RU2140925C1 - Способы диастереоселективного синтеза нуклеозидов, промежуточные соединения, способы получения промежуточных соединений - Google Patents

Способы диастереоселективного синтеза нуклеозидов, промежуточные соединения, способы получения промежуточных соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2140925C1
RU2140925C1 RU93058362A RU93058362A RU2140925C1 RU 2140925 C1 RU2140925 C1 RU 2140925C1 RU 93058362 A RU93058362 A RU 93058362A RU 93058362 A RU93058362 A RU 93058362A RU 2140925 C1 RU2140925 C1 RU 2140925C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxathiolane
carboxylate
methyl
cis
group
Prior art date
Application number
RU93058362A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93058362A (ru
Inventor
Мансур Тарек
Джин Хаолун
Х.Л.Тсе Аллан
Сиддики М.Аршад
Original Assignee
Биокем Фарма Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24825144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2140925(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Биокем Фарма Инк filed Critical Биокем Фарма Инк
Priority to TJ94000127A priority Critical patent/TJ267R3/xx
Publication of RU93058362A publication Critical patent/RU93058362A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2140925C1 publication Critical patent/RU2140925C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Vehicle Step Arrangements And Article Storage (AREA)

Abstract

Описывается диастереоселективный способ получения оптически активного цис-нуклеозида и его аналогов и производных формулы I, где значения W, R1, R2, X указаны в п.1 формулы. Пуриновое или пиримидиновое основание или его аналог, или производное подвергают гликозилированию промежуточным соединением формулы IIa или IIb, где R3, L указаны в п.1 формулы, с использованием кислоты Льюиса формулы III, где значения R5 - R8 указаны в п.1 формулы, с последующим восстановлением R3 гликозилированного пуринового или пиримидинового основания или его аналога, или производного. Технический результат - упрощение процесса. 12 с. и 24 з.п.ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к диастереоселективным способам получения оптически активных цис-нуклеозидов и аналогов и производных нуклеозидов. Новые способы в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают возможность проведения стереорегулируемого синтеза данного энантиомера требуемого цис-нуклеозида или аналога или производного нуклеозида с высокой оптической чистотой. Настоящее изобретение касается также интермедиатов, пригодных для способов по настоящему изобретению.
Нуклеозиды и их аналоги и производные являются важным классом лечебных веществ. Например, ряд нуклеозидов проявил антивирусную активность против ретровирусов, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) и Т-лимфотропный вирус человека (ТЛВЧ) (РСТ публикация WO 89/04662 и публикация европейского патента N 0349242 A2). К нуклеозидам, проявившим антирусную активность, относятся 3'-азидо-3'-дезокситимидин (АЗТ), 2'3'-дидезокси-цитидин (ДДЦ), 2-гидроксиметил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан и 2-гидроксиметил -4-(гуанин-9'-ил)-1,3-диоксолан (публикация европейского патента 0382526 A2 и публикация европейского патента 0377713 A2).
Большинство нуклеозидов и аналогов и производных нуклеозидов содержат по крайней мере два хиральных центра (в формуле (A) обозначены звездочкой) и существуют в форме двух пар оптических изомеров (т.е. два в цис-форме и два в транс-форме). Но обычно полезную биологическую активность проявляют лишь цис-изомеры.
Figure 00000006

Однако разные энантиомерные формы одного и того же цис-нуклеозида могут иметь весьма различающиеся антивирусные активности. См. M.M. Mansuri et al., "Preparation of the Geomеtric Isomers of DDC, DDA, D4C и D4T as Potential Anti - HIV Agents", Bioorg. Med. Chem. Lett.
1 (1), стр. 65 - 68 (1991). Поэтому важной задачей является общий и экономически привлекательный стереоселективный синтез энантиомеров биологически активных цис-нуклеозидов.
В соответствии с известными способами получения оптически активных нуклеозидов и их аналогов и производных модифицируют встречающиеся в природе (т. е. оптически активные) нуклеозиды путем изменения основания или путем изменения сахара методами восстановления, такими как деоксигенация или радикально-инициированное восстановление. См. C.K. Chu et al., "General Syuthesis of 2', 3'-Dideoxynucleosides and 2',3' - Dideoxynucleosides", J.Org. Chem.
54, стр. 2217 - 2225 (1989). Эти превращения включают много стадий, в том числе введение и удаление защитных групп, и обычно дают низкие выходы. Кроме того, исходный нуклеозид оптически активен вначале и сохраняет свою оптическую активность в дальнейшем. Поэтому нуклеозиды, полученные указанными способами, ограничиваются специфическими аналогами энантиомерной формы природного нуклеозида. К тому же указанные способы требуют наличия встречающегося в природе нуклеозида, часто являющегося дорогим исходным материалом.
Другие известные способы получения оптически активных нуклеозидов основаны на традиционных процессах гликозилирования для присоединения сахара к основанию. Указанные процессы неизменно дают аномерные смеси цис- и транс-изомеров, что требует трудоемкого разделения и приводит к пониженным выходам целевого биологически активного цис-нуклеозида. Усовершенствованные способы гликозилирования, предназначенные для получения только цис-нуклеозида, требуют присоединения к сахару 2'- или 3'- заместителя. Поскольку 2'- или 3'-заместитель является единственно пригодным для регулирования синтеза цис-нуклеозида в одной конфигурации (когда 2'- или 3'- заместитель занимает трансположение относительно 4'- заместителя), то требуется много стадий для введения этого заместителя в надлежащей конфигурации. 2'- или 3'- заместитель должен быть затем удален после гликозилирования, что требует дополнительных стадий.
См. L. Wilson and D.Liotta "A General Method For Controlling Stereochenustry Iu the Synthesis of 2' - Deoxyribose Nucleosides", Tetrahedron Lett.
31, стр. 1815 - 1818 (1990). Кроме того, для получения оптически чистого нуклеозида исходный сахар должен быть оптически чистым. Это также требует нескольких требующих больших затрат времени стадий синтеза и очистки.
Настоящее изобретение устраняет трудности и недостатки известного уровня техники и дает способы получения оптически активных цис-нуклеозидов (1,3-оксатиоланы, 2,4-диоксоланы и 1,3-дитиоланы) или аналогов и производных нуклеозидов, имеющих формулу (I)
Figure 00000007

где W - S, S=O, SO2 или O;
X - S, S=O, SO2 или O;
R1 - водород или ацил и
R2 - пуриновое или пиримидиновое основание или его аналог или производное.
Способы в соответствии с настоящим изобретением включают в себя стадию гликозилирования требуемого пуринового или пиримидинового основания или его аналога или производного интермедиатом формулы (IIa) или (IIb)
Figure 00000008

где R3 - замещенный карбонил или замещенное карбонильное производное и L - уходящая группа. Гликозилирование осуществляют, используя кислоту Льюиса формулы (III)
Figure 00000009

где R5, R6, R7 и R8 определены ниже, и полученный интермедиат восстанавливают и получают в результате нуклеозид или его аналог или производное формулы (I).
Преимуществом способов в соответствии с настоящим изобретением является то, что они обеспечивают возможность получения нуклеозида формулы (I) (или его аналогов или производных) без использования дорогих исходных материалов, обременительных стадий введения и удаления защитных групп или присоединения и удаления 2'- или 3'- заместителей. Способы в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают высокие выходы нуклеозидов с высокой чистотой и высокой оптической специфичностью. Другое преимущество способов в соответствии с настоящим изобретением заключается в создании нуклеозидов, стереоизомерную конфигурацию которых можно легко регулировать просто путем выбора подходящих исходных материалов.
В способах получения оптически активных соединений в соответствии с настоящим изобретением в конфигурационно- и диастереоселективной манере используют следующие определения:
R2 - пуриновое или пиримидиновое основание или его аналог или производное.
Пуриновым или пиримидиновым основанием является пуриновое или пиримидиновое основание, найденное в природных нуклеозидах. Его аналогом является основание, которое повторяет такие природные основания в том, что имеет такую же, как у них, структуру (виды атомов и их расположение), но может иметь дополнительные функциональные свойства или может не иметь некоторых из функциональных свойств природных оснований. К таким аналогам относятся те, которые являются результатом замены фрагмента CH атомом азота, например 5-азапиримидины, такие как 5-азацитозин, или наоборот (например, 7-деазапурины, такие как 7-деазааденин или 7-деазагуанин) либо и те, и другие (например, 7-деаза, 8-азапурины). Под производными таких оснований или аналогов понимаются те основания, в которых заместители в кольце введены, удалены или модифицированы традиционными заместителями, известными в данной области техники (например, галоген, гидроксил, амино, C1-6 алкил). Такие пуриновые или пиримидиновые основания, аналоги и производные хорошо известны специалистам в данной области техники.
"Аналог или производное нуклеозида" - это 1,3-оксатиолан, 2,4-диоксолан или 1,3-дитиолан, который был модифицирован любым из следующих способов или их сочетаниями: модифицирование основания, такое как присоединение заместителя (например, 5-фторцитозин) или замена одной группы изостерной группой (например, 7-деазааденин); модифицирование сахара, такое как замещение C-2 и C-3 гидроксильных групп любым заместителем, включающим водород (например, 2', 3'-дидеоксинуклеозиды); изменение места присоединения сахара к основанию (например, пиримидиновые основания, обычно присоединяемые к сахару в положении N-1, могут быть, например, присоединены в положении N-3 или C-6, а пурины, обычно присоединяемые в положении N-9, могут быть, например, присоединены в положении N-7); изменение места присоединения основания к сахару (например, основание может быть присоединено к сахару в C-2, как у изо-DDA) или изменение формы связи сахара с основанием (например, цис- или транс-формы).
R3 - карбонил, замещенный водородом, гидроксилом, триалкилсилилом, триалкилокски, C1-30 алкилом, C7-30 аралкилом, C1-30 алкокси, C1-30 амином (первичным, вторичным или третичным), C1-30 тиолом; C6-20 арил; C1-20 алкенил; C1-20 алкинил; 1,2-дикарбонил, такой как
Figure 00000010
, замещенный C1-6 алкилом или C6-20 арилом; ангидриды,
такие как
Figure 00000011
, замещенный C1-6 алкилом или C6-20 арилом; азометин, замещенный у атома азота водородом, C1-20 алкилом иди C1-10 алкокси или C1-10 диалкиламино и у атома углерода водородом, C1-20 алкилом или C1-20 алкокси; тиокарбонил (C=S), замещенный гидроксилом, C1-20 алкокси или C1-20 тиолом; гомолог карбонила, например
Figure 00000012
; гомолог тиокарбонила, например
Figure 00000013
; или гомолог азометина, такой как
Figure 00000014
.
Предпочтительными замещенными карбонилами или карбонильными производными являются алкоксикарбонилы, такие как метил, этил, изпропил, трет-бутил и ментил; карбоксилы; диэтилкарбоксамид; пирролидинамид; метилкетон и фенилкетон. Более предпочтительными замещенными карбонилами или карбонильным производными являются сложные эфиры и карбоксилы, а наиболее предпочтительны сложные эфиры.
R4 - хиральный вспомогательный реагент. Термин "хиральный вспомогательный реагент" означает асимметрические молекулы, используемые для осуществления химического разделения рецемической смеси. Такой хиральный вспомогательный реагент может иметь один хиральный центр (например, метилбензиламин) или несколько хиральных центров (например, ментол). Назначение хирального вспомогательного реагента, когда он введен в состав исходного материала, состоит в обеспечении возможности простого разделения полученной смеси диастереомеров. См., например, J.Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", стр. 251-369, John Wiley and Sons, Нью-Йорк (1981).
R5, R6 и R7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-20 алкила (например, метила, этила, трет-бутила), необязательно замещенного галогенами (F, Cl, Br, I), C6-20 алкокси (например, метокси) или C6-20 арилокси (например, фенокси); C7-20 аралкила (например, бензила), необязательно замещенного галогеном, C1-20 алкилом или C1-20 алкокси (например, пара-метоксибензил); C6-20 арила (например, фенила), необязательно замещенного галогенами, C1-20 алкилом или C1-20 алкокси; триалкилсилила; галогенов (F, Cl, Br, I).
R8 выбирают из группы, состоящей из галогена (F, Cl, Br, I); сложный эфиров сульфокислоты, необязательно замещенных галогенами (например, трифторметансульфонат); сложных C1-20 алкиловых эфиров, необязательно замещенных галогеном (например, трифторацетат); многовалентных галогенидов (например, трииодид); трехзамещенных силильных групп общей формулы (R5)(R6)(R7)Si (где R5, R6 и R7 - такие, как определены выше); насыщенного или ненасыщенного селененил C6-20 арила; замещенного или незамещенного C6-20 арилсульфенила; замещенного или незамещенного C1-20 алкоксиалкила и триалкилсилокси.
L - "уходящая группа", т.е. атом или группа, которые могут быть замещены при реакции с подходящим пуриновым или пиримидиновым основанием в присутствии или без присутствия кислоты Льюиса. Подходящие уходящие группы включают в себя ацилоксигруппы, алкоксигруппы, например алкоксикарбонильные группы, такие как этоксикарбонил; галогены, такие как иод, бром, хлор или фтор; амидо; азидо; изоцианато; замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные тиолаты, такие как тиометил или тиофенил; замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные селеновые, селениниловые или селенониловые соединения, такие как фенилселенид или алкилселенид.
Подходящий уходящей группой может быть также группа -OR, где R - замещенная или незамещенная, насыщенная или ненасыщенная алкильная группа, например C1-6 алкильная или алкенильная группа; замещенная или незамещенная, алифатическая или ароматическая ацильная группа, например C1-6 алифатическая ацильная группа, такая как ацетил, и замещенная или незамещенная ароматическая ацильная группа, такая как бензоил; замещенная или незамещенная, насыщенная или ненасыщенная алкокси- или арилоксикарбонильная группа, такая как метилкарбонат и фенилкарбонат; замещенный или незамещенный сульфонилимидазолид; замещенная или незамещенная, алифатическая или ароматическая аминокарбонильная группа, такая как фенилкарбамат; замещенная или незамещенная алкилимидиатная группа, такая как трихлорацетамидат; замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный фосфонат, такой как диэтилфосфонат; замещенная или незамещенная, алифатическая или ароматическая сульфинильная или сульфонильная группа, такая как тозилат; или водород.
Используемый в данной заявке термин "алкил" представляет замещенный (галогеном, гидроксилом или C6-20 арилом) или незамещенный неразветвленный, разветвленный или циклический углеводородный фрагмент, имеющий от 1 до 30 атомов углерода, а предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода.
Термины "алкенил" и "алкинил" представляют замещенные (галогеном, гидроксилом или C6-20 арилом) или незамещенные неразветвленные, разветвленные или циклические углеводородные цепи, имеющие от 1 до 20, а предпочтительно от 1 до 5, атомов углерода и содержащие по крайней мере одну ненасыщенную группу (например, аллил).
Термин "алкокси" представляет замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 30, а предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, причем алкильная группа ковалентно связана с соседним элементом через атом кислорода (например, метокси и этокси).
Термин "амин" представляет алкильные, арильные, алкенильные, алкинильные или аралкильные группы, содержащие от 1 до 30, а предпочтительно от 1 до 12 атомов углерода, ковалентно связанных с соседним элементом через атом азота (например, пирролидин). Они включают в себя первичные, вторичные и третичные амины и соли четвертичного аммония.
Термин "тиол" представляет алкильные, арильные, аралкильные, алкенильные или алкинильные группы, содержащие от 1 до 30, а предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, ковалентно связанных с соседним элементом через атом серы (например, тиометил).
Термин "арил" представляет карбоциклический фрагмент, который может быть замещен по крайней мере одним гетероатомом (например, N, O или S), содержит по крайней мере одно бензольное кольцо и предпочтительно имеет от 6 до 15 атомов углерода (например, фенил или нафтил).
Термин "аралкил" представляет арильную группу, присоединенную к соседнему атому посредством алкила (например, бензил).
Термин "алкоксиалкил" представляет алкоксигруппу, присоединенную к соседней группе посредством алкильной группы (например, метоксиметил).
Термин "арилокси" представляет замещенный (галогеном, трифторметилом или C1-5 алкокси) или незамещенный арильный фрагмент, ковалентно связанный через атом кислорода (например, фенокси).
Термин "ацил" относится к радикалу, полученному от карбоновой кислоты, замещенной (галогеном (F, Cl, Br, I), C6-20 арилом или C1-6 алкилом) или незамещенной, путем замены группы OH. Подобно кислоте, к которой он имеет отношение, ацильный радикал может быть алифатическим или ароматическим, замещенным (галогеном, C1-5 алкоксиалкилом, нитро или O2) или незамещенным, причем при любой структуре остатка молекулы свойства функциональной группы остаются, по существу, теми же самыми (например, ацетил, пропионил, изобутаноил, пивалоил, гексаноил, трифторацетил, хлорацетил и циклогексаноил).
Основной особенностью способов в соответствии с настоящим изобретением является использование в качестве R3 замещенного карбонила или карбонильного производного, а не защищенной гидроксиметильной группы, как было описано ранее в данной области техники. Неожиданно оказалось, что замещенный карбонил или карбонильное производное не расщепляется под воздействием кислоты Льюиса, как могли бы ожидать специалисты в данной области техники, при добавлении кислоты Льюиса формулы (III) к смеси силилированного (с введенной силильной группой) пуринового или пиримидинового основания и соединения хирального вспомогательного реагента с сахаром, полученного на стадии 3. Вместо этого замещенный карбонил или карбоксильное производное в интермедиате формулы (VI) заставляет пуриновое или пиримидиновое основание (R2) присоединяться в цис-конфигурации относительно замещенной карбонильной или производной карбонильной группы. Без замещенного карбонила или карбонильного производного, присоединенного к C4' (например, когда вместо него используют гидроксиметильную группу), процедуры соединения, описанные на стадии 4, дают в результате смесь цис- и транс-изомеров.
Другая основная особенность способов в соответствии с настоящим изобретением заключается в выборе кислоты Льюиса. Кислоты Льюиса, используемые для получения соединений формулы (I), имеют общую формулу (III)
Figure 00000015

где R5, R6, R7 и R8 - такие, как определены ранее. Эти кислоты Льюиса могут быть получены на месте или приготовлены с использованием любого метода, известного в данной области техники (например, A.H.Schmidt, "Bromotrimethylsilane and Jodotoimethylsilane - Versafele Reagents for Organic Synthesis", Aldrichimica Acta, 14, стр. 31 - 38 (1981). Предпочтительными кислотами Льюиса в соответствии с настоящим изобретением являются иодтриметилсилан и триметилсилилтрифталат. Предпочтительными группами R5, R6 и R7 являются метил или иод. Наиболее предпочтительной группой R5, R6 и R7 является метил. Предпочтительными группами R8 являются иод, хлор, бром или эфиры сульфокислоты. Наиболее предпочтительными группами являются иод и трифторметансульфонат.
В предпочтительном способе в соответствии с настоящим изобретением, проиллюстрированном на схемах 1 и 2, цис- и транс-изомеры формулы (II)
Figure 00000016

разделяют путем дробной кристаллизации и выбирают изомер требуемой конфигурации. Выбранный цис- или транс-изомер может быть затем отделен химически, например с использованием хирального вспомогательного реагента, ферментативно или другими методами, известными в данной области техники. Чистый диастереомер затем связывают с силилированным пуриновым или пиримидиновым основанием в присутствии кислоты Льюиса, что дает оптически активный нуклеозид цис-конфигурации, который затем восстанавливают, чтобы получить нуклеозид формулы (I)
На схемах 1A и 1B показан этот предпочтительный способ в применении к получению 1,3-оксатиолана, 2,4-диоксолана или 1,3-дитиолана.
Figure 00000017

Figure 00000018

Различные стадии, показанные на схемах 1A и 1B, можно вкратце описать следующим образом.
Стадия 1. Исходный карбонил-сахар формулы (IV) может быть приготовлен любым известным в данной области техники способом. См., например, J.M. McIutosh et al., "2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5-Dihydrothiophenes from 1,3-oxathiolan-5-ones", - Com, J. Chem., 61, стр. 1872-1875 (1983). Карбонильную группу этого исходного соединения восстанавливают хемоселективно подходящим восстанавливающим агентом, таким как дисиамилборан, и получают в результате цис- и транс-изомеры формулы (V). Обычно цис-изомеров получают меньше, чем транс-изомеров.
Стадия 2. Гидроксильную группу в интермедиате формулы (V) легко превращают в уходящую группу любым способом, известным в данной области техники (см. , например, T.W. Green - "Protective Groups in Organic Syuthesis", стр. 50-72, John Wiley and Sons, Нью-Йорк (1981), и получают в результате новые интермедиаты формулы (II).
Эту аномерную смесь затем разделяют путем дробной кристаллизации на два пространственных изомера. Чтобы выбрать цис- или транс-изомер, можно регулировать растворитель. См. D.J. Pasto and C.R. Johnson, "Organic Structure - Determination", стр. 7-10, Prentice - Hall, Inc., Нью-Джерси (1969).
Стадия 3. Цис-(схема 1A) или транс-изомер (схема 1B) формулы (II) выделяют химически с использованием хирального вспомогательного реагента (R4). Подходящим хиральным вспомогательным реагентом является реагент высокой оптической чистоты с легко получаемым зеркальным изображением, такой как d- и l-ментол. Полученные диастереомеры формулы (VI) легко разделяют путем дробной кристаллизации. В соответствии с другим вариантом цис- или транс-изомер может быть отделен ферментативно или другими способами, известными в данной области техники. См. Jacgues et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions",
стр. 251-369, John Wiley and Sons, Нью-Йорк (1981).
Оптическая чистота диастереомера (VI, VII или I) может быть определена хиральными HPLC методами, измерениями удельного вращения и ЯМР методами. Обычно, если требуется противоположный энантиомер, он может быть получен путем использования зеркального изображения первоначально использованного хирального вспомогательного реагента. Например, если хиральный вспомогательный реагент d-ментол дает (+)-энантиомер нуклеозида, то его зеркальное изображение - l-ментол - даст (-)-энантиомер.
Стадия 4. Ранее силилированное (или силилированное на месте) пуриновое или пиримидиновое основание затем гликозилируют полученным чистым диастереомером в присутствии кислоты Льюиса формулы (III), такой как иодтриметилсилан (TMSI) или триметилсилилтрифлат (TMSOTf), и получают в результате нуклеозид цис-конфигурации формулы (VII). Этот нуклеозид оптически активен и, по существу, свободен от соответствующего транс-изомера (т.е. он содержит менее 20%, предпочтительно не более 10% и более предпочтительно не более 5% транс-изомера).
Предпочтительными силилирующими агентами для пиримидиновых оснований являются трет-бутилдиметилсилилтрифлат, 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан и триметилсилилтрифлат. Думается, что объемистая трет-бутильная группа увеличивает выход вследствие ослабления взаимодействия между кислотой Льюиса и силилированным пиримидиновым основанием.
Предпочтительный способ смешения реагентов на стадии 4 состоит в том, что сначала добавляют хиральный вспомогательный реагент-сахар формулы (VI) к силилированному пуриновому или пиримидиновому основанию. Затем к смеси добавляют кислоту Льюиса формулы (III).
Стадия 5. Полученный на стадии 4 цис-нуклеозид может быть затем восстановлен подходящим восстановителем для удаления хирального вспомогательного реагента и получения конкретного стереоизомера формулы (I). Абсолютная конфигурация этого стереоизомера соответствует абсолютной конфигурации интермедиата формулы (VII). Как показано на схеме 1, цис- (схема 1A) или транс-изомеры (схема 1B), полученные на стадии 2, дают конечный цис-продукт.
На схеме 2A и 2B показано применение способа, показанного на схемах 1A и 1B, к синтезу энантиомеров цис-2-гидроксиметил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиоланов. Хотя этот способ проиллюстрирован с использованием конкретных реагентов и исходных материалов, тем не менее специалистам в данной области техники будет понятно, что подходящие аналогичные реагенты и исходные материалы могут быть использованы для получения аналогичных соединений.
Figure 00000019

Figure 00000020

Различные стадии, показанные на схемах 2A и 2B, можно вкратце описать следующим образом.
Стадия 1. Меркаптоацетальдегидный мономер, предпочтительно полученной из димера (такой, как 2,5-дигидрокси-1,4-дитиан), в соответствующем растворителе (предпочтительно трет-бутилметиловом эфире) вводят в химическое взаимодействие с глиоксалевой кислотой и получают только транс-оксикислоту формулы (VIII).
Стадия 2. Кислоту формулы (VIII) вводят в химическое взаимодействие с хлорангидридом кислоты, таким как ацетилхлорид, в присутствии пиридина и катализатора ацилирования, такого как 4-диметиламинопиридин, или предпочтительно с ангидридом кислоты, таким как уксусный ангидрид, в присутствии уксусной кислоты и катализатора ацилирования, такого как серная кислота, и получают диастереомерную смесь цис- и транс-ацетоксикислот формулы (IX).
Рацемическую диастереомерную смесь кислот, полученную на стадии 2, подвергают дробной кристаллизации, используя любую комбинацию растворителей (предпочтительно бензол и простой эфир), и получают в результате исключительно либо цис-, либо транс-ацетоксикислоту формулы (IX), каждую в виде рацемической смеси.
Стадия 3. Цис- или транс-ацетоксикислоту формулы (IX) вводят в химическое взаимодействие с подходящим хиральным вспомогательным реагентом, предпочтительно l-ментолом или d-ментолом, в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, используя активирующий агент, такой как дициклогексилкарбодиимид, и катализатор этерификации, такой как 4-диметиламинопиридин, и получают диастереомерную смесь сложных цис- или транс-эфиров соответственно.
В соответствии с другим вариантом соединение формулы (IX) может быть превращено в хлорангидрид кислоты любым средством, известным в данной области техники, таким как оксалилхлорид, в соответствующем растворителе, например дихлорметане или N,N-диметилформамиде. Хлорангидрид кислоты затем вводят в химическое взаимодействие с хиральным вспомогательным реагентом в подходящем органическом растворителе с использованием катализатора этерификации.
Стадия 4. Полученную вышеописанным образом диастереомерную смесь сложных цис- или транс-эфиров подвергают дробной кристаллизации, используя любое сочетание растворителей (предпочтительно простой эфир и петролейный эфир при 40-60oC), предпочтительно при низкой температуре и получают в результате исключительно сложный цис- или транс-ацетоксиментиловый эфир формулы (X) соответственно.
Стадия 5. Цис- или транс-ацетоксисоединение формулы (X) вводят во взаимодействие с цитозином или другим пуриновым или пиримидиновым основанием или его аналогом. Пуриновое или пиримидиновое основание или аналог предпочтительно заранее силилируют гексаметилдисилазаном или более предпочтительно силилируют на месте трет-бутилдиметилсилилтрифлатом в совместимом органическом растворителе, таком как дихлорметан, содержащем затрудненное основание, предпочтительно 2,4,6-коллидин. Затем добавляют кислоту Льиса формулы (III), предпочтительно иодтриметилсилан или триметилсилилтрифлат, и в результате получают в высоко диастереоселективной манере цис-соединение формулы (XI).
Стадия 6. Оптически активный цис-нуклеозид формулы (XI) восстанавливают стереоспецифически посредством восстановителя, предпочтительно триэтилборогидрида лития или более предпочтительно алюмогидрида лития в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или простой диэтиловый эфир, и получают соединение формулы (XII) и ментол.
Второй способ диастереоселективного синтеза соединений формулы (I) показан на схемах 3A и 3B и 4A и 4B. В способе, показанном на схемах 3A и 3B, карбонил-сахар с заместителем R3 у C4' вводят в химическое взаимодействие с хиральным вспомогательным реагентом (R4) и получают диастереомерную смесь двух оптически активных соединений хиральных вспомогательных реагентов с сахаром.
Действительный диастереомер, который при этом получают, зависит от того, какой (+) или (-) хиральный вспомогательный реагент использовали. Эта оптически активная смесь может быть хемоселективно восстановлена, и полученная гидроксильная группа превращена в уходящую группу, что даст диастереомерную смесь четырех хиральных вспомогательных реагентов-сахаров - двух в цис-форме и двух в транс-форме (схема 3B). Последующая дробная кристаллизация дает один единственный диастереомер.
В соответствии с другим вариантом оптически активная смесь хиральных вспомогательных реагентов-сахаров может бысть сначала разделена путем хроматографического разделения или дробной кристаллизации и затем восстановлена, причем полученную гидроксильную группу превращают в уходящую группу (схема 3A). Последующая дробная кристаллизация дает требуемый диастереомер. Для выбора цис- или транс-изомера можно регулировать растворитель. Каждый отдельный оптически активный диастереомер может быть доведен далее до соединений формулы (I) так, как описано в связи со схемами 1 и 2.
На схемах 3A и 3B показан второй способ по настоящему изобретению в применении к 1,3-оксатиолану, 2,4-диоксолану или 1,3-дитиолану.
Figure 00000021

Figure 00000022

Различные стадии синтеза нуклеозидов формулы (I), показанного на схеме 3A, можно вкратце описать следующим образом.
Стадия 1. Исходный материал формулы (IV), полученный любым известным в данной области техники способом, вводят во взаимодействие с хиральным вспомогательным реагентом (см., например, T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Нью-Йорк (1981)) и получают смесь диастереомеров формулы (XIII).
Конкретная полученная смесь зависит от того, какой (+ или -) хиральный вспомогательный реагент используют.
Стадия 2. Смесь двух диастереомеров формулы (XIII) разделяют путем дробной кристаллизации или хроматографического разделения и получают один диастереомер формулы (XIII).
Стадия 3. Одиночный изомер формулы (XIII) хемоселективно восстанавливают с помощью подходящего восстановителя, такого как дисиамилборан, и получают в результате смесь двух диастереомеров формулы (XIV).
Стадия 4. Гидроксильные группы двух диастереомеров формулы (XIV) превращают в уходящие группы любым способом, известным в данной области техники, и получают смесь двух диастереомеров формулы (VI).
Стадия 5. Цис- или транс-изомер выделяют из смеси двух диастереомеров формулы (VI), полученной на стадии 4, путем дробной кристаллизации или хроматографического разделения. Для выбора цис- или транс-изомера можно регулировать растворитель.
Стадия 6. Одиночный диастереомер формулы (VI) вводят во взаимодействие с заранее силилированным (или силилированным на месте) пуриновым или пиримидиновым основанием или аналогом или производным. Затем путем добавления кислоты Льюиса формулы (III), такой как иодтриметилсилан (TMSI) или триметилсилилтрифлат (TMSOTf), получают нуклеозид цис-конфигурации формулы (VII). Этот нуклеозид, по существу, свободен от соответствующего транс-изомера.
Стадия 7. Оптически активный цис-нуклеозид формулы (VII) восстанавливают стереоспецифически с помощью восстановительного агента, предпочтительно триэтилборогидрида лития или более предпочтительно алюмогидрида лития, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или простой диэтиловый эфир, и в результате получают соединение формулы (I) и ментол.
В соответствии с другим вариантом, как показано на схеме 3В, смесь диастереомеров формулы (XIII) хемоселективно восстанавливают подходящим восстановителем, таким как дисиамилборан, и в результате получают смесь четырех диастереомеров формулы (XIV). Гидроксильные группы в этой смеси четырех диастереомеров формулы (XIV) превращают в уходящие группы любым способом, известным в данной области техники, и получают смесь четырех диастереомеров формулы (VI). Из смеси четырех диастереомеров формулы (VI) выделяют путем дробной кристаллизации или хроматографического разделения либо цис-, либо транс-изомер
формулы (VI). Для выбора цис- или транс-изомера можно регулировать растворитель. Отдельный диастереомер формулы (VI) вводят в химическое взаимодействие с заранее силилированным (или силилированным на месте) пуриновым или пиримидиновым основанием или аналогом или производным. Затем путем добавления кислоты Льюиса формулы (III), такой как иодтриметилсилан (TMSI) или триметилсилилтрифлат (TMSOTf), получают нуклеозид цис-конфигурации формулы (VII), который восстанавливают подходящим восстановителем и получают в результате конкретный стереоизомер формулы (I).
Схемы 4A и 4B иллюстрируют применение способа в соответствии со схемой 3 к синтезу энантиомеров цис-2-гидроксиметил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиоланов. Хотя этот способ проиллюстрирован с использованием конкретных реагентов и исходных материалов, специалистам в данной области техники будет понятно, что для получения аналогичных соединений могут быть использованы аналогичные реагенты и исходные материалы.
Figure 00000023

Figure 00000024

Различные стадии синтеза нуклеозидов формулы (I), представленные на схеме 4, можно описать вкратце следующим образом.
Стадия 1. Известную меркаптоуксусную кислоту формулы (XV) вводят во взаимодействие с подходящим альдегидом формулы R3CHO, где R3 - предпочтительно алкоксикарбонил, такой как метилглиоксилат, а более предпочтительно карбоксильная группа, например глиоксалевая кислота (см., например, J.M. McIntosh et al. , 2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5-Dihydrothiophenes from 1,3-Oxathiolan-5-ones", Can. J. Chem., 61, стр. 1872-1875 (1983)), в совместимом органическом растворителе, таком как толуол, и в результате получают интермедиат формулы (XVI).
Стадия 2. Соединение формулы (XVI) вводят в химическое взаимодействие с подходящим хиральным вспомогательным реагентом, предпочтительно l-ментолом или d-ментолом, в совместимом органическом растворителе, таком как дихлорметан, с использованием активирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, и катализатора этерификации, такого как 4-диметиламинопиридин, и в результате получают соединения формулы (XVII).
Стадия 3. Диастереомерные соединения формулы (XVII) предпочтительно разделяют путем дробной кристаллизации (схема 4A), но можно их обрабатывать дальше без разделения (схема 4B).
Стадия 4. Соединения формулы (XVII) восстанавливают с помощью подходящего восстановителя, такого как дисиамилборан, в совместимом органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран (A. Pelter et al., "Borane Reagents", Academic Press, стр. 426 (1988)), и в результате получают соединения формулы (XVIII).
Стадия 5. Соединения формулы (XVIII) вводят в химическое взаимодействие с хлорангидридом кислоты или ангидридом кислоты, таким как уксусный ангидрид, в присутствии пиридина и катализатора ацилирования, такого как 4-диметиламинопиридин, и получают в результате соединения формулы (X).
Стадия 6. Диастереомерные соединения формулы (X), если они еще не разделены (схема 4A), теперь разделяют предпочтительно путем дробной кристаллизации (схема 4B) и получают либо цис-, либо транс-ацетоксисоединение формулы (X).
Стадия 7. Цис- или транс-ацетоксисоединение формулы (X) вводят в химическое взаимодействие с цитозином или другим пуриновым или пиримидиновым основанием или его аналогом. Пуриновое или пиримидиновое основание или аналог предпочтительно заранее силилируют гексаметилдисилазаном или более предпочтительно силилируют на месте трет-бутилдиметилсилилтрифлатом в совместимом органическом растворителе, таком как дихлорметан, содержащем затрудненное основание, предпочтительно 2,4,6-коллидин. Затем добавляют кислоту Льюиса, предпочтительно взятую из соединений формулы (III), а более предпочтительно иодтриметилсилан или триметилсилилтрифлат, и получают в результате цис-соединение формулы (XI) в высоко диастереоселективной манере.
Стадия 8. Оптически активный цис-нуклеозид формулы (XI) восстанавливают стереоспецифически с помощью восстановительного агента, предпочтительно триэтилборогидрида лития или более предпочтительно алюмогидрида лития, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или простой диэтиловый эфир, и получают в результате соединение формулы (XII).
В диастереоселективных способах в соответствии с настоящим изобретением особенно важны следующие интермедиаты:
Figure 00000025

Figure 00000026

wherein R3, R4 and L are as defined above;
trans-5-hydroxyoxathiolane-2-carboxylic acid;
(1'R,2'S,5'R)-menthyl-1,3-oxathiolan-5-one-2S-carboxylate;
(1'R,2'S,5'R)-menthyl-1,3-oxathiolan-5-one-2R-carboxylate;
(1'R,2'S,5'R)-menthyl-5S-hydroxy-1,3-oxathiolane-2S- carboxylate;
(1'R,2'S,5'R)-menthyl-5R-hydroxy-1,3-oxathiolane- 2R-carboxylate;
(1'R,2'S,5'R)-menthyl-5S-hydroxy-1,3-oxathiolane-2R-carboxylate;
(1'R,2'S,5'R)-menthyl-5R-hydroxy-1,3-oxathiolane-2S- carboxylate;
(1'R,2'S,5'R)-menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolane- 2S-carboxylate;
(1'R,2'S,5'R)-menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolane-2R-carboxylate;
(1'R,2'S,5'R)-menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolane-2R-carboxylate;
(1'R,2'S,5'R)-menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolane-2S-carboxylate;
(1'S,2'R,5'S)-menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolane-2S-carboxylate;
(1'S,2'R,5'S)-menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolane-2R-carboxylate;
(1'S,2'R,5'S)-menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolane-2R-carboxylate;
где R3, R4 и L - такие, как определены выше;
транс-5-гидроксиоксатиолан-2-карбоновая кислота;
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-1,3-оксатиолан-5-он-2S-карбоксилат;
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-1,3-оксатиолан-5-он-2R-карбоксилат;
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5S-гидрокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат;
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-гидрокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат;
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5S-гидрокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат;
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-гидрокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат,
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат,
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат;
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат;
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат;
(1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат;
(1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат;
(1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат;
(1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат;
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5S-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат;
(1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат;
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат;
(1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5R-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат;
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-(5''-фторцитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат;
(1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-(5''-фторцитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат;
(1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-(N-4''-ацетилцитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат;
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5S-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат;
(1'S, 2'R, 5'S)-ментил-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат;
(1'S, 2'R, 5'S)-ментил-4R-гидрокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат и (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-4S-гидрокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат;
(1'S, 2'R, 5'S)-ментил-4R-хлор-1,3-оксатиолан-2,3-карбоксилат и (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-4S-хлор-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат;
цис-2(N-метил-N-метоксиаминокарбонил)-5-(урацил-1'-ил)-1,3-оксатиолан;
цис- и транс-2-бензоил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан;
цис-2-(1'-пирролидинокарбонил)-5-ацетокси-1,3-оксатиолан;
цис-2-карбометокси-5-(5'-бромурацил-1'-ил)-1,3-оксатиолан;
цис-2-карбоксил-5-(урацил-1'-ил)-1,3-оксатиолан;
цис-2-(1'-пирролидинокарбонил)-5-(уранил-1'-ил)-1,3-оксатиолан;
цис-2-бензоил-5-(урацил-1'-ил)-1,3-оксатиолан;
цис- и транс-изопропил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоксилат;
цис-изопропил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан-2-карбоксилат;
цис- и транс-трет-бутил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоксилат;
цис-трет-бутил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан-карбоксилат,
цис- и транс-2-N,N-диэтиламинокарбонил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан;
цис-2-N,N-диэтиламинокарбонил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан;
цис- и транс-2-карбоэтокси-4-ацетокси-1,3-диоксолан;
цис- и транс-2-карбоэтокси-4-(тимин-1'-ил)-1,3-диоксолан и
цис- и транс-2-карбоэтокси-4-/N-4'-ацетилцитозин-1'-ил/-1,3-диоксолан.
Следующие ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение в отношении способа его осуществления, но как таковые не должны рассматриваться как ограничивающие общий объем способов в соответствии с настоящим изобретением. Кроме тех, что специально указаны, все измерения [α]D были записаны при температуре окружающей среды.
Пример 1
1,3-оксатиолан-5-он-2-карбоновая кислота
Figure 00000027

К раствору моногидрата глиоксалевой кислоты (50,0 г, 0,543 моль) в 200 мл тетрагидрофурана в 2 л круглодонной колбе, снабженной ловушкой Дина-Старка и конденсатором, добавляли толуол (700 мл), меркаптоуксусную кислоту (38 мл, 50,03 г, 0,543 моль) и пара-толуолсульфокислоту (1,0 г). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, пока не осуществили азеотропное удаление 24 мл H2O. Реакционную смесь охлаждали, после чего удаляли растворитель при пониженном давлении, получив небелое твердое вещество. Это вещество очищали путем перекристаллизации (гексаны-этилацетат), в результате чего получили 60,0 г продукта в виде кристаллического белого твердого вещества: т.пл. 140 - 143oC;
1H ЯМР (ДМСО): δ 3,84 (кв., 2H, JAB = 16,7 Гц), 6,00 (с., 1H).
Пример 2
Транс-5-гидроксиоксатиолан-2-карбоновая кислота
Figure 00000028
(VIII)
Суспензию дитиан-1,4-диола (82,70 г, 0,54 моль) и глиоксалевой кислоты моногидрата (100,0 г, 1,09 моль) в простом трет-бутилметиловом эфире (1,1 л) перемешивали под защитным слоем азота и нагревали с обратным холодильником при условиях метода Дина и Старка. Нагревание с обратным холодильником продолжали 8 часов и за это время собрали 15,3 мл (0,85 моль) воды. Слегка мутную смесь фильтровали, и отгоняли растворитель при атмосферном давлении, пока не остался объем 600 мл. Добавляли циклогексан (340 мл), и раствор охлаждали до 5oC, вносили затравку и позволяли перемешиваться и кристаллизоваться. Суспензию перемешивали при 0 - 5oC в течение 2 часов. Продукт отделяли путем фильтрации, промывали 100 мл-ами смеси (2:1) трет-бутилметилового эфира и циклогексана и высушивали всю ночь в вакууме при комнатной температуре (94,44 г): т.пл. 94,5oC;
1H ЯМР (ДМСО): δ 2,85 (дд, 1H, J = 2,4 и 10,5 Гц) 3,13 (дд, 1H, J = 4,3 и 10,5 Гц), 5,47 (c, 1H), 5,84 (шир. с., 1H), 6,95 (д., 1H, J = 4,7 Гц).
Пример 3
Транс-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоновая кислота
Figure 00000029

К тщательно перемешанному раствору транс-5-гидроксиоксатиолан-2-карбоновой кислоты (7,0 г, 46,7 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (40 мл) и уксусному ангидриду (15 мл, 15,9 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды одну каплю концентрированной H2SO4. Полученный прозрачный раствор перемешивали 1 час и затем выливали на дробленый лед с рассолом (20 мл). Эту смесь экстрагировали CH2Cl (100 мл), и объединенный экстракт высушивали над безводным сульфатом магния. Удаляли растворитель при пониженном давлении, получив при этом 8,5 г (95%) светло-желтого сиропа, который состоял из транс- и цис-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоновой кислоты в соотношении 2: 1. Смесь растворяли в бензоле (20 мл) и оставляли стоять всю ночь, в течение которой образовались белые кристаллы. Добавляли небольшое количество диэтилового эфира, и твердое вещество улавливали и промывали опять эфиром, получив в результате 2 г (22%) транс-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоновой кислоты:
т.пл. 111,3oC;
1H ЯМР (ДМСО): δ 2,03 (c., 3H), 3,21 (д., 1H, J = 12 Гц), 3,32 (дд, 1H, J = 3 и 12 Гц), 5,65 (с, 1H), 6,65 (д, 1H, J = 4 Гц);
13C ЯМР (ДМСО) δ 20,91, 36,51, 78,86, 99,15, 169,36, 170,04.
Пример 4
Цис-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоновая кислота
Figure 00000030

Фильтрат, полученный в примере 3, концентрировали при пониженном давлении и вновь растворяли в диэтиловом эфире. Этот раствор держали при комнатной температуре, в результате чего из него медленно выкристаллизовалась цис-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоновая кислота в виде белого твердого вещества (2,1 г, 23%): т.пл. 111,7oC;
1H ЯМР (ДМСО): δ 1,96 (c, 3H), 3,25 - 3,33 (м, 2H), 5,74 (c, 1H), 6,69 (д, 1H, J = 3 Гц);
13C ЯМР (ДМСО): δ 21,0, 37,16, 79,57, 98,58, 169,36, 170,69.
Пример 5
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-1,3-оксатиолан-5-он-2S-карбоксилат и (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-1,3-оксатиолан-5-он-2R-карбоксилат
Figure 00000031

К перемешанному раствору 1,3-оксатиолан-5-он-2-карбоновой кислоты (12,2 г, 82,4 ммоль) в безводном тетрагидорофуране (20 мл) и CH2Cl (40 мл) при комнатной температуре в среде аргона добавляли через капельную воронку оксалилхлорид (11 мл, 123,6 ммоль) в течение 30 минут. Полученный раствор нагревали при 65oC в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме, получив в результате маслянистый продукт (11,6 г, 90%). Полученный неочищенный хлорангидрид вновь растворяли в сухом CH2Cl2 (40 мл) и охлаждали при 0oC. К этому охлажденному раствору медленно добавляли (1R, 2S, 5R)-ментол (12,8 г, 82,4 ммоль), растворенный в CH2Cl2 (25 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение всей ночи. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (200 мл) и промывали водой, насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом и затем высушивали над безводным Na2SO4. Удаляли растворитель, и полученный в результате неочищенный продукт фильтровали через короткую колонку с диоксидом кремния (100 г, Мерк), который элюировали смесью этилацетата и гексанов. Концентрирование соответствующих фракций дало 1:1 смесь (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-1,3-оксатиолан-5-он-2S-карбоксилата и (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-1,3-оксатиолан-5-он-2R-карбоксилата (20 г, 84,7% в сумме) в виде вязкого масла:
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,77 (3H), 0,91 (6H), 1,00 - 1,15 (2H), 1,40 - 2,10 (6H), 3,56 (1H), 3,82 (1H), 4,80 (1H), 5,62 (1H); 13C ЯМР: δ 16,7, 21,2, 21,3, 22,5, 23,80, 23,84, 26,7, 26,8, 30,6, 31,91, 31,94, 34,57, 40,6, 41,07, 47,5, 47,6, 74,1, 74,2, 77,7, 168,1, 172,8.
Вышеуказанную смесь (20 г) растворяли в минимальном количестве смеси пентан-петролейный эфир (40 - 60oC, 1:2, 30 мл). Полученный раствор охлаждали при -70oC в течение 10 минут, и образовавшееся кристаллическое соединение быстро улавливали путем фильтрации и промывали более холодным петролейным эфиром (10 мл). Это кристаллическое соединение (выделенное с выходом 12,5%) состояло, как было установлено, из одного изомера, как показала 1H ЯМР- и 13c ЯМР-спектроскопия: т.пл. 78,5oC;
[α]D +31,7o (с 0,984, CHCl3); 1H ЯМР (CDCl3): δ 0,77 (3H), 0,91 (6H), 1,00 - 1,15 (2H), 1,40 - 2,10 (6H), 3,56 (1H), 3,82 (1H), 4,79 (1H), 5,62 (1H);
13C ЯМР (CDCl3): δ 16,7, 21,2, 22,5, 23,8, 26,7, 30,0, 32,0, 34,6, 41,1, 47,6, 77,7, 168,1, 172,9.
Пример 6
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5S-гидрокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат,
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-гидрокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат,
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5S-гидрокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат,
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-гидрокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат,
Figure 00000032

К перемешанному раствору смеси (1:1) сложного ментилового эфира карбоксилата формулы (XVII) (1,28 г, 4,47 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0oC в атмосфере аргона добавляли через канюлю свежеприготовленный раствор дисиамилборана (13,4 ммоль, 0,5 М в тетрагидрофуране). Полученный прозрачный раствор перемешивали 15 минут при 0oC и 18 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь резко охлаждали метанолом (5 мл), концентрировали и разбавляли метиленхлоридом (20 мл). Полученный раствор промывали рассолом (5 х 2 мл) и высушивали над безводным сульфатом магния. Удаление растворителя дало светлое масло. Подвергнув этот материал хроматографии в колонке с силикагелем (этилацетат-гексаны, 1:2, о/о) получили 0,65 г (50%) ожидаемых лактолов в четырех диастереомерных формах: 1H ЯМР (CDCl3): δ 0,71-2,09 (м, 18H), 3,01-3,09 (м, 1H), 3,24-3,33 (м, 1H), 4,66-4,83 (м, 1H), 5,53-5,59 (м, 1H), 5,88-6,09 (м, 1H).
Пример 7
(1'R,2'S,5'R)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат,
(1'R,2'S,5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат,
(1'R,2'S,5'R)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат,
(1'R,2'S,5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат
Figure 00000033

Четыре указанных в заголовке соединения приготавливали в виде смеси следующими двумя способами.
Способ A
Лактолы формулы (XVIII) (0,65 г, 2,25 ммоль) растворяли в безводном пиридине (1,5 ммоль) и метиленхлориде (5 мл). К этому раствору медленно добавляли при 0oC ацетилхлрорид (0,5 мл, 7,0 ммоль). Полученную белую суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Затем реакцию резко прекращали насыщенным водным раствором аммонийхлорида (1 мл). Смесь экстрагировали метиленхлоридом (5х2 мл), и комбинированный экстракт концентрировали, получив в результате коричневый клейкий материал. Этот материал подвергали колоночной хроматографии (этилацетат-гексан, 1:3 о/о) и получили 0,3 г четырех ацетатов в виде светло-коричневого масла:
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,75 (д, 6H, J = 7 Гц), 0,78 (д, 6H, J = 7 Гц), 0,88-0,94 (м, 24H), 0,97-2,03 (м, 36H), 2,10 (с, 9H), 2,13 (с, 3H), 3,15 (д, 2H, J = 12 Гц), 3,23-3,30 (м, 4H), 3,42 (дд, 1H, J = 4 и 12 Гц), 3,44 (дд, 1H, J = 4 и 12 Гц), 4,65-4,75 (м, 4H), 5,61 (с, 1H), 5,62 (с, 1H), 5,63 (с, 1H), 5,64 (с, 1H), 6,64 (м, 4H).
Способ B
В круглодонную колбу емкостью 500 мл, содержащую раствор транс- и цис-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-3-карбоновой кислоты (X) (18,5 г, 0,096 моль), (1R, S2,5R)-(-)-ментола (16,5 г, 0,106 моль) и 4-диметиламинопиридина (1,17 г, 9,63 ммоль) в дихлорметане (200 мл) при 0oC, добавляли раствор дициклогексилкарбодиимида (21,86 г, 0,106 моль) в дихлорметане (100 мл). Полученную густую белую суспензию перемешивали при комнатной температуре 3 часа, в течение которых добавляли метанол (4,0 мл) и ледяную уксусную кислоту (2,0 мл). После перемешивания в течение 10 минут реакционную смесь разбавляли гексанами (200 мл) и фильтровали через целит. Последующее удаление растворителя дало 32,5 г неочищенного продукта. Это вещество вновь растворяли в гексанах (100 мл), фильтровали через целит и концентрировали до выхода 30,5 г материала, который затем очищали посредством колоночной хроматографии (элюент: от 100% гексанов до 5% этилацетат-гексанов), получив в результате 5,5 г смеси (приблизительно 1:1) (1'R,2'S,5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата и (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата, 10,28 г материала, содержащего в основном вышеуказанные два диастереомера вместе с (1'R,2'S,5'R)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилатом и (1'R,2'S,5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилатом; 7,6 г хаотической смеси вышеуказанных частей диастереомеров и 2,2 г смеси (приблизительно 1:1) (1'R,2'S,5'R)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата и (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата.
Пример 8
(1'R,2'S,5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат
Figure 00000034

(1'R, 2'S, 5'R)-Ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат приготавливали следующими тремя способами.
Способ A
Смесь (2'R,2'S,5'R)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата и (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата (5,5 г), полученную в примере 7, растворяли в петролейном эфире (40-60oC), содержащем минимальное количество простого диэтилового эфира, и охлаждали в ванне с сухим льдом и ацетоном. Сразу же улавливали белый твердый осадок путем вакуумной фильтрации и получили в результате 1,6 г (1'R,2'S,5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата:
т.пл. 105,2oC; [α]D -60o (с 0,51, CHCl3);
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,77 (д, 3H, J = 7 Гц), 0,91 (д, 3H, J = 7 Гц), 0,92 (д, 3H, J = 7 Гц), 0,86-2,06 (м, 9H), 2,10 (с, 3H), 3,16 (д, 1H, J = 12 Гц), 3,44 (дд, 1H, J = 4 и 12 Гц), 4,74 (дт, 1H, J = 5 и 12 Гц), 5,63 (с, 1H), 6,79 (д, 1H, J = 4 Гц),
13C ЯМР (CDCl3): δ 16,16, 20,74, 21,11, 21,97, 23,29, 26,08, 31,38, 34,13, 37,24, 40,62, 47,07, 76,11, 79,97, 99,78, 168,60, 169,68.
Способ B
Смесь четырех диастереомеров формулы (X) (300 мг) растворяли в н-пентане, содержащем минимальное количество диэтилового эфира, и держали при -20oC 24 часа. Образовавшиеся белые игольчатые кристаллы быстро отфильтровывали, пока они были холодными, и в результате получили 25 мг вещества. Выделенное описанным образом вещество оказалось одинаковым во всех отношениях с тем, что было получено способом A или C.
Способ C
В круглодонную колбу емкостью 50 мл, содержащую раствор трас-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоновой кислоты (1,16 г, 6,04 ммоль), (1R,2S,5R)-(-)ментола (1,038 г, 6,60 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (75 мг, 0,62 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0oC, добавляли раствор дициклогексилкарбодиимида (1,362 г, 6,6 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Полученную белую суспензию перемешивали при комнатной температуре 3 часа, в течение которых добавляли метанол (0,2 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,2 мл). После перемешивания в течение 10 минут реакционную смесь разбавляли гексанами (25 мл), фильтровали через целит и концентрировали. Полученный при этом неочищенный продукт растворяли в гексанах (25 мл), фильтровали через целит и концентрировали, получили 1,98 г (100%) (1'R,2'S,5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата и (1'R, 2'S,5'R)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата:
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,75 (д, 3H, J = 7 Гц), 0,78 (д, 3H, J = 7 Гц), 0,85-0,92 (м, 12H), 0,95-2,19 (м, 18H), 2,10 (с, 6H), 3,15 (д, 2H, J = 12 Гц), 3,42 (дд, 1H, J = 4 и 12 Гц), 3,44 (дд, 1H, J = 4 и 12 Гц), 4,74 (дт, 2H, J = 5 и 12 Гц), 5,61 (с, 1H), 5,62 (с, 1H), 6,65 (с, 2H).
Вышеуказанную смесь диастереоизомеров растворяли в петролейном эфире (40-60oC), содержащем минимальное количество диэтилового эфира, и охлаждали в ванне с сухим льдом и ацетоном. Белый твердый осадок сразу же улавливали (620 мг) путем вакуумной фильтрации. Этот материал перекристаллизовывали опять при тех же самых условиях, получив 450 мг белого твердого вещества. Это соединение оказалось одинаковым во всех отношениях с тем, что было получено способом A или способом B.
Пример 9
(1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат
Figure 00000035

В круглодонную колбу емкостью 50 мл, содержащую раствор транс-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоновой кислоты (IX) (416 мг, 2,2 ммоль), (1S, 2R, 5S)-(+)-ментола (372 мг, 2,38 ммоль) и 4-диметиоаминопиридина (26 мг, 0,21 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0oC, добавляли раствор дициклогексилкарбодиимида (491 мг, 2,38 ммоль) в дихлорметане (7 мл). Полученную густую суспензию перемешивали при комнатной температуре 3 часа, в течение которых добавляли метанол (0,2 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,2 мл). После перемешивания в течение 10 минут смесь разбавляли гексанами (25 мл), фильтровали через целит и концентрировали. Полученный неочищенный продукт растворяли в гексанах (25 мл), фильтровали через целит и концентрировали, получив в результате 0,715 мг (100%) двух диастереомеров, а именно (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата и (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата:
1H (CDCl3): δ 0,75 (д, 6H, J=7,0 Гц), 0,85-0,92 (м, 12H), 0,95-2,19 (м, 18H), 2,10 (с, 6H), 3,15 (д, 2H, J=12 Гц), 3,42 (дд, 1H, J=4 и 12 Гц), 3,44 (дд, 1H, J= 4 и 12 Гц), 4,72 (дт, 2H, J=5 и 12 Гц), 5,61 (с, 1H), 5,62 (с, 1H), 6,65 (с, 2H).
Вышеуказанную смесь диастереомерных сложных ацетоксиментиловых эфиров растворяли в петролейном эфире (40-60oC), содержащем минимальное количество диэтилового эфира, и охлаждали в ванне с сухим льдом и ацетоном. Белый твердый осадок сразу же улавливали (200 мг) путем вакуумной фильтрации. Это вещество опять перекристаллизовывали при тех же самых условиях, получив в результате 130 мг (34% по одному энантиомеру) (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата:
т.пл. 104,2oC; [α]D +59,2o (с 1,02, CHCl3);
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,77 (д, 3H, J=7,0 Гц), 0,91 (д, 3H, J=7 Гц), 0,92 (д, 3H, J= 7 Гц), 0,86-2,06 (м, 9H), 2,10 (с, 3H), 3,16 (д, 1H, J=12 Гц), 3,44 (зз, 1H, J= 4 и 12 Гц), 4,74 (дт, 1H, J=5 и 12 Гц), 5,63 (с, 1H), 6,79 (д, 1H, J=4 Гц),
13C ЯМР (CDCl3): δ 16,16, 20,74, 21,11, 21,97, 23,29, 26,08, 31,38, 34,13, 37,24, 40,62, 47,07, 76,11, 79,96, 99,78, 168,60, 169,68.
Пример 10
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат
Figure 00000036

(1'R, 2'S, 5'R)-Ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат приготавливали следующими способами.
Способ A
Настоящий раствор смеси (12,28 г) четырех диастереомеров, полученной в примере 7, приготавливали в петролейном эфире, содержащем минимальное количество диэтилового эфира, и держали при -20oC в течение 72 часов. Полученное белое кристаллическое вещество выделяли путем фильтрации и получили 1,6 г (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата: т. пл. 110,2oC; [α]D -177oC (с 0,7, CHCl3);
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,75 (д, 3H, J=7 Гц), 0,88 (д, 3H, J=7 Гц), 0,92 (д, 3H, J= 7 Гц), 0,97-2,02 (м, 9H), 2,12 (с, 3H), 3,22 (д, 1H, J=11 Гц), 3,29 (дд, 1H, J= 4 и 11 Гц), 4,74 (дт, 1H, J=4 и 11 Гц), 5,63 (с, 1H), 6,65 (д, 1H, J=3 Гц),
13C ЯМР (CDCl3): δ 16,9, 20,69, 21,19, 21,95, 23,29, 26,10, 31,34, 34,0, 37,62, 40,32, 46,82, 75,69, 80,20, 99,36, 168,55, 170,23.
Способ B
В круглодонную колбу емкостью 25 мл, содержавшую раствор цис-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,52 ммоль), (1R, 2S, 5R)-(-)-ментола (85 мг, 0,54 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (ДМАП) (8 мг, 0,053 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0oC, добавляли раствор дициклогексилкарбодиимида (118 мг, 0,572 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Полученную белую суспензию перемешивали при комнатной температуре 3 часа, в течение которых добавляли метанол (0,1 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,1 мл). После перемешивания в течение 10 минут смесь разбавляли гексанами (15 мл), фильтровали через целит и концентрировали. Полученный неочищенный продукт растворяли в гексанах (15 мл), фильтровали через целит и концентрировали, получив в результате 170 мг (100%) (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,3- оксатиолан-2S-карбоксилата и (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата:
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,75 (д, 3H, J=7 Гц), 0,78 (д, 3Н, J=7 Гц), 0,88-0,94 (м, 12H), 0,97-2,03 (м, 18H), 2,10 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 3,23-3,30 (м, 4H), 4,65-4,75 (м, 2H), 5,63 (с, 1H), 5,64 (c, 1H), 6,64 (м, 2H).
Вышеуказанную смесь диастереомеров перекристаллизовывали из петролейного эфира (40-60oC) и минимального количества диэтилового эфира при комнатной температуре. Образовавшееся белое кристаллическое вещество улавливали (95 мг) путем фильтрации. Этот материал вновь перекристаллизовывали из петролейного эфира с диэтиловым эфиром, получив в результате 74 мг (78% по одному этантиомеру) (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата.
Пример 11
(1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат
Figure 00000037

В круглодонную колбу емкостью 50 мл, содержавшую раствор цис-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоновой кислоты (1,36 г, 7 ммоль), (1S, 2R, 5S)-(+)-ментола (1,216 г, 7,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (85 мг, 0,7 ммоль) в дихлорметане (16 мл) при 0oC, добавляли раствор дициклогексилкарбодиимида (1,588 г, 7,7 ммоль) в дихлорметане (7 мл). Полученную густую суспензию перемешивали при комнатной температуре 3 часа. Реакцию быстро прекращали метанолом (0,4 мл) и ледяной уксусной кислотой (0,4 мл), и смесь перемешивали в течение 10 минут. Полученную смесь разбавляли гексанами (25 мл), фильтровали через слой целита и концентрировали. Полученный в результате этого неочищенный материал вновь растворяли в гексанах (25 мл) и фильтровали через целит. Удалив растворитель при пониженном давлении, получили 2,3 Г (100%) белого твердого вещества, которое состояло из (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата и (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5R-ацетокси -1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата:
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,75 (д, 3H, J=7 Гц), 0,78 (д, 3H, J=7 Гц), 0,88-0,94 (м, 12H), 0,97-2,03 (м, 18H), 2,10 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 3,23-3,30 (м, 4H), 4,65-4,74 (м, 2H), 5,63 (с, 2H), 5,64 (с, 1H), 6,64 (м, 2H).
Вышеуказанную смесь перекристаллизовывали из петролейного эфира (40-60oC) и небольшого количества диэтилового эфира при комнатной температуре, получив в результате 1,3 г белого твердого вещества. Это вещество опять перекристаллизовывали из петролейного эфира (40-60oC) с диэтиловым эфиром и получили 900 мг (78% по одному энантиомеру) (1S', 2'R, 5'S)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата: т. пл. 110,2oC; [α]D 177o (с 1,0, CHCl3);
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,75 (д, 3H, J = 7 Гц), 0,89 (д, 3H, J = 7 Гц), 0,92 (д, 3H, J = 7 Гц), 0,98 - 2,02 (м, 9H), 2,12 (с, 3H), 3,22 (д, 1H, J = 11 Гц), 3,29 (дд, 1H, J = 4 и 11 Гц), 4,74 (дт, 1H, J = 11 и 4 Гц), 5,63 (с, 1H), 6,65 (д, 1H, J = 3 Гц).
13C ЯМР (CDCl3): δ 16,9, 20,69, 21,19, 21,95, 23,29, 26,10, 31,34, 34,09, 37,62, 40,32, 46,82, 75,79, 80,20, 99,36, 168,55, 170,23.
Пример 12
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5S-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат
Figure 00000038

К суспензии цитозина (0,27 г, 2,5 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл), содержавшем 2,4,6-коллидина (0,65 мл, 4,92 ммоль), при комнатной температуре добавляли трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (1,1 мл, 4,79 ммоль). Полученную смесь перемешивали 15 минут и получили прозрачный раствор. К смеси добавляли раствор (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата (0,66 г, 1,99 ммоль) в метиленхлориде (1,5 мл) и продолжали перемешивать 5 минут. Добавляли по каплям иодтриметилсилан (0,31 мл, 2,18 ммоль) и после окончания добавления получили белый осадок. Реакционный смеси позволили перемешиваться в течение 18 часов. Путем добавления насыщенного водного раствора Na2S2O3 (10 мл) и CH2Cl2 (30 мл) быстро прекратили реакцию. Органический слой отделили и промывали рассолом (2х10 мл). Удалив растворитель в вакууме, получили вязкое масло, которое суспендировали в диэтиловом эфире (30 мл). К этой суспензии добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл) при интенсивном перемешивании. Появившийся белый осадок и полученную суспензию разбавляли гексанами (10 мл). Собрав осадок путем фильтрации, получили 0,57 г (75%) белого твердого вещества.
1H ЯМР-спектр этого материала показал, что это была смесь цис- и транс-диастереомеров ожидаемого нуклеозида в соотношении 23:1.
Этот продукт очищали затем путем перекристаллизации из смеси этилацетат-гексаны-MeOH: [α]D -144o (с, 1,02, CHCl3); т. пл. 219oC (с разложением);
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,76 (д, 3H, J = 7 Гц), 0,85-0,94 (м, 6H), 1,02 - 1,10 (м, 2H), 1,42-2,06 (м, 7H), 3,14 (дд, 1H, J = 6,6 и 12,1 Гц), 3,54 (дд, 1H, J = 4,7 и 12,1 Гц), 4,72 - 4,78 (м, 1H), 5,46 (с, 1H), 5,99 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 8,43 (д, 1H, J = 7,6 Гц);
13C ЯМР (CDCl3): δ 16,1, 20,7, 21,9, 23,2, 26,4, 31,4, 34,0, 36,3, 40,7, 47,1, 76,7, 78,4, 90,3, 94,6, 141,8, 155,4, 165,6, 169,8.
Пример 13
(1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат
Figure 00000039

К суспензии цитозина (133,3 мг, 1,2 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) при комнатной температуре в среде аргона последовательно добавляли 2,4,6-коллидин (0,317 мл, 2,4 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (0,551 мл, 2,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали 15 минут до получения прозрачного раствора. После этого вводили раствор (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата (330 мг, 1 ммоль) в CH2Cl2 (0,5 мл) и затем иодтриметилсилан (0,156 мл, 1,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали 3 часа. Смесь разбавляли CH2Cl2 (20 мл) и промывали последовательно насыщенным водным раствором NaHSO3, водой и рассолом. Выпаривали растворитель, и остаток растворяли в смеси диэтиловый эфир-гексаны (1:1, 10 мл) и насыщенном водном растворе NaHCO3 (2 мл). Продолжали перемешивание в течение 15 минут. Удалив водный слой и подвергнув центрифугированию органическую фазу, получили белое твердое вещество, которое промывали гексанами (3х5 мл) и высушивали в вакууме. Это вещество, а именно (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат (380 мг, 100%), было загрязнено примерно 3% (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-2R-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата (как показал его 1H ЯМР-спектр) и потому было перекристаллизовано из MeOH, что дало (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-(цитозин-1"-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат: [α]D -58o (с 0,506, CHCl3); т.пл. 235oC (с разложением;
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,80 (3H), 0,92 (6H), 1,06 (2H), 1,37-2,10 (7H), 3,11 (1H), 3,55 (1H), 4,77 (1H), 5,47 (1H), 5,79 (1H), 6,49 (1H), 8,37 (1H);
13C ЯМР (CDCl3): δ 6,8, 21,3 22,5, 23,9, 26,8, 32,0, 34,6, 37,0, 40,7, 47,4, 77,3, 79,3, 90,0, 95,3, 142,9, 155,1, 164,9, 170,1.
Пример 14
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат
Figure 00000040

К суспензии цитозина (133,3 мг, 1,2 ммоль) в CH2Cl2
(1 мл) при комнатной температуре в среде аргона последовательно добавляли 2,4,6-коллидин (0,317 мл, 2,4 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (0,551 мл, 2,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали 15 минут, получив в результате прозрачный раствор. Вводили раствор (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,2-оксатиолан-2S-карбоксилата (330 мг, 1 ммоль) в CH2Cl2 (0,5 мл) и затем иодтриметилсилан (0,156 мл, 1,1 ммоль). Продолжали перемешивание в течение 3 часов. Смесь разбавляли CH2Cl2 (20 мл) и промывали последовательно насыщенным водным раствором NaHSO3, водой, рассолом, после чего концентрировали. Остаток растворяли в смеси простой эфир-гексаны (1:1, 10 мл) и насыщенном водном растворе NaHCO3 (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Водный слой удаляли, и центрифугировали органическую фазу, получив в результате белое твердое вещество, которое промывали гексанами (3х5 мл) и затем высушивали в вакууме. Продукт (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат (336,3 мг, 88%) содержал примерно 6% (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5S-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата (ЯМР). Этот материал перекристаллизовывали из MeOH, получив в результате целевой продукт: [α]D +56o (с 1,08, CHCl3); т.пл. 235oC (с разложением);
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,80 (3H), 0,91 (6H), 1,00 (2H), 1,37 - 2,10 (7H), 3,11 (1H), 3,55 (1H), 4,77 (1H), 5,47 (1H), 5,79 (1H), 6,49 (1H), 8,37 (1H).
13C ЯМР (CDCl3): δ 16,8, 21,3, 22,5, 23,9, 26,8, 32,0, 34,6, 36,8, 40,7, 47,4, 77,1, 78,8, 90,9, 95,6, 141,9, 156,3, 166,6, 170,2.
Пример 15
(1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5R-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат
Figure 00000041

К суспензии цитозина (44 мг, 0,4 ммоль) в CH2Cl2 (0,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли последовательно 2,4,6-коллидин (0,106 мл, 0,8 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат. Продолжив перемешивание при комнатной температуре в течение 15 минут, получили прозрачный раствор. После этого добавляли раствор (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата (110 мг, 0,33 ммоль) в CH2Cl2 (0,3 мл) и затем иодтриметилсилан (0,052 мл, 0,36 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь и затем разбавляли CH2Cl2 (10 мл). Смесь промывали последовательно насыщенным водным раствором NaHSO3, водой, рассолом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси простой эфир-гексаны (1:1,5 мл) и насыщенном водном растворе NaHCO3 (1 мл) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 20 минут. Удаляли водный слой, и белое твердое вещество, суспендированное в органической фазе, улавливали путем центрифугирования. Это твердое вещество промывали гексанами (3х5 мл) и высушивали в вакууме, получив в результате 65 мг (51,2%) (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5R-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата, загрязненного примерно 5%-ами (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата, как показала 1H ЯМР-спектроскопия. Перекристаллизация неочищенного материала из смеси метанол-диэтиловый эфир дала целевой продукт: т.пл. 210-211oC; [α]D +179o (с 0,66, CHCl3);
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,77 (3H), 0,92 (6H), 1,00 (2H), 1,37 - 2,10 (6H), 3,14 (1H), 3,55 (1H), 4,76 (1H), 5,46 (1H), 5,88 (1H), 6,46 (1H), 8,38 (1H)l;
13C ЯМР (CDCl3): δ 16,8, 21,3, 21,8, 22,5, 23,9, 26,7, 31,9, 34,7, 38,7 40,9, 47,4, 76,4, 80,8, 100,0, 169,1, 170,8.
Промывные воды и супернатант объединяли и промывали однонормальной HCl, водой, рассолом и затем высушивали над Na2SO4. Выпаривание растворителя дало 53 мг (48%) непрореагировавшего (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата.
Пример 16
2R-гидроксиметил-5S-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан
Figure 00000042

К перемешанной суспензии алюмогидрида лития (19,0 мг, 0,5 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона медленно добавляли раствор (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5S-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата (67 мг, 0,18 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). Продолжали перемешивание в течение 30 минут. Затем реакцию быстро прекращали метанолом (3 мл), после чего добавляли силикагель (5 г). Полученную суспензию перемешивали 30 минут и затем переносили в короткую колонку с целитом и силикагелем и элюировали смесью (1:1:1) этилацетат-гексан-этанол (50 мл). Элюат концентрирования и подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан-метанол, 1: 1: 1), получив в результате клейкое твердое вещество. Это твердое вещество высушивали азеотропно толуолом и получили 38 мг (94%) целевого продукта: [α]D -122o (с 1,01, MeOH); т.пл. 128-130oС;
1H ЯМР (CD3OD): δ 3,05 (дд, 1H, J = 4,3 и 11,9 Гц), 3,42 (дд, 1H, J = 5,3 и 11,9 Гц), 3,76-3,89 (м, 2H), 5,19-5,21 (м, 1H), 5,81 (д, 1H, J = 7,6 Гц), 6,20 - 6,23 (м, 1H), 7,01 - 7,16 (шир. м., 2H, обмениваемый), 7,98 (д, 1H, J = 7,5 Гц);
13C ЯМР (CD3OD): δ 38,5, 64,1 88,0, 88,9, 95,7, 142,8, 157,9, 167,7.
Пример 17
2S-гидроксиметил-5R-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан
Figure 00000043

К перемешанной суспензии алюмогидрида лития (20 мг, 0,54 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при окружающей температуре в атмосфере аргона медленно добавляли раствор (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата (102 мг, 0,27 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). Продолжали перемешивание в течение 30 минут, после чего реакцию быстро прекратили метанолом (5 мл) с последующим добавлением силикагеля (7 г). Полученную суспензию перемешивали 30 минут, переносили в короткую колонку с целитом и селикагелем и элюировали смесью (1:1:1) этилацетат-гексан-метанол (50 мл). Элюат концентрировали и подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан-метанол, 1: 1: 1), получив в результате клейкое твердое вещество, которое высушивали азеотропно толуолом и получили 50 мг (82%) белого твердого продукта: [α]D +125o (с 1,01, MeOH); т.пл. 130-132oC;
1H ЯМР (CD3OD): δ 3,05 (дд, 1H, J = 4,3 и 11,9 Гц), 3,42 (дд, 1H, J = 5,3 и 11,9 Гц), 3,76-3,89 (м, 2H), 5,19-5,21 (м, 1H), 5,81 (д, 1H, J = 7,6 Гц), 6,20 - 6,23 (м, 1H), 7,01 - 7,16 (шир. м., 2H обмениваемый), 7,98 (д, 1H, J = 7,5 Гц);
13C ЯМР (CD3OD): δ 38,5, 64,1, 88,0, 95,7, 142,8, 157,9, 167,7.
Пример 18
(1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-(5'-фторцитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат
Figure 00000044

К суспензии 5-фторцитозина (155 мг, 1,2 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) при комнатной температуре в среде аргона добавляли последовательно 2,4,6-коллидин (0,317 мл, 2,4 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (0,551 мл, 2,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали 15 минут и в результате получили прозрачный раствор. После этого вводили раствор (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата (330 мг, 1 ммоль) в CH2Cl2 (0,5 мл) и затем иодтриметилсилан (0,156 мл, 1,1 ммоль). Продолжали перемешивать 3 часа. Смесь разбавляли CH2Cl2 (20 мл) и промывали последовательно насыщенным водным раствором NaHSO3, водой, рассолом и затем концентрировали. Остаток растворяли в смеси диэтиловый эфир-гексаны (1:1, 10 мл) и насыщенном водном растворе NaHCO3 (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре 15 минут. Удаляли водный слой, а органическую фазу центрифугировали, получив в результате белое твердое вещество, которое промывали гексанами (3х5 мл) и затем высушивали в вакууме. Полученный в результате этого продукт (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-(5''-фторцитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилат (350 мг, 88%) содержал около 6% (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5S-(5''-фторцитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата (ЯМР). Этот материал перекристаллизовывали из MeOH /CH2Cl2/ бензола и получили кристаллический продукт: [α] 26 D +22o (с 0,19, MeOH); т.пл. 216-218oC;
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,78 (д, 3H, J = 7 Гц), 0,91 (т, 6H, J = 7,3 Гц), 1,00 (м, 2H), 1,39 - 2,04 (м, 7H), 3,12 (дд, 1H, J = 6,6 и 6,1 Гц), 3,52 (дд, 1H, J = 4,7 и 6,1 Гц), 4,79 (дт, 1H, J = 4,4 и 4,3 Гц), 5,46 (с, 1H), 5,75 (шир. с., 1H, обмениваемый), 6,42 (дт, 1H, J = 5,0 Гц), 8,10 (шир. с., 1H, обмениваемый), 8,48 (д, 1H, J = 6,6 Гц);
13C ЯМР (CDCl3-ДМСО-d6): δ 16,7, 21,2, 22,4, 23,7, 26,6, 31,8, 34,4, 36,6, 40,5, 47,2, 77,1, 79,1, 90,8, 126,3 (д, J = 33 Гц), 137,1 (д, J = 244 Гц), 154,2, 158,3 (д, J = 15 Гц), 170,1.
Пример 19
(1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S'-(5''-фторцитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат
Figure 00000045

К суспензии 5-фторцитозина (180,0 мг, 1,4 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) при комнатной температуре в среде аргона добавляли последовательно 2,4,6-коллидин (0,46 мл, 3,5 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (0,67 мл, 2,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали 15 минут и получили прозрачный раствор. После этого вводили раствор (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата (414 мг, 1,25 ммоль) в CH2Cl2 (0,6 мл) и затем иодтриметилсилан (0,18 мл, 1,27 ммоль). Полученную смесь перемешивали 1 час. Затем смесь разбавляли CH2Cl2 (20 мл) и промывали последовательно насыщенным водным раствором NaHSO3, водой и рассолом. Выпаривали растворитель, и остаток растворяли в смеси диэтиловый эфир-гексаны (1 : 1, 10 мл) и насыщенном водном растворе NaHCO3 (2 мл). Продолжали перемешивать в течение 15 минут. Удаляли водный слой, а органическую фазу центрифугировали, получив в результате белое твердое вещество, которое промывали гексанами (3 x 5 мл) и высушивали в вакууме. Это вещество, а именно (1'S,2'R,5'S)-ментил-5S- (5''-фторцитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат (454 мг, 91%), содержавшее примерно 7% (1'S,2'R,5'S)-ментил-5R- (5''-фторцитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата (как показал его 1H ЯМР-спектр), перекристаллизовывали из бензол-CH2Cl2-MeOH, получив указанное в заголовке соединение: [α] 26 D -20o (c 0,072, MeOH); т.пл. 220 - 222oC (с разложением);
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,80 (д, 3H, J = 7 Гц), 0,90 (т, 6H, J = 7 Гц), 1,0 (м, 2H), 1,39 - 2,04 (м, 7H), 3,12 (дд, 1H, J = 6,6 и 6 Гц), 3,52 (дд, 1H, J = 5 и 6 Гц), 4,8 (дт, 1H, J = 4,4 и 4,3 Гц), 5,46 (с, 1H), 5,78 (шир. с, 1H, обмениваемый), 6,42 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,1 (шир. с, 1H, обмениваемый), 8,5 (д, 1H, J = 6,6 Гц);
13C ЯМР (CDCl3): δ 16,2, 20,7, 21,9, 23,3, 26,2, 31,4, 34,0, 36,3, 40,1, 46,8, 76,7, 78,7, 90,5, 125,9 (д, J = 33 Гц), 136,5 (д, J = 242 Гц), 153,7, 158,2 (д, J = 14 Гц), 169,6.
Пример 20
2S-Гидроксиметил-5R-(5'-фторцитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан
Figure 00000046

К суспензии лития алюмогидрата (10 мг, 0,54 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона медленно добавляли раствор (1'R, 2'S,5'R)-ментил-5R- (5''-фторцитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2-карбоксилата (54 мг, 0,135 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционной смеси давали возможность перемешаться в течение 30 минут, после чего резко охлаждали избыточным метанолом (2 мл) с последующим добавлением силикагеля (3 г). Полученную смесь подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан-метанол, 1: 1: 1), в результате чего получили клейкое твердое вещество, которое высушивали азеотропно толуолом, получив 20,7 мг (63%) белого твердого продукта: [α] 26 D +144o (c 0,12, MeOH),
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,14 (дд, 1H, J = 4,3 и 11,9 Гц), 3,42 (дд, 1H, J = 5,3 и 11,9 Гц), 3,76 (м, 2H), 5,18 (м, 1H), 5,42 (т, 1H, J = 4,8 Гц), 6,14 (м, 1H), 5,79 (шир. с, 1H, обмениваемый), 7,83 (шир. с, 1H, обмениваемый), 8,20 (д, 1H, J = 7,66 Гц).
Пример 21
2R-Гидроксиметил-5S-(5'-фторцитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан
Figure 00000047

К перемешанной суспензии лития алюмогидрида (22 мг, 1,13 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона медленно добавляли раствор (1'R,2'S,5'R)-ментил-5S-(5''-фторцитозин-1''-ил)-1,3- оксатиолан-2R-карбоксилата (91 мг, 0,23 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл). Реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 2 часов, после чего резко охлаждали добавлением метанола (3 мл) и затем силикагеля (5 г). Полученную смесь перемешивали 30 минут. Затем смесь пропускали через тонкий слой целита и силикагеля с элюированием смесью (1:1:1) этилацетат-гексан-метанол (10 x 5 мл). Элюат концентрировали и подвергали колоночной хроматографии (этилацетат-гексан-метанол, 1: 1:1), получив в результате смолистое твердое вещество. Это твердое вещество высушивали азеотропно толуолом и получили 45 мг (80%) целевого продукта: [α] 26 D -119o (c 1,01, MeOH),
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,14 (дд, 1H, J = 4,3 и 11,9 Гц), 3,42 (дд, 1H, J = 5,3 и 11,9 Гц), 3,76 (м, 2H), 5,18 (м, 1H), 5,42 (т, 1H, J = 4,8 Гц), 6,14 (м, 1H), 7,59 (ш. м, 1H, обмениваемый), 7,83 (ш. м, 1H, обмениваемый), 8,20 (д, 1H, J = 7,66 Гц).
Пример 22
Цис-2-(N-Метил-N-метоксиаминокарбонил)-5-(урацил-1'-ил)- 1,3-оксатиолан
Figure 00000048

В перемешанную суспензию урацила (31 мг, 0,276 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл), содержащую коллидин (73 мкл, 0,552 ммоль), в среде аргона вводили триметилсилилтрифторметансульфонат (107 мкл, 0,552 ммоль). Полученную смесь перемешивали 15 минут до получения гомогенного раствора. После этого вводили раствор транс-2- /N-метил-N-метоксиаминокарбонил/-5-ацетокси-1,3-оксатиолана (50 мг, 0,23 ммоль) в дихлорметане (1 ил), а затем иодтриметилсилан (33 мл, 0,23 ммоль). Реакции позволяли продолжаться 2,5 часа, а затем быстро прекращали ее насыщенным раствором смеси (1 : 1) NaHCO3 и Na2S2O3. Полученную смесь перемешивали 5 минут и затем переносили в делительную воронку, добавив дихлорметана. Водную фазу удаляли, а органический слой промывали насыщенным раствором Na2S2O3, водой, рассолом, а затем высушивали (Na2SO4). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало неочищенный продукт, который растирали со смесью (1 : 1) этилацетат-гексан, получив в результате 54 мг (87%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества:
1H ЯМР (CDCl3): δ 3,14 (дд, 1H, J = 8 и 11,8 Гц), 3,23 (с, 3H), 3,38 (дд, 1H, J = 4,7 и 11,8 Гц), 3,74 (с, 3H), 5,80 (д, 1H, J = 8,2 Гц), 5,82 (с, 1H), 6,44 (дд, 1H, J = 4,7 и 8,0 Гц), 8,64 (д, 1H, J = 8,2 Гц), 9,64 (шир. с., 1H).
Пример 23
Цис- и транс-2-бензоил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан
Figure 00000049

Фенилглиоксальмоногидрат (608 мг, 4 ммоль) и 2,5-дигидрокси-1,4-дитиан (304 мг, 2 ммоль) нагревали в течение приблизительно 5 минут при 65oC, пока не расплавили реагенты. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (40 мл). К перемешанному раствору при 0oC добавляли пиридин (1,32 мл, 16,0 ммоль), 4-диметиламинопиридин (48 мг) и ацетилхлорид (0,85 мл, 12,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов и разбавляли солевым раствором (15 мл). Органический слой отделяли, промывали бикарбонатом натрия и соляными растворами, высушивали (сульфатом натрия) и упаривали до коричневой жидкости (1,80 г). Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексаны-этилацетат (3 : 1), в результате чего получили транс- и цис-изомеры (с отношением 2,4:1) (714 мг, 71%):
1H ЯМР (CDCl3): δ 2,0 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 3,15 - 3,25 (м, 1H), 3,35 - 3,45 (м, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,7 (м, 1H), 6,9 (м, 1H), 7,4 - 7,5 (м, 2H), 7,55 - 7,65 (м, 1H), 7,9 - 8,0 (м, 2H).
Пример 24
Цис-2-(1'-пирролидинокарбонил)-5-ацетокси-1,3-оксатиолан
Figure 00000050

К раствору 5-ацетоксиоксатиолан-2-карбоновой кислоты (576 мг, 3,0 ммоль), пиридина (0,533 мл, 6,60 ммоль) и дихлорметана (20 мл) при 0oC добавляли оксалилхлорид (0,314 мл, 3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0oC в течение 30 минут, после чего охлаждали до -70oC, причем в течение этого периода времени добавляли пирролидин (0,5 мл, 6,0 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа, после чего добавляли однонормальную HCl (5 мл). Органический слой отделяли, промывали бикарбонатом натрия и соляными растворами, высушивали (сульфатом натрия) и концентрировали, получив 0,851 г неочищенного продукта. Этот остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с элюированием смесью (9 : 1) этилацетата и гексанов и в результате получили 616 мг (84%) целевого продукта:
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,80 - 2,00 (м, 4H), 2,11 (с, 3H), 3,20 - 3,35 (м, 2H), 3,40 - 3,55 (м, 4H), 5,76 (с, 1H), 6,60 (м, 1H).
Пример 25
Цис-2-карбометокси-5-(5'-бромурацил-1'-ил)-1,3-оксатиолан
Figure 00000051

К суспензии 5-бромурацила (1,5 г, 7,9 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли бис-триметилсилилацетамид (4 мл, 16,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут до получения прозрачного раствора. Затем добавляли дихлорметановый раствор (5 мл) 2-карбометокси-5-ацетокси-1,3-оксатиолана (1,6 г, 7,8 ммоль, цис:транс 1:2), а потом иодтриметилсилан (1,1 мл, 7,7 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 18 часов, после чего последовательно обрабатывали насыщенными водными растворами Na2S2O3 и NaHCO3, получив в результате белую суспензию. Суспензию фильтровали для удаления твердого вещества (непрореагировавшего основания). Фильтрат концентрировали и порошковали со смесью (1:1) этилацетата и гексана, получив белое твердое вещество, которое фильтровали, промывали и высушивали, что дало 0,98 г (38%) продукта:
1H ЯМР (CDCl3): δ 3,2 (дд, 1H, J = 7 и 12 Гц), 3,47 (дд, 1H, J = 5 и 12 Гц), 3,87 (с, 1H), 5,50 (с, 1H), 6,42 (дд, 1H, J = 5 и 7 Гц), 8,72 (с, 1H), 9,19 (шир. с, 1H).
Пример 26
Цис-2-гидроксиметил-5-(6'-хлорурацил-1"-ил)-1,3-оксатиолан
Figure 00000052

К суспензии бис-O-осилил-6-хлорурацила (9,5 г, 32,6 ммоль) и 2-карбэтокси-5-ацетоксиоксатиолана (6,3 г, 27,4 ммоль) в дихлорэтане (40 мл) добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (4,5 мл, 27,3 ммоль). Полученный прозрачный раствор медленно нагревали до 60oC и держали при этой температуре 1 час, в течение которого появился толстый слой осадка. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и белый осадок собирали путем фильтрации, промывали и высушивали, получив в результате 3,5 г (42%) продукта в виде сложного эфира. Только цис-нуклеозида (1H ЯМР). К суспензии сложного эфира нуклеозида (2,6 г, 8,5 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере аргона медленно добавляли LiBH4 (0,4 г, 18,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 5 часов, после чего резко охлаждали метанолом. Удаляли растворитель и затем подвергали полученное смолистое вещество колоночной хроматографии (2:2:1, этилацетат-гексан-метанол, о/о), получив в результате 1,9 г (85%) указанного в заголовке нуклеозида. Весь выход этих двух превращений составлял 64%; чистота (HPLC) - 96%; т.пл. 202-204oC;
1H ЯМР (DMCO-d6): δ 3,09-3,30 (1H), 3,38-3,47 (1H), 3,60-3,72 (2H), 4,45 (1H), 5,05-5,09 (1H), 5,27 (1H), 5,59-5,62 (1H), 6,71-6,76 (1H);
13C ЯМР (DMCO-d6): δ 32,6, 63,2, 64,2, 84,7, 87,9, 94,4, 106,6, 128,6, 164,4.
Пример 27
(1'S, 2'R, 5'S)-Ментил-5S-(N-4''-ацетилцитозин-1''-ил)-1,3- оксатиолан-2R-карбоксилат
Figure 00000053

К перемешанной суспензии N-4-ацетилцитозина (68 мг, 0,4 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл), содержавшей 2,4,6-коллидин (105 мкл, 0,8 ммоль), в атмосфере аргона добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (155 мкл, 0,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали 15 минут и получили гомогенный раствор. В этот раствор вводили одной порцией в качестве субстрата (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат (110 мг, 0,333 ммоль). В отдельной колбе, снабженной конденсатором, нагревали с обратным холодильником в среде аргона в течение 30 минут раствор гексаметилдисилазана (34 мл, 0,167 ммоль) и иода (42 мг, 0,167 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл). После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся пурпурный раствор переносили посредством шприца в смесь, содержавшую субстрат и силилированное основание.
Реакционную смесь держали при комнатной температуре 7 часов, после чего быстро охлаждали раствором смеси (1:1) насыщенных NaHCO3 и Na2S2O3. Полученную смесь перемешивали 5 минут, после чего переносили в делительную воронку с добавлением дихлорметана. Водную фазу отделяли, а органический слой промывали насыщенным Na2S2O3, водой и рассолом, после чего высушивали (Na2SO4). Удаляли растворитель при пониженном давлении, получив в результате 153 мг неочищенного продукта. Для определения соотношения цис-[(1'S,2'R, 5'S)-ментил- 5S-(N-4''-ацетилцитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат]- и транс-[(1'S, 2'R,5'S)-ментил-5R-(N-4''-ацетилцитозин-1''-ил)1,3- оксатиолан-2R-карбоксилат]-изомеров продукта неочищенный продукт подвергали анализу методом 1H ЯМР в CDCl3. Судя по сигналам C6 протонов цитозинового фрагмента, отношение цис[ δ 8,70 (д, J = 7,6)] и транс[ δ 7,79 (д, J = 7,6 Гц)] составляло 7:1.
Пример 28
Цис-2-карбоксил-5-(урацил-1'-ил)-1,3-оксатиолан
Figure 00000054

К перемешанной суспензии бис-триметилсилилурацила (122 мг, 0,475 ммоль) и транс-2-карбоксил-5-ацетокси-1,3-оксатиолана (76 мг, 0,396 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл), содержавшем коллидин (53 мкл, 0,396 ммоль), добавляли иодтриметилсилан (118 мкл, 0,832 ммоль). Полученную смесь перемешивали 18 часов при комнатной температуре в среде аргона, после чего резко охлаждали путем добавления 5 мл 0,5 M-ого раствора карбоната натрия. Водную фазу подкисляли 1 M раствором HCl до pH 4, после чего производили экстрагирование тетрагидрофураном (3x6 мл). Объединенный экстракт высушивали над MgSO4, а растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт, который при этом был получен, порошковали с дихлорметаном, получив в результате белую суспензию. Путем центрифугирования отделяли белое твердое вещество и, высушив его в вакууме, получили 27 мг целевого продукта, 1H ЯМР-спектр которого показал наличие небольшого количества урацила (около 10%) и изомерную частоту ≥ 95%. Указанное в заголовке соединение показало следующие спектральные характеристики:
1H ЯМР (DMCO d6): δ 2,26 (дд, 1H, J = 4,9 и 12,3 Гц), 3,49 (дд, 1H, J = 5,2 и 12,4 Гц), 5,57 (с, 1H), 5,71 (дд, 1H, J = 2,2 и 8,0 Гц; этот сигнал ослаблялся до дублета при обработке D2O (J = 8,2 Гц)), 6,29 (т, 1H, J = 5,2 Гц), 8,07 (д, 1H, J = 8,2 Гц), 11,41 (шир. с, 1H, обмениваемый с D2O).
Пример 29
Цис-2-(1'-пирролидинокарбонил)-5-(урацил-1'-ил)-1,3-оксатиолан
Figure 00000055

К перемешанному раствору цис-2-(1'-пирролидинокарбонил)-5- ацетокси-1,3-оксатиолана (64 мг, 0,26 ммоль) и бис-триметилсилилурацила (80 мг, 1,2 эквивалента) в дихлорметане (1,5 мл) в среде аргона добавляли иодтриметилсилан (37 мл, 1 эквивалент). Реакционную смесь держали в течение 1 часа 20 минут при комнатной температуре. Реакцию резко прекращали раствором смеси (1: 1) насыщенных Na2S2O3 и NaHCO3 (2 мл) с последующим разбавлением смеси дихлорметаном (4 мл). Полученную смесь перемешивали 5 минут и затем переносили в делительную воронку с добавлением при этом дихлорметана. Водную фазу удаляли, а органическую фазу промывали водой и рассолом и высушивали над безводным Na2SO4. Удаляли растворитель при пониженном давлении, и полученный при этом неочищенный продукт подвергали колоночной хроматографии (7% метанол-этилацетат), что дало 74 мг (95%) указанного в заголовке соединения:
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,85-2,00 (м, 2H), 2,00-2,15 (м, 2H), 3,25-3,70 (м, 6H), 5,61 (с, 1H), 5,80 (дд, 1H, J = 2,3 и 8,2 Гц), 6,44 (дд, 1H, J = 4,8 и 7,0 Гц), 8,29 (шир. с, 1H), 8,88 (д, 1H, J = 8,1 Гц).
Пример 30
Цис-2-бензол-5-(урацил-1'-ил)-1,3-оксатиолан
Figure 00000056

В перемешанную суспензию урацила (50 мг, 0,238 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл), содержавшем коллидин (63 мкл, 0,475 ммоль), в среде аргона вводили триметилсилилтрифторметансульфонат (92 мкл, 0,475 ммоль). Полученную смесь перемешивали 15 минут до получения гомогенного раствора. После этого добавляли смесь (2,4: 1, транс:цис) 2-бензоил-5-ацетокси-1,3-оксатиолана (50 мг, 0,198 ммоль) в виде раствора в дихлорметане (1,5 мл) и затем иодтриметилсилан (28 мкл, 0,198 ммоль). Реакции позволяли продолжаться 22 часа, после чего ее резко прекращали раствором смеси (1:1) насыщенных NaHCO3 и Na2S2O2. Полученную смесь перемешивали 5 минут, после чего переносили в делительную воронку с добавлением при этом дихлорметана. Водную фазу удаляли, а органический слой промывали насыщенным раствором Na2S2O3, водой и рассолом и затем высушивали (Na2SO4). Анализ неочищенного продукта методом тонкослойной хроматографии показал, что небольшое количество исходного материала осталось непрореагировавшим. Неочищенный продукт порошковали с этилацетатом, получив в результате 26 мг (43%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества:
1H ЯМР (ДМСО): δ 3,19 (дд, 1H, J=6,8 и 12,1 Гц), 3,60 (дд, 1H, J=5,1 и 12,2 Гц), 5,77 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,38 (дд, 1H, J=5,2 и 6,9 Гц), 6,81 (с, 1H), 7,52 - 7,64 (м, 2H), 7,66 - 7,76 (м, 1H), 7,94 - 8,04 (м, 2H), 8,22 (д, 1H, J=8,1 Гц), 11,44 (шир.с., 1H).
Пример 31
(1'R,2'S,5'R)-ментил-5S-(цитозин-1''-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат
Figure 00000057

Смесь (12: 1) (1'R,2'S,5'R)-ментил-5S-(N-4''-ацетилцитозин-1''- ил)-оксатиолан-2R-оксатиоланкарбоксилата (цис-изомер) и (1'R,2'S,5'R) -ментил-5R-/N-4''-ацетилцитозин-1''-ил)-оксатиолан-2R- оксатиоланкарбоксилата (транс-азомер) (47 мг, 0,11 ммоль) растворяли в дихлорметане (0,5 мл) и 2-пропаноле (1 мл). К этому раствору добавляли трифторуксусную кислоту (0,2 мл), и полученную смесь нагревали при 60oC в течение 2 часов, а затем держали при комнатной температуре 14,5 часа. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и рассолом и затем высушивали (безводный Na2SO4). Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный продукт высушивали, что дало 40 мг (95%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР-спектр вышеуказанного вещества показал частоту ≥97%. По сигналам от C6 водорода цитозинового фрагмента, присутствовавшего в обоих изомерах, было видно, что соотношение цис-[( δ 8,38) д, J=7,3 Гц)]- и транс- [( δ 7,48 (д, J=7,3 Гц)]-нуклеозидов составляло 12:1. Основное соединение получали путем дробной кристаллизации метанолом, и оно показало физические свойства, идентичные тем, что были указаны в этом примере.
Пример 32
(1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-(N-4''-ацетилцитозин-1''-ил)-1,3- оксатиолан-2R-карбоксилат
Figure 00000058

К моносилилированному N-4-ацетилцитозину (59 мг, 0,198 ммоль), полученному путем нагревания с обратным холодильником N-4-ацетилцитозина в 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазане (ГМДС) всю ночь в присутствии каталитического количества аммоний - сульфата и затем удаления ГМДС, в дихлорметане (0,5 мл) в среде аргона при комнатной температуре добавляли (1'S,2'R,5'S)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат (55 мг, 0,166 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) и иодтриметилсилан (0,026 мл, 0,166 ммоль). Продолжали перемешивание в течение 19 часов, после чего тонкослойная хроматография показала почти полное израсходование исходного (сырьевого) оксатиолана. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором тиосульфата натрия и рассолом, высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и высушивали, получав 70 мг (100%) неочищенных продуктов. 1H ЯМР-спектр показал соотношение цис : транс, равное 15:1, и наличие около 4,6% непрореагировавшего оксатиолана.
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,78 (д, 3H), 0,80 - 2,10 (м, 15H), 2,27 (с, 3H), 3,12 - 3,30 (м, 1H), 3,52 - 3,78 (м, 1H), 4,78 (м, 1H), 5,52 (с, 0,896H), 5,60 (с, 0,046H), 5,82 (с, 0,058H), δ 6,42 (т, 0,896H), 6,63 (дд, 0,046H), 6,68 (д, 0,058H), 7,47 (д, 0,954H), 7,77 (д, 0,058H), 8,70 (д, 0,896H).
Основное соединение выделяли путем кристаллизации из метанола или порошкованием смесью этилацетата и диэтилового эфира.
Пример 33
(1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-(N-4''-ацетилцитозин-1''-ил)-1,3- оксатиолан-2R-карбоксилат
Figure 00000059

К N-4-ацетилцитозину (30,5 мг, 0,199 ммоль) в дихлорметане (0,2 мл) при комнатной температуре в среде аргона добавляли 2,6-лутидин (0,023 мл, 0,199 ммоль) и триметилсилилтрифторметансульфонат (0,038 мл, 0,199 ммоль). Смесь перемешивали 20 минут и последовательно вводили в нее раствор (1'S,2'R, 5'S)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата (55 мг, 0,166 ммоль) в дихлорметане (0,3 мл) и иодтриметилсилан (0,026 мл, 0,166 ммоль). Продолжали перемешивать 2,5 часа, после чего тонкослойная хроматография показала полное израсходование исходного оксатиолана. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором тиосульфата натрия и рассолом, высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и высушивали, получив в результате 70 мг (100%) неочищенных продуктов. Анализ методом 1H ЯМР показал, что соотношение цис: транс равно 10:1 и что отсутствуют другие примеси, обнаруживаемые посредством спектра.
1H ЯМР (CDCl3): 0,78 (д, 3H), 0,80 - 2,10 (м, 15H), 2,27 (с, 3H), 3,16 (дд, 0,91H), 3,25 (д, 0,09H), 3,63 (дд, 0,91H), 3,74 (дд, 0,09H), 4,78 (м, 1H), 5,51 (с, 0,91H), 5,82 (с, 0,09H); δ 6,42 (т, 0,91H), 6,68 (д, 0,09H), 7,47 (д, 1H), 7,77 (д, 0,09H), 8,70 (д, 0,91H).
Пример 34
Цис- и транс-изопропил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоксилат
Figure 00000060

Раствор цис- и транс-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоновой кислоты (260 мг, 1,3528 ммоль) и изопропанола (0,11 мл, 1,3528 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при 0oC обрабатывали дициклогексилкарбодимидом (ДЦК) (279 мг, 1,3528 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и 4-диметиламинопиридином (ДМАП) (14 мг, 0,135 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, затем разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали, и остаток подвергали хроматографии на силикагеле смесью этилацетата и гексана, получив в результате продукты в виде бесцветного масла (263 мг, 83%).
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,26 (6H, д), 2,10, 2,11 (3H, с), 3,13 - 3,46 (2H, м), 5,05 (1H, м), 5,60, 5,61 (1H, с), 6,63 (0,54H, м), 6,78 (0,46H, д).
Пример 35
Цис-изопропил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан-2-карбоксилат
Figure 00000061

К суспензии цитозина (96,7 мг, 0,87 ммоль) в дихлорметане (0,8 мл) при комнатной температуре в среде аргона добавляли 2,4,6-коллидин (0,23 мл, 1,74 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (0,4 мл, 1,74 ммоль). Смесь перемешивали 25 минут и последовательно вводили в нее раствор (цис: транс 1,2: 1) изопропил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоксилата (168 мг, 0,717 ммоль) в дихлорметане (0,8 мл) и раствор иодтриметилсилана (0,114 мл, 0,788 ммоль). Продолжали перемешивание в течение 2 часа, после чего реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, водой и рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток порошковали смесью (1:1,7 мл) диэтилового эфира и гексана и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1,5 мл). Водный слой удаляли, а оставшуюся смесь центрифугировали.
Твердое вещество промывали дважды гексанами, и промывные воды объединяли с центрифугатом, промывали однонормальной хлорстоводородной кислотой, водой и рассолом, высушивали и концентрировали, получив в результате непрореагировавший сырьевой материал в, по существу, чистом виде (64 мг, 38%, цис:транс 1: 9). Белое твердое вещество высушивали и получили продукты в виде цис: транс смеси с соотношением 12:1 (122,6 мг, 60%).
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,30 (т, 6H), 3,11 (дд, 1H), 3,52 (дд, 1H), 5,11 (м, 1H), 5,45 (с, 1H), 5,82 (д, 1H), 6,47 (дд, 0,92H), 6,72 (м, 0,08H), 7,49 (д, 0,08H), 8,32 (д, 0,92H).
Пример 36
Цис- и транс-трет-бутил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоксилат
Figure 00000062

Раствор цис- и транс-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоновой кислоты (176 мг, 0,915 ммоль) и трет-бутанола (0,095 мл, 0,915 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при 0oC обрабатывали дициклогексилкарбодиимидом (207 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и 4-диметиламинопиридином (11 мг, 0,09 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали, а остаток подвергали хроматографии на силикагеле смесью этилацетата и гексана и получили в результате продукты в виде бесцветного вещества (175 мг, 77%).
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,46 (9H, д), 2,07, 2,09 (3H, с), 3,10-3,44 (2H, м), 5,50, 5,52 (1H, с), 6,60, (0,42H, м), 6,74 (0,58H, д).
Пример 37
Цис-трет-бутил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан-2-карбоксилат
Figure 00000063

К суспензии цитозина (78,6 мг, 0,7 ммоль) в дихлорметане (0,6 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли 2,4,6-коллидин (0,187 мл, 1,4 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (0,325 мл, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали 25 минут и последовательно вводили в нее смесь цис и транс (1; 1,4)трет-бутил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоксилата (146,5 мг, 0,59 ммоль) в дихлорметане (0,6 мл) и иодтриметилсилан (0,092 мл, 0,65 ммоль). Перемешивание продолжали один час, и реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, водой и рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток порошковали со смесью (1:1,7 мл) диэтиловый эфир-гексаны и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1,5 мл). Водный слой удаляли, а оставшуюся смесь центрифугировали. Твердое вещество дважды промывали гексанами, а промывные воды объединяли с центрифугатом, промывали 1 н. HCl, водой и рассолом, высушивали и концентрировали, получив в результате непрореагировавший сырьевой материал в, по существу, чистом виде (77 мг, 52,6%, цис: транс 1: 11). Белое твердое вещество высушивали и получили продукты в виде цис:транс смеси с отношением 16:1 (82,6 мг, 46,4%).
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,50, 1,52 (с, 9H), 3,12 (дд, 0,94H), 3,20 (дд, 0,06H), 3,52 (дд, 0,94H), 3,72 (дд, 0,06H), 5,37 (дд, 0,94H), 5,75 (с, 0,06H), 5,82 (д, 1H), 6,44 (дд, 0,94H), 6,71 (д, 0,06H), 7,49 (д, 0,06H), 8,38 (д, 0,98H).
Пример 38
Цис- и транс-2-N,N-диэтиламинокарбонил-1,3-оксатиолан
Figure 00000064

Раствор цис- и транс-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоновой кислоты (119 мг, 0,62 ммоль) и диэтиламина (0,07 мл, 0,68 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0oC обрабатывали дициклогексилкарбодиимидом (140 мл, 0,68 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и 4-диметиламинопиридином (7,6 мг, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, после чего разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали, а остаток подвергали хроматографии на силикагеле смесью этилацетата и гексана, получив в результате продукты в виде бесцветного масла (84,5 мг, 55%).
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,10, 1,40 (6H, т), 2,07, 2,10 (3H, с), 3,15-3,56 (6H, м), 5,80, 5,87 (1H, с), 6,58 м (0,53H, м), 6,83 (0,47H, д).
Пример 39
Цис-2-N,N-диэтиламинокарбонил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан
Figure 00000065

К суспензии цитозина (45,5 мг, 0,41 ммоль) в дихлорметане (0,4 мл) при комнатной температуре в среде аргона добавляли 2,4,6-коллидин (0,108 мл, 0,82 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (0,188 мл, 0,82 ммоль). Смесь перемешивали в течение 25 минут и последовательно добавляли к ней смесь цис- и транс-(1,12:1) 2-N,N-диэтиламинокарбонил-5-ацектокси-1,3-оксатиолана (84 мг, 0,34 ммоль) в дихлорметане (0,4 мл) и раствор иодтриметилсилана (0,053 мл, 0,375 ммоль). Продолжали перемешивание в течение одного часа, и реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, водой и рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток тритурировали смесью (1:1,7 мл) диэтилового эфира и гексана и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1,5 мл). Водный слой удаляли, а оставшуюся смесь центрифугировали. Твердое вещество промывали дважды гексанами, и промывные воды объединяли с центрифугатом, промывали однонормальной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом, высушивали и концентрировали, получив в результате непрореагировавший сырьевой материал в, по существу, чистом виде (17 мг, 20%, только транс). Белое твердое вещество высушивали и получили продукты в виде цис:транс смеси с соотношением 24:1 (47,5 мг, 47,5%).
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,04 (т, 3H, J = 7 Гц), 1,12 (т, 3H, J = 7 Гц), 3,17 (дд, 1H, J = 5 и 9 Гц), 3,30 (м, 4H), 3,53 (зз, 1H, J = 5 и 9 Гц), 5,74 (д, 1H, J = 7 Гц), 5,96 (с, 1H), 6,28 (т, 0,96H, J = 5 Гц), 6,62 (м, 0,04H), 7,16 (шир.с, NH), 7,22 (шир.с., NH), 7,60 (д, 0,04H), 8,46 (д, 0,96H, J = 7 Гц).
Пример 40
(1'S,2'R,5'S)-ментил-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат
Figure 00000066

К смеси (1'S,2'R,5'S)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R- карбоксилата (2,01 г, 6,08 ммоль) и триэтилсилана (9,67 мл, 60,05 ммоль) при комнатной температуре в среде аргона добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (1,17 мл, 6,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, затем разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали досуха в вакууме, получив в результате неочищенный продукт. Последующая хроматография на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата дала продукт в виде бесцветного масла (1,33 г, 80,5%).
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,75-2,10 (м, 15H), 2,97-3,20 (м, 2H), 4,20-4,40 (м, 2H), 4,72 (дт, 1H), 5,45 (с, 1H), [α]D +104o (с 1,16, CHCl3).
Пример 41
(1'S, 2'R, 5'S)-ментил-4R-гидрокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат и (1'S, 2'R,5'S)-ментил-4S-гидрокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат
Figure 00000067

Смесь (1'S,2'R,5'S)-ментил-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата (0,500 г, 1,84 ммоль) и бензоилпероксида (0,489 г, 97%, 1,96 ммоль) в 20 мл бензола нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Удаляли органический растворитель в вакууме, а остаток разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали досуха в вакууме, получив в результате неочищенный бензоатный продукт. Последующая хроматография с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата дала бензоат в виде твердого вещества (0,21 г, 30,3%).
Смесь бензоата (0,200 г, 0,531 ммоль) и карбоната калия (0,073 г, 0,532 ммоль) в смеси тетрагидрофуран-ментол-вода (4 мл/5 мл/2 мл) перемешивали при 0oC в течение 7 часов, и удаляли в вакууме органический растворитель. Остаток разбавляли водой (7 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром (10 мл), подкисляли водным раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Слой дихлорметана высушивали над сульфатом натрия и упаривали досуха в вакууме, получив в результате неочищенный продукт. Последующая хроматография с использованием смеси гексана и диэтилового эфира в качестве элюента дала продукт в виде твердого вещества (67 мг, 43,7%).
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,75-2,10 (м, 15H), 4,03-4,83 (м, 2H), 5,51-5,75 (м, 2H).
Пример 42
(1S', 2'R, 5'S)-Ментил-4R-хлор-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат и (1'S,2'R, 5'S)-ментил-4S-хлор-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат
Figure 00000068

К смеси (1'S,2'R,5'S)-ментил-4R-гидрокси-1,3-оксатиолан-2R- карбоксилата и (1'S, 2'R,5'S)-ментил-4S-гидрокси-1,3-оксатиолан- 2R-карбоксилата (40 мг, 0,138 ммоль) и метилтрифторметансульфонилхлорида (18,24 мл, 0,239 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре в среде аргона добавляли триэтиламин (57,99 мл, 0,416 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа, после чего разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали досуха в вакууме, получив в результате неочищенный продукт. Последующая хроматография с использованием в качестве элюента смеси гексана и диэтилового эфира дала продукт в виде двух диастереомеров (18 мг, 42,3% и 14,6 мг, 34,2%), эпимерных у C4.
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,75-2,05 (м, 15H), 4,55 (м, 1H), 4,69 (м, 1H), 5,75 (м, 1H), 5,80 (м, 1H); δ 0,75-2,10 (м, 15H), 4,33 (м, 1H), 4,78 (м, 1H), 5,56 (с, 1H), 5,68 (м, 1H).
Пример 43
Цис-2-карбоэтокси-4-ацетокси-1,3-диоксолан
Figure 00000069

Смесь (2,5:1) цис- и транс-2-карбоэтокси-4-ацетил-1,3-диоксолана (406,0 мг, 2,16 ммоль), 85%-ной мета-хлорнадбензойной кислоты (мХНБК) (68 мг, 3,81 ммоль) и натрия карбоната (389 мг, 3,67 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) перемешивали в среде аргона в течение 16 часов при комнатной температуре. Полученную суспензию разбавляли дихлорметаном и водой и перемешивали 10 минут. Водную фазу удаляли, а органическую фазу промывали последовательно насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, водой и рассолом, после чего высушивали над безводным сульфатом магния. Удаляли растворитель при пониженном давлении, и полученный в результате этого неочищенный продукт подвергали флэш-хроматографии (30% этилацетат-гексаны), получив указанное в заголовке соединение (выход 11%), которое показало следующие спектральные характеристики:
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,31 (т, 3H, J = 7,2 Гц), 2,07 (с, 1H), 4,15 (дд, 1H, J = 4,5 и 9,1 Гц), 4,21-4,29 (м, 3H), 5,42 (с, 1H), 6, 39 (дд, 1H, J = 2,4 и 4,5 Гц);
13C ЯМР (CDCl3): δ 14,5, 20,97, 29,69, 71,34, 94,04, 99,80, 167,19, 170,11.
Пример 44
Транс-2-карбоэтокси-4-ацетокси-1,3-диоксолан
Figure 00000070

Смесь (2,5: 1) цис- и транс-2-карбоэтокси-4-ацетил-1,3-диоксолана (406 мг, 2,16 ммоль), 85%-ной мХНБК (68 мг, 3,81 ммоль) и натрия карбоната (389 мг, 3,67 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) перемешивали в среде аргона в течение 16 часов при комнатной температуре. Полученную суспензию разбавляли дихлорметаном и водой и перемешивали 10 минут. Водную фазу удаляли, а органическую фазу промывали последовательно насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, водой и рассолом и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Удаляли растворитель при пониженном давлении, и полученный при этом неочищенный продукт подвергали флэш-хроматографии на колонке (30% этилацетатгексаны), получив в результате указанное в заголовке соединение (выход 49%), которое показало следующие спектральные характеристик:
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,29 (т, 3H, J = 7,2 Гц), 2,09 (с, 1H), 4,12 (дд, 1H, J = 0,9 и 9,1 Гц), 4,19-4,31 (м, 3H), 5,53 (с, 1H), 6,48 (дд, 1H, J = 0,9 и 3,9 Гц).
Пример 45
Цис- и транс-4-карбоэтокси-4-(тимин-1'-ил)-1,3-диоксолан
Figure 00000071

К перемешанной суспензии тимина (44,5 мг, 0,353 ммоль) в дихлорметане (1 мл), содержащем 2,6-лутидина (82 мкл, 0,706 ммоль), в среде аргона добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (136 мкл, 0,706 ммоль). Полученную смесь перемешивали 15 минут и получали гомогенный раствор. В этот раствор вводили последовательно раствор субстрата, этил-4-ацетокси-1,3-диоксолан-2-карбоксилата (60 мг, 0,294 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и иодтриметилсилан (42 мкл, 0,294 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, после чего резко охлаждали полунасыщенным раствором тиосульфата натрия (2 мл) и затем разбавляли дихлорметаном (5 мл). Полученную смесь перемешивали 5 минут и затем переносили в делительную воронку с добавлением дихлорметана. Удаляли водную фазу, а органический слой промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, водой, 1 M HCl и рассолом и затем высушивали над сульфатом натрия. Удаляли растворитель при пониженном давлении, что дало неочищенный продукт. Этот материал суспендировали в дихлорметане (примерно 1,5 мл) и затем тритурировали (порошковали) смесью (1: 1) этилацетата и гексана (примерно 6 мл), в результате чего получили 25 мг цис-нуклеозида в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMCO-d6): δ 1,23 (т, 3H, J = 7,1 Гц), 1,78 (д, 3H, J = 1 Гц), 4,15-4,30 (м, 4H), 4,38 (дд, 1H, J = 2,3 и 9,8 Гц), 5,33 (с, 1H), 6,33 (дд, 1H, J = 2,3 и 5,8 Гц), 7,52 (д, 1H, J = 1,1 Гц), 11,42 (шир. с, 1H).
Тритурат концентрировали и подвергали колоночной хроматографии (70% этилацетатгексан), получив в результате 26 мг двух нуклеозидов в виде смеси с соотношением 1:1:
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,33 (т, 1,5H, J = 7,2 Гц), 1,35 (т, 1,5H, J = 7,2 Гц), 1,91-1,99 (два перекрывающих дублета, 3H), 4,16 (дд, 0,5H, J = 1,9 и 9,7 Гц), 4,20-4,38 (м, 3H), 4,53 (дд, 0,5H, J = 5,8 и 9,7 Гц), 5,30 (с, 0,5H), 5,72 (с, 0,5H), 6,44 (дд, 0,5H, J = 3,3 и 5,4 Гц), 6,60 (дд, 0,5H, J = 2,0 и 5,8 Гц), 7,10 (д, 0,5H, J = 1,3 Гц), 7,75 (д, 0,5H, J = 1,3 Гц), 9,40 (ушир. с, 0,5H), 9,43 (шир. с, 0,5H).
Пример 46
Цис- и транс-2-карбоэтокси-4-/N-4'-ацетилцитозин-1'-ил/-1,3- диоксолан
Figure 00000072

К перемешанной суспензии N-ацетилцитозина (66 мг, 0,430 ммоль) в сухом CH2Cl2 (1,5 мл) в среде аргона последовательно добавляли 2,6-лутидин (100 мкл, 0,859 ммоль) и триметилсилилтрифторметансульфонат (166 мкл, 0,859 ммоль). Полученную смесь перемешивали 25 минут до получения гомогенного раствора. После этого вводили раствор смеси (4:1) цис- и транс-2-карбоэтокси-4-ацетокси-1,3-диоксолана (73 мг, 0,358 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и затем иодтриметилсилан (51 мкл, 0,358 ммоль). Реакции позволяли продолжаться 16 часов, после чего ее резко прекращали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали последовательно насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, водой, рассолом и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Удаление растворителя при пониженном давлении дало неочищенный продукт, который очищали путем флэш-хроматографии на колонках (26-метанол-этилацетат), что дало 44% указанных в заголовке соединений в виде смеси (3:1) цис- и транс-изомеров.
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,34 (т, 3H, J = 7 Гц), 2,28 (с, 0,75H), 2,29 (с, 0,25H), 4,21-4,35 (м, 3H), 4,36 (дд, 0,75H, J = 5,2 и 9,9 Гц), 4,59 (дд, 0,25H, J = 5,2 и 9,9 Гц), 5,39 (с, 0,75H), 5,77 (с, 0,25H), 6,24 (дд, 0,75H, J = 2,8 и 5,1 Гц), 6,39 (дд, 0,25H, J = 1,7 и 5,1 Гц), 7,49 (два перекрывающихся дублета, 1H), 7,79 (д, 0,25H, J = 7,6 Гц), 8,40 (д, 0,75H, J = 7,6 Гц), 9,95 (шир.с., 1H).
Пример 47
(±)-Цис- и транс-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоновая кислота
Figure 00000073

К перемешанному раствору уксусного ангидрида (0,625 л, 6,62 моль) и метансульфокислоты (5 мл, 77 ммоль) при комнатной температуре добавляли порциями транс-5-гидрокси-1,3-оксатиолан-2-карбоновую кислоту (250 г, 1,67 моль). Полученный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре 60 минут, медленно добавляли к перемешанному водному 0,03 М раствору бикарбонат натрия (2,5 л), и затем смесь перемешивали еще 60 минут. Затем добавляли натрийхлорид (750 г, 12,83 моль), и смесь еще 30 минут перемешивали, осветляли и затем экстрагировали изопропилацетатом (1х1,25 л, 3х0,625 л). Объединенные экстракты концентрировали до 1,25 л при пониженном давлении. Затем добавляли ксилол и вновь повторяли концентрацию, а полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Твердое вещество улавливали путем вакуумной фильтрации, промывали ксилолом (2х0,25 л) и высушивали в вакууме при 40-45oC, в результате чего получили указанное в заголовке соединение (265 г, 83%), которое оказалось (при сравнении с 1H ЯМР-спектрами) смесью (65:35) соединений, полученных в примерах 3 и 4.
Пример 48
5R-Ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоновая кислота, соль с 1S,2R- α -(1-аминоэтил)бензолметанолом (1:1)
Figure 00000074

а) К перемешанному раствору (±)-цис- и транс-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоновой кислоты (пример 47; 400 г, 2,08 моль) в изопропилацетате (4,2 л) при комнатной температуре в среде азота добавляли раствор 1S,2R- α -(1-аминоэтил)-бензолметанола (125,9 г, 0,83 моль) в изопропилацетате (0,5 л). Полученный раствор перемешивали в течение 10 минут, делали затравку аутентичным продуктом (0,4 г) и перемешивали еще 4 часа при комнатной температуре. Затем суспензию перемешивали при 15-18oC в течение 17 часов, и твердое вещество улавливали путем вакуумной фильтрации, промывали изопропилацетатом (1х0,4 л, 1х0,2 л) и высушивали в вакууме при 45oC, получив в результате указанное в заголовке соединение (205,9 г, 28%).
[α]D +34o (MeOH), т.пл. 151-152oC (с разложением); δ (ДМСО-d6) 0,91 (д, 3H, J = 6,8 Гц), 2,05 (с, 3H), 3,04 (д, 1H, J = 11 Гц), 3,32 (дд, 1H, J = 4,2 Гц), 3,40 (д.кв, 1H, J = 6,8 и 2,4 Гц), 4,97 (д, 1H, J = 2,4 Гц), 5,34 (с, 1H), около 6,4 (шир., 1H), 7,2-7,4 (м, 5H), около 8,3 (шир., 3H).
b) К перемешанному раствору (±)-транс-5-ацетокси-1,3- оксатиолан-2-карбоновой кислоты (500 мг, 2,60 ммоль) в изопропилацетате (6 мл) при 25-30oC добавляли раствор 1S,2R- α -(1-аминоэтил)бензилметанола (177 мг, 1,17 ммоль) в изопропилацетате (1 мл) и затем добавляли еще изопропилацетат (0,5 мл). Через 5 минут начинали кристаллизацию. Суспензию перемешивали при 25-30oC в течение 18 часов, затем твердое вещество улавливали путем вакуумной фильтрации, промывали изопропилацетатом (1 мл) и высушивали в вакууме при 40oC, получив в результате указанное в заголовке соединение (353 мг, 40%), что показало сравнение его 1H ЯМР-спектра с аналогичным спектром соединения, полученного в части (a).
Пример 49
(-)-Транс-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоновая кислота
Figure 00000075

К перемешанной суспензии соединения примера 48 (180 г, 0,52 моль) в насыщенном водном растворе натрия хлорида (414 мл) при комнатной температуре добавляли 5 М водный раствор хлористоводородной кислоты (126 мл, 0,63 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре 30 минут, охлаждали до 10oC и перемешивали при этой температуре еще 30 минут. Твердое веществ улавливали путем вакуумной фильтрации, промывали охлажденной водой (2х90 мл) и высушивали в вакууме при 33oC, получив в результате указанное в заголовке соединение (81,3 г, 81%).
Пример 50
(1'R,2'S,5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилат
Figure 00000076

a) К перемешанной холодной (-5oC) смеси N,N-диметилформамида (32 мл) и дихлорметана (240 мл) добавляли в течение 30 минут раствор оксалилхлорида (66,5 г, 0,52 моль) в дихлорметане (120 мл), и образовавшуюся суспензию перемешивали при -5-0oС в течение 30 минут. Затем добавляли порциями соединение примера 49 (80 г, 0,42 моль), и полученный желтый раствор перемешивали при 0oC в течение 45 минут. Этот раствор добавляли в продолжение 60 минут к перемешанному холодному (-5oC) раствору (1'R,2'S,5'R)-(-)-ментола (65,2 г, 0,425 моль) в дихлорметане (200 мл) и пиридину (84 мл, 1,04 моль) и полученную суспензию перемешивали при 0-5oC еще 2 часа.
Реакционную смесь промывали 2 М-мм водным раствором хлористоводородной кислоты (1х240 мл, 1х160 мл), и объединенные водные кислые промывные воды обратно экстрагировали дихлорметаном (160 мл). Органическую фазу объединяли, осветляли и концентрировали в вакууме до примерно 240 мл, добавляли 2,2,4-триметилпентан (400 мл), и раствор концентрировали в вакууме до примерно 240 мл. Во время перегонки происходила кристаллизация продукта. Затем добавляли 2,2,4-триметилпентан (400 мл) и смесь концентрировали до примерно 700 мл. Перемешанную суспензию затем охлаждали до 5oC и выдерживали в течение 60 минут. Твердое вещество улавливали путем вакуумной фильтрации, промывали 2,2,4-триметилпентаном (2х80 мл) и высушивали в вакууме при 33oC, получив в результате указанное в заголовке соединение (93,2 г, 68%), как показало сравнение его 1H ЯМР-спектра с аналогичным спектром соединения, полученного в примере 8.
b) К перемешанной холодной (-10oC) смеси N,N-диметилформамида (63 мл) и дихлорметана (840 мл) добавляли в продолжение 20 минут оксалилхлорид (102 г, 0,80 моль), и образовавшуюся суспензию перемешивали при -10 - -6oC в течение 15 минут. Добавляли соединение примера B (140 г, 0,728 моль), и полученный бледно-желтый раствор перемешивали при -8oC в течение 20 минут. Добавляли (1'R, 2'S,5'R)-(-)-метанол (126 г, 0,80 моль), а затем пиридин (140 мл, 1,73 моль) в течение 50 минут. Образовавшуюся суспензию перемешивали при -9oC в течение 18 часов и затем добавляли 1 М водный раствор хлористоводородной кислоты (280 мл). Отделенную водно-кислотную фазу экстрагировали дихлорметаном (140 мл), и объединенные органические фазы промывали 1 М водным раствором хлористоводородной кислоты (280 мл). Водную фазу опять экстрагировали дихлорметаном (140 мл), и объединенные органические фазы промывали раствором, содержащим гидрокарбонат натрия (5,6 г) и хлорид натрия (28 г) в воде (266 мл). Водную фазу опять экстрагировали дихлорметаном (140 мл), и объединенные органические фазы осветляли и концентрировали до 560 мл путем перегонки при атмосферном давлении. Добавляли 2,2,4-триметилпентан (700 мл), и раствор концентрировали в вакууме до 700 мл. Повторяли процедуру повторной концентрации с добавлением 2,2,4-триметилпентана, и полученный раствор охлаждали до 17oС (с затравкой аутентичным продуктом (0,7 г) при 34oC и 23oC). Суспензию перемешивали при 17oC в течение 2 часов, и твердое вещество улавливали путем вакуумной фильтрации, промывали 2,2,4-триметилпентаном (2х70 мл) и высушивали в вакууме при 43oC, получив в результате указанное в заголовке соединение (332 г, 14%), как показало сравнение его 1H-ЯМР-спектра с аналогичным спектром соединения, полученного в примере 8.
Был представлен ряд вариантов осуществления настоящего изобретения, но специалистам в данной области техники очевидны многочисленные альтернативы и модификации этих вариантов. Следовательно, понятно, что объем настоящего изобретения определяется не представленными выше конкретными примерами, а прилагаемой ниже формулой изобретения.

Claims (35)

1. Диастереоселективный способ получения оптически активного цис-нуклеозида и его аналогов и производных формулы I
Figure 00000077

где W - S, S=O, SO2 или O;
X - S, S=O, SO2 или O;
R1 - водород или ацил;
R2 - пуриновое или пиримидиновое основание, или его аналог, или производное,
отличающийся тем, что пуриновое или пиримидиновое основание, или его аналог, или производное подвергают гликозилированию соединением формулы (IIa) или (IIb):
Figure 00000078

Figure 00000079

где R3 - замещенный карбонил или карбонильное производное;
L - уходящая группа,
с использованием кислоты Льюиса формулы (III)
Figure 00000080

где R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; С1-20 алкила, необязательно замещенного фтором, бромом, хлором, иодом, C1-6 алкокси или C6-20 арилокси; C7-20 аралкила, необязательно замещенного галогеном, C1-20 алкилом или C1-20 алкокси; C6-20 арила, необязательно замещенного фтором, бромом, хлором, иодом, C1-20 алкилом или C1-20 алкокси; триалкилсилила: фтора; брома; хлора и иода;
R8 - выбран из группы, состоящей из фтора, брома, хлора, иода; сложных эфиров C1-20 сульфокислоты, необязательно замещенных фтором, бромом, хлором или иодом; сложных C1-20 алкиловых эфиров, необязательно замещенных фтором, бромом, хлором или иодом; трийодида; силильной группы общей формулы: (R5) (R6) (R7) Si, где R5, R6 и R7 - такие, как определены выше; C6-20 арилселененила; C6-20 арилсульфенила; C6-20 алкоксиалкила и триалкилсилокси,
и с последующим восстановлением R3 гликозилированного пуринового или пиримидинового основания, или его аналога, или производного.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы IIa или IIb получают путем химического выделения упомянутого соединения из смеси IIa и IIb с использованием хирального вспомогательного реагента.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение формулы IIа.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение формулы IIb.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы IIa и IIb выбирают из группы, состоящей из
Figure 00000081

6. Диастереоселективный способ получения оптически активного цис-нуклеозида и его аналогов и производных формулы I
Figure 00000082

где W - S, S=O, SO2 или О;
X - S, S=O, SO2 или O;
R1 - водород или ацил;
R2 - пуриновое или пиримидиновое основание, или его аналог, или производное,
отличающийся тем, что пуриновое или пиримидиновое основание, или его аналог, или производное подвергают гликозилированию одиночным энантиомером соединения формулы II
Figure 00000083

где R3 - замещенный карбонил или карбонильное производное;
L - уходящая группа,
с использованием кислоты Льюиса формулы III
Figure 00000084

где R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; C1-20 алкила, необязательно замещенного фтором, бромом, хлором, иодом, С1-6 алкокси или C6-20 арилокси; C7-20 аралкила, необязательно замещенного галогеном, C1-20 алкилом или C1-20 алкокси; C6-20 арила, необязательно замещенного фтором, бромом, хлором, иодом, C1-20 алкилом или C1-20 алкокси; триалкилсилила; фтора; брома; хлора и иода:
R8 выбран из группы, состоящей из фтора, брома, хлора, иода, сложных эфиров C1-20 сульфокислоты, необязательно замещенных фтором, бромом, хлором или иодом; сложных C1-20 алкиловых эфиров, необязательно замещенных фтором, бромом, хлором или иодом; трийодида; силильной группы общей формулы (R5) (R6) (R7) Si где R5, R6 и R7 - такие, как определены выше; C6-20 арилселененила; C6-20 арилсульфенила; C6-20 алкоксиалкила и триалкилсилокси,
и с последующим восстановлением R3 гликозилированного пуринового или пиримидинового основания, или его аналога, или производного.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что соединение формулы II расщепляют на одиночный энантиомер с использованием хирального вспомогательного реагента до гликозилирования желаемого пуринового или пиримидинового основания.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что W - O и X - S.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что R2 - пиримидиновое основание.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что пиримидиновым основанием является цитозин или 5-фторцитозин.
11. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что кислоту Льюиса выбирают из группы, состоящей из триметилсилилтрифталата и иодтриметилсилана.
12. Способ по п. 2 или 7, отличающийся тем, что хиральный вспомогательный реагент выбирают из группы, состоящей из хиральных спиртов и хиральных аминов.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что хиральный вспомогательный агент выбирают из группы, состоящей из (d) - ментола, (1) - ментола, (+) -норэфедрина и (-) - норэфедрина.
14. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что R3 выбирают из группы, состоящей из алкоксикарбонила, карбоксила, диэтилкарбоксамида, пирролидинамида, метилкетона и фенилкетона.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что R3 выбирают из группы, состоящей из алкоксикарбонила и карбоксила.
16. Способ по п. 6, отличающийся тем, что соединение формулы II получают путем хемоселективного восстановления соединения формулы IV
Figure 00000085

и превращения полученной гидроксильной группы в уходящую группу L.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что соединение формулы IV взаимодействует с хиральным вспомогательным реагентом до его хемоселективного восстановления.
18. Диастереоселективный способ получения оптически активного цис-оксатиолана и его аналогов и производных формулы Iа
Figure 00000086

где R1 - водород или ацил;
R2 - пуриновое или пиримидиновое основание, или его аналог, или производное,
отличающийся тем, что пуриновое или пиримидиновое основание, или его аналог, или производное подвергают гликозилированию одиночным энантиомером расщепленного сложного эфира, полученного из соединения формулы IХ
Figure 00000087

с использованием кислоты Льюиса формулы III
Figure 00000088

где R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; C1-20 алкила, необязательно замещенного фтором, бромом, хлором, иодом, C1-6 алкокси или C6-20 арилокси; C7-20 аралкила, необязательно замещенного галогеном, C1-20 алкилом или C1-20 алкокси; C6-20 арила, необязательно замещенного фтором, бромом, хлором, иодом, C1-20 алкилом или C1-20 алкокси; триалкилсилила, фтора, брома, хлора и иода:
R8 выбран из группы, состоящей из фтора, брома, хлора, иода, сложных эфиров C1-20 сульфокислоты, необязательно замещенных фтором, бромом, хлором или иодом; сложных C1-20 алкиловых эфиров, необязательно замещенных фтором, бромом, хлором или иодом; трийодида; силильной группы общей формулы (R5) (R6) (R7)Si, где R5, R6 и R7 - такие, как определены выше; C6-20 арилселененила; C6-20 арилсульфенила; C6-20 алкоксиалкила и триалкилсилокси;
с последующим восстановлением гликозилированного пуринового или пиримидинового основания, или его аналога, или производного.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что одиночный энантиомер сложного эфира получают из соединения формулы IХ с использованием хирального вспомогательного реагента.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что хиральный вспомогательный реагент выбирают из группы, состоящей из (d) - ментола и (I) - ментола.
21. Способ по п. 18, отличающийся тем, что R2 - пиримидиновое основание.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что пиримидиновым основанием является цитозин или 5-фторцитозин.
23. Производные 1,3-оксатиолана, диоксолана или дитиолана общей формулы II
Figure 00000089

где W - S, S=O, SO2 или O;
Х - S, S=O, SO2 или O;
R3 - замещенный карбонил и карбонильное производное;
L - уходящая группа.
24. Соединение по п. 23, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000090

Figure 00000091

где W - S, S=O, SO2 или O;
Х - S, S=O, SO2 или O;
R3 - замещенный карбонил или производное карбонила;
L - уходящая группа.
25. Соединение по п. 23, выбираемое из группы, состоящей из соединений формул
Figure 00000092

Figure 00000093

Figure 00000094

Figure 00000095

где W - S, S=O, SO2 или O;
X - S, S=O, SO2 или O;
R3 - замещенный карбонил или карбонильное производное;
L - уходящая группа.
26. Производные 1,3-оксатиолана, диоксолана или дитиолана общей формулы VI
Figure 00000096

где W - S, S=O, SO2 или O;
X - S, S=O, SO2 или O;
R3 - замещенный карбонил или карбонильное производное;
R4 - хиральная вспомогательная группа;
L - уходящая группа.
27. Соединение по п. 26, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000097

Figure 00000098

где W - S, S=O, SO2 или O;
X - S, S=O, SO2 или O;
R3 - замещенный карбонил или карбонильное производное;
R4 - хиральная вспомогательная группа;
L - уходящая группа.
28. Соединение по п. 26, выбираемое из группы, состоящей из соединений формул
Figure 00000099

Figure 00000100

Figure 00000101

Figure 00000102

где W - S, S=O, SO2 или O;
Х - S, S=O, SO2 или O;
R3 - замещенный карбонил или карбонильное производное;
R4 - хиральная вспомогательная группа;
L - уходящая группа.
29. Производные 1,3-оксатиолана, диаксолана или дитиолана общей формулы VII
Figure 00000103

Figure 00000104

где W - S, S=O, SO2 или O;
X - S, S=O, SO2 или O;
R2 - пуриновое или пиримидиновое основание, или его аналог, или производное;
R3 - замещенный карбонил или карбонильное производное;
R4 - хиральная вспомогательная группа.
30. Производные 1,3-оксатиолана, диоксолана или дитиолана общей формулы ХIII
Figure 00000105

где W - S, S=O, SO2 или O;
X - S, S=O, SO2 или O;
R3 - замещенный карбонил или карбонильное производное;
R4 - хиральная вспомогательная группа.
31. Производные 1,3-оксатиолана, диоксалана или дитиолана общей формулы XIV
Figure 00000106

где W - S, S=O, SO2 или O;
Х - S, S=O, SO2 или O;
R3 - замещенный карбонил или карбонильное производное.
32. Соединение по любому из пп. 27-31, где R4 выбирают из группы, состоящей из (d) - ментола и (1) - ментола.
33. Соединение, выбранное из группы, состоящей из: транс-5-гидроксиоксатиолан-2-карбоновой кислоты; (1'R,2'S,5'R)-ментил-1,3-оксатиолан-5-он-2S-карбоксилата; (1R',2'S,5'R)-ментил-1,3-оксатиолан-5-он-2R-карбоксилата; (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5S-гидрокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата; (1'R,2'S, 5'R)-ментил-5R-гидрокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата; (1'R,2'S,5'R)-ментил-5S-гидрокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата; (1'R, 2'S,5'R)-ментил-5R-гидрокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата; (1'R,2'S,5'R)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата; (1'R,2'S,5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата; (1'R, 2'S,5'R)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата; (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата; (1'S,2'R,5'S)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата; (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата; (1'S,2'R, 5'S)-ментил-5R-ацетокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата; (1'S,2'R,5'S)-ментил-5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата; (1'R, 2'S,5'R)-ментил-5S-(цитозин-1"-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата; (1'S, 2'R,5'S)-ментил-5S-(цитозин-1"-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата; (1'R, 2'S,5'R)-ментил-5R-(цитозин-1"-ил)-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата; (1'S, 2'R,5'S)-ментил-5R-(цитозин-1"-ил)-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата; (1'R, 2'S,5'R)-ментил-5R-(5"-фторцитозин-1"-ил)-1,3-оксатиолан-2S-карбоксилата; (1'S, 2'R,5'S)-ментил-5S-(5"-фторцитозин-1"-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата; (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-(N-4"-ацетилцитозин-1"-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата; (1'R, 2'S, 5'R)-ментил-5S-(цитозин-1"-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата; (1'S, 2'R, 5'S)-ментил-5S-(N-4"-ацетилцитозин-1"-ил)-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата; (1'S, 2'R,5'S)-ментил-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата; (1'S,2'R, 5'S)-ментил-4R-гидрокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата и (1'S,2'R,5'S)-ментил-4S-гидрокси-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата; (1'S, 2'R,5'S)-ментил-4R-хлор-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата и (1'S,2'R,5'S)-ментил-4S-хлор-1,3-оксатиолан-2R-карбоксилата; цис-2(N-метил-N-метоксиаминокарбонил)-5-(урацил-1'-ил)-1,3-оксатиолана; цис- и транс-2-бензоил-5-ацетокси-1,3-оксатиолана; цис-2-(1'-пирролидинокарбонил)-5-ацетокси-1,3-оксатиолана; цис-2-карбометокси-5-(5'-бромурацил-1'-ил)-1,3-оксатиолана; цис-2-карбоксил-5-(урацил-1'-ил)-1,3-оксатиолана; цис-2-(1'-пирролидинокарбонил)-5-(урацил-1'-ил)-1,3-оксатиолана; (цис-2-бензоил-5-(урацил-1'-ил)-1,3-оксатиолана; цис- и транс-изопропил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоксилата; цис-изопропил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан-2-карбоксилата; цис- и транс-трет-бутил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоксилата; цис-трет-бутил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан-2-карбоксилата; цис- и транс-2-N,N-диэтиламидокарбонил-5-ацетокси-1,3-оксатиолана; цис-2-N,N-диэтиламидокарбонил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолана; цис- и транс-2-карбоэтокси-4-ацетокси-1,3-диоксолана; цис- и транс-2-карбоэтокси-4-(тимин-1'-ил)-1,3-диоксолана; и цис- и транс-2-карбоэтокси-4-(N-4'-ацетилцитозин-1'-ил)-1,3-диоксолана.
34. Способ получения соединения формулы IIa или формулы IIb
Figure 00000107

Figure 00000108

где W - S, S=O, SO2 или O;
X - S, S=O, SO2 или O;
R3 - замещенный карбонил или карбонильное производное;
L - уходящая группа,
отличающийся тем, что смесь указанных соединений IIа и IIb разделяют по методу использования хирального вспомогательного реагента.
35. Способ получения соединения формулы:
Figure 00000109

или
Figure 00000110

где W - S, S=O, SO2 или O;
X - S, S=O, SO2 или O;
R3 - замещенный карбонил или карбонильное производное;
L - уходящая группа,
отличающийся тем, что смесь указанных соединений разделяют с использованием хирального вспомогательного реагента.
36. Способ получения соединения формулы
Figure 00000111

или
Figure 00000112

где W - S, S=O, SO2 или O;
X - S, S=O, SO2 или O;
R3 - замещенный карбонил или карбонильное производное;
L - уходящая группа,
отличающийся тем, что смесь указанных соединений разделяют с использованием хирального вспомогательного реагента.
RU93058362A 1991-05-21 1992-05-20 Способы диастереоселективного синтеза нуклеозидов, промежуточные соединения, способы получения промежуточных соединений RU2140925C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TJ94000127A TJ267R3 (en) 1992-05-20 1994-12-15 Methods of diastereoselective synthesis of nucleosides intermediate junctions methods of deriving of intermediate junctions

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70337991A 1991-05-21 1991-05-21
US703,379 1991-05-21
PCT/CA1992/000211 WO1992020669A1 (en) 1991-05-21 1992-05-20 Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99115480/04A Division RU2223960C2 (ru) 1991-05-21 1992-05-20 Диастереоселективный способ получения гликозилированного пуринового или пиримидинового основания

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93058362A RU93058362A (ru) 1997-01-20
RU2140925C1 true RU2140925C1 (ru) 1999-11-10

Family

ID=24825144

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99115480/04A RU2223960C2 (ru) 1991-05-21 1992-05-20 Диастереоселективный способ получения гликозилированного пуринового или пиримидинового основания
RU93058554A RU2105009C1 (ru) 1991-05-21 1992-05-20 Способ диастереоселективного получения оптически активных цис-нуклеозидов, аналогов нуклеозидов или производных и промежуточные продукты для этого способа
RU93058362A RU2140925C1 (ru) 1991-05-21 1992-05-20 Способы диастереоселективного синтеза нуклеозидов, промежуточные соединения, способы получения промежуточных соединений
RU96119766/04A RU2163909C2 (ru) 1991-05-21 1992-05-20 Производные пиримидиновых 2,3-дидезоксинуклеозидов и способ их получения

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99115480/04A RU2223960C2 (ru) 1991-05-21 1992-05-20 Диастереоселективный способ получения гликозилированного пуринового или пиримидинового основания
RU93058554A RU2105009C1 (ru) 1991-05-21 1992-05-20 Способ диастереоселективного получения оптически активных цис-нуклеозидов, аналогов нуклеозидов или производных и промежуточные продукты для этого способа

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96119766/04A RU2163909C2 (ru) 1991-05-21 1992-05-20 Производные пиримидиновых 2,3-дидезоксинуклеозидов и способ их получения

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5756706A (ru)
EP (2) EP0515156B1 (ru)
JP (3) JP3330972B2 (ru)
KR (3) KR100232012B1 (ru)
CN (6) CN1038591C (ru)
AT (2) ATE133958T1 (ru)
AU (4) AU1690892A (ru)
BG (2) BG61696B1 (ru)
CA (2) CA2069024C (ru)
CZ (3) CZ284975B6 (ru)
DE (2) DE69221936T2 (ru)
DK (2) DK0515157T3 (ru)
EE (1) EE03044B1 (ru)
ES (2) ES2104832T3 (ru)
FI (3) FI109025B (ru)
GR (2) GR3018941T3 (ru)
GT (1) GT199800047A (ru)
HK (2) HK132196A (ru)
HU (2) HU221850B1 (ru)
IE (2) IE921618A1 (ru)
IL (6) IL101931A (ru)
MD (1) MD1155C2 (ru)
MX (2) MX9202395A (ru)
NO (2) NO301010B1 (ru)
NZ (2) NZ242818A (ru)
OA (1) OA10212A (ru)
PL (3) PL176026B1 (ru)
RO (1) RO116812B1 (ru)
RU (4) RU2223960C2 (ru)
SG (1) SG43863A1 (ru)
SK (2) SK279438B6 (ru)
TW (4) TW366350B (ru)
WO (2) WO1992020669A1 (ru)
ZA (2) ZA923640B (ru)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
HU226137B1 (en) * 1989-02-08 2008-05-28 Shire Canada Inc Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6069252A (en) 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
WO1995007086A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
AU722214B2 (en) 1995-06-07 2000-07-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
EP0882058A1 (en) * 1995-11-02 1998-12-09 Chong Kun Dang Corp Novel nucleoside derivatives and process for preparing the same
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
WO1998035977A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
AU6898498A (en) 1997-04-07 1998-10-30 Triangle Pharmaceuticals, Inc. Use of mkc-442 in combination with other antiviral agents
US6455507B1 (en) 1997-06-10 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazole derivatives
JP2001512132A (ja) 1997-07-30 2001-08-21 ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、ミシガン 抗ウイルス薬としてのリクソフラノシルベンズイミダゾール
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
KR100856416B1 (ko) 1998-08-12 2008-09-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법
US6979561B1 (en) * 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
ATE254126T1 (de) 1998-12-23 2003-11-15 Shire Biochem Inc Antivirale nukleosidanaloga
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
US6583149B1 (en) 1999-09-24 2003-06-24 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of viral infection using nucleoside analogues
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
AU2002335489B2 (en) * 2001-03-01 2008-06-05 Abbott Laboratories Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
NZ556354A (en) * 2001-10-01 2008-10-31 Univ Virginia 2-Propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
KR100982466B1 (ko) * 2001-10-19 2010-09-16 이소테크니카 인코포레이티드 시클로스포린 유사체의 합성
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
US20030162992A1 (en) * 2001-12-14 2003-08-28 Watanabe Kyoichi A. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
CA2473736C (en) 2002-01-25 2011-10-11 Shire Biochem Inc. Process for producing dioxolane nucleoside analogues
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
US6855821B2 (en) 2002-08-06 2005-02-15 Pharmasset, Ltd. Processes for preparing 1,3-dioxolane nucleosides
US20040224917A1 (en) 2003-01-14 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
CN105039489A (zh) * 2004-02-03 2015-11-11 埃莫里大学 制备1,3-二氧戊环核苷的方法
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
US7576069B2 (en) * 2004-08-02 2009-08-18 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
EP1778712B1 (en) * 2004-08-02 2013-01-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
US7970631B2 (en) * 2004-08-31 2011-06-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Medical effector system
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
WO2008053496A2 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Lupin Limited An improved process for the manufacture of cis (-)-lamivudine
EP2197274A4 (en) 2007-09-26 2013-03-06 Sinai School Medicine AZACYTIDINE ANALOGS AND USES THEREOF
EP2225232B1 (en) * 2007-11-29 2012-09-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
CN101918416A (zh) * 2007-11-29 2010-12-15 兰贝克赛实验室有限公司 制备取代的1,3-氧硫杂环戊烷,尤其是拉米夫定的方法和中间体
WO2009084033A2 (en) * 2007-12-07 2009-07-09 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yi]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
KR101784647B1 (ko) 2008-05-02 2017-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 제약 제제의 가공성 향상을 위한 고체 담체 입자의 용도
WO2010082128A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of cis-nucleoside derivative
AP3250A (en) 2009-02-06 2015-05-31 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy
EP2521729A4 (en) * 2010-01-08 2013-07-31 Hetero Research Foundation IMPROVED METHOD FOR NUCLEOSIDES
ES2688925T3 (es) 2010-01-27 2018-11-07 Viiv Healthcare Company Tratamiento antiviral
US20120295930A1 (en) * 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
PL2542551T3 (pl) 2010-03-04 2015-01-30 Ranbaxy Laboratories Ltd Sposób stereoselektywnego otrzymywania 5-fluoro-1-(2R,SS)-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan--5-ylo]cytozyny
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
US20130296562A1 (en) 2011-08-05 2013-11-07 Lupin Limited Stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
EP2750768B1 (en) 2011-08-30 2018-10-03 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabine derivative formulations
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
JP6768722B2 (ja) 2015-07-02 2020-10-14 大塚製薬株式会社 凍結乾燥医薬組成物
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
AU2018310857A1 (en) 2017-08-03 2020-02-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Drug compound and purification methods thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
AU9125991A (en) * 1990-12-05 1992-07-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc., The Enantiomerically pure beta -l-(-)-1,3-oxathiolane nucleosides
NZ250842A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc)
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Чичибабин А.Е., Основные начала органической химии. - 1953, т.1, с.506. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1083450C (zh) 2002-04-24
GT199800047A (es) 1999-08-26
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
IE76741B1 (en) 1997-11-05
CZ285220B6 (cs) 1999-06-16
IE921618A1 (en) 1992-12-02
AU655973B2 (en) 1995-01-19
CN1116204A (zh) 1996-02-07
RO116812B1 (ro) 2001-06-29
IL101932A (en) 1997-04-15
CZ222496A3 (cs) 1999-04-14
NO301010B1 (no) 1997-09-01
KR920021576A (ko) 1992-12-18
PL170869B1 (pl) 1997-01-31
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
CN1097049C (zh) 2002-12-25
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
AU1639592A (en) 1992-11-26
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
NZ242818A (en) 1994-04-27
CN1038591C (zh) 1998-06-03
IL101931A (en) 1996-12-05
CA2069063C (en) 1997-07-15
FI106377B (fi) 2001-01-31
MX9202404A (es) 1993-08-31
KR920021575A (ko) 1992-12-18
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
NO300593B1 (no) 1997-06-23
JP2001354667A (ja) 2001-12-25
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
IL116176A0 (en) 1996-01-31
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
NO921989D0 (no) 1992-05-20
CN1035555C (zh) 1997-08-06
US5696254A (en) 1997-12-09
BG98310A (bg) 1994-01-03
IL101932A0 (en) 1992-12-30
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
IE921619A1 (en) 1992-12-02
CN1067654A (zh) 1993-01-06
CN1109030C (zh) 2003-05-21
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
SK129393A3 (en) 1994-07-06
IL116109A (en) 1998-12-27
SK129493A3 (en) 1994-11-09
HU223838B1 (hu) 2005-02-28
TW366350B (en) 1999-08-11
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
SG43863A1 (en) 1997-11-14
US5663320A (en) 1997-09-02
CN1229078A (zh) 1999-09-22
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
AU668086B2 (en) 1996-04-26
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
TWI245046B (en) 2005-12-11
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
AU1639492A (en) 1992-11-26
RU2163909C2 (ru) 2001-03-10
US5756706A (en) 1998-05-26
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
BG61696B1 (bg) 1998-03-31
CZ280857B6 (cs) 1996-04-17
IL116176A (en) 1998-02-08
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
SK279438B6 (sk) 1998-11-04
TW366349B (en) 1999-08-11
MD950172A (en) 1996-08-30
IL116109A0 (en) 1996-01-31
CN1229079A (zh) 1999-09-22
SK281954B6 (sk) 2001-09-11
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
IL101931A0 (en) 1992-12-30
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
BG98311A (bg) 1994-08-30
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
ZA923640B (en) 1993-02-24
CA2069024C (en) 1997-09-23
MD1155C2 (ru) 1999-10-31
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
CN1067245A (zh) 1992-12-23
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
HUT67726A (en) 1995-04-28
AU1691392A (en) 1992-12-30
CN1050603C (zh) 2000-03-22
FI935150A (fi) 1993-11-19
HUT67471A (en) 1995-04-28
NO921988L (no) 1992-11-23
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
FI20001900A (fi) 2000-08-29
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
EE03044B1 (et) 1997-10-15
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
HK132196A (en) 1996-07-26
US5744596A (en) 1998-04-28
MD1155B2 (en) 1999-02-28
MX9202395A (es) 1993-02-01
AU1690892A (en) 1992-12-30
PL168910B1 (pl) 1996-05-31
TW467907B (en) 2001-12-11
FI109025B (fi) 2002-05-15
BG61695B1 (bg) 1998-03-31
ZA923641B (en) 1993-02-24
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
NO921988D0 (no) 1992-05-20
US5693787A (en) 1997-12-02
GR3018941T3 (en) 1996-05-31
CN1229080A (zh) 1999-09-22
OA10212A (en) 1997-10-07
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2140925C1 (ru) Способы диастереоселективного синтеза нуклеозидов, промежуточные соединения, способы получения промежуточных соединений
AP704A (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues.
OA10349A (en) Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
FI102279B (fi) Välituotteita nukleosidien diastereoselektiivisiin synteesimenetelmiin
MXPA96004880A (en) Procedure for the diasteros synthesiselectives of nucleus analogs

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner