JP2003516383A - 抗−肥満および抗−糖尿病特性を有するアリールエタノールアミン誘導体の調製法 - Google Patents
抗−肥満および抗−糖尿病特性を有するアリールエタノールアミン誘導体の調製法Info
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Abstract
Description
が知られている。異型ベータ−アドレナリン受容体アゴニストは、産熱性抗−肥
満薬および抗−糖尿病薬として特に有用であることが見出されている。異型ベー
タ−アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する化合物は、動物の成長促進物質
として、血小板凝集インヒビターとして、ポジティブな筋肉収縮剤として、およ
び抗アテローム性動脈硬化剤として高血糖症の治療に有用であること、およびさ
らに緑内障の治療に有用であることが記載されている。
願(および、対応する国際特許出願WO99/65877)は、式(I)の化合物お
よびその医薬上許容される誘導体:
ル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−NR6R6、
および−NHSO2R6、ここで各R6は独立に水素またはC1−4アルキルで
ある、から成る群から選択される1またはそれ以上の置換基により置換されてい
てよいアリール、ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル
基である; R2は、水素またはC1−6アルキル; Xは、酸素、NH、またはNC1−4アルキル; R3は、シアノ、テトラゾール−5−イル、またはCO2R7、ここでR7は水
素またはC1−6アルキルである; R4およびR5は、独立に水素、C1−6アルキル、−CO2H、−CO2C1 −6 アルキル、シアノ、テトラゾール−5−イル、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、またはC1−6アルコキシ、または、R4およびR5が隣接する炭素原子に
結合する場合、R4およびR5はそれらが結合している炭素原子と共に、1また
は2の窒素、酸素、または硫黄原子を含んでいてよい融合した5または6員環を
形成してよい;および、YはNまたはCHである)を開示する。
されるその塩:
ル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−NR6R6、および−NHSO 2 R6、ここで各R6は独立に水素またはC1−4アルキルである、から成る群
から選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、
ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基; R2は、水素またはC1−6アルキル; R3は、CO2R7、ここでR7は水素またはC1−6アルキル; R4およびR5は、独立に水素、C1−6アルキル、−CO2C1−6アルキル
;および、YはNまたはCHである) を調製するための方法であって、式(II)のジアミドまたはその医薬上許容され
る塩:
ル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−NR6R6、および−NHSO 2 R6、ここで各R6は独立に水素またはC1−4アルキルである、から成る群
から選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、
ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基; R2は水素またはC1−6アルキル; R3は、CO2R7、ここでR7はC1−6アルキル; R4およびR5は、独立に水素、C1−6アルキル、−CO2C1−6アルキル
;および、YはNまたはCHである) を調製する工程を含む方法が提供される。
ル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−NR6R6、および−NHSO 2 R6、ここで各R6は独立に水素またはC1−4アルキルである、から成る群
から選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、
ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基; R2は水素またはC1−6アルキル; R3はCO2R7、ここでR7はC1−6アルキル; R4およびR5は、独立に水素、C1−6アルキル、−CO2C1−6アルキル
;および、YはNまたはCHである)または医薬上許容されるその塩を調製する
ための方法であって、式(II)の化合物:
ル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−NR6R6、および−NHSO 2 R6、ここで各R6は独立に水素またはC1−4アルキルである、から成る群
から選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、
ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基; R2は水素またはC1−6アルキル; R3はCO2R7、ここでR7はC1−6アルキル; R4およびR5は、独立に水素、C1−6アルキル、−CO2C1−6アルキル
;および、YはNまたはCHである)またはその医薬上許容される塩の還元、お
よび生じた式(IA)のエステル基R7を加水分解してR7がHである式(IA)の
化合物を得る工程を任意に含む方法が提供される。
コキシ、C1−6アルキル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−NR6 R6、および−NHSO2R6、ここで各R6は独立に水素またはC1−4アル
キルである、から成る群から選択される1またはそれ以上の置換基により置換さ
れていてよいアリール、ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリ
ミジル基; R2が水素またはC1−6アルキル; R3がCO2R7、ここでR7はC1−6アルキル; R4およびR5が、独立に水素、C1−6アルキル、−CO2C1−6アルキル
;および、YがNまたはCHである式(II)の化合物またはその医薬上許容され
る塩が提供される。
の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖アルキル基またはアルコキシ基をそれぞれ
意味する。例えば、C1−6アルキルは、少なくとも1の、および多くとも6の
炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。 本明細書に用いる「アリール」なる用語は、フェニルおよびナフチルなど単環
または二環式芳香族炭素環基を意味する。
ルキル、ヒドロキシメチルおよびトリフルオロメチルから選択される1、2また
は3の置換基により置換されていてよいフェノキシメチルまたはフェニルである
。より好ましくは、R1は、塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子、またはメ
チル基もしくはトリフルオロメチル基により置換されるフェノキシメチルまたは
フェニルであり、ここで、原子または基は、好ましくはメタ位に位置する。最も
好ましくはR1は、メタ位に位置する塩素原子により置換されたフェニルである
。
ある。 好ましくは、R3は結合したフェニル環に対してメタ位で炭素原子に結合して
いる。式(IA)の化合物において、R3は好ましくはCO2Hである。式(II)
の化合物において、R3は好ましくはCO2CH3である。 好ましくは、R4およびR5の少なくとも一つは水素である。最も好ましくは
、R4およびR5の両方が水素である。 好ましくは、YはCHである。
基が、各変異体に関してより好ましい基から選択されるものが含まれる。本発明
のよりいっそう好ましい化合物には、各変異基が、各変異体に関してより好まし
い、または最も好ましい基から選択されるものが含まれる。
ニル結合の還元のためのいずれかの適当な試薬、例えばボラン−エーテル、ボラ
ン−スルフィド、ボラン−アミン錯体など、およびさらにボランをインサイチュ
で形成する条件(例えばナトリウムボロヒドライドおよびヨウ素または硫酸)が含
まれる。適当な溶媒には、トルエンなどの炭化水素、またはテトラヒドロフラン
などのエーテルが含まれる。反応は、固体基質、例えばビーズまたは固相合成で
用いられる常套の基質上で都合よく行われてよい。例えば、式(II)の化合物は
、基R3により固体基質に結合されてよく、すなわち、、即ち−CO2−固体基
質であってよい。
還元する工程の後で、生じたエステル基R7が加水分解されるべきである。 式(II)の化合物は、アミド結合を形成するためのいずれかの適当な方法を用
いる式(III)の化合物の式(IV)の化合物との反応により調製されてよく、例
えば、適当なカップリング試薬には、ジアミド、例えばジイソプロピルカルボジ
イミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど、またはカルボニルジイミダゾー
ル、ヒドロキシトリアゾールおよび等価体、またはクロロホルメートが含まれ、
一方、適当な溶媒には、エステル、例えば酢酸エチル、エーテル、ハロゲン化溶
媒、N−メチルピロリジノン、アセトニトリルまたはトリフルオロベンゼンが含
まれる。
O2R7、ここでR7はC1−6アルキル;R4およびR5が独立に水素、C1 −6 アルキル、−CO2C1−6アルキル;およびYがNまたはCHである式(
IV)の化合物、またはその医薬上許容される塩が提供される。
載されるような常套法により調製されてよい。 式(IV)の化合物は、式(V)の化合物:
い。例えば、式(V)の化合物は、式(VIII)の化合物:
ロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイ
ミダゾールなどを例えばN−Boc−グリシンなどの適当なグリシン化合物と共
に、酢酸エチルなどのエステル、エーテル、または炭化水素などの適当な溶媒中
で用いて処理されてよい。P2は窒素の場合の通常の保護基、例えばブトキシカ
ルボニルである。
I)の化合物を式(VII)の化合物:
グ条件、例えばパラジウム炭素および炭酸ナトリウムまたはPd(PPh3)4(
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を用いて反応させた後、例
えば水素下で、アルコール、テトラヒドロフラン、DME、酢酸エチル、トルエ
ン、イソ−オクタン、シクロヘキサンないし水またはそれらの混合物などの適当
な溶媒中で、任意に温度を上げてパラジウム炭素などの適当な触媒を用いる常套
法を用いるニトロ基の還元を行うことにより調製されてよい。
(VI)の化合物と式(VII)の化合物との反応から始まり、その後水素下で前記
の試薬を用いるニトロ基の還元を行う2段階ワン−ポット反応を用いて都合よく
調製されてもよい。
I)の化合物の式(IX)の化合物との反応により調製されてもよい。
ある。エレクトロスプレー(陽イオンまたは陰イオン)分析を用いて質量スペクト
ル(ms)を得た。
g)、炭酸ナトリウム(14g)および10%パラジウム炭素(50%湿性ペースト
、1g)のメタノール(120ml)中の混合物を還流下で2時間加熱した。混
合物を還流から外し、イソプロピルアセテート(240ml)で希釈し、室温に冷
却した。混合液を水素雰囲気下、取り込みが止むまで攪拌し、水(80ml)を添
加し、次いで懸濁液を濾過した。濾液を分け、有機相を塩水で洗浄した。有機溶
液を低容積まで蒸留により濃縮し、シクロヘキサンで処理し、次いで濾過して標 題化合物 をベージュ色の固体(24.5g)として得た。 質量スペクトル。M+H=228(エレクトロスプレー)。
ベンゾエート(0.61g)、炭酸ナトリウム(0.57g)および10%パラジウム
炭素(50%湿性ペースト、30mg)のメタノール(5.4ml)中の混合物を還
流下で14時間加熱した。混合物を還流から外し、酢酸エチル(20ml)で希釈
し、次いでセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルでリンスした。濾液を水
(10ml)および飽和塩水(10ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空中で濃縮して、標題化合物を暗色オイルとして得、これはゆっくりと
固まった(0.58g)。
ライド 3−ニトロベンゼンボロン酸(20g)、メチル3−ブロモベンゾエート(27
g)、炭酸ナトリウム(14g)および10%パラジウム炭素(50%湿性ペースト
、1g)のメタノール(120ml)中の混合物を還流下で2時間加熱した。混合
物を還流から外し、イソプロピルアセテート(240ml)で希釈し、次いで室温
に冷却した。混合物を、水素雰囲気下、取り込みが止むまで攪拌し、水(80m
l)を添加し、懸濁液を濾過した。濾液を分け、有機相を塩水で洗浄した。有機
溶液を蒸留により濃縮し、無水塩酸(アセチルクロライド(19ml)およびイソ
プロパノール(82ml)から調製された)で処理して、標題化合物を白色固体(2
9.5g)として得た。
シレートヒドロクロライド 方法1 メチル3’−アミノ[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(4.0g)
、N−tert−ブトキシカルボニルグリシン(3.24g)およびジシクロカル
ボジイミド(3.81g)の酢酸エチル(48ml)中の混合物を室温で1時間攪拌
し、5℃まで冷却し、次いで濾過した。固体を酢酸エチル(8ml)で洗浄し、合
わせた有機層を重炭酸ナトリウム水、次いで水で洗浄した。有機溶液を濃塩酸(
3.5ml)で処理し、一晩攪拌し、混合物を濾過して、標題化合物を白色固体(
4.4g)として得た。1 HNMR(400MHz, DMSO)δppm: 3.84(s ブロード); 3.90(s); 7.45(ddd); 7.49(dd)
; 7.66(dd); 7.68(ddd); 7.93(ddd); 7.98(ddd); 8.00(dd); 8.17(dd); 8.32(ブ
ロードピーク); 10.97(s)。
g)、炭酸ナトリウム(14g)および10%パラジウム炭素(50%湿性ペースト
、1g)のメタノール(120ml)中の混合物を還流下で2時間加熱した。混合
物を還流から外し、イソプロピルアセテート(240ml)で希釈し、次いで室温
に冷却した。混合物を水素雰囲気下、取り込みが止むまで攪拌し、水(80ml)
を添加し、懸濁液を濾過した。濾液を分け、有機相を塩水で洗浄した。有機溶液
を低容積まで蒸留により濃縮し、室温まで冷却し、次いでN−tert−ブトキ
シカルボニルグリシン(21g)、次いで1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(
19ml)で、30℃未満で連続処理した。混合物を1時間攪拌し、濾過し、次
いで固体をさらにイソプロピルアセテートで洗浄した。合わせた濾液を2Mの炭
酸ナトリウム水、次いで水で洗浄した。有機溶液を濃塩酸(35ml)で処理し、
一晩攪拌し、混合物を濾過して、標題化合物を白色固体(33g)として得た。
キシレートヒドロクロライド(50g)の酢酸エチル(350ml)中の懸濁液を1
Mの炭酸ナトリウム水(250ml)で、室温で処理した。下相の水相を捨て、1
−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート(10g)および次いでジシクロへキ
シルカルボジイミド(30.6g)を有機相に添加し、次いで混合物を約10℃に
冷却した。混合物を(R)−3−クロロマンデル酸(5.8g)の酢酸エチル溶液(4
0ml)で約1時間かけて処理した。混合物を数時間攪拌し、次いで濾過した。
濾液を6%w/w重炭酸ナトリウム水および水で洗浄し、有機相を低容量まで濃
縮した。イソプロパノールを添加し、次いで有機溶液を低容量までさらに濃縮し
た。有機溶液を70℃に温め、水で処理し、室温に冷却し、次いで混合物を濾過
して標題生成物(60g)を得た。 質量スペクトル。M+H=453/455(エレクトロスプレー)。
クロライド 方法1 3’[({[(2S)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエタノイル]ア
ミノ}アセチル)アミノ][1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(10g)
のテトラヒドロフラン溶液(40ml)を40−60℃に加熱し、次いで1Mのボ
ラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(51ml)で、15−
60分かけて処理した。混合物をこの温度に約2時間温め、次いでさらなる1M
ボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液(6.7ml)で処理し
た。さらに約2時間後、1Mのボランテトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラ
ン溶液(4.4ml)を添加した。反応液を一晩この温度で攪拌し、次いでメタノ
ール(13ml)を添加した。無水塩化水素溶液(アセチルクロライド(4.7ml)
およびメタノール(50ml)から調製された)を混合物に添加し、生じた懸濁液
を低容量まで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、0−5°に冷却し、次いで濾過して 標題化合物 を白色固体(8.2g)として得た。
イル]アミノ}アセチル)アミノ][1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(
10g)のトルエン中の懸濁液(44ml)を100℃まで加熱し、ボラン−ジメ
チルスルフィド錯体溶液(4.9ml)で60−120分かけて処理した。混合物
をさらに1−4時間加熱し、冷却し、次いでエタノール(44ml)で処理した。
濃塩酸(5.6ml)を添加し、懸濁液を2−20時間攪拌して、次いで濾過して
標題化合物を白色固体(6.6g)として得た。 質量スペクトル.M+H=425/427(エレクトロスプレー)。
ミノ}エチル)アミノ][1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸ヒドロクロライド メチル3’−[(2−{[(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエ
チル]アミノ}エチル)アミノ][1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレートヒ
ドロクロライド(10g)およびメタノール(67ml)の懸濁液を40−50℃に
て、1.5Nの水酸化ナトリウム水溶液(60ml)で処理し、次いでこの温度で
少なくとも1時間置いた。この溶液を水(20m)およびメタノール(33ml)中
の濃塩酸(10ml)の溶液に50℃にて添加した。生じた懸濁液を室温に冷却し
、濾過して、標題化合物(8g)を得た。 質量スペクトル.M+H=411/413(エレクトロスプレー)。1 HNMR(400MHz, DMSO)δppm: 3.06(dd); 3.17(t); 3.25(dd); 3.52(t); 5.07(d); 6.10(ブロードピーク); 6.36(ブロードピーク);6.70(dd); 6.89(d); 6.92(s);
7.23(dd); 7.38(m、ブロード); 7.47(s); 7.57(dd); 7.86(d); 7.92(d); 8.14(s
); 9.03(ブロードピーク); 9.41(1ブロードピーク); 13.04(ブロードピーク)。
Claims (11)
- 【請求項1】 式(IA)の化合物または医薬上許容されるその塩: 【化1】 (式中、R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキ
ル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−NR6R6、および−NHSO 2 R6、ここで各R6は独立に水素またはC1−4アルキルである、から成る群
から選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、
ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基; R2は水素またはC1−6アルキル; R3は、CO2R7、ここでR7は水素またはC1−6アルキル; R4およびR5は、独立に水素、C1−6アルキル、または−CO2C1−6ア
ルキル;および、YはNまたはCHである) を調製するための方法であって、式(II)のジアミドまたはその医薬上許容され
る塩: 【化2】 (式中、R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキ
ル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−NR6R6、および−NHSO 2 R6、ここで各R6は独立に水素またはC1−4アルキルである、から成る群
から選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、
ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基; R2は水素またはC1−6アルキル; R3は、CO2R7、ここでR7はC1−6アルキル; R4およびR5は、独立に水素、C1−6アルキル、または−CO2C1−6ア
ルキル;および、YはNまたはCHである) を調製する工程を含む方法。 - 【請求項2】 式(IA)の化合物: 【化3】 (式中、R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキ
ル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−NR6R6、および−NHSO 2 R6、ここで各R6は独立に水素またはC1−4アルキルである、から成る群
から選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、
ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基; R2は水素またはC1−6アルキル; R3は、CO2R7、ここでR7は水素またはC1−6アルキル; R4およびR5は、独立に水素、C1−6アルキル、−CO2C1−6アルキル
;および、YはNまたはCHである) または医薬上許容されるその塩を調製するための方法であって、式(II)の化合
物: 【化4】 (式中、R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキ
ル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−NR6R6、および−NHSO 2 R6、ここで各R6は独立に水素またはC1−4アルキルである、から成る群
から選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、
ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基; R2は水素またはC1−6アルキル; R3は、CO2R7、ここでR7はC1−6アルキル; R4およびR5は、独立に水素、C1−6アルキル、または−CO2C1−6ア
ルキル;および、YはNまたはCHである) またはその医薬上許容される塩の還元を含み、および生じた式(IA)のエステル
基R7を加水分解してR7がHである式(IA)の化合物を作成する工程を任意に
含んでよい方法。 - 【請求項3】 R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1 −6 アルキル、ヒドロキシメチル、およびトリフルオロメチルから選択される1
、2または3の置換基により置換されていてよいフェニノキシメチルまたはフェ
ニルである、請求項1または2記載の方法 - 【請求項4】 R1が、塩素、フッ素または臭素原子、またはメチル基もし
くはトリフルオロメチル基により置換されるフェノキシメチルまたはフェニルで
ある、請求項3記載の方法。 - 【請求項5】 R2が水素またはメチルである、請求項1−4のいずれか一
項記載の方法。 - 【請求項6】R4およびR5の少なくとも一つが水素である、請求項1−5
のいずれか一項記載の方法。 - 【請求項7】 式(IA)の化合物が、 (R)−5−[3−[[2−[[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]
アミノ]エチル]アミノ]フェニル]−3−ピリジンカルボン酸; 3’−[[2R−[[2−(3−クロロフェニル)−2R−ヒドロキシエチル]アミ
ノ]プロピル]アミノ]−[1,1’−ビフェニル]−2,4−ジカルボン酸; (R)−3’−[[2−[(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル)アミノ]エチ
ル]アミノ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸; (R)−3’−[[2−[[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ア
ミノ]エチル]アミノ]−[1,1’−ビフェニル]−2−メチル−5−カルボン酸; (R)−3’−[[2−[[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ア
ミノ]エチル]アミノ]−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸; およびその医薬上許容される塩から成る群から選択される、請求項1−6のいず
れか一項記載の方法。 - 【請求項8】 式(II)の化合物または医薬上許容されるその塩; 【化5】 (式中、R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキ
ル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−NR6R6、および−NHSO 2 R6、ここで各R6は独立に水素またはC1−4アルキルである、から成る群
から選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、
ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基; R2は水素またはC1−6アルキル; R3は、−CO2C1−6アルキル; R4およびR5は、独立に水素、C1−6アルキル、または−CO2C1−6ア
ルキル;および、YはNまたはCHである)。 - 【請求項9】 式(III)の化合物の式(IV)の化合物との反応を含む、式
(II)の化合物の調製法。 【化6】 - 【請求項10】 式(IV)の化合物を式(VII)の化合物とパラジウム炭素
触媒の存在下で反応させ、次いで水素下で還元するワンポット反応を用いて式(
IV)の化合物を調製することをさらに含む、請求項9記載の方法。 【化7】 - 【請求項11】 式(IV)の化合物または医薬上許容されるその塩; 【化8】 (式中、R2は水素またはC1−6アルキル; R3は−CO2C1−6アルキル; R4およびR5は独立に、水素、C1−6アルキル、または−CO2C1−6ア
ルキル;および、YはNまたはCH)。
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