JPH03193799A - ３―（ｌ―ピログルタミル）―ｌ―チアゾリジン―４―カルボン酸およびその誘導体の製造方法 - Google Patents
３―（ｌ―ピログルタミル）―ｌ―チアゾリジン―４―カルボン酸およびその誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH03193799A JPH03193799A JP2275100A JP27510090A JPH03193799A JP H03193799 A JPH03193799 A JP H03193799A JP 2275100 A JP2275100 A JP 2275100A JP 27510090 A JP27510090 A JP 27510090A JP H03193799 A JPH03193799 A JP H03193799A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- thiazolidine
- carboxylic acid
- formula
- derivative
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- -1 dichlorophosphoryl Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DZLNHFMRPBPULJ-GSVOUGTGSA-N D-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- MJLQPFJGZTYCMH-LURJTMIESA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1=O MJLQPFJGZTYCMH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUTKICFRNVKFRG-ZBHICJROSA-N 3-[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CSCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1 UUTKICFRNVKFRG-ZBHICJROSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002303 anti-venom Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRBNETYZYOXTLS-YFKPBYRVSA-N ethyl (4r)-1,3-thiazolidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CSCN1 ZRBNETYZYOXTLS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はＬ−ピログルタミン酸およびその誘導体の製造
方法に関する。
方法に関する。
イタリー国特許１，２０２，４２６には、Ｌ−ピログル
タミン酸反応性エステルまたは酸クロライドおよびＬ−
チアゾリジン−４−カルボン酸から出発して製造される
化合物であり、免疫調節、抗毒、炎症抑制、酸化防止お
よび耐老化活性を有するＬ−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸が開示されている。
タミン酸反応性エステルまたは酸クロライドおよびＬ−
チアゾリジン−４−カルボン酸から出発して製造される
化合物であり、免疫調節、抗毒、炎症抑制、酸化防止お
よび耐老化活性を有するＬ−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸が開示されている。
さらに特別には、前記の方法には例えば、第三アミン塩
基の存在下に非プロトン性溶剤中のＬ−チアゾリジン−
４−カルボン酸と反応するし一ピログルタミン酸とペン
タクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、
２．４．５−）リクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとの反応性
エステルまたはアルカリ性媒体中においてＬ−チアゾリ
ジン−４カルボン酸と反応するし一ピログルタミン酸の
反応性エステルのいずれかの使用が含まれている。
基の存在下に非プロトン性溶剤中のＬ−チアゾリジン−
４−カルボン酸と反応するし一ピログルタミン酸とペン
タクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、
２．４．５−）リクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとの反応性
エステルまたはアルカリ性媒体中においてＬ−チアゾリ
ジン−４カルボン酸と反応するし一ピログルタミン酸の
反応性エステルのいずれかの使用が含まれている。
イタリー国特許出［１９，４０１Ａ／８９には、Ｌ−ピ
ログルタミン酸反応性エステルまたはアミドとアルコー
ルまたはアミンから出発して全く類似の方法で製造され
、同じ医療的性質を有する３−（Ｌ−ピログルタミル）
−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体が開示され
ている。
ログルタミン酸反応性エステルまたはアミドとアルコー
ルまたはアミンから出発して全く類似の方法で製造され
、同じ医療的性質を有する３−（Ｌ−ピログルタミル）
−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体が開示され
ている。
前記の方法は、ハロフェノールのような毒性物質の使用
、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびＮ−ヒドロキシ
フタルイミドとＬ−ピログルタミン酸とのエステルの安
定性不良、不満足な収率、高い不安定性およびＬ−ピロ
グルタミルクロライドの取扱困難のような幾つかの欠点
に遭遇する。
、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびＮ−ヒドロキシ
フタルイミドとＬ−ピログルタミン酸とのエステルの安
定性不良、不満足な収率、高い不安定性およびＬ−ピロ
グルタミルクロライドの取扱困難のような幾つかの欠点
に遭遇する。
本発明の方法は上記の欠点を克服してこれらの化合物を
さらに容易に、比較的高収率および毒性および（または
）望ましくない中間体を使用することなく得ることがで
きる。
さらに容易に、比較的高収率および毒性および（または
）望ましくない中間体を使用することなく得ることがで
きる。
本発明の方法は、式（Ｉ）
Ｒ＋
（式中、Ｒ３は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルであり、そし
てＸはＯＨ，Ｃ１またはＲ２が活性化基であるＯＲ１で
ある）の化合物と、式（Ｉｆ）（式中、Ｒ１は水素また
はＣ１〜Ｃｑ ）リアルキルシリルである）の化合物
とを反応させることから成り、但し、ＸがＯＨの場合に
は、該反応をジオキサン、テトラヒドロフラン、エチル
アセテート。
てＸはＯＨ，Ｃ１またはＲ２が活性化基であるＯＲ１で
ある）の化合物と、式（Ｉｆ）（式中、Ｒ１は水素また
はＣ１〜Ｃｑ ）リアルキルシリルである）の化合物
とを反応させることから成り、但し、ＸがＯＨの場合に
は、該反応をジオキサン、テトラヒドロフラン、エチル
アセテート。
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド。
ジクロロメタン、ヘキサメチル燐酸トリアミドまたはこ
れらの混合物のような非プロトン性溶剤中においてジシ
クロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジ
イミドまたは塩基性カルボジイミドのような通常の縮合
剤の存在下に行い、式（） （式中のＲ９は上記と同じ意味を有する）の３（Ｌ−ピ
ログルタミル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸誘
導体が得られ、該誘導体（ｍ）は、緩和な酸性または塩
基性加水分解条件下で非常に好収率で３−（Ｌ−ピログ
ルタミル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸に転換
できる。
れらの混合物のような非プロトン性溶剤中においてジシ
クロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジ
イミドまたは塩基性カルボジイミドのような通常の縮合
剤の存在下に行い、式（） （式中のＲ９は上記と同じ意味を有する）の３（Ｌ−ピ
ログルタミル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸誘
導体が得られ、該誘導体（ｍ）は、緩和な酸性または塩
基性加水分解条件下で非常に好収率で３−（Ｌ−ピログ
ルタミル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸に転換
できる。
特に好ましいＲ２基は、０１〜Ｃ，アルキル。
０４〜Ｃ１゜シクロアルキル、アリール、置換アリール
、０２〜Ｃ，アルコキシカルボニル＋Ｃ？〜Ｃ＋Ｚアラ
ルキルもしくは置換アラルキル、ジクロロホスホリルで
ある。
、０２〜Ｃ，アルコキシカルボニル＋Ｃ？〜Ｃ＋Ｚアラ
ルキルもしくは置換アラルキル、ジクロロホスホリルで
ある。
特に、意外なことに、Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン
酸のエチルエステルのみが非常に好収率で得られるが、
メチル−またはイソプロピルエステルのような他のエス
テルの収率は不良なことが見出された。
酸のエチルエステルのみが非常に好収率で得られるが、
メチル−またはイソプロピルエステルのような他のエス
テルの収率は不良なことが見出された。
エチルエステル■の好ましい効果は、式Ｉのピログルタ
ミン酸誘導体の種類には無関係である。
ミン酸誘導体の種類には無関係である。
次の実施例によって本発明をさらに説明する。
裏施■土
３３−２の水中の１６．７８ｇ （０，０８４モル）の
エチルトーチアゾリジン−４−カルボキシレート塩酸塩
の溶液を１６．７８ ｇの炭酸カリウムで処理し、そし
て４０ｍ１のエチルアセテートで抽出した。
エチルトーチアゾリジン−４−カルボキシレート塩酸塩
の溶液を１６．７８ ｇの炭酸カリウムで処理し、そし
て４０ｍ１のエチルアセテートで抽出した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ、
エチルアセテートで稀釈して８５ａ＋ｆにした。溶液を
かく拌し、０〜５°Ｃに冷却し、次いで２Ｏｎ＋４２の
エチルアセテートに溶解させた１９．２ ｇ（０，０９
３モル）のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１２
ｇ （０，０９３モル）のし−ピログルタミン酸を添
加した。反応混合物を０〜５°Ｃで１時間、次に室温で
１２時間かく拌し、ジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾
液を真空下で蒸発させ、エチル ３−（Ｌ−ピログルタ
ミル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボキシレートから
成る油状残留物を２５ｍｊ！の水中に取り上げた。得ら
れた溶液に、１３．３ｍｊ！の水に溶解させた３、 ７
３ ｇの水酸化ナトリウムを滴下した。３０分後に、反
応混合物を０〜５°Ｃで濃塩酸で中和し、５°Ｃで２時
間保持し、次いで濾過し、少量の冷水で洗浄し、乾燥さ
せ、１７．８ｇ（８７，６％）の３−（Ｌ−ピログルタ
ミル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸、ｍ、ｐ、
１９３〜１９０°Ｃを得た。
エチルアセテートで稀釈して８５ａ＋ｆにした。溶液を
かく拌し、０〜５°Ｃに冷却し、次いで２Ｏｎ＋４２の
エチルアセテートに溶解させた１９．２ ｇ（０，０９
３モル）のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１２
ｇ （０，０９３モル）のし−ピログルタミン酸を添
加した。反応混合物を０〜５°Ｃで１時間、次に室温で
１２時間かく拌し、ジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾
液を真空下で蒸発させ、エチル ３−（Ｌ−ピログルタ
ミル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボキシレートから
成る油状残留物を２５ｍｊ！の水中に取り上げた。得ら
れた溶液に、１３．３ｍｊ！の水に溶解させた３、 ７
３ ｇの水酸化ナトリウムを滴下した。３０分後に、反
応混合物を０〜５°Ｃで濃塩酸で中和し、５°Ｃで２時
間保持し、次いで濾過し、少量の冷水で洗浄し、乾燥さ
せ、１７．８ｇ（８７，６％）の３−（Ｌ−ピログルタ
ミル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸、ｍ、ｐ、
１９３〜１９０°Ｃを得た。
実ｍム
２３ｇ（０，１モル）のＬ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピログルタミン酸（Ｅ、５ｈｒ６ｄｅ＋およびＥ。
ルピログルタミン酸（Ｅ、５ｈｒ６ｄｅ＋およびＥ。
Ｋｌｉｎｇｅｒ、 Ａｎｎ、 Ｃｈｅｗ、、 ６７３．
１９６４．２０２）および１６．１ｇ（０，１モル）の
エチルＬ−チアゾリジンー４−カルボキシレートを１５
０ｍｆのＴＨＦに溶解させ、０〜５℃でかく拌している
溶液に２１ｇ （０，１０５モル）のジシクロヘキシル
カルボジイミドを添加し、スラリーを室温で１５時間か
く拌した。ジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾液を真空
下で蒸発させ、そして油状残留物を４０ｍｆの水中に保
持した。少量の水中の６．６ｇの水酸化ナトリウムを１
５〜２０°Ｃで３０分以内に溶液に滴下し、０〜５℃で
塩酸でｐＨを２に調整し、そして２時間後に沈殿したし
一ピログルタミルーし一チアゾリジンー４−カルボン酸
を濾過、乾燥させ、８８％収率、ｍ、Ｉ）、１９３〜４
°Ｃを得た。
１９６４．２０２）および１６．１ｇ（０，１モル）の
エチルＬ−チアゾリジンー４−カルボキシレートを１５
０ｍｆのＴＨＦに溶解させ、０〜５℃でかく拌している
溶液に２１ｇ （０，１０５モル）のジシクロヘキシル
カルボジイミドを添加し、スラリーを室温で１５時間か
く拌した。ジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾液を真空
下で蒸発させ、そして油状残留物を４０ｍｆの水中に保
持した。少量の水中の６．６ｇの水酸化ナトリウムを１
５〜２０°Ｃで３０分以内に溶液に滴下し、０〜５℃で
塩酸でｐＨを２に調整し、そして２時間後に沈殿したし
一ピログルタミルーし一チアゾリジンー４−カルボン酸
を濾過、乾燥させ、８８％収率、ｍ、Ｉ）、１９３〜４
°Ｃを得た。
第１表に実施例１および２と同じ条件で、Ｌチアゾリジ
ン−４−カルボン酸のメチル−、ｎ −プロピルおよび
イソプロピルエステルを使用して得た結果を要約する。
ン−４−カルボン酸のメチル−、ｎ −プロピルおよび
イソプロピルエステルを使用して得た結果を要約する。
Ｌ−チアゾリジン−４−
カ）シポン酸のエステル
実施例 収 率 実施例 収 率
（％） （％）
メチル
ｎ−プロピル
ｉ−プロピル
３
８
１
３
１
４
９８１
Claims (4)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿
３〜Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ＿４〜Ｃ＿１＿０シクロ
アルキルアルキル、アリール並びに置換アリール、Ｃ＿
２〜Ｃ＿５アルコキシカルボニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０
アルキルカルボニル、アリールカルボニル並びにアラル
キルカルボニル、Ｃ＿８〜Ｃ＿１＿３アラルコキシカル
ボニル並びに置換アラルコキシカルボニルであり、そし
てＸはＯＨ、ＯＲ＿２（Ｒ＿２は活性基である）または
Ｃｌである〕の化合物と、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は水素またはＣ＿３〜Ｃ＿９トリアルキ
ルシリルである）の化合物とを反応させることを特徴と
する３−（Ｌ−ピログルタミル）−Ｌ−チアゾリジン−
４−カルボン酸およびその誘導体の製造方法。 - （２）Ｒ＿２をＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿４〜Ｃ＿
１＿０シクロアルキル、アリール、置換アリール、Ｃ＿
２〜Ｃ＿５アルコキシカルボニル、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２
アラルキル並びに置換アラルキル、ジクロロホスホリル
から成る群から選ぶ請求項１の方法。 - （３）Ｘ＝ＯＨの場合には、反応を縮合剤の存在下に行
う請求項１に記載の方法。 - （４）縮合剤を、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよ
びカルボニルジイミダゾールから成る群から選ぶ請求項
３に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22003A/89 | 1989-10-12 | ||
| IT22003A IT1239029B (it) | 1989-10-12 | 1989-10-12 | Processo per la preparazione dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l- tiazolidin-4-carbossilico e suoi derivati. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03193799A true JPH03193799A (ja) | 1991-08-23 |
| JP2813450B2 JP2813450B2 (ja) | 1998-10-22 |
Family
ID=11190043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2275100A Expired - Fee Related JP2813450B2 (ja) | 1989-10-12 | 1990-10-12 | ３―（ｌ―ピログルタミル）―ｌ―チアゾリジン―４―カルボン酸およびその誘導体の製造方法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5110936A (ja) |
| EP (1) | EP0422566B1 (ja) |
| JP (1) | JP2813450B2 (ja) |
| KR (1) | KR100195895B1 (ja) |
| AT (1) | ATE121420T1 (ja) |
| AU (1) | AU644379B2 (ja) |
| CA (1) | CA2027341C (ja) |
| DE (2) | DE69018755T2 (ja) |
| DK (1) | DK0422566T3 (ja) |
| ES (1) | ES2028766T3 (ja) |
| FI (1) | FI95271C (ja) |
| GR (1) | GR910300072T1 (ja) |
| HU (1) | HU210213B (ja) |
| IE (1) | IE67047B1 (ja) |
| IL (1) | IL95949A (ja) |
| IT (1) | IT1239029B (ja) |
| NO (1) | NO178028C (ja) |
| ZA (1) | ZA908097B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101642445B1 (ko) * | 2016-01-11 | 2016-07-26 | (주)남양통신 | 수상태양광 발전장치용 계류장치 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1230706B (it) * | 1989-02-10 | 1991-10-29 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 3 piroglutamoil tiazolidin 4 carbossilico e loro proprieta' farmacologiche. |
| IT1237998B (it) * | 1990-01-23 | 1993-06-21 | Poli Ind Chimica Spa | Acido 3-l-(5-tioxo-l-prolil)tiazolidin-4-carbossilico e derivati, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1270017B (it) * | 1994-09-27 | 1997-04-16 | Poli Ind Chimica Spa | "sintesi quantitativa dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l-tiazolidin-4- carbossilico e suoi derivati" |
| EP0929535A4 (en) * | 1996-09-06 | 2001-05-23 | Lilly Co Eli | PROCESS AND NEW INTERMEDIATE PRODUCTS |
| JP2010537984A (ja) * | 2007-08-28 | 2010-12-09 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ | ポリペプチドおよび蛋白質の化学合成のための方法および中間体 |
| CN102167727B (zh) * | 2011-01-29 | 2013-05-15 | 浙江金立源药业有限公司 | 一种匹多莫德的合成方法 |
| WO2016112977A1 (en) | 2015-01-15 | 2016-07-21 | Polichem S.A. | Di-pidotimod benzathine and solid forms thereof |
| CN107383162A (zh) * | 2017-07-06 | 2017-11-24 | 成都美域高制药有限公司 | 一种匹多莫德的制备方法 |
| CN108640912A (zh) * | 2018-06-19 | 2018-10-12 | 广州大光制药有限公司 | 一种匹多莫德的工业化规模制备方法 |
| CN111233854A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-06-05 | 常州寅盛药业有限公司 | 一种匹多莫德杂质的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1202426B (it) * | 1987-01-26 | 1989-02-09 | Poli Ind Chimica Spa | Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
-
1989
- 1989-10-12 IT IT22003A patent/IT1239029B/it active IP Right Grant
-
1990
- 1990-10-08 DE DE69018755T patent/DE69018755T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-08 DK DK90119271.6T patent/DK0422566T3/da active
- 1990-10-08 DE DE199090119271T patent/DE422566T1/de active Pending
- 1990-10-08 ES ES90119271T patent/ES2028766T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-08 AT AT90119271T patent/ATE121420T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-08 EP EP90119271A patent/EP0422566B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-08 IE IE359990A patent/IE67047B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-09 US US07/594,313 patent/US5110936A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-09 ZA ZA908097A patent/ZA908097B/xx unknown
- 1990-10-10 IL IL9594990A patent/IL95949A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-10 KR KR1019900015999A patent/KR100195895B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-10-11 CA CA002027341A patent/CA2027341C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-11 FI FI905011A patent/FI95271C/fi active IP Right Grant
- 1990-10-11 AU AU64521/90A patent/AU644379B2/en not_active Ceased
- 1990-10-11 NO NO904404A patent/NO178028C/no unknown
- 1990-10-11 HU HU906417A patent/HU210213B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-10-12 JP JP2275100A patent/JP2813450B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-11-15 GR GR91300072T patent/GR910300072T1/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101642445B1 (ko) * | 2016-01-11 | 2016-07-26 | (주)남양통신 | 수상태양광 발전장치용 계류장치 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0354583B1 (en) | DC-88A derivatives | |
| WO1999040081A1 (fr) | Nouveaux composes antifongiques et leur procede de production | |
| IE882108L (en) | Azithromycin dihydrate | |
| JPH03193799A (ja) | ３―（ｌ―ピログルタミル）―ｌ―チアゾリジン―４―カルボン酸およびその誘導体の製造方法 | |
| JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| SK50052004A3 (sk) | Nová forma N-(trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu | |
| WO2005123721A2 (en) | Amorphous and polymorphic forms of candesartan cilexetil | |
| CA1301767C (en) | Process for preparing cimetidine polymorph b | |
| EP1178975A1 (fr) | Tetramides d'un complexe de gadolinium et application en imagerie medicale | |
| CA1116629A (en) | Troponyl-oxamic acid derivatives and process therefor | |
| US5089492A (en) | Pharmaceuticals and dietetics containing acylamino acid derivatives | |
| JP2005306874A (ja) | パントプラゾールナトリウム塩の多形体およびその製造方法 | |
| US4183955A (en) | Troponyl-oxamic acid derivatives for treating allergic conditions | |
| DE2416355A1 (de) | Direkte synthese von dopaminaminosaeureamiden | |
| EP0985658B1 (en) | Process for producing l-valine benzyl ester p-toluenesulfonate | |
| JPH078853B2 (ja) | ドーパミン誘導体の製法 | |
| KR950009316B1 (ko) | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| DE50202096D1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Alkoxy-Oxazolen sowie von Pyridoxinen | |
| JPH06256185A (ja) | ビタミンｅ誘導体およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| KR920000694B1 (ko) | 디펩타이드유도체의 제조방법 | |
| CA2274355A1 (en) | Method of purifying carbazole ester precursors of 6-chloro-.alpha.-methyl-carbazole-2-acetic acid | |
| US4439363A (en) | Acetylmethyl ester of hetacyllin and/or salts of this ester | |
| IES65748B2 (en) | Process for the separation of the optical antipodes of racemic phenyl-(2-Pyridyl)-dimethylpropylamines | |
| JPH0285235A (ja) | 光学活性アミノアルコール類の製法 | |
| EP1380578A1 (en) | Process for producing nitrile compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080807 Year of fee payment: 10 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |