JP2550369B2 - 二環式アミノカルボン酸誘導体 - Google Patents
二環式アミノカルボン酸誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、オクタヒ
ドロシタロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸また
はデカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボ
ン酸の各アシル誘導体は例えばヨーロツパ特許出願第7
9,022号、第50,800号、第84,164号、第111,873号、第3
7,231号の各明細書および米国特許第4,350,704号または
第4,587,258号の各明細書に開示されている。これら化
合物の多くは顕著な生物活性を示す。例えばそれらはア
ンギオテンシン変換酵素を非常に有効に阻害するかまた
は適度な作用（nootropic action）を有する点に特徴が
ある。
ドロシタロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸また
はデカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボ
ン酸の各アシル誘導体は例えばヨーロツパ特許出願第7
9,022号、第50,800号、第84,164号、第111,873号、第3
7,231号の各明細書および米国特許第4,350,704号または
第4,587,258号の各明細書に開示されている。これら化
合物の多くは顕著な生物活性を示す。例えばそれらはア
ンギオテンシン変換酵素を非常に有効に阻害するかまた
は適度な作用（nootropic action）を有する点に特徴が
ある。
式IV （式中、R3は水素またはアシル基を示しそしてR4は水
素、エステル基または別のカルボキシル保護基を示す）
で表される化合物は最初に述べたアシル誘導体の合成に
おいて重要な役割を果す。
素、エステル基または別のカルボキシル保護基を示す）
で表される化合物は最初に述べたアシル誘導体の合成に
おいて重要な役割を果す。
これら活性化合物の二環式環系の２−位における炭素
原子ｃ−２がある種の絶対配置好ましくはＳ配置を有す
るのが有利であることがしばしばある。従つてそれらの
合成はＣ−２においてこの望ましい配置を既に有してい
る式IVの中間体から出発するのが好ましい。
原子ｃ−２がある種の絶対配置好ましくはＳ配置を有す
るのが有利であることがしばしばある。従つてそれらの
合成はＣ−２においてこの望ましい配置を既に有してい
る式IVの中間体から出発するのが好ましい。
式IVの化合物について既に知られている製造方法で
は、Ｃ−２に定義された配置を有する化合物を所望する
場合ラセミ分割を回避することはできなかつた。
は、Ｃ−２に定義された配置を有する化合物を所望する
場合ラセミ分割を回避することはできなかつた。
ここで本発明によれば、適当に置換されかつ配置され
たアスパラギン酸のチオヒドロキサム酸誘導体特にＮ−
ヒドロキシ−２−チオピリドン誘導体が本発明の新規方
法の各工程のいずれもにおいてラセミ分割を必要としな
いで、環化およびその後の２−チオキソ−2H−〔１〕−
ピリジル基の除去によつてＣ−２において所望配置を有
する式IVで表される光学的に均一な化合物に変換されう
るということが見出された。式Ｉ の化合物は該方法における重要な中間体である。
たアスパラギン酸のチオヒドロキサム酸誘導体特にＮ−
ヒドロキシ−２−チオピリドン誘導体が本発明の新規方
法の各工程のいずれもにおいてラセミ分割を必要としな
いで、環化およびその後の２−チオキソ−2H−〔１〕−
ピリジル基の除去によつてＣ−２において所望配置を有
する式IVで表される光学的に均一な化合物に変換されう
るということが見出された。式Ｉ の化合物は該方法における重要な中間体である。
従つて本発明は、式中、ｎが１、２または３であり、
Ｒが（C1〜C12）−アシルでありそしてR1が（C1〜C6）
−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C7〜
C11）−アラルキルまたは別のカルボキシル保護基を示
しかつ橋頭炭素原子3aおよび（５＋ｎ）ａ上の水素原子
がシス配置を有するのが好ましい式Ｉの化合物に関す
る。
Ｒが（C1〜C12）−アシルでありそしてR1が（C1〜C6）
−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C7〜
C11）−アラルキルまたは別のカルボキシル保護基を示
しかつ橋頭炭素原子3aおよび（５＋ｎ）ａ上の水素原子
がシス配置を有するのが好ましい式Ｉの化合物に関す
る。
二環式環系の２−位における炭素原子ＲもしくはＳ配
置のいずれかを有することができるが、Ｓ配置の方が好
ましい。
置のいずれかを有することができるが、Ｓ配置の方が好
ましい。
Ｒは（C1〜C6）−アルカノイル、（C6〜C10）−アリ
ール−（C1〜C4）−アルカノイル、（（C6〜C10）−ア
ロイル、（C1〜C6）−アルコキシカルボニルまたは（C7
〜C11）−アラルキルオキシカルボニルであるのが好ま
しいが、しかし特に（C1〜C4）−アルカノイル例えばア
セチル、プロピオニル、またはベンゾイルもしくは置換
ベンゾイルが好ましい。
ール−（C1〜C4）−アルカノイル、（（C6〜C10）−ア
ロイル、（C1〜C6）−アルコキシカルボニルまたは（C7
〜C11）−アラルキルオキシカルボニルであるのが好ま
しいが、しかし特に（C1〜C4）−アルカノイル例えばア
セチル、プロピオニル、またはベンゾイルもしくは置換
ベンゾイルが好ましい。
さらに、Ｒは前記定義に包含されないものであるとし
ても、ペプチド化学で慣用のウレタン型アミン保護基を
表しうるものである（例えばHubbuch氏著「コンタクテ
メルク」（Kontakte Merck）3/79号、第14〜22頁参
照）。ウレタン型保保護基には例えばPyoc,Fmoc,Tcboc,
Z,Boc,Ddz,Bpoc,Adoc,Msc,Moc,Z（NO2）,Z（Haln）,Dob
z,Iboc,Adpoc,Mbocおよび1,4−ジメチルピリジルオキシ
カルボニルがある。
ても、ペプチド化学で慣用のウレタン型アミン保護基を
表しうるものである（例えばHubbuch氏著「コンタクテ
メルク」（Kontakte Merck）3/79号、第14〜22頁参
照）。ウレタン型保保護基には例えばPyoc,Fmoc,Tcboc,
Z,Boc,Ddz,Bpoc,Adoc,Msc,Moc,Z（NO2）,Z（Haln）,Dob
z,Iboc,Adpoc,Mbocおよび1,4−ジメチルピリジルオキシ
カルボニルがある。
R1は（C1〜C4）−アルキル例えばメチル、エチルおし
くは第三ブチルまたは（C7〜C11）−アラルキル例えば
ベンジルが好ましい。
くは第三ブチルまたは（C7〜C11）−アラルキル例えば
ベンジルが好ましい。
さらに、R1は前記定義に包含されてないものであると
しても、ペプチド化学で慣用のカルボキシル保護基を表
しうるものである（例えば前記のHubbuch氏による論文
参照）。カルボキシル保護基は例えば前記のアルキル基
またはベンジルである。さらに例えばｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−
クロロベンジルのような置換されたベンジル基および例
えば４−ピコリルまたはベンゾイルメチルのような基も
適当である。本明細書中アルキルは直鎖状または分枝鎖
状のアルキルを意味する。同様にアルキルから誘導され
る基例えばアルカノイルおよびアラルキルに対しても上
記と同じことが云える。低級アルキルは６個までの炭素
原子を有するのが好ましい。（C8〜C10）−アリールは
例えばフエニルまたはナフチルであり、フエニルがより
好ましい。同様にこれより誘導される基例えばアロイル
およびアラルキルに対しても同じことが云える。
しても、ペプチド化学で慣用のカルボキシル保護基を表
しうるものである（例えば前記のHubbuch氏による論文
参照）。カルボキシル保護基は例えば前記のアルキル基
またはベンジルである。さらに例えばｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−
クロロベンジルのような置換されたベンジル基および例
えば４−ピコリルまたはベンゾイルメチルのような基も
適当である。本明細書中アルキルは直鎖状または分枝鎖
状のアルキルを意味する。同様にアルキルから誘導され
る基例えばアルカノイルおよびアラルキルに対しても上
記と同じことが云える。低級アルキルは６個までの炭素
原子を有するのが好ましい。（C8〜C10）−アリールは
例えばフエニルまたはナフチルであり、フエニルがより
好ましい。同様にこれより誘導される基例えばアロイル
およびアラルキルに対しても同じことが云える。
さらに本発明は式Ｉの化合物の製造方法に関し、それ
は式II （式中、ｎ、ＲおよびR1は前述の定義を有する）の化合
物をフリー−ラジカル脱カルボキシル化に付すことから
なる。
は式II （式中、ｎ、ＲおよびR1は前述の定義を有する）の化合
物をフリー−ラジカル脱カルボキシル化に付すことから
なる。
フリー−ラジカル脱カルボキシル化は例えば該化合物
を適当な溶媒中あるいはまた溶媒なしで、適切ならばフ
リー−ラジカル開始剤の存在下40〜190℃、好適には80
〜130℃に加温することにより実施することができる。
この際の適当な溶媒は特に非プロトン性溶媒例えばベン
ゼン、トルエンまたはキシレンである。適当な開始剤は
例えば有機ペルオキシド例えば第三ブチルペルオキシド
および置換アゾアセトニトリルである。
を適当な溶媒中あるいはまた溶媒なしで、適切ならばフ
リー−ラジカル開始剤の存在下40〜190℃、好適には80
〜130℃に加温することにより実施することができる。
この際の適当な溶媒は特に非プロトン性溶媒例えばベン
ゼン、トルエンまたはキシレンである。適当な開始剤は
例えば有機ペルオキシド例えば第三ブチルペルオキシド
および置換アゾアセトニトリルである。
さらにフリー−ラジカル脱カルボキシル化は、適当な
双極性非プロトン性溶媒中−20℃から反応混合物の沸点
までにおいて好適には10〜50℃で光分解的または放射線
分解的に実施されうる。光分解による脱カルボキシル化
がより好ましい。適当な双極性非プロトン性溶媒は例え
ばエーテル類例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランおよびジオキサンである。
双極性非プロトン性溶媒中−20℃から反応混合物の沸点
までにおいて好適には10〜50℃で光分解的または放射線
分解的に実施されうる。光分解による脱カルボキシル化
がより好ましい。適当な双極性非プロトン性溶媒は例え
ばエーテル類例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランおよびジオキサンである。
式IIの化合物は式Ｖ （式中ｎは１、２または３である）で表されるシクロア
ルケニルブロマイドから出発して製造される。これらの
式（Ｖ）の化合物を双極性非プロトン性溶媒例えばアセ
トニトリル中例えばK2CO3のような塩基の存在下０℃か
ら反応混合物の沸点までの温度好適には室温において式
IV （式中R1は前述の定義を有するが、しかし（C1〜C6）−
アルキル例えばブチルを示すのが好ましくそしてＬ配置
を有するのが好ましい）で表されるアスパラギン酸誘導
体と反応させて式VII （式中ｎおよびR1は前述の定義を有する）の化合物が得
られる。
ルケニルブロマイドから出発して製造される。これらの
式（Ｖ）の化合物を双極性非プロトン性溶媒例えばアセ
トニトリル中例えばK2CO3のような塩基の存在下０℃か
ら反応混合物の沸点までの温度好適には室温において式
IV （式中R1は前述の定義を有するが、しかし（C1〜C6）−
アルキル例えばブチルを示すのが好ましくそしてＬ配置
を有するのが好ましい）で表されるアスパラギン酸誘導
体と反応させて式VII （式中ｎおよびR1は前述の定義を有する）の化合物が得
られる。
上記式VIIの化合物をアシル化すると式VIII （式中ｎ、ＲおよびR1は前述の定義を有する）の化合物
が得られる。該アシル化は双極性非プロトン性溶媒例え
ばアセトン中、好ましくは塩基の存在下において−20℃
から反応混合物の沸点までの温度好適には室温で都合よ
く実施される。適当なアシル化剤は例えば式RClを有す
るクロライドまたは式R2Oを有する無水物である。適当
な塩基は第三アミン例えばトリエチルアミンおよび無機
塩基例えばK2CO3である。
が得られる。該アシル化は双極性非プロトン性溶媒例え
ばアセトン中、好ましくは塩基の存在下において−20℃
から反応混合物の沸点までの温度好適には室温で都合よ
く実施される。適当なアシル化剤は例えば式RClを有す
るクロライドまたは式R2Oを有する無水物である。適当
な塩基は第三アミン例えばトリエチルアミンおよび無機
塩基例えばK2CO3である。
DMF中アルカリ好ましくはNaOHを用いて室温で行うジ
エステルVIIの加水分解では、式IX （式中ｎ、ＲおよびR1は前述の定義を有する）の化合物
が得られる。
エステルVIIの加水分解では、式IX （式中ｎ、ＲおよびR1は前述の定義を有する）の化合物
が得られる。
上記式（IX）の化合物を双極性非プロトン性溶媒例え
ばテトラヒドロフラン中、−30〜０℃において低級アル
キルクロロホルメート好ましくはイソブチルクロロホル
メートおよび塩基例えばｎ−メチルモルホリンを加える
ことにより活性化すると式Ｘ （式中ｎ、ＲおよびR1は前述の定義を有する）で表され
る中間体化合物が得られる。
ばテトラヒドロフラン中、−30〜０℃において低級アル
キルクロロホルメート好ましくはイソブチルクロロホル
メートおよび塩基例えばｎ−メチルモルホリンを加える
ことにより活性化すると式Ｘ （式中ｎ、ＲおよびR1は前述の定義を有する）で表され
る中間体化合物が得られる。
温度を維持しながら、チオヒドロキサム酸好ましくは
ｎ−ヒドロキシ−2H−ピリジン−２−チオンのアルカリ
金属塩好ましくはナトリウム塩を加えると式IIの化合物
が得られる。
ｎ−ヒドロキシ−2H−ピリジン−２−チオンのアルカリ
金属塩好ましくはナトリウム塩を加えると式IIの化合物
が得られる。
つぎのＮ−ヒドロキシ−2H−ピリジン−２−チオン の外に以下のチオヒドロキサム酸例えば もまた適当である。
本発明はまた、前記方法における中間体である式III （式中ｎ、ＲおよびR1は前述の定義を有しそしてR2は特
に２−チオキソ−2H−〔１〕ピリジルまたは（C1〜C6）
−アルコキシカルボニルを示す）の化合物にも関する。
に２−チオキソ−2H−〔１〕ピリジルまたは（C1〜C6）
−アルコキシカルボニルを示す）の化合物にも関する。
さらに本発明は、式Ｉの化合物を適当な溶媒好ましく
は低級アルコール、水もしくはジオキサン中においてラ
ネーニツケルで処理することにより式IV（式中R3は水素
であるかまたは前述のＲと同じ定義を有し、そしてR4は
水素であるかまたは前述のR1と同じ定義を有する）の化
合物を製造し、その後適切ならば水素を示さない基R3お
よび（または）R4のうちの１個または２個を酸および
（または）塩基を用いるか、および（または）水素化分
解的に水素で置換し、そして所望により式IVの化合物を
エステル化またはエステル交換によつてR4が前述のＲと
同じ定義を有する式IVのエステルに変換する方法におけ
る式Ｉの化合物の使用に関する。Ｒ＝アロイル上の臭素
置換基はこの方法で水素により置換される。低級アルコ
ールは１〜４個の炭素原子を有する脂肪族アルコールを
意味する。該反応は−20℃から反応混合物の沸点までの
温度とりわけ０〜40℃で行うのが好ましい。ラネーニツ
ケルの外にその他の脱硫剤例えばホウ素化ニツケル（ni
ckel boride）もまた用いることができる。
は低級アルコール、水もしくはジオキサン中においてラ
ネーニツケルで処理することにより式IV（式中R3は水素
であるかまたは前述のＲと同じ定義を有し、そしてR4は
水素であるかまたは前述のR1と同じ定義を有する）の化
合物を製造し、その後適切ならば水素を示さない基R3お
よび（または）R4のうちの１個または２個を酸および
（または）塩基を用いるか、および（または）水素化分
解的に水素で置換し、そして所望により式IVの化合物を
エステル化またはエステル交換によつてR4が前述のＲと
同じ定義を有する式IVのエステルに変換する方法におけ
る式Ｉの化合物の使用に関する。Ｒ＝アロイル上の臭素
置換基はこの方法で水素により置換される。低級アルコ
ールは１〜４個の炭素原子を有する脂肪族アルコールを
意味する。該反応は−20℃から反応混合物の沸点までの
温度とりわけ０〜40℃で行うのが好ましい。ラネーニツ
ケルの外にその他の脱硫剤例えばホウ素化ニツケル（ni
ckel boride）もまた用いることができる。
以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本
発明を限定するものではない。
発明を限定するものではない。
実施例１ β−ベンジルα−第三ブチルＮ−（２−シクロヘキセン
−１−イル）−Ｌ−アスパルテート 無水アセトニトリル65ml中のβ−ベンジルα−第三ブ
チルＬ−アスパルテート4.324g（15.5ミリモル）および
炭酸カリウム6.417g（46.5ミリモル）が入れられている
250mlフラスコに、アセトニトリル20mlに溶解した３−
ブロモシクロヘキセン3.22g（20ミリモル）の溶液を入
れる。この混合物を室温で48時間激しく攪拌する。K2CO
3を去し次いで多量のアセトニトリルですすぐ。溶媒
を減圧下に蒸発し、アミンをシリカゲル上で精製する
（溶離剤：ジエチルエーテル／ヘキサン1:1）。
−１−イル）−Ｌ−アスパルテート 無水アセトニトリル65ml中のβ−ベンジルα−第三ブ
チルＬ−アスパルテート4.324g（15.5ミリモル）および
炭酸カリウム6.417g（46.5ミリモル）が入れられている
250mlフラスコに、アセトニトリル20mlに溶解した３−
ブロモシクロヘキセン3.22g（20ミリモル）の溶液を入
れる。この混合物を室温で48時間激しく攪拌する。K2CO
3を去し次いで多量のアセトニトリルですすぐ。溶媒
を減圧下に蒸発し、アミンをシリカゲル上で精製する
（溶離剤：ジエチルエーテル／ヘキサン1:1）。
収量:5.02g（理論量の89％）（僅かに黄色がかつた油状
物）。
物）。
▲〔α〕R.T. D▼＝＋5.1°（ｃ＝1,メタノール） IR:ν＝3320、1735、1500、1455cm-1 1 H NMR:δ〔ppm〕＝1.49（9H,s,OtBu）、1.24〜2.12（y
H,m,−（CH2）３−＋NH）、3.12（1H,m,−CH−NH−）、
2.63（2H,d,J＝6Hz,−CH2−COOBzL）、3.62（1H,t,J＝6
Hz,−CHt）、5.09（2H,s,−CH2−Ph）、5.6（2H,m,−CH
＝CH−）、7.28（5H,s,Ph）。
H,m,−（CH2）３−＋NH）、3.12（1H,m,−CH−NH−）、
2.63（2H,d,J＝6Hz,−CH2−COOBzL）、3.62（1H,t,J＝6
Hz,−CHt）、5.09（2H,s,−CH2−Ph）、5.6（2H,m,−CH
＝CH−）、7.28（5H,s,Ph）。
元素分析値（C21H29NO4:359として）： Ｃ％ Ｈ％ ０％ 計算値： 70.17 8.13 17.80 実測値： 69.99 7.99 17.86 質量スペクトル:m/e、360（M+＋１）259（M+−COOtB
u）。
u）。
（旋光値に記載のR.T.は「室温」を意味する）。
実施例２ β−ベンジルα−第三ブチルＮ−アセチル−Ｎ−（２−
シクロヘキセン−１−イル）−Ｌ−アスパルテート 実施例１より得たアミン1.1g（3.06ミリモル）をアセ
トン12ml中に溶解し、炭酸カリウム1.1g（3.06ミリモ
ル）を加える。次いでエーテル3mlに溶解したアセチル
クロライド0.43ml（２当量）を加え、混合物を室温で２
日間激しく攪拌する。炭酸塩を去し、多量のアセトン
ですすぎ次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。極性アミド
をシリカゲルカラムで精製する（溶離剤：ジエチルエー
テル／ヘキサン1:1次に2:1）。
シクロヘキセン−１−イル）−Ｌ−アスパルテート 実施例１より得たアミン1.1g（3.06ミリモル）をアセ
トン12ml中に溶解し、炭酸カリウム1.1g（3.06ミリモ
ル）を加える。次いでエーテル3mlに溶解したアセチル
クロライド0.43ml（２当量）を加え、混合物を室温で２
日間激しく攪拌する。炭酸塩を去し、多量のアセトン
ですすぎ次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。極性アミド
をシリカゲルカラムで精製する（溶離剤：ジエチルエー
テル／ヘキサン1:1次に2:1）。
収量:1.19g（理論量の97％）（無色の油状物）、 ▲〔α〕R.T. D▼＝−44.4°（ｃ＝1,メタノール） IR:δ＝1740、1730、1675、1650、1500cm-1 1 H NMR:〔ppm〕＝1.41（9H,s,OtBu）、1.85（6H,m）、
2.06（3H,s,COCH3）、3.62（2H,m,−CH2−COOBzl）、4.
19（1H,dd,J1＝9Hz,J2＝3Hz,CH2）、4.35（1H,m,−CH−
Ｎ）、5.1（2H,s,−CH2−Ph）、5.82（2H,m,−CH＝CH
−）、7.3（5H,s,−Ph）。
2.06（3H,s,COCH3）、3.62（2H,m,−CH2−COOBzl）、4.
19（1H,dd,J1＝9Hz,J2＝3Hz,CH2）、4.35（1H,m,−CH−
Ｎ）、5.1（2H,s,−CH2−Ph）、5.82（2H,m,−CH＝CH
−）、7.3（5H,s,−Ph）。
元素分析値（C23H31O5N:401として） Ｃ％ Ｈ％ ０％ 計算値： 68.08 7.78 19.93 実測値： 68.71 7.85 19.95 質量スペクトル m/e＝401（M+）、358（M+−COCH3） 実施例３ α−第三ブチルＮ−アセチル−Ｎ−（２−シクロヘキセ
ン−１−イル）−Ｌ−アスパルテーム 実施例２より得たアミド1.3g（3.24ミリモル）をDMF5
ml中に溶解し、2N水酸化ナトリウム溶液2ml（1.2当量）
を用いて室温で2 1/2日間加水分解する。溶媒を蒸発さ
せ、残留物を水2ml中に溶解する。pHがアルカリ性であ
ることを確認するべきである。この水性相をベンジルア
ルコール除去のためにエーエルで洗浄し次いで固形クエ
ン酸を用いてpH4の酸性にする。次にこの混合物を酢酸
エチルで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、
Na2SO4で乾燥し、過し次いで回転蒸発器上で蒸発させ
る。こうして得た酸をシリカゲルカラム上で精製する
（SiO260〜200μm,40g、溶離剤CH2Cl2／メタノール98:
2）。
ン−１−イル）−Ｌ−アスパルテーム 実施例２より得たアミド1.3g（3.24ミリモル）をDMF5
ml中に溶解し、2N水酸化ナトリウム溶液2ml（1.2当量）
を用いて室温で2 1/2日間加水分解する。溶媒を蒸発さ
せ、残留物を水2ml中に溶解する。pHがアルカリ性であ
ることを確認するべきである。この水性相をベンジルア
ルコール除去のためにエーエルで洗浄し次いで固形クエ
ン酸を用いてpH4の酸性にする。次にこの混合物を酢酸
エチルで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、
Na2SO4で乾燥し、過し次いで回転蒸発器上で蒸発させ
る。こうして得た酸をシリカゲルカラム上で精製する
（SiO260〜200μm,40g、溶離剤CH2Cl2／メタノール98:
2）。
収量:910mg（理論量の90％）（泡状物） ▲〔α〕R.T. D▼＝−108.9°（ｃ＝1.94、メタノール） IR:ν＝3350、1740、1700cm-1 1 H NMRδ〔ppm〕＝1.42（9H,s,OtBu）、1.92（6H,m）、
2.12（3H,s,−COCH3）、3.56（2H,m,−CH2−）、4.16
（1H,dd,J1＝9Hz,J2＝3Hz,−CH2）、4.35（1H,m,−CH−
Ｎ−）、5.51〜5.86（2H,m,−CH＝CH−） 質量スペクトル m/e:311（M+）、212（M+−COOtBu）、268（M+−43） 実施例４ β−ベンジルα−第三ブチル−Ｎ−（ｐ−ブロモベンゾ
イル）−Ｎ−（２−シクロヘキセン−１−イル）−Ｌ−
アスパルテート アセトン32ml中に懸濁した炭酸カリウム3.86g（28ミ
リモル）の懸濁液にβ−ベンジルα−第三ブチルＬ−ア
スパルテート2.5g（6.9ミリモル）を加え、そしてエー
テル10mlに溶解したｐ−ブロモベンゾイルクロライド2.
26g（10.3ミリモル）の溶液を加える。次いでこの混合
物を室温で２日間激しく攪拌し、炭酸塩を去し次いで
多量のアセトンですすぎそして溶媒を減圧下に蒸発させ
る。残留する油状物をシリカゲルカラム上で精製する
（溶離剤：ジエチルエーテル／ヘキサン1:3）。
2.12（3H,s,−COCH3）、3.56（2H,m,−CH2−）、4.16
（1H,dd,J1＝9Hz,J2＝3Hz,−CH2）、4.35（1H,m,−CH−
Ｎ−）、5.51〜5.86（2H,m,−CH＝CH−） 質量スペクトル m/e:311（M+）、212（M+−COOtBu）、268（M+−43） 実施例４ β−ベンジルα−第三ブチル−Ｎ−（ｐ−ブロモベンゾ
イル）−Ｎ−（２−シクロヘキセン−１−イル）−Ｌ−
アスパルテート アセトン32ml中に懸濁した炭酸カリウム3.86g（28ミ
リモル）の懸濁液にβ−ベンジルα−第三ブチルＬ−ア
スパルテート2.5g（6.9ミリモル）を加え、そしてエー
テル10mlに溶解したｐ−ブロモベンゾイルクロライド2.
26g（10.3ミリモル）の溶液を加える。次いでこの混合
物を室温で２日間激しく攪拌し、炭酸塩を去し次いで
多量のアセトンですすぎそして溶媒を減圧下に蒸発させ
る。残留する油状物をシリカゲルカラム上で精製する
（溶離剤：ジエチルエーテル／ヘキサン1:3）。
収量:3.046g（理論量の81％）、遊転:100〜101℃（ジエ
チルエーテル／ヘキサンから）、 ▲〔α〕R.T. D▼＝−49.8°（ｃ＝1.8、メタノール） IR（ヌジヨール）：ν＝1730、1635、1590、1420cm-1 1 H−NMR（200MHz）：〔ppm〕＝1.45（9H,s,OtBu）、1.3
2〜2.15（6H,m,−CH2−）、Ｏ 2.47（1H,dt,J1＝3Hz、J2＝12Hz、−CH2−）、−Ｃ−R
3.73（1H,m,1H of CH2）、4.23（2H,m,−CH−Ｎ−C
H）、5.13（2H,m,−CH2−ph）、5.7（2H,m,−CH＝CH
−）、7.28（9H,m,Ar）。
チルエーテル／ヘキサンから）、 ▲〔α〕R.T. D▼＝−49.8°（ｃ＝1.8、メタノール） IR（ヌジヨール）：ν＝1730、1635、1590、1420cm-1 1 H−NMR（200MHz）：〔ppm〕＝1.45（9H,s,OtBu）、1.3
2〜2.15（6H,m,−CH2−）、Ｏ 2.47（1H,dt,J1＝3Hz、J2＝12Hz、−CH2−）、−Ｃ−R
3.73（1H,m,1H of CH2）、4.23（2H,m,−CH−Ｎ−C
H）、5.13（2H,m,−CH2−ph）、5.7（2H,m,−CH＝CH
−）、7.28（9H,m,Ar）。
元素分析値（C28／H32NO5Br:542として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ ０％ 計算値： 61.99 5.94 2.59 14.74 実測値： 61.87 5.78 2.46 14.47 実施例５ α−第三ブチルＮ−（ｐ−ブロモベンゾイル）−Ｎ−
（２−シクロヘキセン−１−イル）Ｌ−アスパルテート 実施例４より得たアミド1g（1.8ミリモル）を1N水酸
化ナトリウム溶液2ml（1.1当量）の添加により加水分解
し、混合物を室温で１日攪拌し次いでジオキサンを蒸発
させる。水性相をテーテルで洗浄し、固形クエン酸を用
いてそのpHを４に調整し次いでその混合物を酢酸エチル
で抽出する。
（２−シクロヘキセン−１−イル）Ｌ−アスパルテート 実施例４より得たアミド1g（1.8ミリモル）を1N水酸
化ナトリウム溶液2ml（1.1当量）の添加により加水分解
し、混合物を室温で１日攪拌し次いでジオキサンを蒸発
させる。水性相をテーテルで洗浄し、固形クエン酸を用
いてそのpHを４に調整し次いでその混合物を酢酸エチル
で抽出する。
こうして得られる酸をシリカゲルカラム上で精製する
（SiO270〜200μm,30g、溶離剤：CH2Cl2／メタノール9
8:2）。
（SiO270〜200μm,30g、溶離剤：CH2Cl2／メタノール9
8:2）。
収量:685mg（理論量の84％）（泡状物）。
IR:ν＝3450、1730、1680、1585cm-1 1 H NMR:〔ppm〕＝1.47（9H,s,OtBu）、1.3〜2.62（6H,
m）、3.65（2H,m,−CH2−COOH）、4.22（2H,m,−CH−Ｎ
−CH−）、5.85（2H,m,−CH＝CH−）、7.16（2H,d,J＝8
Hz）、7.47（2H,d,J＝8Hz,Ar）、8.1（1H,s,−COOH）。
m）、3.65（2H,m,−CH2−COOH）、4.22（2H,m,−CH−Ｎ
−CH−）、5.85（2H,m,−CH＝CH−）、7.16（2H,d,J＝8
Hz）、7.47（2H,d,J＝8Hz,Ar）、8.1（1H,s,−COOH）。
微量分析はジシクロヘキシルアミン塩について行い、
同様に融点および旋光度もジシクロヘキシルアミン塩に
ついて測定した。
同様に融点および旋光度もジシクロヘキシルアミン塩に
ついて測定した。
元素分析値：（C33H49N2O5Br:633として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ ０％ 計算値： 62.55 7.79 4.42 12.62 実測値： 62.32 7.68 4.25 12.47 ▲〔α〕R.T. D▼＝−9.1°（ｃ＝0.76、メタノール） 融点:156〜157℃〔酢酸エチル／石油エーテルから〕。
実施例６ 第三ブチル１−アセチル−４−（２′−ピリジル）−メ
ルカプトペルヒドロインドール−２−Ｌ−カルボキシレ
ート 実施例３で得られた酸776mg（2.5ミリモル）をTHF13m
lに溶解した溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（0.28ml
（2.5ミリモル）およびイソブチルクロロホルメート
（0.36ml（2.5ミリモル）を攪拌しながら−15℃でアル
ゴン雰囲気下に加える。５分の活性化時間経過後にＮ−
ヒドロキシ−2H−ピリジン−２−チオンのナトリウム塩
484mg（1.3当量）を加えそして光を排除しながらアルゴ
ン下においてその混合物を−15℃で1.5時間攪拌する。
次いでこの混合物をTHF20mlで希釈し、室温で２時間放
置する。THFを減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル
上で精製する（溶離剤：ジエチルエーテル／ヘキサン2:
1、3:1次に4:1、第１のジアステレオマーが除去される
と直ぐにジエチルエーテルを溶離剤として用いなければ
ならない）。
ルカプトペルヒドロインドール−２−Ｌ−カルボキシレ
ート 実施例３で得られた酸776mg（2.5ミリモル）をTHF13m
lに溶解した溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（0.28ml
（2.5ミリモル）およびイソブチルクロロホルメート
（0.36ml（2.5ミリモル）を攪拌しながら−15℃でアル
ゴン雰囲気下に加える。５分の活性化時間経過後にＮ−
ヒドロキシ−2H−ピリジン−２−チオンのナトリウム塩
484mg（1.3当量）を加えそして光を排除しながらアルゴ
ン下においてその混合物を−15℃で1.5時間攪拌する。
次いでこの混合物をTHF20mlで希釈し、室温で２時間放
置する。THFを減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル
上で精製する（溶離剤：ジエチルエーテル／ヘキサン2:
1、3:1次に4:1、第１のジアステレオマーが除去される
と直ぐにジエチルエーテルを溶離剤として用いなければ
ならない）。
バランス：ジアステレオマー１ 263mg ジアステレオマー１および２の混合物 160mg ジアステレオマー２ 151mg 全収量 574mg（理論量の56％） （Py＝２′−ピリジル、Ac＝アセチル、tBu＝第三ブチ
ル） 上記のジアステレオマー混合物160mgをプレパラテイ
ブ薄層クロマトグラフイー（SiO2；移動相：ジエチルエ
ーテル／ヘキサン1:1）により分離してさらに別のジア
ステレオマー１、17mgおよびジアステレオマー２、125m
gを得た。
ル） 上記のジアステレオマー混合物160mgをプレパラテイ
ブ薄層クロマトグラフイー（SiO2；移動相：ジエチルエ
ーテル／ヘキサン1:1）により分離してさらに別のジア
ステレオマー１、17mgおよびジアステレオマー２、125m
gを得た。
ジアステレオマー１ 淡黄色油状物、▲〔α〕R.T. D▼＝−67.9°（ｃ＝0.6、
メタノール） IR:ν＝1740、1720、1640、15851560cm-1 1 H NMR（200MHz）：δ〔ppm〕＝1.53（9H,s,OtBu）、2.
18（3H,s,−COOH3）、1.43〜2.35（7H,m,−CH2−、2.5
（1H,m,HDまたはHE、2.72（1H,m,HC）、4.15（1H,m,
HB）、4.45（1H,t,J＝10Hz,HF）、4.58（1H,m,HA）、7.
23〜7.93（3H,m,−Ｓ−Py）、8.8（1H,m,−Ｓ−Py） 質量スペクトル m/e＝376（M+）、320（M+−＝）、276（M+−COOtB
u）、265（M+−Ｓ−Py） ジアステレオマー2: 融点:163〜165℃〔ジエチルエーテル／ヘキサンか
ら〕、 ▲〔α〕R.T. D▼＝＋19.3°（ｃ＝0.7、メタノール）1 H NMR（400MHz）：δ〔ppm〕＝1.5（9H,s,OtBu）、2.1
2（3H,s,−COCH3）、1.16〜2.29（7H,m）、2.39（1H,m,
HDまたはHE）、2.63（1H,m,HC）、3.97（1H,m,HB）、4.
26（1H,t,J＝9Hz,HF）、4.36（1H,m,HA）、6.88〜7.58
（3H,m,S−Py）、8.38（1H,m）。
メタノール） IR:ν＝1740、1720、1640、15851560cm-1 1 H NMR（200MHz）：δ〔ppm〕＝1.53（9H,s,OtBu）、2.
18（3H,s,−COOH3）、1.43〜2.35（7H,m,−CH2−、2.5
（1H,m,HDまたはHE、2.72（1H,m,HC）、4.15（1H,m,
HB）、4.45（1H,t,J＝10Hz,HF）、4.58（1H,m,HA）、7.
23〜7.93（3H,m,−Ｓ−Py）、8.8（1H,m,−Ｓ−Py） 質量スペクトル m/e＝376（M+）、320（M+−＝）、276（M+−COOtB
u）、265（M+−Ｓ−Py） ジアステレオマー2: 融点:163〜165℃〔ジエチルエーテル／ヘキサンか
ら〕、 ▲〔α〕R.T. D▼＝＋19.3°（ｃ＝0.7、メタノール）1 H NMR（400MHz）：δ〔ppm〕＝1.5（9H,s,OtBu）、2.1
2（3H,s,−COCH3）、1.16〜2.29（7H,m）、2.39（1H,m,
HDまたはHE）、2.63（1H,m,HC）、3.97（1H,m,HB）、4.
26（1H,t,J＝9Hz,HF）、4.36（1H,m,HA）、6.88〜7.58
（3H,m,S−Py）、8.38（1H,m）。
IR:ν＝1740、1720、1640、1585、1560cm-1 質量スペクトル m/e＝376（M+）、320（M+−＝）、276（M+−COOtB
u）、265（M+−Ｓ−Py） 実施例７ 第三ブチル１−（ｐ−ブロモベンゾイル）−４−
〔（２′−ピリジン）−メルカプト〕−ペルヒドロイン
ドール−２−Ｌ−カルボキシレート 標記化合物は、実施例５より得られる酸600mg（1.3ミ
リモル）から出発して実施例６と類似の方法で製造され
た。
u）、265（M+−Ｓ−Py） 実施例７ 第三ブチル１−（ｐ−ブロモベンゾイル）−４−
〔（２′−ピリジン）−メルカプト〕−ペルヒドロイン
ドール−２−Ｌ−カルボキシレート 標記化合物は、実施例５より得られる酸600mg（1.3ミ
リモル）から出発して実施例６と類似の方法で製造され
た。
カラムクロマトグラフイー（SiO2、溶離剤：ジエチル
エーテル／ヘキサン1:2、後1:1）による分離でジアステ
レオマーが分割された。
エーテル／ヘキサン1:2、後1:1）による分離でジアステ
レオマーが分割された。
バランス：ジアステレオマー１′ 205mg ジアステレオマー１′および２′の混合物 135mg ジアステレオマー２′ 125mg 全収量 465mg（理論量の69％） （Py＝２′−ピリジル、BrBz＝ｐ−ブロモベンゾイル、
tBu＝第三ブチル） ジアステレオマー１′： 融点:164〜165°〔エタノールから〕、 〔α〕D＝−170.0°（ｃ＝1.09、メタノール） IR:ν＝1740、1640、1600、1580、1560、1450cm-1 1 H NMR（200MHz）：δ〔ppm〕＝1.48（9H,m）、1.1〜2.
33（7H,m,−CH2）、2.48（2H,m,HC＋HDまたは
（HE））、3.76（1H,m,HB）、4.31（1H,m,HF））、4.45
（1H,m,HA））、6.86〜7.68（8H,Ar）、8.36（1H,m）。
tBu＝第三ブチル） ジアステレオマー１′： 融点:164〜165°〔エタノールから〕、 〔α〕D＝−170.0°（ｃ＝1.09、メタノール） IR:ν＝1740、1640、1600、1580、1560、1450cm-1 1 H NMR（200MHz）：δ〔ppm〕＝1.48（9H,m）、1.1〜2.
33（7H,m,−CH2）、2.48（2H,m,HC＋HDまたは
（HE））、3.76（1H,m,HB）、4.31（1H,m,HF））、4.45
（1H,m,HA））、6.86〜7.68（8H,Ar）、8.36（1H,m）。
元素分析値（C25H29N2O3Br:517として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ ０％ 計算値： 58.01 5.64 5.44 9.27 実測値： 57.88 5.48 5.49 9.08 ジアステレオマー２′： 泡状物：▲〔α〕R.T. D▼＝＋63.9°（ｃ＝0.8、メタノ
ール）1 H NMR（400MHz）：δ〔ppm〕＝1.44（9H,s,−OtBu）、
0.8〜1.91（6H、m,−（CH2）3−）、2.09（1H,dd,JEA＝
0,JED＝13Hz,JEC＝7Hz,HE）、2.36（1H,dt,JDE＝JDC＝1
3Hz、JDA＝10Hz,HD）、2.83（1H,m,HC）、4.03（1H,m,H
B）、4.27（1H,m,HF）、4.6（1H,d,JDA＝10Hz,HA）、6.
90〜7.68（7H,m）、8.32（1H,m）。
ール）1 H NMR（400MHz）：δ〔ppm〕＝1.44（9H,s,−OtBu）、
0.8〜1.91（6H、m,−（CH2）3−）、2.09（1H,dd,JEA＝
0,JED＝13Hz,JEC＝7Hz,HE）、2.36（1H,dt,JDE＝JDC＝1
3Hz、JDA＝10Hz,HD）、2.83（1H,m,HC）、4.03（1H,m,H
B）、4.27（1H,m,HF）、4.6（1H,d,JDA＝10Hz,HA）、6.
90〜7.68（7H,m）、8.32（1H,m）。
質量スペクトル m/e:515、517、518、（M+）、461（M+−＝）、317
（M+−COOtBu）、406（M+−Ｓ−Py）。
（M+−COOtBu）、406（M+−Ｓ−Py）。
実施例８ 第三ブチルシス，エキソ−Ｎ−ベンゾイル−ペルヒドロ
インドール−２−Ｌ−カルボキシレート 実施例７から得られるジアステレオマー１′、150mg
（0.29ミリモル）を無水エタノール2ml中に溶解し次い
でラネーニツケル〔 Prolabo（プロラボ、登録商
標）、水中で50％収縮〕を用いて室温で一夜還元する。
引続いてその混合物を過し、触媒を多量の、エタノー
ル／水混合物ですすぎそして溶媒を回転蒸発器上で蒸発
させる。
インドール−２−Ｌ−カルボキシレート 実施例７から得られるジアステレオマー１′、150mg
（0.29ミリモル）を無水エタノール2ml中に溶解し次い
でラネーニツケル〔 Prolabo（プロラボ、登録商
標）、水中で50％収縮〕を用いて室温で一夜還元する。
引続いてその混合物を過し、触媒を多量の、エタノー
ル／水混合物ですすぎそして溶媒を回転蒸発器上で蒸発
させる。
収量：粗生成物100mg。
実施例９ シス，エキソ−Ｎ−ベンゾイル−ペルヒドロインドール
−２−Ｌ−カルボン酸 実施例８からの粗生成物をトリフルオロ酢酸0.2mlとC
H2Cl20.2mlとの混合物中において室温で１時間加水分解
する。引続いてこの混合物を蒸発させ、油状残留物（87
mg）をペンタンで洗浄する。
−２−Ｌ−カルボン酸 実施例８からの粗生成物をトリフルオロ酢酸0.2mlとC
H2Cl20.2mlとの混合物中において室温で１時間加水分解
する。引続いてこの混合物を蒸発させ、油状残留物（87
mg）をペンタンで洗浄する。
実施例10 エチルシス，エキソ−Ｎ−ベンゾイル−ペルヒドロイン
ドール−２−Ｌ−カルボキシレート 実施例９からの酸をDMF1.2ml中に溶解し、NaHCO352mg
（0.6ミリモルを）を用いて中和する。DMF1.2mlに溶解
した臭化エチル0.1ml（1.25ミリモル）の溶液を加え、
その混合物を室温で24時間攪拌する。DMFを減圧下に蒸
発し、残留物を10％濃度のクエン酸水溶液1.5ml中に取
り入れる。標記化合物を酢酸エチルで抽出し、次いでク
ロマトグラフイーにより精製する（プレパラテイブTLC,
SiO2、移動相：ジエチルエーテル／ヘキサン1:1）。
ドール−２−Ｌ−カルボキシレート 実施例９からの酸をDMF1.2ml中に溶解し、NaHCO352mg
（0.6ミリモルを）を用いて中和する。DMF1.2mlに溶解
した臭化エチル0.1ml（1.25ミリモル）の溶液を加え、
その混合物を室温で24時間攪拌する。DMFを減圧下に蒸
発し、残留物を10％濃度のクエン酸水溶液1.5ml中に取
り入れる。標記化合物を酢酸エチルで抽出し、次いでク
ロマトグラフイーにより精製する（プレパラテイブTLC,
SiO2、移動相：ジエチルエーテル／ヘキサン1:1）。
収量57mg（理論量の65％）（無色油状物）、 〔α〕D＝−41.1°（ｃ＝0.48、メタノール）。
IR＝ν＝1750、1640、1600、1570cm-1。1 H NMR（400MHz）：δ〔ppm〕＝1.30（3H,m,−CO−CH2
−CH3）、0.85〜1.94（8H,m,−（CH2）4）、2.07（1H,d
t,JED＝JEC＝13Hz,JEA＝8Hz,HE）、2.23（1H,m,HD）、
2.38（1H,m,HC）、3.57（1H,m,HB）、4.24（2H,m,−CO
−CH2−CH3）、4.62（1H,dd,JAE＝8Hz,JAD＝6Hz,HA）、
7.31（2.5H,Ar）、5.87（2.5H,Ar）。
−CH3）、0.85〜1.94（8H,m,−（CH2）4）、2.07（1H,d
t,JED＝JEC＝13Hz,JEA＝8Hz,HE）、2.23（1H,m,HD）、
2.38（1H,m,HC）、3.57（1H,m,HB）、4.24（2H,m,−CO
−CH2−CH3）、4.62（1H,dd,JAE＝8Hz,JAD＝6Hz,HA）、
7.31（2.5H,Ar）、5.87（2.5H,Ar）。
〔ジアステレオマー１′および２′に関するＨ原子の番
号付け〕 質量スペクトル： m/e＝301（M+）、237（M+−COOEt）、196（M+−CO−P
h）。
号付け〕 質量スペクトル： m/e＝301（M+）、237（M+−COOEt）、196（M+−CO−P
h）。
実施例11 エチルシス，エンド−Ｎ−ベンゾイル−ペルヒドロイン
ドール−２−Ｌ−カルボキシレート 前記実施例８〜10に記載の操作を実施例７からのジア
ステレオマー２′、120mg（0.23ミリモル）を用いて行
う。
ドール−２−Ｌ−カルボキシレート 前記実施例８〜10に記載の操作を実施例７からのジア
ステレオマー２′、120mg（0.23ミリモル）を用いて行
う。
質量:46mg（理論量の66％）（白色結晶）、 融点:111〜112℃〔ジエチルエーテル／ペンタンか
ら〕、 ▲〔α〕R.T. D▼＝−91.9°（ｃ＝0.47、メタノール） IR:ν＝1750,1640、1600、1570cm-1。1 H NMR（400MHz）：δ〔ppm〕＝1.3（3H,t,J＝7Hz,CH3
−）、0.83〜1.78（8H,m,−（CH2−）4）、1.87（1H,d
d、JEA＝0,JEB＝13Hz,JEC＝6.5Hz,HE）、2.23（1H,dt,J
DA＝10Hz,JDE＝JDC＝13Hz,HD）、2.67（1H,m,HC）、3.2
6（1H,m,HB）、4.22（2H,q,J＝7Hz,−CH2−CH3）、4.69
（1H,d,JAD＝10Hz,HA）、7.37（2.5H,m,Ar）、7.48（2.
5H,m,Ar）。
ら〕、 ▲〔α〕R.T. D▼＝−91.9°（ｃ＝0.47、メタノール） IR:ν＝1750,1640、1600、1570cm-1。1 H NMR（400MHz）：δ〔ppm〕＝1.3（3H,t,J＝7Hz,CH3
−）、0.83〜1.78（8H,m,−（CH2−）4）、1.87（1H,d
d、JEA＝0,JEB＝13Hz,JEC＝6.5Hz,HE）、2.23（1H,dt,J
DA＝10Hz,JDE＝JDC＝13Hz,HD）、2.67（1H,m,HC）、3.2
6（1H,m,HB）、4.22（2H,q,J＝7Hz,−CH2−CH3）、4.69
（1H,d,JAD＝10Hz,HA）、7.37（2.5H,m,Ar）、7.48（2.
5H,m,Ar）。
〔ジアステレオマー１′および２′に関するＨ原子の番
号付け〕 質量スペクトル m/e＝301（M+）、237（M+−COOEt）、196（M+−COP
h）。
号付け〕 質量スペクトル m/e＝301（M+）、237（M+−COOEt）、196（M+−COP
h）。
実施例12 第三ブチルシス，エキソ−Ｎ−アセチル−ペルヒドロイ
ンドール−２−Ｌ−カルボキシレート 実施例６からのジアステレオマー１、150mg（0.4ミリ
モル）をエタノール3mlに溶解し次いでラネーニツケル
を用いて室温で攪拌しながら一夜還元する。ニツケルを
去し、水／エタノール混合物ですすぎそして液を真
空中で蒸発させる。
ンドール−２−Ｌ−カルボキシレート 実施例６からのジアステレオマー１、150mg（0.4ミリ
モル）をエタノール3mlに溶解し次いでラネーニツケル
を用いて室温で攪拌しながら一夜還元する。ニツケルを
去し、水／エタノール混合物ですすぎそして液を真
空中で蒸発させる。
粗収量:130mg。
実施例13 シス，エキソ−ペルヒドロインドール−２−Ｌ−カルボ
ン酸塩酸塩 実施例12からの粗組成物を6N塩酸4mlとともに１時間
環流する。真空中で蒸発後塩酸塩は油状物の形態で残存
する。
ン酸塩酸塩 実施例12からの粗組成物を6N塩酸4mlとともに１時間
環流する。真空中で蒸発後塩酸塩は油状物の形態で残存
する。
実施例14 エチルシス，エキソ−ペルヒドロインドール−２−Ｌ−
カルボキシレート塩酸塩 実施例13からの塩酸塩を無水エタノール3ml中に溶解
した溶液中に塩化水素を室温で５分そして０°で10分通
す。エタノールの蒸発後、残留物はエチルエステルの塩
酸塩（100mg）として残存する。
カルボキシレート塩酸塩 実施例13からの塩酸塩を無水エタノール3ml中に溶解
した溶液中に塩化水素を室温で５分そして０°で10分通
す。エタノールの蒸発後、残留物はエチルエステルの塩
酸塩（100mg）として残存する。
実施例15 エチルシス，エキソ−Ｎ−（ｐ−ブロモベンゾイル）−
ペルヒドロインドール−２−Ｌ−カルボキシレート 実施例14からのエステル塩酸塩をTHF3mlとCH2Cl21ml
との混合物中に溶解し次いで０℃においてトリエチルア
ミン0.07ml（0.5ミリモル）を加える。次いで０℃にお
いてｐ−ブロモ安息香酸151mg（0.75ミリモル）、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール115mg（0.75ミリモル）およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド155mg（0.75ミリモ
ル）を順次加えそして混合物を室温で24時間激しく攪拌
する。ジシクロヘキシル尿素を去し、THFですすぎ次
いで溶媒を液より蒸発させる。
ペルヒドロインドール−２−Ｌ−カルボキシレート 実施例14からのエステル塩酸塩をTHF3mlとCH2Cl21ml
との混合物中に溶解し次いで０℃においてトリエチルア
ミン0.07ml（0.5ミリモル）を加える。次いで０℃にお
いてｐ−ブロモ安息香酸151mg（0.75ミリモル）、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール115mg（0.75ミリモル）およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド155mg（0.75ミリモ
ル）を順次加えそして混合物を室温で24時間激しく攪拌
する。ジシクロヘキシル尿素を去し、THFですすぎ次
いで溶媒を液より蒸発させる。
残留物を酢酸エチル5ml中に溶解し、有機相を0.1N Na
HCO3水溶液、水、0.5N塩酸、再び水および飽和NaCl水溶
液で順次洗浄する。次いで有機相をNa2SO4で乾燥し、
過しそして真空中で蒸発させる。こうして得られる誘導
体をプレパラテイブ薄層クロマトグラフイーにより精製
する（SiO2、溶離剤：ジエチルエーテル／ヘキサン1:
1）。
HCO3水溶液、水、0.5N塩酸、再び水および飽和NaCl水溶
液で順次洗浄する。次いで有機相をNa2SO4で乾燥し、
過しそして真空中で蒸発させる。こうして得られる誘導
体をプレパラテイブ薄層クロマトグラフイーにより精製
する（SiO2、溶離剤：ジエチルエーテル／ヘキサン1:
1）。
収量:62mg（理論量の41％）（無色油状物）、 ▲〔α〕R.T. D▼＝−39.1°（ｃ＝0.6、エタノール）。
IR:ν＝1745、1635、1595、1490cm-1。1 H NMR（200MHz）：δ〔ppm〕＝1.3（3H,m,CH3）、0.83
〜1.95（8H,m,−（CH2）4−）、2.17（1H,m,HE）、2.37
（1H,dt,JDC＝JDA＝8Hz、JDE＝16Hz,HD）、2.71（1H,m,
HC）、3.6（1H,m,HB）、4.27（2H,m,−COOCH2−CH3）、
4.67（1H,m,HA）、7.37（2H,d,J＝9Hz）、7.6（2H,d,J
＝9Hz）。
〜1.95（8H,m,−（CH2）4−）、2.17（1H,m,HE）、2.37
（1H,dt,JDC＝JDA＝8Hz、JDE＝16Hz,HD）、2.71（1H,m,
HC）、3.6（1H,m,HB）、4.27（2H,m,−COOCH2−CH3）、
4.67（1H,m,HA）、7.37（2H,d,J＝9Hz）、7.6（2H,d,J
＝9Hz）。
〔ジアステレオマー１および２′に関するＨ原子の番号
付け〕 質量スペクトル m/e＝320（M+）、307（M+−COOEt）、196（M+−COA
r）。
付け〕 質量スペクトル m/e＝320（M+）、307（M+−COOEt）、196（M+−COA
r）。
実施例16 エチルシス，エンド−Ｎ−（ｐ−ブロモベンゾイル）−
ペルヒドロインドール−２−Ｌ−カルボキシレート 実施例６からのジアステレオマー２、120mg（0.32ミ
リモル）から出発し、実施例12〜15と類似の方法によつ
て標記化合物後55mg（理論量の45％）が油状物の形態で
得られる。
ペルヒドロインドール−２−Ｌ−カルボキシレート 実施例６からのジアステレオマー２、120mg（0.32ミ
リモル）から出発し、実施例12〜15と類似の方法によつ
て標記化合物後55mg（理論量の45％）が油状物の形態で
得られる。
▲〔α〕R.T. D▼＝−54.4°（ｃ＝1.1、エタノール）。
IR:ν＝1745、1635、1595、1495cm-1。1 H NMR（200MHz）：δ〔ppm〕＝1.32（3H,t,J＝7Hz,−C
H3）、0.83〜1.8（8H,m,−（CH2）4）、1.88（1H,dd,J
ED＝13Hz,JEC＝6.5Hz,HE）、2.37（1H,dt,JDE＝JDC＝13
Hz,JDA＝9Hz,HD）、2.6（1H,m,HC）、3.87（1H,ddd（JB
H1＝16Hz,JBH2＝10.5Hz,JBC＝5Hz）HB）、4.2（2H,q,J
＝7Hz,−Ｏ−CH2−CH3）、4.68（1H,d,J＝9Hz,HA）、7.
38（2H,d,J＝9Hz）、7.55（2H,d,J＝9Hz）。
H3）、0.83〜1.8（8H,m,−（CH2）4）、1.88（1H,dd,J
ED＝13Hz,JEC＝6.5Hz,HE）、2.37（1H,dt,JDE＝JDC＝13
Hz,JDA＝9Hz,HD）、2.6（1H,m,HC）、3.87（1H,ddd（JB
H1＝16Hz,JBH2＝10.5Hz,JBC＝5Hz）HB）、4.2（2H,q,J
＝7Hz,−Ｏ−CH2−CH3）、4.68（1H,d,J＝9Hz,HA）、7.
38（2H,d,J＝9Hz）、7.55（2H,d,J＝9Hz）。
〔ジアステレオマー１および２に関するＨ原子の番号付
け〕 質量スペクトル m/e＝380（M+）、307（M+−COOEt）、（M+−COAr）。
け〕 質量スペクトル m/e＝380（M+）、307（M+−COOEt）、（M+−COAr）。
実施例17 第三ブチルシス，エキソ−Ｎ−ベンゾイル−ペルヒドロ
インドール−２−Ｌ−カルボキシレート 実施例７からのジアステレオマー１′より出発し、エ
タノール中のラネーニツケルでの処理によつて標記化合
物が得られる。精製はプレパラテイブ薄層クロマトグラ
フイーにより行われる（SiO2、移動相：ジエチルエーテ
ル／ヘキサン1:1）。
インドール−２−Ｌ−カルボキシレート 実施例７からのジアステレオマー１′より出発し、エ
タノール中のラネーニツケルでの処理によつて標記化合
物が得られる。精製はプレパラテイブ薄層クロマトグラ
フイーにより行われる（SiO2、移動相：ジエチルエーテ
ル／ヘキサン1:1）。
融点:114〜115℃〔エタノーから〕、 ▲〔α〕R.T. D▼＝−44.2°（ｃ＝0.9、メタノール）。
IR:ν＝1740、1640、1600、1420cm-1 1 H NMR（200MHz）：δ〔ppm〕＝1.58（9H,m,OtBu）、0.
96〜1.96（8H,m,−（CH2−）4）、2.18（2H,m,HD，
HE）、2.43（1H,m,HC）、3.73（1H,m,H8）、4.7（1H,m,
HA）、7.7（5H,m,Ar）。
96〜1.96（8H,m,−（CH2−）4）、2.18（2H,m,HD，
HE）、2.43（1H,m,HC）、3.73（1H,m,H8）、4.7（1H,m,
HA）、7.7（5H,m,Ar）。
〔ジアステレオマー１′および２′に関するＨ原子の番
号付け〕 質量スペクトル m/e＝329（M+）、229（M+−COOtBu）、224（M+−CO−P
h）。
号付け〕 質量スペクトル m/e＝329（M+）、229（M+−COOtBu）、224（M+−CO−P
h）。
実施例18 第三ブチルシス，エンド−Ｎ−ベンゾイル−ペルヒドロ
インドール−２−Ｌ−カルボキシレート 実施例７からのジアステレオマー２′より出発し、エ
タノール中のラネーニツケルの処理によつて標記化合物
が得られる。精製はプレパラテイブ薄層クロマトグラフ
イーにより行われる（SiO2、移動相：ジエチルエーテル
／ヘキサン1:1）。
インドール−２−Ｌ−カルボキシレート 実施例７からのジアステレオマー２′より出発し、エ
タノール中のラネーニツケルの処理によつて標記化合物
が得られる。精製はプレパラテイブ薄層クロマトグラフ
イーにより行われる（SiO2、移動相：ジエチルエーテル
／ヘキサン1:1）。
融点:111〜112℃〔エタノールから〕、 ▲〔α〕R.T. D▼＝−96.6°（ｃ＝1.05、メタノー
ル）。
ル）。
IR:ν＝1740、1640、1600、1420cm-1。1 H NMR（400MHz）：δ〔ppm〕＝1.5（9H,s,OtBu）、0.8
2〜1.7（8H,m,−（CH2）4）、1.84（1H,dd,JEA＝0,JED
＝13Hz,JEC＝6.5Hz,HE）、2.31（1H,dt,JDA＝10Hz,JDE
−JDC＝13Hz,HD）、2.67（1H,m,HC）、3.86（1H,m,
HB）、4.56（1H,d,J＝10Hz,HA）、7.42（5H,m,Ar）。
2〜1.7（8H,m,−（CH2）4）、1.84（1H,dd,JEA＝0,JED
＝13Hz,JEC＝6.5Hz,HE）、2.31（1H,dt,JDA＝10Hz,JDE
−JDC＝13Hz,HD）、2.67（1H,m,HC）、3.86（1H,m,
HB）、4.56（1H,d,J＝10Hz,HA）、7.42（5H,m,Ar）。
〔ジアステレオマー１′および２′に関するＨ原子の番
号付け〕 元素分析値（C20H27NO3として）： Ｃ％ Ｈ％ Ｏ％ 計算値： 72.91 8.26 14.57 実測値： 72.83 8.38 14.81
号付け〕 元素分析値（C20H27NO3として）： Ｃ％ Ｈ％ Ｏ％ 計算値： 72.91 8.26 14.57 実測値： 72.83 8.38 14.81
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨジアン・テイエリ フランス国エフ‐91190ジフ‐シユー ル‐イヴト．アレドラピエスデユラヴオ ワール139
Claims (4)
- 【請求項１】式Ｉ （式中、 ｎ＝１、２または３であり、 Ｒは（C1〜C17）−アシルを示しそして R1は（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキ
ル、（C7〜C11）−アラルキルまたは別のカルボキシル
保護基を示す） で表される化合物。 - 【請求項２】橋頭炭素原子3aおよび（５＋ｎ）ａ上の水
素原子がシス配置を有する特許請求の範囲第１項記載の
式Ｉの化合物。 - 【請求項３】２−位の炭素原子がＳ配置を有する特許請
求の範囲第１項または第２項に記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項４】式II （式中、 ｎ＝１、２または３であり、 Ｒは（C1〜C17）−アシルを示しそして R1は（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキ
ル、（C7〜C11）−アラルキルまたは別のカルボキシル
保護基を示す） の化合物をフリーラジカル脱カルボキシル化に付すこと
からなる、式Ｉ （式中、ｎ、ＲおよびR1は前述の定義を有する）の化合
物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863641451 DE3641451A1 (de) | 1986-12-04 | 1986-12-04 | Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3641451.4 | 1986-12-04 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8040805A Division JP2675992B2 (ja) | 1986-12-04 | 1996-02-28 | 二環式アミノカルボン酸誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63145278A JPS63145278A (ja) | 1988-06-17 |
| JP2550369B2 true JP2550369B2 (ja) | 1996-11-06 |
Family
ID=6315467
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62304697A Expired - Lifetime JP2550369B2 (ja) | 1986-12-04 | 1987-12-03 | 二環式アミノカルボン酸誘導体 |
| JP8040805A Expired - Lifetime JP2675992B2 (ja) | 1986-12-04 | 1996-02-28 | 二環式アミノカルボン酸誘導体の製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8040805A Expired - Lifetime JP2675992B2 (ja) | 1986-12-04 | 1996-02-28 | 二環式アミノカルボン酸誘導体の製造方法 |
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| Country | Link |
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| EP (1) | EP0270982B1 (ja) |
| JP (2) | JP2550369B2 (ja) |
| KR (1) | KR960000851B1 (ja) |
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| FI (1) | FI90773C (ja) |
| IE (1) | IE63322B1 (ja) |
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| MA (1) | MA21122A1 (ja) |
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| NO (1) | NO170933C (ja) |
| NZ (1) | NZ222771A (ja) |
| PH (1) | PH26415A (ja) |
| PT (1) | PT86281B (ja) |
| TN (1) | TNSN87135A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA879079B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7439036B2 (en) | 2003-10-30 | 2008-10-21 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing optically active octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid |
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| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
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| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3731085A1 (de) * | 1987-09-16 | 1989-04-06 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP0331609A3 (de) * | 1988-01-27 | 1992-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| JP2005519098A (ja) * | 2002-03-01 | 2005-06-30 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 変形性関節症の治療方法 |
| EP1615885A1 (en) * | 2003-04-15 | 2006-01-18 | Warner-Lambert Company LLC | B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| CA2521364A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
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