BG61695B1 - Методи за диастереоселективен синтез на нуклеозиди - Google Patents

Методи за диастереоселективен синтез на нуклеозиди Download PDF

Info

Publication number
BG61695B1
BG61695B1 BG98310A BG9831093A BG61695B1 BG 61695 B1 BG61695 B1 BG 61695B1 BG 98310 A BG98310 A BG 98310A BG 9831093 A BG9831093 A BG 9831093A BG 61695 B1 BG61695 B1 BG 61695B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
oxathiolane
formula
carboxylate
cis
group
Prior art date
Application number
BG98310A
Other languages
English (en)
Other versions
BG98310A (bg
Inventor
Tarek Mansour
Haolun Jin
Allan H. Tse
M. A. Siddiqui
Original Assignee
Biochem Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24825144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG61695(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biochem Pharma Inc filed Critical Biochem Pharma Inc
Publication of BG98310A publication Critical patent/BG98310A/bg
Publication of BG61695B1 publication Critical patent/BG61695B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Vehicle Step Arrangements And Article Storage (AREA)

Description

Настоящото изобретение се отнася до диастереоселективни методи за получаване на оптически активни цис-нуклеозиди, нуклеозидни аналози и производни. Новосъздадените методи, обект на изобретението, дават възмож- 10 ност за стереорегулярен синтез на определен енантиомер на желания цис-нуклеозид, негов аналог или производно, с голяма оптична чистота. Изобретението се отнася също и до нови междинни продукти, използвани в методите на 15 тази техника.
Предшестващо състояние на техниката
Нуклеозидите, техните аналози и произ- 20 водни са важен клас от терапевтичните агенти. Голям брой нуклеозиди например показват антивирусна активност към ретровируси като вируса на имунна недостатъчност при човека (HIV), хепатитния В вирус (HBV) и Т-лим- 25 фотропния вирус при човека (HTLV) (РСТ publication WO 89/046622 and European Patent publication 0349242 A2). Между нуклеозидите c антивирусна активност са 3'-ацидо-3'-дезокситимидин (AZT), 2',3',-дидезоксицитидин (DDC), 30 2-хидроксиметил-5-(цитозин-1'-ил) -1,3оксатиолан и 2-хидроксиметил-4-(гуанин-9'ил)-1,3-диоксолан (European Patent publication 0382526 А2 u Europian Patent publication 0377713 A2). 35
Повечето нуклеозиди, нуклеозидни аналози и производни имат поне два конфигурационни центъра (означени с * във формула (А)) и съществуват под формата на две двойки оптични изомери (т.е. два в цис-конфигу- 40 рация и два в транс-конфигурация). Главно цис-изомерите, обаче, имат полезна биологична активност.
о .пуринова или пиримидинова база
Различните енантиомерни форми на тези цис-нуклеозиди могат да проявяват различна антивирусна активност. М.М. Mansuri et al..’’Preparation of tThe Geometric Isomers of DDC, DDA, D4C and D4T as Potential AntiH1V Agents”, Bioorg.Med.Chem.Lett., 1(1), pp.65-68(1991). Затова важно значение се отдава на представляващите общ и икономически интерес стереоселективни синтези на енантиомери на биологично активните цис-нуклеозиди.
Много от известните методи за получаване на оптически активни нуклеозиди, на нуклеозидни аналози и производни модифицират съществуващите природни (оптически активни) нуклеозиди чрез изменение на базата или чрез изменение на захарната част чрез редукция, например чрез дезоксидиране или чрез радикалови иницирани редукции. C.K.Chu et al., General Synthesis of 2',3'-Dideoxynucleosides and 2',3'-Didehydro-2’3'-Dideoxynucleosides”,J. Org.Chem., 54, pp 2217-2225 (1989). Тези превръщания се извършват степенно, включвайки блокиране и деблокиране, в резултат на което добивите са ниски. Освен това при тях се запазва оптическата активност на изходните нуклеозиди. Така нуклеозидите, получени по тези методи, се ограничават до специфични аналози на енантиомерната форма на съответния природен нуклеозид. В допълнение, тези методи изискват наличието на природни нуклеозиди, които често са твърде скъп изходен материал.
Други известни метод за получаване на оптически активни нукелозиди се основават на общоизвестните гликолизни процедури, за да се постигне присъединяване на захарида към базата. Тези процедури неизменно водят до получаване на аномерна смес от цис- и трансизомери и изискват допълнителното им и неприятно разделяне, което от своя страна води до по-ниски добиви на желания биологично активен цис-нуклеозид. Усъвършенстваните гликолизни методи, разработени за получаване само на цис-нуклеозид, изискват присъединяване на 2'- или 3'-заместител към захарида. Тъй като 2'-или 3'-заместителитс могат да се използват само в една конфигурация в регулярните цис-нуклеозидни синтези (когато 2'-или 3'-заместителите са trans- спрямо 4'-заместителя), за да се яви този заместител в подходяща конфигурация, реакцията трябва да се извърши в няколко последователни степени. Впоследствие 2'- или 3'-заместителят трябва да се отдели чрез гликолиза, което изисква още една степен. L.Wilson and D.Liotta, “A General Method For Controlling Stereochemistry in The Synthesis Of 2'-Deoxyribose Nucleosides”, ►ЛК·*· W5*· КЯМИМ»1
Tetrahedron Lett., pp. 1815-1818 (1990). Освен това, за да се получи оптически чист нуклеозиден продукт и изходният захарид трябва да е оптически чист. Това изисква редица синтези и пречиствания, които се извършват подълго време.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение избягва трудностите и ограниченията на съществуващите методи и предлага методи за получаване на оптически активни цис-нуклеозиди -(1,3-окситиолан, 2,4-диоксолан и 1,3-дитиолан) или нуклеозидни аналози и производни с формула I
в която W е S, S=0, SO2, или 0; X е S, S=0, SO2, или О; 1% водород или ацилов радикал; R2 пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно.
Методите съгласно изобретението включват гликолиза на желаната пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно с междинно съединение с формула Па или ПЬ
в които R3 е заместен карбонил или карбонилно производно, a L е отцепваща се група. Гликолизата се извършва в присъствието на киселина на Lewis с формула
R6
I
R5 - Si - Rs
I III
R7 в която R5,R6,R7 и R8 са дефинирани подолу. Получените междинни продукти се редуцират до получаването на нуклеозид, нуклеозиден аналог или производно с формула 1.
Предимствата на методите съгласно настоящото изобретение се състоят в това, че дават възможност за получаване на нуклеозид с формула I (или негов аналог или производно), без да се включват скъпи изходни материали, както и обременяващите етапи на блокиране и деблокиране или присъединяване и отцепване на 2'- или 3'-заместители. По методите на това изобретение се получават голям добив нуклеозиди с висока чистота и оптическа активност. Друго предимство е възможността 5 за получаване на нуклеозиди, чиято стереоизометрична конфигурация може да се регулира лесно чрез избор на подходящ изходен материал.
При методите на настоящото изобрете10 ние за получаване на оптически активни съединения по конфигурационен и диастереоселективен способ са използвани следните дефиниции:
R2 е пуринова или пиримидинова база, 15 неин аналог или производно.
Пуриновата или пиримидиновата база е срещаща се в природните нуклеозиди пуринова или пиримидинова база. Неин аналог е база, която е подобна на такава естествена база и 20 чиято структура (вид атоми и тяхното подреждане) е еднаква с тази на природната /естествената/ база, но може да има допълнителни или да й липсват някои функционални качества на природната база. Такива аналози включ25 ват продукти, получени чрез заместване на известна част от СН-групите с азотен атом, (например 5-азапиримидини като 5-азацитозин) или обратно (например 7-дезазапурини, като 7-дезазааденин или дезазагуанин) или и двата 30 (например 7-дезаза,8-азапурини).Чрез модифициране на тези бази или на техните аналози са осигурени бази или аналози, при които пръстенните заместители са или присъединени, или отцепени, или модифицирани посредством 35 конвенционалните заместители, например халогенен, хидроксилен, аминен С, 6 алкилен. Тези пуринови или пиримидинови бази, техните аналози и производни са добре познати на специалистите в тази област.
Нуклеозидни аналози и производни са
1,3-оксатиолан, 2,4-диоксолан или 1,3-дитиолан, които могат да бъдат модифицирани по всеки от следващите начини или комбинация от тях: модификация на базата, например присъ45 единяване на заместители (например 5-флуорцитозин) или заместване на една от групите с изостерична група (например 7-дезазаденин); модификации на захарида, като заместване на С2 и С3 хидроксилни групи с какъвто и да е 50 заместител, включително водород (например 2,3'-дезоксинуклеозиди); промяна на мястото на присъединяване на захарния остатък към мидиновите бази, присъединяващите се обичайно към захарида на Ν-l място, биха могли да отидат, например, на N-З или на N-6 място, а пурините, присъединяващи се обичайно на N-9 място, могат да се присъединят на N-7 място); промяна на мястото на присъединяване на базата към захарната част (например, базата може да се присъедини към захарида на С-2 място, както при DDA); или промяна на конфигурацията на връзките между захарида и базата (например цис- или транс-конфигурация).
Rj е карбонилен радикал, заместен с водород или сгхидроксилна, триалкилсилилна, триалкилсилоксилна, С|30 алкилна, С7 аралкилна, С[ 30 алкоксилна, С] 30 аминна (първична, вторична или третична) група; С, 30 тиолов; С6 20арил; С, алкенил;
Cj 20алкинил; 1,2-дикарбоиил, например 0 О
II II
СН-С-С-, заместен с С, . алкилна или С
1-0 0-2U арилна група, анхидриден, например
О О
II II
СН3-С-0-С-, заместен с С16 алкилна или с С6 20 арилна група; азометинов, заместен при азотния атом с водород, с Cj м алкилна или с С алкоксилна или с С, ]0 диалкиламинна група или при въглеродния атом с водород, с С алкилна или с Cj 20 група; тиокарбонилен (C=S), заместен с хидроксилна, с С, 20 алкоксилна или с С120 тиолова група; q
II хомолог на карбонила, например -ССН2-;
S
II хоматог на тиокарбонила, например -ССН2NII или хомолог на азометина, например -ССН2Предпочитаните заместени карбонил/карбонилни производни са алкоксикарбонилните като метил-, етил-, изопропил-, t-бутил- и ментил-; карбоксилните - диетилкарбоксиамид; пиролидинамид; метилкетон и фенилкетон. Особено предпочитани заместени карбонил/карбонилни производни са естерите и карбоксилните като найпредпочитани са естерите.
R4 е “конфигурационна добавка”. С термина “конфигурационна добавка” се означават асиметричните молекули, използвани, за да се повлияе на химическото разделяне на да дена рацемична смес. Подобни конфигурационни добавки могат да съдържат един конфигурационен център, например метилбензиламина, или няколко центъра, например ментола. Целта на конфигурационната добавка, веднъж вградена в изходния материал, е да даде възможност за лесно разделяне на получената диастереомерна смес. Вж. например J.Jacques et al., Enantiomers, Racemates And Resolutions, pp. 251-269, John Wiley & Sons, New York (1981).
R5, R6 и R, са свободно избрани радикали от групата, включваща водород; Ц 20 алкил (включително метил, етил, t-бутил), незадължително заместен с халоген (F, С1,Вг,1) ,с С6 20 алкоксилна (например метоксилна) или с С6 20 оксиарил (например фенокси) група; С7 20 аралкил (например бензил), незадължително заместен с халоген, с С, 20 алкилна или с С, м алкоксилна (например р-метоксибензилна) група; С6 20 арил (например фенил), незадължително заместен с халоген, с С алкилна или с С алкоксилна група; триалкилсилил; халогени (F, Ο,Βγ,Ι).
R8 е радикал, избран от групата, включваща: халогени(Р,СЬ,Вг,1): С сулфонатестери, незадължително заместени с халогени (например, трифлуорметансулфонатна); С\ алкилестери, незадължително заместени с халоген (например трифлуорацетил); поливалентен халид (например, трийодиден); тризаместени силилни групи с обща формула (Rs) (R6) (R7)Si (където Rj; R6, и R? са дефинираните по-горе); наситен или ненаситен селенил С6 20 арил; наситени или ненаситен С62О арилсулфенил; наситен или ненаситен С алкоксиалкил; и триалкилсилоксил
L е отцепваща се група, например, атом или група, които в хода на реакцията във или без присъствието на киселини на Lewis се заместват от подходяща ггуринова или пиримидонова база. Подходящи отцепващи се групи са групите, които съдържат ацилоксилни групи, алкоксилни групи ,например алкоксикарбонилни групи, например етоксикарбонилна; халогени, например йод, бром, хлор и флуор; амидна група; ацидна група; изоцианатна група; заместени или незаместени, наситени или ненаситени тиолатни групи, например тиометилна или тиофенилна; заместени или незаместени, наситени или ненаситени селенидни групи, селенилни или селенонилни смеси, например фенилселенидна или алкилселенидна.
Подходяща отцепваща се група може да или незаместена, наситена или ненаситена алкидна група, например С} 6 алкидна или алкенилна група; заместена или незаместена алифатна или ароматна ацилна група, например С алифатна ацилна група, например ацетилна, или заместена или незаместена ароматна ацилна група, например бензоилна; заместена или незаместена, наситена или ненаситена алкоксилна или арилоксилна карбонилна група, например метилкарбонат и фенилкарбонат; заместена или незаместена сулфонилимидазолидна; заместена или незаместена алифатна или ароматна аминокарбонилна група, например фенилкарбаматна; заместена или незаместена алкилимидна група .например трихлорацетамидна; заместена или незаместена, наситена или ненаситена фосфонатна група, например диетилфосфонатна; заместена или незаместена алифатна или ароматна сулфинилна или сулфонилна група, например тозилатна; или водород.
Използваният в настоящото описание термин “алкил” се отнася за заместена (с халоген, с хидроксилна или с С6 20 арил) или незаместена странична верига, разклонена верига или циклична въглеводородна част от нея, съдържаща от 1 до 30 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 6 въглеродни атома.
Термините “алкенилна” или “алкинилна” се отнасят за заместени (с халоген, с хидроксил, или с С6 20 арил) или незаместени прави, разклонени или циклични въглеводородни вериги, съдържащи от 1 до 20 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 5 въглеродни атома и поне една ненаситена група (например алилна).
Терминът “алкоксилна” се отнася за заместена или незаместена алкилна група, съдържаща от 1 до 30 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 6 въглеродни атома, при които алкилната група е ковалентно свързана със съседен елемент чрез кислороден атом (например метоксилна или етоксилна).
Терминът “амин” включва алкилни, арилни, алкенилни или аралкилни групи, съдържащи от 1 до 30 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 12 въглеродни атома, ковалентно свързани със съседен елемент чрез азотен атом (например пиролидинова). Те включват първични, вторични, третични амини и четвъртични амониеви соли.
Терминът“тиолна”се отнася за алкилни, арилни, аралкилни, алкенилни или алкинилни групи, съдържащи от 1 до 30 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 6 въглеродни атома, свързани ковалентно със съседен елемент чрез серен атом (например тиометилна).
Терминът “арилна” се отнася за карбоциклична част, която може да бъде заместена с поне един хетероатом (например Ν, О или S) и съдържаща поне един пръстен от бензолов тип, за предпочитане съдържаща от 6 до 15 въглеродни атома (например фенилна или нафтилна).
Терминът “аралкилна” представя арилна група, присъединена към съседен атом посредством алкилна група (например бензилна).
Терминът “алкоксиалкилна” се отнася за алкоксилна група, присъединена към съседен атом посредством алкилна група (например метоксиметилна).
Терминът “арилоксилна” представя заместена (с халоген, с трифлуорметилна или с С] 5 алкоксилна група) или ненаситена арилна част, ковалентно свързана посредством кислороден атом (например феноксилна група).
Терминът “ацилна” се отнася до радикал от карбонова киселина, заместен (с халоген (F, Cl, Br, 1), с С6 20 арилна или с С16 алкилна група) или незаместен, получен чрез заместване на -ОН група. Подобно на киселините, към които се отнася, ациловият радикал може да бъде алифатен или ароматен, заместен (с халоген, С, 5 алкоксиалкилна, с азот или с кислород) или незаместен. Каквато и да е структурата на остатъка на молекулата, свойствата на функционалната група остават съществено непроменени (например ацетилна, пропионилна, изобутаноилна, пивалоилна, хексаноилна, трифлуорацетилна, хлорацетилна и циклохексаноилна).
Ключова особеност на методите на настоящото изобретение е използването на заместен карбонил или карбонилно производно като R3 вместо по-горе описаната блокирана хидроксиметилна група. Изненадващо, заместеният карбонил или карбонилно производно не се разцепва в присъствието на киселина на Lewis (както би трябвало да се очаква според практиката), когато киселина на Lewis с формула (III) се прибави към смес от силилирана пуринова или пиримидинова база и от въглехидрад с конфигурационна добавка, присъединена по време на степен 3 на реакцията. Вместо това, заместеното карбонил/карбонилно производно от междинната формула (IV) кара пуриновата или пиримидиновата база (R2) да се присъедини в цис-положение спрямо заместената карбонил/карбонилна група. Ако замес- 5 тен карбонил или карбонилно производно не е присъединено към С4. (например когато вместо това е използвана хидроксиметилна група), при присъединяването в четвъртата степен на реакцията се получава смес от цис- и транс-изо- 10 мери.
Друга ключова особеност на методите на настоящото изобретение е изборът на киселина на Lewis. Киселините на Lewis, използвани при получаване на съединения с формула I, 15 имат обща формула III
R6
R5 - Si - R8 2θ
I
R7 в която R5,R6,R7 и Rg са дефинирани погоре. Тези киселини на Lewis могат да се син25 тезират in situ или да се получават по известните методи (например А.Н. Schmidt, “Bromotrimethylsilane-Versatile Reagents for Organic Syntesis”, Aldrichimica Acta, 14, pp. 31-38 (1981). Предпочитаните съгласно изобретението киселини на Lewis са йодтриметилсилан и триме тилсилилтрифлат. Предпочитаните RS,R6 и R? групи са метилната и йодната ,като особено предпочитана е метилната. Предпочитаните Rg групи са йодната, хлорната, бромната и сулфонатестерната и особено - йодната и трифлуорметансулфонатната.
В предпочитания метод на настоящото изобретение, илюстриран на схеми 1 и 2, циси транс- изомерите на захарида от формула II
са разделени чрез фракционна кристализация и е избран изомерът с желаната конфигурация. Избраният цис- или транс-изомер може след това да се раздели химически (например чрез използване на конфигурационна добавка, ензимно или по друг от известните методи). Чистият диастереомер след това се присъединява към силираната пуринова или пиримидинова база в присъствието на киселина на lewis, за да се получи оптически активен нуклеозид с цис-конфигурация, който допълнително се редуцира до нуклеозид с формула I.
На схеми 1А и 1В е показан този предпочитан метод, приложен към получаването на 1,3-оксатиолан,2,4-диоксолан или 1,3дитиолан.
СХЕМА 1А
Н3 » (TRXNS) (-) конфигурационна добавка
(VI) етап 4
(VII) j етап 5
R1OCH2 , r2 '2' (I)
СХЕМА 1B
(+) конфигурационна добавка / г етап 3
конфигурационна добавка
(VI)
етап 4
(VII) (I)
r1och2 w .... r2
O'
Различните етапи, илюстрирани на схема 1А и 1 В, могат да се опишат както следва:
Етап 1. Изходната карбонилна захар с формула IV може да бъде получена по всеки от известните методи. Например J.M.McIntosh et al., “2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5-Dihydrothiophenes from l,3-oxathiolan-5-ones”, Can.J.Chem., 61, pp. 1872-1875 (1983). Карбонилна та група на тази изходна смес се редуцира хемоселективно с подходящ редуциращ агент, например с дисиамилборан, до получаването на цис- и трансизомери с формула V. По правило се получават по-малко цис-, отколкото трансизомери.
Етап 2. Хидроксилната група в междинния продукт с формула V лесно се превръща в отцепваща се група по всеки от познатите методи (например Т.М. Green, Protective Groups in Organic Syntesis, pp. 50-72, John Wiley & Sons, New York (1981), до получаването на нови междинни продукти с формула II. Тази аномерна смес след това се разделя чрез фракционна кристализация на два конфигурационни изомера. Разтворителят може да бъде подбран за всеки от цис- или трансизомерите. DJ.Pasto and C.R. Johnson, Organic Structure Determination, pp. 7-10, Prentice-Hall, Inc., New Jersey (1969).
Етап 3. Цис- (схема 1A) или трансизомерът (схема 1В) с формула II се изолират по химически път, като се използва конфигурационна добавка (R4). Подходяща конфигурационна добавка е тази, която има висока оптическа активност и при която огледалният образ е лесно постижим, например d- и 1-метанол. Получените диастсреомери с формула VI се разделят лесно чрез фракционна кристализация. Цис- или трансизомерът може да бъде изолиран ензимно или по някой друг от известните в тази област методи. Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions pp. 251369, John Wiley & Sons, New York (1981).
Оптичната чистота на диастерсомера VI, VII или 1 може да се определи по метода на конфигурационна течна хроматография (HPLC) чрез специфични ротационни измервания и чрез ЯМР-техниката. Като общо правило може да се приеме, че обратният изомер може да се получи, като се използва огледалното изображение на използваната изходна конфигурационна добавка. Например, ако конфигурационната добавка d-метанол води до по лучаването на (+)-енантиомерен нуклеозид, от нейното огледално изображение 1-ментол се получава (-)-енантиомер.
Етап 4. Предварително силирана (или силирана in situ) пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно след това се гликолизира с получения чист диастереомер в присъствието на киселина на Lewis с формула Ill, например йодтриметилсилан (TMS1) или триметилсилилтрифлат (TMSOTf) до получаването на нуклеозид с цис-формула VII. Полученият нуклеозид е оптически активен и всъщност е свободен от съответстващия му трансизомер (т.е. съдържа по-малко от 10% и за предпочитане- не повече от 50% трансизомер).
Предпочитани силилиращи агенти за пиримидиновите бази са t-бутилдиметилсилилтрифлатът, 1,1,1,3,3,3-хексаметилсилазанът и триметилсилилтрифлатът. Логично е, че обемистите t-бутилни групи увеличават добивите поради облекчаване на реакцията между киселината на Lewis и силилираната пиримидинова база.
Предпочитаният метод за смесване на реагентите в степен 4 е първоначално прибавяне на захарната конфигурационна добавка с формула VI към силилираната пуринова или пиримидинова база, след което към сместа се добавя и киселина на Lewis с формула III.
Етап 5. Полученият в етап 4 цис-нуклеозид се редуцира с подходящ редуциращ агент, за да се отдели конфигурационната добавка и да се получи специфичен стереоизомер с формула I.
Абсолютната конфигурация на този стереоизомер отговаря на тази на междинно получения нуклеозид с формула VII. Както е показано на схема 1, и цис-(схема 1А) и трансизомерът (схема 1 В), получени в степен 2, водят до цис- краен продукт.
Схеми 2А и 2В показват прилагането на метода от схеми 1А и 1В към синтеза на енантиомери на цис-2-хидроксиметила-5-(цитозинГ-ил)-1,3-оксатиолани. Въпреки че методът е илюстриран с използване на специфични реагенти и изходни продукти, всеки добре запознат с тази област може да прецени, че при използването на подходящи аналогични реагенти и изходни материали могат да се получат аналогични смеси.
СХЕМА 2А.
носн2 0 ''О (XII)
СХЕМА 2 В
етап 1
он (VIII) (TRANS) О
етап 4
Различните етапи, показани на схеми 2А и 2В, могат да се опишат по следния начин.
Етап 1. Меркаптоацеталдехиден мономер, за предпочитане получен от димер, например 2,5,-дихидрокси-1,4-дитиан, реагира в подходящ разтворител (за предпочитане t-бутилметилетер) с гликоксилова киселина до получаването изключително на транс-хидроксикиселина с формула VIII.
Етап 2. Киселината с формула VIII реагира с киселинен хлорид, например ацетилхлорид, в присъствието на пиридин или на ацилиращ катализатор, например 4-диметиламинопиридин, или за предпочитане с киселинен анхидрид, например ацетанхидрид, в присъствието на ацилиращ катализатор, например сярна киселина, до получаването на диастереомерна смес от цис- и трансацетокси киселини с формула IX.
Рацемичната диастереомерна киселинна смес, получена в степен 2, се подлага на фракционна кристализация в комбинация от разтворители (за предпочитане бензол и етер) до получаването само на цис- или трансацетокси киселина с формула IX, като всяка е рацемична смес.
Етап 3. Или цис-,или трансацетоксикиселината с формула IX реагира с подходяща конфигурационна добавка, за предпочитане 1метанол, подходящ органичен разтворител, например дихлорметан, в присъствието на активиращ агент, например дицклохексилкарбодиимид, и на естерификационен катализатор, например 4-диметиламинопиридин, до получаването на диастереомерна смес съответно от цис или трансестери.
Друга възможност е сместа с формула IX да бъде превърната в киселинен хлорид по който и да е от известните начини, например с оксалилхлорид, в подходящ разтворител като дихлорметан или ΝΙΝ-диметилформамид. Впоследствие киселинният хлорид реагира с конфигурационната добавка в среда на подходящ разтворител и при използването на естерификационен катализатор.
Етап 4. Получената диастереомерна смес от цис- или трансестери се подлага на фракционна дестилация, като се използва комбинация от разтворители (за предпочитане етер и петролев етер (40-60°С)), за предпочитане при ниска температура до получаването съответно или на цис-, или на трансацетоксиментилес тер с формула X.
Етап 5. Или цис-, или трансестерната смес с формула X реагира с цитозин или с друга пуринова или пиримидинова база или неин аналог. Пуриновата или пиримидиновата база, или съответният аналог, за предпочитане е предварително силилирана с хексаметилсилазан или най-добре с t-бутилдиметилсилилтрифлат в среда на съвместим органичен разтворител, например дихлорметан, съдържащ инхибираща основа - за предпочитане 2,4,6-колидин. След това се добавя киселина на Lewis с формула Ill, за предпочитане йодтриметилсилан или триметилсилилтрифлат, до получаването на цис-смес с формула XI, което протича по силно стереоселективен начин.
Етап 6. Полученият оптически активен цис-нуклеозид с формула XI се подлага на стереоспецифична редукция с редуциращ агент, за предпочитане литиев триетилборхидрат или най-добре - с литиево алуминиев хидрид, в среда на подходящ разтворител, например тетрахидрофуран или диетилетер, до получаването на съединение с формула XII и ментол.
На схеми ЗА, ЗВ, 4А и 4В е илюстриран втори метод за диастереоселективни синтези на съединения с формула I. По метода, показан на схеми ЗА и ЗВ, карбонилната захар с R3 заместители при С4' се подлага на взаимодействие с конфигурационна добавка (R4) до получаването на диастереомерна смес от два глигозида с оптически активна конфигурационна добавка. Получаването на актуалния диастереомер зависи от това дали се използва (+) или(-) конфигурационна добавка. Тази оптически активна смес може да се редуцира хемоселективно и получената в резултат на това хидроксилна група да се превърне в отцепваща се група, с което да даде възможност за получаването на диастереомерна смес от четири изомера с конфигурационно присъединяване- два в цис- и два в трасконфигурация (схема ЗВ) .Допълнителното фракционно кристализиране води до получаване на единичен диастереомер.
Друга възможност е чрез хроматография или фракционна кристализация първоначално да се раздели оптически активната смес от захари с конфигурационно присъединяване, а след това да се редуциират, и получените хидроксилни групи да се превърнат в отцеп11 единенията с формула I по начин, аналогичен на описаните схеми 1 и 2.
Схеми ЗА и ЗВ илюстрират втория метод, приложен за получаването на 1,3-оксатио5 лан,2,4-диоксолан или 1,3-дитиолан.
ващи се (схема ЗА). Чрез допълнителна фракционна кристализация може да се получи всеки желан диастереомер. Разтворителят може да се подбере точно за цис- или трансизомера. Всеки изолиран оптически активен диастереомер може да бъде включен по-нататък в съСХЕМА ЗА.
(+) или (-) конфигурационна добавка
етап 1 (XIII)
(IV) етап 2
СХЕМА ЗВ
(+) или (-) конфигурационна добавка етап 1
(XIII)
о (XIV)
(VI)
етап 6
W. ...· R2 г’3.......(J r4 X (VII)
етап 7^^* r1och2 w , R2
(I)
Отделните етапи, включени в синтезите на нуклеозиди с формула I и показани на схема ЗА, могат да се опишат по следния начин.
Етап 1. Изходният материал с формула IV, получен по някои от познатите методи, взаимодейства с конфигурационна добавка (вж.напр. T.W.Green, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York (1981)), за да се получи смес от два диастереомера с формула XIII. Точно каква смес ще се получи, зависи от вида на използваната конфигурационна добавка (+ или -).
Етап 2. Сместа от два диастереомера с формула XIII се разделя чрез фракционна кристализация или хроматография до получаване на диастереомер с формула XIII.
Етап 3. Чистият изомер с формула XIII се редуцира хемоселективно с подходящ реду циращ агент, например дисиамилборан до получаването на смес от два диастереомера с формула XIV.
Етап 4. Хидроксилните групи на двата диастереомера с формула XVI се превръщат в отцепващи се групи по някой от познатите методи, за да се получи смес от два диастереомера с формула XV.
Етап 5. Чрез фракционна кристализация или хроматография от получената в етап 4 смес от два диастереомера с формула VI се изолира цис- или трансизомера. Разтворителят може да се подбере точно за цис- или за трансизомера.
Етап 6. Единичният диастереомер с формула VI реагира с предварително силилирана (или силилирана in situ) пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно. Следващото добавяне на киселина на Lewis с формула III, например йодтриметилсилан (TMSI) илитриметилсилилтрифлат (TMSOTf), води до получаването на нуклеозид с цис-конфигурация с формула VII.
Този нуклеозид е изцяло свободен от трансизомер.
Етап 7. Оптически активният циснуклеозид с формула VII се редуцира стереоспецифично с редуциращ агент, за предпочитане с литиев триетилборхидрид, най-добре- с литиевоалуминиев хидрид, в подходящ разтворител, например тетрахидрофуран или диетилетер, до получаването на съединение с формула I и ментол.
Друга възможност е, както е показано на схема ЗВ, хемоселективното редуциране на сместа от диастереомери с формула XIII с подходящ редуциращ агент, например дисиамилборан, до получаването на смес от четири диастереомера с формула XIV. По някой от поз5 натите методи хидроксилните групи в тази смес от четири диастереомера с формула XIV се превръщат в отцепващи се групи, с което правят възможно получаването на смес от четири диастереомера с формула VI. Чрез фракционна кристализация или хроматография от сместа от четири диастереомера се отделя цисили трансизомер с формула VI. Разтворителят може да се подбере точно за цис- или трансизомера. Единичният диастереомер с формула VI реагира с предварително силилирана (или силилирана in situ) пуринова или пиримидинова база или неин аналог или производно. Следващото добавяне на киселина на Lewis с формула III, например йодтриметилсилан (TMS1) или триметилсилилтрифлат (TMSOTf) дава възможност за получаването на нуклеозид с формула VII, който се редуцира с подходящ редуциращ агент до специфичен стереоизомер с формула I.
Схеми 4А и 4В илюстрират прилагането на методите от схеми 3 при синтеза на енантиомери на цис-2-хидроксиметил-5-(цитозин-Гил)-1,3-оксатиолани. Въпреки че тези методи са илюстрирани със специфични реагенти и изходни материали, специалистите в тази област могат да преценят, че за получаването на аналогични съединения могат да се използват и подходящи аналогични реагенти и изходни материали.
(XV) HSCH2CO2H + о
I!
HCCOjH
СХЕМА 4А„ етап I
S''' етап 2
етап 5
етап 8
hsch2co2h + (XV) ο
нссо2н
СХЕМА 4В етап 1
Отделните етапи, включени в синтезите на нуклеозиди с формула I, показани на схема 4, могат да се опишат по следния начин.
Етап 1. Известната вече меркаптооцетна киселина с формула XV взаимодейства с подходящ алдехид с формула R3CHO, където R3 е за предпочитане алкоксикарбонилна, например ментилгликоксилат, и най-добре - карбоксилна група, например глиоксилова киселина (вж например, J.M. McIntosh et al., “2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5-Dihydrothiophenes from l,3-oxathiolan-5-ones”, Can.J.Chem., 61, pp. 18721875 (1983)) в съвместим органичен разтворител, например толуол, до получаването на междинен продукт с формула XVI.
Етап 2. Съединението с формула XVI реагира с подходяща конфигурационна добавка, за предпочитане 1-ментол или d-ментол, в съвместим органичен разтворител, например дихлорметан, с използване на активиращ агент, например дихлорхексилкарбодиимид, и на естерификационен катализатор, например 4-диметиламинопиридин, до получаването на съединения с формула XVII.
Етап 3. За предпочитане диастереомерните съединения с формула XVII се разделят чрез фракционна кристализация (схема 4А), но е възможно да се преработват по-нататък и без разделяне.
Етап 4. Съединенията с формула XVII се редуцират с подходящ редуциращ агент, например дисиамилборан, в съвместим органичен разтворител, например тетрахидрофуран (A.Pelter et al., “Boran Reagents”, Academic Press, p. 426 (1988)), до получаването на съединения c формула XVIII.
Етап 5. Съединенията с формула XVIII реагират с киселинен хлорид или с киселинен анхидрид, например ацетанхидрид, в присъствието на пиридин и на ацетилиращ катализатор, например 4-диметиламинопиридин, до получаването на съединения с формула X.
Етап 6. Диастереомерните съединения с формула X при положение, че все още не са разделени Схема 4А, се разделят за предпочитане с фракционна прекристализация Схема 4В до получаването или на цис-, или на трансацетоксисъединение с формула X.
Етап 7. Или цис-, или трансацетоксилното съединение с формула X се подлага на взаимодействие с цитозин или с друга пуринова или пиримидинова база. Пуриновата или пиримидиновата база или аналогът за предпочитане предварително са силилирани с хексаметилдисилазан, най-добре - силилирирани in situ с t-бутилдиметилсилилтрифлат в среда на съвместим органичен разтворител, например дихлорметан, съдържащ инхибираща основа, за предпочитане 2,4,6-колоидин. След това се добавя киселина на Lewis, за предпочитане получена от съединения с формула III и най-добре йодтриметилсилан или триметилсилилтрифлат, до получаването по високо стереоселективен начин на цис-съединение с формула XI.
Етап 8. Оптически активният цис-нуклеозид с формула XI се редуцира стерсоспецифично с редуциращ агент, за предпочитане литиев триетилборхидрид или най-добре - литиевоалуминиев хидрид, в среда на подходящ разтворител, например тетрахидрофуран или диетилетер, до получаването на съединение с формула XII.
В диастереоселективните методи на настоящата техника от особено значение са следните междинни продукти:
в които R3,R4, и L са дефинирани погоре;
транс-5-хидроксиоксатиолан-2-карбонова киселина;
(1 ’R,2’S,5’R)-MeHTna-1,3-оксатиолан-5он-28-карбоксилат;
(1 ’R,2’S,5’R)-MeHTwi-l,3-okcaTHoaaH-5OH-2R-kap6okcwiaT;
(1 ’R,2’S,5’R)-MeHTHa-5S-XHapokcH-l,3оксатиолан-28-карбоксилат;
(rR,2’S,5’R)-MeHTHa-5R-XHapokcH-l,3оксатиолан-25-карбоксилат;
(1 ’R,2’S,5’R)-MeHTHa-5S-XHapokcH-l,3оксатиолан-2Р-карбоксилат;
(l’R,2’S,5’R)-MeHTHa-5R-XHapokcH-l,3оксатиолан-2Б-карбоксилат;
(rR,2’S,5’R)-MeHTwa-5S-aueTokcH-l ,3оксатиолан-2Б-карбоксилат;
(l’R,2’S,5’R)-MeTmi-5R-aueTokcH-l,3-okсатиолан-2Р-карбоксилат;
(l’R,2’S,5’R) -метил-55-ацетокси-1,3-okcaτиoлaн-2R-kapбokcилaτ;
(l’R,2’S,5’R)-MeHTHa-5R-aijeTokcH-l,3оксатиолан-28-карбоксилат;
(1 ’S,2’R,5’S)-MeHTna-5R-aueTokcH-l ,3оксатиолан-28-карбоксилат;
(1 ’ S, 2 ’ R,5’S) -ментил-58-ацетокси-1,3okcaTHoaaH-2R-kap6okcnaaT;
(l’S,2’R,5’S)-MeHTHa-5R-aijeTokcH-l,3okcaTHoaaH-2R-kap6okcHaaT;
(1 ’8,2’И,5’8)-ментил-58-ацетокси-1,3оксатиолан-28-карбоксилат;
(1 ’R,2’S,5’R)-MeHTHa-5S-(ijHTO3HH-lил) -1,3-okcaτиoлaн-2R-kapбokcилaτ;
(1 ’S,2’ R,5’S) -ментил-58- (цитозин-1 ил) -1,3-okcaτиoлaн-2R-kapбokcилaτ;
(1 ’R,2’R,5’R) -MeHTHa-5R- (цитозин-1 ил) -1,3-оксатиолан-28-карбоксилат;
(1 ’S, 2’R,5’S)-MeHTna-5R-(цитозин-1ил) -1,3-оксатиолан-25-карбоксилат;
(ГР,2’5,5’Р)-ментил-5Р-(5-флуороцитозин-1-ил) -1,3-оксатиолан-25-карбоксилат;
(1’5,2^,5’5)-ментил-55-(5-флуороцитозин-1 -ил) -1,3-okcaτиoлaн-2R-kapбokcилaτ;
(Г8,2’Р,5’5)-ментил-55-(ГЧ-4-ацетилцитозин-1 -ил) -1,3-оксатиолан-2Р-карбоксилат;
(1 ’R,2’S,5’R)-MeHTHa-5S-(4HTO3HH-l 20 ил)-1,3-оксатиолан-2Р-карбоксилат;
(1 ’S, 2’ R,5’S) -ментил-1,3-оксатиолан-2Ркарбоксилат;
(l’S,2’R,5,S)-MeHTHa-4R-xHapokcH-l,3оксатиолан-2Р-карбоксилат и (rS,2’R,5’S)-MeHTHa-4S-xHapokcH-l ,3оксатиолан-2Р-карбоксилат;
(rS,2’R,5’S)-MeHTHa-4R-xaop-l,3-okcaтиолан-2Р-карбоксилати (1 ’S,2’R,5’S) -ментил-48-хлор-1,3-окса30 тиолан-2Р-карбоксилат;
cis-2-(N-Me™a l-N-метоксиаминокарбонил) -5- (урацил-1 '-ил) -1,3-оксатиолан;
цис-и транс-2-бензоил-5-ацетокси-1,3оксатиолан;
цис-2- (1 -пиролидонкарбонил) -5-ацетокси-1,3-оксати олан;
цис-2-карбометокси-5-(5’-бромурацил1 '-ил) -1,3-оксатиолан;
цис-2-карбоксил-5- (урацил-1 ’-ил) -1,340 оксатиолан;
цис-2- (1 ’-пиролидинкарбонил) -5- (урацил-Г-ил)-1,3-оксатиолан;
цис-2-бензоил-5-(урацил-1 ’-ил) -1,3-оксатиолан;
цис- и транс-изопропил-5-ацетокси-1,3оксатиолан-2-карбоксилат;
цис-изопропил- (цитозин-1 -ил) -1,3-оксатиолан-2-карбоксилат;
цис- и транс-1-бутил-5-ацетокси-1,3-ок50 сатиолан-2-карбоксилат;
цис-1-бутил- (цитозин-1 -ил) -1,3-оксатиолан-2-карбоксилат;
цис- и транс-2-1Ч,№диметиламидокарбонил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан;
цис-2-1Ч,1Ч-диетиламидокарбонил-5-(цитозин-1 '-ил) -1,3-оксатиолан;
цис-и транс-2-карбоетокси-4-ацетокси-
1,3-диоксолан;
цис- и транс-2-карбоетокси-4-(тимин1'ил) -1,3-диоксолан;
цис и транс-2-карбоетокси-4-(М-4'-ацетилцитозин- 1'ил) -1,3-диоксолан.
Следващите примери илюстрират настоящото изобретение по начин, по който то би могло да се приложи практически, но не трябва да се тълкуват като обхващащи цялата област на приложимост на неговите методи. С изключение на специално отбелязаните случаи, всичките измервания на [ ] D са направени при стайна температура.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. 1,3-оксатиолан-5-он-2-карбонова киселина
В облодънна колба с обем 2 1, снабдена с вакуумна наставка на Dean-Stark и хладник, се поставя разтвор на монохидрат на глиоксилова киселина (50.0 g, 0.543 mol) в тетрахидрофуран и към него се прибавят толуол (700 ml), меркаптооцетна киселина (38 ml, 50.03 g, 0.543 mol) и р-толуолсулфонова киселина (1,0 g). Получената реакционна смес се загрява на хладник в продължение на 3 h, при което 24.0 ml Н20 се отделят под формата на ацеотропна смес. Реакционната смес се охлажда и разтворителят се изпарява във вакуум до получаването на белезникав сух остатък. Последният се пречиства чрез прекристализация (в хексанEtOAc), при което се получават 60.0 g продукт под формата на бяло кристално вещество: т.т. 140-143*С; Ή ЯМР (DMSO) δ3.84 (q, 2H,JAB=16.7 Hz),6.00 (s,lH).
Пример 2. Транс-5-хидроксиоксатиолан2-карбонова киселина
Суспензията на дитиан-1,4-диол (82.70 g, 0.54 mol) и монохидрат на глиоксилова киселина (100.0 g, 1.09 mol) в третичен бутилметилетер (1.1 1) се разбърква в азотна атмосфера и при нагряване на обратен хладник. Нагряването продължава 8 h, през което време се отделят 15.3 ml (0.85 mol) вода. Леко мътната смес се филтрира и разтворителят се дестилира при атмосферно налягане, докато обемът на сместа остане 600 ml. Прибавя се циклохексан (340 ml) и разтворът се охлажда до 5°С, за да се образуват кристални зародиши, и се оставя да кристализира при разбъркване. Суспензията се разбърква 2 h при 0-5°С. Полученият продукт се изолира чрез филтриране, измива се със 100 ml смес от третичен бутилметилетер и циклохексан (2:1) и се суши под вакуум в продължение на една нощ при стайна температура. (94.44 g): т.т. 94.5°С; 1Н ЯМР (DMSO) δ2.85 (dd, IH, J = 2.4, 10.5 Hz), 3.13.(dd, IH, .1=4.3. 10.5 Hz), 5.47 (s, IH), 5.84 (brs, IH), 6.95 (d. IH, J=4.7 Hz).
Пример 3. Транс-5-ацетокси-1,3-okcaтиолан-2-карбонова киселина
Една капка концентрирана H2SO4 се добавя при стайна температура към напълно разтворена транс-5-хидрокси-оксатиолан-2-карбонова киселина (7.0 g, 46,7 mmol) в ледена оцетна киселина (40 ml) и оцетен анхидрид (15 ml. 15.9 mmol). Полученият бистър разтвор се разбърква в продължение на 1 h, след което се налива върху натрошен лед и солна луга (20 ml). Сместа се екстрахира с СН2С12 (100 ml) и полученият екстракт се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се отделя вакуумно, при което се получава 8.5 g (95%) бледожълта сиропообразна течност, състояща се от транс- и цис-5-ацетокси-1,3оксатиолан-2-карбонова киселина в съотношение 2:1. Сместа се разтваря в бензол (20 ml) и се оставя да престои една нощ, при което се образуват бели кристали. Прибавя се малко количество етер и кристалите се отделят чрез филтриране. Измиват се с по-голямо количество етер. Получават се 2 g (22%) транс-5ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбонова киселина: т.т. 111.3°С; Ή ЯМР (DMSO) δ 2.03 (s,3H), 3.21 (d,lH, J=12 Hz), 3.32 (dd, 1H,J=3, 12 Hz), 5.65 (s,lH), 6.65 (d,lH,J=4 Hz); ,3C ЯМР (DMSO) δ 20.91, 36.51, 78,86, 99.15, 169.36, 170.4.
Пример 4. Цис-ацетокси-1,3-оксатиолан2-карбонова киселина
Полученият според пример 3 филтрат се концентрира във вакуум и се разтваря в етер. Разтворът се оставя да престои при стайна температура, при което цис-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоновата киселина кристализира бавно под формата на бели кристали (2.1 g, 23%): т.т. 111.7°С; 1Н ЯМР (DMSO) δ 1.96 (s, ЗН), 3.25-3.33 (m,2H), 5.74 (s, IH), 6.96 (d, IH, J=3 Hz); |3С ЯМР (DMSO) d 21.0,37.16, 79.57,98.58,169.36, 170.69.
Пример 5. (1^,2’5,5’Р)-ментил-1,3-оксатиолан-5-он-25-карбоксилат и (1 ’R,2’S,5’R)ментил-1,3-okcaτиoлaн-5-oн-2R-kapбokcилaτ
Оксалилхлорид (11 ml, 123.6 mmol) се прибавя на капки с помощта на фуния 30 min към разтвор на 1,3-оксатиолан-5-он-2-карбонова киселина (12.2 g, 82.4 mmol) в безводен тетрахидрофуран (20 ml) и СН2С12 (40 ml) при разбъркване при стайна температура и в аргонова атмосфера. Разтворът се нагрява при 65°С в продължение на 30 min, след което се концентрира във вакуум до получаването на маслообразна течност (11.6 g, 90%).Полученият суров киселинен хлорид се разтваря в сух СН2С12 (40 ml) и се охлажда до 0°С. Към охладения разтвор се добавя бавно (1R,2S,5R)ментол (12.8 g, 82.4 mmol), разтворен в СН2С12 (25 ml). Полученият разтвор се оставя да престои една нощ при стайна температура и разбъркване. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 (200 ml) и се промива с вода, с наситен воден разтвор на NaHC03, със солна луга, след което се суши над безводен Na2S04. Отстранява се разтворителят и тапа полученият суров продукт се пропуска през къса колона със силициев двуокис (100 g, Merck) и се елуира с EtOAc-хексан. Концентрирането на съответните фракции дава 1:1 смес от (l’R,2’S,5’R)ментил-1,3-оксатиолан-5-он-25-карбоксилат и (l’R,2’S,5’R)-ментил-1,3-оксатиолан-5-он-2Икарбоксилат (20 g, над 84.7%) под формата на вискозно масло: Ή ЯМР (CDCI3) δ0.77 (ЗН), 0.91 (6Н), 1.00-1.15 (2Н),14-2.10 (6Н),3.56 (1Н), 3.82 (1Н), 4.80 (1Н), 5.62 (1Н); 13С ЯМР δ 16.7, 21.2, 21.3, 22.5, 23.80, 23.84, 26.7, 26,8, 30.6, 31.91,31.94, 34.57, 40.6, 41.07, 47.5, 47.6,
74.1. 74.2, 77.7, 168.1, 172.8.
Горната смес (20 g) се разтваря в минимално количество пентанпетролев етер (от 40 до 60°С) (1:2, 30 ml). Полученият разтвор се охлажда до -70°С за 10 min и кристализиралото съединение се отделя бързо чрез филтриране и се измива с още по-охладен петролев етер (10 ml). Чрез Ή ЯМР и 13С ЯМР-спектроскопия е установено, че изолираното с 12,5% добив кристално съединение представлява един изомер: т.т. 78.5°С, [ос] D +31.7°(С,0.984, СНС13) δ 0.77 (ЗН), 0.91 (6Н), 1.00-1.15 (2Н), 1.40-2.10 (6Н), 3.56 (1Н), 3.82 (1Н), 4.79 (1Н), 5.62 (1Н); 13С ЯМР (CDC13) δ 16.7, 21.2, 22.5,23.8, 26,7, 30.0, 32.0, 34.6,41.1,47.6, 77.7,
168.1, 172.9.
Пример 6. G’R.2’S,5’R)-Meinn.4-5S-xn.Tрокси-1,3-окситиолан-28-карбоксилат, (l’R,2'S,5’R)-ментил-5R-xiupokcn-l ,3-okcaTno.iaH-2Rкарбоксилат, (rR,2’S,5’R)-MeHTwi-5S-xnapokcH-
1,3-оксатиолан-2Р-карбоксилат и (1 ’R,2’S,5’R)ментил-5R-xnapokcn-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат
Прясно приготвен разтвор на дисиамилборан (13.4 mmol, 0,5 М в THF) се прибавя към разтвор на смес 1:1 ментилестеркарбоксилат с формула XVII (1.28 g, 4.47 mmol) в THF (10 ml) при разбъркване при стайна температура и в аргонова атмосфера. Полученият бистър разтвор се разбърква 15 min при 0°С и 18 h при стайна температура. Реакцията се прекъсва с метанол (5 ml), разтворът се концентрира, след което се разрежда с метилен хлорид (20 ml). Полученият разтвор се измива със солна луга (5x2 ml) и се суши над безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя остава прозрачна маслообразна течност. При под лагане на продукта на хроматография в колона със силикагел EtOAc-хексан, 1:2, V/V) се получават 0,65 g (50%) от очакваните лактоли в четири диастереомерни форми: Ή ЯМР (CDC13) 5 0.71-2.09 (m,18H), 3.01-3.09 (т,1Н), 3.24-3.33 (m,lH), 4.66-483 (m,lH), 5.53-5.59 (m,lH), 5.88-6.09 (m,lH).
Пример 7. (l’R,2’S,5’R) -метил-58-ацетокси -1 ,3-оксатиолан-28-карбоксилат, (l’R,2’S,5’R) -ментил-5Е-ацетокси-1,3-оксатиoлaн-2R-kapбokcилaτ, (ГR,2’S,5’R) -ментил-55ацетокси-1,3-оксатиолан-2Я-карбоксилат и (l’R,2’S,5’R)-MeHT^T-5R-aueTokcH-l,3-okcaTHолан-25-карбоксилат
,,.ОАс (X) .,,0Ас
Четирите съединения се получават под формата на смес по един от следните два метода.
Метод А. Лактолите с формула XVIII (0.65 g, 2.25 mmol) се разтварят в безводен □ с пиридин (1.5 ml) и метилен хлорид (5 ml). Към тази смес при 0°С се прибавя бавно ацетилхлорид (0.5 ml, 7.0 mmol). Получената бяла суспензия се разбърква 3 h при стайна температура, след което реакцията се прекъсва с наситен воден разтвор на амониев хлорид (1 ml), Сместа се екстрахира с метилен хлорид (5x2 ml), а екстрактът се концентрира до получаването на кафяв каучукообразен материал. Този материал се подлага на хроматографиране в колона (EtOAc-хексан, 1:3 V/V), при което се ^5 получава светложълта маслообразна течност, съдържаща 0.3 G от четирите ацетата: Ή ЯМР (CDCl3) δ 0.75 (d,6H, J=7 Hz), 0.78 (d,6H, J=7 Hz), 0.88-0.94 (m,24H), 0.97-2.03 (m,36H), 2.10 (m, 9H), 2.13 (m, 3H), 3.15 (d, 2H, J= 12 Hz), 50 3.23-3.30 (m, 4H), 3.42 (dd, IH, J=4, 12 Hz), 3.44 (dd, IH, J=4, 12 Hz), 4.65-4.75 (m,4H),
5.61 (s,lH), 5.62 (s,lH), 6.64 (m,4H).
Метод В. В облодънна колба c обем 500 ml c разтвор на транс- и цис-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбонова киселина (X) (18.5 g, 0.096 mol), (lR,2S,5R)-(-)-MCHToa (16.5 g, 0.106 mol) и 4-диметиламинопиридин (1.17 g, 9.63 mmol) в дихлорметан при 0°C се добавя разтвор на дициклохексилкарбодиимид (21.86 g, 0.106 mol) в дихлорметан (100 ml). Получената гъста бяла суспензия се разбърква 3 h при стайна температура, през което време се добавят метанол (4.00 ml) и ледена оцетна киселина (2.0 ml). Реакционната смес се разбърква 10 min, разрежда се с хексан (200 ml) и се филтрира през целит. След отделяне на разтворителя се получават 32.5 g суров продукт. Този продукт се разтваря отново в хексан (100 ml), филтрира се през целит и се концентрира до получаването на 30.5 g материал, който впоследствие се пречиства чрез колонна хроматография (елуент: 100% хексан до 5% EtOAc-хексан). Получават се 5.5 g смес (приблизително 1:1) от (ГК,2’8,5’К)-ментил-5Я-ацетокси-1,3-ок сатиолан-25-карбоксилат и (l’R,2’S,5’R)-MeHTiui55-ацетокси-1,3-оксатиолан-К5-карбоксилат; 10.28 g от материала, който се състои основно от горните два диастереомера и от (l’R,2’S,5’R)-MeHтил-58-ацетокси-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат и (ΓR,2’S,5’R)-мeнτил-5R-aцeτokcи-l,3okcaτиoлaн-2R-kapбokcилaτ; 7.6 g произволна смес от посочените четири диастереомера; и 2.2 gCMec (1:1) от (l’R,2’S,5’R)-MeHTivi-5S-aneTokси-1,3-оксатиолан-25-карбоксилат и (rR,2’S,5’R)-MeHnui-5R-aijeTokcH-l,3-okcaTHOлaн-2R-kapбokcилaτ.
Пример 8. (l’R,2’S,5’R)-MeHTn.n-5R-au.eтокси-1,3-оксатиолан-2И-карбоксилат
(1 ’R,2’S,5’R)-MCHTna-5R-aueTokcH-l ,3оксатиолан-2₽-карбоксилат се получава по един от следните три метода.
Метод А. Получена според пример 7 смес от (1 ’R,2’S,5’R)-MeHTnn-5S-aneTokcH-l,3-okcaтиолан-25-карбоксилат и (l’R,2’S,5’R)-MeHTHa5R-aneTokcH-1,3-okcaτиoлaн-2R-kapбokcилaτ (5.5 g) се разтваря в петролев етер (40-60°С), съдържащ минимално количество диетилетер, и се охлажда в суха баня от лед-ацетон. Бялата кристална утайка незабавно се събира чрез вакуумно филтриране до получаването на 1.6 g (rR,2’S,5,R)-MeHTHn-5R-aneTokcH-l,3-okcaraoлaн-2R-kapбokcилaτ: т.т. 105.2°С; [a]D-60°(c, 0.51, СНС13); ‘Н ЯМР (CDC13) δ 0,77 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.91 (d,3H, J=7 Hz), 0.92 (d,3H, J=7 Hz), 0.86-2.06 (m,9H), 2.10 (s, 3H) 3.16 (d, 1H,J=12 Hz), 3.44 (dd, 1H, J=4,12 Hz), 4.74 (dt, 1H, J=5,12 Hz), 5.63 (s,lH), 6.79 (d, 1H, J=4 Hz); ,3СЯМР (CDC13) δ 16.16, 20.74, 21.11, 21.97, 23.29, 26.08,31.38, 34.13, 37.24, 40.62, 47.07, 76.11, 79.97, 99.78, 168.60, 169.68.
Метод В. Смес от четирите диастереомера с формула X (300 g) се разтваря в п-пентан, съдържащ минимално количество диетилетер, и се оставя до престои 24 h при -20°С. Изкристализиралите бели игли се филтрират незабавно, при което се получават 25 mg материал. Установено е, че изолираната субстанция е идентична във всяко отношение с получените субстанции по метод А или по метод С.
Метод С. В облодънна колба с обем 50 ml, съдържаща разтвор на транс-5-ацетокси-1,3оксатиолан-2-карбонова киселина (1.16 g, 6.04 mmol), (1R,2S,5R)-(-)-ментол (1.038 g, 6.60 mmol) и 4-диметиламинопиридин (75 mg, 0.62 mmol) в дихлорметан (10 ml) при 0°С се добавя разтвор на дициклохексилкарбодиимид (1.362 g, 6.6 mmol) в дихлорметан (5 ml). Получената бяла суспензия се разбърква в продължение на 3 h при стайна температура, през което време се добавят метанол (0.2 ml) и ледена оцетна киселина (0.2 ml). След 10 min разбъркване реакционната смес се разрежда с хексан (25 ml), филтрира се през целит и се концентрира. Така полученият суров продукт се разтваря в хексан (25 ml), филтрира се през целит и се концентрира, при което се получават 1.98 g (100%) (l’R,2’S,5’R)-MeHTwi-5Rацетокси-1,3-оксатиолан-2В-карбоксилат и (ГИ,2’$,5’Ю-ментил-55-ацетокси-1,3-оксатиолан-25-карбоксилат: ‘Н ЯМР (CDC13) δ 0.75 (d,3H, J=7 Hz), 0.78 (d,3H, J=7 Hz),0,85 - 0.92 (m,12H), 0.95-2.19 (m,18H), 2.10 (s,6H), 3.15 (d, 2H, J=12 Hz), 3.42 (dd, 1H, J=4,12 Hz), 3.44 (dd, 1H, J=4,12 Hz), 4.74 (dd, 2H, J=5, 12 Hz), 5.61 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.65 (s, 2H).
Горната смес от диастереомери се разтваря в петролев етер (40-60°С), съдържащ минимално количество диетилетер, и разтворът се охлажда в суха баня от лед и ацетон. Бялата кристална утайка (620 g) се отделя незабавно чрез вакуумно филтриране. Материалът се прекристализира отново при същите условия, при което се получават 450 mg бял сух остатък. Установено е, че тази смес е идентична във всяко отношение с получените смеси по метод А или по метод В.
Пример 9. <rS,2’R,5'S)-MeHTHa-5S-aneтокси-1,3-оксатиолан-25-карбоксилат
В облодънна колба с обем 50 ml, съдържаща разтвор на транс-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбонова киселина IX (416 mg, 2.2 mmol), (1 R,2S,5R)-(+)-ментол (372 mg,2.38 mmol), и 4-диметиламино-пиридин (26 mg, 0.21 mmol) в дихлорметан (5 ml) при 0°С се добавя разтвор на дициклохексилкарбодиимид (491 mg, 2.38 mmol) в дихлорметан (7 ml). Получената гъста суспензия се разбърква в продължение на 3 h при стайна температура, през което време се добавя метанол (0.2 ml) и ледена оцетна киселина (0.2 ml). След 10 min разбъркване сместа се разрежда с хексан (25 ml), филтрира се през целит и се концентрира. Полученият суров продукт се разтваря в хексан (25 ml), филтрира се през целит и се концентрира, при което се получават 0.715 mg (100%) смес от два диастереомера, а именно: (l’R,2’S,5’R)ментил-55-ацетокси-1,3-оксатиолан-2Р-карбоксилат: Ή ЯМР (CDC13) δ 0.75 (d,6H, J=7 Hz), 0.85-0.92 (m, 12H), 0.95-2.19 (m,18H),
2.10 (s,6H), 3.15 (d,2H, J=12 Hz), 3.42 (dd, 1H,J=4,12 Hz), 3.44 (dd, 1H, J=4,12 Hz), 4.72 (dt, 2H, J=5,12 Hz), 5.61 (s. 1H), 5.62 (s, 1H), 6.65 (s,2H).
Горната диастереомерна ацетокси ментилестерна смес се разтваря в петролев етер (40-60°С), съдържащ минимално количество диетилетер и се охлажда в суха баня от лед и ацетон. Бялата твърда утайка се отделя незабавно (200 mg) чрез вакуумно филтриране. Материалът се прекристализира отново при същите условия до получаването на 130 mg (34% по отношение на един енантиомер) (l’R,2’S,5’R) -ментил-55-ацетокси-1,3-оксатиолан-25карбоксилат: т.т.104.2°С; [a]D + 59.2° (с,1.02, СНС13); Ή ЯМР (CDC13) δ0.77 (d,3H, J=7 Hz), 0.91 (d,3H,J=7 Hz), 0.92 (d, 3H, J=7 Hz), 0.862.06 (m, 9H), 2.10 (s,3H), 3.16 (d, 1H, J=12 Hz), 3.44 (dd, 1H, J=4, 12 Hz), 4.74 (dt, 1 H,J=5,12 z), 5.63 (s, 1H), 6.79 (d,lH,J=4, Hz); ,3C ЯМР (CDC13) δ 16.16, 20.74, 21.11, 21.97,23.29,26.08,31.38,34.13,37.24,40.62, 47.07,76,11,79.96,99.78,168.60, 169.68.
Пример 10. (rR,2'S,5’R)-MCHTnn-5Rацетокси-1,3-оксатиолан-25-карбоксилат
(rR,2’S,5’R)-MeHTn.n-5R-aneTokcH-l ,3оксатиолан-28-карбоксилат се получава по един от следните два метода.
Метод А. От сместа от четири диастереомера (12.28 g), получена съгласно пример 7, се изготвя разтвор в петролев етер, съдържащ минимално количество диетилетер, и се оставя да престои 72 h при -20°С. Полученото бяло кристално вещество се изолира чрез филтриране, при което се получават 1.6 g (l’R,2’S,5’R)-MeHTHa-5R-apeTokcH-l,3-okcaTHoaaH-2Sкарбоксилат: т.т. 110.2°С; [a]D - 177°(с, 0.7, СНС13); Ή ЯМР (CDC13) δ 0.75 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.88 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.92 (d,3H,J=7 Hz), 0.97-2.02 (m,9H), 2.12 (s, 3H), 3.22 (d,lH, J=ll Hz), 3.29 (dd, 1H, J=4,11Hz), 4.74 (dt,lH, J=4,llHz), 5.63 (s, 1H), 6.65 d, 1H, J=3 Hz); 13C ЯМР (CDCI3) δ 16.9, 20.69, 21,19, 21.95, 23.29,26.10, 31.34, 34.0, 37.62, 40.32, 46.82, 75.69, 80.20, 99.36, 168.55, 170.23.
Метод В. В облодънна колба с обем 25 ml, съдържаща разтвор на цис-5- ацетокси-1,3оксатиолан-2-карбонова киселина (100 mg, 0.52 mmol), (1R,2S,5R)-(-)-ментол (85 mg, 0.54 mmol) и 4-диметиламинопиридин (DMAP) (8 mg, 0.053 mmol) в дихлорметан (10 ml) при 0°C се добавя разтвор на дициклохексилкарбодиимид (118 mg, 0.572 mmol) в дихлорметан (5 ml). Получената бяла суспензия се разбърква в продължение на 3 h при стайна температура, през през което време се добавя метанол (0.1 ml) и ледена оцетна киселина (0.1 ml). След 10 min разбъркване сместа се разрежда с хексан (15 ml), филтрира се през целит и се концентрира. Полученият суров продукт се разтваря в хексан (15 ml), филтрира се през целит и се концентрира, при което се получават 170mg (100%) (l’R,2’S,5’R)мeнτил-5R-aцeτokcи-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат и (rR,2’S,5'R)-MeHT^-i-5S-ancTokcn-
1,3-оксатиолан-2Р-карбоксилат: 1Н ЯМР (CDC13) δ 0.75 (d, ЗН. J = 7 Hz), 0.78 (d,3H,J=7 Hz), 0.88-0.94 (m,12H), 0.97-2.03 (m, 18H),
2.10 (s, 3H), 2.13 (s,3H),3.23-3.30 (m,4H), 4.65-4.75 (m,2H),5.63 (s,lH),5.64 (s,lH), 6.64 (m,2H).
Горната смес от диастереомери се разтваря при стайна температура в петролев етер (4060°С), съдържащ минимално количество диетилетер. Полученият бял кристалообразен материал се отделя (95 mg) чрез филтриране. Материалът се прекристализира отново от разтвор в диетилетер-петролев етер, при което се получават 74 mg (78% по отношение на един енантиомер) (1 ’R,2’S,5’R) -MeHTHa-5R-aneTokси-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат.
Пример 11. (l’S,2’R,5’S)-MeHTHa-5S22 ацетокси-1,3-оксатиолан-2К-карбоксилат
Пример 12. (l’R,2’S,5’R)-MeHTmi-5S-(uHтозин-1 -ил) -1,3-оксатиолан-2Я-карбоксилат
В облодънна колба с обем 50 ml, съдържаща разтвор на цис-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбонова киселина (1.36 g, 7 mmol), (lS,2R,5S)-(+)-MeHToa (1.216 g, 7.7 mmol) и 4-диметиламинопиридин (85 mg, 0.7 mmol) в дихлорметан (16 ml) при 0°C, се добавя разтвор на дициклохексилкарбодиимид (1.588 g, 7.7 mmol) в дихлорметан (7 ml) .Получената гъста суспензия се разбърква в продължение на 3 h при стайна температура, през което време се добавя метанол (0.4 ml) и ледена оцетна киселина (0.4 ml). След 10 min разбъркване сместа се разрежда с хексан (25 ml), филтрира се през целит и се концентрира. Полученият суров продукт се разтваря в хексан (25 ml) и се филтрира през целит. След вакуумно изпаряване на разтворителя се получават 2.3 g бяла субстанция (100%), която съдържа (l’S,2’R,5’S) -ментил-55-ацетокси-1,3-оксатиолан-2Ккарбоксилати (l’S,2’R,5’S)-MeHTwi-5R-a4eTokси-1,3-оксатиолан-25-карбоксилат: Ή ЯМР (CDCL3) δ 0.75 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.78 (d,3H, J=7 Hz), 0.88-0.94 (m, 12H), 0.97-2.03 (m,18H),
2.10 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.23-3.30 (m,4H), 4.65-4.74 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.64 (m,2H).
Горната смес от диастереомери се прекристализира от разтвор в петролев етер (4060°С), и малко количество диетилетер при стайна температура, при което се получават 1,3 g бяло твърдо вещество. Материалът се прекристализира отново от разтвор в диетилетер-петролев етер (40-60°С). Получават се 900 mg (78% по отношение на един енантиомер) (l’S,2’R,5’S)-MeHTHa-5S-aueTokcH-l,3оксатиолан-2К-карбоксилат: т.т. 110.2°С; [a]D + 177°С (с,1.0 СНС13);'НЯМР (CDC13) δ 0.75 (d,3H, J=7 Hz), 0.89 (d,3H, J=7 Hz), 0.92 (d,3H, J=7 Hz), 0.98-2.02 (m,9H), 2.12 (s,3H),3.22 (d, 1H, J=11 Hz), 3.29 (dd, 1H, J=4,11 Hz), 4.74 (dt, 1H, J=11,4 Hz), 5.63 (s,lH), 6.65 (d,lH, J=3 Hz); ,3C ЯМР (CDC13) δ 16.9, 20.69, 21.19, 21.95, 23.29, 26.10, 31.34, 34.09, 37.62, 40.32, 46.82, 75.79, 80.20,99.36, 168.55, 1770.23.
Т-бутилдиметилсилилтрифлуорметансулфонат (1.1 ml, 4.79 mmol) се прибавя при стайна температура към суспензия на цитозин (0.27 g, 2.5 mmol) в СН2С12 (2 ml), съдържаща 2,4,6-колидин (0.65 ml, 4.92 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 15 min, при което се получава бистър разтвор. Към него се добавя разтвор на (1’К,2’8,5’Р)-ментил-55-ацетокси-1,3-оксатиолан-2К-карбоксилат (0.66 g, 1.99 mmol) в метиленхлорид (1.5 ml) и разбъркването продължава още 5 min. На капки се въвежда йодтриметилсилан (0.31 ml, 2.18 mmol). В края на прибавянето му се получава бяла утайка. Сместа се разбърква в продължение на 18 h. Реакцията се прекъсва чрез добавяне на концентриран воден разтвор на Na2S203 (10ml) и СН2С12 (30 ml). Органичният слой се отделя и промива със солна луга (2х 10 ml). След вакуумно изпаряване на разтворителя се получава вискозна маслообразна течност, която се суспендира в диетилетер (30ml). Към тази суспензия при енергично разбъркване се прибавя наситен воден разтвор на NaHCO3(20 ml). Получава се бяла твърда фаза. Суспензията се разрежда с хексан (10 ml). Утайката се отделя чрез филтриране, при което се получават 0.57 g (75%) бяло твърдо вещество. Според *Н ЯМР спектър този материал представлява смес от циси транс-диастереомери на очаквания нуклеозид в съотношение 23:1.
Продуктът се пречиства чрез следваща прекристализация от разтвор в EtOAc-хексанMeOH:[a]D-144°C (с,1.02,СНС13); т.т. 219°С (с разлагане); Ή ЯМР (CDCl3) δ 0.76 (d,3H, J=7 Hz), 0.85-0.94 (m, 6H), 1.02-1.10 (m,2), 1.42-2.06 (m,7H), 3,14 (dd, 1H, 1=6.6,12,1 Hz), 3.54 (dd, 1H, J=4.7, 21,1Hz), 4.72-4.78 (m.lH), 5.46 (s, 1H),5.99 (d,lH, J=7.5 Hz), 8.43 (d,lH, J=7.6 Hz); ,3C (CDCI3) δ 16.1, 20.7, 21.9, 23.2,
26.4, 31,4, 34.0, 36.3, 40.7, 47.1, 76.7, 78.4,
90,3, 94.6, 141.8, 155.4, 165.6, 169.8.
Пример 13. (l’S,2’R,5’S)-MeHTHa-5S-(uH23
тозин-1 -ил) -1,3-оксатиолан-2Я-карбоксилат
NH2
Към суспензия на цитозин (133.3 mg, 1.2 1θ mmol) в СН2С12 (1 ml) при стайна температура в аргонова атмосфера се прибавят последователно 2,4,6-колоидин (0.317 ml, 2.4 mmol) и tбутилдиметилсилилтрифлуорметансулфонат (0.551 ml, 2.4 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 15 min, при което се получава бистър разтвор. Добавя се разтвор на (Г5,2’К,5’5)-мснтил-55-ацетокси-1,3-оксаτиoлaн-2R-kapбokcилaτ (330 mg, 1 mmol) в СН2С12 (0.5 ml), а след това и йодтриметилси- 20 лан (0.156 ml, 1.1 mmol). Получената смес се разбърква 3 h, разрежда се с СН2С12 (20 ml) и се промива последователно с наситен воден разтвор на NaHSO3, вода и солна луга. Разтворителят се изпарява, а остатъкът се разтваря в 25 етер-хексан (1:1, 10 ml) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (2 ml). Разбъркването продължава още 15 min. Отделя се водният слой и органичната фаза се центрофугира, при което се получава бял сух остатък, който се промива 30 с хексан (3x5 ml) и се суши във вакуум. Тази субстанция, а именно (l’S,2’R,5’S)-MeHTHn-5S(цитозин-1-ил)-1,3-оксатиолан-2И-карбоксилат (380 mg, 100%), онечистена с около 3% (1 ’S,2R,5’S)-MCHTnn-5R-(цитозин- 1-ил)-1,3- 35 okcaτиoлaн-2R-kapбokcилaτ (както се установява от нейния Ή ЯМР спектър), се прекристализира от разтвор в МеОН, при което се получава (l’S, 2’ R,5'S)-MCHTHn-5S-(цитозин-Гил)-1,3-оксатиолан-2Р-карбоксилат: [a]D-58°C 40 (с, 0.506, CHClj); т.т. 235°С (с разлагане); Ή ЯМР (CDC13) δ 0.80 (ЗН),0.92 (6Н), 1.06 (2Н), 1.37-2.10 (7Н),3.11 (1Н), 3.55 (1Н),4.77 (1Н), 5.47 (1 Η), 5.79 (1Н), 6.49 (1 Η), 8.37 (1Н); 13С ЯМР (CDCip δ 6.8, 21.3, 22.5, 23.9, 26.8, 32.0, 45
34.4, 37.0, 40.7, 77.3, 79.3, 90.9, 95.3, 142.9, 155.1, 164.9, 170.1.
Пример 14. (1 ’R,2’S,5’R)-MeHTHa-5R(цитозин-1 ”-ил) -1,3-оксатиолан-25-карбокси-
Към суспензия на цитозин (133.3 mg, 1.2 mmol) СН2С12 (1 ml) при стайна температура и в аргонова атмосфера се добавят последователно 2,4,6-колидин (0.317 ml, 2.4 mmol) и tбутилдиметилсилилтрифлуорметансулфонат (0.551 ml, 2.4 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 15 min, при което се получава бистър разтвор. Прибавя се разтвор на (ГR,2’S,5’R) -ментил-5Я-ацетокси-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат (330 mg, 1 mmol) в СН2С12(0.5 ml), а след това и йодтриметилсилан (0.156 ml, 1.1 mmol). Получената смес се разбърква 3 h, разрежда се с СН2С12 (20 ml), промива се последователно с наситен воден разтвор на NaHS03, вода и солна луга и се концентрира. Остатъкът се разтваря в смес етер-хексан (1:1, 10 ml) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (2 ml). Разбъркването продължава още 15 min. Водният слой и органичната фаза се разделят чрез центрофугиране, при което се получава бял сух остатък, който се промива с хексан (3x5 ml) и се суши във вакуум. Този продукт, а именно (l’R,2’S,5’R)ментил-5Я- (цитозин-1 -ил) -1,3-оксатиолан25-карбоксилат (336.3 mg, 88%), съдържащ около 6% (ГЯ,2’5,5’Ю-ментил-55-(цитозинГ-ил)-1,3-оксатиолан-25-карбоксилат (ЯМР), се прекристализира от разтвор в МеОН, при което се получава продукт: [a]D+56°C (с,1.08, СНСЦ); т.т. 235°С (с разлагане); Ή ЯМР (CDC13) δ 0.80 (ЗН), 0.91 (6Н), 1.00 <2Н), 1.37-
2.10 (7Н), 3.11 <1Н), 3.55 (1Н), 4.77 (1Н), 5.47 (1Н), 5.79 (1Н), 6.49 (1Н), 8.37 (1Н); 13С ЯМР (CDC13) δ 16.8, 21.3, 22.5, 23.9,26,8,32,0,34.6, 36.8, 40.7, 47.4, 77.1, 78.8, 90.9, 95.6, 141.9,
156.3, 166.6, 170.2.
Пример 15. (l’S,2’R,5’S)-MeHTWi-5R-(nnтозин-1-ил) -1,3-оксатиолан-25-карбоксилат
Към суспензията на цитозин (44 mg, 0.4 mmol) в CH2Clj (0.5 ml) при стайна температура и в аргонова атмосфера се добавят последователно 2,4,6-колидин (0.106 ml, 0.8 mmol) и tбутилдиметилсилил-трифлуорметансулфонат. При стайна температура продължава разбъркването в продължение на 15 min, при което се получава бистър разтвор. Прибавя се разтвор на (Г5,2’К,5’8)-ментил-58-ацетокси-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат (110 mg, 0.33 mmol) в СН2С12 (0.3 ml), а след това и йодтриметилсилан (0.052 ml, 0.36 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, след което се разрежда с СН2С12 (10 ml). Сместа се промива последователно с наситен воден разтвор на NaHCO3, с вода и със солна луга и се концентрира чрез вакуумно изпаряване. Остатъкът се разтваря в смес етерхексан (1:1, 5 ml) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (1 ml). Разбъркването продължава още 20 min при стайна температура. Водният слой и органичната фаза се разделят чрез центрофугиране, при което се получава бял сух остатък, който се промива с хексан (3x5 ml) и се суши във вакуум. Получават се 65 mg (51.2%) (1 ’S,2’R,5’S) -ментил-5Р- (цитозин-1 -ил) -1,3-оксатиолан-28-карбоксилат, онечистен с около 5% (1 ’S,2’R,5’S) -ментил-55- (цитозин-1 ”-ил) -1,3-оксатиолан-25-карбоксилат, доказано с ‘Н ЯМР спектроскопия. Суровият продукт се прекристализира от разтвор в MeOH-Et20, при което се получава желаният продукт: т.т.210-211°С; [a] D+ 179°С (с, 0.66, CHClj); Ή ЯМР (CDC13) δ 0.77 (ЗН), 0.92 (6Н), 1.00 (2Н), 1.37-2.10 (6Н), 3.14 (1Н). 3.55 (1Н), 4.76 (1Н), 5.46 (1Н), 5.88 (1Н), 6.46 (1Н), 8.38 (1Н); 13С ЯМР (CDC13) δ 16.8,
21.3, 21.8, 22.5, 23.9, 26.7, 31.9, 34.7, 38.7, 40.9,
47.4, 76,4, 80,8, 100.0, 169.1, 170.8.
Промивните течности и водният слой от центрофугирането се смесват и се промиват с 1Ν НС1,с вода, със солна лута и се сушат над Na2S04. При изпаряването на разтворителя се получават 53 mg (48%) нереагирал (rS,2’R,5’S)-MeHTitn-5S-(цитозин- 1 -ил) -1,3-оксатиолан-2S-kap6okcwiaT.
Пример 16. 2Е-хидроксиметил-55-(цитозин- 1 -ил) -1,3-оксатиолан
NHj
Към суспензията от литиевоалуминиев хидрид (19 mg, 0.18 mmol) в THF (2 ml) при стайна температура, в аргонова атмосфера и при разбъркване се добавя бавно разтвор на (1 ’R,2’S,5’R) -ментил-58- (цитозин-1 -ил) -1,3-оксатиолан-2Я-карбоксилат (67 mg, 0.18 mmol) в THF (1 ml). Разбъркването продължава още 30 min. Реакцията се прекъсва с метанол (3 ml), след което се прибавя силикагел (5 g). Получената суспензия се разбърква в продължение на 30 min и след това се прехвърля в къса колона, напълнена с целит и силикагел, и се елуира със смес 1:1:1 на ЕЮАс-хексан-метанол (50 ml). Елуатът се концентрира и подлага на силикагелна колонна хроматография (ЕЮАс-хексан-метанол, 1:1:1), при което се получава каучукообразна субстанция. Субстанцията се суши ацеотропно с толуол. Получават се 38 mg (94%) от желания продукт: [а]-122°С (с, 1.01, МеОН); т.т.128-130°С; Ή ЯМР (CD3OD) δ 3.05 (dd, 1Н, J=4.3, 11.9 Hz), 3.42 (dd, 1H, J=5.3, 11.9 Hz), 3.76-3.89 (m,2H), 5.19-5.21 (m, 1H),5.81 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.206.23 (m,lH), 7.01-7.16 (brm, 2H, променлива) , 7.98 (d, 1H, 3=7.5 Hz); l3C (CD3OD) δ 38.5, 64.1, 88.0, 88.9, 95.7, 142.8, 157.9, 167.7.
Пример 17. 2Я-хидроксиметил-5Я-(цитозин- Г-ил) -1,3-оксатиолан
Към суспензия от литиевоалуминиев хидрид (20 mg, 0.54 mmol) в THF (2 ml) при стайна температура, в аргонова атмосфера и при разбъркване се добавя бавно разтвор на (l’R,2’S,5’ R) -ментил-5К- (цитозин-1 -ил) -1,3-оксатиолан-28-карбоксилат (102 mg, 0.27 mmol) в THF (3 ml). Разбъркването продължава още 30 min. Реакцията се прекъсва с метанол (5 ml), след което се прибавя силикагел (7 g). Получената суспензия се разбърква в продължение на 30 min и след това се прехвърля в къса колона, напълнена с целит и силикагел, и се елуира със смес 1:1:1 на ЕЮАс-хексан-метанол (50 ml). Елуатът се концентрира и подлага на силикагелна колонна хроматография (ЕЮАс-хексанметанол, 1:1:1), при което се получава каучу кообразна субстанция. Субстанцията се суши ацеотропно с толуол. Получават се 50 mg (82%) от желания продукт: [a]D + 125°С (с,1.01, МеОН); т.т. 130-132°С; Ή ЯМР (CD3OD) δ 3.05 (dd, 1H,J=4.3, 11.9 Hz), 3.42 (dd,lH, J=5.3,
11.9 Hz), 3.76-3.89 (m,2H),5.19-5.21 (m,lH), 5.81 (d,lH, J=7.6 Hz), 6.20-6.23 (m,lH), 7.017.16 (brm, 2H, променлива), 7.98 (d,lH, 5=1.5 Hz); l3C(CD30D) δ 38.5,64.1, 88.0, 88.9, 95.7, 142.8, 157.9, 167.7.
Пример 18. (l’R,2’S,5’R)-MeHTWi-5R-(5'флуорцитозин-1 -ил) -1,3-оксатиолан-28-карбоксилат
Към суспензия от 5-флуорцитизон (155 mg, 1.2 mmol) в СН2С12 (1 ml) при стайна температура в аргонова атмосфера се добавят последователно 2,4,6-колидин (0.317 ml, 2.4 mmol) и t-бутилдиметилсилилтрифлуорметансулфонат (0.551 ml, 2.4 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 15 min, при което се получава бистър разтвор. Към него се прибавят последователно разтвор на (l’R,2’S,5’R)-MeHтил-5Р-ацетокси-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат (330 mg, 1 mmol) в СН2С12 (0.5 ml) и йодтриметилсилан (0.156 ml, 1.1 mmol). Разбъркването продължава още 3 h, след което сместа се разрежда с СН2С12 (20 ml) и се измива последователно с NaHS03, с вода, със солна луга и се концентрира. Полученият остатък се разтваря в смес от етер и хексан (1:1, 10 ml) и наситен воден разтвор на NaHC03 (2 ml) и се разбърква 15 min при стайна температура. Водният разтвор се отделя и органичната фаза се центрофугира, за да се изолира белият сух остатък, който се промива с хексан (3x5 ml) и се суши във вакуум. Полученият продукт (l’R,2’S,5’R)-MeHтил-5к-(5-флуорцитозин-1’-ил)-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат (350 mg, 88%) съдържа 6% (1’К,2’8,5’К)-ментил-58-(5-флуорцитозин- Г-ил) -1,3-оксатиолан-28-карбоксилат (ЯМР). Материалът се прекристализира от разтвор на МеОН/СН2С12/бензол, при което се получава кристален продукт: [a]D26+22° (с, 0.19, МеОН); т.т. 216-218°С;'Н ЯМР (CD3C13) d 0.78 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.91 (t,6H, J=7.3 Hz), 1.00 (m.2H), 1.39-2.04 (m,7H), 3.12 (dd, 1H, J=6.6
Hz, 6.1 Hz), 3.52 (dd, 1H, J=4.7 Hz, 6.1Hz), 4.79 (dt, 1H, J=4.4 Hz, 4.3 Hz), 5.46 (s, 1H), 5.75 (bs, 1H, променлива), 6.42 (5t, 1H, J=5.0 Hz), 8.10 (bs, 1H, променлива), 8.48 (d,lH, J=6.6 Hz); 13C ЯМР (CDCl3-DMSO-d6): 16.7, 21.2, 22.4,23.7, 26.6, 31.8, 34.4, 36.6, 40.5, 47.2, 77.1, 79.1, 90.8, 126.3 (d, J=33 Hz), 137.1 (d, J=244 Hz), 154.2, 158.3 (d, J= 15 Hz), 170.1.
Пример 19. (l’S,2’R,5’S)-MeHTwi-5S-(5'флуорцитизон-1 -ил) -1,3-оксатиолан-2К-карбоксилат
Към суспензия от 5-флуорцитозин (180 mg, 1.4 mmol) в СН2С12 (1 ml) при стайна температура в аргонова атмосфера се добавят последователно 2,4,6-колидин (0.46 ml, 3.5 mmol) и t-бутилдиметилсилилтрифлуорметансулфонат (0.67 ml, 2.9 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 15 min, при което се получава бистър разтвор. Към него се прибавят последователно разтвор на (1’S,2’R,5’S)ментил-58-ацетокси-1,3-оксатиолан-2К-карбоксилат (414 mg, 1.25 mmol) в СН2С12 (0.6 ml) и йодтриметилсилан (0.18 ml, 1.27 mmol). Разбъркването продължава още 1 h, след което сместа се разрежда с СН2С12 (20 ml) и се измива последователно с NaHSO3, с вода, и със солна луга. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в смес от етер и хексан (1:1, 10 ml) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (2 ml). Разбърква се 15 min при стайна температура. Водният разтвор и органичната фаза се разделят чрез центрофугиране. Белият остатък се промива с хексан (3x5 ml) и се суши във вакуум. Получената субстанция, а именно, (l’S,2’R,5’S)-mchth.t-5S-(5-флуорцитозин-Г-ил) -1,3-оксатиолан-2Р-карбоксилат (454 mg, 91%) съдържа около 7% (1 ’8,2’Р,5’8)-ментил-5Р-5-флуорцитозин1 ’ил) -1,3-оксатиолан-2Р-карбоксилат (както показва ЯМР спектърът му). Материалът се прекристализира от разтвор на МеОН/СН2С12/ бензол, при което се получава кристален продукт: [ос] D26+20°C (с, 0.072, МеОН); т.т. 220-222°С (с разлагане); 1н ЯМР (CDC13) δ 0.80 (d, 3H,J=7 Hz), 0.90 (t,6H, J=7 Hz), 1.00 (m,2H), 1.39-2.04 (m,7H), 3.12 (dd, 1H, J=6.6
Hz, 6 Hz), 3.52 (dd, 1H, J=5 Hz, 6 Hz), 4.8 (dt, 1H, J=4.4 Hz, 4.3 Hz), 5.46 (s, 1H), 5.78 (bs, 1H, променлива), 6.42 (t, 1H, J=5 Hz), 8.10 (bs, 1H, променлива), 8.5 (d, 1H, J=6.6 Hz); 13C ЯМР (CDC13) δ 16.2, 20.7, 21.9, 23.3, 26.2,
31.4, 34.0, 36,3, 40.1, 46.8, 76.7, 78,7, 90.5,
125.9 (d, J =33 Hz), 136.5 (d, J=242 Hz), 153.7, 158.2 (d, J=14 Hz), 169.6.
Пример 20. 28-хидроксиметил-5Д-(5'флуорцитозин-1 -ил) -1,3-оксатиолан
Към суспензия от литиевоалуминиев хидрид (10 mg, 0.54 mmol) в THF (1 ml) при стайна температура, в аргонова атмосфера и при разбъркване се добавя бавно разтвор на (Гк,2’Б,5’1?)-метил-5И-(5-флуорцитозин-1ил)-1,3-оксатиолан-2Б-карбоксилат (54 mg, 0.135 mmol) в THF (2 ml). Разбъркването продължава още 30 min. Реакцията се прекъсва с метанол (2 ml), след което се прибавя силикагел (3 g). Получената суспензия се подлага хроматография в колона със силикагел (EtOAcхексан-МеОН, 1:1:1). Изолираният каучукоподобен остатък се суши ацеотропно с толуол. Получават се 20.7 mg (63%) бяла субстанция: [a]D26 + 114°С (с, 0.12, МеОН); Ή ЯМР (DMSO-d6) δ 3.14 (dd, 1Н, J=4.3 11.9 Hz), 3.42 (dd, 1H, J=5.3, 11.9 Hz), 3.76 (m,2H) 5.18 (m,lH), 5.42 (t,lH, J=4.8 Hz), 6.14 (m, 1H), 7.59 (brm, 1H, променлива), 7.83 (brm,lH, променлива),8.20 (d, 1H, J=7.66 Hz).
Пример 21. 2Д-хидроксиметил-55-(5'флуорцитозин-1 -ил)-1,3-оксатиолан
Към суспензия от литиевоалуминиев хидрид (22 mg, 1.13 mmol) в THF (2 ml) при стайна температура, в аргонова атмосфера и при разбъркване се добавя бавно разтвор на (1’Р,2’5,5’И)-ментил-5Б-(5-флуорцитозин-1ил)-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат (91 mg, 0.23 mmol) в THF (8 ml). Разбъркването продължава още 2 h. Реакцията се прекъсва с мета нол (3 ml), след което се прибавя силикагел (5 g). Получената суспензия се разбърква 30 min, след което се пропуска през къса колона, запълнена с целит и силикагел и се елуира със смес от EtOAc-хексан-метанол (10 х 5). Елуатът се концентрира и се подлага на хроматография в колона със силикагел EtOAc-хексанметанол, 1:1:1). Изолираният каучукоподобен остатък се суши ацеотропно с толуол. Получават се 45 mg (80%) от желирания продукт: [a] D 26119° (с, 1.01, МеОН); Ή ЯМР (DMSO-d6) δ 3.14 (dd, 1Н, J=4.3, 11.9 Hz), 3.42 (dd, 1H,J=5.3,
11.9 Hz), 3.76 (m,2H), 5.18 (m, 1H), 5.42 (t, 1H, J=4.8 Hz), 6.14 (m, 1H), 7.59 (brm, 1H, променлива), 7.83 (brm, 1H, променлива), 8.20 (d,lH, J=7.66 Hz).
Пример 22. Цис-2(М-метил-Ь1-метоксиаминокарбонил) -5- (урацил-Г-ил) -1,3-оксатиолан
Към суспензия от урацил (31 mg, 0.276 mmol) в дихлорметан (1.5 ml), съдържаща колидин (73 μΐ, 0.552 mmol), при разбъркване и в аргонова атмосфера се прибавя триметилсилилтрифлорметансулфонат (TMSOTf) (107 μΐ, 0.552 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 15 min до получаването на хомогенен разтвор. Към него последователно се добавят разтвор на транс-2-(М-метил-М-метоксиаминокарбонил) -5-ацетокси-1,3-оксатиолан (50 mg, 0.23 mmol) в дихлорметан (1 ml) и йодтриметилсилан (TMS1) (33 μΐ, 0.23 mmol). Дава се възможност на реакцията да се извърши във време от 2.5 h и се прекъсва с наситен разтвор на NaHCO3 и Na2S203 (1:1). Получената смес се разбърква 5 min и се прехвърля в делителна фуния с помощта на по-голямо количество дихлорметан. Отстранява се водната фаза, а органичният слой се измива с наситен разтвор на Na2S203, с вода, със солна луга и се суши над (Na2S04). Изпаряването във вакуум на разтворителя от промития с EtOAc-хексан (1:1) суров продукт води до получаването на 54 mg (87%) от желания продукт под формата на бяла твърда субстанция: *Н ЯМР (CDC13):
δ 3.14 (d на d, 1Н, J=8.0, 11.8 Hz), 3.23 (s, 3H),3.38 (d Had, 1H,J=4.7, 11.8 Hz), 3.74 (s, 3H), 5.80 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 5.82 (s, 1H), 6.44 (dd, 1H, J= 4.7, 8.0 Hz), 8.64 (d, 1H, J=8.2 Hz), 9.64 (br s, 1H).
Пример 23. Цис-и транс-2-бензоил-5ацетокси-1,3-оксатиолан
Фенилглиоксилмонохидрат (608 mg, 4.0 mmol) и 2,5-дихидрокси-1,4-дитиан (304 mg, 2.0 mmol) се загряват за около 5 min при 65°С до стопяване на двата реагента. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан (40 ml). При разбъркване, при 0°С към сместа се добавят пиридин (1.32 ml, 16.0 mmol), 4-диметиламинопиридин (DMAP) (48 mg) и ацетилхлорид (0.85 ml, 12.0 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4.5 h и се разрежда със солна луга (15 ml). Органичният слой се отделя, измива се с разтвори на натриев бикарбонат и на солна луга, суши се (натриев сулфат) и се изпарява до получаването на кафява течност (1.8 g). Този остатък се пречиства чрез силикагелна хроматография с елуент смес хексан: EtOAc (3:1). Получават се цис-и транс-изомери (в съотношение 2.4:1) (714 mg, 71%); Ή ЯМР (CDC13) δ2.0 (s, ЗН), 2.14 (s, ЗН), 3.15-3.25 (m,lΗ),3.35-3.45 (m,lH), 6.42 (s,lH), 6.51 (s, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.9 (m,lH),7.47.5 (m,2H), 7.55-7.65 (m,lH), 7.9-8.0 (m,2H).
Пример 24. Цис-2-(Г-пиролидинкарбонил) -5-ацетокси-1,3-оксатиолан
Към разтвор на 5-ацетокси-оксатиолан-2карбонова киселина (576 mg,3.0 mmol), пиридин (0.533 ml, 6.00 mmol) и дихлорметан (20 ml) при 0°С се добавя оксалилхлорид (0.314 ml, 3,6 mmol). Реакционната смес се разбърква 30 min при 0°С, след което се охлажда до -70°С, като същевременно на една порция се прибавя пиролидина (0.5 ml, 6.0 mmol).Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. Следва добавяне на IN НС1 (5 ml). Органичният слой се отделя, измива се с разтвори на натриев бикар бонат и на солна луга, изсушава се (натриев сулфат) и се концентрира до получаването на 0.851 g суров продукт. Този продукт се пречиства чрез силикагелна хроматография, като се елуира с EtOAc: хексан (9:1), при което се получават 616 g (84%) от желания продукт: ‘Н ЯМР (CDCI3) δ 1.80-2.00 (m,4H), 2.11 (s,3H),3.20-3.25 (m,2H),3.40-3.55 (m,4H), 5.76 (s,lH),6.60 (m,lH).
Пример 25. Цис-2-карбометокси-5-(5'бромурацил-1 -ил) -1,3-оксатиолан
Към суспензия на 5-бромурацил (1.5 g,
7.9 mmol) в дихлорметан (10 ml) се добавя бис-триметилсилилацетамид (4 ml, 16.2 mmol). Реакционната смес се хомогенизира 30 min до получаването на бистър разтвор. Последователно се прибавят разтвор (5 ml) на 2-карбометокси-5-ацетокси-1,3-оксатиолан (1.6 g, 7.8 mmol цис:транс-1:2) в дихлорметан и TMSI (1.1 ml, 7.7 mmol).
Реакционната смес се разбърква в продължение на 18 h при стайна температура, след което се третира последователно с наситени водни разтвори на Na2S2O3 и на NaHC03 до получаването на бяла суспензия. Суспензията се филтрира за отделяне на твърдата субстанция (нереагиралата база). Филтратът се концентрира и утаява с EtOAc-хексан (1:1). Утаява се бяло твърдо вещество, което се филтрира, промива се и се суши, при което се получават 0.98 g (38%) продукт: Ή ЯМР (CDC1J δ 3.2 (dd, 1Н, >7и 12 Hz), 3.47(dd, 1H,J=5h 12 Hz), 3.87 (s, 1H), 5.50 (s,lH),6.42 (dd, 1H, J=5, и 7 Hz), 8.72, (s,lH), 9.19 (br s, 1H).
Пример. 26. Цис-2-хидроксиметил-5-(6'хлорурацил-1’-ил) -1,3-оксатиолан
Η
TMSOTf (4.5 ml, 27.3 mmol) се прибавя към суспензия на бис-0-силил-6-хлорурацил (9.5 g, 32.6 mmol) и 2-карбетокси-5-ацетоксиоксатиолан (6.3 g, 27.4 mmol) в 1,2-дихлоретан (40 ml). Полученият бистър разтвор се загрява бавно до 60°С и тази температура се поддържа 1 h, през което време се образува гъста утайка. Реакционната смес се охлажда до стайна температура. Утайката се филтрира, промива се и се суши, при което се получават 3,5 g (42%) само трис-нуклеозиден естерен продукт (1Н ЯМР). Към суспензията от този нуклеозидестерен продукт в тетрахидрофуран (THF) (50 ml) в аргонова атмосфера се добавя бавно LiBH4 (0.4 g, 18.6 mmol). Взаимодействието продължава 5 h, след което реакцията се прекъсва с метанол. Отстранява се разтворителят, а полученият каучукообразен материал се подлага на колонна хроматография (2:2:1, EtOAcхексан-МеОН, v/v). Получават се 1.9 g /85%) от желания нуклеозид. Общият добив от тези две превръщания е 64%; хроматографска (HPLC) чистота (96%); т.т. 202-204°С; Ή ЯМР (DMSO-d6) δ 3.09-3.30 (1Н), 3.38-3.47 (1Н), 3.60-3.72 (2H), 4.45 (1H), 5.05-5.09 (1H), 5.27 (1H), 5.59-5.62 (1H), 6.71-6.76 (1H), ,3C ЯМР (DMSO-d6) δ 32.6, 63.2, 64.2,84.7, 87.9, 94.4, 106.6, 128.6, 164.4.
Пример 27. (rS,2’R,5’S)-MeHTH.T-5S-(N4-ацетилцитозин-1 -ил) -1,3-оксатиолан-2Ккарбоксилат
Към суспензия от N-4-ацетилцитозин (68 mg, 0.4 mmol) в дихлорметан (0.5 ml), съдържаща 2,4,6-колидин (105 μΐ, 0.8 mmol) в аргонова атмосфера и при разбъркване се прибавя триметилсилилтрифлорметансулфонат (155 1, 0.8 mmol). Получената смес се разбърква 15 min до получаването на хомогенен разтвор. Субстратът (1 'S,2’R,5’S)-MCHTH.4-5S-aneTokcH1,3-оксатиолан-2И-карбоксилат (110 mg, 0.333 mmol), се добавя на една порция към горната смес. В отделна колба, снабдена с хладник, се загрява в продължение на 30 min в аргонова атмосфера разтвор на хексаметилдисилазан (34 μΐ, 0.167 mmol) и йод (42 mg, 0.167 mmol) в дихлорметан (0.5 ml). След като се охлади до стайна температура получената розова течност се прехвърля със спринцовка към сместа, съдържаща субстрата и силилираната база. Реакционната смес се оставя да престои 7 h при стайна температура, след което реакцията се прекъсва със 1:1 смес от наситени разтвори на NaHCO3 и на Na2S2O}. Получената смес се разбърква 5 min и с помощта на по-голямо количество дихлорметан се прехвърля в делителна фуния. Отделя се водната фаза, а органичният разтвор се промива с наситен разтвор на Na2S2O3, вода и със солна луга и се изсушава (Na2SO4). Разтворителят се изпарява вакуумно и се получават 153 mg суров продукт. За да се определи съотношението между получените изомери цис- [(Г8,2’И,5’8)-ментил-58-(М4-ацетилцитозин-1-ил)-1,3-оксатиолан-2Икарбоксилат] и транс- [(1’S,2’R,5’S) -ментил5S- (?4-4-ацетилцитозин-Г-ил)-1,3-оксатиолан-2К-карбоксилат], суровият продукт се подлага на Ή ЯМР анализ в CDC13. Съдейки по сигналите на С6 протоните на цитозиновата част, е определено съотношение 7:1 между цис [δ 8.70 (d, J=7.6 Hz)] и транс [δ 7.79 (d,J=7.6 Hz)].
Пример 28. Цис-карбокси-5-(урацил-Гил) -1,3-оксатиолан
Н
Към суспензия от бис-триметилсилилурацил (122 mg. 0.475 mmol) и транс-2-карбокси-5-ацетокси-1,3-оксатиолан (76 mg, 0.396 mmol) в дихлорметан (2.5 ml), съдържаща колидин (53 μΐ, 0.396 mmol), при разбъркване се прибавя йодтриметилсилан (118 μ!, 0.832 mmol). Резултатната смес се разбърква в продължение на 18 h при стайна температура в аргонова атмосфера, след което реакцията се прекъсва чрез добавяне на 5 ml 0.5 М разтвор на натриев карбонат. Водната фаза се подкислява с 1 М разтвор на НС1 до pH 4 и се екстрахира с тетрахидрофуран (3x6 ml). Екстрактът се суши над MgSO4 и разтворителят се изпарява във вакуум. Полученият суров продукт се утаява с дихлорметан до получаването на бяла утайка. Твърдата бяла фаза, изолирана чрез центрофугиране и изсушена под вакуум, е желаният продукт (27 mg), чийто Ή ЯМР спектър показва изомерна чистота =
95% и наличие на малко количество урацил (около 10%). Основният продукт показва следната спектрална характеристика: Ή ЯМР (DMSOd6) δ : 2.26 (d от d, 1Н, J=4.9,12.3 Hz), 3.49 (d от d, 1H, J=5.2,12.4Hz), 5.57 (s,lH),5.71 (d от d,lH, J=2.2, 8.0 Hz; този сигнал преминава дублет при третиране с D2°(J=8.2 Hz)), 6.29 (t,lH,J=5.2 Hz), 8.0.7 (d, 1H, J=8.2 Hz), 11.41 (br s, 1H, променяща се при третиране с D20).
Пример 29. Цис-2-(1'-пиролидонкарбонил) -5- (урацил-1 '-ил) -1,3-оксатиолан
Н
Към разтвор на цис-2-(1'-пиролидонкарбонил)-5-ацетокси-1,3-оксатиолан (64 mg, 0.26 mmol) и бис-триметилсилилурацил (80 mg,1.2 eqv. в дихлорметан (1.5 ml) в аргонова атмосфера и при разбъркване се прибавя йодтриметилсилан (37 μΐ 1 eqv.). Реакционната смес се оставя да престои 1 h и 20 min при стайна температура, след което реакцията се прекъсва със смес 1:1 от наситени разтвори на Na2S203 и на NaHCO3 (2 ml). Следва разреждане с дихлорметан (4 ml). Получената смес се хомогенизира 5 min и се прехвърля в делителна фуния с помощта на по-голямо количество дихлорметан. Отстранява се водната фаза, а органичният слой се промива с вода и със солна луга и се суши над безводен Na2S04. След вакуумно изпаряване на разтворителя и подлагане на суровия продукт на клонно хроматографиране (7% МеОНEtOAC) се получават 74 g (95%) от желания продукт: Ή ЯМР (CDC13): δ 1.85-2.00 (m,2H), 2.00-2.15 (m,2H),3.25-3.70 (m,6H),5.61 (s, 1H), 5.80 (d от d, 1H, J=2.3, 8.2 Hz), 6.44 (d от d, 1H, J=4.8, 7.0 Hz), 8.29 (br s, 1H), 8.8 (d, 1H, J=8.1 Hz).
Пример 30. Цис-2-бензоил-5-(урацил-Гил) -1,3 -оксатиолан
Η
Към суспензия от урацил (50 mg, 0.238 mmol) в дихлорметан (1.5 ml), съдържаща колидин (63 μΐ, 0.475 mmol) в аргонова атмосфера и при разбъркване се прибавя триметилсилилтрифлуорметансулфонат (92 μΐ, 0.475 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 15 min, за да се получи хомогенен разтвор. Добавят се последователно разтвор на смес (2.4:1, трансщис) 2-бензоил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан (50 mg, 0.198 mmol) в дихлоретан (1.5 ml) и йодтриметилсилан (28 μΐ, 0.198 mmol). Реакцията продължава 22 h, след което се прекъсва със смес 1:1 от наситени разтвори на NaHCO3 и на Na2S203. Получената смес се разбърква още 5 min, след което се прехвърля в делителна фуния с помощта на по-голямо количество дихлорметан. Водната фаза се отделя, а органичният слой се промива с наситен разтвор на Na2S203, с вода и със солна луга и се изсушава (Na2S04). Тънкослойният хроматографски анализ на суровия продукт показва, че малка част от изходния материал е останал нереагирал. Този продукт се утаява с EtOAc, при което се получават 26 mg (43%) от желания продукт под формата на бяла твърда фаза; Ή ЯМР (DMSO): δ 3.19 (d от d, lH,dd, J=6.8, 12.1 Hz), 3.60 (d от d, 1H,J=5.1, 12.2 Hz), 5.77 (d,lH, J=8.2 Hz), 6.38 (d от d, 1H, J=5.2, 6.9 Hz), 6.81 (s,lH), 7.52-7.64 (m,2H),7.66-7.76 (m,lH), 7.94-8.04 (m,2H), 8.22 (d,lH,J=8.1 Hz), 11.44 (br s, 1H).
Пример 31. (rR,2’S,5’R)-MeHTWi-5S-(5'цитозин-1 -ил) -1,3-оксатиолан-2Р-карбоксилат
Смес 12:1 от (l’R,2’S,5’R)-MeHTH.i-5S(М-4-ацетилцитозин-1-ил)-2И-оксатиоланкарбоксилат (цис-изомер) и (l’R,2’S,5’R)-MeHth.t-5R- (N-4-ацетилцитозин-1 ”-ил) -2R-okcaтиоланкарбоксилат (транс-изомер) (47 mg, 0.11 mmol) се разтваря в дихлорметан (0.5 ml) и 2-пропанол (1 ml). Към този разтвор се добавя трифлуороцетна киселина (0.2 ml). Получената смес се нагрява 2 h при 60°С, след което се оставя да престои 14.5 h при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на NaHCO3, с вода и със солна луга, след което се изсушава (безводен Na2SO4). Разтворителят се изпарява във вакуум, а полученият продукт се суши под вакуум, при което се нент се изолира чрез кристализация от разтвор на метанол или чрез утаяване със смес от етилацетат и етер.
Пример 33. (1 ’S,2’R,5’S)-MeHTWi-5S-(N4-ацетилцитозин-1 ”-ил) -1,3-оксатиолан-2Ккарбоксилат получават 40 mg (95%) от посочените съединения. 1Н ЯМР спектърът на този продукт показва чистота = 97%. Въз основа на сигналите, получени за С6 водородния атом от цитозиновата верига, присъстваща и в двата изомера, получените цис-[(δ 8.38 (d, J=7.3 Hz))] и транс-[(δ 7.48 (d. J=7.3 Hz)] нуклеозиди са в съотношение 12:1. Основният компонент се изолира чрез фрикционна кристализация от разтвор на метанол. Той показва физични свойства, идентични на посочените в този пример.
Пример 32. (l’S,2’R,5’S)-MeHTHn-5S-(N4-ацетилцитозин-1-ил)-1,3-оксатиолан-2Икарбоксилат
Към моносилилиран N-4-ацетилцитозин (59 mg, 0.198 mmol), получен при загряване на обратен хладник в продължение на една нощ на N-4-ацетил-цитозин в 1,1,1,3,3,3-хексаметилсилазан (HMDS) в присъствието на каталитични количества амониев сулфат и следващо отделяне на HMDS, в разтвор на дихлорметан (0.5 ml), при стайна температура и в аргонова атмосфера се добавят (l’S,2’R,5’S)ментил-5К-ацетокси-1,3-оксатиолан-2К-карбоксилат (55 mg, 0.166 mmol) в дихлорметан (0.5 ml) и йодтриметилсилан (0.026 ml, 0.166 mmol). Разбъркването продължава още 19 h. Тънкослойният хроматографски анализ показва почти пълно изразходване на изходния оксатиолан. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с воден разтвор на натриев тиосулфат и със солна луга. Суши се над натриев сулфат, концентрира се, изсушава се, в резултат на което се получават 70 mg (100%) суров продукт. 1Н ЯМР показва съотношение цис:транс=15:1 и наличие на около 4.6% нереагирал оксатиолан. Ή ЯМР (CDC13): 0.78 (d, ЗН), 0.80-2.10 (m, 15Н), 2.27 (s, ЗН), 3.123.30 (т,1Н), 3.52-3.78 (т, 1Н), 4.78 (т, 1Н),5.51 (s, 0.896Н), 5.60 (s, 0.046Н), 5.82 (s,O.O58H) δ, 6.42 (t, 0.896H), 6.63 (dd, 0.046H), 6.68 (d, 0.058), 7.47 (d, 0.954H), 7.77 (d, 0.058 H), 8.7 (d, 0.896H). Основният компо-
Към N-4-ацетилцитозин (30.5 mg, 0.199 mmol) в дихлорметан (0.2 ml) при стайна температура и в аргонова атмосфера се добавят
2,6-лутидин (0.023 ml, 0.199 mmol) и триметилсилилтрифлуорметансулфонат (0.038 mg, 0.199 mmol). Сместа се разбърква 20 min и се прибавят последователно разтвор на (l’S,2’R,5’5)-ментил-55-ацетокси-1,3-оксатиолан-2Ккарбоксилат (55 mg, 0.166 mmol) в дихлорметан (0.3 ml) и йодтриметилсилан (0.026 ml, 0.166 mmol). Сместа се разбърква 2.5 h. Тънкослойният хроматографски анализ показва пълно изразходване на изходния оксатиолан. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с воден разтвор на натриев тиосултфат и със солна луга. Суши се над натриев сулфат, концентрира се и се изсушава, в резултат на което се получават 70 mg (100%) суров продукт. Ή ЯМР показва съотношение цис:транс= 10:1 и в спектъра не се откриват онечиствания от други продукти. Ή ЯМР (CDC13): 0.78 (d, ЗН), 0.80-2.10 (m,15H), 2.27 (s,3H), 3.16 (dd, 0.91 Η), 3.25 (d,0.09 Η), 3.63 (dd, 0.91 Η), 3.74 (dd, 0.09 Η), 4.78 (m, IH), 5.51 (s, 0.91 H), 5.82 (s, 0.09 H); δ 6.42 (t, 0.91 H),6.68 (d, 0.09 H), 7.47 (d, IH), 7.77 (d.0.09 H), 8.70 (d, 0.91 H).
Пример 34. Цис-и транс-изопропил-5ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоксилат
Разтвор на цис- и транс- 5-ацетокси-1,3оксатиолан-2-карбонова киселина (260 mg, 1.3528 mmol) и изопропанол (0.11 ml, 1.3528 mmol) в дихлорметан (4 ml) се третират при 0°С с дициклохексилкарбодиимид (DCC) (279 mg, 1.3528 mmol) в дихлорметан (1 ml) и 4-димети31 ламинопиридин (DMAP) (14 mg, 0.135 mmol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, след което се разрежда с етер и се филтрира през целитов филтър. Филтратът се концентрира и остатъкът се хроматографира върху силикагел и се елуира с етилацетат-хексан. Получава се безцветен маслообразна продукт (263 mg, 83%).Ή ЯМР (CDC13): δ 1.26 (6Н, d), 2.10, 2.11 (3H,s), 3.133.46 (2H,m), 5.05 (lH,m), 5.60, 5.61 (lH,s), 6.63 (0.54 H, m), 6.78 (0.46 H, d).
Пример 35. Цис-изопропил-5-(цитозин1 -ил) -1,3-оксатиолан-2-карбоксилат
Към суспензия от цитозин (96.7 mg, 0.87 mmol) в дихлорметан (0.8 ml) при стайна температура и в аргонова атмосфера се прибавят
2,4,6-колидин (0.23 ml, 1.74 mmol) и t-бутилдиметилсилилтрифлуорметансулфонат. (0.4 ml, 1,74 mmol).Сместа се разбърква 25 min и към нея се прибавят последователно разтвор на цис:транс (1.2:1) изопропил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоксилат (168 mg, 0.717 mmol) в дихлорметан (0.8 ml) и разтвор на йодтриметилсилан (114 ml, 0.788 mmol). Разбъркването продължава още 1 h, след което реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен воден разтвор на натриев тиосулфат, с вода и със солна луга, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се утаява с етер-хексан (1:1, 7 ml) и с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (1.5 ml). Водният слой се отстранява, а оставащата смес се центрофугира.
Твърдата фаза се измива двукратно с хексан и промивните течности се събират с тази от центрофугирането. Промиват се с IN НС1, с вода и със солна луга, сушат се и се концентрират до получаването на нереагирал изходен материал в почти чиста форма (64 mg, 38%, цис:транс=1:9). Бялата твърда фаза се изсушава и се получава продукт под формата на цис:транс смес в съотношение 12:1 (122.6 mg, 60%). Ή ЯМР (CDC13) δ 1.30 (t,6H), 3.11 (dd,lH), 3.25 (dd, 1H),5.11 (m,lH),5.45 (s, 1H),5.82 (d,lH), 6.47 (dd,092H), 6.72 (m, 0.08 H), 7.49 (d,0.08H), 8.32 (d,0.92H),
Пример 36. Цис и транс-1-бутил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоксилат t-виогс одс
Разтвор на цис- и транс-5-ацетокси-1,3оксатиолан-2-карбонова киселина (176 mg, 0.915 mmol) и t-бутанол (0.095 ml, 0.915 mmol) в дихлорметан (4 ml) се третират при 0°С с дициклохексилкарбодиимид (DCC) (207 mg, 1 mmol) в дихлорметан (1 ml) и 4-диметиламинопиридин (DMAP) (11 mg, 0.09 mmol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, след което се разрежда с етер и се филтрира през целитов филтър. Филтратът се концентрира и остатъкът се хроматографира върху силикагел и се елуира с етилацетат-хексан. Получава се безцветен маслообразен продукт (175 mg, 77%). Ή ЯМР (CDC13): d 1.46 (9Н, d), 2.07, 2.09 (3H,s), 3.103.44 (2H,m), 5.50, 5.52 (lH,s), 6.60 (0.42H,m), 6.74 (0.58H,d).
Пример 37. Цис-1-бутил-5-(цитозин-1’ил) -1,3-оксатиолан-2-карбоксилат
Към суспензия от цитозин (78.6 mg, 0.7 mmol) в дихлорметан (0.6 ml) при стайна температура в аргонова атмосфера се прибавят
2,4,6-колидин (0.187 ml, 1.4 mmol) и t-бутилдиметилсилилтрифлуорметансулфонат (0.325 ml, 1.4 mmol). Сместа се разбърква 25 min и към нея се прибавят последователно разтвор на цис:транс (1:1.4 ) 1-бутил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоксилат (146.5 mg, 0.59 mmol) в дихлорметан (0.6 ml) и йодтриметилсилан (0.092 ml, 0.65 mmol). Разбъркването продължава още 1 h, след което реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен воден разтвор на натриев тиосулфат, с вода и със солна луга, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се утаява с етер-хексан (1:1, 7 ml) и с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (1.5 ml). Водният слой се отстранява, а оставащата смес се центрофугира. Твърдата фаза се измива двукратно с хексан и промивните течности се събират с тази от центрофугирането. Промиват се с 1N НС1, с вода и със солна луга, сушат се и се концентрират до получаването на нереагирал изходен материал в почти чиста форма (77 mg, 52.6%, цис:транс=1:11). Бялата твърда фаза се суши и се получава продукт под формата на цис:транс-смес в съотношение 12:1 (82.6 mg, 46%). Ή ЯМР (CDC13) δ 1.50,1.52 (s,9H),3.12 (dd,094H), 3.20 (dd,0.06H), 3.52 (dd,0.94H), 3.72 (dd,0.06H),5.37 (s,0.94H),5.75 (s,0.06H),5.82 (d,lH),6.44 (dd,0.94H), 6.71 (d,0.06H), 7.49 (d,0.06H), 8.38 (d,0.98H).
Пример 38. Цис- и транс-2-М,\-диетиламинокарбонил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан
Разтвор на цис- и транс-5-ацетокси-1,3оксатиолан-2-карбонова киселина (119 mg, 0.62 mmol) и диетиламин (0.07 ml, 0.68 mmol) в дихлорметан (2 ml) се третира при 0°С с дициклохексилкарбодиимид (DCC) (140 mg, 0.68 mmol) в дихлорметан (1 ml) и 4-диметиламинопиридин (DMAP) (7.6 mg, 0.06 mmol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, след което се разрежда с етер и се филтрира през целитов филтър. Филтратът се концентрира и остатъкът се хроматографира върху силикагел и се елуира с етилацетатхексан. Получава се безцветен маслообразен продукт (84.5 mg, 55%). Ή ЯМР (CDC13): δ 1.10, 1.40 (6H,t), 2.07, 2.10 (3H,s),3.15-3.56 (6H,m),5,80,5.87 (1H,S),6.58 (0.53H,m), 6.58 (0.53H.m).6.83 (0.47H,d).
Пример 39. Цис-2-М,Ь1-диетиламинокар-
Към суспензия от цитозин (45.5 mg,0.41 mmol) в дихлорметан (0.4 ml) при стайна температура и в аргонова атмосфера се прибавят 2,4,6колидин (0.108 ml, 0.82 mmol) и t-бутил-диметилсилилтрифлуорметансулфонат (0.188 ml, 0.82 mmol). Сместа се разбърква 25 min и към нея се прибавят последователно разтвор на цисгтранс (1.12:1) 2-диетиламинокарбонил-5-ацетокси-1,3оксатиолан (84 mg, 0.34 mmol) в дихлорметан (0.4 ml) и разтвор на йодтриметилсилан (0.053 ml, 0.375 mmol). Разбъркването продължава още 1 h, след което реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен воден разтвор на натриев тиосулфат, с вода и със солна луга, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пресича с етер-хексан (1:1,7 ml) и с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (1.5 ml). Водният слой се отстранява, а остатъчната смес се центрофугира. Твърдата фаза се измива двукратно с хексан и промивните течности се събират с тази от центрофугирането. Промиват се с IN НС1, с вода и със солна луга, сушат се и се концентрират до получаването на нереагирал изходен материал в почти чиста форма (17 mg, 20%, само транс). Бялата твърда фаза се изсушава и се получава продукт под формата на цис:транс смес в съотношение 24:1 (47.5 mg, 47.5%). 1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 1.04 (t,3H, J=7 Hz), 1.12 (t,3H,J=7 Hz), 3.17 (dd,lH, J=5 Hz,9 Hz), 3.30 (m,4H), 3.53 (dd,lH, J=5 Hz,9Hz), 5.74 (d,lH,J=7 Hz), 5.96 (s,lH), 6.28 (t,0.96 H, J=5 Hz), 6.62 (m,0.04H), 7.16 (b.s., NH), 7.22 (b.s., NH), 7.60 (d,0.04H), 8.46 (d,0.96H,J=7 Hz).
Пример 40. (l’S,2’R,5’S)-MeHTH.T-l,3-okсатиолан-2К-карбоксилат
Към смес от (rS,2’R’5’S)-MCHTiLi-5R-aueтокси-1,3-оксатиолан-2Е-карбоксилат (2.01 g, 6.08 mmol) и триетилсилан (9.67 ml, 60.05 mmol) при стайна температура и в аргонова атмосфера се добавя трифлуормстансулфонат (1.17 ml, 6.04 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 12 h при стайна температура, след което се разрежда с дихлорметан, измива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се върху безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум, за да се получи суровият продукт. При следващото хроматографиране върху силикагел при елуиране със смес хексан-етилацетат като елуат се получава безцветен маслообразен продукт (1.33 g, 80.5 %) Ή ЯМР (CDC13): δ0.75-2.10 (m, 15H), 2.973.20 (m,2H),4.20-4.40 (m,2H),4.72 (dt,lH),5.45 (s,lH) [a]D + 104°C(c 1.16, CHC13).
Пример 41. (rS,2’R,5’S)-MeHTwi-4R-xHpрокси-1,3-оксатиолан-2Я-карбоксилат и (l’S,2’Р,5’Б)-ментил-48-хидрокси-1,3-оксатиолан2И-карбоксилат
Смес от (l’S,2’R,5’S)-MeHTHn-l,3-okcaTHолан-2К-карбоксилат (0.500 g, 1.84 mmol) и бензоилпрекис (0.489 g, 97%, 1.96 mmol) в 20 ml 15 бензол се нагряват на обратен хладник в продължение на 6 h. Органичният разтворител се изпарява във вакуум и остатъкът се разрежда с дихлорметан, измива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над без- 20 воден натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум, при което се получава суров бензоатен продукт. При следващото хроматографиране при елуиране със смес хексанетилацетата като елуат се получава бензоат под фор- 25 мата на твърда субстанция (0.21 g, 30.3%). Смес от бензоат (0.200 g, 0.532 mmol) и калиев карбонат (0.073 g, 0.532 mmol) в THF-MeOHН20 (4 ml:5 ml:2 ml) се разбърква при 0°С в продължение на 7 h и разтворителят се изпа- 30 рява във вакуум. Остатъкът се разрежда с Н2О (7 ml), екстрахира се с етер (10 ml), подкислява се с воден разтвор на НС1 и се екстрахира с дихлорметан. Дихлорметановият слой се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява до 35 сухо във вакуум, при което се получава суровият продукт. При следващо хроматографиране при елуиране с хексан-етер като елуат се изолира твърда фаза (67 mg,43%) Ή ЯМР (CDC13):6 0.75-2.10 (m,15H), 4.03-4.83 (m,2H), 40 5.52-5.75 (m, 2H).
Пример 42. (l’S,2’R,5’S)-MeHTHa-4Rхлор-1,3-оксатиолан-2Р-карбоксилат и (l’S,2’R,5’S) -ментил-45-хлор-1,3-оксатиолан-2Икарбоксилат 45
Към смес от (l'S,2’R,5’S)-MeHTHa-4Rхидрокси-1,3-оксатиолан-2И-карбоксилат и (Г5,2’к,5’5)-ментил-45-хидрокси-1,3-оксатиолан-2-К-карбоксилат (40 mg, 0.138 mmol) и метилтрифлуорметансулфонилхлорид 1 (18.24 ml, 0.239 mmol) в дихлорметан (5 ml) при стайна температура и в аргонова атмосфера се добавя триетиламин (57.99 ml,0.416 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h, след което се разрежда с дихлорметан, измива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над безводен натриев сулфат и се подлага на вакуумно изпаряване, за да се получи суровият продукт. При следващо хроматографиране с използване на хексан-етер като елуент се изолира продукт, състоящ се от два диастереомера (18 mg, 42.3%, 14.6 mg, 34.2%)епимерни при С4. Ή ЯМР (CDC13): δ 0.752.05 (m, 15Н), 4.55 (т,1Н), 4.69 (m,5.75 (m,lH),5.80 (m, 1H); 0.75-2.10 (m,15H),4.33 (m,lH),4.78 (m,lH),5.56 (s, 1H),5.68 (m,lH).
Пример 43. Цис-2-карбоетокси-4-ацетокси-1,3-диоксолан
Ο
-А/О OAc EtO y
Смес 2.5:1 от цис- и транс-2-карбоетокси-4-ацетил-1,3-диоксолан (406 mg, 2.16 mmol), 85% мета-хлорпербензоена киселина (mCPBA) (68 mg, 3.81 mmol) и натриев карбонат (389 mg, 3.67 mmol) в сух дихлорметан (10 ml) се разбъркват в аргонова атмосфера при стайна температура в продължение на 16 h. Получената суспензия се разрежда с дихлорметан и вода и се разбърква 10 min. Водната фаза се отделя, а органичната част се измива последователно с наситен разтвор на натриев тиосулфат, с вода, със солна луга и след това се суши върху безводен магнезиев сулфат. Отделя се разтворителят под вакуум и така полученият суров продукт се подлага на колонна хроматография (30% EtOAcхексан), при което се изолира търсеният продукт (11% добив), който показва следните спектрални характеристики: Ή ЯМР (CDC3) δ 1.31 (t,3H, J=7.2Hz), 2.07 (s, 1H), 4.15 (d от d, 1H, J=4.5, 9.1 Hz), 4.21-4.29 (m,3H), 5.42 (s, 1H),
6.39 (d, от d, 1H, J=2.4, 4.5 Hz); 13C ЯМР (CDC13); 14.05, 20.97, 29.69, 71.34, 94.04 99.80, 167.19, 170.11.
Пример 44. Транс-2-карбоетокси-4-аце34 токси-1,3-диоксолан
О
Смес 2.5:1 от цис- и транс-2-карбоетокси-4-ацетил-1,3-диоксолан (406 mg, 2.16 mmol), 85% метахлопербензоена киселина (тСРВА) (68 mg, 3.81 mmol) и натриев карбонат (389 mg, 3.67 mmol) в сух дихлорметан (10 ml) се разбъркват в аргонова атмосфера при стайна температура в продължение на 16 h. Получената суспензия се разрежда с дихлорметан и вода и се разбърква 10 min. Водната фаза се отделя, а органичната част се измива последователно с наситен разтвор на натриев тиосулфат, с вода, със солна луга и след това се суши върху безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се отделя под вакуум, а полученият суров продукт се подлага на колонна хроматография (30% EtOAc-хексан), за да са изолира търсеният продукт (49% добив), който показва следните спектрални характеристики: Ή ЯМР (CDC13):6 1.29 (t, ЗН, J=7.2 Hz), 2.09 (s, IH), 4.12 (d от d, IH, J=0.9, 9.1 Hz), 4.19-4.31 (m,3H), 5.53 (s, IH), 6.48 (d от d, IH, J=0.9,3.9 Hz);
Пример 45. Цис и транс-2-карбоетокси4- (тимин-1 '-ил) -1,3-диоксолан
Към суспензия от тимин (44.5 mg, 0.353 mmol) в дихлорметан (1 ml), съдържаща 2,6лутидин (82 μΐ, 0.706 mmol) при разбъркване в аргонова атмосфера сс прибавя триметилсилилтрифлуормстансулфонат (136 μΐ, 0.706 mmol). Получената смес се разбърква 15 min за получаване на хомогенен разтвор. Разтвор на субстрата, етил-4-ацетокси-1,3-диоксолан-2карбоксилат 60 mg, 0.294 mmol) в дихлорметан (1 ml) йодтриметилсилан (42 μΐ, 0.294 mmol) се добавя последователно към дадения по-горе разтвор. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 5 h, след което реакцията се прекъсва с полунаситен разтвор на Na2S203 (2 ml) и се разрежда с дихлорметан (5 ml). Получената смес се разбърква 5 min и се прехвърля в делителна фуния с помощта на по-голямо количество дихлорметан. Водната фаза се отстранява, а органичният слой се измива с наситен разтвор на Na2S203, с вода, IM НС1, със солна луга и се суши (Na2SO4). Разтворителят се суши във вакуум и се получава суровият продукт. Този материал се суспендира в дихлорметан (около 1.5 ml) и след това се утаява с 1:1 смес от EtOAc-хексан (около 6 ml), при което се получават 25 mg циснуклеозид под формата на бяла твърда фаза; 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 1.23 (t,3H, J=7.1 Hz), 1.78 (d, 3H, J=1 Hz), 4.15-4.30 (m,4H), 4.38 (d от d, IH, J=2.3, 9.8 Hz), 5.33 (s, IH), 6.33 (d от d, IH, J=2.3,5.8 Hz), 7.52 (d, IH, J=l.l Hz), 11.42 (br s, IH). Утаителят се концентрира и се подлага на колонна хроматография (70% EtOAc-хексан), при което се получават 26 mg от двата нуклеозида под формата на смес 1:1; Ή ЯМР (CDC13): δ 1.33 (t, 1.5Н, J=7.2 Hz), 1.35 (t, 1.5H, J=7.2 Hz), 1.91-1.99 (две припокриващи се отчасти d, ЗН), 4.16 (d от d, 0.5 Н, J=1.9, 9.7 Hz), 4.20-4.38 (m, ЗН), 4.53 (d от d, 0.5H, J=5.8 9.7 Hz), 5.30 (s,0.5H), 5.72 (s, 0.5H), 6.44 (d от d, 0.5H, J=3.3, 5.4 Hz), 6.60 (d от d, 0.5H, J=2.0, 5.8 Hz), 7.10 (d от d, 0.5H, J= 1.3 Hz), 7.75 (d. 0.5H, J=1.3 Hz), 9.40 (br s, 0.5H), 9.43 (br s, 0.5H).
Пример 46. Цис- и транс-2-карбоетокси-
Към суспензия на N-ацетилцитозин (66 mg, 0.430 mmol) в сух СН2С1, (1.5 ml) в аргонова атмосфера при разбъркване се прибавят последователно 2,6-лутидин (100 μΙ, 0.859 mmol) и триметилсилилтрифлуорметансулфонат (166 μΐ, 0.859 mmol). Получената смес се разбърква 25 min, за да се получи хомогенен разтвор. След това се прибавят последователно разтвор на смес 4:1 цис- и транс-2-карбоетокси-4-ацетокси-1,3диоксолан (73 mg, 0.358 mmol) в СН2С12 (1 ml) и йодтриметилсилан (51 μΐ, 0.358 mmol). Оставя се реакцията да протече в продължение на 16 h, след което се прекъсва с наситен разтвор на натриев тиосулфат. Получената смес се разрежда с СН2С12 и се промива последователно с наситен разтвор на натриев тиосулфат, с вода и със солна луга и се суши над безводен магнезиев сулфат. След вакуумно изпаряване на разтворителя се получава суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография (2% МеОН-EtOAc), така че се получават 44% от желаните съединения под формата на 3:1 смес от цис-транс-изомери; Ή ЯМР (CDC13): δ 1.34 (t, ЗН, J=7.0 Hz), 2.27 (s, 0,75H), 2.29 (s, 0.25H), 4.21-4.35 (m,3H),4.36 (άοτφ 0.75H, J=5.2, 9.9 Hz), 4.59 (d от d, 0.25H, J=5.2, 9.9Hz),
5.39 (s,0.75H), 5.77 (s, 0.25H), 6.24 (d от d,
0.75Н, J=2.8, 5.1 Hz), 6.39 (d от d, 0.25 Η, J=1.7, 5.1 Hz), 7.49 (2 припокриващ се частично дублет, 1Н), 7.79 (d, 0.25Н, J=7.6 Hz),
8.40 (d, 0.75H, J=7.6 Hz), 9.95 (br s, 1H).
Пример 47. (+-)-цис- и транс-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбонова киселина
Към разтвор на оцетен анхидрид (0.625 1, 6.62 mol) и метансулфонова киселина (5 ml, 77 mmol) при разбъркване при стайна температура се добавят транс-5-хидрокси-1,3-оксатиолан-2карбонова киселина (250 g, 1.67 mol). Полученият бистър разтвор се разбърква 60 min при стайна температура и се прибавя бавно при разбъркване към 0.03 М воден разтвор на натриев бикарбонат (2.5 1), след което сместа се разбърква още 60 min. Прибавя се натриев хлорид (750 g, 12,83 mol) и разбъркването продължава още 30 min, избистря се и се екстрахира с изопропилацетат (1 х 1.25 1, 3 х 0.625 1). Отделните порции екстракт се смесват и се концентрират под вакуум до обем 1.25 1. Прибавя се ксилол (2,5 1) и сместа се концентрира отново под вакуум до обем 1.25 1. Повтаря се процедурата прибавяне на ксилол/ концентриране във вакуум и получената суспензия се охлажда до стайна температура и се разбърква в продължение на 18 h. Твърдата фаза се отделя чрез вакуумно филтриране, измива се с ксилол (2 х 0.25 1) и се изсушава под вакуум при 40-45°С. Получава се търсеното съединение (265 g, 83%), което при сравняване на ‘Н ЯМР спектрите сс оказва 65:35 смес от съединенията в примери 3 и 4.
Пример 48. 51?-ацетокси-1,3-оксатиолан2И-карбонова киселина, сол С lS,2R-d-(aMHноетил)бензметанол (1:1).
S—'
А
Н3С NH2
а) Към разтвор на (+-)цис- /транс-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбонова киселина (пример 47; 400 g, 2.08 mol) в изопропилацетат (4.2 1) при стайна температура в аргонова атмосфера и при разбъркване се прибавя разтвор на 1S,2R а-(1-аминоетил)-бензметанол (125.9 g, 0.83 mol) в изопропилалкохол (0.5 1). Получената смес се разбърква 10 min, прибавя се автентичен продукт (0.4 g) за започване на зародишообразуване и се разбърква още 4 h при стайна температура. Суспензията се разбърква 17 h при 15-18°С и твърдата субстанция се отделя чрез вакуумно филтриране, измива се с изопропилацетат (1 х 0.4 1, 1 х 0.2) и се суши под вакуум при 45°С, при което се получава търсеното съединение (205.9 g, 28%). [a]D +34° (МеОН), т.т. 151-2°С (е разлагане), δ (DMSO-D6) 0.91 (d,3H, J=6.8 Hz), 2.05 (s,3H),3.04 (d,lH, J=ll Hz), 3.32 (dd,lH, J=4.2 Hz), 3.40 (dq, 1H,J=6.8, 2.4 Hz), 4.97 (d, 1H, J=2.4Hz), 5.34 (s,lH), около 6.4 (br, 1H), 7.2-7.4 (m,5H), около 8.3 (br,3H).
в) Към разтвор на (+-) транс-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбонова киселина (500 g, 2.6 mol) в изопропилацетат (6 ml) при 2530°С при разбъркване се прибавят последователно разтвор на 15,2К-а-(1-аминоетил)-бензметанол (177 g, 1.17 mmol) в изопропилацетат (1 ml) и изопропилацетат (0.5 ml). Кристализацията започва след 5 min. Суспензията се разбърква в продължение на 18 h при 25 до 30°С, след което твърдата субстанция се отделя чрез вакуумно филтриране, измива се с изопропилацетат (1 ml) и се суши под вакуум при 40°С, в резултат на което се получава търсеният продукт (353 mg, 40%), което се установява при сравняване на неговия Ή ЯМР спектър с този от част (а).
Пример 49. (-)-транс-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбонова киселина
Към суспензия на съединението от при-
мер 48 (180 g, 0.52 mol) в наситен воден разтвор на натриев хлорид (414 ml) при стайна температура и при разбъркване се прибавя 5М-воден разтвор на солна киселина (126 ml, 0.63 mol). Сместа се разбърква 30 min при стайна температура, охлажда се до 10°С и се разбърква при тази температура още 30 min. Твърдата фаза се отделя чрез вакуумно филтриране, промива се с охладена вода (2 х 90 ml) и се суши под вакуум при 33°С. Получава се търсеният продукт (81.3 g, 81%).
Пример 50. (l’R,2’S,5’R)-MeHTWi-5Rацстокси-1,3-оксатиолан-2К-карбоксилат
а) Към смес от Ν,Ν-диметилформамид (32 ml) в дихлорметан (240 ml) в продължение на 30 min се добавя при разбъркване на студено (-5°С) разтвор на оксалилхлорид (66,5 g, 0.52 mol) в дихлорметан (120 ml). Получената суспензия се разбърква 30 min при -5 до 0°С. На порции се прибавя съединението от пример 49 (80 g, 0.42 mol) и полученият жълт разтвор се разбърква 45 min при 0°С. Този разтвор се прибавя при разбъркване за повече от 60 min към охладен разтвор (-5°С) на (lR,2S,5R)-(-)-ментол (65.2 g, 0.425 mol) в дихлорметан (200 ml) и пиридин (84 ml, 1.04 mol) и получената суспензия се разбърква още 2 h при 0-5°С.
Реакционната смес се измива с 2 М воден разтвор на солна киселина (1 х 240 ml, 1 х 160 ml) и промивните кисели води сс събират и екстрахират с дихлорметан (160 ml). Получените количества органична фаза се смесват, избистрят и концентрират под вакуум до обем 240 ml. Добавя се 2,2,4-триметилпентан (400 ml) и разтворът се концентрира отново под вакуум до 240 ml. По време на дестилиране на разтворителя продуктът кристализира. Добавя се 2,2,4триметилпентан (400 ml) и сместа се концентрира до 700 ml. Охлажда се при разбъркване до 5°С и се оставя да престои 60 min. Твърдата фаза се отделя чрез вакуумно филтриране, измива се с 2,3,4-триметилпентан (2 х 80 ml) и се суши под вакуум при 33°С. Получава се желаното съединение (93.2 g, 68%), което се установява при сравняване на Ή ЯМР спектъра му с този от пример 8.
в) Към смес от Ν,Ν-диметилформамид (63 ml) в дихлорметан (840 ml) в продължение на 20 min се добавя при разбъркване на студено (-10°С) разтвор на оксалилхлорид (102 g, 0.80 mol). Получената суспензия се разбърква 15 min при -10 до -6°С. На порции се прибавя съединението от пример В (140 g, 0.728 mol) и полученият светложълт разтвор се разбърква 20 min при -8°С. За повече от 50 min се добавя (lR,2S,5R)-(-)-MeHToa (126 g, 0.80 mol), а след това и пиридин 140 ml, 1.73 mol). Получената суспензия се разбърква още 18 h при -9°С и към нея се добавя 1 М воден разтвор на солна киселина 280 ml). Отделената кисела водна фаза се екстрахира с дихлорметан (140 ml). Получените количества органична фаза се смесват и се промиват с 1 М воден разтвор на солна киселина (280 ml). Отделената кисела водна фаза се екстрахира с дихлорметан (140 ml). Получените количества органична фаза се смесват и се промиват с 1 М воден разтвор на солна киселина (280 ml). Водната фаза се екстрахира отново с дихлорметан (140 ml) и смесените количества органична фаза се промиват с разтвор, съдържащ натриев бикарбонат (5.6 g), натриев хлорид (28 g) и вода (266 ml). Отново се екстрахира водната фаза с дихлорметан (140 ml), а смесената органична фаза се избистря и се концентрира до обем 560 ml чрез дестилиране при атмосферно налягане. Добавя се 2,2,4-триметилпентан (700 ml) и разтворът се концентрира отново под вакуум до 700 ml. Повтаря се процедурата на добавяне на 2,2,4-триметилпентан /концентриране и полученият разтвор се охлажда до 17°С /за ускоряване на кристализацията се добавят зародиши от същия продукт (0.7 g) при 34°С и 23°С). Суспензията се разбърква 2 h при 17°С и твърдата фаза се отделя чрез вакуумно филтриране, измива се с 2,3,4-триметилпентан (2 х 70 ml) и се суши под вакуум при 43°С. Получава се желаното съединение (332 g, 14%), което доказва при сравняване на 1Н ЯМР спектъра му с този от пример 8.

Claims (41)

1. Диастереоселективен метод за получаване на оптически активни цис-нуклеозиди, нуклеозидни аналози и производни с формула I в която W е S,S=O, SO2 или 0, X е S,S = 0, SO2 или 0; R1 - водород или ацилов радикал; R2 - пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно, характеризиращ се с това, че пуриновата или пиримидиновата база или неин аналог или производно се гликолизира с междинно съединение с формула Па или ПЬ
ПЬ в които R3 е заместен карбонил или карбонилно производно; L е отцепваща се група при използване на киселина на Lewis с формула III
R6
I
R5 - Si - R8 . .
I
R7 в която R5, R6, и R7 са свободно избрани радикали от групата, включваща: водород; С( алкил, по желание заместен с флуор, бром, хлор, йод с С, 6 алкоксилна или с С арилоксилна група: С аралкил, по желание заместен с халоген, с (% 20 алкилна или с С, 20 алкоксилна група; С арил, по желание заместен с флуор, бром, хлор, йод, с С алкил или с Ц 20 алкоксигрупа, триалкилсилил; флуор; бром, хлор и йод; и R8 е радикал, избран от групата, включваща флуор; бром; хлор; йод; С сул фонатни естерни, по желание заместени с флуор, бром, хлор или йод; С2 м алкилестери, по желание заместени с флуор, бром, хлор или йод; поливалентни халиди; тризаместени силилни групи с обща формула (R}) (R6) (R?)Si (където RS,R6 и R7 са дефинираните по-горе); наситен или ненаситен селененил С арил; заместен или незаместен С620 арилсулфенил; заместен или незаместен С| 20 алкоксиалкил; и триалкилсилоксил.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че допълнително включва етап на редукция на R3 от гликолизираната пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно за получаване на оптически активен цис-нуклеозид или негов аналог или производно с формула I.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че допълнително включва етап на получаване на междинно съединение от вида Па или ПЬ чрез химическо разделяне на смес от Па и ПЬ при използване на конфигурационна добавка.
4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че междинното съединение е с формула Па.
5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че междинното съединение е с формула ПЬ.
6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че междинното съединение е избрано от групата, включваща
7. Диастереоселективен метод за получаване на оптически активни цис-нуклеозиди, нукелозидни аналози или производни с формула I
SO2 или 0; Rj - водород или ацилов радикал; R2 - пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно, включващ етап на гликолиза на желаната пуринова или пиримидинова база или на нейн аналог или производно с междинно съединение с формула II в които: W е S,S=0,SO2 или 0; X е S,S=O, в която: R3 е заместен карбонил или карбонилно производно; и L е отцепваща се група; при използване на киселина на Lewis с формула III
R6
I
R5 - Si - R8
I
R7 в която R5,R6, и R7 са свободно избрани радикали от групата, включваща: водород; С12о алкил, по желание заместен с флуор, бром, хлор, йод с С, 6 алкоксилна или с С6 20 арилоксилна група; С7 20 аралкил, по желание заместен с халоген, с С, 20 алкилна или с С, 20 алкоксилна група; С6 20 арил, по желание заместен с флуор, бром, хлор, йод, с Ct 20 алкилна или с С1 20 алкоксилна група; триалкилсилил; флуор; бром; хлор и йод; и R8 е радикал, избран от групата, включваща: флуор; бром; хлор; йод; Cj 20 сулфонатни естерни, по желание заместени с флуор, бром, хлор или йод; С) 20 алкилестери, по желание заместени с флуор, бром, хлор или йод; поливалентни халиди; тризаместени силилни групи с обща формула (R5) (R6) (R7)Si (където R5, R6 и R? са дефинираните по-горе); наситен или ненаситен селененил С6 20 арил; заместен или незаместен С6 20 арилсулфенил; заместен или незаместен Cj 20 алкоксиалкил;и триалкилсилоксил.
8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че допълнително включва и етап на редукция на R3 от гликолизираната пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно за получаване на оптически активен цис-нуклеозид или негов аналог или производно с формула I
9. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че допълнително включва степен на разделяне на сместа с формула II на отделни енантиомери при използване на конфигурационна добавка преди гликолизирането на пуриновата или пиримидиновата база.
10. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 9, характеризиращ се с това, че W означава 0 и X означава S.
11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че R2 е пиримидинова база.
12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че пиримидиновата база е цитозин или 5-флуорцитозин.
13. Метод съгласно всяка от претенци ите от 1 до 9, характеризиращ се с това, че киселината на Lewis е избрана от групата, включваща триметилсилилтрифлат и йодтриметилсилан.
14. Метод съгласно претенция 3 или 9, характеризиращ се с това, че конфигурационната добавка е избрана от групата, включваща конфигурационни алкохоли и конфигурационни амини.
15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че конфигурационната добавка е избрана от групата, включваща (d)-ментол, (1)-ментол, (+)-норефедрин и (-)норефедрин.
16. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 9, характеризиращ се с това, че R3 е избран от групата, включваща алкоксикарбонил, карбоксил, диетилкарбоксиамид, пиролидинамид, метилкетон и фенилкетон.
17. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че R3 е избран от групата, включваща алкоксикарбонил и карбонил.
18. Метод съгласно претенция 7 или 8, характеризиращ се с това, че допълнително включва етап на получаване на съединение с формула II чрез селективна редукция на съединение с формула IV и превръщането на получената хидроксилна група в отцепваща се група L.
19. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че допълнително включва етап на взаимодействие на съединението с формула IV с конфигурационна добавка, преди редукцията.
20. Диастереоселективен метод за получаване на оптически активен цис-оксатиолан, негови аналози и производни с формула 1а в която Rj е водород или ацилов радикал; и
R2 е пуринова или пиримидинова база или неин аналог или производно, включващ етап на гликолиза на пуриновата или пиримидиновата база или нейн аналог или производно с енантиомер на естера, получен от съединението с формула IX в присъствие на киселина на Lewis с формула III
R6
R5-S1-R8 10
I III
R7 в която R5,R6 и R7 са свободно избрани радикали от групата, включваща: водород; С алкил, незадължително заместен с флуор, бром, 15 хлор, йод с С, 6 алкокси или с С620 арилокси група; С7 20 аралкил, по желание заместен с халоген, с С120 алкил или с С120 алкоксигрупа; С арил, по желание заместен с флуор, бром, хлор, йод, с С алкил или с С 20 алкоксигрупа; 20 триалкилсилил; флуор; бром; хлор и йод; и Rge радикал, избран от групата, включваща: флуор; бром; хлор; йод; С120 сулфонатни естерни, по желание заместени с флуор, бром, хлор или йод;
С1 20 алкилестерни, по желание заместени с 25 флуор, бром, хлор или йод; поливалентни халиди; тризаместени силилни групи с обща формула (Rs) (R6) (R7)Si (където R5,R6 и IL, са дефинираните по-горе); наситен или ненаситен селененил С6 20 арил; заместен или незаместен С6 20 30 арилсулфенил; заместен или незаместен С, 20 алкоксиалкил; и триалкилсилоксил.
21. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че допълнително включва етап на редукция на гликолизираната пури- 35 нова или пиримидинова база, неин аналог или производно за получаване на оптически активен цис-оксатиолан или негов аналог или производно с формула 1а
22. Метод съгласно претенция 20, харак- 40 теризиращ се с това, че допълнително включ ва етап на получаване на отделен енантиомер на естер, получен от формула IX при използване на конфигурационна добавка.
23. Метод съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че конфигурационната добавка е избрана от групата, включваща (d)-ментол, (1)-ментол.
24. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че R2 е пиримидинова база.
25. Метод съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че пиримидиновата база е цитозин или 5-флуорцитозин.
26. Междинно съединение с формула II в която W е S,S=O,SO2 или 0; X е S,S=0,SO2 или 0; R3 е заместен карбонил или карбонилно производно; и L е отцепваща се група.
27. Междинно съединение с формула Па в която W е S,S=0,S02 или 0; X е S,S=0,S02 или 0; R3 е заместен карбонил или карбонилно производно; и L е отцепваща се група.
28. Междинно съединение с формула ПЬ в която W е S,S=O,SO2 или 0; X е S,S=0,SO2 или 0; R3 е заместен карбонил или карбонилно производно; и L е отцепваща се група.
29. Междинно съединение съгласно претенция 26, избрано от групата, включваща в която W е S,S=O,SO2 или 0; X е
S,S=0,SO2 или 0; R3 е заместен карбонил или карбонилно производно; и L е отцепваща се група.
30. Междинно съединение с формула VI в която W е S,S=0,S02 или 0; X е S,S=O,SO2 или 0; Rj е заместен карбонил или карбонилно производно; R4 -конфигурационна добавка;и L е отцепваща се група.
50
31. Междинно съединение с формула Via
......<3 в която W е S,S=O,SO2 или 0; X е S,S=0,S02 или 0; R3 е заместен карбонил или карбонилно производно; R4 - конфигурационна добавка;и L е отцепваща се група.
32. Междинно съединение с формула VIb
R4 в която W е S,S=0,S02 или 0; X е S,S=0,SO2 или 0; R3 е заместен карбонил или карбонилно производно; R4 - конфигурационна добавка; и L е отцепваща се група.
33. Междинно съединение съгласно претенция 30, избрано от групата, включваща в където W е S,S=O,SO, или 0; X е S,S=0,SO2 или 0; R3 е заместен карбонил или карбонилно производно; R4 - конфигурацион на добавка; и L е отцепваща се група.
34. Междинно съединение с формула VII в която: W е S,S=0, SO2 или 0; X е S,S=O,SO2 или О; R2 - пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно; R3 заместен карбонил или карбонилно производно; и R, - конфигурационна добавка.
35. Междинно съединение с формула XIII
О
XIII в която W е S,S=O,SO, или 0; X е S,S=0,SO2 или 0; R3 е заместен карбонил или карбонилно производно; R4 - конфигурационна добавка.
36. Междинно съединение съгласно всяка една от претенции от 30 до 35, характеризиращо се с това, че R4 е избран от групата, включваща (d)-ментол и (I)-ментол.
37. Междинно съединение с формула XIV в която W е S,S=0,S02 или 0; X е S,S=0,SO2 или 0; R3 е заместен карбонил или карбонилно производно.
38. Междинно съединение, избрано от групата, включваща транс-5-хидроксиоксатиолан-2-карбонова киселина;
(l’R,2’S,5’R)-ментил-1,3-оксатиолан-5он-28-карбоксилат;
35 (l’R,2’S,5’R)-MeHTHa-l ,3-оксатиолан-5OH-2R-kap6okcwiaT;
(l’R,2’S,5’R)-MeHTHa-5S-XHapokcH-l,3оксатиолан-28-карбоксилат;
(l’R,2’S,5’R)-MeHTH.n-5R-XHapokcH-l,3оксатиолан-2И-карбоксилат;
(l’R,2’S,5’R)-MeHTHn-5S-XHapokcH-l ,3оксатиолан-2К-карбоксилат;
(rR,2’S,5’R)-MCHTHn-5R-xHapokcH-l ,3оксатиолан-28-карбоксилат;
45 (ГИ,2’8,5’к)-ментил-58-ацетокси-1,3оксатиолан-25-карбоксилат;
(ΓR,2’S,5’R)-^^eнτил-5R-aцeτokcи-l,3оксатиолан-2И-карбоксилат;
(l’R,2’S,5’R)-MeHTHa-5S-a4eTokcH-l,3okcaτиoлaн-2R-kapбokcилaτ;
(l’R,2’S,5’R)-MeHTHa-5R-aneTokcH-l,3оксатиолан-28-карбоксилат;
(rS,2’R,5’S)-MeHTH^-5R-aueTokcH-l,3оксатиолан-25-карбоксилат;
(1 ’S,2’R,5’S) -ментил-58-ацетокси-1,3-okсатиолан-2Р-карбоксилат;
(1 ’S,2’R,5’SR) -ментил-5Р-ацетокси-1,3- 5 оксатиолан-2Р-карбоксилат;
(1 ’S,2’R,5’S) -ментил-58-ацетокси-1,3-okсатиолан-28-карбоксилат;
(l’R,2’S,5’R)-MCHTHn-5S-(цитозин-1 ил)-1,3-okcaτиoлaн-2R-kapбokcилaτ; j θ (1 ’S,2’R,5’S) -ментил-55- (цитозин-1 ил) 1,3-оксатиолан-2Р-карбоксилат;
(l’R,2’S,5’R)-MeHT^T-5R- (цитозин-1ил) -1,3-оксатиолан-28-каробксилат;
(l’S,2’R,5’S)-мeнτил-5R-(цитозин-1ил) -1,3-оксатиолан-25-карбоксилат;
(rR,2’S,5’R)-MeHTiui-5R-(5-4viyopouHтозин-1 ил) -1,3-оксатиолан-28-карбоксилат;
(1 ’8,2’Р,5’5)-ментил-55“(5-флуороцитозин-1 -ил) -1,3-okcaτиoлaн-2R-kapбokcилaτ;
(Г8,2’К,5’5)-ментил-58-(М-4-ацетилцитозин-1 ”-ил) -1,3-оксатиолан-2Р-карбоксилат;
(rR,2’S,5’R)-MCHTHn-5S-(цитозин-1 ил) -1,3-okcaτиoлaн-2R-kapбokcилaτ;
(l’S, 2’R,5’S)-MeHTHn-5S-(N-4-aueT ил цитозин- l-ил)-l,3-okcaτиoлaн-2R-kapбokcилaτ; 25 (1 ’S,2’R,5’S) -ментил-1,3-оксатиолан-2Ркарбоксилат;
(l’S,2’R,5’S)-MeHTWi-4R-XHapokcH-l ,3оксатиолан-2Р-карбоксилат и (l’S,2’R,5’S)ментил-48-хидрокси-1,3-okcaτиoлaн-2R-kap- 30 боксилат;
(l’S,2’R,5’S)-MeHTHn-4R-xnop-l ,3-оксатиолан-2Р-карбоксилат и (l’S,2’R,5’S)-MeHTwi45-хлор-1,3-оксатиолан-2Р-карбоксилат;
цис-2 (N-метил l-N-метоксиаминокарбо- 35 нил)-5-(урацил-1'-ил)-1,3-оксатиолан;
цис- и транс-2-бензоил-5-ацетокси-1,3оксатиолан;
цис-2- (1 -пиролидонкарбонил) -5-ацетокси-1,3-оксатиолан; 4θ цис-2-карбометокси-5- (5'-бромурацил-1 'ил) -1,3-оксатиолан;
цис-2-карбоксил-5- (урацил-1 ’-ил) -1,3оксатиолан;
цис-2- (1 '-пиролидинкарбонил) -5- (урацил- 1 '-ил) -1,3-оксатиолан;
цис-2-бензоил-5-(урацил- 1'-ил)-1,3-ок сатиолан;
цис-и транс-изопропил-5-ацетокси-1,3оксатиолан-2-карбоксилат;
цис-изопропил- (цитозин-1 -ил) -1,3-оксатиолан-2-карбоксилат;
цис-и транс-1-бутил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоксилат;
цис-1-бутил- (цитозин-1 -ил) -1,3-оксатиолан-2-карбоксилат;
цис- и транс-2-М,М-диетиламидокарбонил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан;
цис-2-М,1Ч-диетиламидокарбонил-5-(цитозин-Г-ил) -1,3-оксатиолан;
цис-и транс-2-карбоетокси-4-ацетокси1,3-диоксолан;
цис-и транс-2-карбоетокси-4- (тимин-1 'ил)-1,3-диоксолан; и цис-и транс-2-карбоетокси-4-(>1-4'-ацетилцитозин-Г-ил)-1,3-диоксолан.
39. Метод за получаване на междинно съединение с формула Па или с формула ПЬ, характеризиращ се с това, че включва етап на разделяне на сместа 11а или ПЬ при използване на конфигурационна добавка:
40. Метод за получаване на съединение с формула характеризиращ се с това, че включва етап на разделяне на сместа от двете съединения посредством конфигурационна добавка.
41. Метод за получаване на съединение с формула характеризиращ се с това, че включва етап на разделяне на сместа от двете съединения посредством конфигурационна
BG98310A 1991-05-21 1993-12-20 Методи за диастереоселективен синтез на нуклеозиди BG61695B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70337991A 1991-05-21 1991-05-21
PCT/CA1992/000211 WO1992020669A1 (en) 1991-05-21 1992-05-20 Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98310A BG98310A (bg) 1994-01-03
BG61695B1 true BG61695B1 (bg) 1998-03-31

Family

ID=24825144

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98311A BG61696B1 (bg) 1991-05-21 1993-12-20 Метод за диастереоселективна синтеза на нуклеозиди
BG98310A BG61695B1 (bg) 1991-05-21 1993-12-20 Методи за диастереоселективен синтез на нуклеозиди

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98311A BG61696B1 (bg) 1991-05-21 1993-12-20 Метод за диастереоселективна синтеза на нуклеозиди

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5756706A (bg)
EP (2) EP0515156B1 (bg)
JP (3) JP3330972B2 (bg)
KR (3) KR100232012B1 (bg)
CN (6) CN1038591C (bg)
AT (2) ATE133958T1 (bg)
AU (4) AU1690892A (bg)
BG (2) BG61696B1 (bg)
CA (2) CA2069024C (bg)
CZ (3) CZ284975B6 (bg)
DE (2) DE69221936T2 (bg)
DK (2) DK0515157T3 (bg)
EE (1) EE03044B1 (bg)
ES (2) ES2104832T3 (bg)
FI (3) FI109025B (bg)
GR (2) GR3018941T3 (bg)
GT (1) GT199800047A (bg)
HK (2) HK132196A (bg)
HU (2) HU221850B1 (bg)
IE (2) IE921618A1 (bg)
IL (6) IL101931A (bg)
MD (1) MD1155C2 (bg)
MX (2) MX9202395A (bg)
NO (2) NO301010B1 (bg)
NZ (2) NZ242818A (bg)
OA (1) OA10212A (bg)
PL (3) PL176026B1 (bg)
RO (1) RO116812B1 (bg)
RU (4) RU2223960C2 (bg)
SG (1) SG43863A1 (bg)
SK (2) SK279438B6 (bg)
TW (4) TW366350B (bg)
WO (2) WO1992020669A1 (bg)
ZA (2) ZA923640B (bg)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
HU226137B1 (en) * 1989-02-08 2008-05-28 Shire Canada Inc Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6069252A (en) 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
WO1995007086A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
AU722214B2 (en) 1995-06-07 2000-07-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
EP0882058A1 (en) * 1995-11-02 1998-12-09 Chong Kun Dang Corp Novel nucleoside derivatives and process for preparing the same
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
WO1998035977A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
AU6898498A (en) 1997-04-07 1998-10-30 Triangle Pharmaceuticals, Inc. Use of mkc-442 in combination with other antiviral agents
US6455507B1 (en) 1997-06-10 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazole derivatives
JP2001512132A (ja) 1997-07-30 2001-08-21 ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、ミシガン 抗ウイルス薬としてのリクソフラノシルベンズイミダゾール
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
KR100856416B1 (ko) 1998-08-12 2008-09-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법
US6979561B1 (en) * 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
ATE254126T1 (de) 1998-12-23 2003-11-15 Shire Biochem Inc Antivirale nukleosidanaloga
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
US6583149B1 (en) 1999-09-24 2003-06-24 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of viral infection using nucleoside analogues
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
AU2002335489B2 (en) * 2001-03-01 2008-06-05 Abbott Laboratories Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
NZ556354A (en) * 2001-10-01 2008-10-31 Univ Virginia 2-Propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
KR100982466B1 (ko) * 2001-10-19 2010-09-16 이소테크니카 인코포레이티드 시클로스포린 유사체의 합성
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
US20030162992A1 (en) * 2001-12-14 2003-08-28 Watanabe Kyoichi A. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
CA2473736C (en) 2002-01-25 2011-10-11 Shire Biochem Inc. Process for producing dioxolane nucleoside analogues
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
US6855821B2 (en) 2002-08-06 2005-02-15 Pharmasset, Ltd. Processes for preparing 1,3-dioxolane nucleosides
US20040224917A1 (en) 2003-01-14 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
CN105039489A (zh) * 2004-02-03 2015-11-11 埃莫里大学 制备1,3-二氧戊环核苷的方法
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
US7576069B2 (en) * 2004-08-02 2009-08-18 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
EP1778712B1 (en) * 2004-08-02 2013-01-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
US7970631B2 (en) * 2004-08-31 2011-06-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Medical effector system
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
WO2008053496A2 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Lupin Limited An improved process for the manufacture of cis (-)-lamivudine
EP2197274A4 (en) 2007-09-26 2013-03-06 Sinai School Medicine AZACYTIDINE ANALOGS AND USES THEREOF
EP2225232B1 (en) * 2007-11-29 2012-09-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
CN101918416A (zh) * 2007-11-29 2010-12-15 兰贝克赛实验室有限公司 制备取代的1,3-氧硫杂环戊烷,尤其是拉米夫定的方法和中间体
WO2009084033A2 (en) * 2007-12-07 2009-07-09 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yi]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
KR101784647B1 (ko) 2008-05-02 2017-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 제약 제제의 가공성 향상을 위한 고체 담체 입자의 용도
WO2010082128A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of cis-nucleoside derivative
AP3250A (en) 2009-02-06 2015-05-31 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy
EP2521729A4 (en) * 2010-01-08 2013-07-31 Hetero Research Foundation IMPROVED METHOD FOR NUCLEOSIDES
ES2688925T3 (es) 2010-01-27 2018-11-07 Viiv Healthcare Company Tratamiento antiviral
US20120295930A1 (en) * 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
PL2542551T3 (pl) 2010-03-04 2015-01-30 Ranbaxy Laboratories Ltd Sposób stereoselektywnego otrzymywania 5-fluoro-1-(2R,SS)-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan--5-ylo]cytozyny
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
US20130296562A1 (en) 2011-08-05 2013-11-07 Lupin Limited Stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
EP2750768B1 (en) 2011-08-30 2018-10-03 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabine derivative formulations
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
JP6768722B2 (ja) 2015-07-02 2020-10-14 大塚製薬株式会社 凍結乾燥医薬組成物
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
AU2018310857A1 (en) 2017-08-03 2020-02-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Drug compound and purification methods thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
AU9125991A (en) * 1990-12-05 1992-07-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc., The Enantiomerically pure beta -l-(-)-1,3-oxathiolane nucleosides
NZ250842A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc)
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
CN1083450C (zh) 2002-04-24
GT199800047A (es) 1999-08-26
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
IE76741B1 (en) 1997-11-05
CZ285220B6 (cs) 1999-06-16
IE921618A1 (en) 1992-12-02
AU655973B2 (en) 1995-01-19
CN1116204A (zh) 1996-02-07
RO116812B1 (ro) 2001-06-29
IL101932A (en) 1997-04-15
CZ222496A3 (cs) 1999-04-14
NO301010B1 (no) 1997-09-01
KR920021576A (ko) 1992-12-18
PL170869B1 (pl) 1997-01-31
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
CN1097049C (zh) 2002-12-25
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
AU1639592A (en) 1992-11-26
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
NZ242818A (en) 1994-04-27
CN1038591C (zh) 1998-06-03
IL101931A (en) 1996-12-05
CA2069063C (en) 1997-07-15
FI106377B (fi) 2001-01-31
MX9202404A (es) 1993-08-31
KR920021575A (ko) 1992-12-18
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
NO300593B1 (no) 1997-06-23
JP2001354667A (ja) 2001-12-25
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
IL116176A0 (en) 1996-01-31
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
NO921989D0 (no) 1992-05-20
CN1035555C (zh) 1997-08-06
US5696254A (en) 1997-12-09
BG98310A (bg) 1994-01-03
IL101932A0 (en) 1992-12-30
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
IE921619A1 (en) 1992-12-02
CN1067654A (zh) 1993-01-06
CN1109030C (zh) 2003-05-21
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
SK129393A3 (en) 1994-07-06
IL116109A (en) 1998-12-27
SK129493A3 (en) 1994-11-09
HU223838B1 (hu) 2005-02-28
TW366350B (en) 1999-08-11
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
SG43863A1 (en) 1997-11-14
US5663320A (en) 1997-09-02
CN1229078A (zh) 1999-09-22
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
AU668086B2 (en) 1996-04-26
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
TWI245046B (en) 2005-12-11
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
RU2140925C1 (ru) 1999-11-10
AU1639492A (en) 1992-11-26
RU2163909C2 (ru) 2001-03-10
US5756706A (en) 1998-05-26
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
BG61696B1 (bg) 1998-03-31
CZ280857B6 (cs) 1996-04-17
IL116176A (en) 1998-02-08
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
SK279438B6 (sk) 1998-11-04
TW366349B (en) 1999-08-11
MD950172A (en) 1996-08-30
IL116109A0 (en) 1996-01-31
CN1229079A (zh) 1999-09-22
SK281954B6 (sk) 2001-09-11
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
IL101931A0 (en) 1992-12-30
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
BG98311A (bg) 1994-08-30
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
ZA923640B (en) 1993-02-24
CA2069024C (en) 1997-09-23
MD1155C2 (ro) 1999-10-31
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
CN1067245A (zh) 1992-12-23
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
HUT67726A (en) 1995-04-28
AU1691392A (en) 1992-12-30
CN1050603C (zh) 2000-03-22
FI935150A (fi) 1993-11-19
HUT67471A (en) 1995-04-28
NO921988L (no) 1992-11-23
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
FI20001900A (fi) 2000-08-29
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
EE03044B1 (et) 1997-10-15
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
HK132196A (en) 1996-07-26
US5744596A (en) 1998-04-28
MD1155B2 (en) 1999-02-28
MX9202395A (es) 1993-02-01
AU1690892A (en) 1992-12-30
PL168910B1 (pl) 1996-05-31
TW467907B (en) 2001-12-11
FI109025B (fi) 2002-05-15
ZA923641B (en) 1993-02-24
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
NO921988D0 (no) 1992-05-20
US5693787A (en) 1997-12-02
GR3018941T3 (en) 1996-05-31
CN1229080A (zh) 1999-09-22
OA10212A (en) 1997-10-07
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61695B1 (bg) Методи за диастереоселективен синтез на нуклеозиди
AP704A (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues.
OA10349A (en) Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
FI102279B (fi) Välituotteita nukleosidien diastereoselektiivisiin synteesimenetelmiin