TW201536722A - 新穎化合物 - Google Patents

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William Buffham
Hannah Canning
Richard Davenport
William Farnaby
Stephen Mack
Alka Parmar
Susanne Wright
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

本發明提供式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽， □其中R1、X、m、R2、Y、R3、Z、n、R4、A及B係如說明書中所定義，其製備方法、含有其之醫藥組合物及其在治療中之用途。

Description

新穎化合物
本發明係關於醯胺衍生物、其製備方法、含有其之醫藥組合物及其在治療中、尤其作為溶血磷脂酸受體拮抗劑之用途。
溶血磷脂酸(LPA)係一種生物活性脂質介質，其與G蛋白偶聯跨膜LPA受體相互作用而影響基本的細胞功能，包括增殖、分化、存活、遷移、黏附、侵襲及形態發生。LPA在生理濃度下之效應由六種高親和力同源LPA受體(LPA1-6)及潛在地至少三種額外的假定LPA介導。所有已知LPA受體均為1型視紫質樣G蛋白偶聯受體(GPCR)，該等受體之不同在於其組織分佈及下游信號傳導路徑。
LPAR1係首個經鑑定之高親和力LPA受體。LPAR 1與LPAR2及3同為內皮細胞分化基因(EDG)LPA受體之一。LPAR1基因廣泛地表現於成年大鼠中且經證實存在於腦、子宮、睪丸、肺、小腸、心臟、胃、腎、脾臟、胸腺、胎盤及骨骼肌中。在人類中之表現亦係普遍的。LPAR 1與Gαi/o、Gαq/11及Gα12/13 G蛋白偶聯並使之活化，從而誘發一系列細胞反應。以缺少功能性LPA1受體等位基因之小鼠進行之研究已將LPAR1與肺纖維化及神經性疼痛之發生相關聯。椎管內注射LPA以LPAR1依賴性方式引發背根之觸感痛、痛覺過敏及髓鞘脫失。
LPAR2與LPAR1具有近似60%胺基酸同源性且在小鼠中係表現於腎、子宮、睪丸及肺中並且在胃、脾臟、胸腺、腦及心臟中之表現程度較低。在人類組織中檢測到在睪丸及白血球中為高度表現且在前列腺、脾臟、胸腺及胰臟中為中度表現。
LPAR2與Gαi/o、Gαq/11及Gα12/13 G蛋白偶聯且信號傳 導與諸如細胞存活及細胞遷移之過程相關，從而致使LPAR2成為癌症轉移之潛在因素。已報導LPAR2在癌細胞中表現異常，表明其具促進腫瘤之作用。
在人類心臟、睪丸、前列腺、胰臟、肺、卵巢及腦中均已看 到LPAR3之表現且在小鼠睪丸、腎、肺、小腸、心臟、胃、脾臟、腦及胸腺中最為豐富。LPAR3能夠與Gαi/o、Gαq/11偶聯且亦為癌症轉移之潛在因素。
LPA受體4、5及6構成非EDG家族之LPA受體。LPAR4 (P2Y9/GPR23)與P2Y嘌呤受體更密切相關。LPAR4似乎廣泛地表現於人類中且在卵巢中特別豐富，且存在於小鼠心臟、皮膚、胸腺及卵巢中。與其他LPA受體一樣，此GPCR可經由若干路徑(即Gαs、Gαi、Gαq/11及Gα12/13)進行信號傳導。
先前一種孤兒GPCR(GPR92)被鑑定為第五種LPA受體且 更名為LPAR5。人類LPAR5係位於染色體12p13.31上且編碼近似41kDa的蛋白質。LPAR5廣泛地表現於鼠類組織中，諸如小腸、皮膚、脾臟、胃、胸腺、肺、心臟、肝臟、膀胱尿道上皮、背根神經節及脊髓。LPA經由與Gα12/13偶聯在表現LPAR5之細胞中誘發軸突回縮及應力纖維形成且亦能夠活化Gαs及Gαq/11。已顯示LPAR5可藉由除LPA以外之配體(即膽固醇合成之內源性副產物，諸如法尼基焦磷酸(FPP)及N-花生四烯醯基甘胺酸(NAG))而活化。FPP活化GPR92/LPAR5以濃度依賴性方式增加磷酸肌醇之產量、cAMP含量及Ca2+含量。有證據表明LPAR5在疼痛中起作用，因為其在小鼠及人類背根神經節中高度表現且在很大程度上與TRPV1共定位、以及FPP以LPAR5特異性方式誘導鈣流入DRG神經元內的事實。LPAR5在小鼠中之靶向缺失產生一種痛覺缺失的表型，其中LPAR5純合型小鼠在多個測試中均對觸碰及疼痛刺激不太敏感且亦能抵抗神經性疼痛之發生。 另外，LPAR5敲除小鼠展示與感覺信號傳導之變化一致的神經表型。LPA引起人類血小板以動脈粥樣化病灶中存在之濃度聚集；已顯示LPAR5在此過程中具有內在作用。
最近，P2Y5被命名為第六種LPA受體。嘌呤受體家族之此 成員比LPA1-3與LPAR4及5更密切相關。此受體經鑑定為人類毛髮生長之關鍵介質。
EP-A-1,553,075(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)揭示以下通式 之LPA受體拮抗劑
其中R表示可經取代之脂族烴基或可具有取代基之環狀基團；G表示鍵或在其主鏈中具有1至8個原子之間隔基；T表示-CH2-或在其主鏈中具有一個原子之間隔基，該主鏈含有可具有取代基之可接受氫鍵之基團；J表示氮原子或碳原子；B表示可經取代之脂族烴基或可具有取代基之環狀基團；K表示(1)鍵或(2)在其主鏈中具有1至8個原子之間隔基，該間隔基可連同R中之該環狀基團之取代基、環D或該環D上之取代基一起形成環；Q表示(1)鍵或(2)在其主鏈中具有1至8個原子之間隔基，該間隔基可連同R中之該環狀基團、R中之該環狀基團之取代基或K一起形成環；環D表示可具有額外取代基之環狀基團；L表示鍵或在其主鏈中具有1至3個原子之間隔基；環E表示可具有額外取代基之環狀基團；M表示鍵或在其主鏈中具有1至8個原子之間隔基；Z表示酸性基團；且t表示0或1，或其鹽。
EP-A-2,481,725(Astellas Pharma Inc.)揭示以下通式之LPA受體拮抗劑
其中A係可經取代之芳基或可經取代之雜環基團，B係可經取代之5-員芳族雜環基團，X係單鍵或-(CRX1RX2)n-，n為1、2、3或4，RX1與RX2彼此相同或不同，且係H、鹵素、OH、-O-(可經取代之低碳數烷基)或可經取代之低碳數烷基，或RX1與RX2彼此組合以形成側氧基(=O)，或RX1與RX2彼此組合以形成可經取代之C2-5伸烷基，其中當n為2、3或4時，RX1可與相鄰RX1組合以形成新鍵，Y1、Y2、Y3、Y4及Y5彼此相同或不同，且係CRY或N，各RY彼此相同或不同，且係H、OH、鹵素、-O-(可經取代之低碳數烷基)、-S-(可經取代之低碳數烷基)、可經取代之低碳數烷基、可經取代之低碳數烯基或可經取代之環烷基，m為1、2或3，R3係H或可經取代之低碳數烷基，R4係可經取代之低碳數烷基、可經取代之低碳數烯基、可經取代之環烷基、可經取代之芳基、可經取代之雜環基團或NR101R102，或R3與R4可彼此組合以形成可經取代之C2-5伸烷基，且R101與R102彼此相同或不同，且係H、OH、-O-(可經取代之低碳數烷 基)、-C(=O)-(可經取代之低碳數烷基)、-C(=O)-O-(可經取代之低碳數烷基)、-NH-C(=O)-(可經取代之低碳數烷基)、可經取代之低碳數烷基、可經取代之低碳數烯基、可經取代之環烷基、可經取代之芳基或可經取代之雜環基團，或R101及R102可與其所鍵結之氮原子組合以形成含氮單環飽和雜環基團，其中當R4係NR101R102時，R3、R101及R102中至少一者係H。
另外，EP-A-1,229,034描述了用於治療呼吸性疾病之作為PDE4抑制劑之某些醯胺衍生物且US 2004/0176446描述了用於治療心血管病症之某些醯胺衍生物。
目前，有效LPAR5-選擇性拮抗劑非常少。「LPA5-拮抗劑4」已由Sanofi-Aventis(Kozian等人，2012,Bioorg Med Chem Lett.,22(16)：5239-43)公佈且據報導具有低的抗LPAR5效力(0.8μM)。
期望研發有效抗LPAR5及/或LPAR1之化合物用於治療疼痛病症及諸如動脈粥樣硬化之此等受體被認為在其中起作用的疾病。
根據本發明，因此提供式(I)化合物
其中R1表示經至少一個取代基取代之C5-C10芳基，該至少一個取代基係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基胺基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR5R6、C3-C6環烷基胺基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷基羰基胺基、磺醯胺基(-SO2NH2)、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基胺基、-C(O)NR7R8、C1-C6烷基，該烷基又可視情況經至少一個鹵素、羥基、羧基 或C1-C6烷氧基羰基取代，以及可包含至少一個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之飽和或不飽和5-至6-員環，該環自身視情況經至少一個獨立地選自鹵素、羥基、側氧基(=O)、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基及C1-C6羥烷基之取代基取代；X表示氧原子或基團-CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-CH2NR17-、-NR17CH2-、-CHF-或-CF2-；m為0、1或2；各R2獨立地表示鹵素原子或羥基、C1-C6烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或NR15R16基團；Y表示CR9R10，其中R9及R10各自獨立地表示氫原子或甲基；R3表示C1-C8烷基、C2-C8烯基或可包含至少一個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之飽和或不飽和3-至10-員環系統，前述基團中每一者皆視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C5-C6芳氧基、C5-C6芳基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基胺基、C1-C6烷氧基羰氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR13R14、C3-C6環烷基胺基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷基羰基胺基、磺醯胺基(-SO2NH2)、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基胺基、C1-C6烷基及可包含至少一個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之飽和或不飽和3-至10-員環系統，該環系統自身視情況經至少一個獨立地選自鹵素、羥基、側氧基(=O)、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基及C1-C6羥烷基之取代基取代；Z表示CR11R12，其中R11及R12各自獨立地表示氫原子或甲基，但不能同時均表示甲基；n為0、1或2；各R4獨立地表示鹵素原子或羥基、C1-C6烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或NR18R19基團；R5及R6各自獨立地表示氫原子或C1-C6烷基，或R5及R6連同其所連接之氮原子一起形成4-至7-員飽和雜環；R7及R8各自獨立地表示氫原子或C1-C6烷基，或R7及R8連同其所連 接之氮原子一起形成4-至7-員飽和雜環；R13及R14各自獨立地表示氫原子或C1-C6烷基，或R13及R14連同其所連接之氮原子一起形成4-至7-員飽和雜環；R15及R16各自獨立地表示氫原子或C1-C6烷基，或R15及R16連同其所連接之氮原子一起形成4-至7-員飽和雜環；R17表示氫原子或C1-C6烷基；R18及R19各自獨立地表示氫原子或C1-C6烷基，或R18及R19連同其所連接之氮原子一起形成4-至7-員飽和雜環；且環A及環B各自獨立地表示可包含至少一個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之飽和或不飽和5-至10-員環系統；或其醫藥學上可接受之鹽。
不欲受任何具體理論限制，已發現本發明化合物具有雙重LPAR5/LPAR1拮抗劑性質。預計該等雙重拮抗劑性質將尤其有益於治療諸如纖維化之病況。
在本說明書之上下文中，除非另有說明，否則「烷基」或「烯基」取代基或取代基中之「烷基」或「烯基」部分可為直鏈或支鏈。C1-C8烷基/烷基部分之實例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基及正辛基。C2-C8烯基/烯基部分之實例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基及1-己二烯基。
「C1-C6鹵代烷基」或「C1-C6鹵代烷氧基」取代基/部分將包含至少一個鹵素原子，例如一個、兩個、三個、四個或五個鹵素原子，其實例包括三氟甲基、三氟甲氧基或五氟乙基。
「C1-C6羥烷基」取代基/部分將包含至少一個羥基，例如一個、兩個、三個或四個羥基，其實例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH(CH3)OH及-CH(CH2OH)2。
「環烷基」取代基/部分係含有例如3至8個碳原子之飽和烴基環，其實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所使用，「芳基」意指任何含有至多10個碳原子(例如5至10個碳原子)之穩定單環或雙環芳族烴系統，諸如苯基或萘基。
在R1之定義中，可包含至少一個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之飽和或不飽和5-至6-員環可具有脂環族或芳族性質。不飽和環將係部分或完全不飽和的。類似說明適用於R3中所定義之飽和或不飽和3-至10-員環系統。在任一情況下，應理解，本發明不涵蓋任何不穩定環結構或任何O-O、O-S或S-S鍵且取代基(若存在)可連接至任何適合之環原子。
當R5及R6、R7及R8、R13及R14、R15及R16或R18及R19中之任一者表示4-至7-員飽和雜環時，應理解，除R5及R6、R7及R8、R13及R14、R15及R16或R18及R19所連接之氮原子以外，該雜環亦可含有一或多個其他雜原子(例如氮、氧或硫原子)。
當式(I)中之任何化學部分或基團被描述為視情況經取代時，應瞭解，該部分或基團可未經取代或經一或多個指定取代基取代。應瞭解，將選擇取代基之數目及性質以避免空間上不合意之組合。
R1表示經至少一個取代基(例如一個、兩個、三個或四個取代基)取代之C5-C10或C5-C6芳基，該至少一個取代基係獨立地選自
(i)鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，(ii)氰基，(iii)硝基，(iv)羧基，(v)羥基， (vi)C3-C6或C5-C6環烷基，(vii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基，(viii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基，(ix)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基胺基，(x)C1-C6或C1-C4或C1-C2鹵代烷氧基，(xi)-NR5R6，(xii)C3-C6或C5-C6環烷基胺基，(xiii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷硫基，(xiv)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基，(xv)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰氧基，(xvi)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基胺基，(xvii)磺醯胺基，(xviii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺醯基，(xix)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺醯基胺基，(xx)-C(O)NR7R8，(xxi)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，該烷基又可視情況經至少一個取代基(例如一個、兩個、三個或四個取代基)取代，該至少一個取代基係獨立地選自鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、羥基、羧基及C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基，以及(xxii)可包含至少一個獨立地選自氮、氧及硫(較佳氮或氧)之環雜原子(例如一個、兩個、三個或四個環雜原子)之飽和或不飽和5-至6-員環，該環自身視情況經至少一個取代基(例如一個、兩個、三個或四個取代基)取代，該至少一個取代基係獨立地選自鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、羥基、側氧基、羧基、氰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基及C1-C6或C1-C4或C1-C2羥烷基。飽和或不飽和5-至6-員環之實例包括諸如苯基之烴基環及諸如吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、四氫哌喃基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、噻吩基及呋喃基之雜環。
R1中至少一個取代基較佳相對於R1與X之連接點在鄰位連接。例如，若R1係苯基，則連接取代基之較佳碳原子由以下結構中之星號示出：
在本發明之一實施例中，R1表示經至少一個取代基(例如一個、兩個、三個或四個取代基)取代之C5-C6芳基(較佳苯基)，該至少一個取代基係獨立地選自
(i)鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，(ii)氰基，(iii)硝基，(iv)羧基，(v)羥基，(vi)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基，(vii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基，(viii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基胺基，(ix)C1-C6或C1-C4或C1-C2鹵代烷氧基，(x)-NR5R6，(xi)C3-C6或C5-C6環烷基胺基，(xii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷硫基，(xiii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基，(xiv)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰氧基，(xv)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基胺基，(xvi)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺醯基，(xvii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺醯基胺基，(xviii)-C(O)NR7R8， (xix)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，該烷基又可視情況經至少一個取代基(例如一個、兩個、三個或四個取代基)取代，該至少一個取代基係獨立地選自鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、羥基、羧基及C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基，以及(xx)可包含至少一個獨立地選自氮、氧及硫(較佳氮或氧)之環雜原子(例如一個、兩個、三個或四個環雜原子)之飽和或不飽和5-至6-員環，該環自身視情況經至少一個取代基(例如一個、兩個、三個或四個取代基)取代，該至少一個取代基係獨立地選自鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、羥基、側氧基、羧基、氰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基及C1-C6或C1-C4或C1-C2羥烷基。
在本發明之另一實施例中，R1表示經一個或兩個取代基取代之C5-C6芳基，該一個或兩個取代基獨立地選自
(i)鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，(ii)氰基，(iii)硝基，(iv)羧基，(v)羥基，(vi)C1-C2烷氧基，(vii)C1-C2烷氧基羰基，(viii)C1-C2烷氧基羰基胺基，(ix)C1-C2鹵代烷氧基，(x)-NR5R6，(xi)C5-C6環烷基胺基，(xii)C1-C2烷硫基，(xiii)C1-C2烷基羰基，(xiv)C1-C2烷基羰氧基，(xv)C1-C2烷基羰基胺基，(xvi)C1-C2烷基磺醯基，(xvii)C1-C2烷基磺醯基胺基， (xviii)-C(O)NR7R8，(xix)C1-C2烷基，該烷基又可視情況經至少一個鹵素原子、較佳1至3個鹵素原子(尤其氟原子)取代，以及(xx)可包含至少一個獨立地選自氮、氧及硫(較佳氮或氧)之環雜原子(例如一個、兩個、三個或四個環雜原子)之飽和或不飽和5-至6-員環，該環自身視情況經至少一個取代基(例如一個、兩個、三個或四個取代基)取代，該至少一個取代基係獨立地選自鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、羥基、側氧基、羧基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基羰基及C1-C2羥烷基。
在本發明之再一實施例中，R1表示經一個或兩個取代基取代之苯基，該一個或兩個取代基獨立地選自
(i)鹵素(例如氟或氯)，(ii)氰基，(iii)C1-C2烷氧基(尤其甲氧基)，以及(iv)C1-C2烷基，該烷基又可視情況經至少一個鹵素原子、較佳1至3個鹵素原子(尤其氟原子)取代。
在又一實施例中，R1表示氟苯基(具體為2-氟苯基)、氯苯基(具體為2-氯苯基或3-氯苯基)、二氟苯基(具體為2,6-二氟苯基)、氯氟苯基(具體為2-氯-6-氟苯基)、氟甲基苯基(具體為2-氟-6-甲基苯基)、甲基苯基(具體為2-甲基苯基)、二甲基苯基(具體為2,6-二甲基苯基)、氰基苯基(具體為2-氰基苯基)、三氟甲基苯基(具體為2-三氟甲基苯基)、甲氧基苯基(例如2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基)、乙氧基苯基(具體為2-乙氧基苯基)、2-氟-6-甲氧基苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基或5-氟-2-甲氧基苯基。
在本發明之一實施例中，X表示氧原子或基團-CH2-、-OCH2-或-CH2O-。
在另一實施例中，X表示氧原子或-CH2O-(其中應理解，該氧原子係連接至式(I)中之環A)。
在又一實施例中，X表示氧原子。
在又一實施例中，X表示-CH2O-。
在又進一步的實施例中，X表示-CH2NR17-，具體為-CH2NH-。
當m為1或2時，各R2獨立地表示鹵素原子(例如氟、氯、溴或碘)或羥基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或NR15R16基團。較佳地，R2表示鹵素原子(尤其氟)或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(尤其甲基)。
在本發明之一個實施例，m為1且R2表示鹵素原子(尤其氟)。
在又一實施例中，m為2且各R2獨立地表示C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(尤其甲基)。
在又進一步的實施例中，m為0且環A不具有R2取代基。
在一態樣中，Y表示CH2或CH(CH3)，較佳CH2。
R3表示C1-C8或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C2-C8或C2-C6或C2-C4烯基、或可包含至少一個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子(例如一個、兩個、三個或四個環雜原子)之飽和或不飽和3-至10-員(例如3-、4-、5-或6-至7-、8-、9-或10-員)環系統，前述基團中每一者皆視情況經至少一個取代基(例如一個、兩個、三個或四個取代基)取代，該至少一個取代基係獨立地選自
(i)鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，(ii)氰基，(iii)羥基，(iv)C3-C6或C5-C6環烷基，(v)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基，(vi)C5-C6芳氧基，(vii)C5-C6芳基C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基，(viii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基，(ix)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基胺基，(x)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰氧基，(xi)C1-C6或C1-C4或C1-C2鹵代烷基，(xii)C1-C6或C1-C4或C1-C2鹵代烷氧基， (xiii)-NR13R14，(xiv)C3-C6或C5-C6環烷基胺基，(xv)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷硫基，(xvi)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基，(xvii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰氧基，(xviii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基胺基，(xix)磺醯胺基，(xx)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺醯基，(xxi)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺醯基胺基，(xxii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，以及(xxiii)可包含至少一個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子(例如一個、兩個、三個或四個環雜原子)之飽和或不飽和3-至10-員(例如3-、4-、5-或6-至7-、8-、9-或10-員)環系統，該環系統自身視情況經至少一個取代基(例如一個、兩個、三個或四個取代基)取代，該至少一個取代基係獨立地選自鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、羥基、側氧基、羧基、氰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基及C1-C6或C1-C4或C1-C2羥烷基。
可使用之飽和或不飽和3-至10-員環系統(其可為單環或多環(例如雙環)，其中該兩個或更多個環可係稠合、橋接或螺接)之實例包括以下一或多者(以任何組合)：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.1]庚基、環戊烯基、環己烯基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基)、四氫呋喃基、二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、喹啉基、噁唑基、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基)、2,3-二氫苯并呋喃基、四氫哌喃基、吡唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡嗪基、噻唑啶基、二氫茚基、噻吩基、異噁唑基、嗒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基及吡啶基。
較佳環系統包括苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基及噻吩基。
在本發明之一態樣中，R3表示C1-C4或C1-C3或C1-C2烷基、C2-C4烯基或可包含至少一個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子(例如一個、兩個、三個或四個環雜原子)之飽和或不飽和3-、4-、5-或6-員環系統，前述基團中每一者皆視情況經至少一個取代基(例如一個、兩個、三個或四個取代基)取代，該至少一個取代基係獨立地選自
(i)鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，(ii)氰基，(iii)羥基，(iv)C3-C6或C5-C6環烷基，(v)C1-C2烷氧基，(vi)C5-C6芳氧基，(vii)C5-C6芳基C1-C2烷氧基，(viii)C1-C2烷氧基羰基，(ix)C1-C2烷氧基羰基胺基，(x)C1-C2烷氧基羰氧基，(xi)C1-C2鹵代烷基，(xii)C1-C2鹵代烷氧基，(xiii)-NR13R14，(xiv)C3-C6或C5-C6環烷基胺基，(xv)C1-C2烷硫基，(xvi)C1-C2烷基羰基，(xvii)C1-C2烷基羰氧基，(xviii)C1-C2烷基羰基胺基，(xix)磺醯胺基，(xx)C1-C2烷基磺醯基，(xxi)C1-C2烷基磺醯基胺基，(xxii)C1-C2烷基，以及 (xxiii)可包含至少一個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子(例如一個、兩個、三個或四個環雜原子)之飽和或不飽和3-、4-、5-或6-員環系統，該環系統自身視情況經至少一個取代基(例如一個、兩個、三個或四個取代基)取代，該至少一個取代基係獨立地選自鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、羥基、側氧基、羧基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基羰基及C1-C2羥烷基。
在本發明之又一態樣中，R3表示C1-C4或C1-C3或C1-C2烷基、C2-C4烯基或飽和或不飽和3-、4-、5-或6-員烴基環系統(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基)，前述基團中每一者皆視情況經至少一個取代基(例如一個、兩個、三個或四個取代基)取代，該至少一個取代基係獨立地選自
(i)鹵素(例如氟或氯)，(ii)羥基，(iii)C3-C6環烷基，(iv)C1-C2烷氧基，(v)C5-C6芳氧基，(vi)C5-C6芳基C1-C2烷氧基，(vii)C1-C2鹵代烷基，(viii)C1-C2烷基，以及(ix)可包含至少一個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子(例如一個或兩個環雜原子)之飽和或不飽和3-、4-、5-或6-員環系統(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基及噻吩基)，該環系統自身視情況經至少一個取代基(例如一個、兩個、三個或四個取代基)取代，該至少一個取代基係獨立地選自鹵素(例如氟或氯)、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基。
在又進一步的態樣中，R3表示C1-C4或C1-C3或C1-C2烷基、或飽和或不飽和3-、4-、5-或6-員烴基環系統(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基)，前述基團中每一者皆視情況經至少一個取代基(例如一個、兩個、三個或四個取代基)取代，該至少一個取代基係獨立地選自
(i)氟 (ii)氯，(iii)羥基，(iv)C3-C6環烷基，(v)C1-C2烷氧基，(vi)苯氧基，(vii)苄氧基，(viii)三氟甲基，(ix)C1-C2烷基，以及(x)可包含至少一個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子(例如一個或兩個環雜原子)之飽和或不飽和3-、4-、5-或6-員環系統(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基及噻吩基)，該環系統自身視情況經至少一個取代基(例如一個、兩個、三個或四個取代基)取代，該至少一個取代基係獨立地選自鹵素(例如氟或氯)、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基。
在再一態樣中，R3表示C1-C4或C1-C3或C1-C2烷基、環丙基、環丁基或苯基，前述基團中每一者皆視情況經至少一個取代基(例如一個、兩個、三個或四個取代基)取代，該至少一個取代基係獨立地選自
(i)氟，(ii)羥基，(iii)甲氧基，(iv)環丙基，(v)環丁基，以及(vi)視情況經至少一個鹵素(例如氟或氯)原子取代之苯基。
在本發明之一具體實施例中，R3表示以下部分中之任一者或係選自含有該等部分中之任兩者或更多者之基團：(i)甲基，(ii)二氟甲基，(iii)三氟甲基，(iv)乙基， (v)二氟乙基(例如1,1-二氟乙基)，(vi)三氟乙基(例如2,2,2,-三氟乙基)，(vii)-CH2CH2CH3，(viii)-CH(CH3)2，(ix)-CH2CH(CH3)2，(x)環丙基，(xi)環丙基甲基，(xii)環丁基，(xiii)環丁基甲基，(xiv)3-甲氧基環丁基，(xv)苯基，(xvi)2-氟苯基，(xvii)3-甲氧基苯基，(xviii)4-甲氧基苯基，(xix)苄基，(xx)苯基乙基，(xxi)(2-氟苯基)乙基，(xxii)(3-氟苯基)乙基，(xxiii)苯基丙基，(xxiv)苯基環丙基，(xxv)-CH(OH)CH2-苯基。
Z表示CH2或CH(CH3)，較佳地CH2。
當n為1或2時，各R4獨立地表示鹵素原子(例如氟、氯、溴或碘)或羥基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或NR18R19基團。
在一實施例中，n為1且R4表示鹵素原子(尤其氟)或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(尤其甲基)或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基(尤其甲氧基)。
在另一實施例中，n為0且環B不具有R4取代基。
R5及R6各自獨立地表示氫原子或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，或R5及R6連同其所連接之氮原子一起形成4-至7-員飽和雜環(例如吡咯啶基、嗎啉基、哌嗪基或哌啶基)。
R7及R8各自獨立地表示氫原子或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，或R7及R8連同其所連接之氮原子一起形成4-至7-員飽和雜環(例如吡咯啶基、嗎啉基、哌嗪基或哌啶基)。
R13及R14各自獨立地表示氫原子或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，或R13及R14連同其所連接之氮原子一起形成4-至7-員飽和雜環(例如吡咯啶基、嗎啉基、哌嗪基或哌啶基)。
R15及R16各自獨立地表示氫原子或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，或R15及R16連同其所連接之氮原子一起形成4-至7-員飽和雜環(例如吡咯啶基、嗎啉基、哌嗪基或哌啶基)。
R17表示氫原子或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(尤其甲基或乙基)，特別是氫原子。
R18及R19各自獨立地表示氫原子或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，或R18及R19連同其所連接之氮原子一起形成4-至7-員飽和雜環(例如吡咯啶基、嗎啉基、哌嗪基或哌啶基)。
環A及環B各自獨立地表示可包含至少一個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子(例如一個、兩個、三個或四個雜原子)之飽和或不飽和5-、6-、7-、8-、9-或10-員環系統。
可使用之飽和或不飽和5-至10-員環系統(其可為單環或多環(例如雙環)，其中該兩個或更多個環係稠合)之實例包括以下一或多者(以 任何組合)：環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基)、四氫呋喃基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、喹啉基、噁唑基、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基)、2,3-二氫苯并呋喃基、四氫哌喃基、吡唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡嗪基、噻唑啶基、二氫茚基、噻吩基、異噁唑基、嗒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基及吡啶基。
較佳環系統包括5-或6-員環系統，諸如苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基及環己基。
在本發明之一實施例中，環A係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基及環己基。下文示出了顯示R1-X-、R2及C(O)與環之連接點之環A之實例：
在本發明之另一實施例中，環B係選自苯基、噻吩基及環 己基。下文示出了顯示Z、R4及C(O)OH與環之連接點之環B之實例：
在又一實施例中，環A及環B二者均為苯基。
在本發明之一較佳實施例中：R1表示經一個或兩個取代基取代之苯基，該一個或兩個取代基獨立地選自鹵素、氰基、C1-C2烷氧基及C1-C2烷基，該烷基又可視情況經至少一個鹵素原子取代；X表示氧原子或-CH2O-；m為0或1；若存在，R2表示鹵素原子；Y表示CH2；R3表示C1-C4烷基或飽和或不飽和3-、4-、5-或6-員烴基環系統，前述基團中每一者皆視情況經至少一個獨立地選自以下之取代基取代：氟、羥基、C1-C2烷氧基及可包含至少一個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之飽 和或不飽和3-、4-、5-或6-員環系統，該環系統自身視情況經至少一個獨立地選自鹵素原子之取代基取代；Z表示CH2；n為0或1；若存在，R4表示鹵素原子；且環A及環B各自獨立地表示可包含至少一個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之飽和或不飽和5-或6-員環系統。
本發明化合物之實例包括：4-((N-乙基-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(2,2-二氟乙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-異丁基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丁基甲基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-((3-甲氧基環丁基)甲基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-異戊基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(2-環丙基乙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(2-環丁基乙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-苄基-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(2-氟苄基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基苄基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-(2-氟苯基)丙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-(3-氟苯基)丙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-((反式-2-苯基環丙基)甲基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸， (S)-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(2-羥基-3-苯基丙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，(R)-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(2-羥基-3-苯基丙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(4-苯基丁基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(鄰-甲苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丁基甲基)-4-(鄰-甲苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-苄基-4-(鄰-甲苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-苯乙基-4-(鄰-甲苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-苯乙基-4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-苄基-4-(2-氰基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-乙基-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(2,2-二氟乙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-異丁基-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-(3-苯基丙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(2-乙氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氯苯氧基)-N-(環丙基甲基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氯苯氧基)-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(2-環丙基乙基)-4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-苄基-4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(2-氟-6-甲基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丁基甲基)-4-(2-氟-6-甲基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氯-6-氟苯氧基)-N-(環丙基甲基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氯-6-氟苯氧基)-N-(2-環丙基乙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-苄基-4-(2-氯-6-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2,6-二甲基苯氧基)-N-異戊基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸， 4-((N-苄基-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2,6-二甲基苯氧基)-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(3-甲氧基苯氧基)-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(4-甲氧基苯氧基)-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(3-氯苯氧基)-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-((2-氟苄基)氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丁基甲基)-4-((2-氟苄基)氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-苄基-4-((2-氟苄基)氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-2-氟-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-苄基-4-(2-氟苯氧基)環己烷甲醯胺基)甲基)苯甲酸，反式-4-((N-苄基-4-(2-甲氧基苯氧基)環己烷甲醯胺基)甲基)苯甲酸，順式-4-((N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)環己烷甲醯胺基)甲基)苯甲酸，反式-4-((N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)環己烷甲醯胺基)甲基)苯甲酸2-氟-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基苄基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-丙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(2,2-二氟丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)-苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-丁基-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-2-氟-4-(2-甲氧基苯氧基)-苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)-苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-吡啶甲醯胺基)甲基)苯甲酸， 4-((4-(鄰-甲苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氯苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-乙基-4-(鄰-甲苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(2,2-二氟丙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-丁基-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氯苯氧基)-N-乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-5-(2-氟苯氧基)吡啶甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氯苯氧基)-N-(2,2-二氟乙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)-苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-5-(2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((5-(2-甲氧基苯氧基)-N-丙基嘧啶-2-甲醯胺基)甲基)苯甲酸，及其任一者之醫藥學上可接受之鹽。
應注意，上文所列示之每種化合物皆表示本發明之一具體及獨立的態樣。
本發明進一步提供一種用於製備如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其包括在適合之鹼存在下水解式(II)化合物
其中L1表示離去基(例如烷氧基，諸如甲氧基)且R1、X、m、R2、Y、R3、Z、n、R4、A及B係如式(I)中所定義；以及此後視情況進行以下程序中之一或多者：●將一種式(I)化合物轉化成另一種式(I)化合物●去除任何保護基●形成醫藥學上可接受之鹽。
該方法係使用鹼(諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉)於一種溶劑(諸如1,4-二噁烷)或溶劑混合物(諸如水及四氫呋喃)中在室溫下或在升高之溫度下(例如在20℃至100℃範圍內)方便地進行。
式(II)化合物可藉由使式(III)化合物
其中R1、X、m、R2及A係如式(II)中所定義，與式(IV)化合物或其鹽(例如鹽酸鹽)反應來製備，
其中L1、Y、R3、Z、n、R4及B係如式(II)中所定義。該反應係在有機溶劑(諸如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)、鹼(諸如二異丙基乙胺)及醯胺偶合劑(諸如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU))存在下方便地進行。
式(III)化合物可藉由氧化相應式(V)之醛來製備
其中R1、X、m、R2及A係如式(III)中所定義。適合之氧化劑包括亞氯酸鈉。
其中X表示氧原子或-CH2O-之式(V)化合物可藉由使式(VI)化合物R1-(CH2)pX’H(其中p為0或1，X’係氧且R1係如式(V)中所定義)與式(VII)化合物反應來製備
其中L2表示離去基(例如鹵素原子，諸如氟)且m、R2及A係如式(V)中所定義。
其中X表示-CH2-之式(III)化合物可藉由使式(VIII)化合物
其中L3表示離去基(例如鹵素原子，諸如溴)，P1表示適合之保護基(例如烷氧基，諸如甲氧基)且m、R2及A係如式(III)中所定義，與式(IX)化合 物R1-B(OH)2(其中R1係如式(III)中所定義)在適合之鈀觸媒(例如與二氯甲烷複合之[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)存在下反應(參見，例如，歸於Katholieke Universiteit Leuven名下之WO 2012/080221)、接著進行酯水解來製備。
其中X表示-CH2CH2-之式(III)化合物可藉由赫克反應(Heck Reaction)藉由使式(X)化合物
其中P2係如上文針對P1所定義且m、R2及A係如式(III)中所定義，與式(XI)化合物R1-L4(其中L4表示離去基(例如鹵素原子，諸如碘)且R1係如式(III)中所定義)在適合之鈀觸媒存在下反應、接著進行氫化反應且然後進行酯水解來製備。
其中X表示-OCH2-之式(III)化合物可藉由使如上文所定義之式(VIII)化合物與式(XII)化合物R1-X’H(其中R1及X’係如式(VI)中所定義)在鹼(諸如碳酸鉀)存在下並在溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中反應(參見，例如，歸於Pfizer Limited名下之WO 2012/007868)、接著進行酯水解來製備。
其中X表示-CH2NR17之式(V)化合物可藉由使如上文所定義之式(VII)化合物與式(XIII)化合物R1-CH2NR17H(其中R1及R17係如式(V)中所定義)在適合之銅觸媒(諸如碘化亞銅(I))存在下反應來製備(參見，例如，Kwong等人，Organic Letters，2002，第4卷，第581至584頁)。
其中X表示-NR17CH2-之式(III)化合物可藉由使如上文所定義之式(VIII)化合物與式(XIV)化合物R1-NR17H(其中R1及R17係如式(III)中所定義)在鹼(諸如碳酸鈣)及溶劑(諸如異丁醯胺)存在下反應(參見，例如，歸於AstraZeneca AB及Astex Therapeutics Limited名下之WO 2007/120096)、接著進行酯水解來製備。
其中X表示-CHF-之式(III)化合物可藉由使式(XV)化合物
其中P3係如上文針對P1所定義且m、R2及A係如式(III)中所定義，與如上文所定義之式(XI)化合物在有機鋰(諸如苯基鋰)存在下反應、接著使用例如二乙胺基三氟化硫進行氟化反應且然後進行酯水解來製備。
其中X表示-CF2-之式(III)化合物可藉由使式(VIIa)化合物
其中P4係如上文針對P1所定義且m、R2及A係如式(VII)中所定義，與如上文所定義之式(IX)化合物在一氧化碳及適合之鈀觸媒(諸如叁-(二亞苄基丙酮)二鈀(0))存在下反應、接著使用例如二乙胺基三氟化硫進行氟化反應且然後進行酯水解來製備。
其中Z係CH2或CH(CH3)之式(IV)化合物可藉由使式(XVI)化合物R3-Y-NH2(其中R3及Y係如式(IV)中所定義)與式(XVII)化合物
其中R20表示氫或甲基，且L1、n、R4及B係如式(IV)中所定義，在還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下反應來製備。
式(V)至式(XVII)之化合物係商購獲得、於文獻中熟知或可使用已知技術製備。
熟習此項技術者應瞭解，在合成本發明化合物之任何階段可 能需要或期望保護一或多個敏感基團，以阻止不合意之副反應。具體而言，可能需要或期望保護某些官能基，諸如羥基、羧基或胺基。因此，式(I)化合物之製備可能涉及在適當的階段引入及/或去除一或多個保護基。
官能基之保護及去保護於由J.W.F.McOmie編輯之 「Protective Groups in Organic Chemistry」,Plenum Press(1973)及「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中有所描述。
可將上文式(I)化合物轉化成其醫藥學上可接受之鹽，較佳酸 加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulphonate/besylate)、糖精鹽(例如單糖精鹽)、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、戊酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽(昔萘酸鹽(xinafoate))、甲磺酸鹽或對-甲苯磺酸鹽。
在本發明之一態樣中，式(I)化合物可具有一或多個放射性標 記。該等放射性標記可藉由在式(I)化合物之合成中使用含有放射性標記之試劑來引入，或可藉由將式(I)化合物偶聯至能夠與放射性金屬原子結合之螯合部分來引入。該等放射性標記之形式之化合物可用於例如診斷成像研究中。
除非另有說明，否則在本文中指定之任何原子亦可為該原子 之同位素。舉例而言，術語「氫」涵蓋1H、2H及3H。類似地，碳原子應理解為包括12C、13C及14C，氮原子應理解為包括14N及15N，且氧原子應理解為包括16O、17O及18O。
在本發明之又一態樣中，式(I)化合物可經同位素標記。如本 文所使用，「經同位素標記」化合物係特定核素在分子內特定原子位置處之豐度經增加而高於其在自然界中存在之水準的化合物。
式(I)化合物及其鹽可呈水合物或溶劑合物形式，該等水合物 或溶劑合物形成本發明之一態樣。該等溶劑合物可利用常用有機溶劑來形成，包括但不限於醇溶劑，例如甲醇、乙醇或異丙醇。
若式(I)化合物能夠以立體異構形式存在，則應理解，本發明涵蓋使用式(I)化合物之所有幾何及光學異構物(包括阻轉異構物)及其混合物(包括外消旋物)。互變異構物及其混合物之使用亦形成本發明之一態樣。尤其期望對映體純的形式。
式(I)化合物及其鹽可為非晶形或呈多晶型或任何該等之混合物，其各自形成本發明之一態樣。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有作為藥物、具體而言作為LPAR5之調節劑(例如拮抗劑)且視情況亦作為LPARI之調節劑(例如拮抗劑)之活性，且因此可用於治療：諸如肝臟、腎、皮膚、肺、心臟及諸如此類之器官之纖維化；肝臟疾病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、門靜脈高血壓、再生失敗、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝功能不全、肝血流障礙及諸如此類)；心血管病症(再狹窄、動脈粥樣硬化、心臟衰竭、心肌病、心肌梗塞、心肌重塑、血管重塑、高血壓、周邊動脈阻塞疾病、血栓形成、血管通透性病症及諸如此類)；細胞增殖性疾病(癌症(實體瘤、實體瘤轉移、血管纖維瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、白血病、慢性淋巴性白血病(CLL)及諸如此類)及癌細胞之侵襲性轉移及諸如此類)；炎性疾病(類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、腎病變、肺炎及諸如此類)；移植排斥；胃腸道疾病(大腸激躁症(IBS)、炎性腸病(IBD)、胰臟分泌異常及諸如此類)；腎疾病；泌尿道相關疾病(良性前列腺增生或神經性膀胱疾病相關症狀、脊髓腫瘤、腰椎間盤突出症、椎管狹窄症、源自糖尿病之症狀、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞及諸如此類)；下泌尿道之炎性疾病(排尿困難；膀胱過動症、間質性膀胱炎、尿頻及諸如此類)；胰臟疾病；異常血管生成相關疾病(動脈阻塞及諸如此類)；全身性硬化症，包括局部硬皮症；腦相關疾病(腦栓塞、腦出血及諸如此類)；疼痛(神經性疼痛、周邊神經病變、閃電樣疼痛、幻痛、射痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經痛、組織損傷疼痛及諸如此類)；眼部疾病(脈絡膜新生血管形成、年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病視網膜病變、增殖性玻璃體視網膜病變(PVR)、瘢痕性類天皰瘡、青光眼濾過手術後瘢痕形成及諸如此類)；肺疾 病(慢性阻塞性肺疾病、氣喘、急性呼吸窘迫症候群)；精神性病症；神經退化疾病；中樞及周邊神經病症；瘢痕形成病症；及傷口癒合。
因此，本發明提供如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療，具體而言用於治療其發生或症狀與LPAR5或LPAR1活性有關之病況。
本發明亦提供如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療其發生或症狀與LPAR5或LPAR1活性有關之病況的藥劑。
在本說明書之上下文中，除非存在相反的具體指示，否則術語「療法」及「治療(treatment)」亦包括「預防」。應相應地理解術語「治療的」、「治療上」及「治療(treating)」。
預防被預計與曾遭受所述及之病症或病況之先前發作之人員或在其他方面被認為與處於所述及之病症或病況之高風險之人員的治療尤其相關。處於發生特定疾病或病症之風險之人員通常包括具有該疾病或病症之家族史之人員、或已經藉由遺傳學測試或篩選鑑定為對發生該疾病或病症特別敏感之人員、或處於病症之前驅期之人員。
具體而言，本發明化合物(包括醫藥學上可接受之鹽)可用於治療疼痛(諸如神經性疼痛)、動脈粥樣硬化及纖維化。
「疼痛」意謂由特定神經末梢之刺激導致的程度不同之局部不適、痛苦或劇痛之感覺。存在許多類型之疼痛(如上文所說明)且疼痛之治療目標係欲減輕治療受試者所感知之疼痛的程度或敏感性。
本發明亦提供治療疼痛(例如神經性疼痛)、動脈粥樣硬化或纖維化之方法，其包括向有需要的患者投予療有效量之如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
對於上述治療用途，所投予之劑量必然將隨所使用之化合物、投予模式、所期望之治療及所指示之病症而變化。舉例而言，若經吸入，則本發明化合物之日劑量可在0.05微克每公斤體重(μg/kg)至100微克每公斤體重(μg/kg)範圍內。或者，若該化合物係經口投予，則本發明化合 物之日劑量可在0.01微克/公斤體重(μg/kg)至100毫克/公斤體重(mg/kg)範圍內。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可單獨使用，但通常將以醫藥組合物形式投予，在該醫藥組合物中該式(I)化合物/鹽(活性成分)係與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結合。
因此，本發明進一步提供包含如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，結合醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑的醫藥組合物。
本發明又進一步提供製備本發明之醫藥組合物之方法，其包括將如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。
用於選擇及製備適合之醫藥調配物之習知程序描述於例如「Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design」,M.E.Aulton,Churchill Livingstone,1988中。
可用於本發明之醫藥組合物之醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑係在醫藥調配領域常規使用之彼等，且包括但不限於糖、糖醇、澱粉、離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘油、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素基物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧乙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇及羊毛脂。
本發明之醫藥組合物可經口、局部地、非經腸、藉由霧化吸入、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入型藥盒投予。經口或局部投予較佳。本發明之醫藥組合物可含有任何習知無毒醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。如本文所使用之術語非經腸包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、椎管內、病灶內及顱內注射或輸注技術。
該等醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，例如，作為無菌可注射水性或油性懸浮液。懸浮液可根據根據此項技術中已知之技術使用 適合之分散劑或潤濕劑(諸如例如Tween 80)及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶劑或懸浮液，例如，作為1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之稀釋劑及溶劑中，可使用者為甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，常規使用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任何溫和的不揮發油，包括合成單甘油酯或雙甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)可用於製備注射劑，例如天然醫藥學上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，特別是以其聚氧乙基化形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑。
本發明之醫藥組合物可以任何經口可接受之劑型經口投 予，包括但不限於膠囊、錠劑、粉劑、粒劑以及水性懸浮液及溶液。此等劑型係根據醫藥調配領域中熟知之技術製備。在供口服使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。 對於以膠囊形式之經口投予，可用稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當水性懸浮液係經口投予時，該活性成分組合有乳化劑及懸浮劑。視需要，可添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可以供直腸投予之栓劑形式投予。此 等組合物可藉由將該活性成分與適合之無刺激性賦形劑混合來製備，該適合之無刺激性賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化而釋放該活性成分。該等物質包括但不限於可哥脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥組合物可藉由鼻用氣霧劑或吸入投予。該等組 合物係根據醫藥調配領域中熟知之技術來製備且可製成鹽水溶液，使用苄醇或其他適合之防腐劑、用以增強生體可用率之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他已知此項技術中之增溶劑或分散劑。
視投予模式而定，醫藥組合物將較佳包含0.05至99%w(重 量百分比)、更佳0.05至80%w、又更佳0.10至70%w且甚至更佳0.10至50%w活性成分，所有重量百分比均以總組合物計。
本發明化合物(即，式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽)亦可與其他用於治療上文病況之化合物聯合投予。
本發明因此進一步係關於用於治療先前所指示病況中之一或多者之組合療法，其中本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物或調配物係與另一種(或多種)治療劑同時、依次或作為組合製劑投予。該等治療劑可選自以下：(i)鴉片類促效劑、局部促效劑或拮抗劑，諸如例如嗎啡(morphine)、丁基原啡因(buprenorphine)、奧芬它尼(alfentanil)、吩坦尼(fentanyl)、配西汀(pethidine)、羥可酮(oxycodone)、特拉嗎竇(tramadol)及可待因(codeine)、以及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；(ii)抗抑鬱劑，諸如例如阿米曲替林(amitriptyline)、安莫散平(amoxapine)、安非他酮(bupropion)、西酞普蘭(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多士平(doxepin)、杜洛西汀(duloxetine)、艾紮索南(elzasonan)、依地普侖(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟希定(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、伊米胺(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、麥普替啉(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、奈法唑酮(nefazodone)、帕羅西汀(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普炊替啉(protriptyline)、瑞波西汀(reboxetine)、羅巴佐坦(robaizotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、硫代尼索西汀(thionisoxetine)、反苯環丙胺(tranylcypromaine)、妥唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)、氯胺酮(ketamine)、沃替西汀(vortioxetine)、以及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；(iii)抗焦慮劑，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿紮哌隆類(azapirones)、苯二氮平類(benzodiazepines)、巴比妥酸鹽類(barbiturates)、以及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物。抗焦慮劑之實例包括阿地唑侖(adinazolam)、三氮二氮平(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴氮平(bromazepam)、溴替唑侖(brotizolam)、丁螺環酮(buspirone)、可那氮平(clonazepam)、氯氮平酸鹽(clorazepate)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、環丙西泮(cyprazepam)、二氮平(diazepam)、二苯安明 (diphenhydramine)、艾司唑侖(estazolam)、非諾班(fenobam)、氟耐妥眠(flunitrazepam)、氟基安定(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、美普巴邁(meprobamate)、咪氟唑侖(midazolam)、耐妥眠(nitrazepam)、歐沙氮平(oxazepam)、環丙氮平(prazepam)、誇妥眠(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、羥二氮平(temazepam)、三唑侖(triazolam)、烏達西泮(uldazepam)及佐蠟氮平(zolazepam)；以及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；(iv)抗驚厥藥，包括例如卡巴氮平(carbamazepine)、丙戊酸鹽(valproate)、拉莫三嗪(lamotrigine)及佳巴本汀(gabapentin)、以及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；(v)偏頭痛治療藥，包括例如阿莫曲普坦(almotriptan)、金剛烷胺(amantadine)、溴隱亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麥角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依來曲普坦(eletriptan)、夫羅曲坦(frovatriptan)、麥角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、帕格萊(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利紮曲普坦(rizatriptan)、羅匹尼祿(ropinirole)、司麥普坦(sumatriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)及佐米曲普坦(zomitriptan)、以及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；(vi)中風治療藥，包括例如阿昔單抗(abciximab)、啟動酶、NXY-059、胞磷膽鹼(citicoline)、克羅奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索羅地(traxoprodil)、以及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；(vii)尿失禁治療藥，包括例如達非那新(darafenacin)、黃酮哌酯(falvoxate)、羥布托尼(oxybutynin)、丙哌維林(propiverine)、羅巴佐坦(robalzotan)、索利那辛(solifenacin)及托特羅定(tolterodine)、以及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；(viii)神經性疼痛治療藥，包括例如佳巴本汀(gabapentin)、利多卡因(lidoderm)及吉美前列素(pregablin)、以及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物；以及 (ix)傷害性疼痛治療藥，諸如例如塞來考昔(celecoxib)、依託考昔(etoricoxib)、魯米考昔(lumiracoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、雙氯氛酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、那普洛辛(naproxen)及對乙醯胺基酚(paracetamol)、以及其等效物及醫藥活性異構物及/或代謝物。
該等組合產品使用在本文所述劑量範圍內之本發明化合物及在經批准劑量範圍內之另一種醫藥活性劑。
現將藉由參考以下說明性實例來進一步解釋本發明。在該等說明性實例中，所合成化合物均係依結構上加以命名及說明。同時已儘量確保化學名稱與化學結構一致，若出現任何不一致，則應對所說明之化學結構進行糾正，除非所說明之化學結構在化學上係不可能的。
核磁共振(NMR)光譜通常係在400MHz下記錄；化學位移(δ)係以百萬分之一報告。使用配備有5mm BBFO探針或DUL探針之Bruker 400 Avance儀器來記錄光譜。除非另有說明，否則藉助Bruker TopSpin 2.1軟體控制儀器。
使用在50或60℃下操作之配備有Acquity UPLC BEH或HSS C18管柱(2.1mm內徑×50mm長)之Waters Acquity UPLC系統、使用UPLC配以在寬範圍之波長內(通常220-450nm)之UV(光二極體陣列)檢測來評估純度。流動相通常由混合有含0.05%甲酸或0.025% NH4OH之水的MeCN或MeOH組成。除非另有說明，否則利用Waters SQD單四極桿質譜儀使用大氣壓電離來記錄質譜。
使用正相層析法在二氧化矽或氧化鋁上或藉由逆相層析方法使用Biotage或Isolute KPNH柱、SCX柱及SCX-2固相萃取柱來純化化合物。
通常在室溫下使用Agilent Technologies 1100 Series系統或Waters自動純化LC/MS系統、通常使用Waters 19mm內徑×100mm長C18管柱(諸如XBridge或SunFire 5μm材料)進行製備型HPLC。除非另有說明，否則流動相通常由混合有含0.1%甲酸或0.1% NH4OH之水的MeCN或MeOH組成。
使用ChemBioDraw Ultra 12.0(Perkin Elmer Inc.)生成化合物名稱。
通常：
(i)除非另有說明，否則通常在環境溫度下(即在15-25℃範圍內)並在惰性氣體(諸如氮氣或氬氣)氣氛下進行操作。
(ii)除非另有說明，否則無機溶液為水性。
(iii)以硫酸鎂或硫酸鈉、或使用相分離柱進行溶液之乾燥。
(iv)通常藉由在真空下旋轉蒸發進行濃縮。
(v)在二氧化矽或逆相C18二氧化矽上進行管柱層析法及高壓液相層析法(HPLC)；除非另有說明，否則使用MeCN/水(二者均含0.1% NH4OH)進行製備型HPLC。
(vi)產率(若存在)不必為可達到之最大值。
(vii)一般而言，藉由核磁共振(NMR)及/或質譜(MS)技術來證實式I之終產物之結構；使用Waters Amity SQD光譜儀來得電噴霧電離(以正或負模式，ES+或ES-)質譜資料且視需要收集正離子資料或負離子資料；NMR化學位移值係以δ標度量測；已使用以下縮寫：s，單峰；m，多重峰；br，寬；br s，寬單峰。
(viii)中間體不必經完全純化，但藉由薄層層析法(TLC)、HPLC、紅外(IR)及/或NMR分析評估其結構及純度。
使用以下縮寫：
A.酸中間體之製備
中間體A1：4-(2-氟苯氧基)苯甲酸
步驟(i)將碳酸鉀(31.1g,225mmol)添加至4-氟苯甲醛(7.96mL,75mmol)及2-氟苯酚(9mL,98mmol)於DMF(100mL)中之溶液中。將混 合物在100℃下在氮氣下加熱24h。冷卻至室溫後，將混合物分配於EtOAc(200mL)與水(150mL)之間。以EtOAc(200mL)萃取水相。以鹽水(3×50mL)洗滌合併之有機相，乾燥並濃縮。藉由二氧化矽層析法(0-20% EtOAc/汽油)純化殘餘物以產生4-(2-氟苯氧基)苯甲醛(粗品，17.7g)，其未經進一步純化或表徵即用於下一步驟(ii)。
步驟(ii)將4-(2-氟苯氧基)苯甲醛(粗品，17.7g)溶解於THF(100mL)、第三丁醇(100mL)及水(50mL)中，且將混合物在冰-水浴中冷卻。依次添加2-甲基-2-丁烯(43.3mL,409mmol)、磷酸二氫鉀(27.8g,205mmol)及亞氯酸鈉(23.12g,205mmol)且將混合物在室溫下攪拌18h。將混合物分配於水(100mL)與Et2O(200mL)之間，且以Et2O(200mL)萃取水相。依次以飽和硫代硫酸鈉溶液(100mL)及鹽水(100mL)洗滌合併之有機相，乾燥並濃縮。添加EtOAc及汽油產生沈澱物，藉由過濾將其分離且風乾以產生淺黃色固體狀標題化合物(11.95g,63%)。
MS ES-：231
中間體A2：4-(2,6-二甲基苯氧基)苯甲酸
步驟(i)將磷酸三鉀(9.27g,43.7mmol)及乙酸鈀(II)(0.490g,2.18mmol)添加至4-溴苯甲酸乙酯(5g,21.8mmol)及2,6-二甲基苯酚(3.73g,30.6mmol)於甲苯(40mL)中之溶液中。使混合物脫氣約5分鐘且以氮氣吹掃。添加二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(1.390g,3.27mmol)於甲苯(5mL)中之溶液。使混合物再脫氣2分鐘，以氮氣吹掃，且在回流下加熱1.5h。將混合物分配於水與EtOAc(各50mL)之間，且將有機相乾燥並濃縮。藉由二氧化矽層析法(0-20% EtOAc/汽油)純化殘餘物以產生4-(2,6-二甲基苯氧基)苯甲酸乙酯(粗品，2g)，其未經進一步純化或表徵即用於下一步驟(ii)。
步驟(ii)將4-(2,6-二甲基苯氧基)苯甲酸乙酯(粗品，2g)溶解於MeOH(7mL)中。添加NaOH(2M,7mL)，且將混合物在微波輻照下在120℃下加熱20分鐘。將混合物酸化至pH 1(2M HCl)，以水(50mL)稀釋且以 EtOAc(50mL)萃取。將有機相乾燥並濃縮。將殘餘物溶解/懸浮於EtOAc(50mL)中且濃縮母液。以Et2O：EtOAc(4：1,20mL)且然後Et2O(20mL)重複此過程以產生標題化合物(粗品，800mg)，其未經進一步純化或表徵即用於下一步驟。
中間體A3：4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲酸
步驟(i)如針對4-(2-氟苯氧基)苯甲醛(中間體A1，步驟(i))所述自4-氟苯甲醛及2,6-二氟苯酚製備4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲醛，不同之處在於採用2當量碳酸鉀及1.2當量苯酚。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.12-7.21(m,2H)7.32-7.50(m,3H)7.90-7.99(m,2H)9.94(s,1H)
步驟(ii)將4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲醛(0.500g,2.14mmol)溶解於第三丁醇(6mL)及水(3mL)中。依次添加2-甲基-2-丁烯(2M於THF中，5.34mL,10.67mmol)、磷酸二氫鉀(0.73g,5.34mmol)及亞氯酸鈉(0.72g,2.14mmol)且將混合物在室溫下攪拌4h。將混合物分配於水(30mL)與Et2O(30mL)之間。以HCl(2M,10mL)酸化水相且以Et2O(30mL)萃取。依次以飽和硫代硫酸鈉溶液(15mL)及鹽水(15mL)洗滌合併之有機相，乾燥並濃縮。將殘餘物裝載至陰離子交換柱上。以MeCN洗滌後，以2M HCl/MeCN溶離產物，然後濃縮以產生白色固體狀標題化合物(0.367g,69%)。
MS ES-：249
中間體A4：4-(2-氟-6-甲基苯氧基)苯甲酸
步驟(i)如針對4-(2-氟苯氧基)苯甲醛(中間體A1，步驟(i))所述自4-氟苯甲醛及2-氟-6-甲基苯酚製備4-(2-氟-6-甲基苯氧基)苯甲醛，且未經進一步純化或表徵即用於下一步驟(ii)。
步驟(ii)如針對4-(2-氟苯氧基)苯甲酸(中間體A1，步驟(ii))所述自4-(2-氟-6-甲基苯氧基)苯甲醛(上文步驟(i))製備標題化合物，並使產物自EtOAc/汽油再結晶，且未經進一步純化或表徵即用於下一步驟。
中間體A5：4-(2-氯-6-氟苯氧基)苯甲酸
步驟(i)如針對4-(2-氟苯氧基)苯甲醛(中間體A1，步驟(i))所述自4-氟苯甲醛及2-氯-6-氟苯酚製備4-(2-氯-6-氟苯氧基)苯甲醛。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.07-7.17(m,2H)7.40-7.60(m,3H)7.89-7.99(m,2H)9.93(s,1H)
步驟(ii)如針對4-(2-氟苯氧基)苯甲酸(中間體A1，步驟(ii))所述自4-(2-氯-6-氟苯氧基)苯甲醛(上文步驟(i))製備標題化合物。
MS ES-：265
中間體A6：2-氟-4-(2-氟苯氧基)苯甲酸
步驟(i)如針對4-(2-氟苯氧基)苯甲醛(中間體A1，步驟(i))所述自2,4-二氟苯甲醛及2-氟苯酚製備2-氟-4-(2-氟苯氧基)苯甲醛，不同之處在於採用1當量苯酚且在80℃下加熱。
MS ES+：235
步驟(ii)如針對4-(2-氟苯氧基)苯甲酸(中間體A1，步驟(ii))所述自2-氟-4-(2-氟苯氧基)苯甲醛(上文步驟(i))製備標題化合物。
MS ES+：251
中間體A7：4-((2-氟苄基)氧基)苯甲酸
步驟(i)將氫化鈉(礦物油中之60%分散液，0.177g,4.43 mmol)添加至4-氟苯甲醛(0.437mL,4.03mmol)及(2-氟苯基)甲醇(0.508g,4.03mmol)於DMF(20mL)中之混合物中。將反應在氮氣下在室溫下攪拌18h。以EtOAc稀釋混合物且以碳酸氫鈉且然後鹽水洗滌。將有機相乾燥並濃縮以產生呈殘餘物形式之4-((2-氟苄基)氧基)苯甲醛，其未經進一步純化或表徵即用於下一步驟(ii)。
步驟(ii)如針對4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲酸(中間體A3，步驟 (ii))所述自4-((2-氟苄基)氧基)苯甲醛(上文步驟(i))製備標題化合物且未經進一步純化或表徵即用於下一步驟。
中間體A8：2-氟-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸
藉由與針對中間體A1所述類似之兩步法製備，其中，在第 一步驟中，使2,4-二氟苯甲醛與2-甲氧基苯酚反應以獲得2-氟-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醛，其未經進一步純化或表徵即用於第二氧化步驟以獲得標題化合物。
用於製備若干最終化合物之中間體4-(2-甲基苯氧基)苯甲 酸及4-(2-氯苯氧基)苯甲酸為此項技術中已知且係商購自諸如Apollo Scientific之化學供應商。
B. 4-(胺基甲基)苯甲酸酯及類似物之製備
示於下文表1中之式(B)之中間體係根據以下方法R1至R6中之一者製備：方法R1
將該胺(50mmol)及4-甲醯基苯甲酸甲酯(50mmol)於IMS或EtOH(100mL)中之溶液在回流下加熱2h。冷卻後，濃縮混合物且將殘餘物溶解於MeOH(400mL)中。將所得溶液在冰-水浴中冷卻且通常在10分鐘內分數份添加氫硼化鈉(40mmol)。攪拌混合物且使其升至室溫。2h後，濃縮混合物。將殘餘物在水(20mL)中攪拌。以HCl(2M)酸化混合物且以DCM(3×20mL)萃取。以固體NaOH鹼化水相且以DCM(3×50mL)萃取。將後面的萃取物乾燥並濃縮以產生式(B)之中間體。
方法R2
同方法R1一樣，不同之處在於在濃縮氫硼化鈉反應之後，將殘餘物溶解/懸浮於HCl(2M)或HCl(4M於1,4-二噁烷中)中。濾出所得沈澱物，以水洗滌，且乾燥以產生式(B)之中間體之鹽酸鹽。
方法R3
將該胺(5mmol)及4-甲醯基苯甲酸甲酯(5mmol)之溶液在室溫下在DCM(20mL)中攪拌2h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10mmol)，接著添加乙酸(6mmol)。攪拌2h後，以DCM(20mL)稀釋混合物且以NaOH(2M,20mL)或飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)洗滌。以DCM(20mL)萃取水相，且將合併之有機相乾燥並濃縮以產生式(B)之中間體。
方法R4
同方法R1一樣，不同之處在於在濃縮氫硼化鈉反應並添加水及HCl之後，以碳酸氫鈉鹼化混合物且以EtOAc萃取。將有機相乾燥並濃縮，且將殘餘物溶解/懸浮於有機溶劑(通常為EtOAc或Et2O)中。添加HCl(4M於MeOH中)，且在室溫下攪拌混合物。濾出所得沈澱物，且風乾濾餅以產生式(B)之中間體之鹽酸鹽。
方法R5
同方法R1一樣，不同之處在於(a)在亞胺形成中，添加三乙胺(通常為1當量)，且(b)在濃縮氫硼化鈉反應之後，將殘餘物分配於(i)碳酸氫鈉或氫氧化鈉與(ii)EtOAc或DCM之間。將有機相乾燥並濃縮以產生式(B)之中間體。在一些情況下，將殘餘物溶解/懸浮於有機溶劑(通常為EtOAc或Et2O)中。添加HCl(4M於MeOH中)，且在室溫下攪拌混合物。濾出所得沈 澱物，且風乾濾餅以產生式(B)之中間體之鹽酸鹽。在一些情況下，將殘餘物溶解/懸浮於HCl水溶液(2M)中。濾出所得沈澱物，以水洗滌，且乾燥以產生式(B)之中間體之鹽酸鹽。
方法R6
同方法R1一樣，不同之處在於在將氫硼化鈉反應攪拌1h之後，以HCl(2M)中止混合物。藉由過濾分離所得沈澱物且在真空下乾燥以產生式(B)之中間體之鹽酸鹽。
在氬氣下將硼烷於THF中之溶液(1M,296mL,296mmol)添加至環丁烷甲腈(20g,247mmol)於THF(60mL)中之溶液中，且將混合物 在回流下加熱過夜。將混合物在冰-水浴中冷卻且逐滴添加MeOH(120mL)，同時保持混合物之溫度低於20℃。添加MeOH中之HCl(4M,300mL)，再次保持溫度低於20℃。將所得溶液在回流下加熱2.5h。冷卻後，濃縮混合物。以MeOH(100mL)稀釋殘餘物且濃縮，且重複此方法。將乙醚添加至殘餘物中，且將混合物攪拌30分鐘，然後過濾以產生白色固體狀標題化合物(25.9g,86%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.70-1.86(m,4H)1.97-2.04(m,2H)2.46-2.61(m,1H)2.75-2.84(m,2H)8.02(br s,3H)
**胺2：2-環丙基乙胺
在氬氣下在冰-水浴中將硫酸(17.25mL,324mmol)逐滴添加至氫化鋁鋰(24.56g,647mmol)於Et2O(900mL)中之懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌1h。添加2-環丙基乙腈(17.5g,216mmol)於Et2O(100mL)中之溶液且將混合物在回流下加熱18h。將混合物在冰-水浴中冷卻且添加十水合硫酸鈉直至起泡停止。將混合物過濾且濃縮以產生標題化合物(粗品，18.6g)，其未經進一步純化或表徵即使用。
***胺3：2-環丁基乙胺
如針對胺2所述自2-環丁基乙腈製備且未經進一步純化或
表徵即用於下一步驟。
中間體B20：(S)-4-(((2-羥基-3-苯基丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
步驟(i)將(S,S)-(+)-N,N'-雙(3,5-二-第三丁基亞柳基)-1,2-環己二胺鈷(II)(0.048g,0.080mmol)、THF(0.25mL)及乙酸(0.018mL,0.318mmol)添加至2-苄基環氧乙烷(4.27g,31.8mmol)中。將混合物在冰-水浴中冷卻且一次性添加水(0.129mL,7.16mmol)。在室溫下攪拌過夜後，將混合 物在真空(2mmHg,bp 60-80℃)下蒸餾以產生(S)-2-苄基環氧乙烷(粗品，2.74g)，其未經進一步純化或表徵即用於下一步驟。
步驟(ii)將(S)-2-苄基環氧乙烷(上文步驟(i))(2.74g,20.42mmol)添加至4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(7.41g,36.8mmol)及DIPEA(8.92mL,51.1mmol)於MeOH(300mL)中之溶液中。攪拌3天後，濃縮反應混合物。將殘餘物分配於飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)與DCM(2×200mL)之間。以DCM(200mL)萃取水相。濃縮合併之有機相且藉由二氧化矽層析法(0-10% MeOH/DCM)且然後於C18二氧化矽上之逆相層析法純化(以含0.1% NH4OH之0-95% MeOH/H2O溶離)以產生淺褐色膠狀標題化合物(3.27g,53%)。
MS ES+：300
中間體B21：(R)-4-(((2-羥基-3-苯基丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
步驟(i)如針對(S)-2-苄基環氧乙烷(中間體B48，步驟(i))所述製備，不同之處在於使用(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二-第三丁基亞柳基)-1,2-環己二胺鈷(II)以產生(R)-2-苄基環氧乙烷，其未經進一步純化或表徵即用於下一步驟。
步驟(ii)如針對(S)-4-(((2-羥基-3-苯基丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(中間體B20，步驟(ii))所述自(R)-2-苄基環氧乙烷(上文步驟(i))及4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽製備以產生淺褐色膠狀標題化合物。
MS ES+：300
C.中間酯之製備
示於下文表2至4中之式(C)之中間體係根據以下方法E1至E5中之一者製備：
方法E1
將三乙胺(6mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(2.4mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)(2.4mmol)添加至相關胺或胺鹽酸鹽(2mmol)及4-苯氧基苯甲酸(2mmol)於THF(10mL)中之溶液/懸浮液中。將反應在室溫下攪拌18h。(在使用胺鹽酸鹽之情況下，添加額外2mmol三乙胺。)將混合物分配於(i)水或飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)與(ii)DCM或EtOAc(10mL)之間。以另外的DCM或EtOAc萃取水相，且將合併之有機相乾燥並濃縮。藉由二氧化矽層析法(通常為0-100% EtOAc/汽油)純化殘餘物。
方法E2
將DIPEA(2.2mmol)及HBTU(1.1mmol)添加至相關酸於DMF(5mL)中之溶液中且將混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加相關胺或胺鹽酸鹽(0.95mmol)及DBU(1.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌1h。(在使用胺鹽酸鹽之情況下，添加額外1mmol DIPEA。)將混合物分配於EtOAc(30mL)與水或飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)之間。在一些情況下，進一步以EtOAc萃取水相。將合併之有機相乾燥並濃縮。藉由二氧化矽層析法(通常為0-100% EtOAc/汽油)純化殘餘物。
方法E3
在冰-水浴中將亞硫醯氯或草醯氯(3-12mmol)添加至該酸(3mmol)於DCM(10mL)中之溶液中。在一些情況下，添加數滴DMF。將反應混合物在室溫下攪拌4h且然後濃縮以獲得粗醯氯，將其溶解於THF(3mL)中且添加至胺鹽酸鹽(2mmol)及碳酸鉀(10mmol)於THF(10mL)中之溶液/懸浮液中。將反應在回流下加熱18h。冷卻後，將混合物分配於水與EtOAc之間。將有機相乾燥並濃縮且藉由二氧化矽層析法(0-50% EtOAc/汽油)純化殘餘物。
方法E4
將HATU(1.1mmol)添加至該酸(1mmol)及DIPEA(2.2mmol)於DMF或THF(2mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物且使其靜置。5分鐘後，添加相關胺或胺鹽酸鹽(1.1mmol)。(在一些情況下，使用0.9mmol胺或胺鹽酸鹽。)當使用胺鹽酸鹽時，在此階段添加DBU(1.5mmol)。10分鐘後，以EtOAc或DCM(30mL)稀釋混合物且以HCl(1M,20mL)或飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)或水(20mL)洗滌。在一些情況下，進一步以EtOAc或DCM萃取水相。以水(2×20mL)洗滌合併之有機相，乾燥並濃縮。在一些情況下，藉由二氧化矽層析法(通常為0-100% EtOAc/汽油)、於C18二氧化矽上之逆相層析法(通常以5-95% MeCN/水溶離)或製備型HPLC進行進一步純化。
方法E5
步驟(i)在室溫下在氮氣下將三乙胺(1.351mL,9.69mmol)緩慢添加至4-溴苯甲醯氯(0.851g,3.88mmol)及4-((苯乙基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(中間體B14)(0.870g,3.23mmol)於DCM(20mL)中之混合物中且將混合物攪拌18h。以DCM(30mL)、水(10mL)及HCl(2M,10mL)稀釋混合物，且分離各相。以DCM(30mL)萃取水相且以水(10mL)洗滌合併之有機相，乾燥並濃縮。藉由二氧化矽層析法(0-50% EtOAc/汽油)純化殘餘物以產生淺橙色油狀4-((4-溴-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.21g,83%)。
MS ES+：452,454
步驟(ii)將磷酸三鉀(2mmol)、乙酸鈀(II)(0.1mmol)及二-第三丁基(2’,4’,6’-三異丙基聯苯-2-基)膦(0.15mmol)添加至4-((4-溴-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(上文步驟(i))(1mmol)及相關苯酚(1.2mmol)於甲苯(5mL)中之溶液中。使混合物脫氣約5分鐘，以氮氣吹掃且以 熱方式或在微波輻照下在120℃下加熱20h。經由矽藻土過濾混合物，以EtOAc充分洗滌。濃縮濾液且藉由二氧化矽層析法(通常為0-100% EtOAc/汽油)或製備型HPLC純化。
中間體C58：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-((3-甲氧基環丁基)甲基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(順式環異構物與反式環異構物之混合物)
步驟(i)使用上文方法E4中所描述之HATU偶合程序自3-甲氧基環丁烷甲酸(500mg,3.84mmol)及(4-溴苯基)甲胺鹽酸鹽(940mg,4.23mmol)製備以產生N-(4-溴苄基)-3-甲氧基環丁烷甲醯胺(順式環異構物與反式環異構物之混合物)(880mg,77%)。
MS ES+：298,300
步驟(ii)在室溫下將氫化鋁鋰(THF中之1M溶液，2.62mL,2.62mmol)添加至來自上文步驟(i)之N-(4-溴苄基)-3-甲氧基環丁烷甲醯胺(780mg,2.62mmol)於THF(20mL)中之溶液中。攪拌18h後，以飽和十二水合硫酸鈉溶液(5mL)中止混合物，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM(50mL)中且以NaOH(2M,50mL)洗滌。濃縮有機相且藉由二氧化矽層析法(0-30% EtOAc/汽油)純化殘餘物以產生N-(4-溴苄基)-1-(3-甲氧基環丁基)甲胺(順式環異構物與反式環異構物之混合物)，其未經進一步純化或表徵即用於下一步驟。
步驟(iii)使用上文方法E4中所描述之HATU偶合程序自4-(2-氟苯氧基)苯甲酸(中間體A1)(310mg,1.337mmol)及來自上文步驟(ii) 之N-(4-溴苄基)-1-(3-甲氧基環丁基)甲胺(380mg,1.337mmol)製備以產生所要的化合物N-(4-溴苄基)-4-(2-氟苯氧基)-N-((3-甲氧基環丁基)甲基)苯甲醯胺(順式環異構物與反式環異構物之混合物)以及相應脫溴類似物N-苄基-4-(2-氟苯氧基)-N-((3-甲氧基環丁基)甲基)苯甲醯胺(亦為順式環異構物與反式環異構物之混合物)。此物質(含溴化合物：脫溴化合物之近似1：1混合物，總計684mg)未經進一步純化即用於下一步驟。MS ES+：498,500
步驟(iv)使乙酸鈀(II)(27.0mg,0.120mmol)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(49.7mg,0.120mmol)及來自上文步驟(iii)之N-(4-溴苄基)-4-(2-氟苯氧基)-N-((3-甲氧基環丁基)甲基)苯甲醯胺(300mg,0.602mmol)於MeOH(5mL)及DMF(3mL)中之溶液脫氣且以氮氣吹掃。添加三乙胺(0.168mL,1.204mmol)，對反應混合物抽真空且使一氧化碳通過該溶液。在一氧化碳下在70℃下攪拌18h後，使混合物與MeOH共蒸發且將殘餘物溶解於DCM(20mL)中。以水(20mL)洗滌有機相且濃縮。藉由二氧化矽層析法(0-30% EtOAc/汽油)純化所得殘餘物以產生標題化合物(115mg,80%，此基於起始材料為50%純)。
MS ES+：478
中間體C59：4-((N-(環丙基甲基)-2-氟-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
使用上文方法E1中所描述之EDC偶合程序自2-氟-4-(2-氟苯氧基)苯甲酸(中間體A6)及4-((環丙基甲基胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(中間體B5)製備。
MS ES+：452
中間體C60：4-((N-苄基-4-(2-氟苯氧基)環己烷甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(順式環異構物與反式環異構物之約1：1混合物)
步驟(i)在冰-水浴中將4-甲苯磺醯氯(18.29g,96mmol)分數份添加至4-羥基環己烷甲酸乙酯(順式環異構物與反式環異構物之約1：1混合物)(29.5g,90mmol)於吡啶(100mL)中之溶液中，且攪拌混合物，使其升至室溫。在固體已溶解之後，使混合物靜置。24h後，濃縮混合物且將殘餘物分配於水與EtOAc(各100mL)之間。將有機相乾燥並濃縮以產生無色油狀4-(甲苯磺醯氧基)環己烷甲酸乙酯(順式環異構物與反式環異構物之約1：1混合物)(粗品，29.5g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.20-1.30(m,3H)1.44-2.08(m,8H)2.21-2.43(m,1H)2.48(s,3H)4.08-4.20(m,2H)4.40-4.50及4.70-4.78(二者皆為m，總計1H)7.28-7.40(m,2H)7.78-7.86(m,2H)
步驟(ii)將2-氟苯酚(2.145mL,23.25mmol)添加至來自上文步驟(i)之4-(甲苯磺醯氧基)環己烷甲酸乙酯及碳酸銫(7.58g,23.25mmol)於DMF(100mL)中之溶液/懸浮液中且將混合物在80℃下攪拌18h。冷卻後，以EtOAc(200mL)稀釋混合物且以飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)及鹽水(100mL)洗滌。將有機相乾燥並濃縮，且藉由二氧化矽層析法(0-100% EtOAc/汽油)純化殘餘物以產生4-(2-氟苯氧基)環己烷甲酸乙酯(順式環異構物與反式環異構物之約1：1混合物)(粗品，3.41g)，其未經進一步純化或表徵即使用。
步驟(iii)將氫氧化鋰(0.307g,12.80mmol)添加至來自上文步驟(ii)之4-(2-氟苯氧基)環己烷甲酸乙酯(粗品，3.41g)於1,4-二噁烷(30mL)及水(30mL)中之溶液中，且將混合物在微波輻照下在100℃下加熱15分鐘。濃縮混合物。將殘餘物裝載至陰離子交換柱上。以MeCN洗滌後，以2M HCl/MeCN溶離產物且濃縮以產生淺黃色固體狀4-(2-氟苯氧基)環己烷甲酸 (順式環異構物與反式環異構物之約1：1混合物)(粗品，1.0g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
MS ES-：237
步驟(iv)使用上文方法E4中所描述之HATU偶合程序自來自上文步驟(iii)之4-(2-氟苯氧基)環己烷甲酸及4-((苄基胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(中間體B10)來製備標題化合物。
MS ES+：476
中間體C61：4-((反式-N-苄基-4-(2-甲氧基苯氧基)環己烷甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
步驟(i)在室溫下攪拌4-羥基環己烷甲酸乙酯(順式環異構物與反式環異構物之約1：1混合物)(5g,29mmol)、2-甲氧基苯酚(3.96g,31.9mmol)、三苯基膦(8.38g,31.9mmol)及反式-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(DIAD)(6.21mL,31.9mmol)於THF(150mL)中之溶液。以EtOAc(100mL)稀釋混合物且以飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌。將有機相乾燥並濃縮，且藉由二氧化矽層析法(0-100% EtOAc/汽油)純化殘餘物以產生4-(2-甲氧基苯氧基)環己烷甲酸乙酯(順式環異構物與反式環異構物之約1：1混合物)(粗品，4.0g)，其未經進一步純化或表徵即使用。
步驟(ii)如針對4-(2-氟苯氧基)環己烷甲酸(中間體C60，步驟(iii))所述使用來自上文步驟(i)之4-(2-甲氧基苯氧基)環己烷甲酸乙酯來製備4-(2-甲氧基苯氧基)環己烷甲酸。
MS ES+：249
步驟(iii)使用上文方法E4中所描述之HATU偶合程序自4-(2-甲氧基苯氧基)環己烷甲酸(上文步驟(ii))及4-((苄基胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(中間體B10)製備標題化合物。
MS ES+：488
中間體C62：4-((順式-N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)環己烷甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
及
中間體C63：4-((反式-N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)環己烷甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
使用上文方法E4中所描述之HATU偶合程序自4-(2-甲氧基苯氧基)環己烷甲酸(順式環異構物與反式環異構物之約1：1混合物)(中間體C61，步驟(ii))及4-(((3-(3-氟苯基)丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(中間體B18)製備標題化合物且藉由製備型HPLC分離得到。
MS ES+：在兩種情況下均為534
中間體C64：2-氟-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基苄基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
步驟(i)將碳酸鉀(3.70g,26.7mmol)添加至4-氰基-2-氟苯甲酸(4g,24.3mmol)於DMF(350mL)中之溶液中。在室溫下攪拌15分鐘後，添加碘甲烷(1.66mL,26.7mmol)。將燒瓶用塞子塞住，且將混合物在40℃下攪拌2h。在減壓下濃縮混合物且將殘餘物分配於DCM(50mL)與鹽水(50mL)之間。使有機相通過二氧化矽且濃縮以產生4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(4.1g,94%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 3.96(s,3H)7.44-7.48(m,1H)7.49-7.53(m,1H)8.01-8.05(m,1H)
步驟(ii)將雷氏鎳(Raney nickel)(2.0g)添加至4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(如上文步驟(i)中所描述而獲得)(10.1g,61.6mmol)於乙酸(200mL)及水(100mL)中之溶液中。在室溫、氬氣及20巴下攪拌混合物。18h後，經由矽藻土過濾混合物，以水(1000mL)充分洗滌。以EtOAc(3×300mL)萃取濾液。將合併之有機相乾燥並濃縮，添加甲苯以助去除乙酸，以產生2-氟-4-(羥甲基)苯甲酸甲酯(粗品，6.06g)，其未經進一步純化或表徵即用於下一步驟。
步驟(iii)將2-氟-4-(羥甲基)苯甲酸甲酯(上文步驟(ii))(1g,5.4mmol)溶解於氯仿(40mL)及THF(5mL)中。添加氧化錳(IV)(2.36g,27mmol)且將混合物在室溫下攪拌2h且然後在60℃下攪拌1h。添加另外的氧化錳(IV)(2.36g,27mmol)且繼續在60℃下加熱。18h後，經由矽藻土過濾混合物以產生2-氟-4-甲醯基苯甲酸甲酯，其未經進一步純化即使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 3.95(s,3H)7.58-7.62(m,1H)7.63-7.67(m,1H)8.08-8.12(m,1H)10.04(s,1H)
步驟(iv)使用上文方法R3中所描述之還原胺化程序自(3-甲氧基苯基)甲胺及2-氟-4-甲醯基苯甲酸甲酯(上文步驟(iii))來製備2-氟-4-(((3-甲氧基苄基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯。
MS ES+：304
步驟(v)在室溫下將草醯氯(0.30mL,3.51mmol)添加至4-(2-氟苯氧基)苯甲酸(中間體A1)(746mg,2.34mmol)於DCM(10mL)中之溶液中。添加DMF(1滴)且攪拌混合物，使其升至室溫。2h後，濃縮混合 物。將殘餘物溶解於DCM(5mL)中且添加至2-氟-4-(((3-甲氧基苄基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(上文步驟(iv))(708mg,23.4mmol)及三乙胺(0.49mL,3.51mmol)之溶液中。2h後，將混合物分配於水(30mL)與DCM(30mL)之間。依次以飽和碳酸鈉溶液、檸檬酸(20%於水中)及水洗滌有機相，且然後乾燥並濃縮。藉由二氧化矽層析法(10-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物以產生標題化合物，其未經進一步純化或表徵即用於下一步驟。
中間體C65：4-((N-(環丙基甲基)-2-氟-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
使用上文方法E4中所描述之HATU偶合程序自2-氟-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸(中間體A8)及4-(((環丙基甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(中間體B5)製備。在此情況下，先將該酸、胺鹽酸鹽及DIPEA組合於DMF中且最後添加HATU。
MS ES+：464
中間體C65a：4-((4-溴-N-(環丙基甲基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
使用與上文方法E5中所描述類似之偶合程序自4-溴苯甲醯氯及4-(((環丙基甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(中間體B5)製備。
MS ES+：402,404
中間體C65b：4-((4-溴-N-丙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
使用與上文方法E5中所描述類似之偶合程序自4-溴苯甲醯氯及4-((丙基胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(中間體B19a)製備。
MS ES+：390,392
中間體C66：4-((N-(環丙基甲基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-((4-溴-N-(環丙基甲基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(中間體C65a)(300mg(0.75mmol)、2-氟-6-甲氧基苯酚(212mg,1.49mmol)及氧化亞銅(I)(107mg,0.75mmol)於2,4,6-三甲基吡啶(3mL)中之混合物在微波輻照下在220℃下加熱2h。添加另外的2-氟-6-甲氧基苯酚(212mg,1.49mmol)，且將混合物在微波輻照下在220℃下再加熱1h。以水及EtOAc(各自20mL)稀釋混合物且經由矽藻土過濾。分離各相。藉由添加HCl(2M)將水相酸化至pH約3且以EtOAc(3×50mL)萃取。將合併之有機相乾燥並濃縮。藉由二氧化矽層析法(0-60% EtOAc/庚烷)純化殘餘物以產生無色膠狀4-((N-(環丙基甲基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(90mg,26%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm-0.12-0.31(m,2H)0.38-0.61(m,2H)0.77-1.15(m,1H)2.99-3.50(m,2H)3.90(s,3H),3.79(s,3H)4.59-5.09(m,2H)6.68-7.58(m,9H)7.93-8.10(m,2H)
中間體C67：4-((N-(環丙基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
如上文針對中間體C66所述自4-((4-溴-N-(環丙基甲基)苯 甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(中間體C65a)及4-氟-2-甲氧基苯酚製備，不同之處在於將混合物在微波輻照下在220℃下加熱1h，無需額外苯酚，且對處理及純化進行了稍許修改。在此情況下，將粗反應混合物傾倒至HCl(2M,30mL)中且以EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。以NaOH(1M)與鹽水(約1：1，總計30mL)之混合物洗滌合併之有機相，乾燥並濃縮，且藉由二氧化矽層析法(20-40% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm-0.15-0.30(m,2H)0.40-0.59(m,2H)0.78-1.01(m,1H)2.98-3.45(m,2H)3.78(s,3H)3.91(s,3H)4.64-5.05(m,2H)6.58-7.50(m,9H)7.96-8.10(m,2H)
中間體C67a：4-((4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
如上文針對中間體C66所述自4-((4-溴-N-丙基苯甲醯胺基) 甲基)苯甲酸甲酯(中間體C65b)及4-氟-2-甲氧基苯酚製備，不同之處在於將混合物以熱方式在回流下在空氣中加熱18h，以HCl(1M)、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水(各100mL)洗滌合併之有機相，且藉由二氧化矽層析法(10-20% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。
MS ES+：452
中間體C67b：4-((N-(環丙基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
如上文針對中間體C66所述自4-((4-溴-N-(環丙基甲基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(中間體C65a)及5-氟-2-甲氧基苯酚製備，不同之處在於以HCl(1M)、NaOH(2M)及鹽水(各25mL)洗滌合併之有機相。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm-0.10-0.30(m,2H)0.34-0.62(m,2H)0.75-1.20(m,1H)3.00-3.60(m,2H)3.78(s,3H)3.91(s,3H)4.70-5.00(m,2H)6.70-7.01(m,5H)7.20-7.50(m,4H)7.96-8.06(m,2H)
中間體C67c：4-((4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
如上文針對中間體C66所述自4-((4-溴-N-丙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(中間體C65b)及5-氟-2-甲氧基苯酚製備，不同之處在於將混合物在微波輻照下在210℃下加熱4h，以HCl(1M)、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水(各50mL)洗滌合併之有機相，藉由二氧化矽層析法(20-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，且所獲得之物質未經進一步純化或表徵即用於下一步驟。
中間體C67d：4-((N-(環丙基甲基)-4-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
如上文針對中間體C66所述自4-((4-溴-N-(環丙基甲基)苯 甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(中間體C65a)及3-氟-2-甲氧基苯酚製備(如Synthetic Communications,1985,15(1),61-69中所描述製備)，不同之處在於將混合物在微波輻照下在210℃下加熱5h，以HCl(1M)、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水(各100mL)洗滌合併之有機相，且藉由製備型HPLC純化殘餘物。
MS ES+：464
中間體C67e：4-((5-溴-N-(環丙基甲基)吡啶甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
使用上文方法E4中所描述之偶合程序自5-溴吡啶甲酸及 4-(((環丙基甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(中間體B5)製備，使用1.3當量HATU及6當量DIPEA。
MS ES+：403,405
中間體C68：4-((N-(環丙基甲基)-5-(2-甲氧基苯氧基)吡啶甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
如上文針對中間體C66所述自4-((5-溴-N-(環丙基甲基)吡啶甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(中間體C67e)及2-甲氧基苯酚製備，不同之處在於使用5當量苯酚及2.5當量氧化亞酮(I)，將混合物以熱方式在回流下在空氣中加熱40h，將水相調整至pH約7，且藉由二氧化矽層析法(20-40% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm-0.10-0.27(m,2H)0.32-0.57(m,2H) 0.85-1.35(m,1H)3.27-3.41(m,2H)3.69-3.85(m,3H)3.89(s,3H)4.89-5.05(m,2H)6.87-7.47(m,8H)7.62-7.71(m,1H)7.90-8.06(m,2H)
中間體C69：4-((N-(環丙基甲基)-5-(2-氟苯氧基)吡啶甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
如上文針對中間體C68所述自4-((5-溴-N-(環丙基甲基)吡啶甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(中間體C67e)及2-氟苯酚製備，不同之處在於使用4當量苯酚，混合物並未經由矽藻土過濾，且藉由二氧化矽層析法(40% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm-0.50-0.22(m,2H)0.37-0.52(m,2H)0.95-1.10(m,1H)3.28-3.37(m,2H)3.89(s,3H)4.96(s,2H)7.05-7.40(m,7H)7.64-7.74(m,1H)7.91-8.03(m,2H),8.19-8.34(m,1H)
中間體C70：5-(2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲酸
步驟(i)在冰-水浴中將氫化鈉(礦物油中之60%分散液，0.258g,6.42mmol)添加至2-氟苯酚(0.492mL,5.34mmol)於吡啶(15mL)中之溶液中。添加溴化亞銅(I)，且將混合物在100℃下加熱5h。濃縮混合物且將殘餘物與EtOAc一起研磨且藉由二氧化矽層析法(20% EtOAc/庚烷)純化以產生5-(2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲腈(555mg,47%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.20-7.40(m,4H)8.46(s,2H)
步驟(ii)將5-(2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲腈、NaOH(2M,10mL)及IMS(2mL)組合且在70℃下加熱18h。濃縮以去除IMS後，添加HCl(2M)直至pH為3，且以DCM(50mL)萃取混合物。將有機相乾燥並濃縮以產 生白色固體狀5-(2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲酸(250mg,48%)，其未經進一步純化或表徵即用於下一步驟。
中間體C71：5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲酸
步驟(i)同中間體C70之步驟(i)一樣製備以產生5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲腈(555mg,47%)。
MS ES+：228
步驟(ii)同中間體C70之步驟(ii)一樣自5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲腈製備，以產生5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲酸。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.77(s,3H)7.03-7.07(m,2H)7.15-7.19(m,1H)7.28-7.34(m,1H)8.44(s,2H)
中間體C72：4-((N-(環丙基甲基)-5-(2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
使用上文方法E4中所描述之偶合程序自5-(2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲酸(中間體C70)及4-(((環丙基甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(中間體B5)製備。
MS ES+：436
中間體C73：4-((N-(環丙基甲基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
使用上文方法E4中所描述之偶合程序自5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲酸(中間體C71)及4-(((環丙基甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(中間體B5)製備。
MS ES+：448
中間體C74：4-((5-(2-甲氧基苯氧基)-N-丙基嘧啶-2-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
使用上文方法E4中所描述之偶合程序自5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲酸(中間體C71)及4-((丙基胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(中間體B19a)製備。
MS ES+：436
實例之製備
衍生自上文中間體C6至C74之化合物係根據方法H1或H2製備：
方法H1
將氫氧化鋰或氫氧化鋰單水合物(5mmol)添加至相關酯(1mmol)於水(2mL)及THF或1,4-二噁烷(4mL)中之溶液中。在一些情況下，除THF以外亦添加MeOH。攪拌混合物，通常在室溫下達18h，在50℃下達4h或在100℃下達20分鐘。在一些情況下，以NaOH(2M)稀釋反應且以EtOAc或DCM萃取，且以HCl(2M)酸化所得水相且以EtOAc萃取。在其他情況下，將粗混合物分配於HCl(2M)與EtOAc之間。將合併之自酸性水相萃取之有 機相乾燥並濃縮。在一些情況下，將殘餘物裝載至陰離子交換柱上。以MeCN洗滌後，以1M HCl/MeCN溶離產物，然後濃縮。在一些情況下，藉由逆相層析法在C18二氧化矽上(通常以含0.1% NH4OH之5-95% MeOH/H2O溶離)純化所獲得之物質。在一些情況下，在回流下在HCl(4M)中加熱粗產物，使其冷卻且過濾。在一些情況下，通常使用以下中之一或多者使最終產物再結晶：水、EtOH、EtOAc、乙酸甲酯、甲基第三丁基醚、戊烷、庚烷。
方法H2
將氫氧化鈉(2M,6mmol)添加至相關酯(2mmol)於THF(3mL)中之溶液中。在一些情況下，添加MeOH以代替THF或添加二者。將混合物在室溫下攪拌18h或在微波輻照下在100℃下加熱5分鐘。將混合物分配於HCl(1M)與EtOAc(各30mL)之間。將有機相乾燥並濃縮。將殘餘物裝載至陰離子交換柱上。以MeCN洗滌後，以4M HCl/1,4-二噁烷溶離產物，然後濃縮。
實例1：4-((N-乙基-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C6)製備。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.84-1.36(m,3H)3.05-3.64(m,2H)4.67(br s,2H)6.73-7.09(m,2H)7.09-7.61(m,8H)7.74-8.05(m,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+：394
實例2：4-((N-(2,2-二氟乙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C7)製備。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.57-3.91(m,2H)4.71(br s,2H)5.95-6.52(m,1H)6.82-7.08(m,2H)7.10-7.57(m,8H)7.79-7.98(m,2H)12.93(br s,1H)
MS ES+：430
實例3：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C8)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.14-4.36(m,2H)4.76(s,2H)6.92-7.10(m,2H)7.16-7.37(m,5H)7.39-7.55(m,3H)7.84-7.99(m,2H)12.94(br s,1H)
MS ES+：448
實例4：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-異丁基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C9)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.50-1.08(m,6H)1.77-2.17(m,1H)3.00-3.25(m,2H)4.49-4.86(m,2H)6.88-7.13(m,2H)7.13-7.57(m,8H)7.83-8.04(m,2H)12.69-13.02(m,1H)
MS ES+：422
實例5：4-((N-(環丙基甲基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C10)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm-0.13-0.26(m,2H)0.30-0.50(m,2H)0.75-1.06(m,1H)2.97-3.22(m,2H)4.79(br s,2H)6.88-7.12(m,2H)7.12-7.55(m,8H)7.86-7.97(m,2H)12.87(br s,1H)
MS ES+：420
實例6：4-((N-(環丁基甲基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C11)製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.37-2.15(m,6H)2.49-2.82(m,1H)3.34-3.58(m,2H)4.60-4.78(m,2H)6.90-7.04(m,2H)7.14-7.29(m,5H)7.33-7.49(m,3H)7.82-8.03(m,2H)
MS ES+：434
實例7：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-((3-甲氧基環丁基)甲基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸(順式環異構物與反式環異構物之混合物)
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C58)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.64-2.30(m,4H)3.04(br s,3H) 3.16-3.70(m,4H)4.65(br s,2H)6.85-7.14(m,2H)7.14-7.59(m,8H)7.82-8.00(m,2H)
MS ES+：464
實例8：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-異戊基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C12)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.48-1.00(m,6H)1.39(br s,3H)3.21(br s,2H)4.49-4.84(m,2H)7.01(br s,2H)7.17-7.57(m,8H)7.88-7.97(m,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+：436
實例9：4-((N-(2-環丙基乙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C13)製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm-0.22-0.17(m,2H)0.26-0.51(m,2H)0.52-0.79(m,1H)1.35-1.64(m,2H)3.35-3.63(m,2H)4.58-4.79(m,2H)6.90-7.08(m,2H)7.13-7.34(m,5H)7.37-7.54(m,3H)8.06-8.22(m,2H)
MS ES+：434
實例10：4-((N-(2-環丁基乙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C14)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.24-2.30(m,9H)2.88-3.40(m,2H)4.48-4.82(m,2H)7.01(br s,2H)7.19-7.54(m,8H)7.88-7.96(m,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+：448
實例11：4-((N-苄基-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C15)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.37-4.80(m,4H)6.92-7.06(m,2H)7.11-7.60(m,13H)7.85-7.99(m,2H)
MS ES+：456
實例12：4-((N-(2-氟苄基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C16)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.45-4.66(m,4H)6.96-7.03(m,2H)7.03-7.45(m,10H)7.45-7.54(m,2H)7.78-7.89(m,2H)
MS ES+：474
實例13：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基苄基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C17)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.72(s,3H)4.42-4.71(m,4H)6.55-7.10(m,5H)7.16-7.62(m,9H)7.76-7.99(m,2H)12.92(br s,1H)
MS ES+：486
實例14：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C18)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3H)4.24-4.80(m,4H)6.83-7.65(m,14H)7.84-8.05(m,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+：486
實例15：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C19)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.40-3.07(m,2H)3.07-4.11(m,2H)4.11-4.95(m,2H)6.55-7.49(m,15H)7.86-8.05(m,2H)
MS ES+：470
實例16：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-(2-氟苯基)丙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C20)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.66-1.98(m,2H)2.17-2.80(m,2H)3.05-3.52(m,2H)4.44-4.90(m,2H)6.83-7.55(m,14H)7.85-8.01(m,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+：502
實例17：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-(3-氟苯基)丙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C21)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 1.70-1.95(m,2H)2.30-2.40(m,2H)3.30-3.40(m,2H)4.74(br s,2H)6.80-7.56(m,14H)7.87-7.99(m,2H)12.88(br s,1H)
MS ES+：502
實例18：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-((反式-2-苯基環丙基)甲基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C22)製備。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ ppm 0.92(br s,2H)1.20-1.35(m,1H)1.52-1.78(m,1H)3.42(s,2H)4.75-4.99(m,2H)6.86-7.10(m,4H)7.10-7.29(m,6H)7.29-7.50(m,5H)8.00-8.12(m,2H)
MS ES+：496
實例19：(S)-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(2-羥基-3-苯基丙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C23)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.60-2.76(m,1H)2.95-3.30(m,2H)3.88-4.17(m,1H)4.65(br s,2H)4.85-4.97(m,1H)5.00-5.29(m,1H)6.85-7.33(m,12H)7.33-7.50(m,3H)7.79-7.90(m,2H)
MS ES+：500
實例20：(R)-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(2-羥基-3-苯基丙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C24)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.55-2.79(m,1H)2.92-3.40(m,2H)3.83-4.17(m,1H)4.72(br s,2H)4.85-5.05(m,1H)5.06-5.23(m,1H)6.83-7.53(m,15H)7.84-7.97(m,2H)
MS ES+：500
實例21：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(4-苯基丁基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C25)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.29-1.70(m,2H)2.32-2.84(m,2H)3.10-3.55(m,2H)4.62(br s,2H)6.86-7.46(m,15H)7.77-7.95(m,2H)12.57(br s,1H)
MS ES+：498
實例22：4-((N-(環丙基甲基)-4-(鄰-甲苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C26)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm-0.25-0.25(m,2H)0.25-0.50(m,2H)0.74-1.11(m,1H)2.13(s,3H)2.87-3.47(m,2H)4.78(br s,2H)6.75-7.62(m,10H)7.83-7.98(m,2H)12.87(br s,1H)
MS ES+：416
實例23：4-((N-(環丁基甲基)-4-(鄰-甲苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C27)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 1.23-1.99(m,7H)2.15(s,3H)2.40-2.74(m,2H)4.65(br s,2H)6.76-7.64(m,10H)7.87-8.02(m,2H)12.90 (br s,1H)
MS ES+：430
實例24：4-((N-苄基-4-(鄰-甲苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C28)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.14(s,3H)4.58(br s,4H)6.62-7.04(m,3H)7.07-7.60(m,12H)7.84-8.00(m,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+：452
實例25：4-((N-苯乙基-4-(鄰-甲苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C29)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.15(br s,3H)2.72-2.98(m,2H)3.34-3.59(m,2H)4.43-4.88(m,2H)6.82-7.02(m,4H)7.28(br s,11H)7.88-7.96(m,2H)
MS ES+：466
實例26：4-((N-苯乙基-4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C30)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.71-2.99(m,2H)3.34-3.59(m,2H) 4.43-4.87(m,2H)6.89-7.42(m,12H)7.43-7.54(m,1H)7.64-7.73(m,1H)7.77-7.85(m,1H)7.88-7.98(m,2H)
MS ES+：520
實例27：4-((N-苄基-4-(2-氰基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C31)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 4.40-4.76(m,4H)7.00-7.77(m,15H)7.85-8.00(m,2H)12.97(br s,1H)
MS ES+：463
實例28：4-((N-乙基-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C32)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01-1.11(m,3H)3.22-3.33(m,2H)3.73(s,3H)4.68(br s,2H)6.79-6.88(m,2H)6.96-7.03(m,1H)7.07-7.13(m,1H)7.16-7.28(m,2H)7.40(br s,4H)7.89-7.96(m,2H)12.88(br s,1H)
MS ES+：406
實例29：4-((N-(2,2-二氟乙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C33)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.64-3.86(m,5H)4.74(br s,2H)6.07-6.44(m,1H)6.78-6.92(m,2H)6.96-7.03(m,1H)7.07-7.13(m,1H)7.15-7.46(m,6H)7.87-7.97(m,2H)12.93(br s,1H)
MS ES+：442
實例30：4-((N-異丁基-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C34)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.58-0.97(m,6H)1.80-2.13(m,1H)3.06-3.19(m,2H)3.72(s,3H)4.68(s,2H)6.77-6.90(m,2H)6.94-7.05(m,1H)7.05-7.13(m,1H)7.16-7.53(m,6H)7.87-7.97(m,2H)12.91(br s,1H)
MS ES+：434
實例31：4-((N-(環丙基甲基)-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C35)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ-0.14-0.20(m,2H)0.30-0.44(m,2H)0.81-1.03(m,1H)3.15(br s,2H)3.70(s,3H)4.79(br s,2H)6.78-6.91(m,2H)6.96-7.03(m,1H)7.08-7.14(m,1H)7.16-7.28(m,2H)7.30-7.50(m,4H)7.87-7.96(m,2H)12.88(s,1H)
MS ES+：432
實例32：4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-(3-苯基丙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C36)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.83(br s,2H)2.40(br s,2H)3.22(br s,2H)3.73(s,3H)4.70(br s,2H)6.77-6.82(m,2H)6.95-7.44(m,13H)7.88-7.93(m,2H)12.89(s,1H)
MS ES+：496
實例33：4-((N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C37)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.84(br s,2H)2.42(br s,2H)3.21(br s,2H)3.73(s,3H)4.70(br s,2H)6.76-6.82(m,2H)6.83-7.47(m,12H)7.86-7.94(m,2H)12.88(br s,1H)
MS ES+：514
實例34：4-((N-(環丙基甲基)-4-(2-乙氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C38)製備。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm-0.24-0.60(m,4H)0.69-1.41(m,4H)2.87-3.31(m,2H)3.80-4.15(m,2H)4.76(br s,2H)6.60-7.57(m,10H)7.75-8.00(m,2H)12.86(br s,1H)
MS ES+：446
實例35：4-((4-(2-氯苯氧基)-N-(環丙基甲基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C39)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm ppm-0.30-0.23(m,2H)0.23-0.50(m,2H)0.74-1.12(m,1H)2.81-3.41(m,2H)4.79(br s,2H)6.86-7.04(m,2H)7.12-7.66(m,8H)7.84-7.97(m,2H)12.87(br s,1H)
MS ES+：436
實例36：4-((4-(2-氯苯氧基)-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C40)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.72-2.95(m,2H)3.35-3.60(m,2H)4.41-4.88(m,2H)6.88-7.01(m,3H)7.14-7.54(m,11H)7.58-7.66(m,1H)7.87-7.98(m,2H)12.89(br s,1H)
MS ES+：486
實例37：4-((N-(環丙基甲基)-4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C41)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.00(br s,2H)0.38(br s,2H)0.92 (br s,1H)3.12(br s,2H)4.80(br s,2H)7.01(br s,2H)7.24-7.56(m,7H)7.84-7.99(m,2H)12.88(br s,1H)
MS ES+：438
實例38：4-((N-(2-環丙基乙基)-4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C42)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm-0.27-0.10(m,2H)0.18-0.75(m,3H)1.25-1.57(m,2H)3.14-3.47(m,2H)4.52-4.81(m,2H)6.87-7.11(m,2H)7.22-7.56(m,7H)7.84-8.00(m,2H)12.88(br s,1H)
MS ES+：452
實例39：4-((N-苄基-4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C43)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.40-4.68(m,4H)6.95-7.04(m,2H)7.11-7.44(m,10H)7.45-7.55(m,2H)7.86-7.94(m,2H)
MS ES+：474
實例40：4-((N-(環丙基甲基)-4-(2-氟-6-甲基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C44)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm-0.16-0.24(m,2H)0.26-0.48(m,2H)0.77-1.08(m,1H)2.15(s,3H)2.94-3.32(m,2H)4.78(br s,2H)6.88(br s,2H)7.09-7.28(m,3H)7.42(br s,4H)7.85-7.96(m,2H)12.87(br s,1H)
MS ES+：434
實例41：4-((N-(環丁基甲基)-4-(2-氟-6-甲基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C45)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36-2.01(m,6H)2.16(s,3H)3.22-3.42(m,3H)4,64(br s,2H)6.80-6.95(m,2H)7.17-7.29(m,3H)7.32-7.56(m,4H)7.81-8.02(m,2H)12.88(br s,1H)
MS ES+：448
實例42：4-((4-(2-氯-6-氟苯氧基)-N-(環丙基甲基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C46)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.00(br s,2H)0.38(br s,2H)0.93 (br s,1H)3.13(br s,2H)4.80(br s,2H)6.95(br s,2H)7.24-7.60(m,7H)7.86-7.99(m,2H)12.88(br s,1H)
MS ES+：454
實例43：4-((4-(2-氯-6-氟苯氧基)-N-(2-環丙基乙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C47)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm-0.29-0.77(m,5H)1.23-1.57(m,2H)3.15-3.52(m,2H)4.49-4.84(m,2H)6.95(m,2H)7.21-7.57(m,7H)7.89-7.96(m,2H)12.89(br s,1H)
MS ES+：468
實例44：4-((N-苄基-4-(2-氯-6-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C48)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.39-4.70(m,4H)6.87-6.99(m,2H)7.08-7.59(m,12H)7.86-7.95(m,2H)12.97(br s,1H)
MS ES+：490
實例45：4-((4-(2,6-二甲基苯氧基)-N-異戊基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H2自母體甲基酯(中間體C49)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.39-1.61(m,9H)2.06(s,6H)2.75-3.48(m,2H)4.47-4.86(m,2H)6.62-6.89(m,2H)7.05-7.25(m,3H)7.25-7.58(m,4H)7.85-8.02(m,2H)12.89(br s,1H)
MS ES+：446
實例46：4-((N-苄基-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H2自母體甲基酯(中間體C50)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.04(s,6H)4.35-4.79(m,4H)6.68-6.87(m,2H)7.02-7.58(m,12H)7.82-8.02(m,2H)12.89(br s,1H)
MS ES+：466
實例47：4-((4-(2,6-二甲基苯氧基)-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H2自母體甲基酯(中間體C51)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(s,6H)2.62-3.04(m,2H)3.10-3.70(m,2H)4.35-4.98(m,2H)6.65-7.63(m,14H)7.85-8.03(m,2H)
MS ES+：480
實例48：4-((4-(3-甲氧基苯氧基)-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C52)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.72-2.95(m,2H)3.35-3.61(m,2H)3.74(s,3H)4.40-4.88(m,2H)6.54-6.66(m,2H)6.72-6.80(m,1H)6.90-7.11(m,3H)7.13-7.57(m,9H)7.86-8.01(m,2H)12.87(br s,1H)
MS ES+：482
實例49：4-((4-(4-甲氧基苯氧基)-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C53)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.70-2.96(m,2H)3.35-3.57(m,2H)3.76(s,3H)4.40-4.87(m,2H)6.85-7.56(m,15H)7.85-8.00(m,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+：482
實例50：4-((4-(3-氯苯氧基)-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C54)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.73-2.98(m,2H)3.36-3.62(m,2H)4.42-4.90(m,2H)6.87-7.57(m,15H)7.93(br s,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+：486
實例51：4-((N-(環丙基甲基)-4-((2-氟苄基)氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C55)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm ppm-0.22-0.25(m,2H)0.26-0.47(m,2H)0.77-1.08(m,1H)2.73-3.45(m,2H)4.77(br s,2H)5.15(s,2H)6.98-7.63(m,10H)7.85-7.97(m,2H)12.84(br s,1H)
MS ES+：434
實例52：4-((N-(環丁基甲基)-4-((2-氟苄基)氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C56)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 1.20-2.20(m,7H)2.26-2.74(m,2H)4.64(s,2H)5.18(s,2H)6.97-7.66(m,10H)7.83-8.07(m,2H)12.81(br s,1H)
MS ES+：448
實例53：4-((N-苄基-4-((2-氟苄基)氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C57)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 4.56(br s,4H)5.16(s,2H)7.00-7.61(m,15H)7.87-7.99(m,2H)12.92(br s,1H)
MS ES+：470
實例54：4-((N-(環丙基甲基)-2-氟-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C59)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm-0.06-0.28(m,2H)0.31-0.52(m,2H)0.73-1.15(m,1H)2.99-3.41(m,2H)4.55-4.97(m,2H)6.73-7.07(m,2H)7.25-7.56(m,7H)7.86-8.02(m,2H)12.91(br s,1H)
MS ES+：438
實例55：4-((N-苄基-4-(2-氟苯氧基)環己烷甲醯胺基)甲基)苯甲酸(順式環異構物與反式環異構物之約1：1混合物)
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C60)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 1.27-2.13(m,8H)2.61-2.86(m,1H)4.00-4.40(m,1H)4.45-4.73(m,4H)6.88-7.00(m,1H)7.05-7.44(m,10H)7.85-8.00(m,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+：462
實例56：反式-4-((N-苄基-4-(2-甲氧基苯氧基)環己烷甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C61)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 1.10-2.11(m,8H)2.57-2.78(m,1H)3.73(s,3H)4.11-4.25(m,1H)4.46-4.74(m,4H)6.81-7.04(m,4H)7.15-7.44(m,7H)7.86-8.00(m,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+：474
實例57：順式-4-((N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)環己烷甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C62)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 1.34-1.98(m,10H)2.39-2.66(m,3H)3.15-3.40(m,2H)3.71-3.87(m,3H)4.37-4.51(m,1H)4.52-4.78(m,2H)6.79-7.12(m,7H)7.19-7.39(m,3H)7.82-8.01(m,2H)12.80(br s,1H)
MS ES+：520
實例58：反式-4-((N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)環己烷甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C63)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 1.19-2.13(m,10H)2.36-2.65(m,3H)3.15-3.49(m,2H)3.67-3.81(m,3H)4.09-4.24(m,1H)4.51-4.78(m,2H)6.79-7.10(m,7H)7.18-7.40(m,3H)7.81-8.00(m,2H)12.86(br s,1H)
MS ES+：520
實例59：2-氟-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基苄基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C64)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 3.79(s,3H)4.34-4.91(m,4H)6.57-7.34(m,12H)7.34-7.61(m,2H)7.90-8.07(m,1H)
MS ES+：504
實例60：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-丙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C25a)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.65-1.06(m,3H)1.48-1.79(m,2H)3.11-3.52(m,2H),4.56-4.85(m,2H)6.87-7.52(m,10H)8.06-8.12(m,2H)
MS ES+：408
實例61：4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C40a)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.79(s,3H)3.84-4.12(m,2H)4.77-4.95(m,2H)6.85-7.47(m,10H)8.03-8.12(m,2H)
MS ES+：460
實例62：4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C40b)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.65-1.05(m,3H)1.41-1.78(m,2H)3.12-3.52(m,2H),3.80(s,3H)4.55-4.87(m,2H)6.81-7.51(m,10H)8.04-8.12(m,2H)
MS ES+：420
實例63：4-((N-(2,2-二氟丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)-苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C40c)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.32-1.84(m,3H)3.45-4.02(m,5H)4.65-5.06(m,2H)6.79-7.50(m,10H)7.99-8.15(m,2H)
MS ES+：456
實例64：4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C40d)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.35-2.67(m,2H)3.50-3.69(m,5H)4.58-4.81(m,2H)6.80-7.48(m,10H)8.06-8.14(m,2H)
MS ES+：474
實例65：4-((N-丁基-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C40e)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.67-1.01(m,3H)1.01-1.74(m,4H)3.11-3.56(m,2H)4.56-4.90(m,2H)6.80-7.58(m,10H)8.03-8.14(m,2H)
MS ES+：434
實例66：4-((N-(環丙基甲基)-2-氟-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C65)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm-0.06-0.29(m,2H)0.30-0.53(m,2H)0.78-1.16(m,1H)2.98-3.45(m,2H)3.77(s,3H)4.57-4.98(m,2H)6.59-6.87(m,2H)6.98-7.51(m,7H)7.84-8.00(m,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+：450
實例67：4-((N-(環丙基甲基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C66)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm-0.10-0.28(m,2H)0.37-0.58(m,2H)0.78-1.15(m,1H)2.98-3.50(m,2H)3.79(s,3H)4.68-5.05(m,2H)6.69-7.50(m,9H)8.02-8.11(m,2H)
MS ES+：450
實例68：4-((N-(環丙基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C67)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm-0.09-0.29(m,2H)0.44-0.58(m,2H)0.78-1.17(m,1H)3.01-3.55(m,2H)3.78(s,3H)4.70-5.05(m,2H)6.70-7.52(m,9H)8.03-8.12(m,2H)
MS ES+：450
實例69：4-((N-(環丙基甲基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-吡啶甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C68)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm-0.08-0.68(m,4H)0.85-1.33(m,1H)3.16-3.56(m,2H)3.61-4.04(m,3H)4.78-5.19(m,2H)6.80-8.55(m,11H)
MS ES+：433
實例70：4-((4-(鄰-甲苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C40f)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.18(s,3H)4.02(br s,2H)4.85(br s,2H)6.81-7.58(m,10H)8.00-8.20(m,2H)
MS ES+：444
實例71：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C25b)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.35-2.65(m,2H)3.53-3.68(m,2H)4.60-4.78(m,2H)6.88-7.45(m,10H)8.06-8.13(m,2H)
MS ES+：462
實例72：4-((4-(2-氯苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C40g)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.81-4.18(m,2H)4.84(br s,2H)6.88-7.57(m,10H)8.01-8.16(m,2H)
MS ES+：464
實例73：4-((N-乙基-4-(鄰-甲苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C40h)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.92-1.12(m,3H)2.11(s,3H)3.08-3.40(m,2H)4.46-4.78(m,2H)6.74-7.50(m,10H)7.82-7.93(m,2H)
MS ES+：390
實例74：4-((N-(2,2-二氟丙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C25c)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.24-1.92(m,3H)3.36-4.08(m,2H)4.57-5.13(m,2H)6.79-7.58(m,10H)7.90-8.20(m,2H)
MS ES+：444
實例75：4-((N-丁基-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C25d)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.66-1.77(m,7H)3.08-3.57(m,2H)4.49-4.93(m,2H)6.81-7.57(m,10H)8.04-8.18(m,2H)
MS ES+：422
實例76：4-((4-(2-氯苯氧基)-N-乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C40i)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.78-1.23(m,3H)2.98-3.65(m,2H)4.40-4.82(m,2H)6.70-7.70(m,10H)7.77-8.01(m,2H)
MS ES+：410
實例77：4-((N-(環丙基甲基)-5-(2-氟苯氧基)吡啶甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C69)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm-0.06-0.25(m,2H)0.38-0.56(m,2H)0.77-1.33(m,1H)3.27-3.40(m,2H)4.99(s,2H)7.07-8.44(m,11H)
MS ES+：421
實例78：4-((4-(2-氯苯氧基)-N-(2,2-二氟乙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C40j)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.59-3.81(m,2H)4.80(br s,2H)5.05-6.40(m,1H)6.81-7.53(m,10H)8.04-8.17(m,2H)
MS ES+：446
實例79：4-((N-(環丙基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C67b)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.12-0.32(m,2H)0.41-0.58(m,2H)0.78-1.15(m,1H)3.02-3.52(m,2H)3.78(s,3H)4.68-5.08(m,2H)6.69-7.08(m,5H)7.19-7.58(m,4H)8.04-8.12(m,2H)
MS ES+：450
實例80：4-((4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C67a)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 0.65-1.08(m,3H)1.47-1.74(m,2H)3.10-3.50(m,2H),3.77(s,3H)4.55-4.98(m,2H)6.58-7.58(m,9H)7.90-8.23(m,2H)
MS ES+：438
實例81：4-((4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C67c)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.65-1.12(m,3H)1.40-1.84(m,2H)3.03-3.58(m,2H),3.78(s,3H)4.48-5.01(m,2H)6.67-7.12(m,5H)7.20-7.67(m,4H)8.00-8.22(m,2H)
MS ES+：438
實例82：4-((N-(環丙基甲基)-4-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C67d)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.09-0.27(m,2H)0.42-0.58(m,2H)0.78-1.15(m,1H)3.03-3.55(m,2H)3.86(s,3H)4.70-5.08(m,2H)6.72-6.87(m,1H)6.87-7.08(m,4H)7.22-7.58(m,4H)8.03-8.12(m,2H)
MS ES+：450
實例83：4-((N-(環丙基甲基)-5-(2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C72)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.06-0.20(m,2H)0.38-0.57(m,2H)0.91-1.14(m,1H)3.01-3.43(m,2H)4.64-5.06(m,2H),7.12-7.33(m,4H)7.40-7.53(m,2H)8.01-8.10(m,2H)8.38-8.57(m,2H)
MS ES+：422
實例84：4-((N-(環丙基甲基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C73)製備。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ-0.12-0.20(m,2H)0.26-0.42(m,2H)0.76-1.12(m,1H)2.82-3.30(m,2H)3.68-3.76(m,3H)4.35-4.79(m,2H),6.95-7.34(m,6H)7.69-7.82(m,2H)8.39-8.49(m,2H)
MS ES+：434
實例85：4-((5-(2-甲氧基苯氧基)-N-丙基嘧啶-2-甲醯胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1自母體甲基酯(中間體C74)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.63-0.99(m,3H)1.48-1.77(m,2H)3.03-3.50(m,2H),3.71-3.86(m,3H)4.49-4.93(m,2H)6.93-7.53(m,6H)7.96-8.14(m,2H)8.28-8.52
MS ES+：422
3.本發明化合物之生物功效
活體外LPA5受體分析
LPA5受體經其配體油醯基-L-α-溶血磷脂酸(LPA)銜接導致細胞內儲存之鈣釋放至細胞質中，該釋放係經由Gq驅動之三磷酸肌醇(IP3)含量之增加介導。Gq係活化磷脂酶C之異源三聚體G蛋白次單元。
藉由在不同測試化合物存在下以LPA刺激細胞來分析測試化合物阻止LPA驅動之儲存鈣自表現人類LPA5受體之RH7777細胞之細胞內釋放的能力以量測測試化合物之拮抗作用，即活體外活性。
對聚-D-離胺酸塗覆之黑色透明底384孔板(Corning)中之每個分析孔均分配普通培養基(最小必須培養基(Minimal Essential Media)、10%胎牛血清)中之近似10,000個細胞。使細胞在室溫下沈降三十分鐘，隨後在37℃、5% CO2下培育過夜。分配後十六至二十小時，藉由以含有1.25mM丙磺舒及1 x Calcium 5 Reagent(Molecular Devices)之分析緩衝液(1 x Hanks緩衝鹽水、25mM HEPES、0.1% w/v無脂肪酸BSA(牛血清白蛋白)，pH 7.4)替代培養基來使細胞負載鈣敏螢光染料。將細胞在37℃下培育一小時以允許染料吸收。
為測試拮抗劑活性，將最終濃度範圍介於0.32nM-10μM之間之測試化合物(於分析緩衝液中稀釋)添加至分析孔中且使其培育十五分鐘。以測試化合物培育後，將分析板置於FLIPR Tetra系統(Molecular Devices)中且添加LPA(於分析緩衝液中稀釋)以產生等效於其經測定之抗LPA5受體之EC90的最終濃度。藉由量測染料經激發(在470-495nM內)後之螢光(在515-575nM內)之變化來測定細胞內鈣含量之配體依賴性變化。來自不含測試化合物之對照孔之讀數使得能夠使用4-參數曲線擬合演演算法繪製抑制百分比曲線及計算各化合物之IC50值。
結果
活體內法尼基焦磷酸誘發之發炎模型
法尼基焦磷酸(FPP)係LPA5受體之內源性配體，且經報導活體外EC50為49nM且比對其他LPA受體之選擇性高3倍(Williams等人(2009),「Unique Ligand Selectivity of the GPR92/LPA5 Lysophosphatidate Receptor Indicates Role in Human Platelet Activation」,J Biol.Chem.,284(25)：17304-17319)。FPP誘發之痛覺過敏模型係藥效動力學大鼠模型，其涉及藉由將FPP(LPA5受體之一種促效劑)注射至後肢足底表面中來誘發疼痛。以LPA5受體拮抗劑進行預處理來阻止FPP誘發之痛覺過敏。
在成年雄性大鼠中，藉由按照Randall-Selitto法評估對施加於後肢之疼痛擠壓刺激之縮回臨限值而獲取基線量測值(Randall及Selitto(1957),「A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue」,Arch Int Pharmacodyn Ther.,111(4)：409-19)。然後經30至120分鐘對該等動物投予經腹腔內(ip)或經口(po)劑量之測試化合物或媒介物，隨後在足底內注射FPP(在32nM時為100μL)或鹽水媒介物。在注射FPP後30及90分鐘在同側爪子中再評估縮回反應。
結果
活體外LPA1受體分析
LPA1受體經其配體油醯基-L-α-溶血磷脂酸(LPA)銜接導致細胞內儲存之鈣釋放至細胞質中，該釋放係經由Gq驅動之三磷酸肌醇(IP3)含量之增加介導。Gq係活化磷脂酶C之異源三聚體G蛋白次單元。
藉由在不同測試化合物存在下以LPA刺激細胞來分析測試化合物阻止LPA驅動之儲存鈣自表現人類LPA1受體之RH7777細胞之細胞內釋放的能力以量測測試化合物之拮抗作用，即活體外活性。
對膠原塗覆之黑色透明底384孔板(Beckton Dickinson)中之每個分析孔均分配普通培養基(達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Media)、10%胎牛血清)中之近似10,000個細胞。使細胞在室溫下沈降三十分鐘，隨後在37℃、5% CO2下培育過夜。分配後十六至二十小時，藉由以含有1.25mM丙磺舒及1 x Calcium 5 Reagent(Molecular Devices)之分析緩衝液(1 x Hanks緩衝鹽水、25mM HEPES、0.1% w/v無脂肪酸BSA(牛血清白蛋白)，pH 7.4)替代培養基來使細胞負載鈣敏螢光染料。將細胞在37℃下培育一小時以允許染料吸收。
為測試拮抗劑活性，將最終濃度範圍介於0.32nM-10μM之間之測試化合物(於分析緩衝液中稀釋)添加至分析孔中且使其培育二十五分鐘。以測試化合物培育後，將分析板置於FLIPR Tetra系統(Molecular Devices)中且添加LPA(於分析緩衝液中稀釋)以產生等效於其經測定之抗LPA1受體之EC80的最終濃度。藉由量測染料經激發(在470-495nM內)後之螢光(在515-575nM內)之變化來測定細胞內鈣含量之配體依賴性變化。來自不含測試化合物之對照孔之讀數使得能夠使用4-參數曲線擬合演演算法繪製抑制百分比曲線及計算各化合物之IC50值。
活體內博來黴素誘發之硬皮症模型
實驗概述
將8-10週齡成年雄性C57BL/6小鼠分配至各組中且使其適應一週。在第-1天，對動物之背部皮膚剃毛。自第0天起，對動物投予100μl 1mg/ml硫酸博來黴素於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之溶液，此藉由真皮內注射於剃毛皮膚中而達成。每隔一天在一平方公分區域內重複注射達四週。對具十隻動物的組(對照組)注射相同體積之PBS。根據下表中所示投予方案予以治療。在第0天在實驗開始時對動物稱重且然後在整個研究中每週兩次稱重。在實驗結束時(在第28天)，對動物進行挑選且獲取背部皮膚之樣本以供進一步分析。所有組均n=10；媒介物係蒸餾水且對於灌胃口服(p.o.)，投予體積為10ml/kg；對於局部施用，投予體積為25μl。
結果
將體重連同均值標準誤差(SEM)一起製圖；使皮膚樣本(對每只動物鑽取兩個活檢物，各活檢物之直徑均為4mm)水解且自使用連續流動分析儀以半自動方法進行之分析確定樣本之羥脯胺酸含量。自動分析儀讀數係針對所計算之羥基脯胺酸標準物及膠原含量進行校準。在實例5之化合物治療組中觀察到之體重減輕與在媒介物治療組中觀察到之體重減輕沒有差別。配以博來黴素治療時觀察到一定程度的體重減輕即<10%。與對照(鹽水注射)組相比，博來黴素之投予誘導皮膚膠原含量之高度顯著增加(p <0.01)。與媒介物治療組相比，伊馬替尼及0.1%倍他米松誘導皮膚膠原含量之非顯著降低。與媒介物治療組相比，自第0天及自第14天投予之實例5之化合物誘導皮膚膠原含量之顯著降低(p<0.05)。與媒介物治療組相比，0.1% Protopic誘導皮膚膠原含量之高度顯著降低(p<0.001)。因此，實例5之化合物在活體內博來黴素誘發之硬皮症模型中展現抗纖維化作用，如藉由膠原皮膚含量所量測。

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物 其中R1表示經至少一個取代基取代之C5-C10芳基，該至少一個取代基選自鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基胺基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR5R6、C3-C6環烷基胺基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷基羰基胺基、磺醯胺基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基胺基、-C(O)NR7R8、C1-C6烷基，該烷基又可視情況經至少一個鹵素、羥基、羧基或C1-C6烷氧基羰基取代，以及可包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子之飽和或不飽和5-至6-員環，該環自身視情況經至少一個選自鹵素、羥基、側氧基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基及C1-C6羥烷基之取代基取代；X表示氧原子或基團-CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-CH2NR17-、-NR17CH2-、-CHF-或-CF2-；m為0、1或2；各R2獨立地表示鹵素原子或羥基、C1-C6烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或NR15R16基團；Y表示CR9R10，其中R9及R10各自獨立地表示氫原子或甲基；R3表示C1-C8烷基、C2-C8烯基或可包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子之飽和或不飽和3-至10-員環系統，前述基團中每一者皆視情況經至少一個選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C5-C6芳氧基、C5-C6芳基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰 基、C1-C6烷氧基羰基胺基、C1-C6烷氧基羰氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR13R14、C3-C6環烷基胺基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷基羰基胺基、磺醯胺基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基胺基、C1-C6烷基及可包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子之飽和或不飽和3-至10-員環系統，該環系統自身視情況經至少一個選自鹵素、羥基、側氧基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基及C1-C6羥烷基之取代基取代；Z表示CR11R12，其中R11及R12各自獨立地表示氫原子或甲基，但不能同時均表示甲基；n為0、1或2；各R4獨立地表示鹵素原子或羥基、C1-C6烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或NR18R19基團；R5及R6各自獨立地表示氫原子或C1-C6烷基，或R5及R6連同其所連接之氮原子一起形成4-至7-員飽和雜環；R7及R8各自獨立地表示氫原子或C1-C6烷基，或R7及R8連同其所連接之氮原子一起形成4-至7-員飽和雜環；R13及R14各自獨立地表示氫原子或C1-C6烷基，或R13及R14連同其所連接之氮原子一起形成4-至7-員飽和雜環；R15及R16各自獨立地表示氫原子或C1-C6烷基，或R15及R16連同其所連接之氮原子一起形成4-至7-員飽和雜環；R17表示氫原子或C1-C6烷基；R18及R19各自獨立地表示氫原子或C1-C6烷基，或R18及R19連同其所連接之氮原子一起形成4-至7-員飽和雜環；且環A及環B各自獨立地表示可包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子之飽和或不飽和5-至10-員環系統；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1表示經一個或兩個取代基取代之C5-C10芳基，該一個或兩個取代基獨立地選自鹵素、氰基、C1-C2烷氧基及C1-C2烷基，該烷基又可視情況經至少一個鹵素原子取代。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中X表示氧原子或-CH2O-。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中m為0，或者m為1或2，且各R2獨立地表示鹵素原子或C1-C6烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物，其中Y表示CH2。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，其中R3表示視情況經一或多個如申請專利範圍第1項中所定義之取代基取代之C1-C3烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，其中R3表示視情況經一或多個如申請專利範圍第1項中所定義之取代基取代之飽和或不飽和3-至6-員烴基環系統。
  8. 如申請專利範圍第6項或第7項之化合物，其中該等可選取代基係選自氟、氯、羥基、C3-C6環烷基、C1-C2烷氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、C1-C2烷基及可包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子之飽和或不飽和3-、4-、5-或6-員環系統，該環系統自身視情況經至少一個選自鹵素、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基之取代基取代。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中Z表示CH2。
  10. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中n為0，或者n為1，且R4表示鹵素原子或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
  11. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中環A及環B係獨立地選自環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基)、四氫呋喃基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、喹啉基、噁唑基、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基)、2,3-二氫苯并呋喃基、四氫哌喃基、吡唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡嗪基、噻唑啶基、二氫茚基、噻吩基、異噁唑基、嗒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基及吡啶基。
  12. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，其中環A及環B各自表示苯基。
  13. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：4-((N-乙基-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(2,2-二氟乙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-異丁基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丁基甲基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-((3-甲氧基環丁基)甲基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-異戊基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(2-環丙基乙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(2-環丁基乙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-苄基-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(2-氟苄基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基苄基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-(2-氟苯基)丙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-(3-氟苯基)丙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-((反式-2-苯基環丙基)甲基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，(S)-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(2-羥基-3-苯基丙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，(R)-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(2-羥基-3-苯基丙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(4-苯基丁基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(鄰-甲苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丁基甲基)-4-(鄰-甲苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-苄基-4-(鄰-甲苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-苯乙基-4-(鄰-甲苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-苯乙基-4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-苄基-4-(2-氰基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-乙基-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸， 4-((N-(2,2-二氟乙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-異丁基-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-(3-苯基丙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(2-乙氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氯苯氧基)-N-(環丙基甲基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氯苯氧基)-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(2-環丙基乙基)-4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-苄基-4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(2-氟-6-甲基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丁基甲基)-4-(2-氟-6-甲基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氯-6-氟苯氧基)-N-(環丙基甲基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氯-6-氟苯氧基)-N-(2-環丙基乙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-苄基-4-(2-氯-6-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2,6-二甲基苯氧基)-N-異戊基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-苄基-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2,6-二甲基苯氧基)-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(3-甲氧基苯氧基)-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(4-甲氧基苯氧基)-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(3-氯苯氧基)-N-苯乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-((2-氟苄基)氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丁基甲基)-4-((2-氟苄基)氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-苄基-4-((2-氟苄基)氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-2-氟-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-苄基-4-(2-氟苯氧基)環己烷甲醯胺基)甲基)苯甲酸，反式-4-((N-苄基-4-(2-甲氧基苯氧基)環己烷甲醯胺基)甲基)苯甲酸，順式-4-((N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)環己烷甲醯胺基)甲基)苯甲酸， 反式-4-((N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)環己烷甲醯胺基)甲基)苯甲酸2-氟-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基苄基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-丙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(2,2-二氟丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)-苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-丁基-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-2-氟-4-(2-甲氧基苯氧基)-苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)-苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-吡啶甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(鄰-甲苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氯苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-乙基-4-(鄰-甲苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(2,2-二氟丙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-丁基-4-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氯苯氧基)-N-乙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-5-(2-氟苯氧基)吡啶甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(2-氯苯氧基)-N-(2,2-二氟乙基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-4-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-5-(2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((N-(環丙基甲基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲醯胺基)甲基)苯甲酸，4-((5-(2-甲氧基苯氧基)-N-丙基嘧啶-2-甲醯胺基)甲基)苯甲酸，及其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 一種製備如申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其包括在適合之鹼存在下水解式(II)化合物 其中L1表示離去基且R1、X、m、R2、Y、R3、Z、n、R4、A及B係如式(I)中所定義；及此後視情況進行以下程序中之一或多者：●將一種式(I)化合物轉化成另一種式(I)化合物●去除任何保護基●形成醫藥學上可接受之鹽。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，結合醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑、及視情況一或多種其他治療劑。
  16. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療其發生或症狀與LPAR5活性有關之病況。
  17. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療其發生或症狀與LPAR1活性有關之病況。
  18. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療疼痛病症、動脈粥樣硬化或纖維化。
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