) dodano powoli w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu roztwór 5R-(5”-fluorocytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2S (1’R, 2’S, 5’R)-mentylu (54 mg, 0,135 mmola) w THF (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i reakcję przerwano przez dodanie metanolu (2 ml), a potem dodano żelu krzemionkowego (3 g). Powstałą zawiesinę poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (EtOAc-heksan-MeOH, 1:1:1), z wytworzeniem żywicowatej substancji stałej, którą wysuszono azeotropowo z toluenem i otrzymano 20,7 mg (63%) białej substancji stałej jako produkt: [a]D 26 + 114 -(c, 0,12, MeOH);
Ή NMR (DMSO-dd) δ 3,14 (dd, IH, J = 4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, IH, J = 5,3, 11,9 Hz),
3,76 (m, 2H), 5,18 (m, IH), 5,42 (t, IH, J = 4,8 Hz), 6,14 (m, IH), 7,59 (szeroki s, IH, wymienialny), 7,83 (szeroki m, 2H, wymienialne), 8,20 (d, IH, J = 7,66 Hz).
Przykład XXI. 2R-hydroksymetylo-5S-(5’-fluorocytozynylo-l ’)-1,3-oksatiolan.
170 869
Roztwór 5S-(5”-fluorocytozynylo-l ”)-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2R (1 ’R, 2’S, 5’R)mentylu (91 mg, 0,23 mmola) w THF (8 ml) dodano powoli w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu do zawiesiny glino wodorku litowego (22 mg, 1,13 mmola) w THF (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i reakcję przerwano przez dodanie metanolu (3 ml), a potem dodano żelu krzemionkowego (5 g). Powstałą zawiesinę mieszano przez 30 minut, apotem umieszczono jąw krótkiej kolumnie z Celitem i wyeluowano mieszaniną 1:1:1 EtOAc-heksan-metanoł (10x5 ml). Eluat zatężono i poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (EtOAc-heksan-metanoł, 1:1:1), z wytworzeniem żywicowatej substancji stałej. Tę substancję stałą wysuszono azeotropowo z toluenem i otrzymano 45 mg (80%) żądanego produktu: [a]D 26 -119 · (c, 1,01, MeOH);
*H NMR (DMSO-dd) δ 3,14 (dd, 1H, J = 4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 5,3, 11,9 Hz),
3,76 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,42 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,14 (m, 1H), 7,59 (szeroki s, 1H, wymienialny), 7,83 (szeroki m, 2H, wymienialne), 8,20 (d, 1H, J = 7,66 Hz).
Przykład XXII. Cis-2-(n-metylo-n-metoksyaminokarbonylo)-5-(uracylilo-l’)-l,3-oksatiolan. H
N Ό
Do zawiesiny uracylu (31 mg, 0,276 mmola) w dwuchlorometanie (1,5 ml) zawierającym kolidynę (73 μΐ, 0,552 mmola) dodano w trakcie mieszania w atmosferze argonu trójfluorometanosulfonianu t-butylodwumetylosililu (TMSOTf) (107 μΐ, 0,552 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano przez 15 minut i otrzymano jednorodny roztwór. Wprowadzono roztwór trans-2-(N-metylo-N-metoksyaminokarbonylo)-5-acetoksy-l,3-oksatiolanu (50 mg, 0,23 mmol) w dwuchlorometanie (1 ml), a potem jodotrójmetylosilan (TMSI) (33 μΐ , 0,23 mmola). Pozwolono, by reakcja biegła przez 2,5 godziny, a potem reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NaHCO3 i Na2S2O3 (1 ;1). Powstałą mieszaninę mieszano przez 5 minut, a potem przeniesiono do rozdzielacza z użyciem dodatkowej ilości dwuchlorometanu. Warstwę wodną usunięto, a warstwę organiczną przemyto z użyciem nasyconego roztworu Na2S2O3, wody i solanki, a potem wysuszono (Na2SO4). Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano surowy produkt, który roztarto z EtOAc-heksanem (1 ;1) i otrzymano 54 mg (87%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej:
*H NMR (CDC13) δ 3,14 (dwa d, 1H, J = 8,0,11,8 Hz), 3,23 (s, 3H), 3,38 (dwa d, 1H, J =
4,7, 11,8 Hz), 3,74 (s, 3H), 5,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,82 (s, 1H), 6,44 (dwa d, 1H, J = 4,7, 8,0 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 9,64 (szeroki s, 1H).
Przykład ΧΧΙΙΙ. Cis-1 trans-2-benzoilo-5-acetoksy-l,3-oksatiolan.
Jednowodzian fenyloglioksalu (608 mg, 4,0 mmole) i 2,5-dwuhydroksy-l,4-ditian (304 mg, 2,0 mmole) ogrzewano w 65°C przez 5 minut, do stopienia się reagentów. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dwuchlorometanem (40 ml). Do roztworu w trakcie mieszania w 0°C dodano pirydyny (1,32 ml, 16,0 mmoli), 4-dwumetyloaminopirydyny (DMAP) (48 mg) i chlorku acetylu (0,84 ml, 12,0 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez
170 869
4,5 godziny, a potem rozcieńczono solanką. (15 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, wysuszono (siarczan sodowy) i odparowano, w wyniku czego otrzymano brązową ciecz (1,80 g). Pozostałość poddano następnie chromatografii na żelu krzemionkowym eluując heksanami: EtOAc (3:1) i otrzymano izomery cis i trans (stosunek 2,4:1) (714 mg, 71%):
'HNMR C^E^C^13) δ 2,0 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,35 - 3,45 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 2H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,9 - 8,0 (m, 2H).
Przykład XXIV. Cis-2-(pnOlidynylo-l’-knb>onylo)-5-acetoksy-1,3-oksatiolan.
Do roztworu kwasu 5-acetoksy-1,3-oksatioianokarboksylowego-2 (576 mg, 3,0 mmole), pirydyny (0,533 ml, 6,60 mmola) i dwuchlorometanu (20 ml) dodano w 0°C chlorku oksalilu (0,314 ml, 3,6 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut, a potem ochłodzono do -70°C i w tym czasie dodano w jednej porcji pirolidynę (0,5 ml, 6,0 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem dodano ln HCl (5 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,851 g surowego produktu. Tę pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując EtOAc-heksanami (9:1) i otrzymano 616 mg (84%) żądanego produktu:
Ή NMR (CDCI3) δ 1,80 - 2,00 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 3,20 - 3,35 (m, 2H), 3,40 - 3,55 (m, 4H), 5,76 (s, 1H), 6,60 (m, 1H).
Przykład XXV. Cis-2-karbometoksy-5-(5'-bromouracylilo-1 ’)-1,3-oksatiolan.
Bis-trójmetylosililo-acetamid (4 ml, 16,2 mmola) dodano do zawiesiny 5-bromouracylu (1,5 g, 7,9 mmola) w dwuchlorometanie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i otrzymano przejrzysty roztwór. Następnie dodano dwuchlorometanowy roztwór (5 ml) 2-karbometoksy-5-acetoksy-1,3-oksatiolanu 1,6 g, δ,δ mmola, cis : trans 1:2), a potem TMSI (1,1 ml, 7,7 mmola).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a potem kolejno poddano ją działaniu nasyconych wodnych roztworów Na2S203 i NaHCO3, w wyniku czego otrzymano białą zawiesinę. Tę zawiesinę przesączono, aby usunąć substancję stałą (nieprzereagowaną zasadę). Przesącz zatężono i roztarto z EtOAc-heksanem (1:1), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą, którąodsączono, przemyto i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,98 g (38%) produktu.
Ή NMR (CDCI3) δ 3,2 (dd, 1H, J = 7 i 12 Hz), 3,47 (dd, 1H, J = 5 i 12 Hz), 3,87 (s, 1H),
5,50 (s, 1H), 6,42 (dd, 1H, J = 5 i 7 Hz), 8,72 (s, 1H), 9,19 (szeroki s,1H).
170 869
Przykład XXVI. Cis-2-hydroksymetylo-5-(6’-chlorourycylilo-l’)-l,3-oksatiolan.
TMSOTf (4,5 ml, 27,3 mmola) dodano do zawieisny bis-0-sililo-6-chlorouracylu (9,5 g,
32,6 mmola) i 2-karboetoksy-5-acetoksytiolanu (6,3 g, 27,4 mmola) w 1,2-dwuchloroetanie (40 ml). Powstały przejrzysty roztwór ogrzewano powoli do 60°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 1 godzinę, a w tym czasie wytrącił się gęsty osad. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i biały osad odsączono, przemyto i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 3,5 g (42%) wyłącznie cis-estru nukleozydu jako produkt (1H NMR). Do zawiesiny tego estru nukleozydowego (2,6 g, 8,5 mmola) w tetrahydrofuranie (THF) (50 ml) dodano powoli w atmosferze argonu LiBH4 (0,4 g, 18,6 mmola). Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 5 godzin, a potem reakcję przerwano przez dodanie metanolu. Rozpuszczalnik usunięto, a powstały żywicowaty materiał poddano chromatografii kolumnowej (2:2:1). EtOAc-heksany-MeOH, objętościowo i otrzymano 1,9 g (85%) tytułowego nukleozydu. Ogólna wydajność z tych dwu przemian wynosiła 64%, czystość według HPLC (96%); t.t. 202 - 204°C;
‘HNMRiDMSO-dgjó 3,09 - 3,30 (1H), 3,38 - 3,47 (1H), 3,60 - 3,72 (2H) 4,45 (1H), 5,05 - 5,09 (1H), 5,27 (1H), 5,59 - 5,62 (1H), 6,71 - 6,76 (1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 32,6, 63,2,
64,2, 84,7, 87,9, 94,4, 106,6, 128,6, 164,4.
Przykład XXVII. 5S-(N-4”-acetylocytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (l’S, 2’R, 5’S)-metylu.
Trójfluorometanosulfonian t-butylodwumetylosililu (155 μΐ, 0,8 mmola) dodano w trakcie mieszania w atmosferze argonu do zawiesiny Ν-4-acetyłocytozyny (68 mg, 0,4 mmola) w dwuchlorometanie (0,5 ml) zawierającym 2,4,6-kolidynę (105 μί, 0,8 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano przez 15 minut i otrzymano przejrzysty roztwór. Do powyższego roztworu wprowadzono w jednej porcji substrat, 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu (110 mg, 0,333 mmola). W osobnej kolbie wyposażonej w chłodnicę roztwór sześciometylodwusilazanu (34 μί, 0,167 mmola) i jodu (42 mg, 0,167 mmola) w dwuchlorometanie (0,5 ml) utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i w atmosferze argonu przez 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej powstały fioletowy roztwór przeniesiono przy użyciu strzykawki do mieszaniny zawierającej substrat i sililowaną zasadę.
Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin, a potem reakcję przerwano przez dodanie mieszaniny 1:1 nasyconych roztworów NaHCO3 i Na2S2O3. Powstałą mieszaninę mieszano przez 5 minut, a potem przeniesiono do rozdzielacza z użyciem dodatkowej ilości dwuchlorometanu. Warstwę wodną usunięto, a warstwę organiczną przemyto z użyciem nasyconego roztworu Na2S2O3, wody i solanki, a potem wysuszono (Na2SO4). Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 153 mg surowego produktu. W celu określenia stosunku stanowiących produkt izomerów cis-5S-(N-4”-acetylo40
170 869 cytozynylo-1”)-1,3-oksatiolanokarboksylanu-2R (1’S, 2’R, 5’S)-mentylu do transAR-CNA”acetylocytoz.ynylo-Γ')-1,3-oksatizlanokarboksylanU(2R (1’S, 2’R, 5’S)-mentylu, ten surowy produkt poddano analizie 'H NMR w CDClj. Sądząc na podstawie sygnałów protonów C6 ugrupowania cytozyny, stosunek cis [δ 8,70 (d, J = 7,6 Hz)] do trans [8 7,79 (d, J = 7,6 Hz)] wynosił, jak stwierdzono, 7:1.
Przykład XXVIII. Cis-2-karboksyt5-((lracylilo-Γ)-1 J-oksatiolan H
O . N „ 0
W trakcie mieszania do zawiesiny bis-trójmetylosililouracylu (122 mg, 0,475 mmola) i trans-2(karboksy-5-acetoksy-1,3(Zksatiolanu (76 mg, 0,396 mmola) w dwuchlorometanie (2,5 ml) zawierającym kolidynę (53 μΐ, 0,396 g) dodano jzdotrójmetylosilanu (118 jal, 0,832 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu, a potem reakcję przerwano przez dodanie 5 ml 0,5 m roztworu węglanu sodowego. Warstwę wodną zakwaszano 1 m roztworu HCl do pH 4, a potem wyekstrahowano tetrahydrofuranem (3x6 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad MgS(04 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt roztarto z dwuchlorometanem i otrzymano białą zawiesinę. Tę białą substancję stałą oddzielono przez odwirowanie i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 27 mg żądanego produktu, którego widmo *H NMR wykazało obecność niewielkiej ilości uracylu (około 10%) i czystość izomeryczną > 95%. Ten związek tytułowy miał następującą charakterystykę widmo wą:
‘H NMR (DMSO-d6) 5 2,26 (dwa d, 1H, J = 4,9,12,3 Hz), 3,49 (dwa d, 1H, J = 5,2,12,4 Hz), 5,57 (s, 1H), 5,71 (dwa d, 1H, J = 2,2, 8,0 Hz); ten sygnał zmniejszył się do dubletu po pztrakt5waniu D20 (J = 8,2 Hz), 6,29 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1 o,41 (szerzk s, 1H, wymienialny z D20).
Przykład XXIX. Cis-2-(pirolidynylo-i ,karbonyio-5-(uracylili-Γ)(.1,3-oksatizian.
Do roztworu cis-2-(Γ-prrolidynylo-i’-karbznyiz)(5(acetoksy-1,3-zksatiolanu (64 mg, 0,26 mmola) i bis-trójmetylzsililo-uracylu (80 mg, 1,2 równoważnika) w dwuchlorometanie (1,5 ml) dodano w atmosferze argonu jzdotrójmetylosilanu (37 pi, 1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 1 godzinę i 20 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie mieszaniny 1:1 nasyconych roztworów Na2S20 3 i NaHCO 3 . (2 ml), a potem całość rozcieńczono dwuchlorometanem (4 ml). Powstałą mieszaninę mieszano przez 5 minut, a potem przeniesiono ją do rozdzielacza z użyciem dodatkowej ilości dwuchlorometanu. Warstwę wodną usunięto, a warstwę organiczną przemyto wodą, solanką i wysuszono nad bezwodnym Na2S04. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany
170 869 surowy produkt poddano chromatografii kolumnowej (7% MeOH-EtOAc), w wyniku czego otrzymano 74 mg (85%) związku tytułowego;
*H NMR (CDC13) δ 1,85 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 2,15 (m, 2H), 3,25 - 3,70 (m, 6H), 5,61 (s, IH), 5,80 (dwa d, IH, J = 2,3, 8,2 Hz), 6,44 (dwa d, IH, J = 4,8, 7,0 Hz), 8,29 (szeroki s, IH),
8,88 (d, IH, J = 8,1 Hz).
Przykład XXX. Cis-2-benzoilo-5-(uracylilo-l’)-1,3-oksatiolan.
Trójfluorometanosulfonian t-butylodwumetylosililu (92 μΐ, 0,475 mmola) wprowadzono w trakcie mieszania w atmosferze argonu do zawiesiny uracylu (50 mg, 0,238 mmola) w dwuchlorometanie (1,5 ml) zawierającym kolidynę (63 μΐ, 0,475 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano przez 15 minut i otrzymano przejrzysty roztwór. Dodano mieszaninę (2,4:1, trans:cis)
2-benzoilo-5-acetoksy-l,3-oksatiolanu (50 mg, 0,198 mmola) w postaci roztworu w dwuchlorometanie (1,5 ml), a następnie dodano jodotrójmetylosilanu (28 μΐ, 0,198 mmola). Pozwolono, by reakcja przebiegała przez 22 godziny, a potem reakcję przerwano przez dodanie mieszaniny 1:1 nasyconych roztworów Na2S2O3 i NaHCO3. Powstałą mieszaninę mieszano przez 5 minut, a potem przeniesiono ją do rozdzielacza z użyciem dodatkowej ilości dwuchlorometanu. Warstwę wodną usunięto, a warstwę organiczną przemyto wodą, solanką i wysuszono (Na2SO4). Chromatografia cienkowarstwowa produktu wykazała, że niewielka ilość materiału wyjściowego nie ulegała reakcji. Surowy produkt roztarto z EtOAc i otrzymano 26 mg (43%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej;
Ή NMR (DMSO): δ 3,19 (dwa d, IH, dwa d, J = 6,8,12,1 Hz), 3,60 (dwa d, IH, J - 5,1,
12,2 Hz), 5,77 (d, IH, J = 8,2 Hz), 6,38 (dwa d, IH, J = 5 m 2, 6,9 Hz), 6,81 (s, IH), 7,52 - 7,64 (m, 2H), 7,66 - 7,76 (m, IH), 7,94 - 8,04 (m, 2H), 8,22 (d, IH, J = 8,1 Hz), 11,44 (szeroki s, IH).
Przykład XXXI. 5S-(cytozynylo-l”)l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (IR’, 2’S, 5’R)-mentylu.
Mieszaninę 12:1 5 S-(N-4 ’ ’ -acetylocytozynylo-1 ’ ’)-oksatiolano-oksatiolanokarboksylanu-2R (2’R, 2’S, 5’R)-mentylu (izomer cis) i 5R-(N-4”-acetylocytozynylo-l”)-oksatiolanooksatiolanokarboksylanu-2R (l’R, 2’S, 5’R)-mentylu (izomer trans) (47 mg, 0,11 mmola) rozpuszczono w dwuchlorometanie (0,5 ml) i propanolu-2 (1 ml). Do tego roztworu dodano kwasu trój fluorooctowego (0,2 ml) i powstałą mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 2 godziny, a potem utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 14,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dwuchlorometanem i przemyto jąnasyconym roztworem NaHCO3, wodą solanką a potem wysuszono (bezwodny Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany produkt wysuszono pod próżnią w wyniku czego otrzymano 40 mg
170 869 (95%) tytułowych związków. Widmo Ή NMR powyższego materiału sugerowało czystość > 97%. W oparciu o sygnały od atomu wodoru przy C6 ugrupowania cytozyny obecnego w obu izomerach, zachowany został stosunek nukleozydów cis [(δ 8,38 (d, J = 7,3 Hz)] i trans [(δ 7,48 (d, J = 7,3 Hz)] wynoszący 12:1. Główny związek otrzymano drogą krystalizacji frakcjonowanej z metanolu, przy czym wykazywał on właściwości fizyczne identyczne z tymi podanymi w niniejszym przykładzie.
Przykład XXXII. 5S-(N-4”-acetylocytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu
NHAc
5R-Acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R(rS, 2’R, 5’S)-mentylu (55 mg, 0,166 mmola) w dwuchlorometanie (0,5 ml) i jodotrójmetylosilan (0,026 ml, 0,166 mmola) dodano do jednosililowanej Ν-4-acetylocytozyny (59 mg, 0,198 mmola) wytworzonej drogą utrzymywania w ciągu nocy w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin Ν-4-acetylocytozyny w 1,1,1,3,3,3sześciometylosilazanie (HDMS) w obecności katalitycznej ilości siarczanu amonowego, a następnie usunięcia HDMS w dwuchlorometanie (0,5 ml) w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez 19 godzin, po czym chromatografia cienkowarstwowa wykazała prawie całkowite zużycie wyjściowego oksatiolanu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dwuchlorometanem, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodnym roztworem tiosiarczanu sodowego i solanką wysuszono nad siarczanem sodowym, zatężono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 70 mg (100%) surowych produktów. !H NMR sugerowało, że stosunek cis:trans wynosił 15:1, a zawartość nieprzereagowanego tiolanu wyniosła około 4,6%.
Ή NMR (CDC13) δ 0,78 (d, 3H), 0,80 - 2,10 (m, 15H), 2,27 (s, 3H), 3,12 - 3,30 (m, IH),
3,52 - 3,78 (m, IH), 4,78 (m, IH), 5,51 (s, 0896H), 5,60 (s, 0,046H), 5,82 (s, 0,058H), δ (t, 0,896H), 6,63 (dd, 0,046H), 6,68 (d, 0,058H), 7,47 (d, 0,954H), 7,77 (d, 0,058H), 8,70 (d, 0,896H). Główny związek wyodrębniono drogą krystalizacji z metanolu lub rozcierania z mieszaninami octanu etylu i eteru etylowego.
Przykład XXXIII. 5S-(N-4”-acetylocytozynylo-l”)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (l’S,2’R,5’S)-mentylu.
2,6-Lutydynę (0,023 ml, 0,199 mmola) i trójfluorometanosulfonian t-butylodwumetylosililu (0,038 mmolą 0,199 mmola) dodano do Ν-4-acetylocytozyny (30,5 mg, 0,199 mmola) w dwuchlorometanie (0,2 ml) w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Mieszaninę mieszano przez 20 minut i kolejno wprowadzono roztwór 5S-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2R (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu (55 mg, 0,166 mmola) w dwuchlorometanie (0,3 ml) i jodotrójmetylosilan (0,026 ml, 0,165 mmola). Mieszanie kontynuowano przez 2,5 godziny, po
170 869 czym chromatografia cienkowarstwowa wykazała całkowite zużycie wyjściowego oksatiolanu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dwuchlorometanem, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodnym roztworem tiosiarczanu sodowego i solanką wysuszono nad siarczanem sodowym, zatężono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 70 mg (100%) surowych produktów. ’H NMR sugerowało stosunek cis:trans 10:1, przy czym przy pomocy widma nie wykryto żadnych zanieczyszczeń.
*H NMR (CDC13): 0,78 (d, 3H), 0,80 - 2,10 (m, 15H), 2,27 (s, 3H), 3,16 (dd, 0,91H), 3,25 (d, 0,09H), 3,63 (dd, 0,91H), 3,74 (dd, 0,09H), 4,78 (m, 1H), 5,51 (s, 0,91H), 5,82 (s, 0,09H); δ 6,42 (t, 0,91H), 6,68 (d, 0,09H), 7,47 (d, 1H), 7,77 (d, 0,09H), 8,70 (d, 0,91H).
Przykład XXXIV. Cis-I trans-5-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2 izopropylu.
izo-PrOgC
OAc
Roztwór kwasu cis- i trans-5-acetoksy-l ,3-oksatiolanokarboksylowego-2 (260 mg, 1,3528 mmola) i izopropanolu (0,11 ml, 1,3528 mmola) w dwuchlorometanie (4 ml) poddano w 0°C działaniu dwucykloheksylokarbodwuimidu (DCC) (279 mg, 1,3528 mmola) w dwuchlorometanie (1 ml) i 4-dwumetyloaminopirydynie (DMAP) 914 mg, 0,135 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, a potem rozcieńczono j ąeterem i przesączono przez warstwę CelituR. Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu-heksanami, i otrzymano produkty w postaci bezbarwnego oleju (263 mg, 83%).
1H NMR (CDC13) δ 1,26 (6H, d), 2,10, 2,11 (3H, s), 3,13 - 3,46 (2H, m), 5,05 (1H, m), 5,60, 5,61 (1H, s), 6,63 (0,54H, M), 6,78 (0,46H, d).
Przykład XXXV. Cis-5-(cytozynylo-l’)-l,3-oksatiolanokarboksylan-2 izopropylu
2,4,6-Kolidynę (0,23 ml, 1,74 mmola) i trójfluorometanosulfonian t-butylodwumetylosililu (0,4 ml, 1,74 mmola) dodano do zawiesiny cytozyny (96,7 mg, 0,87 mmola) w dwuchlorometanie (0,8 ml), w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Mieszaninę mieszano przez 25 minut, a potem kolejno dodano roztwór cis:trans (1,2:1) 5-acetoksy-1,3-oksatiolanokarboksylanu-2 izopropylu (168 mg, 0,717 mmola) w dwuchlorometanie (0,8 ml) i roztwór jodotrójmetylosilanu (0,114 ml, 0,788 mmola). Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę, a potem mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dwuchlorometanem, przemyto nasyconym roztworem tiosiarczanu sodowego, wodą i solanką wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem-heksanem (1:1,7 ml) i nasycono wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (1,5 ml). Warstwę wodną usunięto, a resztę mieszaniny odwirowano.
Substancję stałąprzemyto dwukrotnie heksanem i ciecz z przemywania połączono z cieczą z wirowanią przemyto ln HCl, wodą i solanką wysuszono i zatężono, w wyniku czego otrzymano nieprzereagowany materiał wyjściowy zasadniczo czysty (64 mg, 38%, cis:trans 1:9). Białą substancję stałą wysuszono i otrzymano produkty w postaci mieszaniny cis:trans w stosunku 12:1 (122,6 mg, 60%).
170 869 ‘HNMRCCDCb) δ 1,30 (t, 6H), 3,11 (dd, IH), 3,52 (dd, IH), 5,11 (m, IH), 5,45 (s, IH), 5,82 (d, IH), 6,47 (dd, 0,92H), 6,72 (m, 0,08H), 7,49 (d, 0,08H), 8,32 (d, 0,92H).
Przykład XXXVI. Cis-I trans-5-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2 t-butylu t-BuOgC
OAc
SRoztwór kwasu cis- i trans-5-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylowego-2 (176 mg, 0,915 mmola) i t-butanolu (0,095 ml, 0,915 mmola) w dwuchlorometanie (4 ml) poddano w 0°C działaniu DCC (207 mg, 1 mmol) w dwuchlorometanie (1 ml) i DMAP (11 mg, 0,09 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, a potem rozcieńczono ją eterem i przesączono przez warstwę CelituR. Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu-heksanami, i otrzymano produkty w postaci bezbarwnego oleju (175 mg, 77%).
'HNMR (CDC13) δ 1,46 (9H, d), 2,07, 2,09 (3H, s), 3,10 - 3,44 (2H, m), 5,50, 5,52 (IH, s), 6,60 (0,42H, m), 6,74 (0,58H, d).
Przykład XXXVII. Cis-5-(cytozynylo-l ’)-1,3-oksatiolanokarboksylan-2 t-butylu
2,4,6-Kolidynę (0,187 ml, 1,4 mmola) i trójfluorometanosulfonian t-butylodwumetylosililu (0,325 ml, 1,4 mmola) dodano do zawiesiny cytozyny (78,6 mg, 0,7 mmola) w dwuchlorometanie (0,6 ml), w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Mieszaninę mieszano przez 25 minut, a potem kolejno dodano roztwór cis:trans (1:1,4) 5-acetoksy-1,3-oksatiołanokarboksylanu-2 t-butylu (146,5 mg, 0,59 mmola) w dwuchlorometanie (0,6 ml) i roztwór jodotrójmetylosilanu (0,092 ml, 0,65 mmola). Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę, a potem mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dwuchlorometanem, przemyto nasyconym roztworem tiosiarczanu sodowego, wodą i solanką wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem-heksanem (1:1,7 ml) i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (1,5 ml). Warstwę wodną usunięto, a resztę mieszaniny odwirowano. Substancje stałe przemyto dwukrotnie heksanem i ciecz z przemywania połączono z cieczą z wirowania, przemyto 1 n HCl, wodą i solanką wysuszono i zatężono, w wyniku czego otrzymano nieprzereagowany materiał wyjściowy, zasadniczo czysty (77 mg, 52,6%, cis:trans =1:11). Białą substancję stałą wysuszono i otrzymano produkty w postaci mieszaniny cis:trans w stosunku 16:1 (82,6 mg, 45,4%).
'HNMRiCDCyó 1,50,1,52 (s, 9H), 3,12 (dd, 0,94H), 3,20 (dd, 0,06H), 3,52 (dd, 0,94H), 3,72 (dd, 0,06H), 5,37 (s, 0,94H), 5,75 (s, 0,06H), 5,82 (d, IH), 6,44 (dd, 0,94H), 6,71 (d, 0,06H), 7,49 (d, 0,06H), 8,38 (d, 0,98H).
Przykład XXXVIII. Cis-Itrans-2-N,N-dwuetyloaminokarbonylo-5-acetoksy-l,3-oksatiolan
O
170 869
Roztwór kwasu cis- i trańs-5-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylowego-2 (119 mg, 0,62 mmola) i dwuetyloaminy (0,07ml, 0,68 mmola) w dwuchlorometanie (2 ml) poddano w 0°C działaniu DCC (140 mg, 0,68 mmola) w dwuchlorometanie (1 ml) i DMAP (7,6 mg, 0,06 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, w ciągu nocy, a potem rozcieńczono ją eterem i przesączono przez warstwę CelituR. Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu-heksanami, i otrzymano produkty w postaci bezbarwnego oleju.
Ή NMR (CDC13) δ 1,10, 1,40 (6H, t), 2,07, 2,10 (3H, s), 3,15 - 3,56 (6H, m), 5,80, 5,87 (1H, s), 6,58 (0,53H, m), 6,83 (0,47H, d).
Przykład XXXIX. Cis-2-N,N-dwuetyloaminokarbonylo-(cytozynylo-l’)-l,3-oksatiolan.
2,4,6-Kolidynę (0,108 ml, 0,82 mmola) i trójfluorometanosulfonian t-butylodwumetylosililu (0,188 ml, 0,82 mmola) dodano do zawiesiny cytozyny (45,5 mg, 0,41 mmola) w dwuchlorometanie (0,4 ml), w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Mieszaninę mieszano przez 25 minut, a potem kolejno dodano roztwór cis:trans (1,12:1) 2,N,N-dwuetyloaminokarbonylo-5-acetoksy-l,3-oksatiolanu-2 (84 mg, 0,34 mmola) w dwuchlorometanie (0,4 ml) i roztwór jodotrójmetylosilanu (0,053 ml, 0,375 mmola). Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę, a potem mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dwuchlorometanem, przemyto nasyconym roztworem tiosiarczanu sodowego, wodą i solanką, wysuszonym nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem-heksanem (1:1,7 ml) i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (1,5 ml). Warstwę wodną usunięto, a resztę mieszaniny odwirowano. Substancję stałą przemyto dwukrotnie heksanem i ciecz z przemywania połączono z cieczą z wirowania, przemyto ln HCl, wodą i solanką, wysuszono i zatężono, w wyniku czego otrzymano nieprzereagowany materiał wyjściowy zasadniczo czysty (17 mg, 20% wyłącznie trans). Białą substancję stałą wysuszono i otrzymano produkty w postaci mieszaniny cis:trans w stosunku 24:1 (47,5 mg, 47,5%).
*H NMR (DMSO-d6) δ 1,04 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,12 (d, 3H, J = 7 Hz), 3,17 (dd, 1H, J = 5 Hz, 9 Hz), 3,30 (m, 4H), 3,53 (dd, 1H, J = 5 Hz, 9 Hz), 5,74 (d, 1H, J = 7 Hz), 5,96 (s, 1H), 6,28 (t, 0,96H, J = 5 Hz), 6,62 (m, 0,04H), 7,16 (szeroki s, NH), 7,22 (szeroki s, NH), 7,60 (d, 0,04H),
8,46 (d, 0,96H, J = 7 Hz).
Przykład XL. l,3-oksatiolanokarboksylan-2R (1 ’S, 2’R, 5’S)-mentylu.
Do mieszaniny 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylanu-2R (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu (2,01 g, 6,08 mmola) i trój ety losilanu (9,67 ml, 60,05 mmola) dodano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu trójfluorometanosulfonianu trójmetylosililu (1,17 ml, 6,04 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, a potem rozcieńczono ją dwuchlorometanem, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod
170 869 próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanu-octanu etylu jako eluenta otrzymano produkt w postaci bezbarwnego oleju (1,33 g, 80,5%) *H NMR (CDCl3) δ 0,75 - 2,10 (m, 15H), 2,97 - 3,20 (m, 2H), 4,20 - 4,40 (m, 2H), 4,72 (dt, 1H), 5,45 (s, 1H); [a]D + 104 · (c, 1,16, CHCl3).
Przykład XLI. 4R-hv j^^-1,3-oksatiol^in^^l^:^n^l^t^l^.s^y;^r^--^R (1 ’S, 2’R, 5’S)-mentylu i 4S-hydroksy-1,3-oksatiolanok.arboksylan-2R (l’S, 2’R, 5’S)-mentylu.
X o
OH
Mieszaninę 1 J-oksatiol;on)k£aboksylanu-2R (1’S, 2’R, 5’S)-mentylu (0,500 g, 1^^4 mmola) i nadtlenku benzolilu (0,489 mg, 97%, 1,84 mola) w 20 ml benzenu utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono dwuchlorometanem, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono do sucha pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt benzoesanowy. Po chromatografii z użyciem heksanu-octanu etylu jako eluenta otrzymano benzoesan w postaci substancji stałej (0,21 g, 30,3%). Mieszaninę benzoesanu (0,200 g, 0,532 mmola) wTHF-MeOHH2O (4 ml/5 ml/2 ml) mieszano w 0°C przez 7 godzin i rozpuszczalnik organiczny usunięto pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono H2Ó (7 ml), wyekstrahowano eterem (10 ml), zakwaszono wodnym roztworem HCl i wyekstrahowano dwuchlorometanem. Warstwę dwuchlorometanową wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Po chromatografii z użyciem heksanu-eteru jako eluenta otrzymano produkt w postaci substancji stałej (67 mg, 43,7%)
Ή NMR (CDC13) δ 0,75 - 2,10 (m, 15H), 4,03 - 4,83 (m, 2H), 5,52 - 5,75 (m, 2H).
Przykład xLlI. 4R-chloro-1,32oSsatiolanoSarboSsylan22R2 (1’S, 2’R, 5’S)-mentylu i 4S-ch.loro-1,3-oksatiol;anok:aboksylan-2R (1’S, 2’R, 5’!5)^^^^i^1:ylu.
Do mieszaniny 4R-hydroksy-1,32oksatiolanokarboSsylanu-2R (1’S, 2’R, 5’S)-mentylu i 4S-hydlΌSsy-k3-oksatiolanoSarboSsylanu22R (1 ’S, 2’R, 5’S)-mentylu (40 mg, 0,138 mmola) i chlorku metylotrójfluorometanosulfonylu (18,24 pl, 0,239 mmola) w dwuchlorometanie (5 ml) dodano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu trój etyloaminy (57,99 ml, 0,416 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem rozcieńczono ją dwuchlorometanem, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Po chromatografii z użyciem heksanu-eteru eluenta otrzymano produkt w postaci dwóch diastereizomerów (18 mg, 42,3%,
14,6 mg, 34,2%), epimerycznych przy C4.
170 869
Ή NMR (CDC13) δ 0,75 - 2,05 (m, 15Η), 4,55 (m, 1Ή), 4,69 (m, IH), 5,75 (m, IH), 5,80 (m, IH); δ 0,75 - 2,10 (m, 15H), 4,33 (m, IH), 4,78 (m, IH), 5,56 (s, IH), 5,68 (m, IH).
Przykład XLIII. Cis-2-karboetoksy-4-acetoksy-l,3-dioksolan
Mieszaninę 2,5:1 cis- i trans-2-karbometoksy-4-acetylo-l,3-dioksolanu (406 mg, 2,16 mmola), 85% kwasu m-chloronadbenzoesowego (mCPBA) (68 mg, 3,81 mmola) i węglanu sodowego (389 mg, 3,67 mmola) w bezwodnym dwuchlorometanie (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu przez 16 godzin. Powstałą zawiesinę rozcieńczono dwuchlorometanem i wodą i mieszano przez 10 minut. Warstwę wodną usunięto, a warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym roztworem tiosiarczanu sodowego, wodą i solanką a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt poddano chromatografii rzutowej (30% EtOAc-heksany), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (wydajność 11%), który wykazywał następującą chromatografię widmową
Ή NMR (CDC13) δ 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,07 (s, IH), 4,15 (dwa d, IH, J = 4,5, 9,1 Hz), 4,21 - 4,29 (m, 3H), 5,42 (s, IH), 6,39 (dwa d, IH, J = 2,4, 4,5 Hz); 13C NMR (CDC13) δ 14,05,20,97, 29,69, 71,34, 94,04, 99,80,167,19, 170,11.
Przykład XLIV. Trans-2-karboetoksy-4-acetoksy-l,3-dioksolan
Mieszaninę 2,5:1 cis- i trans-2-karboetoksy-4-acetylo-l,3-dioksolanu (406 mg, 2,16 mmola), 85% mCPBA (68 mg, 3,81 mmola) i węglanu sodowego (389 mg, 3,67 mmola) w bezwodnym dwuchlorometanie (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu przez 16 godzin. Powstałą zawiesinę rozcieńczono dwuchlorometanem i wodą i mieszano przez 10 minut. Warstwę wodną usunięto, a warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym roztworem tiosiarczanu sodowego, wodą i solanką a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt poddano chromatografii rzutowej (30% EtOAc-heksany), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (wydajność 49%), który wykazywał następującą charakterystykę widmową lH NMR (CDCI3) δ 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,09 (s, IH), 4,12 (dwa d, IH, J = 0,9, 9,1 Hz), 4,19 - 4,31 (m, 3H), 5,53 (s, IH), 6,48 (dwa d, IH, J = 0,9, 3,9 Hz).
Przykład XLV. Cis-Itrans-2-karboetoksy-4-(tyminylo-l’)-l ,3-dioksolan.
EtO
O
170 869
Do zawiesiny tyminy (44,5 mg, 0,353 mmola) w dwuchlorometanie (1 ml) zawierającym
2,6-lutydynę (82 μΐ, 0,706 mmol) dodano w trakcie mieszania w atmosferze argonu trójfluorometanosulfonianu trójmetylosililu (136 μΐ, 0,706 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano przez 15 minut i otrzymano jednorodny roztwór. Do powyższego roztworu kolejno wprowadzono roztwór substratu, 4-acetoksy-l,3-dioksolanokarboksylanu-2 etylu (60 mg, 0,294 mmola) w dwuchlorometanie (1 ml) i jodotrójmetylosilanu (42 μΐ, 0,294 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, a potem reakcję przerwano przez dodanie półnasyconego roztworu Na2S2O3 (2 ml), a potem całość rozcieńczono dwuchlorometanem (5 ml). Powstałą mieszaninę mieszano przez 5 minut, a potem przeniesiono ją do rozdzielacza z użyciem dodatkowej ilości dwuchlorometanu. Warstwę wodną usunięto, a warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem Na2S2O3, wodą, ln HCl, solanką i wysuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy produkt. Ten materiał przeprowadzono w suspensję w dwuchlorometanie (około 1,5 ml), a potem roztarto z mieszaniną 1:1 EtOAc-heksanu (około 6 ml) i otrzymano 25 mg cis-nukleozydu w postaci białej substancji stałej;
^NMRiDMSO-d^δ 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,78 (d, 3H, J= 1Hz),4,15 -4,30 (m, 4H),
4,38 (dwa d, 1H, J = 2,3, 9,8 Hz), 5,33 (s, 1H), 6,33 (dwa d, 1H, J = 2,3, 5,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 11,42 (szeroki s, 1H). Ciecz z rozcierania zatężono i poddano chromatografii kolumnowej (70% EtOAc-heksan), w wyniku czego otrzymano 26 mg dwóch nukleozydów w postaci mieszaniny 1:1;
’H NMR (CDC13) δ 1,33 (t, 1,5H, J = 7,2 Hz), 1,35 (t, 1,5H, J = 7,2Hz), 1,91 -1,99 (dwa zachodzące na siebie d, 3H), 4,16 (dwa d, 0,5H, J = 1,9,9,7 Hz), 4,20 - 4,38 (m, 3H), 4,53 (dwa d, 0,5H, J = 5,8,9,7 Hz), 5,30 (s, 0,5H), 5,72 (s, 0,5H), 6,44 ((dwa d, 0,5H, J = 3,3,5,4 Hz), 6,60 (dwa d, 0,5H, J = 3,3, 5,4 Hz), 6,60 (dwa d, 0,5H, J = 2,0, 5,8 Hz), 7,10 (dwa d, 0,5H, J = 1,3 Hz), 7,75 (dwa d, 0,5H, J = 1,3 Hz), 9,40 (szeroki s, 0,5H), 9,43 (szeroki s, 0,5H).
Przykład XLVI.Cis-1trans-2-karboetoksy-4-(N-4’-acetylocytozynylo-l’)-l,3-dioksolan
Do zawiesiny N-acetylocytozyny (66 mg, 0,430 mmola) w bezwodnym CH2C12 (1,5 ml) dodano kolejno w trakcie mieszania w atmosferze argonu 2,6-lutydyny (100 μΐ, 0,859 mmola) i trójfluorometanosulfonianu trójmetylosililu (166 μΐ, 0,859 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano przez 25 minut i otrzymano jednorodny roztwór. Następnie wprowadzono roztwór mieszaniny 4:1 cis- i trans-2-karbometoksy-4-acetoksy-l,3-dioksolanu (73 mg, 0,358 mmola) w CH2C12 (1 ml), a potem jodotrójmetylosilan (51 μΐ, 0,358 mmola). Pozwolono, by reakcja przebiegała przez 16 godzin, a potem reakcję przerwano przez dodanie nasyconego tiosiarczanu sodowego. Powstałą mieszaninę rozcieńczono CH2C12 i przemyto kolejno nasyconym roztworem tiosiarczanu sodowego, wodą, solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano surowy produkt, który poddano chromatografii rzutowej (2% MeOH-EtOAc) i otrzymano 44% związku tytułowego w postaci mieszaniny 3:1 izomerów cis i trans;
’H NMR (CDC13) δ 1,34, (d, 3H, J = 7 Hz), 2,28 (s, 0,75H), 2,29 (s, 0,25H), 4,21 - 4,35 (m, 3H), 4,36 (dwa d, 0,75H, J - 5,2, 9,9 Hz), 4,59 (dwa d, 0,25H, J = 5,2, 9,9 Hz), 5,39 (s, 0,75H), 5,77 (s, 0,25H), 6,24 (dwa d, 0,75Hz, J = 2,8, 5,1 Hz), 6,39 (dwa d, 0,25H, J = 1,7, 5,1
170 869
Hz), 7,49 (dwa zachodzące na siebie dublety, IH), 7,79 (d, 0,25H, J = 7,6 Hz), 8,40 (dwa d, 0,75H, J = 7,6 Hz), 9,95 (szeroki s, IH).
Przykład XLVII. Kwas (+)-cis- I-trans-5-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylowy-2
OCOCH
OCOCH3
Kwas trans-5-hydroksy-l,3-oksatiolanokarboksylowy-2 (350 g, 1,67 mola) dodano w porcjach w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej do roztworu bezwodnika octowego (0,625 litra, 6,62 mola) i kwasu metanosulfonowego (5 ml, 77 mmoli). Powstały przejrzysty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 60 minut, powoli dodano go w trakcie mieszania do wodnego 0,03 m roztworu wodorowęglanu sodowego (2,5 litra), a potem mieszaninę mieszano przez dalsze 60 minut. Dodano chlorku sodowego (750 g, 12,83 mola) i mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut, sklarowano ją i wyekstrahowano octanem izopropylu (1 x 1,25 litra, 3 x 0,625 litra). Połączone ekstrakty zatężono do 1,25 litra pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano ksylen (2,5 litra) i mieszaninę ponownie zatężono do 1,25 litra pod zmniejszonym ciśnieniem. Procedurę dodawania ksylenu/ponownego zatężania powtórzono i powstałą zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 18 godzin. Substancję stałą odsączono pod próżnią przemyto ksylenem (2 x 0,25 litra) i wysuszono, pod próżnią w 40 45°C, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (265 g, 83%), który na podstawie porównania widm Ή NMR okazał się mieszaniną 65:35 związków z przykładów III i IV.
Przykład XLVIII.
Phv/OH nh2
a) Roztwór 1S, 2R-a-(l-aminoetylo)fenylometanolu (125,9 g, 0,83 mola) w octanie izopropylu (0,5 litra) dodano w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu do roztworu kwasu (±)-cis-/trans-5-acetoksy-l ,3-oksatiolanokarboksylowego-2 (przykład XLVII; 400 g, 2,08 mola) w octanie izopropylu (4,2 litra). Powstały roztwór mieszano przez 10 minut, zaszczepiono go autentycznym produktem (0,4 g) i mieszano przez dalsze 4 godziny w temperaturze pokojowej. Zawiesinę mieszano w 15 - 18° przez 17 godzin i substancję stałą odsączono pod próżnią przemyto octanem izopropylu (1 x 0,4 litra, 1 x 0,2 litra) i wysuszono pod próżnią w 45°, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (205,9 g, 28%). [a]D + 34° (MeOH), t.t. 151 - 152°C (rozkład), δ (DMSO-d6) 0,91 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 2,05 (s, 3H), 3,04 (d, IH, J = 11 Hz), 3,32 (dd, IH, J = 4,2 Hz), 3,40 (dq, IH, J = 6,8, 2,4 Hz), 4,97 (d, IH, J = 2,4 Hz), 5,34 (s, IH), około 6,4 (szeroki, IH), 7,2 - 7,4 (m, 5H), około 8,3 (szeroki, 3H).
b) Roztwór lS,2R-a-(l-aminoetylo)fenylometanolu (177 mg, 1,17 mola) w octanie izopropylu (1 ml) dodano w trakcie mieszania w 25 - 30° do roztworu kwasu (±)-trans-5-acetoksyl,3-oksatiolanokarboksylowego-2 (500 g, 2,60 mmola) w octanie izopropylu (6 ml) i dodano jeszcze octanu izopropylu (0,5 ml). Po 5 minutach rozpoczęła się krystalizacja. Zawiesinę mieszano w 25 - 30° przez 18 godzin, po czym substancję stałą odsączono pod próżnią przemyto octanem izopropylu (1 ml) i wysuszono pod próżnią w 40°, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (353 mg, 40%), co wykazało porównanie jego widma *H NMR z widmem związku z części a).
170 869
Przykład XLIX. Kwas (-) trans-5-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylowy-2 ho2c
(-) ococh3 m wodny roztwór kwasu solnego (126 ml, 0,63 mola) dodano w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej do zawiesiny związku z przykładu XLVIII (180 g, 0,52 mola) w nasyconym wodnym roztworze chlorku sodowego (414 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, ochłodzono jądo 10° i mieszano w tej temperaturze przez dalsze 30 minut. Substancję stałą odsączono pod próżnią przemyto oziębioną wodą (2 x 90 ml) i wysuszono pod próżnią w 33°, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (81,3 g, 21%).
Przykład L. 5R-acetoksy-l,3-oksatiolanokarboksylan-2R(IR’,2’S, 5’R)-mentylu
OAc
a) Roztwór chlorku oksalilu (66,5 g, 0,52 mola) w dwuchlorometanie (120 ml) dodano w ciągu 30 minut, w trakcie mieszania, do zimnej (-5°) mieszaniny N,N-dwumetyloformamidu (32 ml) i dwuchlorometanu (240 ml), po czym powstałą zawiesinę mieszano w -5° do 0°C przez 30 minut. W porcjach dodano związek z przykładu XLIX (80 g, 0,42 mola) i powstały żółty roztwór mieszano w 0° przez 45 minut. Ten roztwór dodano w ciągu 60 minut, w trakcie mieszania, do zimnego (-5°) roztworu (lR,2S,5R)-(-)-mentolu (65,2 g, 0,425 mola) w dwuchlorometanie (200 ml) i pirydynie (84 ml, 1,04 mola) i powstałą zawiesinę mieszano w 0 - 5° przez dalsze 2 godziny.
Mieszaninę reakcyjną przemyto 2 m wodnym roztworem kwasu solnego (1 x 240 ml, 1 x 160 ml) i połączone kwaśne roztwory z przemywania poddano reekstrakcji dwuchlorometanem (160 ml), warstwy organiczne połączono, sklarowano i zatężono pod próżnią do około 240 ml, dodano 2,2,4-trójmetylopentanu (400 ml) i roztwór zatężono pod próżnią do 240 ml. Krystalizacja produktu zaszła podczas destylacji. Dodano jeszcze 2,2,4-trójmetylopentanu (400 ml) i mieszaninę zatężono do około 700 ml. Zawiesinę w trakcie mieszania ochłodzono do 5°Ć i starzono ją przez 60 minut. Substancję stałą odsączono pod próżnią przemyto 2,2,4-trójmetylopentanem (2 x 80 ml) i wysuszono pod próżnią w 33°Ć, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (93,2 g, 68%), co wykazało porównanie jego widma *H NMR z widmem związku z przykładu VIII.
b) Roztwór chlorku oksalilu (102 g, 0,80 mola) dodano w ciągu 20 minut, w trakcie mieszania, do zimnej (-10°) mieszaniny N,N-dwumetyloformamidu (63 ml) i dwuchlorometanu (640 ml), po czym powstałą zawiesinę mieszano w -10° do -6° przez 15 minut. Dodano związek, otrzymany w punkcie a (140 g, 0,728 mola) i powstały bladożółty roztwór mieszano w -8°C przez 20 minut. W ciągu 50 minut dodano (lR,2S,5R)-(-)-mentolu (126 g, 0,80 mola) a potem pirydyny (140 ml, 1,73 mola). Powstałą zawiesinę mieszano w -9°C przez 18 godzin, a potem dodano 1 m wodnego roztworu kwasu solnego (280 ml). Oddzieloną wodną fazę kwasową wyekstrahowano dwuchlorometanem (140 ml), warstwy organiczne połączono i przemyto je 1 m wodnym roztworem kwasu solnego (280 ml). Warstwę wodną poddano reekstrakcji dwuchlorometanem (140 ml) i połączone fazy organiczne przemyto roztworem zawierającym wodorowęglan sodowy (5,6 g) i chlorek sodowy (28 g) w wodzie (266 ml). Warstwę wodną
170 869 poddano reekstrakcji dwuchlorometanem (140 ml) i połączone fazy organiczne sklarowano i zatężono do 560 mg drogą destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym. Dodano 2,2,4-trójmetylopentanu (700 ml) i roztwór zatężono pod próżnią do 700 ml. Procedurę dodawania 2,2,4-trójmetylopentanu/ponownego zatężania powtórzono i powstały roztwór ochłodzono do 17°C, (zaszczepiony autentycznym produktem (0,7 g) w 34°C i 23°C). Zawiesinę mieszano w 17°C przez 2 godziny i substancję stałą odsączono pod próżnią przemyto 2,2,4-trójmetylopentanem (2 x 70 ml) i wysuszono pod próżnią w 43°Ć, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (332 g, 14%), co wykazało porównanie jego widma ’H NMR z widmem związku z przykładu VIII.
Przedstawiliśmy pewną liczbę postaci naszego wynalazku jednak dla fachowca oczywiste będzie wiele alternatyw modyfikacji i wariacjii tych postaci. Tak więc należy wziąć pod uwagę, że zakres niniejszego wynalazku ma być zdefiniowany raczej przez poniższe zastrzeżenia, a nie przez zaprezentowane powyżej konkretne przykłady.
170 869
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 6,00 zł

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposóbdiastereoselrktyweego wytwaratnia oatyaańe cznnnyzh cis-nukieozydów o wzorze (A) wzór (A) w którym W oznacza b, b=O, bOO lub O; X oznacza b, b=O, bO2 lub O; a R2 oznacza zasadę purynową lub pirymidynową wybraną z grupy obejmującej chtoohnę, 5-fluorochtoohnę, N-4acetyloyhtozhnę, uracyl, 5-bromouracyl, 6-chlorouracyl, tyminę, ó-azacytozynę, i-dezazaadeninę, 7-dózazaguaninę, 7-deoaoa-8-aoaadeninę i 7-dezaza-8-aoaguaninę, R3 oznacza karbonyl podstawiony atomem wodoru, hydroksylem; trójalkilosililem; trójalkilosiloksylem; Ci-30-alkoksylem; grupą Ci-30-aminową (pierwszo-, drugo-, lub trzeciorzędową), Cl-30-tiolym; bezwodnik o wzorze CH3(CO)-O)(CO)-podstaniony Ci-,-alkilem lub C620-arylem; azometynę podstawioną przy atomie azotu atomem wodoru, Ci-20-alkilem, Cl-lo-ałkoksyłym lub grupąCl-Itdwualkiloamlnowąłub przy atomie węgla atomem wodoru, Ci-20-alkilem lub Ci^o-alkoksylem; doka^onyl (C=b) podstawiony hydroksylem, Ci-20-alkoksylem lub Ci-20-tiolem, znamienny tym, że glikozy^je się zasadę purynową lub pirymidynową. lub ich analog lub pochodną związku o nowroe IIa lub Ilb, w którym W, X i R3 mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepialną wybraną z grupy zawierającej atom chlorowca, zwłaszcza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu; grupę acyłokayloną; ałkokahlową; alkenhlokshlwwą; aryłokshłową; alkokshkarbonhłową; arhlwkshkarbonyłoną; grupę amidową; grupę azydową; grupę ioocyjanatw; alkdotiolany; arhlwtiolanh; alkilowe lub arslone związki selenowe, sylynynhłowe, lub sylenonhlowe; ewentualnie podstawiony sulfonyloimidazolid; ewentualnie podstawionąałifatycatąłub aromatycznągrupę aminokarbwnylwwą; grupę alkiloimidanową, nasyconą lub nienasyconą grupę fosfo^^c^^^ ewentualnie podstawioną alifatyczną lub aromaty c-ztągrupę sulfinySowąlub sulfonySowąatosując kwas Lewisa o wzorze III,
    170 869 wzór III w którym R5, Ró i R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, Ci-20-alkil ewentualnie podstawiony atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru, atomem jodu,
    Ci_6 alkoksylem lub C6-20-aryloksylem; C7-20-aralkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-20-alkilem lub Ci-20-alkoksylem; C6-20-aryl ewentualnie podstawiony atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru, atomem jodu, Ci-20-alkilem lub Ci-20-alkoksylem; trój alkilosilil; atom fluoru; atom bromu; atom chloru i atom jodu; a Rs jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru; atom bromu; atomu chloru, atom jodu; estry Ci-20-sulfonianowe ewentualnie podstawione atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru lub atomem jodu; estry Ci.2o-alkilowe ewentualnie podstawione atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru lub atomem jodu; wielo wartościowe halogenki; trójpodstawione grupy sililowe o ogólnym wzorze (R5) (Ró) (R?)Si, w którym R5, Ró i R7 mają wyżej podane znaczenie; nasycony lub nienasycony selenenylo Cć-20-aryl; podstawiony lub niepodstawiony C6-20-arylosulfenyl; podstawiony lub niepodstawiony Có-20-alkoksyalkil; i trójalkilosiloksyl.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IIa, w którym wszystkie podstawniki mają znaczenie, podane w zastrz 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IIb, w którym wszystkie podstawniki, mają znaczenie, podane w zastrz 1.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej związki o wzorach w których wszystkie podstawniki mają znaczenie, podane w zastrz 1.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że stosuje się reagenty, w których W oznacza O, X oznacza S, a pozostałe podstawniki mają znaczenie, podane w zastrz 1.
    170 869
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze A, w którym R2 oznacza zasadę pirymidynową, glikozyluje się zasadę pirymidynową.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze A, w którym zasadą pirymidynową jest cytozyna lub 5-fluorocytozyna, glikozyluje się cytozynę lub 5-fluorocytozynę.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że stosuje się kwas Lewisa wybrany z grupy obejmującej trójfluorometanosulfonian trójmetylosililu i jodotrójmetylosilan.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że stosuje się reagent, w którym R3 jest wybrany z grupy obejmującej alkoksykarbonyle, karboksyle, dwuetyloaminokarbonyl, pirolidynokarbonyl, acetyl i benzoil, a pozostałe podstawniki mają znaczenie, podane w zastrz 1.
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się reagent, w którym R3 jest wybrany z grupy obejmującej alkoksykarbonyle i karboksyle, a pozostałe podstawniki mają znaczenie, podane w zastrz. 1.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że glikozyluje się zasadę purynową lub pirymidynową lub ich analog lub pochodną pojedynczym enancjomerem estru o wzorze IIa lub IIb, pochodzącym z rozdzielenia na izomery optycznie czynne związku o wzorze IX
  12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze A, w którym R2 oznacza zasadę pirymidynową, glikozyluje się zasadę pirymidynową.
  13. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze A, w którym zasadą pirymidynową jest cytozyna lub 5-fluorocytozyna, glikozyluje się cytozynę lub 5-fluorocytozynę.
  14. 14. Sposób diastereoselektywnego wytwarzania optycznie czynnych cis-nukleozydów o wzorze A, wzór A w którym W oznacza S, S=O, SO2 lub O; X oznacza S, S=O, SO2 lub O; a R2 oznacza zasadę purynową lub pirymidynową wybraną z grupy obejmującej cytozynę, 5-fluorocytozynę, N-4acetylocytozynę, uracyl, 5-bromouracyl, 6-chlorouracyl, tyminę, 5-azacytozynę, 7-dezazaadeninę, 7-dezazaguaninę, 7-dezaza-8-azaadeninę i 7-dezaza-8-azaguaninę i R3 oznacza karbonyl podstawiony atomem wodoru, hydroksylem; trójalkilosililem; trójalkilosiloksylem; Ci-30-alkoksylem; grupą Ci-30-aminową (pierwszo-, drugo-, lub trzeciorzędowa), Ci-30-tiolem; bezwodnik o wzorze CH3(CO)-O-(CO)-podstawiony Ci-6-alkilem lub Cć-20-arylem; azometynę podstawioną przy atomie azotu atomem wodoru, Ci-20-alkilem, Ci-10-alkoksylem lub grupą C 1-10-dwualkiloaminowąlub przy atomie węgla atomem wodoru, Ci-20-alkilem lub Ci-20-ałkoksylem; tiokarbonyl (C=S)
    170 869 podstawiony hydroksylem, C i -20-alkoksylem lub C1 -20-tiolem, znamienny tym, że zasadę puryno wą lub pirymidynową lub ich analog lub pochodną glikozyluje się pojedynczym enancjomerem związku o wzorze II, w którym R3, W i X mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepialną wybraną z grupy zawierającej atom chlorowca zwłaszcza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu; grupę acyloksylową alkoksylową; alkenyloksylową; aryloksylową alkoksykarbonylową aryloksykarbonylową grupę amidową grupę azydową grupę izocyjanato; alkilotiolany; aryłotiolany; alkilowe lub arylowe związki selenowe, selenynylowe, lub selenonylowe; ewentualnie podstawiony sulfonyloimidazolid; ewentualnie podstawioną alifatyczną lub aromatycznągrupę aminokarbonylową grupę alkiloimidanową nasyconą lub nienasyconą grupę fosfonianową ewentualnie podstawioną alifatyczną lub aromatycznągrupę sulfiny Iową lub sulfony Iową stosując kwas Lewisa o wzorze III,
    Rj. - Si- Rg wzór III w którym R5, R<5 i R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, Ci-20-alkil ewentualnie podstawiony atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru, atomem jodu, C1-6alkoksylem lub C6-2o-aryloksylem; C7-2o-aralkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowcą Ci-20-alkilem lub Ci-20-alkoksylem; C6-20-aryl ewentualnie podstawiony atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru, atomem jodu, Ci-20-alkilem lub Ci-20-alkoksylem; trójalkilosilil; atom fluoru; atom bromu; atom chloru i atom jodu; a Re jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru; atom bromu; atom chloru, atom j odu; estry C1 -20-sulfonianowe ewentualnie podstawione atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru lub atomem jodu; estry Ci-20-alkilowe ewentualnie podstawione atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru lub atomem jodu; wielo wartościowe halogenki; trój podstawione grupy siliło we o ogólnym wzorze (RsjfRóKRz) S i, w którym Rs, Ró i R7 mają wyżej podane znaczenie; nasycony lub nienasycony selenenylo C6-20 aryl; podstawiony lub niepodstawiony C6-20-arylosulfenyl; podstawiony lub niepodstawiony C6-20-alkoksyalkil; i trójalkilosiloksyl.
  15. 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się reagenty, w których W oznacza O, X oznacza S, a pozostałe podstawniki mają znaczenie, podane w zastrz. 14.
  16. 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze A, w którym R2 oznacza zasadę pirymidynową glikozyluje się zasadę pirymidynową.
  17. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze A, w którym zasadą pirymidynową jest cytozyna lub 5-fluorocytozyną glikozyluje się cytozynę lub 5-fluorocytozynę.
  18. 18. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się kwas Lewisa wybrany z grupy obejmującej trójfluorometanosulfonian trój mety losililu i trójjodotrójmetylosilan.
    170 869
  19. 19. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się reagent, w którym R3 j est wybrany z grupy obejmującej alkoksykarbonyle, karboksyle, dwuetyloaminokarbonyl, pirolidynokarbonyl, acetyl i benzoil, a pozostałe podstawniki mają znaczenie, podane w zastrz. 14.
  20. 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się reagent, w którym R3 jest wybrany z grupy obejmującej alkoksykarbonyle i karboksyle, a pozostałe podstawniki mają znaczenie, podane w zastrz. 14.
PL92301340A 1991-05-21 1992-05-20 Sposób diastereoselektywnego wytwarzania optycznie czynnych cis-nukleozydów PL PL PL170869B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70337991A 1991-05-21 1991-05-21
PCT/CA1992/000211 WO1992020669A1 (en) 1991-05-21 1992-05-20 Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL170869B1 true PL170869B1 (pl) 1997-01-31

Family

ID=24825144

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92301339A PL168910B1 (pl) 1991-05-21 1992-05-20 Sposób diastereoselektywnej syntezy optycznie czynnych cis-nukleozydów PL PL PL
PL92301340A PL170869B1 (pl) 1991-05-21 1992-05-20 Sposób diastereoselektywnego wytwarzania optycznie czynnych cis-nukleozydów PL PL
PL92309052A PL176026B1 (pl) 1991-05-21 1992-05-20 Sposób wytwarzania nowego prekursora optycznie czynnych czystych cis-nukleozydów lub analogów nukleozydów bądź ich pochodnych.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92301339A PL168910B1 (pl) 1991-05-21 1992-05-20 Sposób diastereoselektywnej syntezy optycznie czynnych cis-nukleozydów PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92309052A PL176026B1 (pl) 1991-05-21 1992-05-20 Sposób wytwarzania nowego prekursora optycznie czynnych czystych cis-nukleozydów lub analogów nukleozydów bądź ich pochodnych.

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5756706A (pl)
EP (2) EP0515156B1 (pl)
JP (3) JP3330972B2 (pl)
KR (3) KR0160144B1 (pl)
CN (6) CN1038591C (pl)
AT (2) ATE157662T1 (pl)
AU (4) AU655973B2 (pl)
BG (2) BG61696B1 (pl)
CA (2) CA2069063C (pl)
CZ (3) CZ280857B6 (pl)
DE (2) DE69208144T2 (pl)
DK (2) DK0515156T3 (pl)
EE (1) EE03044B1 (pl)
ES (2) ES2104832T3 (pl)
FI (3) FI109025B (pl)
GR (2) GR3018941T3 (pl)
GT (1) GT199800047A (pl)
HK (2) HK132196A (pl)
HU (2) HU221850B1 (pl)
IE (2) IE76741B1 (pl)
IL (6) IL116109A (pl)
MD (1) MD1155C2 (pl)
MX (2) MX9202404A (pl)
NO (2) NO300593B1 (pl)
NZ (2) NZ242818A (pl)
OA (1) OA10212A (pl)
PL (3) PL168910B1 (pl)
RO (1) RO116812B1 (pl)
RU (4) RU2163909C2 (pl)
SG (1) SG43863A1 (pl)
SK (2) SK279438B6 (pl)
TW (4) TW467907B (pl)
WO (2) WO1992020696A1 (pl)
ZA (2) ZA923641B (pl)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
PT674634E (pt) * 1989-02-08 2003-09-30 Iaf Biochem Int Processos para preparar 1,3-oxatiolanos substituidos com propriedades antivirais
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6005107A (en) * 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
WO1995007086A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
AU722214B2 (en) 1995-06-07 2000-07-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
AU7341896A (en) * 1995-11-02 1997-05-22 Chong Kun Dang Corporation Novel nucleoside derivatives and process for preparing the same
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
JP2001512453A (ja) 1997-02-13 2001-08-21 グラックス グループ リミテッド ベンゾイミダゾール誘導体
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
BR9810745A (pt) 1997-06-10 2001-03-13 Glaxo Group Ltd Derivados de benzimidazol
PL338454A1 (en) 1997-07-30 2000-11-06 Univ Michigan Lixofuranosilbenzimidazoles as antiviral agents
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
RU2439069C2 (ru) 1998-08-12 2012-01-10 Гайлид Сайенсиз, Инк. Способ получения 1,3-оксатиолановых нуклеозидов
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
JP2002533470A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
EP1214074B1 (en) * 1999-09-24 2004-06-16 Shire Biochem Inc. Dioxolane nucleoside analogs for the treatment or prevention of viral infection
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
CA2690137C (en) 2001-03-01 2012-11-13 Gilead Sciences, Inc. Polymorphic and other crystalline forms of cis-ftc
US6600044B2 (en) 2001-06-18 2003-07-29 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
CA2460911C (en) * 2001-10-01 2011-08-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof
ES2326040T3 (es) * 2001-10-19 2009-09-29 Isotechnika Inc. Sintesis de analogos de ciclosporina.
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
WO2003051298A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Pharmasset Ltd. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
EP1467990B1 (en) 2002-01-25 2012-03-07 Shire BioChem Inc. Process for producing dioxolane nucleoside analogue precursors
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
MXPA05001451A (es) 2002-08-06 2005-09-30 Pharmasset Ltd Procesos para preparar nucleosidos de 1,3-dioxolano.
ATE398455T1 (de) 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
US7785839B2 (en) 2004-02-03 2010-08-31 Emory University Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides
US7442687B2 (en) * 2004-08-02 2008-10-28 The University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
US7605143B2 (en) * 2004-08-02 2009-10-20 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5′-ribose groups having A2A agonist activity
WO2006028618A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
US7837651B2 (en) * 2004-08-31 2010-11-23 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Infusion pump
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
EP2086955A2 (en) * 2006-10-30 2009-08-12 Lupin Ltd. An improved process for the manufacture of cis(-)-lamivudine
EP2205073A4 (en) 2007-09-26 2013-03-06 Sinai School Medicine AZACYTIDINE ANALOGS AND USES THEREOF
WO2009069011A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
AU2008331167A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process and intermediates for the preparation of substituted 1, 3-oxathiolanes, especially lamivudine
WO2009084033A2 (en) * 2007-12-07 2009-07-09 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yi]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
SG190618A1 (en) 2008-05-02 2013-06-28 Gilead Sciences Inc The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
WO2010082128A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of cis-nucleoside derivative
SG10201706215UA (en) 2009-02-06 2017-08-30 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy
WO2011083484A2 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Hetero Research Foundation Improved process for nucleosides
KR20170078868A (ko) 2010-01-27 2017-07-07 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 항바이러스 치료
US20120295930A1 (en) * 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
EP2542551B1 (en) 2010-03-04 2014-08-27 Ranbaxy Laboratories Limited A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
WO2013021290A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
LT2750768T (lt) 2011-08-30 2019-02-11 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabino darinio kompozicijos
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
AU2016287585B2 (en) 2015-07-02 2020-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
MX2020001233A (es) 2017-08-03 2020-07-20 Otsuka Pharma Co Ltd Compuesto farmaceutico y metodos de purificacion del mismo.

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
IE902574A1 (en) * 1989-07-17 1991-02-27 Univ Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
NZ241625A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
SK129393A3 (en) 1994-07-06
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
AU655973B2 (en) 1995-01-19
AU1691392A (en) 1992-12-30
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
IL101931A0 (en) 1992-12-30
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
KR920021575A (ko) 1992-12-18
TWI245046B (en) 2005-12-11
IL116109A (en) 1998-12-27
BG98311A (bg) 1994-08-30
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
CZ280857B6 (cs) 1996-04-17
NO921989D0 (no) 1992-05-20
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
CA2069024C (en) 1997-09-23
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
RU2163909C2 (ru) 2001-03-10
HUT67471A (en) 1995-04-28
IE921618A1 (en) 1992-12-02
TW467907B (en) 2001-12-11
FI935150A (fi) 1993-11-19
US5693787A (en) 1997-12-02
MD1155C2 (ro) 1999-10-31
ZA923641B (en) 1993-02-24
SK279438B6 (sk) 1998-11-04
TW366350B (en) 1999-08-11
CN1116204A (zh) 1996-02-07
RU2140925C1 (ru) 1999-11-10
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
HU223838B1 (hu) 2005-02-28
NZ242818A (en) 1994-04-27
CN1229079A (zh) 1999-09-22
KR920021576A (ko) 1992-12-18
US5696254A (en) 1997-12-09
RO116812B1 (ro) 2001-06-29
CZ285220B6 (cs) 1999-06-16
NO301010B1 (no) 1997-09-01
AU668086B2 (en) 1996-04-26
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
CN1083450C (zh) 2002-04-24
EE03044B1 (et) 1997-10-15
SK281954B6 (sk) 2001-09-11
AU1639592A (en) 1992-11-26
GR3018941T3 (en) 1996-05-31
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
IL101931A (en) 1996-12-05
CN1035555C (zh) 1997-08-06
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
AU1690892A (en) 1992-12-30
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
SK129493A3 (en) 1994-11-09
BG61696B1 (bg) 1998-03-31
CN1229078A (zh) 1999-09-22
CN1097049C (zh) 2002-12-25
ZA923640B (en) 1993-02-24
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
MD950172A (en) 1996-08-30
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
MX9202404A (es) 1993-08-31
BG98310A (bg) 1994-01-03
IL116109A0 (en) 1996-01-31
FI20001900A (fi) 2000-08-29
OA10212A (en) 1997-10-07
MX9202395A (es) 1993-02-01
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
NO921988D0 (no) 1992-05-20
CN1229080A (zh) 1999-09-22
IL101932A (en) 1997-04-15
BG61695B1 (bg) 1998-03-31
MD1155B2 (en) 1999-02-28
AU1639492A (en) 1992-11-26
US5744596A (en) 1998-04-28
HK132196A (en) 1996-07-26
HUT67726A (en) 1995-04-28
CN1109030C (zh) 2003-05-21
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
IL101932A0 (en) 1992-12-30
IL116176A0 (en) 1996-01-31
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
TW366349B (en) 1999-08-11
US5663320A (en) 1997-09-02
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
GT199800047A (es) 1999-08-26
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
CN1067245A (zh) 1992-12-23
NO921988L (no) 1992-11-23
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
SG43863A1 (en) 1997-11-14
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
FI109025B (fi) 2002-05-15
FI106377B (fi) 2001-01-31
JP2001354667A (ja) 2001-12-25
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
CN1038591C (zh) 1998-06-03
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
US5756706A (en) 1998-05-26
NO300593B1 (no) 1997-06-23
CN1050603C (zh) 2000-03-22
IE76741B1 (en) 1997-11-05
PL168910B1 (pl) 1996-05-31
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
CA2069063C (en) 1997-07-15
IE921619A1 (en) 1992-12-02
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
CN1067654A (zh) 1993-01-06
IL116176A (en) 1998-02-08
CZ222496A3 (cs) 1999-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL170869B1 (pl) Sposób diastereoselektywnego wytwarzania optycznie czynnych cis-nukleozydów PL PL
EP0757684B1 (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
OA10349A (en) Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
FI102279B (fi) Välituotteita nukleosidien diastereoselektiivisiin synteesimenetelmiin