FI95271C - Menetelmä 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon ja sen N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon ja sen N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95271C FI95271C FI905011A FI905011A FI95271C FI 95271 C FI95271 C FI 95271C FI 905011 A FI905011 A FI 905011A FI 905011 A FI905011 A FI 905011A FI 95271 C FI95271 C FI 95271C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thiazolidine
- carboxylic acid
- pyroglutamyl
- acid
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
95271
Menetelmä 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksyy-lihapon ja sen N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för att framställa 3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidin-4-karboxylsyra och dess N-substituerade derivat 5 Tämä keksintö koskee menetelmää L-pyroglutaamihapon ja sen N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi.
10 Italialaisessa patentissa 1 202 426 on paljastettu L-tiatso-lidiini-4-karboksyylihappo, jolla on immuunisuutta moduloivia, vastamyrkkyisiä, tulehduksia vastustavia, hapettumista vastustavia ja vanhenemista vastustavia aktiivisuuksia, joka yhdiste valmistetaan lähtien L-pyroglutaamihapon reaktiivi-15 sesta esteristä tai happokloridista ja L-tiatsolidiini-4-karboksyylihaposta.
Tarkemmin sanoen mainitussa menetelmässä käytetään esimerkiksi joko L-pyroglutaamihapon reaktiivisia estereitä penta-. 20 kloorifenolin, pentafluorifenolin, 2,4,5-trikloorifenolin, N-hydroksisukkinimidin, N-hydroksiftaali-imidin kanssa, joiden annetaan reagoida L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon kanssa aproottisissa liuottimissa tertiääristen emästen läsnäollessa, tai L-pyroglutaamihappokloridia, jonka annetaan 25 reagoida L-tiätsolidiini-4-kabroksyylihapon kanssa alkalivä-liaineessa.
Italialaisessa patenttihakemuksessa 19 401 A/89 on paljastettu 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksyylihap-30 pojohdannaisia, joilla on samat farmakologiset ominaisuudet ja jotka johdannaiset valmistetaan aivan analogisten mene- I · « .. telmien mukaisesti lähtien L-pyroglutaamihapon reaktiivisis ta estereistä tai amideista ja alkoholeista tai amiineista.
35 Mainitut menetelmät kärsivät eräistä haitoista, esim. myrkyllisten aineiden, kuten halofenolien, käytöstä, L-pyroglutaamihapon ja N-hydroksisukkinimidin ja N-hydroksiftaali-imidin estereiden huonosta stabiilisuudesta, epätyydyttävis- 95271 2 tä saannoista, L-pyroglutamyylikloridin suuresta epästabii-lisuudesta ja käsittelyn vaikeudesta.
Tämän keksinnön menetelmä tekee mahdolliseksi voittaa edellä 5 mainitut haitat, saada näitä yhdisteitä helpommin, suuremmilla saannoilla ja käyttämättä myrkyllisiä ja/tai epästabiileja välituotteita.
Tämän keksinnön menetelmässä annetaan (L)-yhdisteen, jolla 10 on kaava (I) ΛΊ-COOH (I) f
Ri 15 jossa: R! on vetyatomi, Q-Cs-alkyyli-, C3-C7-sykloalkyyli -, C4-C10-sykloalkyylialkyyli-, aryyli- tai substituoitu aryyli-, C2-C5-alkoksikarbonyyli-, C2-C10-alkyylikarbonyyli-, aryylikar-bonyyli- tai aralkyylikarbonyyli-, Cg-C13-aralkoksikarbonyyli-, 20 tai substituoitu aralkoksikarbonyyliryhmä; reagoida (L)-yh- disteen kanssa, jolla on kaava (II)
/-S
H-N (II) V-1 25 CO-OCjHj : tavallisten kondensoivien aineiden, kuten di-sykloheksyyli- karbodi-imidin, di-isopropyylikarbodi-imidin tai emäksisten karbodi-imidien läsnäollessa. Reaktio suoritetaan aprootti-sissa liuottimissa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanis-30 sa, etyylisetaatissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisul-foksidissa, dikloorimetaanissa, heksametyylifosforihapon ,, triamidissa tai niiden seoksissa, jolloin saadaan etyyli-3- (L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksylaatti, jolla on kaava (III) ^>co-Cl (III>
0 ΐ I
R, CO-OCjHj
It 3 95271 jossa R, tarkoittaa samaa kuin edellä mainittiin, ja joka johdannainen (III) muutetaan vapaaksi 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksyy1ihapoksi erittäin hyvin saannoin lievissä happamissa tai emäksisissä hydrolyysiolosuhteissa.
5
Erityisesti on yllättäen havaittu, että vain L-tiatsolidii-ni-4-karboksyylihapon etyyliesteri teki mahdolliseksi saada erittäin hyvät saannot, kun taas muut esterit, kuten metyyli- tai isopropyyliesterit, antoivat huonot tulokset. Etyy-10 liesterin II edullinen vaikutus on riippumaton kaavan I py-roglutaamihappoj ohdannaisen laadusta.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä tarkemmin.
15 Esimerkki 1
Liuosta, jossa on 16,78 g (0,084 mol) etyyli-L-tiatsolidii-ni-4-karboksylaattihydrokloridia 33 ml:ssa vettä, käsitellään 16,78 g:11a kaliumkarbonaattia ja uutetaan 40 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaa-. 20 tiliä, suodatetaan ja laimennetaan 85 ml:ksi etyyliasetaa tilla. Liuosta hämmennetään ja se jäähdytetään 0-5°C:een, minkä jälkeen 19,2 g (0,093 mol) disykloheksyylikarbodi-imi-diä liuotettuna 20 ml:aan etyyliasetaattia ja 12 g (0,093 mol) L-pyroglutaamihappoa lisätään siihen. Reaktioseosta 25 hämmennetään 1 tuntia 0-5°C:ssa, sitten 12 tuntia huoneen-: : .: lämpötilassa, disykloheksyyliurea suodatetaan, suodos haih dutetaan tyhjössä ja öljymäinen jäännös, joka koostuu etyy-li-3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4 -karboksylaatista, liuotetaan 25 ml:aan vettä. 3,73 g natriumhydroksidia liuo-30 tettuna 13,3 ml:aan vettä tiputetaan saatuun liuokseen. 30 minuutin kuluttua reaktioseos hapotetaan väkevällä kloorive-tyhapolla 0-5°C:ssa, pidetään 2 tuntia 5°C:ssa, suodatetaan sitten pesten pienellä määrällä kylmää vettä ja kuivataan, jolloin saadaan 17,8 g (87,6 %) 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiat-35 solidiini-4-karboksyylihappoa, sp. 193-194°C.
95271 4 23 g (0,1 mol) L-N-1-butoksikarbonyylipyroglutaamihappoa (E. Schröder ja E. Klinger, Ann. Chem., 673, 1965, 202) ja 16,1 g (0,1 mol) etyyli-L-tiatsolidiini-4-karboksylaattia liuotetaan 150 ml:aan THF. Liuokseen, jota hämmennetään 0-5°C:ssa, 5 lisätään 21 g (0,105 mol) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja lietettä hämmennetään 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Disyk-loheksyyliurea suodatetaan, suodos haihdutetaan tyhjössä ja öljymäistä jäännöstä pidetään 40 ml:ssa vettä. Liuokseen tiputetaan 6,6 g kaliumhydroksidia pienessä vesimäärässä 30 10 minuutin aikana 15-20°C:ssa, pH säädetään arvoon 2 kloorive-tyhapolla 0-5°C:ssa ja 2 tunnin kuluttua saostunut L-pyro-glutamyyli-L-tiatsolidiini-4-karboksyylihappo suodatetaan ja kuivataan saannon ollessa 88 %, sp.
193-4°C.
15
Taulukkoon I on koottu tulokset, jotka on saatu käyttäen L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon metyyli-, n-propyyli- ja isopropyyliestereitä samoissa olosuhteissa kuin esimerkeissä 1 ja 2.
20 • · ·
Taulukko I
L-tiatsolidiini- Esimerkki Saanto Esi- Saanto 4-karboksyyli- (%) merkki (%) hapon esteri_ 25 metyyli 1 43 2 23 Γ, .. n-propyyli 1 38 2 31 i-propvvli_1_§1_2_44 etyyli_1_87.6_2_88 • · « · 11
Claims (7)
- 5 95271
- 1. Menetelmä 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-kar-boksyylihapon ja sen N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan (L)-yhdisteen, jol- 5 la on kaava (I) --. J J—COOH <ΑΛ Ai jossa:
- 10 R·! on vetyatomi, C^-Cö-alkyyli-, C3-C7-sykloalkyyli-, C4-CI0- sykloalkyylialkyyli-, aryyli- tai substituoitu aryyli-, C2-C5-alkoksikarbonyyli-, C2-Ct0-alkyylikarbonyyli-, aryylikar-bonyyli- tai aralkyylikarbonyyli-, C8-C,3-aralkoksikarbonyyli-tai substituoitu aralkoksikarbonyyliryhmä; reagoida (L)-yh-15 disteen kanssa, jolla on kaava (II) X-S H-N v-1 co-oc2h5 ; 20 kondensoivan aineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin, di-isopropyylikarbodi-imidin tai emäksisten karbodi-imidien, läsnäollessa ja etyylikarboksylaattiryhmä hydrolysoidaan alkalisten emästen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhyd-25 roksidin avulla, jolloin saadaan 3-(L-pyroglutamyyli)-L-ti-: ·. ·· atsolidiini-4-karboksyylihappoa ja sen N-substituoituja johdannaisia .
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii-30 tä, että R, on vety tai C2-C5-alkoksikarbonyyli.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste on L-pyroglutamiinihap-po. 35
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste on L-N-t-butoksikar-bonyylipyroglutami inihappo.
- 9 F 2 71
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22003A IT1239029B (it) | 1989-10-12 | 1989-10-12 | Processo per la preparazione dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l- tiazolidin-4-carbossilico e suoi derivati. |
| IT2200389 | 1989-10-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905011A0 FI905011A0 (fi) | 1990-10-11 |
| FI95271B FI95271B (fi) | 1995-09-29 |
| FI95271C true FI95271C (fi) | 1996-01-10 |
Family
ID=11190043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905011A FI95271C (fi) | 1989-10-12 | 1990-10-11 | Menetelmä 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon ja sen N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5110936A (fi) |
| EP (1) | EP0422566B1 (fi) |
| JP (1) | JP2813450B2 (fi) |
| KR (1) | KR100195895B1 (fi) |
| AT (1) | ATE121420T1 (fi) |
| AU (1) | AU644379B2 (fi) |
| CA (1) | CA2027341C (fi) |
| DE (2) | DE422566T1 (fi) |
| DK (1) | DK0422566T3 (fi) |
| ES (1) | ES2028766T3 (fi) |
| FI (1) | FI95271C (fi) |
| GR (1) | GR910300072T1 (fi) |
| HU (1) | HU210213B (fi) |
| IE (1) | IE67047B1 (fi) |
| IL (1) | IL95949A (fi) |
| IT (1) | IT1239029B (fi) |
| NO (1) | NO178028C (fi) |
| ZA (1) | ZA908097B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1230706B (it) * | 1989-02-10 | 1991-10-29 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 3 piroglutamoil tiazolidin 4 carbossilico e loro proprieta' farmacologiche. |
| IT1237998B (it) * | 1990-01-23 | 1993-06-21 | Poli Ind Chimica Spa | Acido 3-l-(5-tioxo-l-prolil)tiazolidin-4-carbossilico e derivati, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1270017B (it) * | 1994-09-27 | 1997-04-16 | Poli Ind Chimica Spa | "sintesi quantitativa dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l-tiazolidin-4- carbossilico e suoi derivati" |
| JP2001502298A (ja) * | 1996-09-06 | 2001-02-20 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 方法および新規中間体 |
| ES2441197T3 (es) * | 2007-08-28 | 2014-02-03 | Ipsen Pharma S.A.S. | Método para la síntesis química de polipéptidos y proteínas |
| CN102167727B (zh) * | 2011-01-29 | 2013-05-15 | 浙江金立源药业有限公司 | 一种匹多莫德的合成方法 |
| WO2016112977A1 (en) | 2015-01-15 | 2016-07-21 | Polichem S.A. | Di-pidotimod benzathine and solid forms thereof |
| KR101642445B1 (ko) * | 2016-01-11 | 2016-07-26 | (주)남양통신 | 수상태양광 발전장치용 계류장치 |
| CN107383162A (zh) * | 2017-07-06 | 2017-11-24 | 成都美域高制药有限公司 | 一种匹多莫德的制备方法 |
| CN108640912A (zh) * | 2018-06-19 | 2018-10-12 | 广州大光制药有限公司 | 一种匹多莫德的工业化规模制备方法 |
| CN111233854A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-06-05 | 常州寅盛药业有限公司 | 一种匹多莫德杂质的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1202426B (it) * | 1987-01-26 | 1989-02-09 | Poli Ind Chimica Spa | Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
-
1989
- 1989-10-12 IT IT22003A patent/IT1239029B/it active IP Right Grant
-
1990
- 1990-10-08 DE DE199090119271T patent/DE422566T1/de active Pending
- 1990-10-08 IE IE359990A patent/IE67047B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-08 DK DK90119271.6T patent/DK0422566T3/da active
- 1990-10-08 ES ES90119271T patent/ES2028766T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-08 DE DE69018755T patent/DE69018755T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-08 AT AT90119271T patent/ATE121420T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-08 EP EP90119271A patent/EP0422566B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-09 ZA ZA908097A patent/ZA908097B/xx unknown
- 1990-10-09 US US07/594,313 patent/US5110936A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-10 KR KR1019900015999A patent/KR100195895B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-10-10 IL IL9594990A patent/IL95949A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-11 CA CA002027341A patent/CA2027341C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-11 FI FI905011A patent/FI95271C/fi active IP Right Grant
- 1990-10-11 AU AU64521/90A patent/AU644379B2/en not_active Ceased
- 1990-10-11 NO NO904404A patent/NO178028C/no unknown
- 1990-10-11 HU HU906417A patent/HU210213B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-10-12 JP JP2275100A patent/JP2813450B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-11-15 GR GR91300072T patent/GR910300072T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4918105A (en) | Novel compounds with collagenase-inhibiting activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions in which these compounds are present | |
| FI95271C (fi) | Menetelmä 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon ja sen N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0513543A1 (de) | Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel als Antikoagulantien | |
| EP0312502B1 (en) | Dipeptides useful as plant growth regulators | |
| Katritzky et al. | Benzotriazole-assisted synthesis of monoacyl aminals and their peptide derivatives | |
| US3541084A (en) | Process for synthesizing semisynthetic penicillins using n-hydroxy succinimide mono-and dichloroacetate esters | |
| DE3000628A1 (de) | Neue epoxybernsteinsaeurederivate | |
| US6197998B1 (en) | Process for producing N-glycyltyrosine and its crystal structure | |
| DE69130605T2 (de) | Antihypertensive N-(alpha-substituiertes Pyridyl)-carbonyldipeptide | |
| US4801579A (en) | Novel cystine compounds, their preparation and use | |
| US4730076A (en) | Process for producing α-aspartyl-phenylalanine ester | |
| US5216125A (en) | Active ester used for production of acylated amino acids | |
| JPS6033440B2 (ja) | 新規なペプチドアミドおよびその製法 | |
| JP2585079B2 (ja) | 新規ジペプチド化合物 | |
| SK40097A3 (en) | A process for the quantitative synthesis of 3-(l-pyroglutamyl)-l- -thiazolidine-4-carboxylic acid and derivatives thereof | |
| AT394726B (de) | Verfahren zur herstellung von l-alanyl-l-prolin-derivaten | |
| KR101396899B1 (ko) | Ａｃｅ-억제제의 합성에서의 약학적 중간체 및 이의 용도 | |
| KR950009316B1 (ko) | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR100273765B1 (ko) | N-(4-피페리딘)벤즈아미드의 제조방법과 그 중간체인 새로운활성티오에스테르 및 그 제조방법 | |
| Lal et al. | In search of novel water soluble forskolin analogues for positive inotropic activity | |
| Jablonkai et al. | Preparative-scale synthesis and physicochemical properties of cysteine and glutathione conjugates of chloroacetamides | |
| EP4269423A1 (en) | Method for producing peptide, reagent for forming protective group, and fused polycyclic compound | |
| KR950006149B1 (ko) | 신규 n-(2-할로알카노일옥시)석신이미드 유도체 및 그 제조방법 | |
| DD284028A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten | |
| JPH05255230A (ja) | 新規なβ−アラニン誘導体およびその製造方法並びにグルタミン酸遮断剤の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: POLICHEM S.A. |