KR960000851B1 - 비사이클릭 아미노 카복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 중간 생성물, 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
내용없음.
Description
본 발명은 비사이클릭 아미노 카복실산 유도체 그의 제조방법 및 중간생성물, 및 그의 용도에 관한 것이다.
옥타하이드로인돌-2-카복실산, 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산 또는 데카하이드로 사이클로헵타[b]피롤-2-카복실산의 아실 유도체들은 예를들면, EP-A-79,022, EP-A-50,800, EP-A-84,164, EP-A-111,873, EP-A-37,231, 미합중국 특허 제4,350,704호 또는 미합중국 특허 제4,587,258호에 기술되어 있다. 이들 화합물은 대부분 현저한 생물학적 활성을 나타낸다. 예를들면, 안지오텐신-변환 효소의 작용을 효과적으로 억제하거나 누르토픽 작용(nootropic action)을 나타낸다.
상기식에서 R3는 수소 또는 아실 라디칼을 나타내고, R4는 수소, 에스테르 그룹 또는 또다른 카복실-보호 그룹을 나타낸다.
이들 활성 화합물의 비사이클릭 환 시스템의 2위치에 있는 탄소원자 C-2는 특정 절대 배열, 바람직하게는 S배열을 지니는 것이 종종 유익하다. 따라서 그들의 합성은 C-2에 목적한 상기 배열을 지니는 일반식(Ⅳ)의 중간 생성물을 출발물질로 사용하는 것이 바람직하다.
이미 공지된 일반식(Ⅳ) 화합물의 제조방법에 있어서, C-2에 명시한 배열을 지니는 화합물을 얻고자 할 경우 라세미체 분할은 피할 수 없다.
이제, 본 발명자는 적당히 치환되고 배열된 아스파라트산의 티오하이드록삼산 유도체, 특히 N-하이드록시-2-티오피리돈 유도체를, 본 신규 방법의 어떤 반응 단계중에서도 라세미체 분할없이, 폐환 및 후속의 2-티옥소-2H-[1]-피리딜라디칼의 제거반응을 통하여, C-2에 목적한 배열을 갖는 일반식(Ⅳ)의 광학적 균일 화합물로 전환시킬 수 있다는 것을 밝혀내었다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 본 방법에 있어 중요한 중간 생성물이다.
상기식에서, n은 1,2 또는 3이고, R은 (C1-C12)-아실이고, R1은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C7-C11)-아르알킬 또는 다른 카복실-보호 그룹이고, 브리지헤드(bridgehead) 탄소원자 3a 및 (5+n)상의 수소원자는 시스-배열을 갖는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
비사이클릭 환 시스템의 2위치에 있는 탄소원자는 R배열을 갖거나 S배열을 가질 수 있으며, 배열이 바람직하다.
R은 (C1-C6)-알카노일, (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알카노일, (C6-C10)-아로일, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 (C7-C11)-아랄킬옥시-카보닐이 바람직하지만, 아세틸 또는 프로피오닐과 같은 (C1-C4)-알카노일, 또는 벤조일 또는 치환된 벤조일이 특히 바람직하다.
추가로, R이 상기 정의에 포함되지 않을 경우, R은 펩티드 화학 분야에서 통상적인 우레탄형 아민-보호 그룹을 나타낼 수 있다.[참조 : Hubbuch, Kontakte Merck 3179, 14-22]. 우레탄형 보호 그룹들은, 예를 들면, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Z(NO2), Z(Haln), Dobz, Iboc, Adpoc, Mboc 및 1,4-디메틸-피리딜옥시 카보닐이다.
R1은 예를들면, 메틸, 에틸 또는 3급-부틸과 같은 (C1-C4)-알킬, 또는 벤질과 같은 (C7-C11)-아르알킬이 바람직하다.
추가로 R1이 상기 정의에 포함되지 않을 경우, R1은 펩티드 화학분야에서 통상적인 카복실-보호 그룹을 나타낼 수 있다[참조 : 상술한 Hubbuch의 문헌]. 카복실-보호 그룹들은, 예를 들면, 상기-언급한 알킬라디칼 또는 벤질이다. 또한, p-니트로벤질, p-메톡시-벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질과 같은 개질된 벤질 라디칼 및 4-피콜릴 또는 벤조일메틸과 같은 라디칼이 적당하다. 본 명세서에서 알킬은 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다. 이는 알카노일 및 아르알킬에도 동일하게 적용된다. 저급 알킬은 탄소수 6 이하를 갖는 것이 바람직하다. (C8-C10)-아릴은 페닐 또는 나트틸이며, 페닐이 바람직하다. 이는 이들로부터 유도된 아로일 및 아르알킬과 같은 라디칼에도 동일하게 적용된다.
또한 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 자유-라디칼 탈카복실화시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에도 관한 것이다.
상기식에서 n,R 및 R1은 상기에서 정의한 바와 같다.
자유-라디칼 탈카복실화는 예를들면, 출발 화합물을 적당한 자유-라디칼 개시제 존재하 및 적절한 용매 존재 또는 부재하에 40 내지 190℃, 바람직하게는 80 내지 130℃로 가온하여 수행할 수 있다. 적절한 용매는, 특히 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 비양자성 용매이다. 적절한 개시제는, 예를 들면 3급-부틸 과산화물과 같은 유기 과산화물 및 치환된 아조 아세토니트릴이다.
또한, 자유- 라디칼 탈카복실화는 -20℃ 내지 반응 혼합물의 비점, 바람직하게는 10 내지50℃에서 적절한 쌍극성 비양자성 용매중에서 광분해적으로 또는 방사선 분해적으로 수행할 수 있다. 광분해적 탈카복실화가 바람직하다. 적절한 쌍극성 비양자성 용매는, 예를들면 디에틸 에테르와 같은 에테르류, 테트라하이드로 푸란 및 디옥산이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물들은 일반식(Ⅴ)의 사이클로알케닐 브로마이드를 출발물질로 하여 제조한다.
상기식에서 n은 1,2 또는 3이다.
후자의 화합물을 쌍극성 비양자성 용매(예 : 아세토니트릴)중에서 염기(예 : K2CO3) 존재하에 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점, 바람직하게는 실온에서 일반식(Ⅵ)의 아스파르트산 유도체(바람직하게는 L배열을 가짐)와 반응시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 생성시킨다.
상기식에서 R1은 상기 정의한 바와 같으나, 바람직하게는 (C1-C6)알킬(예 : 3급 부틸)이고 n은 상기 정의한 바와 같다.
생성된 화합물을 아실화시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물을 형성시킨다.
상기식에서 n, R 및 R1은 상기 정의한 바와 같다.
아실화는 -20℃ 내지 반응 혼합물의 비점, 바람직하게는 실온에서, 쌍극성 비양자성 용매(예 : 아세톤)내에서, 바람직하게는 염기의 존재하에 수행하는 것이 편리하다. 적절한 아실화제는, 예를들면 일반식 RCI의 염화물 또는 일반식 R2O의 무수물이다. 적절한 염기는 트리에틸아민과 같은 3급아민 및, K2CO3와 같은 무기 염기이다.
일반식(Ⅷ)의 디에스테르를 DMF중 실온에서 알칼리, 바람직하게는 NaOH를 사용하여 가수분해시키면 일반식(Ⅸ)의 화합물이 수득된다.
상기식에서 n, R 및 R1은 상기 정의한 바와 같다.
생성된 화합물을 테트라하이드로푸란과 같은 쌍극성 비양자성 용매중 -30 내지 0℃에서 저급 알킬 클로로포르메이트(바람직하게는 이소부틸 클로로포르메이트) 및 염기(예 : n-메틸모르폴린)를 첨가함으로써 활성화시켜 일반식(Ⅹ)의 중간 생성물을 수득한다.
상기식에서, n, R 및 R1은 상기 정의한 바와 같다.
온도를 유지시키면서, 티오하이드록삼산(바람직하게는 n-하이드록시-2H-피리린-2-티온)의 알카리 금속염, 바람직하게는 나트륨 염을 첨가하여 일반식(Ⅱ)의 화합물을 생성시킨다.
N-하이드록시-2H-피리딘-2-티온,
외에, 하기의 티오하이드록삼산들도 또한 적절하다:
본 발명은, 또한, 상기 언급된 방법에서 중간 생성물인 일반식(Ⅲ)의 화합물에도 관한 것이다.
상기식에서, n, R 및 R1은 상기 정의한 바와 같으며, R2는 특히, 2-티옥소-2H-[1]피리딜 또는 (C1-C6)-알콕시카보닐을 나타낸다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 적절한 용매(바람직하게는 저급알콜, 물 또는 디옥산)중에서 라니 니켈로 처리한 후, 필요한 경우 산 및/또는 염기 첨가 및/또는 가수소분해 반응시켜 수소를 나타내지 않는 R3 및/또는 R4 라디칼중 1개를 수소로 대체시키고, 필요한 경우, 일반식(Ⅳ)의 에스테르를 전환시킴으로써 R3가 수소 또는 R에서 정의한 바와 같고 R4가 수소 또는 R1에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하는 방법에 사용하기 위한 일반식(Ⅰ) 화합물의 용도에도 관한 것이다. R이 아로일인 상의 브롬 치환체는 본 방법중 수소로 대체된다. 저급 알콜을 탄소수 1 내지 4의 지방족 알콜을 나타내며, 에탄올이 바람직하다. 반응은 -20℃ 내지 반응 혼합물의 비점, 특히 10 내지 40℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 라니 니켈외에 붕소화 니켈과 같은 다른 탈황화제들을 또한 사용할 수 있다.
실시예 1
β-벤질 α-3급 부틸 N-(2-사이클로헥센-1-일)-L-아스파르테이트
20ml의 아세토니트릴중 3-브로모사이클로헥센의 3.22g(20밀리몰)의 용액을 β-벤질 α-3급 부틸 L-아스파르테이트 4.324g(15.5밀리몰) 및 무수아세토니트릴 65ml중의 탄산 칼륨 6.417g(46.5밀리몰)을 함유하는 250ml 플라스크에 도입시킨다. 혼합물을 실온에서 48시간동안 활발히 교반시킨다. K2CO3를 여과시키고 충분한 아세토니트릴로 헹군다. 용매를 감압하에 증발시키고 아민을 실리카겔(용출제 ; 디에틸 에티르/헥산 1 : 1)상에서 정제시킨다.
수율 : 연한 황색의 오일 5.02g (이론치의 89%)
IR : ν=3320 ; 1735 ; 1500 ; 1455cm-1
원소분석(C21H29NO4 : 359)
이론치(%) : C ; 70.17, H ; 8.13, O ; 17.80
실측치(%) : C ; 69.99, H ; 7.99, O ; 17.86
질량 스펙트럼 : m/e ; 360(M+1) ; 259(M+-COOtBu), (공학적 회전치중 R.T.는 “실온”을 의미한다)
실시예2
β-벤질 α-3급 부틸 N-아세틸-N-(2-사이클로헥센-1-일)-L-아스파르테이트
실시예 1로부터의 아민 1.1g(3.06밀리몰)을 12ml의 아세톤에 용해시킨 후, 1.1g(3.06밀리몰)의 탄산 칼륨을 가한다. 그후 3ml의 에테르중에서 용해시킨 0.43ml의 염화 아세틸(2당량)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 2일동안 활발히 교반시킨다. 탄산염을 여과하고 충분한 아세톤으로 헹군 후, 용매를 감압하에 증발시킨다.
극성 아미드를 실리카겔 컬럼(용출제 : 디에틸 에티르/헥산 1 : 1, 다음 2 : 1)상에서 정제시킨다.
수율 : 무색 오일 1.19g (이론치의 97%)
IR : ν=1740 ; 1730 ; 1675 ; 1500cm-1
1H NMR : δ[ppm]=1.41(9H,s,OtBu) ; 1.85(6H,m) : 2.06(31H,s,COCH3) ; 3.62(2H,m-CH2-COOBzl) ; 4.19(1H,dd,J1=9Hz,J2=3Hz,CH2) ; 4.35(1H,m,-CH-N) ; 5.1(2H,s,-CH2-Ph) ; 5.82(2H,m,-CH=CH-) ; 7.3(5H,s,-Ph).
원소분석(C23H31O5N : 401)
이론치(%) : C ; 68.80, H ; 7.78, O ; 19.93
실측치(%) : C ; 68.71, H ; 7.85, O ; 19.95
질량 스펙트럼 : m/e=401(M+) ; 358(M+-COCH3)
실시예 3
α-3급 부틸 N-아세틸-N-(2-사이클로헥센-1-일)-L-아스파르테이트
실시예 2로부터의 아미드 1.3g(3.24밀리몰)을 5ml의 DMF 중에서 용해시키고 2ml(1.2당량)의 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 실온에서 2 1/2일 동안 가수분해시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 2ml의 물에서 용해시킨다. pH가 알카리성이라는 것이 확인되어야 한다. 이 수성상을 벤질 알콜을 제거하기 위해 에테르로 세척한 후 고체 시트르산을 사용하여 pH 4fh 산성화 시킨다. 그후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기상을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 회전증발기 상에서 여과 증발시킨다. 그후 수득한 산을 실리카겔 컬럼(40g의 SiO2 60 내지 200㎛; 용출제 CH2Cl2/메탄올 98 : 2)상에서 정제시킨다.
수율 : 발포체 910mg(이론치의 90%)
IR : ν=3350 ; 1740 ; 1700cm-1
1H NMRδ[ppm]=1.42(9H, s, OtBu) ; 1.92(6H, m) : 2.12(3H, s, -COCH3) ; 3.56(2H, m, -CH2-) ; 4.16(1H, dd, J1=9Hz, J2=3Hz, -CH2) ; 4.35(1H, m, -CH-N-) ; 5.51-5.86(2H, m, -CH=CH-).
질량 스펙트럼 : m/e =311(M+) : 212(M+-COOtBu), 268(M+-43)
실시예 4
β-벤질 α-3급 부틸 N-(p-브로모벤조일)-N-(2-사이클로헥센-1-일)-L-아스파르테이트
2.5g(6.9밀리몰)의 β-벤질 α-3급 부틸 L-아스파르테이트를 아세톤 32ml중의 3.86g(28밀리몰) 탄산칼륨 현탁액에 가한후, 에테르 10ml중의 2.26g(10.3밀리몰)의 염화 p-브로모벤조일 용액을 가한다. 그후 혼합물을 실온에서 2일동안 활발히 교반하고, 탄산염을 여과하고 충분한 아세톤으로 헹군후, 용매를 감압하에 증발시킨다. 남아 있는 오일을 실리카겔 컬럼(용출제 : 디에틸 에테르/헥산 1 : 3)상에서 정제시킨다.
수율 : 3.046g (이론치의 81%)
융점 : 100 내지 101℃(디에틸 에테르/헥산으로부터)
IR(Nujol) : ν=1730 ; 1635 ; 1590 ; 1420cm-1
1H-NMR(200MHz) : [ppm]=1.45(9H, s, OtBu) ; 1.32-2.15(6H, m, -CH2-) ; O ; 2.47(1H, dt, J1=3Hz ; J2=12Hz : -CH2-) ; -C-R ; 3.73(1H, m, 1H of CH2) ; 4.23(2H, m, -CH-N-CH) ; 5.13(2H, m, -CH2-ph) ; 5.7(2H, m, -CH=CH-) ; 7.28(9H, m, Ar).
원소분석(C28H32NO5Br : 542)
이론치(%) : C ; 61.99, H ; 5.94, N ; 2.59, O ; 14.74
실측치(%) : C ; 61.87, H ; 5.78, N ; 2.46, O ; 14.47
실시예 5
β-벤질 α-3급 부틸 N-(p-브로모벤조일)-N-(2-사이클로헥센-1-일)-L-아스파르테이트
실시예 4로부터 1g(1.8밀리몰)의 아미드를 2ml(1당량)의 1N 수산화나트륨을 가하여 가수분해시키고, 혼합물을 실온에서 1일동안 교반시킨후, 디옥산을 증발시킨다. 수성상을 에테르로 세척하고, 그의 pH를 고체 시트르산을 사용하여 4로 조절한 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 이와같이 수득한 산을 실리카겔 컬럼 (30g의 SiO2 70 내지 200㎛ : 용출제 CH2Cl2/메탄올(98 : 2))상에서 정제시킨다.
수율 : 685mg(이론치의 84%)의 발포체
IR : ν=3450 ; 1730 ; 1680 ; 1585cm-1
1H NMRδ ; [ppm]=1.47(9H, s, OtBu) ; 1.3-2.62(6H, m) ; 3.65(2H, m, -CH2-COOH) ; 4.22(2H, m, -CH-N-CH-) ; 5.84(2H, m, -CH=CH-) ; 7.16(2H, d, J=8Hz) ; 7.47(2H, d, J=8Hz, Ar) ; 8.1(1H, s, -COOH).
디사이클로헥실아민염 상에서 미세 분석을 수행한 후, 융점 및 광학 회전을 유사하게 디사이클로 헥실아민염에 대해 측정한다.
원소분석(C33H49N2O5Br : 633)
이론치(%) : C ; 62.55, H ; 7.79, N ; 4.42, O ; 12.62
실측치(%) : C ; 62.32, H ; 7.68, N ; 4.25, O ; 12.47
융점 : 156 내지 157℃(에틸 아세테이트/석유에테르로부터)
실시예 6
3급 부틸 1-아세틸-4-(2′-피리딜)-머캅토 퍼하이드로인돌-2-L-카복실레이트
0.28g(2.5밀리몰)의 N-메틸모르폴린 및 0.36ml(2.5밀리몰)의 이소부틸 클로로포름산 염을 -15℃에서 아르곤하에 13ml의 THF 중에서 실시예 3으로 부터의 산 용액에 776mg(2.5밀리몰)에 교반하면서 가한다.
5분간 활성화시킨후, 484mg(1.3당량)의 N-하이드록시-2H-피리딘-2-티온의 나트륨염을 가하고, 혼합물을 -15℃에서 아르곤하에 1.5시간동안 빛을 차단하면서 교반시킨다. 그후 혼합물을 20ml의 THF로 희석시키고 실온에서 2시간동안 방치한다. THF를 감압하에 증발시키고, 잔사를 실리카겔(용출제 : 디에틸 에테르/헥산 2 : 1, 3 : 1, 그후 4 : 1로 정제시키고, 제 1 디아스테레오머가 제거되자 마자, 디에틸 에테르는 용출제로서 사용하여야만 한다)상에서 정제시킨다.
벨런스 : 디아스테레오머 1 263mg
디아스테레오머 1 및 2의 혼합물 160mg
디아스테레오머 2 151mg
(Py=2′-피리딜 ; BrBz=P-브로모벤조일 ; tBu=3급 부틸)
상기 디아스테레오머 혼합물 160mg을 예비 박층 크로마토그라피(SiO2 : 모빌상 ; 디에틸 에테르/헥산 1 :1)에 의해 분리시키고, 또한 170mg의 디아스테레오머 1 및 125mg의 디아스테레오머 2를 수득한다.
디아스테레오머 1 :
디아스테레오머 2 :
실시예 7
3급-부틸-1-(P-브로모벤조일)-4-[2′-피리딜-머캅토]-퍼하이드로인돌-2-L-카복실레이트
표제 화합물을 실시예5의 산 600mg(1.3밀리몰)을 출발물질로 하여 실시예6과 유사한 방법으로 제조한다.
컬럼 크로마토그라피(SiO2,용출제 디에틸 에테르/헥산 1 :2, 이어서 1 : 1)에 의해 분리시켜 디아스테레오를 분리시킨다.
융점 : 164- l65℃[에탄올로부터]
[α]D=-170.0˚(c=1.09 ; 메탄올)
IR : ν=1740 ; 1640 ; 1600 ; 1580 ; 1560 ; 1450cm-1
1H NMR(200MHz) ; δ(ppm)=1.48(9H, m) ; 1.1-2.33(7H, m,-CH2), 2.48(2H. m, Hc+HD or (HE)) ; 3.76(1H, m, HB) ; 4.31(1H, m, HF) ; 4.45(1H, m, HA) ; 6.86-7.68(6H. Ar), 8.36(lH, m)
원소분석(C25H29N2O3Br : 517)
이론치(%) : C ; 58.01, H ; 5.64, N ; 5.44, O ; 9.27
실측치(%) : C ; 57.88, H ; 5.48, N ; 5.49, O ; 9.08
디아스테레오머 2′:
발포체 ;
=+63.9˚(c=0.8 ; 메탄올)
1H NMR(400MHz)δ(ppm)=1.44(9H, s, -OtBu) ; 0.8-1.91(6H, m, -(CH2)3-) ; 2.09(1H, dd, JEA=0. JED=13Hz, JEC=7Hz, HE) ; 2.36(1H, dt, JDE=JDC=13Hz, JDA=10Hz, HD), 2.83(1H, m, HC), 4.03(1H, m, HB), 4.27(1H, m, HF); 4.6(1H, d, JDA=10Hz, HA), 6.90-7.68(7H, m), 8.32(1H, m).
질량 스팩트럼 : m/e=515, 518(M+), 461(M+- ), 317(M+-COOtBu). 406(M+-S-Py)
실시예 8
3급 부틸 시스, 엑소-N-벤조일-퍼하이드로인돌-2-L-카복실레이트
실시예 7로부터 150mg(0.29밀리몰)의 디아스테레오머 1′를 2ml의 무수 에탄올중에서 용해시키고 라니 니켈(
프롤라보, 물중 50% 수축) 을 사용하여 실온에서 밤새 환원시킨 다음 혼합물을 여과시키고, 촉매를 다량의 에탄올/물 혼합물로 헹군후, 용매를 회전증발기 상에서 증발시킨다.
수율 : 100mg의 생성물
실시예 9
시스, 엑소-N-벤조일-퍼하이드로인돌-2-L-카복실산
실시예 8로부터의 조 생성물을 0.2ml의 트리플루오로아세트산과 0.2ml의 CH2Cl의 혼합물중 실온에서 한 시간동안 가수분해시킨다. 이어서, 혼합물을 증발시킨후, 오일성 잔사(87mg)를 펜탄으로 세척한다.
실시예 10
에틸 시스, 엑소-N-벤조일-퍼하이드로인돌-2-L-카복실레이트
실시예 9로부터의 산을 1.2ml의 DMF중에서 용해시키고 52mg(0.6밀리몰)의 NaHCO3를 사용하여 중화시킨다. 1.2ml의 DMF중 0.1ml(1.25밀리몰)의 브롬화 에틸 용액을 바로 가한후, 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반시킨다. DMF를 감압하에 증발시킨후, 잔사를 1.5ml의 10% 농도 수성 시트르산 용액중에서 용해시킨다. 표제 화합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨후, 크로마토그라피(예비 TLC, SiO2 ; 모빌상 ; 디에틸 에테르/헥산 1: 1)로 정제한다.
수율 : 57mg(이론치의 65%)의 무색 오일
[α]D=-41.1˚(c=0.48 ; 메탄올)
IR : ν=1750 ; 1640 ; 1600 ; 1570cm-1
1H NMR(400MHz) ; δ(ppm)=1.30(3H, m, -CO-CH2-CH3) ; 0.85-1.94(8H, m, -(CH2)4) ; 2.07(1H, dt, JED=JEC=13HZ, JEA=8HZ, HE) ; 2.23(1H, m, HD ; 2.38(1H, m, HC) ; 3.35(1H, m, HB) ; 4.24(2H, m, -CO-CH2-CH3) ; 4.62(1H, dd, JAD=6Hz, HA) ; 7.31(2.5H, Ar) ; 5.87(2.5H, Ar).
[디아스테레오머 1′ 및 2′에 대한 수소 원자의 넘버링]
질량 스펙트럼 : m/e=301(M+), 237(M+-COOEt), 196(M+-CO-Ph)
실시예 11
에틸 시스, 엔도-N-벤조일-퍼하이드로인돌-2-L-카복실레이트
실시예 8 내지 10에서 언급한 방법을 실시예 7로부터의 120mg(0.23밀리몰)의 디아스테레오머 2′를 사용하여 수행한다.
수율 : 46mg(이론치의 66%)의 백색 결정
융점 : 111 내지 112℃[디에틸 에테르/펜탄으로부터]
IR : ν=1750 ; 1640 ; 1600 ; 1570cm-1
1H NMR(400MHz) ; δ(ppm)=1.3(3H, t, J=7Hz, CH3-) ; 0.83-1.78(8, m, -(CH2-)4) ; 1.87(1H, dd, JEA=O. JEB=13Hz, JEC=6.5Hz, HE) ; 2.23(1H, dt, JDA=10Hz, JDE=JDC=13Hz, HD), 2.67(1H, m, HC), 3.26(1H, m, HB), 4.22(2H, q, J=7Hz, -CH2-CH3) ; 4.69(1H, d, JAD=10Hz, HA), 7.37(2.5H, m, Ar) ; 7.48(2.5H, m, Ar).
[디아스테레오머 1′ 및 2′는 수소원자의 넘버링]
질량 스펙트럼 : m/e=301(M+-COOEt), 196(M+-COPh
실시예 12
3급 부틸 시스, 엑소-N-아세틸-퍼하이드로인돌-2-L-카복실레이트
실시예 6으로부터 150mg(0.4밀리몰)의 디아스테레오머 1을 3ml의 에탄올중에서 용해시키고 라니 니켈을 사용하여 실온에서 교반하면서 밤새 환원시킨다. 니켈을 여과하고 물/에탄올 혼합물로 헹군후, 여액을 진공중에서 증발시킨다.
조 수율 : 130mg
실시예 13
에틸 시스, 엑소-퍼하이드로인돌-2-L-카복실산 하이드로클로라이드
실시예 12로부터의 조 생성물을 4ml의 6N 염산으로 한시간동안 환류시킨다. 진공중에서 증발시킨후, 염산염은 오일형태로 남는다.
실시예 14
에틸 시스, 엑소-N-벤조일-퍼하이드로인돌-2-L-카복실레이트 하이드로클로라이드
염화수소를 3ml의 무수 에탄올 중에서 실온에서 5분 및 0℃에서 10분동안 실시예 13으로부터 염산염 용액으로 변화시킨다. 에탄올을 증발시킨후, 잔사는 에틸에스테르의 염산염(100mg)으로 남는다.
실시예 15
에틸 시스 엑소-N-(P-브로모벤조일)-퍼하이드로인돌-2-L-카복실레이트
실시예 14로부터 염산염 에스테르를 3ml의 THF의 CH2Cl2의 혼합물중에서 용해시킨후, 0℃에서 0.07ml(0.5밀리몰)의 트리에틸아민을 가한다. 그후 151mg(0.75밀리몰)의 P-브로모벤조산, 115mg(0.75밀리몰)의 하이드록시벤조트리아졸 및 155mg (0.75밀리몰)의 디사이클로헥실 카보디이미드를 0℃에서 계속하여 가한후, 혼합물을 실온에서 24시간동안 활발히 교반한다. 디사이클로헥실 우레아를 여과하고 THF로 헹군후, 용매를 여액으로부터 증발시킨다.
잔사를 5ml의 에틸 아세테이트 중에서 용해시킨후, 유기상을 0.1N 수성 NaHCO3 용액, 물, 0.5N 염산으로 계속하여 세척하고, 물로 다시 세척하고 포화 수성 NaCl 용액으로 세척한다. 그후 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 여과 증발시킨다. 그후 수득한 유도체를 예비 박층 크로마토그라피(SiO2 ; 용출제 디에틸 에테르/헥산 1.1)에 의해 바로 정제시킨다.
수율 : 62mg(이론치의 41%)의 무색 오일
IR : ν=1745, 1635; 1595; 1490cm-1
1H NMR(200MHz)δ[ppm]=1.3(3H, m, CH3) ; 0.83-1.95(8H, m,-(CH2)4-), 2 17(1H, m,HE)
2.37(1H, dt, JDC=JDA=8Hz, JDE=16Hz, HD) ; 2.71(1H. m. HC) ; 3.6(1H.m,HB) ; 4.27(2H, m,
COOCH2-CH3) ; 4.67(1H, m, HA) . 7.37(2H, d. J=9Hz) ; 7.6(2H. d. J=9Hz).
[디아스테레오머 1 및 2에 대한 것으로서 수소원자의 넘버링]
질량 스펙트럼 : m/e=320(M+), 307(M+-COOEt). 196(M+-COAr)
실시예 16
에틸 시스, 엔도-N-(P-브로모벤조일)-퍼하이드로인돌-2-L-카복실레이트
실시예 6으로부터 120mg(0.32밀리몰)의 디아스테레오머 2를 출발물질로 하여 55mg(이론치의 45%)의 표제 화합물을 실시예 12 내지 15와 유사하게, 오일형태로 수득한다.
IR ; ν=1745; 1635; 1595; 1495cm-1
1H NMR(200MHz) ; δ[ppm]=1.32(3H, t, J=7Hz, -CH3) ; 0.83-1.8(8H, m, -(CH2)4-) ; 1.88(1H, dd, JED=13Hz. JEC=6.5Hz. HE) ; 2.37(1H, dt, JDE=JDC=13Hz ; JDA=9Hz, HD) ; 2.6(1H. m. HC) ; 3.87(1H, ddd(JBH1,=16Hz, JBH2=10.5Hz, JBC=5Hz)HB) ; 4.2(2H, q, J=7Hz,-O-CH2-CH3), 4.68(1H, d, J=9Hz.HA) ; 7.38(2H, d. J=9Hz) ; 7.55(2H. d, J=9Hz).
[디아스테레오머 1 및 2에 대한 것으로서 수소원자의 넘버링]
질량 스펙트럼 ; m/e=380(M+), 307(M+-CooEt), (M+-COAr)
실시예 17
3급 부틸 시스, 액소-N-벤조일-퍼하이드로인돌-2-L-카복실레이트
에탄올 중 라니 니켈로 처리함으로써 실시예 7로부터의 디아스테레오머 1′를 출발물질로 하여 표제 화합물을 수득한다. 정제는 예비 박층 크로마토그라피 (SiO2 ; 모빌상 디에틸 에테르/헥산 1 ; 1)에 의해 수행한다.
융점 : 114 내지 115℃(에탄올로부터)
IR : ν=1740 ; 1640 ; 1600 ; 1420cm-1
1H NMR(200MHz) ; δ[ppm]=1.58(9H. m. OtBu) ; 0.96-1.96(8H. m, -(CH2-)4) ; 2.18(2H. m. HD, HE) ; 2.43(1H. m. HC) ; 3.73(1H, m. H8) ; 4.7(1H. m, HA) ; 7.7(5H, m. Ar)
[디아스테레오머 1′ 및 2′에 대한 것으로서 수소원자의 넘버링]
질량 스펙트럼 : m/e=329(M+), 229(M+=COOtBu) , 224(M+-CO-Ph)
실시예 18
3급 부틸 시스, 엔도-N-벤조일-퍼하이드로인돌-2-L-카복실레이트
실시예 7로부터 디아스테레오머 2′를 출발물질로 하여 에탄올중의 라니 니켈로 처리하여 표제 화합물을 수득한다. 정제는 예비 박층 크로마토그라피(SiO2 ; 모빌상 디에틸 에테르/헥산 1 : 1)에 의해 수행한다.
융점 : 111 내지 112℃[에탄올로부터]
IR : ν=1740 ; 1640 ; 1600 ; 1420cm-1
1H NMR(400MHz) ; δ(ppm)=1.5(9H, s, OtBu) ; 0.82-1.7(8H, m,-(CH2)4 ; 1.84(1H. dd, JEA=O, JED=13Hz, JEC=6.5Hz, HE) ; 2.31(1H, dt, JDA=10Hz, JDE-JDC=13Hz, HD) ; 2.67(1H, m, HC) ; 3.86(1H, m, Hb) ; 4.56(1H, d, J=10Hz, HA) ; 7.42(5H, m, Ar).
[디아스테레오머 1′ 및 2′에 대한 것으로서 수소원자의 넘버링]
원소분석(C20H27NO3)
이론치(%) : C ; 72.91, H ; 8.26, O ; 14.57
실측치(%) : C ; 72.83, H ; 8.38, O ; 14.81
Claims (8)
- 일반식(Ⅰ)의 화합물
상기식에서, n은 1,2 또는 3을 나타내고, R은 (R1-C17)-아실을 나타내며, R1은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C7-C11)-아르알킬 또는 다른 카복실-보호 그룹을 나타낸다. - 제1항에 있어서, 브리지 헤드(bridgehead) 탄소원자가 3a 및 (5+n)상의 수소원자가 시스 배열을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 2위치에 있는 탄소원자가 S배열을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
- 일반식(Ⅱ)의 화합물을 자유 라디칼 탈카복실화시킴을 특징으로 하여, 제 1 항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, n,R 및 R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같다. - 일반식(Ⅲ)의 화합물
상기식에서, n,R 및 R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같으며, R2는 2-티옥소-2H-[1]피리딜 또는 (C1-C6)-알콕시카보닐을 나타낸다. - 일반식(1)의 화합물을 저급 알콜, 물 및 디옥산으로부터 선택된 용매 속에서 라니 니켈로 처리함을 포함하여, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R3은 수소 또는 (C1-C17)-아실을 나타내고, R4는 수소, (C1-C16)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C7-C11)-아르알킬 또는 다른 카복실 보호 그룹을 나타낸다. - 제6항에 있어서, 수득한 일반식(Ⅳ)의 화합물에서 수소를 나타내지 않는 라디칼 R3 및 R4중의 하나 또는 둘 모두를 산 또는 염기에 의해, 또는 가수소분해적으로 수소를 치환시켜 R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소를 나타내는 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득함을 추가로 포함하는 방법.
- 제6항에 있어서, 수득한 일반식(Ⅳ)의 화합물을 에스테르화 또는 에스테르 교환반응으로 R4가 제 1 항에서 R1에 대하여 정의한 바와 같은 일반식(Ⅳ)의 에스테르로 전환시킴을 포함하는 방법.
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| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
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| DE3731085A1 (de) * | 1987-09-16 | 1989-04-06 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
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| CA2522195A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| CA2521364A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| DE602004005947T2 (de) * | 2003-10-30 | 2008-01-17 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Octahydro-1H-Indol-2-Carbonsäure |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
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| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19575012I2 (de) * | 1980-10-23 | 2002-01-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| FR2510112A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-01-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 2-oxo-pyrid-3-yl ou piperidin-3-yl indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| NZ202903A (en) * | 1981-12-29 | 1988-01-08 | Hoechst Ag | 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
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