HU210213B - A process for preparation of 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid and it's derivatives - Google Patents
A process for preparation of 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid and it's derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU210213B HU210213B HU906417A HU641790A HU210213B HU 210213 B HU210213 B HU 210213B HU 906417 A HU906417 A HU 906417A HU 641790 A HU641790 A HU 641790A HU 210213 B HU210213 B HU 210213B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- thiazolidine
- compound
- carboxylic acid
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 9
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- -1 L-pyroglutamyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 2
- AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical class OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- DZLNHFMRPBPULJ-GSVOUGTGSA-N D-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMHPSSGICDJKDR-VKHMYHEASA-N (2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 RMHPSSGICDJKDR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- MJLQPFJGZTYCMH-LURJTMIESA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1=O MJLQPFJGZTYCMH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZRBNETYZYOXTLS-YFKPBYRVSA-N ethyl (4r)-1,3-thiazolidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CSCN1 ZRBNETYZYOXTLS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SQRLNYSSTHJCIU-JEDNCBNOSA-N ethyl (4r)-1,3-thiazolidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H]1CSCN1 SQRLNYSSTHJCIU-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin-4-karbonsav és származékai előállítására.
Az 1 202 426 számú olasz szabadalmi leírás ismerteti az immunmoduláló, antitoxikus, gyulladásgátló, antioxidáns és öregedésgátló tulajdonságú 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin-4-karbonsavat, amelyet L-piroglutaminsav reakcióképes észteréből vagy savkloridjából és L-tiazolidin-4-karbonsavból kiindulva állítanak elő.
Közelebbről, az ismert eljárások szerint vagy az L-piroglutaminsav pentaklór-fenollal, pentafluor-fenollal, 2,4,5-triklór-fenollal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel alkotott reakcióképes észterét reagáltatják L-tiazolidin-4-karbonsavval aprotikus oldószerben, tercier bázis jelenlétében, vagy az L-piroglutaminsav-kloridot reagáltatják L-tiazolidin-4-karbonsavval, lúgos közegben.
A 19 401 A/89 számú olasz szabadalmi bejelentésben ismertetett 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin-4karbonsav-származékok azonos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és analóg eljárással állítják elő azokat, L-piroglutaminsav reakcióképes észtereiből vagy amidjaiból és alkoholokból vagy aminokból.
A fenti eljárások hátránya például, hogy toxikus anyagokat - így halogén-fenolokat - használnak, az L-piroglutaminsav N-hidroxi-szukcinimiddel és N-hidroxi-ftálimiddel képzett észterei instabilak, a hozamok alacsonyak, és a piroglutaminsav-klorid erősen instabil, és kezelése bonyolult.
A találmány szerinti eljárással az ismert eljárások fenti hátrányai elkerülhetők, a kívánt terméket egyszerűen, magas hozammal állítjuk elő, és nem használunk toxikus és/vagy instabil köztitermékeket.
A találmány szerinti eljárás értelmében a (III) általános képletű vegyületeket - a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
R4 jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben
R, jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, arilcsoport és szubsztituált arilcsoport, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, 2-10 szánatomos alkil-karbonilcsoport, aril-karbonil-csoport és aralkil-karbonilcsoport, 8-13 szénatomos aralkoxi-karbonil-csoport és szubsztituált aralkoxi-karbonil-csoport közül választott nitrogén-védőcsoport egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy 3-9 szénatomos trialkil-szilil-csoport reagáltatunk egy szokásos kondenzálószer - például diciklohexil-karbodiimid, diizopropil-karbodiimid vagy bázikus karbodiimidek - jelenlétében, aprotikus oldószerben - például dioxánban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, diklór-metánban, hexametil-foszfor-triamidban vagy ezek elegyében -, és a kapott (III) általános képletű 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin-4-karbonsav-származékból - a képletben Rj jelentése a fent megadott, és R4 jelentése etilcsoport az Rj nitrogén-védőcsoportot adott esetben hidrolízissel eltávolítjuk, és az R4 észtercsoportot kívánt esetben szabad karbonsavvá alakítjuk magas hozammal, enyhén savas vagy lúgos hidrolízis-körülmények között,
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az L-tiazolidin-4-karbonsavnak csak etil-észterével kapunk magas hozamokat, míg a metil- vagy izopropil-észterrel csak gyenge hozamok érhetők el. A (II) általános képletű etil-észter fenti előnyös hatása független az (I) általános képletű piroglutaminsav-származék milyenségétől.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.
1. példa
16,78 g (0,084 mól) etil-L-tiazolidin-4-karboxiláthidrogén-klorid 33 ml vízzel készült oldatát 16,78 g kálium-karbonáttal kezeljük és 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és 85 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot keverés közben 0-5 °C-ra hűtjük, majd hozzáadjuk 19,2 g (0,093 mól) diciklohexil-karbodiimidet 20 ml etil-acetátban oldva és 12 g (0,093 mól) L-piroglutaminsavat. A reakcióelegyet 0-5 °C-on 1 órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékleten 12 órán keresztül továbbkeverjük, a diciklohexil-karbamidot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk.
Az etil-3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin-4-karboxilátból álló olajos maradékot 25 ml vízben felvesszük. A kapott oldatban 3,73 g nátrium-hidroxid 13,3 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük. 30 perc elteltével a reakcióelegyet 0-5 °C-on tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, 2 órán keresztül 5 °C-on tartjuk, majd szűrjük, kevés hideg vízzel mossuk és szárítjuk.
17,8 g (87,6%) 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin-4karbonsavat kapunk, olvadáspontja 193-194 °C.
2. példa g (0,1 mól) L-N-(terc-butoxi-karbonil)-piroglutaminsavat [E. Schröder és E. Kiinger, Ann. Chem. 673, 202 (1964)] és 16,1 g (0,1 mól) etil-L-tiazolidin4-karboxilátot 150 ml tetrahidrofuránban oldunk, és a kevert oldathoz 0-5 °C-on 21 g (0,105 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd a szuszpenziót szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük. A diciklohexilkarbamidot szűrjük, és a szűrletet vákuumba bepároljuk.
Olajos maradékot kapunk. A termék olvadáspontja olyan alacsony, hogy nem lehet kristályosítani, így NMR és IR spektruma alapján azonosítjuk. '-NMR-spektrum (90 MHz, DMSO, TMS belső standard) δ (ppm): 1,2 (t, 3H, C7/3-CH2-O), 1,35 (s,
9H, OT3)33C-), 2,0-2,4 (m, 4H, CO-CH2-CH2-),
3,05-3,6 (m, 2H, S-CH2-CH), 4,15 (q, 2H,
CH2CH3), 4,35-4,7 (m, 2H, N-C7A-S), 4,8-5,1 (m, 2H,CO-CH-N és N-Ctf-COOEt).
IR-spektrum (CHCI3): 1680, 1720 (cm-').
HU 210 213 Β
Az olajos maradékot 40 ml vízben felvesszük. 30 perc alatt 10-20 °C-on hozzácsepegtetjük 6,6 g kálium-hidroxid kevés vízzel készült oldatát, a pH-t sósavoldattal 2-re állítjuk 0-5 öC-on, és 2 óra múlva a kicsapódott L-piroglutamil-L-tiazolidin-4-karbonsavat leszűrjük és szárítjuk.
A termék olvadáspontja 193-194 ’C, a hozam 88%.
A fentiek szerint eljárva, L-tiazolidin-4-karbonsav metil-, n-propil-észteréből kiindulva az I. táblázatban ismertetett eredményeket kapjuk.
Claims (5)
1. Eljárás (III) általános képletű 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin-4-karbonsav-származékok - a képletben
Rí jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
R4 jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R4 jelentése etilcsoport, egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben
Rí jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, arilcsoport és szubsztituált arilcsoport, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, 2-10 szénatomos alkil-karbonilcsoport, aril-karbonil-csoport és aralkil-karbonilcsoport 8-13 szénatomos aralkoxi-karbonil csoport és szubsztituált aralkoxi-karbonil-csoport közül választott nitrogén-védőcsoport egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy 3-9 szénatomos trialkil-szil íl-csoport kondenzálunk kondenzálószer jelenlétében, az R] nitrogén-védőcsoportot adott esetben hidrolízissel eltávolítjuk, és kívánt esetben olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R4 jelentése hidrogénatom, az R4 észtercsoportot hidrolízissel lehasítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kondenzálószerként diciklohexil-karbodiimidet vagy karbonil-diimidazolt használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észtercsoportot kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal hidrolizálva hasítjuk le.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként L-piroglutaminsavat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként L-N-(tercbutoxi-karbonil)-glutaminsavat alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT22003A IT1239029B (it) | 1989-10-12 | 1989-10-12 | Processo per la preparazione dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l- tiazolidin-4-carbossilico e suoi derivati. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU906417D0 HU906417D0 (en) | 1991-04-29 |
HUT59136A HUT59136A (en) | 1992-04-28 |
HU210213B true HU210213B (en) | 1995-02-28 |
Family
ID=11190043
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU906417A HU210213B (en) | 1989-10-12 | 1990-10-11 | A process for preparation of 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid and it's derivatives |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5110936A (hu) |
EP (1) | EP0422566B1 (hu) |
JP (1) | JP2813450B2 (hu) |
KR (1) | KR100195895B1 (hu) |
AT (1) | ATE121420T1 (hu) |
AU (1) | AU644379B2 (hu) |
CA (1) | CA2027341C (hu) |
DE (2) | DE69018755T2 (hu) |
DK (1) | DK0422566T3 (hu) |
ES (1) | ES2028766T3 (hu) |
FI (1) | FI95271C (hu) |
GR (1) | GR910300072T1 (hu) |
HU (1) | HU210213B (hu) |
IE (1) | IE67047B1 (hu) |
IL (1) | IL95949A (hu) |
IT (1) | IT1239029B (hu) |
NO (1) | NO178028C (hu) |
ZA (1) | ZA908097B (hu) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1230706B (it) * | 1989-02-10 | 1991-10-29 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 3 piroglutamoil tiazolidin 4 carbossilico e loro proprieta' farmacologiche. |
IT1237998B (it) * | 1990-01-23 | 1993-06-21 | Poli Ind Chimica Spa | Acido 3-l-(5-tioxo-l-prolil)tiazolidin-4-carbossilico e derivati, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
IT1270017B (it) * | 1994-09-27 | 1997-04-16 | Poli Ind Chimica Spa | "sintesi quantitativa dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l-tiazolidin-4- carbossilico e suoi derivati" |
AU4335297A (en) * | 1996-09-06 | 1998-03-26 | Eli Lilly And Company | Process and novel intermediates |
ES2441197T3 (es) * | 2007-08-28 | 2014-02-03 | Ipsen Pharma S.A.S. | Método para la síntesis química de polipéptidos y proteínas |
CN102167727B (zh) * | 2011-01-29 | 2013-05-15 | 浙江金立源药业有限公司 | 一种匹多莫德的合成方法 |
WO2016112977A1 (en) | 2015-01-15 | 2016-07-21 | Polichem S.A. | Di-pidotimod benzathine and solid forms thereof |
KR101642445B1 (ko) * | 2016-01-11 | 2016-07-26 | (주)남양통신 | 수상태양광 발전장치용 계류장치 |
CN107383162A (zh) * | 2017-07-06 | 2017-11-24 | 成都美域高制药有限公司 | 一种匹多莫德的制备方法 |
CN108640912A (zh) * | 2018-06-19 | 2018-10-12 | 广州大光制药有限公司 | 一种匹多莫德的工业化规模制备方法 |
CN111233854A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-06-05 | 常州寅盛药业有限公司 | 一种匹多莫德杂质的制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1202426B (it) * | 1987-01-26 | 1989-02-09 | Poli Ind Chimica Spa | Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
-
1989
- 1989-10-12 IT IT22003A patent/IT1239029B/it active IP Right Grant
-
1990
- 1990-10-08 DE DE69018755T patent/DE69018755T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-08 IE IE359990A patent/IE67047B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-08 AT AT90119271T patent/ATE121420T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-08 EP EP90119271A patent/EP0422566B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-08 DE DE199090119271T patent/DE422566T1/de active Pending
- 1990-10-08 DK DK90119271.6T patent/DK0422566T3/da active
- 1990-10-08 ES ES90119271T patent/ES2028766T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-09 US US07/594,313 patent/US5110936A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-09 ZA ZA908097A patent/ZA908097B/xx unknown
- 1990-10-10 IL IL9594990A patent/IL95949A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-10 KR KR1019900015999A patent/KR100195895B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-10-11 HU HU906417A patent/HU210213B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-10-11 NO NO904404A patent/NO178028C/no unknown
- 1990-10-11 FI FI905011A patent/FI95271C/fi active IP Right Grant
- 1990-10-11 AU AU64521/90A patent/AU644379B2/en not_active Ceased
- 1990-10-11 CA CA002027341A patent/CA2027341C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-12 JP JP2275100A patent/JP2813450B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-11-15 GR GR91300072T patent/GR910300072T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4918105A (en) | Novel compounds with collagenase-inhibiting activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions in which these compounds are present | |
HUT68200A (en) | Process for producing peptides inhibiting il-1-beta release and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
HU210213B (en) | A process for preparation of 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid and it's derivatives | |
JP4171423B2 (ja) | 高純度ペリンドプリルの調製方法および合成に有用な中間体 | |
US5476942A (en) | 1-[2-amino-5-[1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-YL]-1-oxopentyl] piperidine derivatives, their preparation and their use as synthetic intermediates | |
WO1992009574A2 (en) | Poly-aminopyrrolecarboxamido derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4978759A (en) | Process for the stereospecific synthesis of optically pure 4-amino-3-hydroxycarboxylic acid derivatives | |
JPH06145148A (ja) | 新規ベンズアゼピノン誘導体 | |
US6545148B2 (en) | Process for preparing certain substituted caprolactams | |
NZ576241A (en) | Crystalline forms of -3-(1H-indol-3-yl)-4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-quinazolin-4-yl]-pyrrole-2,5-dione acetate | |
EP0719280B1 (en) | Process for the preparation of compounds having ace inhibitory action as well as novel compounds useful as starting materials or intermediates in said process | |
US5552410A (en) | 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline-8-sulphonic acid chlorides and acids, their preparation and their use as synthetic intermediates | |
US2763652A (en) | Piperazinediones and methods for their preparation | |
JPS6033440B2 (ja) | 新規なペプチドアミドおよびその製法 | |
JP3997141B2 (ja) | チロペプチンa類縁体 | |
HUT62887A (en) | Process for producing substituted benzo/b/thiophene group-substituted 3,4-dehydropiperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
JPH0118916B2 (hu) | ||
JPS604163A (ja) | スルフアイド化合物 | |
US6500953B1 (en) | Preparation of camptothecin and nothapodytine derivatives | |
HU213118B (en) | Method for producing of substituted indole derivatives | |
DD284028B5 (de) | Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten | |
EP0646573A1 (en) | Preparation of protected and unprotected guanidino-substituted carboxylic acids | |
JPS6357419B2 (hu) | ||
JPH08333371A (ja) | 光学活性な4−(2−フルオロエチル)ピラノインドリジン誘導体の製造方法 | |
MXPA01004227A (es) | Procedimiento para la preparacion de 4-((2'-5'-diamino-6'-halopirimidin- 4'-il)amino)- ciclopent-2- enilmetanoles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: POLICHEM S.A., LU |
|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |