SK50052004A3 - Nová forma N-(trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu - Google Patents
Nová forma N-(trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu Download PDFInfo
- Publication number
- SK50052004A3 SK50052004A3 SK5005-2004A SK50052004A SK50052004A3 SK 50052004 A3 SK50052004 A3 SK 50052004A3 SK 50052004 A SK50052004 A SK 50052004A SK 50052004 A3 SK50052004 A3 SK 50052004A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- trans
- isopropylcyclohexylcarbonyl
- phenylalanine
- methyl ester
- process according
- Prior art date
Links
- OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N (2R)-2-[[oxo-(4-propan-2-ylcyclohexyl)methyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1CC(C(C)C)CCC1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- LUSNEIVFFXOKHW-DAWZGUTISA-N methyl (2r)-3-phenyl-2-[(4-propan-2-ylcyclohexanecarbonyl)amino]propanoate Chemical compound C([C@H](C(=O)OC)NC(=O)C1CCC(CC1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LUSNEIVFFXOKHW-DAWZGUTISA-N 0.000 claims description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SWVMLNPDTIFDDY-SBSPUUFOSA-N methyl (2r)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-SBSPUUFOSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- YXGDSBSUTMGHOL-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)C1CCC(C(Cl)=O)CC1 YXGDSBSUTMGHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YRQKWRUZZCBSIG-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1CCC(C(O)=O)CC1 YRQKWRUZZCBSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VSDUZFOSJDMAFZ-SECBINFHSA-N methyl (2r)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 abstract 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- -1 (1-propylcyclohexylcarbonyl) -D-phenylalanine Chemical compound 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROIMLVZGQKCUCQ-UHFFFAOYSA-N phosphane propane Chemical compound CCC.P ROIMLVZGQKCUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Prihláška sa týka novej kryštalickej formy K- ('nrans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu a spôsobu jeho prípravy.
Doterajší stav techniky
N-(trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín je opísaný v japonskej patentovej prihláške č. 63-54 321 (ekvivalentnej k EP-A-196 222 a US 4 816 484). Japonská prihláška opisuje, ako môže byť táto zlúčenina kryštalizovaná z vodného metanolu počas vzniku kryštálov, ktoré majú teplotu topenia od 129° do 130°C. Tieto kryštály sú označované ako „typ
B. Kryštály typu B sú však nestabilné, zvlášť pokiaľ sú podrobené mechanickému drveniu.
V J.Med.Chem 32, 1436 (1989) je opísaná príprava
N- ('cyklohexylkarbonyl) -D-fenylalaní nov a podobných zlúčenín vrátane N- (trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu.
US patenty č. 5 463 116 a 5 488 150 opisujú prípravu novej kryštalickej formy N- (fcrans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu, ktorá je označovaná ako „typ H. Tento patent tiež opisuje metódu úpravy kryštálov typu B vhodnými zmesami rozpúšťadiel, na získanie kryštálov typu H a naopak. Kryštály typu H majú oproti kryštálom typu B vyššiu stabilitu.
Yaowa Fenxi Zazhi 2001, 21, 342 opisuje formu „S nateglinidu, ktoré sa odlišuje od formy „B a formy „H.
Po o stata vynálezu
Podľa prvého aspektu vynálezu je opísaný nový spôsob na prípravu novej kryštalickej formy „C hl·- (trans-4V
-i zopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu reakciou
D-fényla lanín-metylestéru -izopropylcyklohexánkarboxylovou bezvodej propánfosfoniovej v halogénových uhlovodíkových
HCI trans-4kyselinou za kyseliny a lete rozpúšťadlách, tomnosti alebo
LÍOH-AI2O3 ako sú dichlórmetán, dichlóretán, pri teplote v rozmedzí -10 až 90°C a následnou alkalickou hydrolýzou.
Alternatívne môže byť produkt získaný reakciou trans-4- izopropylcyklohexánkarbonylchloridu s D-fenylalanín-metylesterom HCi v halogénových uhlovodíkových rozpúšťadlách, ako sú dichlórmetán, dichlóretán, za prítomnosti báz, ako sú trietylamín, pyridín, pri teplote v rozmedzí -10 až 90°C a následnou alkalickou hydrolýzou.
Podľa ďalšieho aspektu prihlášky má takto vyrobená nová kryštalická forma „C N-(trans-4-izopropyicyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu aspoň raz, výhodne všetky nasledujúce vlastnosti:
a) bod topenia v rozmedzí od 126 do 332°C;
b) výstup z práškovej róntgenovej difrakcie obsahuje charakteristické maximum pri 14,0; 17,8; 19,0; 20,2 a
21,2 ±0,2 stupňoch merané ako reflexný uhol 20;
c) infračervené absorpčné spektrum obsahuje absorpčné pásy v oblastiach 1742, 1648, 1599, 1540 a 1191 ± 2 cm’1.
Ďalší aspekt vynálezu zahrnuje využitie N-(trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu vo forme C na prípravu liečiv na liečbu diabetes mellitus typ 2.
Tento vynález tiež zahrnuje farmaceutické prostriedky obsahujúce terapeuticky účinné množstvo kryštálov A- (trans-4-izopropylcyklohexylkarbcnyl)-D-fenylalanínu vo forme C.
Ďalší aspekt vynálezu sa týka metódy liečby pacientov trpiacich diabetes mellitus typ 2, a to podávanie terapeuticky účinného množstva farmaceutického prostriedku obsahujúceho A- (trans-4-izopropyicyklohexyl·karbonyl)-D-fenylalanín vo forme
Opis obrázkov
Obrázok l· znázorňuje výstup z práškovej rôntgenovej difrakcie kryštálov A7- (trans-4-i zopropylcykictexyi karbonyl) -d-fenylalanínu vo forme C.
Obrázok 2 znázorňuje infračervené absorpčr.é spektrum N- (trans-4-izopropylcykiohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu vc forme
Podrobný opis vynálezu
Spôsob prípravy N-ftrans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu vo forme C podľa tohto vynálezu zahrnuje:
a) suspendovanie N- (fcrans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylesteru vo vode alebo v rozpúšťadle miešateľnom s vodou;
b) spôsobenie suspenzie báz;
c) pridanie vody a následnú úpravu pH na 1,0 až 4,0 použitím minerálnej kyseliny;
d) extrakciu pri použití etyl-acetátu;
e) skoncentrovanie etyl-acetátového extraktu;
f) pridanie petrolejového éteru do etyl-acetátového koncentrátu a
g) filtrovanie a vysušenie zrazeniny, na získanie
N- (trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu vo forme C.
Rozpúšťadlo miešatelné s vodou v kroku aj je vybrané zo skupiny obsahujúcej metanol, etanol, izopropanol alebo ich zmes, výhodne metanol. Báza v kroku b) je vybraná zo skupiny obsahujúcej uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrcxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny alebo ich zmes, výhodne uhličitan draselný.
Zrazenina získaná v kroku g) je pred filtráciou a vysušením rozsuspendovaná vo vode, na získanie h'-(trans-4- izopropylcykiohexy1karbonyl·)-D-fénylalanin vo forme C.
K- (trans-4-izopropyicyklohexylkarbonyl)-D- fenylalanín-metylester sa pripraví:
- reakciou D-fenylalanín-metylester hydrcchloridu s trans-4- izopropylcyklohexánkarboxylovou kyselinou v halogénových uhíovocíkoch;
- filtráciou reakčnej zmesi;
- skoncentrovaním, na získanie N-(trans-4- izcprcpylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylester.
Prvý krok v horeuvedenom spôsobe prípravy N-(trans-4-izcprcpylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylesteru sa vykonáva za prítomnosti bezvodej propánfosfoniovej kyseliny, LiOH adsorbovaného na oxid hlinitý alebo trietylamínu.
Alternatívny postup na prípravu N-(trans-4-i zoprcpylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylesteru zahrnuj e nasledujúce kroky:
- reakciu D-fenylalanín-metylester hydrochloridu s trans-4-izopropylcyklohexánkarbonyl-chloridom v halogénových uhlovodíkových rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy;
- filtráciu reakčnej zmesi;
- skoncentrovanie, na získanie N-(trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylester.
Halogénové uhlovodíkové rozpúšťadlá sú vybrané zo skupiny obsahujúcej dichlórmetán alebo dichlóretán.
Báza je vybraná zo skupiny obsahujúcej trietylamín alebo pyridín. Reakcia prebieha pri teplote od -10 do 90°C.
Uskutočnenia vynálezu sú opísané v nasledujúcich príkladoch, ktoré však nie sú limitujúce.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N - (tra ns-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylester
D-fenylalanín-metylester hydrochlorid (10 g; 0,046 mol) sa suspenduje v roztoku trietylamínu (33 ml) v dichlórmetáne (50 rrc) ; zmes sa ochladí na Q až 5°C a do reakčnej zmesi sa pridá trars-4-izopropylcyklohexánkarboxylová kyselina (7,9 g; 0,046 molí. Roztok bezvodej propánfosfoniovej kyseliny (46,4 ml; 0,046 mol( v etyl-acetáte sa po kvapkách pridá pri teplote 0 až 5°C v priebehu 30 minút a mieša sa počas 14 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa premyje roztokom 1,5 N HC1, 5% roztokom; hydrogénuhličitanu sodného a soľným roztokom. Organická vrstva sa koncentruje počas vzniku ±2,5 g M- (trans-4-izopropylcyklohexylkarfconyl)-D-fenylalanín-metyiesteru.
Príklad 2
N-(trans-i-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylester D-fenylalanín-metylester hydrochlorid (20 g; 0,092 mol) sa suspenduje v roztoku trietylamínu (66 ml) v dichlóretáne (100 ml) a zmes sa mieša í hodinu pri izbovej teplote. Organická vrstva sa oddelí po premytí vodou a vysuší sa cez bezvodý síran sodný, rrans-4-izopropylcyklohexánkarboxylová kyselina (15,8 g; 0,092 mol) sa pridá do organickej vrstvy a ďalej sa pridá LiOH-AI2O3 (5,5 g LiOH adsorbovaného na 40,5 g oxidu hlinitého) a refluxuje sa počas 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celitovú vrstvu a premyje sa roztokom 1,5 N HC1, 5% roztokom, hydrogénuhličitanu sodného a soľným roztokom. Organická vrstva sa koncentruje počas vzniku 15,5 g N-(trans-4-izopropylcyklohexylkarbcnyl)-D-fenylalanín-metyiesteru.
Príklad 3
N-(trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylester D-fenylalanín-metylester hydrochlorid (26 g; 0,12 mol) sa suspenduje v roztoku trietylamínu (85 ml) v dichlórmetane (125 ml) a zmes sa ochladí na 0 až 5°C. Roztok trans-4-izopropylcyklohexánkarbcnyl)-chloridu (25 g; 0,13 mol) v dichlórmetáne (75 ml) sa po kvapkách pridá pri teplote 0 až 5°C v priebehu 10 minút a mieša sa počas 12 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa premyje roztokom 1,5 N HC1, 5% roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľným roztokom. Organická vrstva sa koncentruje počas vzniku 38 g N-(trans-A-izoprcpylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylesteru .
Príklad 4
N- (r. r a n s-4-i zopropylcyklohexyl karbonyl)-D-fenylalanín
Do suspenzie N-(trans-4-izopropylcyklohexyikarbonyl)-D-fenylalanín-metylesteru (38 g; 0,11 mol) v metanole (600 ml·) sa pridá roztok uhličitanu draselného (80 g; 0,57 mol) vo vode (40C ml) a reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri izbovej teplote. Pridá sa voda (1500 mi) a pH sa upraví na 2,0 pridaním 6 N HC1. Zmes sa extrahuje pri použití etyl-acetátu (3 x 400 ml) a spojený extrakt sa premyje solným roztokom. Organická vrstv sa skoncentruje na 150 ml a pridá sa petrolejový éter (300 rnl) . Produkt sa prefiltruje a suspenduje vo vode (600 ml) a mieša sa 12 hodín pri izbovej teplote. Suspenzia sa prefiltruje a vysuší počas vzniku 35 g N-(trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-DZlúčenina vykazuje presný boč topenia v rozmedzí Zaznamená sa výstup z rôntgenovej difrakcie a infračervené absorpčné spektrum finálnej zlúčeniny, ktorá je identifikovaná ako kryštály N- (trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu vo forme C.
-fenylalanínu. 128 až 129°C
Priemyselná využiteľnosť
N- (trans-4-izopropylcyklohexyikarbonyl)-D-fenylalanín vo forme C má terapeutické využitie pri znižovaní hladiny glukózy v krvi pri liečbe diabetes mellitus typ 2.
Claims (16)
- Patentové nároky1. Kryštalický Λ?-('trans-^-izopropylcyklohexylkarbonyl;-D-fenylalsnín vo forme C má aspoň jednu o nasledujúcich vlastností:a) výstup z práškovej rôntgenovej difrakcie obsahuje charakteristické maxima pri 14,0; 17,8; 19,0; 20,2 a 21,2 ± 0,2 stupňoch merané ako reflexný uhol 20;b} infračervené absorpčné spektrum obsahuje absorpčné pásy v oblastiach 1742, 1648, 1599, 1540 a 1191 ± 2 cm’1.
- 2. N- (trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín vo forme C.
- 3. Použitie W- ('trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl) -D-fenylalanínu vo forme C na liečbu diabetes mellitus typ 2.
- 4. Spôsob prípravy N- (trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu vo forme C, vyznačujúci sa tým, že sa:a) N-(trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanin-metylester suspenčuje vo vode alebo v rozpúšťadle miešatelnom s vodou;b) suspenzia spôsobí bázy;c) pridá voda a následne sa upraví pH na 1,0 až 4,0 s použitím minerálnej kyseliny;d) extrahuje pri použití etyl-acetátu;e) skoncentruje etyl-acetátový axtrakt;f) pridá petrolejový éter čo etyl-acetátového koncentrátug) a zrazenina filtruje a vysuší, na získanie N-(trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín vo formeC.
- 5. Spôsob podľa predchádzajúceho nároku 4, vyznačuj úci sa t ý m, že s vodou miešatelné rozpúšťadlo v kroku a) je vybrané zo skupiny obsahujúcej metanol, etanol, izopropanol alebo ich zmes.
- 6. Spôsob podľa predchádzajúceho nároku 5, vyznačujúci sa t ý m, že s vodou miešateľné rozpúšťadle v kroku a) je metanol.
- 7. Spôsob podá predchádzajúceho nároku 4, vyznačuj úci sa t ý m, že báza v kroku b) je vybraná zo skupiny obsahujúcej uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny alebo ich zmes.
- 8. Spôsob podľa predchádzajúceho nároku 7, vyznačujúci sa t ý m, že báza v kroku b) je uhličitan draselný.
- 9. Spôsob podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 4 až 8, vyznačujúci sa tým, že zrazenina získané v kroku g) sa pred filtráciou a vysušením suspenduje vc vode, na získanie N- (trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fénylalanín vo forme C.
- 10. Spôsob podľa predchádzajúceho nároku 4, vyznačuj úci sa t ý m, že sa N-(trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylester z kroku a) pripraví:reakciou D-fenylalanín-metylester hydrochloridu s trans-4-izopropylcyklohexánkarboxylovou kyselinou v halogénových uhľovodíkoch;filtráciou reakčnej zmesi;skoncentrovaním, na získanie N- (trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylester.
- 11. Spôsob podľa predchádzajúceho nároku 10, vyznačuj úci sa t ý m, že uvedené halogénové uhľovodíkové rozpúšťadlá sú vybrané zo skupiny obsahujúcej dichlórmetán alebo dichlóretán.
- 12. Spôsob podľa predchádzajúceho nároku 10, vyznačujúci sa t ý m, že sa krok a) vykonáva za prítomnosti bezvodej propánfosfoniovej kyseliny, LiOH adsorbovaného na oxid hlinitý alebo trietylamínu.
- 13. Spôsob podľa predchádzajúceho nároku 4, vyznačuj úci sa t ý m, že sa W-('trans-4-izopropylcyklohexyl karbonyl í-D-fenylalanín-metylester z kroku a) pripraví:reakciou D-fenylalanín-metylester hydrochioridu s trans-4-izopropylcyklohexánkarbonyl-chioridom v halogénových uhľovodíkových rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy: filtráciou reakčnej zmesi;skoncentrovaním, na získanie M-(trans-4-ΙζορΓοργΙογ^οΙίΘχνΙΚΗΛοηγΙ) -D-fenylalanín-metylester.
- 14. Spôsob podlá predchádzajúceho nároku 13, vyznačuj ú c i sa t ý m, že uvedené halogénové uhľovodíkové rozpúšťadlá sú vybrané zo skupiny obsahujúcej dichlórmetán alebo dichlóretán.
- 15. Spôsob podľa predchádzajúceho nároku 13, vyznačuj úci sa t ý m, že uvedená báza je vybraná zo skupiny obsahujúcej trietylamín alebo pyridin.
- 16. Spôsob podlá akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 10 alebo 13, vyznačujúci sa tým, že reakčná teplota je -10 až 90°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IN2002/000114 WO2003093222A1 (en) | 2002-04-29 | 2002-04-29 | Novel form of n-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50052004A3 true SK50052004A3 (sk) | 2005-03-04 |
| SK287644B6 SK287644B6 (sk) | 2011-05-06 |
Family
ID=29287383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5005-2004A SK287644B6 (sk) | 2002-04-29 | 2002-04-29 | Kryštalický N-(trans)-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D- fenylalanín vo forme C a spôsob jeho prípravy |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7314955B2 (sk) |
| EP (1) | EP1499586A4 (sk) |
| JP (1) | JP4137053B2 (sk) |
| KR (1) | KR20040111490A (sk) |
| AU (1) | AU2002304281A1 (sk) |
| CA (1) | CA2481322A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2004997A3 (sk) |
| HR (1) | HRP20040920A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0500259A2 (sk) |
| IL (1) | IL164327A0 (sk) |
| MX (1) | MXNL04000084A (sk) |
| SK (1) | SK287644B6 (sk) |
| WO (1) | WO2003093222A1 (sk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXNL04000084A (es) | 2002-04-29 | 2006-02-28 | Biocon Ltd | Forma novedosa de n-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-d-fenilalanina. |
| US6861553B2 (en) | 2002-07-03 | 2005-03-01 | Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. | Process for preparing nateglinide and intermediates thereof |
| US7148376B2 (en) | 2002-07-18 | 2006-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| US7420084B2 (en) * | 2002-07-18 | 2008-09-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| US7358390B2 (en) | 2002-07-18 | 2008-04-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| US7534913B2 (en) | 2002-07-18 | 2009-05-19 | Teva Pharmaceutica Industries Ltd. | Crystalline form of nateglinide |
| AU2003262928A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-03-19 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form of nateglinide and process for preparation thereof |
| EP1616886A4 (en) * | 2003-02-18 | 2006-06-14 | Konishi Co Ltd | CURABLE RESIN, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND CURABLE RESIN COMPOSITION |
| HU227073B1 (hu) * | 2003-07-10 | 2010-06-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás királisan tiszta N-(transz-4-izopropil-ciklohexilkarbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) és kristálymódosulatainak elõállítására, valamint a G-kristálymódosulata |
| WO2005110395A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | University Of South Carolina | System and device for magnetic drug targeting with magnetic drug carrier particles |
| GB0413084D0 (en) * | 2004-06-11 | 2004-07-14 | Cipla Ltd | Process |
| US20100004334A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Mead Johnson Nutrition Company | Nutritional Compositions Containing Punicalagins |
| WO2020072716A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-09 | The Chemours Company Fc, Llc | Compositions comprising 1,2-dichloro-1,2-difluoroethylene for use in cleaning and solvent applications |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6354321A (ja) * | 1985-03-27 | 1988-03-08 | Ajinomoto Co Inc | 血糖降下剤 |
| US4814684A (en) * | 1987-09-30 | 1989-03-21 | Trw Inc. | Apparatus for extending the Vout/Vin ratio of a DC-to-DC converter |
| US5463116A (en) * | 1991-07-30 | 1995-10-31 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them |
| ATE149483T1 (de) | 1991-07-30 | 1997-03-15 | Ajinomoto Kk | Kristalle von n-(trans-4- isopropylcyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanin und verfahren zu ihrer herstellung |
| MXNL04000084A (es) | 2002-04-29 | 2006-02-28 | Biocon Ltd | Forma novedosa de n-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-d-fenilalanina. |
-
2002
- 2002-04-29 MX MXNL04000084A patent/MXNL04000084A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-29 JP JP2004501362A patent/JP4137053B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 SK SK5005-2004A patent/SK287644B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 AU AU2002304281A patent/AU2002304281A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-29 US US10/508,364 patent/US7314955B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 WO PCT/IN2002/000114 patent/WO2003093222A1/en active Application Filing
- 2002-04-29 HU HU0500259A patent/HUP0500259A2/hu unknown
- 2002-04-29 KR KR10-2004-7015883A patent/KR20040111490A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-04-29 CZ CZ2004997A patent/CZ2004997A3/cs unknown
- 2002-04-29 EP EP02733208A patent/EP1499586A4/en not_active Withdrawn
- 2002-04-29 CA CA002481322A patent/CA2481322A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-09-28 IL IL16432704A patent/IL164327A0/xx unknown
- 2004-10-05 HR HR20040920A patent/HRP20040920A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20040920A2 (en) | 2005-02-28 |
| SK287644B6 (sk) | 2011-05-06 |
| JP4137053B2 (ja) | 2008-08-20 |
| HUP0500259A2 (hu) | 2005-06-28 |
| AU2002304281A1 (en) | 2003-11-17 |
| MXNL04000084A (es) | 2006-02-28 |
| EP1499586A4 (en) | 2006-01-18 |
| CZ2004997A3 (cs) | 2005-01-12 |
| US7314955B2 (en) | 2008-01-01 |
| EP1499586A1 (en) | 2005-01-26 |
| CA2481322A1 (en) | 2003-11-13 |
| JP2005523933A (ja) | 2005-08-11 |
| WO2003093222A1 (en) | 2003-11-13 |
| US20050165108A1 (en) | 2005-07-28 |
| IL164327A0 (en) | 2005-12-18 |
| KR20040111490A (ko) | 2004-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64159B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oralt effektiva antiallergiska 11-oxo-11-h-pyrido(2,1-b)-kinazoliner | |
| SK50052004A3 (sk) | Nová forma N-(trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu | |
| JP2003513980A (ja) | ヒドロモルフィノン及びヒドロコデイノン組成物、並びに、それらの合成方法 | |
| WO2006076845A1 (fr) | Procede de production de la rosuvastatine calcique, intermediaire pour la preparer et procede de production de l'intermediaire | |
| AU2001234089B2 (en) | Cancer remedy comprising anthranilic acid derivative as active ingredient | |
| JP2016196463A (ja) | 純粋なエルロチニブ | |
| WO2008083551A1 (fr) | Oxyphényl quinolines à substitution 4, composés intermédiaires, procédés d'élaboration et utilisations | |
| KR20110017452A (ko) | 무스칼린 수용체 길항제로서 활성인 신규한 화합물 | |
| SA519402283B1 (ar) | مركبات أميد واستخدامها | |
| JPS6253966A (ja) | 新規ピリジン誘導体 | |
| JPH03193799A (ja) | ３―（ｌ―ピログルタミル）―ｌ―チアゾリジン―４―カルボン酸およびその誘導体の製造方法 | |
| KR100357660B1 (ko) | 장애 설폰아미드를 알킬화시키는 방법 | |
| CA1116629A (en) | Troponyl-oxamic acid derivatives and process therefor | |
| CN102796036B (zh) | 一种阿托伐他汀钙的制备方法 | |
| KR100990046B1 (ko) | 신규한 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염 및 이를 이용한 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법 | |
| JP2003516383A (ja) | 抗−肥満および抗−糖尿病特性を有するアリールエタノールアミン誘導体の調製法 | |
| CN104744342A (zh) | 盐酸右哌甲酯晶型及其制备方法 | |
| WO2018133533A1 (zh) | 孟鲁司特钠中间体及其制备方法和应用 | |
| JP2005306874A (ja) | パントプラゾールナトリウム塩の多形体およびその製造方法 | |
| RU2324676C2 (ru) | Кристаллический n-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-d-фенилаланин формы с для лечения сахарного диабета типа 2 и способ его получения | |
| US20110275834A1 (en) | Polymorph of strontium ranelate and a process for its preparation | |
| US20040010146A1 (en) | Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides | |
| US4183955A (en) | Troponyl-oxamic acid derivatives for treating allergic conditions | |
| SK13582001A3 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny 3S-3-amino-3-arylpropiónovej a jej derivátov | |
| KR100893756B1 (ko) | 몬테루카스트의 효율적 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20130429 |