JPH03193799A - ３―（ｌ―ピログルタミル）―ｌ―チアゾリジン―４―カルボン酸およびその誘導体の製造方法 - Google Patents
３―（ｌ―ピログルタミル）―ｌ―チアゾリジン―４―カルボン酸およびその誘導体の製造方法Info
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- JPH03193799A JPH03193799A JP2275100A JP27510090A JPH03193799A JP H03193799 A JPH03193799 A JP H03193799A JP 2275100 A JP2275100 A JP 2275100A JP 27510090 A JP27510090 A JP 27510090A JP H03193799 A JPH03193799 A JP H03193799A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はＬ−ピログルタミン酸およびその誘導体の製造
方法に関する。
方法に関する。
イタリー国特許１，２０２，４２６には、Ｌ−ピログル
タミン酸反応性エステルまたは酸クロライドおよびＬ−
チアゾリジン−４−カルボン酸から出発して製造される
化合物であり、免疫調節、抗毒、炎症抑制、酸化防止お
よび耐老化活性を有するＬ−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸が開示されている。
タミン酸反応性エステルまたは酸クロライドおよびＬ−
チアゾリジン−４−カルボン酸から出発して製造される
化合物であり、免疫調節、抗毒、炎症抑制、酸化防止お
よび耐老化活性を有するＬ−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸が開示されている。
さらに特別には、前記の方法には例えば、第三アミン塩
基の存在下に非プロトン性溶剤中のＬ−チアゾリジン−
４−カルボン酸と反応するし一ピログルタミン酸とペン
タクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、
２．４．５−）リクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとの反応性
エステルまたはアルカリ性媒体中においてＬ−チアゾリ
ジン−４カルボン酸と反応するし一ピログルタミン酸の
反応性エステルのいずれかの使用が含まれている。
基の存在下に非プロトン性溶剤中のＬ−チアゾリジン−
４−カルボン酸と反応するし一ピログルタミン酸とペン
タクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、
２．４．５−）リクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとの反応性
エステルまたはアルカリ性媒体中においてＬ−チアゾリ
ジン−４カルボン酸と反応するし一ピログルタミン酸の
反応性エステルのいずれかの使用が含まれている。
イタリー国特許出［１９，４０１Ａ／８９には、Ｌ−ピ
ログルタミン酸反応性エステルまたはアミドとアルコー
ルまたはアミンから出発して全く類似の方法で製造され
、同じ医療的性質を有する３−（Ｌ−ピログルタミル）
−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体が開示され
ている。
ログルタミン酸反応性エステルまたはアミドとアルコー
ルまたはアミンから出発して全く類似の方法で製造され
、同じ医療的性質を有する３−（Ｌ−ピログルタミル）
−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体が開示され
ている。
前記の方法は、ハロフェノールのような毒性物質の使用
、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびＮ−ヒドロキシ
フタルイミドとＬ−ピログルタミン酸とのエステルの安
定性不良、不満足な収率、高い不安定性およびＬ−ピロ
グルタミルクロライドの取扱困難のような幾つかの欠点
に遭遇する。
、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびＮ−ヒドロキシ
フタルイミドとＬ−ピログルタミン酸とのエステルの安
定性不良、不満足な収率、高い不安定性およびＬ−ピロ
グルタミルクロライドの取扱困難のような幾つかの欠点
に遭遇する。
本発明の方法は上記の欠点を克服してこれらの化合物を
さらに容易に、比較的高収率および毒性および（または
）望ましくない中間体を使用することなく得ることがで
きる。
さらに容易に、比較的高収率および毒性および（または
）望ましくない中間体を使用することなく得ることがで
きる。
本発明の方法は、式（Ｉ）
Ｒ＋
（式中、Ｒ３は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルであり、そし
てＸはＯＨ，Ｃ１またはＲ２が活性化基であるＯＲ１で
ある）の化合物と、式（Ｉｆ）（式中、Ｒ１は水素また
はＣ１〜Ｃｑ ）リアルキルシリルである）の化合物
とを反応させることから成り、但し、ＸがＯＨの場合に
は、該反応をジオキサン、テトラヒドロフラン、エチル
アセテート。
てＸはＯＨ，Ｃ１またはＲ２が活性化基であるＯＲ１で
ある）の化合物と、式（Ｉｆ）（式中、Ｒ１は水素また
はＣ１〜Ｃｑ ）リアルキルシリルである）の化合物
とを反応させることから成り、但し、ＸがＯＨの場合に
は、該反応をジオキサン、テトラヒドロフラン、エチル
アセテート。
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド。
ジクロロメタン、ヘキサメチル燐酸トリアミドまたはこ
れらの混合物のような非プロトン性溶剤中においてジシ
クロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジ
イミドまたは塩基性カルボジイミドのような通常の縮合
剤の存在下に行い、式（） （式中のＲ９は上記と同じ意味を有する）の３（Ｌ−ピ
ログルタミル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸誘
導体が得られ、該誘導体（ｍ）は、緩和な酸性または塩
基性加水分解条件下で非常に好収率で３−（Ｌ−ピログ
ルタミル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸に転換
できる。
れらの混合物のような非プロトン性溶剤中においてジシ
クロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジ
イミドまたは塩基性カルボジイミドのような通常の縮合
剤の存在下に行い、式（） （式中のＲ９は上記と同じ意味を有する）の３（Ｌ−ピ
ログルタミル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸誘
導体が得られ、該誘導体（ｍ）は、緩和な酸性または塩
基性加水分解条件下で非常に好収率で３−（Ｌ−ピログ
ルタミル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸に転換
できる。
特に好ましいＲ２基は、０１〜Ｃ，アルキル。
０４〜Ｃ１゜シクロアルキル、アリール、置換アリール
、０２〜Ｃ，アルコキシカルボニル＋Ｃ？〜Ｃ＋Ｚアラ
ルキルもしくは置換アラルキル、ジクロロホスホリルで
ある。
、０２〜Ｃ，アルコキシカルボニル＋Ｃ？〜Ｃ＋Ｚアラ
ルキルもしくは置換アラルキル、ジクロロホスホリルで
ある。
特に、意外なことに、Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン
酸のエチルエステルのみが非常に好収率で得られるが、
メチル−またはイソプロピルエステルのような他のエス
テルの収率は不良なことが見出された。
酸のエチルエステルのみが非常に好収率で得られるが、
メチル−またはイソプロピルエステルのような他のエス
テルの収率は不良なことが見出された。
エチルエステル■の好ましい効果は、式Ｉのピログルタ
ミン酸誘導体の種類には無関係である。
ミン酸誘導体の種類には無関係である。
次の実施例によって本発明をさらに説明する。
裏施■土
３３−２の水中の１６．７８ｇ （０，０８４モル）の
エチルトーチアゾリジン−４−カルボキシレート塩酸塩
の溶液を１６．７８ ｇの炭酸カリウムで処理し、そし
て４０ｍ１のエチルアセテートで抽出した。
エチルトーチアゾリジン−４−カルボキシレート塩酸塩
の溶液を１６．７８ ｇの炭酸カリウムで処理し、そし
て４０ｍ１のエチルアセテートで抽出した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ、
エチルアセテートで稀釈して８５ａ＋ｆにした。溶液を
かく拌し、０〜５°Ｃに冷却し、次いで２Ｏｎ＋４２の
エチルアセテートに溶解させた１９．２ ｇ（０，０９
３モル）のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１２
ｇ （０，０９３モル）のし−ピログルタミン酸を添
加した。反応混合物を０〜５°Ｃで１時間、次に室温で
１２時間かく拌し、ジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾
液を真空下で蒸発させ、エチル ３−（Ｌ−ピログルタ
ミル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボキシレートから
成る油状残留物を２５ｍｊ！の水中に取り上げた。得ら
れた溶液に、１３．３ｍｊ！の水に溶解させた３、 ７
３ ｇの水酸化ナトリウムを滴下した。３０分後に、反
応混合物を０〜５°Ｃで濃塩酸で中和し、５°Ｃで２時
間保持し、次いで濾過し、少量の冷水で洗浄し、乾燥さ
せ、１７．８ｇ（８７，６％）の３−（Ｌ−ピログルタ
ミル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸、ｍ、ｐ、
１９３〜１９０°Ｃを得た。
エチルアセテートで稀釈して８５ａ＋ｆにした。溶液を
かく拌し、０〜５°Ｃに冷却し、次いで２Ｏｎ＋４２の
エチルアセテートに溶解させた１９．２ ｇ（０，０９
３モル）のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１２
ｇ （０，０９３モル）のし−ピログルタミン酸を添
加した。反応混合物を０〜５°Ｃで１時間、次に室温で
１２時間かく拌し、ジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾
液を真空下で蒸発させ、エチル ３−（Ｌ−ピログルタ
ミル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボキシレートから
成る油状残留物を２５ｍｊ！の水中に取り上げた。得ら
れた溶液に、１３．３ｍｊ！の水に溶解させた３、 ７
３ ｇの水酸化ナトリウムを滴下した。３０分後に、反
応混合物を０〜５°Ｃで濃塩酸で中和し、５°Ｃで２時
間保持し、次いで濾過し、少量の冷水で洗浄し、乾燥さ
せ、１７．８ｇ（８７，６％）の３−（Ｌ−ピログルタ
ミル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸、ｍ、ｐ、
１９３〜１９０°Ｃを得た。
実ｍム
２３ｇ（０，１モル）のＬ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピログルタミン酸（Ｅ、５ｈｒ６ｄｅ＋およびＥ。
ルピログルタミン酸（Ｅ、５ｈｒ６ｄｅ＋およびＥ。
Ｋｌｉｎｇｅｒ、 Ａｎｎ、 Ｃｈｅｗ、、 ６７３．
１９６４．２０２）および１６．１ｇ（０，１モル）の
エチルＬ−チアゾリジンー４−カルボキシレートを１５
０ｍｆのＴＨＦに溶解させ、０〜５℃でかく拌している
溶液に２１ｇ （０，１０５モル）のジシクロヘキシル
カルボジイミドを添加し、スラリーを室温で１５時間か
く拌した。ジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾液を真空
下で蒸発させ、そして油状残留物を４０ｍｆの水中に保
持した。少量の水中の６．６ｇの水酸化ナトリウムを１
５〜２０°Ｃで３０分以内に溶液に滴下し、０〜５℃で
塩酸でｐＨを２に調整し、そして２時間後に沈殿したし
一ピログルタミルーし一チアゾリジンー４−カルボン酸
を濾過、乾燥させ、８８％収率、ｍ、Ｉ）、１９３〜４
°Ｃを得た。
１９６４．２０２）および１６．１ｇ（０，１モル）の
エチルＬ−チアゾリジンー４−カルボキシレートを１５
０ｍｆのＴＨＦに溶解させ、０〜５℃でかく拌している
溶液に２１ｇ （０，１０５モル）のジシクロヘキシル
カルボジイミドを添加し、スラリーを室温で１５時間か
く拌した。ジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾液を真空
下で蒸発させ、そして油状残留物を４０ｍｆの水中に保
持した。少量の水中の６．６ｇの水酸化ナトリウムを１
５〜２０°Ｃで３０分以内に溶液に滴下し、０〜５℃で
塩酸でｐＨを２に調整し、そして２時間後に沈殿したし
一ピログルタミルーし一チアゾリジンー４−カルボン酸
を濾過、乾燥させ、８８％収率、ｍ、Ｉ）、１９３〜４
°Ｃを得た。
第１表に実施例１および２と同じ条件で、Ｌチアゾリジ
ン−４−カルボン酸のメチル−、ｎ −プロピルおよび
イソプロピルエステルを使用して得た結果を要約する。
ン−４−カルボン酸のメチル−、ｎ −プロピルおよび
イソプロピルエステルを使用して得た結果を要約する。
Ｌ−チアゾリジン−４−
カ）シポン酸のエステル
実施例 収 率 実施例 収 率
（％） （％）
メチル
ｎ−プロピル
ｉ−プロピル
３
８
１
３
１
４
９８１
Claims (4)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿
３〜Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ＿４〜Ｃ＿１＿０シクロ
アルキルアルキル、アリール並びに置換アリール、Ｃ＿
２〜Ｃ＿５アルコキシカルボニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０
アルキルカルボニル、アリールカルボニル並びにアラル
キルカルボニル、Ｃ＿８〜Ｃ＿１＿３アラルコキシカル
ボニル並びに置換アラルコキシカルボニルであり、そし
てＸはＯＨ、ＯＲ＿２（Ｒ＿２は活性基である）または
Ｃｌである〕の化合物と、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は水素またはＣ＿３〜Ｃ＿９トリアルキ
ルシリルである）の化合物とを反応させることを特徴と
する３−（Ｌ−ピログルタミル）−Ｌ−チアゾリジン−
４−カルボン酸およびその誘導体の製造方法。 - （２）Ｒ＿２をＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿４〜Ｃ＿
１＿０シクロアルキル、アリール、置換アリール、Ｃ＿
２〜Ｃ＿５アルコキシカルボニル、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２
アラルキル並びに置換アラルキル、ジクロロホスホリル
から成る群から選ぶ請求項１の方法。 - （３）Ｘ＝ＯＨの場合には、反応を縮合剤の存在下に行
う請求項１に記載の方法。 - （４）縮合剤を、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよ
びカルボニルジイミダゾールから成る群から選ぶ請求項
３に記載の方法。
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|---|---|---|---|
| IT22003A IT1239029B (it) | 1989-10-12 | 1989-10-12 | Processo per la preparazione dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l- tiazolidin-4-carbossilico e suoi derivati. |
| IT22003A/89 | 1989-10-12 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03193799A true JPH03193799A (ja) | 1991-08-23 |
| JP2813450B2 JP2813450B2 (ja) | 1998-10-22 |
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|---|---|---|---|
| JP2275100A Expired - Fee Related JP2813450B2 (ja) | 1989-10-12 | 1990-10-12 | ３―（ｌ―ピログルタミル）―ｌ―チアゾリジン―４―カルボン酸およびその誘導体の製造方法 |
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1989
- 1989-10-12 IT IT22003A patent/IT1239029B/it active IP Right Grant
-
1990
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-
1991
- 1991-11-15 GR GR91300072T patent/GR910300072T1/el unknown
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|---|---|---|---|---|
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