FI95271B - Menetelmä 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon ja sen N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon ja sen N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95271B FI95271B FI905011A FI905011A FI95271B FI 95271 B FI95271 B FI 95271B FI 905011 A FI905011 A FI 905011A FI 905011 A FI905011 A FI 905011A FI 95271 B FI95271 B FI 95271B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thiazolidine
- carboxylic acid
- pyroglutamyl
- acid
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
95271
Menetelmä 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksyy-lihapon ja sen N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för att framställa 3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidin-4-karboxylsyra och dess N-substituerade derivat 5 Tämä keksintö koskee menetelmää L-pyroglutaamihapon ja sen N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi.
10 Italialaisessa patentissa 1 202 426 on paljastettu L-tiatso-lidiini-4-karboksyylihappo, jolla on immuunisuutta moduloivia, vastamyrkkyisiä, tulehduksia vastustavia, hapettumista vastustavia ja vanhenemista vastustavia aktiivisuuksia, joka yhdiste valmistetaan lähtien L-pyroglutaamihapon reaktiivi-15 sesta esteristä tai happokloridista ja L-tiatsolidiini-4-karboksyylihaposta.
Tarkemmin sanoen mainitussa menetelmässä käytetään esimerkiksi joko L-pyroglutaamihapon reaktiivisia estereitä penta-. 20 kloorifenolin, pentafluorifenolin, 2,4,5-trikloorifenolin, N-hydroksisukkinimidin, N-hydroksiftaali-imidin kanssa, joiden annetaan reagoida L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon kanssa aproottisissa liuottimissa tertiääristen emästen läsnäollessa, tai L-pyroglutaamihappokloridia, jonka annetaan 25 reagoida L-tiätsolidiini-4-kabroksyylihapon kanssa alkalivä-liaineessa.
Italialaisessa patenttihakemuksessa 19 401 A/89 on paljastettu 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksyylihap-30 pojohdannaisia, joilla on samat farmakologiset ominaisuudet ja jotka johdannaiset valmistetaan aivan analogisten mene- I · « .. telmien mukaisesti lähtien L-pyroglutaamihapon reaktiivisis ta estereistä tai amideista ja alkoholeista tai amiineista.
35 Mainitut menetelmät kärsivät eräistä haitoista, esim. myrkyllisten aineiden, kuten halofenolien, käytöstä, L-pyroglutaamihapon ja N-hydroksisukkinimidin ja N-hydroksiftaali-imidin estereiden huonosta stabiilisuudesta, epätyydyttävis- 2 95271 tä saannoista, L-pyroglutamyylikloridin suuresta epästabii-lisuudesta ja käsittelyn vaikeudesta.
Tämän keksinnön menetelmä tekee mahdolliseksi voittaa edellä 5 mainitut haitat, saada näitä yhdisteitä helpommin, suuremmilla saannoilla ja käyttämättä myrkyllisiä ja/tai epästabiileja välituotteita.
Tämän keksinnön menetelmässä annetaan (L)-yhdisteen, jolla 10 on kaava (I) ΛΊ-COOH (I) f
Ri 15 jossa: R! on vetyatomi, Q-Cs-alkyyli-, C3-C7-sykloalkyyli -, C4-C10-sykloalkyylialkyyli-, aryyli- tai substituoitu aryyli-, C2-C5-alkoksikarbonyyli-, C2-C10-alkyylikarbonyyli-, aryylikar-bonyyli- tai aralkyylikarbonyyli-, Cg-C13-aralkoksikarbonyyli-, 20 tai substituoitu aralkoksikarbonyyliryhmä; reagoida (L)-yh- disteen kanssa, jolla on kaava (II)
/-S
H-N (II) V-1 25 CO-OCjHj : tavallisten kondensoivien aineiden, kuten di-sykloheksyyli- karbodi-imidin, di-isopropyylikarbodi-imidin tai emäksisten karbodi-imidien läsnäollessa. Reaktio suoritetaan aprootti-sissa liuottimissa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanis-30 sa, etyylisetaatissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisul-foksidissa, dikloorimetaanissa, heksametyylifosforihapon ,, triamidissa tai niiden seoksissa, jolloin saadaan etyyli-3- (L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksylaatti, jolla on kaava (III) ^>co-Cl (III>
0 ΐ I
R, CO-OCjHj
It 3 95271 jossa R, tarkoittaa samaa kuin edellä mainittiin, ja joka johdannainen (III) muutetaan vapaaksi 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksyy1ihapoksi erittäin hyvin saannoin lievissä happamissa tai emäksisissä hydrolyysiolosuhteissa.
5
Erityisesti on yllättäen havaittu, että vain L-tiatsolidii-ni-4-karboksyylihapon etyyliesteri teki mahdolliseksi saada erittäin hyvät saannot, kun taas muut esterit, kuten metyyli- tai isopropyyliesterit, antoivat huonot tulokset. Etyy-10 liesterin II edullinen vaikutus on riippumaton kaavan I py-roglutaamihappoj ohdannaisen laadusta.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä tarkemmin.
15 Esimerkki 1
Liuosta, jossa on 16,78 g (0,084 mol) etyyli-L-tiatsolidii-ni-4-karboksylaattihydrokloridia 33 ml:ssa vettä, käsitellään 16,78 g:11a kaliumkarbonaattia ja uutetaan 40 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaa-. 20 tiliä, suodatetaan ja laimennetaan 85 ml:ksi etyyliasetaa tilla. Liuosta hämmennetään ja se jäähdytetään 0-5°C:een, minkä jälkeen 19,2 g (0,093 mol) disykloheksyylikarbodi-imi-diä liuotettuna 20 ml:aan etyyliasetaattia ja 12 g (0,093 mol) L-pyroglutaamihappoa lisätään siihen. Reaktioseosta 25 hämmennetään 1 tuntia 0-5°C:ssa, sitten 12 tuntia huoneen-: : .: lämpötilassa, disykloheksyyliurea suodatetaan, suodos haih dutetaan tyhjössä ja öljymäinen jäännös, joka koostuu etyy-li-3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4 -karboksylaatista, liuotetaan 25 ml:aan vettä. 3,73 g natriumhydroksidia liuo-30 tettuna 13,3 ml:aan vettä tiputetaan saatuun liuokseen. 30 minuutin kuluttua reaktioseos hapotetaan väkevällä kloorive-tyhapolla 0-5°C:ssa, pidetään 2 tuntia 5°C:ssa, suodatetaan sitten pesten pienellä määrällä kylmää vettä ja kuivataan, jolloin saadaan 17,8 g (87,6 %) 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiat-35 solidiini-4-karboksyylihappoa, sp. 193-194°C.
95271 4 23 g (0,1 mol) L-N-1-butoksikarbonyylipyroglutaamihappoa (E. Schröder ja E. Klinger, Ann. Chem., 673, 1965, 202) ja 16,1 g (0,1 mol) etyyli-L-tiatsolidiini-4-karboksylaattia liuotetaan 150 ml:aan THF. Liuokseen, jota hämmennetään 0-5°C:ssa, 5 lisätään 21 g (0,105 mol) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja lietettä hämmennetään 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Disyk-loheksyyliurea suodatetaan, suodos haihdutetaan tyhjössä ja öljymäistä jäännöstä pidetään 40 ml:ssa vettä. Liuokseen tiputetaan 6,6 g kaliumhydroksidia pienessä vesimäärässä 30 10 minuutin aikana 15-20°C:ssa, pH säädetään arvoon 2 kloorive-tyhapolla 0-5°C:ssa ja 2 tunnin kuluttua saostunut L-pyro-glutamyyli-L-tiatsolidiini-4-karboksyylihappo suodatetaan ja kuivataan saannon ollessa 88 %, sp.
193-4°C.
15
Taulukkoon I on koottu tulokset, jotka on saatu käyttäen L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon metyyli-, n-propyyli- ja isopropyyliestereitä samoissa olosuhteissa kuin esimerkeissä 1 ja 2.
20 • · ·
Taulukko I
L-tiatsolidiini- Esimerkki Saanto Esi- Saanto 4-karboksyyli- (%) merkki (%) hapon esteri_ 25 metyyli 1 43 2 23 Γ, .. n-propyyli 1 38 2 31 i-propvvli_1_§1_2_44 etyyli_1_87.6_2_88 • · « · 11
Claims (7)
- 5 95271
- 1. Menetelmä 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-kar-boksyylihapon ja sen N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan (L)-yhdisteen, jol- 5 la on kaava (I) --. J J—COOH <ΑΛ Ai jossa:
- 10 R·! on vetyatomi, C^-Cö-alkyyli-, C3-C7-sykloalkyyli-, C4-CI0- sykloalkyylialkyyli-, aryyli- tai substituoitu aryyli-, C2-C5-alkoksikarbonyyli-, C2-Ct0-alkyylikarbonyyli-, aryylikar-bonyyli- tai aralkyylikarbonyyli-, C8-C,3-aralkoksikarbonyyli-tai substituoitu aralkoksikarbonyyliryhmä; reagoida (L)-yh-15 disteen kanssa, jolla on kaava (II) X-S H-N v-1 co-oc2h5 ; 20 kondensoivan aineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin, di-isopropyylikarbodi-imidin tai emäksisten karbodi-imidien, läsnäollessa ja etyylikarboksylaattiryhmä hydrolysoidaan alkalisten emästen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhyd-25 roksidin avulla, jolloin saadaan 3-(L-pyroglutamyyli)-L-ti-: ·. ·· atsolidiini-4-karboksyylihappoa ja sen N-substituoituja johdannaisia .
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii-30 tä, että R, on vety tai C2-C5-alkoksikarbonyyli.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste on L-pyroglutamiinihap-po. 35
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste on L-N-t-butoksikar-bonyylipyroglutami inihappo.
- 9 F 2 71
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22003A IT1239029B (it) | 1989-10-12 | 1989-10-12 | Processo per la preparazione dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l- tiazolidin-4-carbossilico e suoi derivati. |
| IT2200389 | 1989-10-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905011A0 FI905011A0 (fi) | 1990-10-11 |
| FI95271B true FI95271B (fi) | 1995-09-29 |
| FI95271C FI95271C (fi) | 1996-01-10 |
Family
ID=11190043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905011A FI95271C (fi) | 1989-10-12 | 1990-10-11 | Menetelmä 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon ja sen N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5110936A (fi) |
| EP (1) | EP0422566B1 (fi) |
| JP (1) | JP2813450B2 (fi) |
| KR (1) | KR100195895B1 (fi) |
| AT (1) | ATE121420T1 (fi) |
| AU (1) | AU644379B2 (fi) |
| CA (1) | CA2027341C (fi) |
| DE (2) | DE69018755T2 (fi) |
| DK (1) | DK0422566T3 (fi) |
| ES (1) | ES2028766T3 (fi) |
| FI (1) | FI95271C (fi) |
| GR (1) | GR910300072T1 (fi) |
| HU (1) | HU210213B (fi) |
| IE (1) | IE67047B1 (fi) |
| IL (1) | IL95949A (fi) |
| IT (1) | IT1239029B (fi) |
| NO (1) | NO178028C (fi) |
| ZA (1) | ZA908097B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1230706B (it) * | 1989-02-10 | 1991-10-29 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 3 piroglutamoil tiazolidin 4 carbossilico e loro proprieta' farmacologiche. |
| IT1237998B (it) * | 1990-01-23 | 1993-06-21 | Poli Ind Chimica Spa | Acido 3-l-(5-tioxo-l-prolil)tiazolidin-4-carbossilico e derivati, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1270017B (it) * | 1994-09-27 | 1997-04-16 | Poli Ind Chimica Spa | "sintesi quantitativa dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l-tiazolidin-4- carbossilico e suoi derivati" |
| AU4335297A (en) * | 1996-09-06 | 1998-03-26 | Eli Lilly And Company | Process and novel intermediates |
| ES2441197T3 (es) * | 2007-08-28 | 2014-02-03 | Ipsen Pharma S.A.S. | Método para la síntesis química de polipéptidos y proteínas |
| CN102167727B (zh) * | 2011-01-29 | 2013-05-15 | 浙江金立源药业有限公司 | 一种匹多莫德的合成方法 |
| WO2016112977A1 (en) | 2015-01-15 | 2016-07-21 | Polichem S.A. | Di-pidotimod benzathine and solid forms thereof |
| KR101642445B1 (ko) * | 2016-01-11 | 2016-07-26 | (주)남양통신 | 수상태양광 발전장치용 계류장치 |
| CN107383162A (zh) * | 2017-07-06 | 2017-11-24 | 成都美域高制药有限公司 | 一种匹多莫德的制备方法 |
| CN108640912A (zh) * | 2018-06-19 | 2018-10-12 | 广州大光制药有限公司 | 一种匹多莫德的工业化规模制备方法 |
| CN111233854A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-06-05 | 常州寅盛药业有限公司 | 一种匹多莫德杂质的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1202426B (it) * | 1987-01-26 | 1989-02-09 | Poli Ind Chimica Spa | Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
-
1989
- 1989-10-12 IT IT22003A patent/IT1239029B/it active IP Right Grant
-
1990
- 1990-10-08 EP EP90119271A patent/EP0422566B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-08 DE DE69018755T patent/DE69018755T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-08 AT AT90119271T patent/ATE121420T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-08 DE DE199090119271T patent/DE422566T1/de active Pending
- 1990-10-08 ES ES90119271T patent/ES2028766T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-08 IE IE359990A patent/IE67047B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-08 DK DK90119271.6T patent/DK0422566T3/da active
- 1990-10-09 ZA ZA908097A patent/ZA908097B/xx unknown
- 1990-10-09 US US07/594,313 patent/US5110936A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-10 IL IL9594990A patent/IL95949A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-10 KR KR1019900015999A patent/KR100195895B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-10-11 FI FI905011A patent/FI95271C/fi active IP Right Grant
- 1990-10-11 NO NO904404A patent/NO178028C/no unknown
- 1990-10-11 HU HU906417A patent/HU210213B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-10-11 CA CA002027341A patent/CA2027341C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-11 AU AU64521/90A patent/AU644379B2/en not_active Ceased
- 1990-10-12 JP JP2275100A patent/JP2813450B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-11-15 GR GR91300072T patent/GR910300072T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4918105A (en) | Novel compounds with collagenase-inhibiting activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions in which these compounds are present | |
| FI95271C (fi) | Menetelmä 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon ja sen N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi | |
| DE2801911A1 (de) | (acyl-)-mercaptoacylaminosaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von durch angiotensin bedingtem hochdruck | |
| EP0513543A1 (de) | Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel als Antikoagulantien | |
| EP0312502B1 (en) | Dipeptides useful as plant growth regulators | |
| Katritzky et al. | Benzotriazole-assisted synthesis of monoacyl aminals and their peptide derivatives | |
| US3541084A (en) | Process for synthesizing semisynthetic penicillins using n-hydroxy succinimide mono-and dichloroacetate esters | |
| DE3000628A1 (de) | Neue epoxybernsteinsaeurederivate | |
| US6197998B1 (en) | Process for producing N-glycyltyrosine and its crystal structure | |
| US4801579A (en) | Novel cystine compounds, their preparation and use | |
| Beulshausen et al. | Asymmetric Syntheses via Heterocyclic Intermediates, XLV. Asymmetric Synthesis of Diastereomerically and Enantiomerically Pure 3‐Substituted (2R, 3S)‐serine Methyl Esters | |
| US4730076A (en) | Process for producing α-aspartyl-phenylalanine ester | |
| US5216125A (en) | Active ester used for production of acylated amino acids | |
| JPS6033440B2 (ja) | 新規なペプチドアミドおよびその製法 | |
| JP2585079B2 (ja) | 新規ジペプチド化合物 | |
| KR101396899B1 (ko) | Ａｃｅ-억제제의 합성에서의 약학적 중간체 및 이의 용도 | |
| SK40097A3 (en) | A process for the quantitative synthesis of 3-(l-pyroglutamyl)-l- -thiazolidine-4-carboxylic acid and derivatives thereof | |
| KR950009316B1 (ko) | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR100273765B1 (ko) | N-(4-피페리딘)벤즈아미드의 제조방법과 그 중간체인 새로운활성티오에스테르 및 그 제조방법 | |
| Lal et al. | In search of novel water soluble forskolin analogues for positive inotropic activity | |
| DD284028B5 (de) | Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten | |
| Jablonkai et al. | Preparative-scale synthesis and physicochemical properties of cysteine and glutathione conjugates of chloroacetamides | |
| EP4269423A1 (en) | Method for producing peptide, reagent for forming protective group, and fused polycyclic compound | |
| KR950006149B1 (ko) | 신규 n-(2-할로알카노일옥시)석신이미드 유도체 및 그 제조방법 | |
| JPH11509851A (ja) | α−（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）−アミノカルボン酸アミドの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: POLICHEM S.A. |