CN105473548A - 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐，式(I)，其中R1、X、m、R2、Y、R3、Z、n、R4、A和B如说明书中所定义；它们的制备方法；含有它们的药物组合物和它们在疗法中的用途。

Description

作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的酰胺衍生物
本发明涉及酰胺衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们在疗法中特别作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的用途。
溶血磷脂酸(LPA)是一种与G蛋白偶联跨膜LPA受体相互作用以影响基本细胞功能的生物活性脂质介质，所述功能包括增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵袭和形态发生。LPA在生理浓度下的作用由六种高亲和力同源LPA受体(LPA1-6)以及潜在地至少三种其它推定LPA受体介导。所有已知LPA受体都是在它们的组织分布和下游信号传导路径方面有差异的1型视紫红质(rhodopsin)样G蛋白偶联受体(GPCR)。
LPAR1是鉴定的首个高亲和力LPA受体。连同LPAR2和LPAR3一起，LPAR1是一种内皮分化基因(EDG)LPA受体。LPAR1基因在成年小鼠中广泛表达，已被证明存在于脑、子宫、睾丸、肺、小肠、心脏、胃、肾、脾、胸腺、胎盘和骨骼肌中。在人中的表达也是广泛的。LPAR1偶联并活化Gαi/o、Gαq/11和Gα12/13G蛋白以诱导一系列的细胞反应。用缺乏功能性LPA1受体等位基因的小鼠进行的研究已将LPAR1牵涉于肺纤维化和神经性疼痛的发展中。鞘内注射LPA以LPAR1依赖性方式导致背根的异常性疼痛、痛觉过敏和髓鞘脫失。
LPAR2与LPAR1具有约60％氨基酸同源性，并且在小鼠中在肾、子宫、睾丸和肺中表达，在胃、脾、胸腺、脑和心脏中表达水平较低。在人组织中，在睾丸和白细胞中检测到高表达，并且在前列腺、脾、胸腺和胰腺中检测到中度表达。LPAR2与Gαi/o、Gαq/11和Gα12/13G蛋白偶联，其中信号传导与如细胞存活和细胞迁移的过程相关，此使得LPAR2成为达成癌症转移的潜在因素。在癌细胞中，已报道LPAR2的异常表达，表明肿瘤促进作用。
已观察到LPAR3在人心脏、睾丸、前列腺、胰腺、肺、卵巢和脑中表达，并且在小鼠睾丸、肾、肺、小肠、心脏、胃、脾、脑和胸腺中最丰富。LPAR3能够与Gαi/o、Gαq/11偶联，并且也是达成癌症转移的潜在因素。
LPA受体4、5和6构成LPA受体的非EDG家族。LPAR4(P2Y9/GPR23)与P2Y嘌呤受体更密切相关。LPAR4似乎在人中广泛表达，其中在卵巢中特别丰富，并且存在于小鼠心脏、皮肤、胸腺和卵巢中。如同其它LPA受体一样，这个GPCR可通过若干路径(即Gαs、Gαi、Gαq/11和Gα12/13)进行信号传导。
先前作为孤儿GPCR，GPR92被鉴定处于第五LPA受体，并且重命名为LPAR5。人LPAR5位于染色体12p13.31上，并且编码约41kDa蛋白质。LPAR5在鼠类组织，如小肠、皮肤、脾、胃、胸腺、肺、心脏、肝、膀胱尿道上皮、背根神经节和脊髓中广泛表达。LPA通过偶联于Gα12/13在表达LPAR5的细胞中诱导神经突回缩和应激纤维形成，并且也能够活化Gαs和Gαq/11。已显示LPAR5可由除LPA以外的配体活化，所述配体即胆固醇合成的内源性副产物，如焦磷酸法尼酯(farnesylpyrophosphate，FPP)和N-花生四烯酰基甘氨酸(N-arachidonylglycine，NAG)。由FPP对GPR92/LPAR5的活化以浓度依赖性方式增加磷酸肌醇的产生、cAMP水平和Ca2+水平。有证据表明LPAR5在疼痛中具有作用，因为它在小鼠和人背根神经节中高度表达并且主要与TRPV1共同定位，以及存在FPP以LPAR5特异性方式诱导DRG神经元中的钙流入的事实。在小鼠中靶向缺失LPAR5会产生止痛表型，其中LPAR5纯合体小鼠在许多测试中对触摸和疼痛刺激的敏感性较低，并且也对神经性疼痛的发展具有抗性。另外，LPAR5剔除小鼠显示与感觉信号传导变化一致的泌尿学表型。LPA导致人血小板以存在于动脉粥样化病变中的浓度聚集；已显示LPAR5在这个过程中具有内在作用。
最近，P2Y5被命名为第六LPA受体。与LPA1-3相比,嘌呤受体家族的这个成员与LPAR4和LPAR5更密切相关。这个受体已被鉴定为人毛发生长的关键介质。
EP-A-1,553,075(OnoPharmaceuticalCo.,Ltd.)公开了具有以下通式的LPA受体拮抗剂：
其中R代表可被取代的脂族烃基团或可具有取代基的环状基团；
G代表键或在其主链中具有1至8个原子的间隔基；
T代表-CH2-或在其主链中具有一个原子的间隔基，所述主链含有可具有取代基的氢键可接受基团；
J代表氮原子或碳原子；
B代表可被取代的脂族烃基团或可具有取代基的环状基团；
K代表(1)键，或(2)在其主链中具有1至8个原子的间隔基，其可连同R中的环状基团的取代基、环D或环D上的取代基一起形成环；
Q代表(1)键，或(2)在其主链中具有1至8个原子的间隔基，其可连同R中的环状基团、R中的环状基团的取代基或K一起形成环；
环D代表可具有其它取代基的环状基团；
L代表键或在其主链中具有1至3个原子的间隔基；
环E代表可具有其它取代基的环状基团；
M代表键或在其主链中具有1至8个原子的间隔基；
Z代表酸性基团；并且
t代表0或1，或其盐。
EP-A-2,481,725(AstellasPharmaInc.)公开了具有以下通式的LPA受体拮抗剂：
其中A是可被取代的芳基或可被取代的杂环基团，
B是可被取代的5元芳族杂环基团，
X是单键或-(CRX1RX2)n-，
n是1、2、3或4，
RX1和RX2是相同或彼此不同的，并且是H、卤素、OH、-O-(可被取代的低级烷基)或可被取代的低级烷基，或
RX1和RX2彼此组合以形成氧代基(＝O)，或
RX1和RX2彼此组合以形成可被取代的C2-5亚烷基，其中当n是2、3或4时，RX1可与邻近RX1组合以形成新键，
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5是彼此相同或不同的，并且是CRY或N，
RY是彼此相同或不同的，并且是H、OH、卤素、-O-(可被取代的低级烷基)、-S-(可被取代的低级烷基)、可被取代的低级烷基、可被取代的低级烯基或可被取代的环烷基，
m是1、2或3，
R3是H或可被取代的低级烷基，
R4是可被取代的低级烷基、可被取代的低级烯基、可被取代的环烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基团、或NR101R102，或
R3和R4可彼此组合以形成可被取代的C2-5亚烷基，并且
R101和R102是彼此相同或不同的，并且是H、OH、-O-(可被取代的低级烷基)、-C(＝O)-(可被取代的低级烷基)、-C(＝O)-O-(可被取代的低级烷基)、-NH-C(＝O)-(可被取代的低级烷基)、可被取代的低级烷基、可被取代的低级烯基、可被取代的环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环基团，或R101和R102可与它们所键合的氮原子组合以形成含氮单环饱和杂环基团，
其中当R4是NR101R102时，R3、R101和R102中的至少一个是H。
此外，EP-A-1,229,034描述了作为用于治疗呼吸疾病的PDE4抑制剂的某些酰胺衍生物，并且US2004/0176446描述了用于治疗心血管病症的某些酰胺衍生物。
当前存在极少强力LPAR5选择性拮抗剂。‘LPA5拮抗剂4’已由Sanofi-Aventis(Kozian等,2012,BioorgMedChemLett.,22(16):5239-43)公开，并且被报道针对LPAR5(0.8μM)具有低效价。
希望开发强力针对LPAR5和/或LPAR1的用于治疗这些受体被认为在其中起作用的疼痛病症和疾病(如动脉粥样硬化)的化合物。
根据本发明，因此提供一种式(I)化合物
其中
R1代表被至少一个独立地选自以下的取代基取代的C5-C10芳基：卤素；氰基；硝基；羧基；羟基；C3-C6环烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷氧基羰基氨基；C1-C6卤代烷氧基；-NR5R6；C3-C6环烷基氨基；C1-C6烷基硫基；C1-C6烷基羰基；C1-C6烷基羰基氧基；C1-C6烷基羰基氨基；磺酰胺基(-SO2NH2)；C1-C6烷基磺酰基；
C1-C6烷基磺酰基氨基；-C(O)NR7R8；C1-C6烷基，所述烷基可转而任选被至少一个卤素、羟基、羧基或C1-C6烷氧基羰基取代；和饱和或不饱和5至6元环，其可包含至少一个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子，所述环自身任选被至少一个独立地选自卤素、羟基、氧代基(＝O)、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6羟基烷基的取代基取代；
X代表氧原子或基团-CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-CH2NR17-、-NR17CH2-、-CHF-或-CF2-；
m是0、1或2；
各R2独立地代表卤素原子或羟基、C1-C6烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或NR15R16基团；
Y代表CR9R10，其中R9和R10各自独立地代表氢原子或甲基；
R3代表C1-C8烷基；C2-C8烯基；或饱和或不饱和3至10元环系统，其可包含至少一个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子；前述基团各自任选被至少一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C5-C6芳基氧基、C5-C6芳基C1-C6烷基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NR13R14、C3-C6环烷基氨基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氨基、磺酰胺基(-SO2NH2)、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷基和饱和或不饱和3至10元环系统，其可包含至少一个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子，所述环系统自身任选被至少一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代基(＝O)、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6羟基烷基；
Z代表CR11R12，其中R11和R12各自独立地代表氢原子或甲基，但不能两者同时代表甲基；
n是0、1或2；
各R4独立地代表卤素原子或羟基、C1-C6烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或NR18R19基团；
R5和R6各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或R5和R6连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环；
R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或R7和R8连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环；
R13和R14各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或R13和R14连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环；
R15和R16各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或R15和R16连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环；
R17代表氢原子或C1-C6烷基；
R18和R19各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或R18和R19连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环；并且
环A和B各自独立地代表饱和或不饱和5至10元环系统，其可包含至少一个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子；
或其药学上可接受的盐。
不受任何特定理论约束，已发现本发明化合物具有双重LPAR5/LPAR1拮抗剂性质。所述双重拮抗剂性质将被预期特别有益于治疗如纤维化的病状。
在本说明书的上下文中，除非另外陈述，否则“烷基”或“烯基”取代基或取代基中的“烷基”或“烯基”部分可为直链或支链。C1-C8烷基基团/部分的实例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2--甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基和正辛基。C2-C8烯基基团/部分的实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1-己二烯基。
“C1-C6卤代烷基”或“C1-C6卤代烷氧基”取代基基团/部分将包含至少一个卤素原子，例如一个、两个、三个、四个或五个卤素原子，其实例包括三氟甲基、三氟甲氧基或五氟乙基。
“C1-C6羟基烷基”取代基基团/部分将包含至少一个羟基，例如一个、两个、三个或四个羟基，其实例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH(CH3)OH和-CH(CH2OH)2。
“环烷基”取代基基团/部分是含有例如3至8个碳原子的饱和烃基环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，“芳基”意指含有多达10个碳原子，例如5至10个碳原子的任何稳定单环或双环芳族烃系统，如苯基或萘基。
在R1的定义中，可包含至少一个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和5至6元环可具有脂环族或芳族性质。不饱和环将为部分或完全不饱和的。类似注释适用于R3中定义的饱和或不饱和3至10元环系统。在任一情况下，应了解本发明不涵盖任何不稳定环结构或任何O-O、O-S或S-S键，并且取代基(如果存在)可连接于任何适合的环原子。
当R5和R6、R7和R8、R13和R14、R15和R16或R18和R19中的任一个代表4至7元饱和杂环时，应了解除R5和R6、R7和R8、R13和R14、R15和R16或R18和R19所连接的氮原子之外，杂环也可含有一个或多个其它杂原子(例如氮、氧或硫原子)。
当式(I)中的任何化学部分或基团被描述为任选被取代时，应了解所述部分或基团可未被取代或被一个或多个指定取代基取代。应了解将选择取代基的数目和性质以避免空间上不合需要的组合。
R1代表被至少一个取代基，例如一个、两个、三个或四个取代基取代的C5-C10或C5-C6芳基，所述取代基独立地选自
(i)卤素(例如氟、氯、溴或碘)，
(ii)氰基，
(iii)硝基，
(iv)羧基，
(v)羟基，
(vi)C3-C6或C5-C6环烷基，
(vii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基，
(viii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基，
(ix)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基氨基，
(x)C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基，
(xi)-NR5R6，
(xii)C3-C6或C5-C6环烷基氨基，
(xiii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基硫基，
(xiv)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基，
(xv)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基氧基，
(xvi)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基氨基，
(xvii)磺酰胺基，
(xviii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺酰基，
(xix)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺酰基氨基，
(xx)-C(O)NR7R8，
(xxi)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，所述烷基可转而任选被至少一个取代基，例如一个、两个、三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、羧基和C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基，和
(xxii)饱和或不饱和5至6元环，其可包含至少一个环杂原子，例如一个、两个、三个或四个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫(优选是氮或氧)，所述环自身任选被至少一个取代基，例如一个、两个、三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氧代基、羧基、氰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基和C1-C6或C1-C4或C1-C2羟基烷基。饱和或不饱和5至6元环的实例包括烃基环，如苯基；以及杂环，如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基。
相对于R1与X的连接点，R1中的至少一个取代基优选连接在邻位。举例来说，如果R1是苯基，那么取代基所连接的优选碳原子由星号显示于以下结构中：
在本发明的一实施方案中，R1代表被至少一个取代基，例如一个、两个、三个或四个取代基取代的C5-C6芳基(优选是苯基)，所述取代基独立地选自
(i)卤素(例如氟、氯、溴或碘)，
(ii)氰基，
(iii)硝基，
(iv)羧基，
(v)羟基，
(vi)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基，
(vii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基，
(viii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基氨基，
(ix)C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基，
(x)-NR5R6，
(xi)C3-C6或C5-C6环烷基氨基，
(xii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基硫基，
(xiii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基，
(xiv)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基氧基，
(xv)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基氨基，
(xvi)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺酰基，
(xvii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺酰基氨基，
(xviii)-C(O)NR7R8，
(xix)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，所述烷基可转而任选被至少一个取代基，例如一个、两个、三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、羧基和C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基，和
(xx)饱和或不饱和5至6元环，其可包含至少一个环杂原子，例如一个、两个、三个或四个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫(优选是氮或氧)，所述环自身任选被至少一个取代基，例如一个、两个、三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氧代基、羧基、氰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基和C1-C6或C1-C4或C1-C2羟基烷基。
在本发明的另一实施方案中，R1代表被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的C5-C6芳基：
(i)卤素(例如氟、氯、溴或碘)，
(ii)氰基，
(iii)硝基，
(iv)羧基，
(v)羟基，
(vi)C1-C2烷氧基，
(vii)C1-C2烷氧基羰基，
(viii)C1-C2烷氧基羰基氨基，
(ix)C1-C2卤代烷氧基，
(x)-NR5R6，
(xi)C5-C6环烷基氨基，
(xii)C1-C2烷基硫基，
(xiii)C1-C2烷基羰基，
(xiv)C1-C2烷基羰基氧基，
(xv)C1-C2烷基羰基氨基，
(xvi)C1-C2烷基磺酰基，
(xvii)C1-C2烷基磺酰基氨基，
(xviii)-C(O)NR7R8，
(xix)C1-C2烷基，所述烷基可转而任选被至少一个卤素原子，优选1至3个卤素原子(特别是氟原子)取代，和
(xx)饱和或不饱和5至6元环，其可包含至少一个环杂原子，例如一个、两个、三个或四个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫(优选是氮或氧)，所述环自身任选被至少一个取代基，例如一个、两个、三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氧代基、羧基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基羰基和C1-C2羟基烷基。
在本发明的另一实施方案中，R1代表被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
(i)卤素(例如氟或氯)，
(ii)氰基，
(iii)C1-C2烷氧基(特别是甲氧基)，和
(iv)C1-C2烷基，所述烷基可转而任选被至少一个卤素原子，优选1至3个卤素原子(特别是氟原子)取代。
在另一实施方案中，R1代表氟苯基(特别是2-氟苯基)、氯苯基(特别是2-氯苯基或3-氯苯基)、二氟苯基(特别是2,6-二氟苯基)、氯氟苯基(特别是2-氯-6-氟苯基)、氟甲基苯基(特别是2-氟-6-甲基苯基)、甲基苯基(特别是2-甲基苯基)、二甲基苯基(特别是2,6-二甲基苯基)、氰基苯基(特别是2-氰基苯基)、三氟甲基苯基(特别是2-三氟甲基苯基)、甲氧基苯基(例如2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基)、乙氧基苯基(特别是2-乙氧基苯基)、2-氟-6-甲氧基苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基或5-氟-2-甲氧基苯基。
在本发明的一实施方案中，X代表氧原子或基团-CH2-、-OCH2-或-CH2O-。
在另一实施方案中，X代表氧原子或-CH2O-(其中将了解氧原子连接于式(I)中的环A)。
在另一实施方案中，X代表氧原子。
在另一实施方案中，X代表-CH2O-。
在另一实施方案中，X代表-CH2NR17-，特别是-CH2NH-。
当m是1或2时，各R2独立地代表卤素原子(例如氟、氯、溴或碘)或羟基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或NR15R16基团。优选地，R2代表卤素原子(特别是氟)或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(特别是甲基)。
在本发明的一实施方案中，m是1，并且R2代表卤素原子(特别是氟)。
在另一实施方案中，m是2，并且各R2独立地代表C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(特别是甲基)。
在另一实施方案中，m是0，并且环A不具有R2取代基。
在一个方面，Y代表CH2或CH(CH3)，优选是CH2。
R3代表C1-C8或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C2-C8或C2-C6或C2-C4烯基、或饱和或不饱和3至10元(例如3、4、5或6至7、8、9或10元)环系统，其可包含至少一个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子(例如一个、两个、三个或四个环杂原子)，前述基团各自任选被至少一个独立地选自以下的取代基(例如一个、两个、三个或四个取代基)取代：
(i)卤素(例如氟、氯、溴或碘)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C3-C6或C5-C6环烷基，
(v)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基，
(vi)C5-C6芳基氧基，
(vii)C5-C6芳基C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氧基，
(viii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基，
(ix)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基氨基，
(x)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基氧基，
(xi)C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基，
(xii)C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基，
(xiii)-NR13R14，
(xiv)C3-C6或C5-C6环烷基氨基，
(xv)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基硫基，
(xvi)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基，
(xvii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基氧基，
(xviii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基氨基，
(xix)磺酰胺基，
(xx)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺酰基，
(xxi)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺酰基氨基，
(xxii)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，和
(xxiii)饱和或不饱和3至10元(例如3、4、5或6至7、8、9或10元)环系统，其可包含至少一个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子(例如一个、两个、三个或四个环杂原子)，所述环系统自身任选被至少一个独立地选自以下的取代基(例如一个、两个、三个或四个取代基)取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氧代基、羧基、氰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基和C1-C6或C1-C4或C1-C2羟基烷基。
可使用的，可为单环或其中两个或多个环可为稠环、桥环或螺环的多环(例如双环)的饱和或不饱和3至10元环系统的实例包括以下中的一个或多个(以任何组合)：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基、环戊烯基、环己烯基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基)、四氢呋喃基、二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并噁唑基、喹啉基、噁唑基、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基)、2,3-二氢苯并呋喃基、四氢吡喃基、吡唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡嗪基、噻唑烷基、茚满基、噻吩基、异噁唑基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。优选环系统包括苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和噻吩基。
在本发明的一个方面，R3代表C1-C4或C1-C3或C1-C2烷基、C2-C4烯基、或饱和或不饱和3、4、5或6元环系统，其可包含至少一个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子(例如一个、两个、三个或四个环杂原子)，前述基团各自任选被至少一个独立地选自以下的取代基(例如一个、两个、三个或四个取代基)取代：
(i)卤素(例如氟、氯、溴或碘)，
(ii)氰基，
(iii)羟基，
(iv)C3-C6或C5-C6环烷基，
(v)C1-C2烷氧基，
(vi)C5-C6芳基氧基，
(vii)C5-C6芳基C1-C2烷基氧基，
(viii)C1-C2烷氧基羰基，
(ix)C1-C2烷氧基羰基氨基，
(x)C1-C2烷氧基羰基氧基，
(xi)C1-C2卤代烷基，
(xii)C1-C2卤代烷氧基，
(xiii)-NR13R14，
(xiv)C3-C6或C5-C6环烷基氨基，
(xv)C1-C2烷基硫基，
(xvi)C1-C2烷基羰基，
(xvii)C1-C2烷基羰基氧基，
(xviii)C1-C2烷基羰基氨基，
(xix)磺酰胺基，
(xx)C1-C2烷基磺酰基，
(xxi)C1-C2烷基磺酰基氨基,
(xxii)C1-C2烷基，和
(xxiii)饱和或不饱和3、4、5或6元环系统，其可包含至少一个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子(例如一个、两个、三个或四个环杂原子)，所述环系统自身任选被至少一个独立地选自以下的取代基(例如一个、两个、三个或四个取代基)取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氧代基、羧基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基羰基和C1-C2羟基烷基。
在本发明的另一方面，R3代表C1-C4或C1-C3或C1-C2烷基、C2-C4烯基、或饱和或不饱和3、4、5或6元烃基环系统(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基)，前述基团各自任选被至少一个独立地选自以下的取代基(例如一个、两个、三个或四个取代基)取代：
(i)卤素(例如氟或氯)，
(ii)羟基，
(iii)C3-C6环烷基，
(iv)C1-C2烷氧基，
(v)C5-C6芳基氧基，
(vi)C5-C6芳基C1-C2烷基氧基，
(vii)C1-C2卤代烷基，
(viii)C1-C2烷基，和
(ix)饱和或不饱和3、4、5或6元环系统(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和噻吩基)，其可包含至少一个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子(例如一个或两个环杂原子)，所述环系统自身任选被至少一个独立地选自以下的取代基(例如一个、两个、三个或四个取代基)取代：卤素(例如氟或氯)、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
在另一方面，R3代表C1-C4或C1-C3或C1-C2烷基、或饱和或不饱和3、4、5或6元烃基环系统(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基)，前述基团各自任选被至少一个独立地选自以下的取代基(例如一个、两个、三个或四个取代基)取代：
(i)氟
(ii)氯，
(iii)羟基，
(iv)C3-C6环烷基，
(v)C1-C2烷氧基，
(vi)苯氧基，
(vii)苄氧基，
(viii)三氟甲基，
(ix)C1-C2烷基，和
(x)饱和或不饱和3、4、5或6元环系统(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和噻吩基)，其可包含至少一个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子(例如一个或两个环杂原子)，所述环系统自身任选被至少一个独立地选自以下的取代基(例如一个、两个、三个或四个取代基)取代：卤素(例如氟或氯)、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
在另一方面，R3代表C1-C4或C1-C3或C1-C2烷基、环丙基、环丁基或苯基，前述基团各自任选被至少一个独立地选自以下的取代基(例如一个、两个、三个或四个取代基)取代：
(i)氟，
(ii)羟基，
(iii)甲氧基，
(iv)环丙基，
(v)环丁基，和
(vi)任选被至少一个卤素(例如氟或氯)原子取代的苯基。
在本发明的一特定实施方案中，R3代表任一以下部分或选自含有所述部分的任何两个或多个的组：
(i)甲基，
(ii)二氟甲基，
(iii)三氟甲基，
(iv)乙基，
(v)二氟乙基(例如1,1-二氟乙基)，
(vi)三氟乙基(例如2,2,2,-三氟乙基)，
(vii)-CH2CH2CH3，
(viii)–CH(CH3)2，
(ix)-CH2CH(CH3)2，
(x)环丙基，
(xi)环丙基甲基，
(xii)环丁基，
(xiii)环丁基甲基，
(xiv)3-甲氧基环丁基，
(xv)苯基，
(xvi)2-氟苯基，
(xvii)3-甲氧基苯基，
(xviii)4-甲氧基苯基，
(xix)苄基，
(xx)苯基乙基，
(xxi)(2-氟苯基)乙基，
(xxii)(3-氟苯基)乙基，
(xxiii)苯基丙基，
(xxiv)苯基环丙基，
(xxv)–CH(OH)CH2-苯基。
Z代表CH2或CH(CH3)，优选是CH2。
当n是1或2时，各R4独立地代表卤素原子(例如氟、氯、溴或碘)或羟基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或NR18R19基团。
在一个实施方案中，n是1，并且R4代表卤素原子(特别是氟)或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(特别是甲基)或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基(特别是甲氧基)。
在另一实施方案中，n是0，并且环B不具有R4取代基。
R5和R6各自独立地代表氢原子或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，或R5和R6连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环(例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基)。
R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，或R7和R8连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环(例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基)。
R13和R14各自独立地代表氢原子或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，或R13和R14连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环(例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基)。
R15和R16各自独立地代表氢原子或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，或R15和R16连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环(例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基)。
R17代表氢原子或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(特别是甲基或乙基)，尤其是氢原子。
R18和R19各自独立地代表氢原子或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，或R18和R19连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环(例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基)。
环A和B各自独立地代表饱和或不饱和5、6、7、8、9或10元环系统，其可包含至少一个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子(例如一个、两个、三个或四个杂原子)。
可使用的，可为单环或其中两个或多个环是稠环的多环(例如双环)的饱和或不饱和5至10元环系统的实例包括以下中的一个或多个(以任何组合)：环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基)、四氢呋喃基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、喹啉基、噁唑基、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基)、2,3-二氢苯并呋喃基、四氢吡喃基、吡唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡嗪基、噻唑烷基、茚满基、噻吩基、异噁唑基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。优选环系统包括5或6元环系统，如苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基和环己基。
在本发明的一实施方案中，环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基和环己基。显示R1-X-、R2和C(O)与环的连接点的环A的实例显示如下：
在本发明的另一实施方案中，环B选自苯基、噻吩基和环己基。显示Z、R4和C(O)OH与环的连接点的环B的实例显示如下：
在另一实施方案中，环A和B均为苯基。
在本发明的一优选实施方案中：
R1代表被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、氰基、C1-C2烷氧基和C1-C2烷基，所述烷基可转而任选被至少一个卤素原子取代；
X代表氧原子或-CH2O-；
m是0或1；
如果存在，那么R2代表卤素原子；
Y代表CH2；
R3代表C1-C4烷基、或饱和或不饱和3、4、5或6元烃基环系统，前述基团各自任选被至少一个独立地选自以下的取代基取代：氟、羟基、C1-C2烷氧基和饱和或不饱和3、4、5或6元环系统，其可包含至少一个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子，所述环系统自身任选被至少一个独立地选自卤素原子的取代基取代；
Z代表CH2；
n是0或1；
如果存在，那么R4代表卤素原子；并且
环A和B各自独立地代表饱和或不饱和5或6元环系统，其可包含至少一个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子。
本发明化合物的实例包括：
4-((N-乙基-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(2,2-二氟乙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-异丁基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丁基甲基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-((3-甲氧基环丁基)甲基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-异戊基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(2-环丙基乙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(2-环丁基乙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-苄基-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(2-氟苄基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基苄基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-(2-氟苯基)丙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-(3-氟苯基)丙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-((反式-2-苯基环丙基)甲基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸，
(S)-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(2-羟基-3-苯基丙基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
(R)-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(2-羟基-3-苯基丙基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(4-苯基丁基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(邻甲苯基氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丁基甲基)-4-(邻甲苯基氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-苄基-4-(邻甲苯基氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-苯乙基-4-(邻甲苯基氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-苯乙基-4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-苄基-4-(2-氰基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-乙基-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(2,2-二氟乙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-异丁基-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(2-乙氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氯苯氧基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氯苯氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(2-环丙基乙基)-4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-苄基-4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(2-氟-6-甲基苯氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丁基甲基)-4-(2-氟-6-甲基苯氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氯-6-氟苯氧基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氯-6-氟苯氧基)-N-(2-环丙基乙基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸，
4-((N-苄基-4-(2-氯-6-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2,6-二甲基苯氧基)-N-异戊基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-苄基-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2,6-二甲基苯氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(3-甲氧基苯氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(4-甲氧基苯氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(3-氯苯氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-((2-氟苄基)氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丁基甲基)-4-((2-氟苄基)氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-苄基-4-((2-氟苄基)氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-2-氟-4-(2-氟苯氧基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-苄基-4-(2-氟苯氧基)环己烷甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
反式-4-((N-苄基-4-(2-甲氧基苯氧基)环己烷甲酰胺基)-甲基)苯甲酸，
顺式-4-((N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)环己烷甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
反式-4-((N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)环己烷甲酰胺基)甲基)苯甲酸
2-氟-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基苄基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-丙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(2,2-二氟丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-丁基-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-2-氟-4-(2-甲氧基苯氧基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-吡啶酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(邻甲苯基氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氯苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-乙基-4-(邻甲苯基氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(2,2-二氟丙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-丁基-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氯苯氧基)-N-乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-5-(2-氟苯氧基)吡啶酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氯苯氧基)-N-(2,2-二氟乙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-5-(2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((5-(2-甲氧基苯氧基)-N-丙基嘧啶-2-甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
及其任一个的药学上可接受的盐。
应注意以上所列的各化合物代表本发明的特定和独立方面。
本发明进一步提供一种用于制备如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括在适合的碱存在下水解式(II)化合物
其中L1代表离去基团(例如烷氧基，如甲氧基)，并且R1、X、m、R2、Y、R3、Z、n、R4、A和B如式(I)中所定义；
以及任选此后进行一个或多个以下程序：
●使式(I)化合物转化成另一式(I)化合物
●移除任何保护基
●形成药学上可接受的盐。
在室温下或在高温下，例如在20℃至100℃的范围内，使用如氢氧化锂或氢氧化钠的碱，在溶剂如1,4-二噁烷或溶剂混合物如水和四氢呋喃中便利地执行所述方法。
式(II)化合物可通过使式(III)化合物
其中R1、X、m、R2和A如式(II)中所定义，与式(IV)化合物或其盐(例如盐酸盐)反应来制备，
其中L1、Y、R3、Z、n、R4和B如式(II)中所定义。在有机溶剂如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺、碱如二异丙基乙胺以及酰胺偶联剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HATU)或六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)的存在下便利地进行所述反应。
式(III)化合物可通过氧化式(V)的相应醛来制备
其中R1、X、m、R2和A如式(III)中所定义。适合的氧化剂包括亚氯酸钠。
式(V)化合物(其中X代表氧原子或-CH2O-)可通过使式(VI)化合物，R1-(CH2)pX’H，其中p是0或1，X’是氧，并且R1如式(V)中所定义，与式(VII)化合物反应来制备
其中L2代表离去基团(例如卤素原子，如氟)，并且m、R2和A如式(V)中所定义。
式(III)化合物(其中X代表-CH2-)可通过使式(VIII)化合物
其中L3代表离去基团(例如卤素原子，如溴)，p1代表适合的保护基(例如烷氧基，如甲氧基)，并且m、R2和A如式(III)中所定义，与式(IX)化合物，R1-B(OH)2，其中R1如式(III)中所定义，在适合的钯催化剂，例如[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物存在下反应(参见例如以KatholiekeUniversiteitLeuven名下的WO2012/080221)，随后进行酯水解来制备。
式(III)化合物(其中X代表-CH2CH2-)可通过使式(X)化合物
其中p2如以上对于P1所定义，并且m、R2和A如式(III)中所定义，与式(XI)化合物，R1-L4，其中L4代表离去基团(例如卤素原子，如碘)，并且R1如式(III)中所定义，在适合的钯催化剂存在下进行加氢反应，随后进行氢化反应，接着进行酯水解来制备。
式(III)化合物(其中X代表-OCH2-)可通过使如上定义的式(VIII)化合物与式(XII)化合物，R1-X’H，其中R1和X’如式(VI)中所定义，在碱如碳酸钾存在下于溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中反应(参见例如以PfizerLimited名下的WO2012/007868)，随后进行酯水解来制备。
式(V)化合物(其中X代表-CH2NR17)可通过使如上定义的式(VII)化合物与式(XIII)化合物，R1-CH2NR17H，其中R1和R17如式(V)中所定义，在适合的铜催化剂，如碘化铜(I)存在下反应(参见例如Kwong等,OrganicLetters,2002,第4卷,第581至584页)来制备。
式(III)化合物(其中X代表-NR17CH2-)可通过使如上定义的式(VIII)化合物与式(XIV)化合物，R1-NR17H，其中R1和R17如式(III)中所定义，在碱如碳酸钙以及溶剂如异丁酰胺存在下反应(参见例如以AstraZenecaAB和AstexTherapeuticsLimited名下的WO2007/120096)，随后进行酯水解来制备。
式(III)化合物(其中X代表-CHF-)可通过使式(XV)化合物
其中p3如以上对于p1所定义，并且m、R2和A如式(III)中所定义，与如上定义的式(XI)化合物，在有机锂如苯基锂存在下反应，随后使用例如三氟化二乙基氨基硫进行氟化反应，接着进行酯水解来制备。
式(III)化合物(其中X代表-CF2-)可通过使式(VIIa)化合物
其中p4如以上对于p1所定义，并且m、R2和A如式(VII)中所定义，与如上定义的式(IX)化合物在一氧化碳以及适合的钯催化剂如三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在下反应，随后使用例如三氟化二乙基氨基硫进行氟化反应，接着进行酯水解来制备。
式(IV)化合物(其中Z是CH2或CH(CH3))可通过使式(XVI)化合物，R3-Y-NH2，其中R3和Y如式(IV)中所定义，与式(XVII)化合物
其中R20代表氢或甲基，并且L1、n、R4和B如式(IV)中所定义，在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应来制备。
式(V)至(XVII)化合物可商购获得，在文献中是熟知的，或可使用已知技术制备。
本领域技术人员应了解在合成本发明化合物的任何阶段，可能必要或需要的是保护一个或多个敏感基团以防止不合需要的副反应。具体来说，可能必要或需要的是保护某些官能团，如羟基、羧基或氨基。因此，制备式(I)化合物可涉及在适当阶段引入和/或移除一个或多个保护基。
官能团的保护和脱保护描述于‘ProtectiveGroupsinOrganicChemistry’,J.W.F.McOmie编,PlenumPress(1973)以及‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’,第3版,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)中。
可使以上式(I)化合物转化成其药学上可接受的盐，优选是酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐(benzenesulphonate；besylate)、糖精(例如单糖精)、三氟乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、戊酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、草酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐(昔奈酸盐(xinafoate))、甲烷磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
在本发明的一个方面，式(I)化合物可具有一个或多个放射性标记。所述放射性标记可通过在合成式(I)化合物时使用含有放射性标记的试剂来引入，或可通过使式(I)化合物偶联于能够结合放射性金属原子的螯合部分来引入。化合物的所述放射性标记形式可例如用于诊断成像研究中。
除非另外陈述，否则本文指定的任何原子也都可为所述原子的同位素。举例来说，术语“氢”涵盖1H、2H和3H。类似地，碳原子应被理解为包括12C、13C和14C，氮原子应被理解为包括14N和15N，并且氧原子应被理解为包括16O、17O和18O。
在本发明的另一方面，式(I)化合物可被同位素标记。如本文所用，“同位素标记”化合物是其中在分子内的特定原子位置处的特定核素的丰度增加超过它在自然界中存在所处的水平的化合物。
式(I)化合物和它们的盐可呈形成本发明的一方面的水合物或溶剂合物形式。所述溶剂合物可用常见有机溶剂，包括但不限于醇溶剂(例如甲醇、乙醇或异丙醇)形成。
当式(I)化合物能够以立体异构形式存在时，应了解本发明涵盖使用式(I)化合物的所有几何和光学异构体(包括阻转异构体)及其混合物，包括外消旋物。使用互变异构体及其混合物也形成本发明的一方面。对映体纯形式是特别需要的。
式(I)化合物和它们的盐可为非晶形或呈多晶型或为任何这些的混合物，其各自形成本发明的一方面。
式(I)化合物和它们的药学上可接受的盐具有作为药物，具体来说作为LPAR5的调节剂(例如拮抗剂)以及任选也作为LPAR1的调节剂(例如拮抗剂)的活性，并且因此可用于治疗：如肝、肾、皮肤、肺、心脏等器官的纤维化；肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高压症、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝血流病症等)；心血管病症(再狭窄、动脉粥样硬化、心脏衰竭、心肌病变、心肌梗塞、心肌重塑、血管重塑、高血压、外周动脉阻塞性疾病、血栓形成、血管渗透性病症等)；细胞增殖性疾病(癌症(实体肿瘤、实体肿瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等)和侵袭性癌细胞转移等)；炎症性疾病(类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、肾病变、肺炎等)；移植排斥；胃肠道疾病(肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胰腺分泌异常等)；肾病；泌尿道相关疾病(良性前列腺增生症或与神经病变性膀胱疾病相关的症状、脊髓肿瘤、椎间盘突出、脊椎管狭窄、由糖尿病产生的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等))；下泌尿道的炎症性疾病(排尿困难；膀胱过动症、间质性膀胱炎、尿频等)；胰腺疾病；异常血管生成相关疾病(动脉阻塞等)；全身性硬化症，包括局部硬皮病；脑相关疾病(脑梗塞、脑出血等)；疼痛(神经性疼痛、周围神经病变、闪痛、幻痛、射痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神经痛、组织损伤疼痛等)；眼病(脉络膜新血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼滤过手术结疤等)；肺病(慢性阻塞性肺病、哮喘、急性呼吸窘迫综合征)；精神病学病症；神经变性疾病；脑和周围神经病症；结疤性病症；和伤口愈合。
因此，本发明提供一种用于疗法中，具体来说用于治疗其发展或症状与LPAR5或LPAR1活性相关联的病状的如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗其发展或症状与LPAR5或LPAR1活性相关联的病状的药剂的用途。
在本说明书的上下文中，除非存在相反的特定指示，否则术语“疗法”和“治疗”也包括“预防”。术语“治疗性”、“在治疗上”和“治疗”应相应地加以解释。
预防被预期与治疗已遭受所论述病症或病状的先前发作，或另外被视为处于所论述病症或病状的增加风险下的人特别相关。处于发展特定病症或病状的风险下的人通常包括具有所述病症或病状的家族史的人，或已通过基因检测或筛选被鉴定为特别易感于发展所述病症或病状的人，或处于病症的前驱期的人。
具体来说，本发明化合物(包括药学上可接受的盐)可用于治疗疼痛(如神经性疼痛)、动脉粥样硬化和纤维化。
“疼痛”意指由刺激专门神经末梢所致的不适、苦恼或痛苦的或多或少的局部感觉。疼痛的类型有多种(如上所说明)，并且治疗疼痛的目标在于降低由治疗受试者感知的疼痛的程度或严重性。
本发明还提供一种治疗疼痛(例如神经性疼痛)、动脉粥样硬化或纤维化的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
对于以上提及的治疗用途，施用的剂量将当然随采用的化合物、施用模式、所需治疗和指示的病症而变化。举例来说，如果吸入，那么本发明化合物的日剂量可在每千克体重0.05微克(μg/kg)至每千克体重100微克(μg/kg)的范围内。或者，如果口服施用化合物，那么本发明化合物的日剂量可在每千克体重0.01微克(μg/kg)至每千克体重100毫克(mg/kg)的范围内。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可独自使用，但通常将以药物组合物形式施用，其中式(I)化合物/盐(活性成分)与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体联合。
因此，本发明进一步提供一种包含如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明更进一步提供一种用于制备本发明的药物组合物的方法，其包括将如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
用于选择和制备适合的药物制剂的常规程序描述于例如“Pharmaceutics-TheScienceofDosageFormDesign”,M.E.Aulton,ChurchillLivingstone,1988中。
可用于本发明的药物组合物中的药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体是常规用于药物配制领域中的那些，并且包括但不限于糖、糖醇、淀粉、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白(protaminesulphate)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的药物组合物可口服、经局部、经胃肠外、通过吸入喷雾、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入的贮库施用。优选口服或局部施用。本发明的药物组合物可含有任何常规无毒的药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。如本文所用的术语胃肠外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
药物组合物可呈无菌可注射制剂形式，例如作为无菌可注射水性或油性混悬液。所述混悬液可使用适合的分散剂或湿润剂(例如像吐温80)和助悬剂根据本领域中已知的技术配制。无菌可注射制剂也可为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的稀释剂和溶剂之中可采用的是甘露糖醇、水、林格氏溶液(Ringer’ssolution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或混悬介质。为此，可采用任何温和不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。与天然药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油(尤其呈聚氧乙基化形式)一样，脂肪酸如油酸和它的甘油酯衍生物适用于制备可注射剂。这些油溶液或混悬液也可含有长链醇稀释剂或分散剂。
本发明的药物组合物可以任何口服可接受的剂型来口服施用，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、粉末、颗粒剂和水性混悬液和溶液。根据药物配制领域中熟知的技术制备这些剂型。在供口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服施用，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口服施用水性混悬液时，活性成分与乳化剂和助悬剂组合。必要时，可添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物也可以供直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可通过使活性成分与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，从而将在直肠中融化以释放活性成分。所述物质包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可通过鼻气溶胶或吸入剂来施用。所述组合物根据药物配制领域中熟知的技术制备，并且可采用苄基醇或其它适合的防腐剂、用以增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或本领域中已知的其它增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液。
视施用模式而定，药物组合物将优选包含0.05至99w％(重量百分比)、更优选0.05至80w％、更优选0.10至70w％、并且甚至更优选0.10至50w％的活性成分，其中所有重量百分比都基于总体组成。
本发明化合物(也就是式(I)化合物及其药学上可接受的盐)也可连同用于治疗以上病状的其它化合物一起施用。
因此，本发明进一步涉及联合疗法，其中本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另外用于治疗先前指示的一种或多种病状的治疗剂同时、依序或作为组合制剂施用。所述治疗剂可选自以下：
(i)阿片类激动剂、部分激动剂或拮抗剂，例如像吗啡(morphine)、丁丙诺啡(buprenorphine)、阿芬太尼(alfentanil)、芬太尼(fentanyl)、哌替啶(pethidine)、氧可酮(oxycodone)、曲马多(tramadol)和可待因(codeine)及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；
(ii)抗抑郁药，例如像阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁胺苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、去甲丙咪嗪(desipramine)、多虑平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、艾扎索南(elzasonan)、依地普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、费洛克汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙咪嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕罗西汀(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robaizotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、硫代尼索西汀(thionisoxetine)、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、三甲丙咪嗪(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)、克他命(ketamine)、沃替西汀(vortioxetine)及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；
(iii)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆(azapirone)、苯并二氮卓(benzodiazepine)、巴比妥酸盐(barbiturate)及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物。示例性抗焦虑药包括阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮(clorazepate)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、环丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)和唑拉西泮(zolazepam)；及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物。
(iv)抗惊厥剂，包括例如卡马西平(carbamazepine)、丙戊酸盐(valproate)、拉莫三嗪(lamotrigine)和加巴喷丁(gabapentin)及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；
(v)偏头痛疗法包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、溴麦角环肽(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依立曲坦(eletriptan)、福伐曲坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马曲坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)和佐米曲普坦(zomitriptan)及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；
(vi)中风疗法包括例如阿昔单抗(abciximab)、阿克伐司(activase)、NXY-059、胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；
(vii)尿失禁疗法包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、索利那新(solifenacin)和托特罗定(tolterodine)及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；
(viii)神经性疼痛疗法包括例如加巴喷丁(gabapentin)、利多卡因(lidoderm)和普加巴林(pregablin)及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；和
(ix)伤害性疼痛疗法例如像塞来昔布(celecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、氯索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)和扑热息痛(paracetamol)及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物。
所述组合产品采用在本文所述的剂量范围内的本发明化合物和在核准剂量范围内的其它药学活性剂。
现将参照以下说明性实施例来进一步说明本发明。在说明性实施例中，合成的化合物被命名并在结构上加以说明。尽管已尽全力确保化学名称和化学结构是一致的，但如果存在任何不一致，那么除非说明的化学结构在化学上是不可能的，否则说明的化学结构应被视为是正确的。
核磁共振(NMR)光谱通常在400MHz下记录；化学位移(δ)以百万分率加以报道。使用配备有5mmBBFO探头或DUL探头的Bruker400Avance仪器记录光谱。除非另外陈述，否则通过BrukerTopSpin2.1软件进行仪器控制。
使用配备有在50或60℃下操作的AcquityUPLCBEH或HSSC18柱(2.1mm内径×50mm长)的WatersAcquityUPLC系统，利用具有UV(光电二极管阵列)检测的UPLC，在宽的波长范围(通常是220-450nm)内评估纯度。流动相通常由MeCN或MeOH与含有0.05％甲酸或0.025％NH4OH的水混合组成。除非另外陈述，否则利用大气压离子化，以WatersSQD单四极杆质谱仪记录质谱。
在二氧化硅或氧化铝上使用正相色谱法，或通过使用Biotage或IsoluteKPNH柱、SCX柱和SCX-2固相萃取柱进行反相色谱法来纯化化合物。
制备型HPLC通常使用AgilentTechnologies1100Series系统或Waters自动纯化LC/MS系统，通常利用Waters19mm内径×100mm长C18柱(如XBridge或SunFire5μm材料)在室温下进行。除非另外陈述，否则流动相通常由MeCN或MeOH与含有0.1％甲酸或0.1％NH4OH的水混合组成。
使用ChemBioDrawUltra12.0(PerkinElmerInc.)生成化合物名称。
通常：
(i)除非另外陈述，否则通常在环境温度下，即在15-25℃的范围内，以及在如氮气或氩气的惰性气体氛围下进行操作。
(ii)除非另外陈述，否则无机溶液是水溶液。
(iii)用硫酸镁或硫酸钠，或使用相分离柱进行溶液干燥。
(iv)通常通过在真空下旋转蒸发来进行浓缩。
(v)在二氧化硅或反相C18二氧化硅上进行柱色谱法和高压液相色谱法(HPLC)；除非另外陈述，否则使用MeCN/水(两者均含有0.1％NH4OH)进行制备型HPLC。
(vi)若存在，产率未必是可得到的最大值。
(vii)一般来说，式I终产物的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)技术加以确认；使用WatersAmitySQD光谱仪获得电喷雾电离(以正或负模式，ES+或ES-)质谱数据，并且在适当时，收集正离子数据或负离子数据；在δ标度上测量NMR化学位移值；已使用以下缩写：s，单峰；m，多重峰；br，宽峰；brs，宽单峰。
(viii)中间体未必被完全纯化，但通过薄层色谱法(TLC)、HPLC、红外(IR)和/或NMR分析来评估它们的结构和纯度。
使用以下缩写：
bp沸点
DBU1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM二氯甲烷
DIPEA二异丙基乙胺
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
DMSO-d6氘化二甲亚砜
eq当量
Et乙基
Et2O乙醚
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
h小时
HATU六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲
基脲
HBTU六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
HCl盐酸
IMS工业甲基化酒精
iPr异丙基
M摩尔
Me甲基
MeCN乙腈
MeOH甲醇
mmHg毫米汞柱
mmol毫摩尔
NaOH氢氧化钠
petrol石油醚，通常沸点40-60℃
RT室温，通常15-25℃
THF四氢呋喃
A.制备酸中间体
中间体A1：4-(2-氟苯氧基)苯甲酸
步骤(i)添加碳酸钾(31.1g，225mmol)至4-氟苯甲醛(7.96mL，75mmol)和2-氟苯酚(9mL，98mmol)于DMF(100mL)中的溶液中。在氮气下于100℃加热混合物24小时。在冷却至室温之后，将混合物分配于EtOAc(200mL)与水(150mL)之间。水相用EtOAc(200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(3×50mL)洗涤，干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(0-20％EtOAc/石油醚)纯化残余物以得到4-(2-氟苯氧基)苯甲醛(粗物质，17.7g)，其未经进一步纯化或表征即用于下一步骤(ii)中。
步骤(ii)将4-(2-氟苯氧基)苯甲醛(粗物质，17.7g)溶解于THF(100mL)、叔丁醇(100mL)和水(50mL)中，并且在冰-水浴中冷却混合物。依序添加2-甲基-2-丁烯(43.3mL，409mmol)、磷酸二氢钾(27.8g，205mmol)和亚氯酸钠(23.12g，205mmol)，并且在室温下搅拌混合物18小时。将混合物分配于水(100mL)与Et2O(200mL)之间，并且水相用Et2O(200mL)萃取。将合并的有机相依序用饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。添加EtOAc和石油醚产生沉淀，其通过过滤分离并风干以得到呈浅黄色固体的标题化合物(11.95g，63％)。
MSES-:231
中间体A2：4-(2,6-二甲基苯氧基)苯甲酸
步骤(i)添加磷酸三钾(9.27g，43.7mmol)和乙酸钯(II)(0.490g，2.18mmol)至4-溴苯甲酸乙酯(5g，21.8mmol)和2,6-二甲基苯酚(3.73g，30.6mmol)于甲苯(40mL)中的溶液中。将混合物脱气约5分钟，并且用氮气净化。添加二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)膦(1.390g，3.27mmol)于甲苯(5mL)中的溶液。将混合物再脱气2分钟，用氮气净化，并且在回流下加热1.5小时。将混合物分配于水与EtOAc(各自50mL)之间，并且将有机相干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(0-20％EtOAc/石油醚)纯化残余物以得到4-(2,6-二甲基苯氧基)苯甲酸乙酯(粗物质，2g)，其未经进一步纯化或表征即用于下一步骤(ii)中。
步骤(ii)将4-(2,6-二甲基苯氧基)苯甲酸乙酯(粗物质，2g)溶解于MeOH(7mL)中。添加NaOH(2M，7mL)，并且在微波辐射下于120℃加热混合物20分钟。将混合物酸化至pH1(2MHCl)，用水(50mL)稀释，并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机相干燥并浓缩。将残余物溶解/混悬于EtOAc(50mL)中，并且浓缩母液。依次用Et2O:EtOAc(4:1，20mL)和Et2O(20mL)重复这个过程以得到标题化合物(粗物质，800mg)，其未经进一步纯化或表征即用于下一步骤中。
中间体A3：4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲酸
步骤(i)如对于4-(2-氟苯氧基)苯甲醛(中间体A1，步骤(i))所述，由4-氟苯甲醛和2,6-二氟苯酚制备4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲醛，例外之处是用2当量的碳酸钾和1.2当量的酚。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.12-7.21(m，2H)7.32-7.50(m，3H)7.90-7.99(m，2H)9.94(s，1H)
步骤(ii)将4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲醛(0.500g，2.14mmol)溶解于叔丁醇(6mL)和水(3mL)中。依序添加2-甲基-2-丁烯(2M于THF中，5.34mL，10.67mmol)、磷酸二氢钾(0.73g，5.34mmol)和亚氯酸钠(0.72g，2.14mmol)，并且在室温下搅拌混合物4小时。将混合物分配于水(30mL)与Et2O(30mL)之间。水相用HCl(2M，10mL)酸化，并且用Et2O(30mL)萃取。将合并的有机相依序用饱和硫代硫酸钠溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物装载于阴离子交换柱上。用MeCN洗涤之后，产物用2MHCl/MeCN洗脱，接着浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(0.367g，69％)。
MSES-:249
中间体A4：4-(2-氟-6-甲基苯氧基)苯甲酸
步骤(i)如对于4-(2-氟苯氧基)苯甲醛(中间体A1，步骤(i))所述，由4-氟苯甲醛和2-氟-6-甲基苯酚制备4-(2-氟-6-甲基苯氧基)苯甲醛，并且未经进一步纯化或表征即用于下一步骤(ii)中。
步骤(ii)如对于4-(2-氟苯氧基)苯甲酸(中间体A1，步骤(ii))所述，由4-(2-氟-6-甲基苯氧基)苯甲醛(以上步骤(i))制备标题化合物，其中从EtOAc/石油醚重结晶产物，并且未经进一步纯化或表征即用于下一步骤中。
中间体A5：4-(2-氯-6-氟苯氧基)苯甲酸
步骤(i)如对于4-(2-氟苯氧基)苯甲醛(中间体A1，步骤(i))所述，由4-氟苯甲醛和2-氯-6-氟苯酚制备4-(2-氯-6-氟苯氧基)苯甲醛。
1HNMR(400MHZ，DMSO-d6)δppm7.07-7.17(m，2H)7.40-7.60(m，3H)7.89-7.99(m，2H)9.93(s，1H)
步骤(ii)如对于4-(2-氟苯氧基)苯甲酸(中间体A1，步骤(ii))所述，由4-(2-氯-6-氟苯氧基)苯甲醛(以上步骤(i))制备标题化合物。
MSES-:265
中间体A6：2-氟-4-(2-氟苯氧基)苯甲酸
步骤(i)如对于4-(2-氟苯氧基)苯甲醛(中间体A1，步骤(i))所述，由2,4-二氟苯甲醛和2-氟苯酚制备2-氟-4-(2-氟苯氧基)苯甲醛，例外之处是用1当量的酚以及在80℃下加热。
MSES+:235
步骤(ii)如对于4-(2-氟苯氧基)苯甲酸(中间体A1，步骤(ii))所述，由2-氟-4-(2-氟苯氧基)苯甲醛(以上步骤(i))制备标题化合物。
MSES+:251
中间体A7：4-((2-氟苄基)氧基)苯甲酸
步骤(i)添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液，0.177g，4.43mmol)至4-氟苯甲醛(0.437mL，4.03mmol)和(2-氟苯基)甲醇(0.508g，4.03mmol)于DMF(20mL)中的混合物中。在氮气下于室温下搅拌反应18小时。混合物用EtOAc稀释，并且依次用碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机相干燥并浓缩以得到作为残余物的4-((2-氟苄基)氧基)苯甲醛，其未经进一步纯化或表征即用于下一步骤(ii)中。
步骤(ii)如对于4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲酸(中间体A3，步骤(ii))所述，由4-((2-氟苄基)氧基)苯甲醛(以上步骤(i))制备标题化合物，并且未经进一步纯化或表征即用于下一步骤中。
中间体A8：2-氟-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸
通过与对于中间体A1所述的方法类似的两步方法来制备，其中在第一步骤中，使2,4-二氟苯甲醛与2-甲氧基苯酚反应以得到2-氟-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醛，其未经进一步纯化或表征即用于第二氧化步骤中以得到标题化合物。
用于制备若干最终化合物的中间体4-(2-甲基苯氧基)苯甲酸和4-(2-氯苯氧基)苯甲酸在本领域中是已知的，并且可从化学供应商如ApolloScientific商购获得。
B.制备4-(氨基甲基)苯甲酸酯和类似物
根据以下方法R1至R6之一制备下表1中所示的式(B)中间体：
方法R1
在回流下将胺(50mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(50mmol)于IMS或EtOH(100mL)中的溶液加热2小时。在冷却之后，浓缩混合物，并且将残余物溶解于MeOH(400mL)中。在冰-水浴中冷却所得溶液，并且通常在10分钟内以数份添加硼氢化钠(40mmol)。搅拌混合物，并且使其升温至室温。2小时之后，浓缩混合物。于水(20mL)中搅拌残余物。混合物用HCl(2M)酸化，并且用DCM(3×20mL)萃取。水相用固体NaOH碱化，并且用DCM(3×50mL)萃取。将后述萃取物干燥并浓缩以得到式(B)中间体。
方法R2
如同对于方法R1一样，例外之处是在浓缩硼氢化钠反应之后，将残余物溶解/混悬于HCl(2M)或HCl(4M于1,4-二噁烷中)中。将所得沉淀过滤，用水洗涤并干燥以得到式(B)中间体的盐酸盐。
方法R3
在室温下将胺(5mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(5mmol)的溶液于DCM(20mL)中搅拌2小时。依次添加三乙酰氧基硼氢化钠(10mmol)和乙酸(6mmol)。搅拌2小时之后，混合物用DCM(20mL)稀释，并且用NaOH(2M，20mL)或饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤。水相用DCM(20mL)萃取，并且将合并的有机相干燥并浓缩以得到式(B)中间体。
方法R4
如同对于方法R1一样，例外之处是在浓缩硼氢化钠反应以及添加水和HCl之后，混合物用碳酸氢钠碱化并用EtOAc萃取。将有机相干燥并浓缩，并且将残余物溶解/混悬于有机溶剂，通常是EtOAc或Et2O中。添加HCl(4M于MeOH中)，并且在室温下搅拌混合物。过滤所得沉淀，并且风干滤饼以得到式(B)中间体的盐酸盐。
方法R5
如同对于方法R1一样，例外之处是(a)在亚胺形成中，添加三乙胺(通常是1当量)，以及(b)在浓缩硼氢化钠反应之后，将残余物分配于(i)碳酸氢钠或氢氧化钠与(ii)EtOAc或DCM之间。将有机相干燥并浓缩以得到式(B)中间体。在一些情况下，将残余物溶解/混悬于有机溶剂，通常是EtOAc或Et2O中。添加HCl(4M于MeOH中)，并且在室温下搅拌混合物。过滤所得沉淀，并且风干滤饼以得到式(B)中间体的盐酸盐。在一些情况下，将残余物溶解/混悬于HCl水溶液(2M)中。将所得沉淀过滤，用水洗涤并干燥以得到式(B)中间体的盐酸盐。
方法R6
如同对于方法R1一样，例外之处是在搅拌硼氢化钠反应1小时之后，混合物用HCl(2M)淬灭。通过过滤分离所得沉淀，并且在真空下干燥以得到式(B)中间体的盐酸盐。
表1
*胺1：环丁基甲胺盐酸盐
在氩气下添加硼烷于THF中的溶液(1M，296mL，296mmol)至环丁烷甲腈(20g，247mmol)于THF(60mL)中的溶液中，并且将混合物在回流下加热过夜。在冰-水浴中冷却混合物，并且滴加MeOH(120mL)同时保持混合物的温度低于20℃。添加含HCl的MeOH(4M，300mL)，再次保持温度低于20℃。在回流下将所得溶液加热2.5小时。在冷却之后，浓缩混合物。残余物用MeOH(100mL)稀释并浓缩，并且重复这个过程。添加乙醚至残余物中，并且搅拌混合物30分钟，随后过滤以得到呈白色固体的标题化合物(25.9g，86％)。
1HNMR（300MHz，DMSO-d6)δppm1.70-1.86(m，4H)1.97-2.04(m，2H)2.46-2.61(m，1H)2.75-2.84(m，2H)8.02(brs，3H)
**胺2：2-环丙基乙胺
在氩气下于冰-水浴中滴加硫酸(17.25mL，324mmol)至氢化铝锂(24.56g，647mmol)于Et2O(900mL)中的混悬液中。在室温下搅拌混合物1小时。添加2-环丙基乙腈(17.5g，216mmol)于Et2O(100mL)中的溶液，并且将混合物在回流下加热18小时。在冰-水浴中冷却混合物，并且添加硫酸钠十水合物直至泡腾停止。将混合物过滤并浓缩以得到标题化合物(粗物质，18.6g)，其未经进一步纯化或表征即使用。
***胺3：2-环丁基乙胺
如对于胺2所述，由2-环丁基乙腈制备，并且未经进一步纯化或表征即用于下一步骤中。
中间体B20：(S)-4-(((2-羟基-3-苯基丙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
步骤(i)添加(S,S)-(+)-N,N’-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基钴(II)(0.048g，0.080mmol)、THF(0.25mL)和乙酸(0.018mL，0.318mmol)至2-苄基环氧乙烷(4.27g，31.8mmol)中。在冰-水浴中冷却混合物，并且一次性添加水(0.129mL，7.16mmol)。在室温下搅拌过夜之后，在真空(2mmHg，沸点60-80℃)下蒸馏混合物以得到(S)-2-苄基环氧乙烷(粗物质，2.74g)，其未经进一步纯化或表征即用于下一步骤中。
步骤(ii)添加(S)-2-苄基环氧乙烷(以上步骤(i))(2.74g，20.42mmol)至4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(7.41g，36.8mmol)和DIPEA(8.92mL，51.1mmol)于MeOH(300mL)中的溶液中。在搅拌3天之后，浓缩反应混合物。将残余物分配于饱和碳酸氢钠溶液(200mL)与DCM(2×200mL)之间。水相用DCM(200mL)萃取。将合并的有机相浓缩，并且依次通过二氧化硅色谱法(0-10％MeOH/DCM)和在C18二氧化硅上进行的反相色谱法(用0-95％MeOH/含0.1％NH4OH的H2O洗脱)纯化以得到呈淡棕色胶的标题化合物(3.27g，53％)。
MSES+:300
中间体B21：(R)-4-(((2-羟基-3-苯基丙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
步骤(i)如对于(S)-2-苄基环氧乙烷(中间体B48，步骤(i))所述制备，例外之处是使用(R,R)-(-)-N,N’-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基钴(II)以得到(R)-2-苄基环氧乙烷，其未经进一步纯化或表征即用于下一步骤中。
步骤(ii)如对于(S)-4-(((2-羟基-3-苯基丙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(中间体B20，步骤(ii))所述，由(R)-2-苄基环氧乙烷(以上步骤(i))和4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐制备以得到呈淡棕色胶的标题化合物。
MSES+:300
C.制备中间体酯
根据以下方法E1至E5之一制备下表2至4中所示的式(C)中间体：
方法E1
添加三乙胺(6mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(2.4mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(2.4mmol)至相关胺或胺盐酸盐(2mmol)和4-苯氧基苯甲酸(2mmol)于THF(10mL)中的溶液/混悬液中。在室温下搅拌反应18小时。(在使用胺盐酸盐的情况下，添加额外2mmol三乙胺。)将混合物分配于(i)水或饱和碳酸氢钠溶液(10mL)与(ii)DCM或EtOAc(10mL)之间。水相再用DCM或EtOAc萃取，并且将合并的有机相干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(通常是0-100％EtOAc/石油醚)纯化残余物。
方法E2
添加DIPEA(2.2mmol)和HBTU(1.1mmol)至相关酸于DMF(5mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物5分钟。添加相关胺或胺盐酸盐(0.95mmol)和DBU(1.5mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。(在使用胺盐酸盐的情况下，添加额外1mmolDIPEA。)将混合物分配于EtOAc(30mL)与水或饱和碳酸氢钠溶液(30mL)之间。在一些情况下，水相进一步用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(通常是0-100％EtOAc/石油醚)纯化残余物。
方法E3
在冰-水浴中，添加亚硫酰氯或乙二酰氯(3-12mmol)至酸(3mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。在一些情况下，添加数滴DMF。将反应混合物在室温下搅拌4小时，接着浓缩以得到粗酸氯化物，将其溶解于THF(3mL)中，并且添加至胺盐酸盐(2mmol)和碳酸钾(10mmol)于THF(10mL)中的溶液/混悬液中。在回流下加热反应18小时。在冷却之后，将混合物分配于水与EtOAc之间。将有机相干燥并浓缩，并且通过二氧化硅色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)纯化残余物。
方法E4
添加HATU(1.1mmol)至酸(1mmol)和DIPEA(2.2mmol)于DMF或THF(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物，并且使其静置。在5分钟之后，添加相关胺或胺盐酸盐(1.1mmol)。(在一些情况下，使用0.9mmol胺或胺盐酸盐。)当使用胺盐酸盐时，在这个阶段添加DBU(1.5mmol)。在10分钟之后，混合物用EtOAc或DCM(30mL)稀释，并且用HCl(1M，20mL)或饱和碳酸氢钠溶液(20mL)或水(20mL)洗涤。在一些情况下，水相进一步用EtOAc或DCM萃取。将合并的有机相用水(2×20mL)洗涤，干燥并浓缩。在一些情况下，通过二氧化硅色谱法(通常是0-100％EtOAc/石油醚)、在C18二氧化硅上进行的反相色谱法(通常用5-95％MeCN/水洗脱)或制备型HPLC进行进一步纯化。
方法E5
步骤(i)在氮气下于室温下缓慢添加三乙胺(1.351mL，9.69mmol)至4-溴苯甲酰氯(0.851g，3.88mmol)和4-((苯乙基氨基)甲基)-苯甲酸甲酯(中间体B14)(0.870g，3.23mmol)于DCM(20mL)中的混合物中，并且搅拌混合物18小时。混合物用DCM(30mL)、水(10mL)和HCl(2M，10mL)稀释，并且分离各相。水相用DCM(30mL)萃取，并且将合并的有机相用水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)纯化残余物以得到呈淡橙色油的4-((4-溴-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.21g，83％)。
MSES+:452,454
步骤(ii)添加磷酸三钾(2mmol)、乙酸钯(II)(0.1mmol)和二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)膦(0.15mmol)至4-((4-溴-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(以上步骤(i))(1mmol)和相关酚(1.2mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中。将混合物脱气约5分钟，用氮气净化，并且以热方式或在微波辐射下于120℃加热20小时。混合物经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，并且通过二氧化硅色谱法(通常是0-100％EtOAc/石油醚)或制备型HPLC纯化。
表2
表3
表4
中间体C58：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-((3-甲氧基环丁基)甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(顺式和反式环异构体的混合物)
步骤(i)使用以上方法E4中所述的HATU偶联程序，由3-甲氧基环丁烷甲酸(500mg，3.84mmol)和(4-溴苯基)甲胺盐酸盐(940mg，4.23mmol)制备以得到N-(4-溴苄基)-3-甲氧基环丁烷甲酰胺(顺式和反式环异构体的混合物)(880mg，77％)。
MSES+:298,300
步骤(ii)在室温下添加氢化铝锂(1M的THF溶液，2.62mL，2.62mmol)至来自以上步骤(i)的N-(4-溴苄基)-3-甲氧基环丁烷甲酰胺(780mg，2.62mmol)于THF(20mL)中的溶液中。搅拌18小时之后，用饱和硫酸钠十二水合物溶液(5mL)将混合物淬灭，过滤并浓缩。将残余物溶解于DCM(50mL)中，并且用NaOH(2M，50mL)洗涤。浓缩有机相，并且通过二氧化硅色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)纯化残余物以得到N-(4-溴苄基)-1-(3-甲氧基环丁基)甲胺(顺式和反式环异构体的混合物)，其未经进一步纯化或表征即用于下一步骤中。
步骤(iii)使用以上方法E4中所述的HATU偶联程序，由4-(2-氟苯氧基)苯甲酸(中间体A1)(310mg，1.337mmol)和来自以上步骤(ii)的N-(4-溴苄基)-1-(3-甲氧基环丁基)甲胺(380mg，1.337mmol)制备以得到所需化合物N-(4-溴苄基)-4-(2-氟苯氧基)-N-((3-甲氧基环丁基)甲基)苯甲酰胺(顺式和反式环异构体的混合物)以及相应脱溴类似物N-苄基-4-(2-氟苯氧基)-N-((3-甲氧基环丁基)甲基)苯甲酰胺(也是顺式和反式环异构体的混合物)。这个物质(溴化合物:脱溴化合物的约1:1混合物，总计684mg)未经进一步纯化即用于下一步骤中。MSES+:498,500
步骤(iv)将乙酸钯(II)(27.0mg，0.120mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(49.7mg，0.120mmol)和来自以上步骤(iii)的N-(4-溴苄基)-4-(2-氟苯氧基)-N-((3-甲氧基环丁基)甲基)苯甲酰胺(300mg，0.602mmol)于MeOH(5mL)和DMF(3mL)中的溶液脱气，并且用氮气净化。添加三乙胺(0.168mL，1.204mmol)，将反应混合物抽真空，并且使一氧化碳穿过溶液。在一氧化碳下于70℃搅拌18小时之后，使混合物中的MeOH蒸发，并且将残余物溶解于DCM(20mL)中。将有机相用水(20mL)洗涤并浓缩。通过二氧化硅色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)纯化所得残余物以得到标题化合物(115mg，80％基于起始物质为50％纯)。
MSES+:478
中间体C59：4-((N-(环丙基甲基)-2-氟-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
使用以上方法E1中所述的EDC偶联程序，由2-氟-4-(2-氟苯氧基)苯甲酸(中间体A6)和4-((环丙基甲基氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体B5)制备。
MSES+:452
中间体C60：4-((N-苄基-4-(2-氟苯氧基)-环己烷甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(顺式和反式环异构体的约1:1混合物)
步骤(i)在冰-水浴中，以数份添加4-甲苯磺酰氯(18.29g，96mmol)至4-羟基环己烷甲酸乙酯(顺式和反式环异构体的约1:1混合物)(29.5g，90mmol)于吡啶(100mL)中的溶液中，并且搅拌混合物，使其升温至室温。在固体已溶解之后，使混合物静置。24小时之后，浓缩混合物，并且将残余物分配于水与EtOAc(各自100mL)之间。将有机相干燥并浓缩以得到呈无色油的4-(甲苯磺酰基氧基)环己烷甲酸乙酯(顺式和反式环异构体的约1:1混合物)(粗物质，29.5g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.20-1.30(m,3H)1.44-2.08(m,8H)2.21-2.43(m,1H)2.48(s,3H)4.08-4.20(m,2H)4.40-4.50和4.70-4.78(均为m,总计1H)7.28-7.40(m,2H)7.78-7.86(m,2H)
步骤(ii)添加2-氟苯酚(2.145mL，23.25mmol)至来自以上步骤(i)的4-(甲苯磺酰基氧基)环己烷甲酸乙酯和碳酸铯(7.58g，23.25mmol)于DMF(100mL)中的溶液/混悬液中，并且在80℃下搅拌混合物18小时。在冷却之后，将混合物用EtOAc(200mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相干燥并浓缩，并且通过二氧化硅色谱法(0-100％EtOAc/石油醚)纯化残余物以得到4-(2-氟苯氧基)环己烷甲酸乙酯(顺式和反式环异构体的约1:1混合物)(粗物质，3.41g)，其未经进一步纯化或表征即使用。
步骤(iii)添加氢氧化锂(0.307g，12.80mmol)至来自以上步骤(ii)的4-(2-氟苯氧基)环己烷甲酸乙酯(粗物质，3.41g)于1,4-二噁烷(30mL)和水(30mL)中的溶液中，并且在微波辐射下于100℃加热混合物15分钟。浓缩混合物。将残余物装载于阴离子交换柱上。用MeCN洗涤之后，将产物用2MHCl/MeCN洗脱并浓缩以得到呈浅黄色固体的4-(2-氟苯氧基)环己烷甲酸(顺式和反式环异构体的约1:1混合物)(粗物质，1.0g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
MSES-:237
步骤(iv)使用以上方法E4中所述的HATU偶联程序，由来自以上步骤(iii)的4-(2-氟苯氧基)环己烷甲酸和4-((苄基氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体B10)制备标题化合物。
MSES+:476
中间体C61：4-((反式-N-苄基-4-(2-甲氧基苯氧基)环己烷甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
步骤(i)在室温下搅拌4-羟基环己烷甲酸乙酯(顺式和反式环异构体的约1:1混合物)(5g，29mmol)、2-甲氧基苯酚(3.96g，31.9mmol)、三苯基膦(8.38g，31.9mmol)和反式-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(DIAD)(6.21mL，31.9mmol)于THF(150mL)中的溶液。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相干燥并浓缩，并且通过二氧化硅色谱法(0-100％EtOAc/石油醚)纯化残余物以得到4-(2-甲氧基苯氧基)环己烷甲酸乙酯(顺式和反式环异构体的约1:1混合物)(粗物质，4.0g)，其未经进一步纯化或表征即使用。
步骤(ii)如对于4-(2-氟苯氧基)环己烷甲酸(中间体C60，步骤(iii))所述，使用来自以上步骤(i)的4-(2-甲氧基苯氧基)环己烷甲酸乙酯制备4-(2-甲氧基苯氧基)环己烷甲酸。
MSES+:249
步骤(iii)使用以上方法E4中所述的HATU偶联程序，由4-(2-甲氧基苯氧基)环己烷甲酸(以上步骤(ii))和4-((苄基氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体B10)制备标题化合物。
MSES+:488
中间体C62：4-((顺式-N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)环己烷甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
和
中间体C63：4-((反式-N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)环己烷甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
使用以上方法E4中所述的HATU偶联程序，由4-(2-甲氧基苯氧基)环己烷甲酸(顺式和反式环异构体的约1:1混合物)(中间体C61，步骤(ii))和4-(((3-(3-氟苯基)丙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体B18)制备标题化合物，并且通过制备型HPLC分离。
MSES+:在两种情况下均为534
中间体C64：2-氟-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基苄基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
步骤(i)添加碳酸钾(3.70g，26.7mmol)至4-氰基-2-氟苯甲酸(4g，24.3mmol)于DMF(350mL)中的溶液中。在室温下搅拌15分钟之后，添加碘甲烷(1.66mL，26.7mmol)。将烧瓶塞住，并且在40℃下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩混合物，并且将残余物分配于DCM(50mL)与盐水(50mL)之间。使有机相穿过二氧化硅并浓缩以得到4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(4.1g，94％)。
1HNMR(300MHz，CDC13)δppm3.96(s，3H)7.44-7.48(m，1H)7.49-7.53(m,1H)8.01-8.05(m，1H)
步骤(ii)添加雷尼镍(Raneynickel)(2.0g)至4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(如以上步骤(i)中所述获得)(10.1g，61.6mmol)于乙酸(200mL)和水(100mL)中的溶液中。在氩气下于室温20巴(bar)下搅拌混合物。18小时之后，混合物经硅藻土过滤，用水(1000mL)洗涤。滤液用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机相干燥并浓缩，添加甲苯以有助于去除乙酸，从而得到2-氟-4-(羟基甲基)苯甲酸甲酯(粗物质，6.06g)，其未经进一步纯化或表征即用于下一步骤中。
步骤(iii)将2-氟-4-(羟基甲基)苯甲酸甲酯(以上步骤(ii))(1g，5.4mmol)溶解于氯仿(40mL)和THF(5mL)中。添加氧化锰(IV)(2.36g，27mmol)，并且在室温下搅拌混合物2小时，接着在60℃下搅拌1小时。再添加氧化锰(IV)(2.36g，27mmol)，并且在60℃下继续加热。18小时之后，混合物经硅藻土过滤以得到2-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯，其未经进一步纯化即使用。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm3.95(s，3H)7.58-7.62(m，1H)7.63-7.67(m，1H)8.08-8.12(m，1H)10.04(s，1H)
步骤(iv)使用以上方法R3中所述的还原胺化程序，由(3-甲氧基苯基)甲胺和2-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(以上步骤(iii))制备2-氟-4-(((3-甲氧基苄基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯。
MSES+:304
步骤(v)在室温下添加乙二酰氯(0.30mL，3.51mmol)至4-(2-氟苯氧基)苯甲酸(中间体A1)(746mg，2.34mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。添加DMF(1滴)，并且搅拌混合物，使其升温至室温。2小时之后，浓缩混合物。将残余物溶解于DCM(5mL)中，并且添加至2-氟-4-(((3-甲氧基苄基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(以上步骤(iv))(708mg，23.4mmol)和三乙胺(0.49mL，3.51mmol)的溶液中。2小时之后，将混合物分配于水(30mL)与DCM(30mL)之间。将有机相依序用饱和碳酸钠溶液、柠檬酸(20％于水中)和水洗涤，接着干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(10-30％EtOAc/庚烷)纯化残余物以得到标题化合物，其未经进一步纯化或表征即用于下一步骤中。
中间体C65：4-((N-(环丙基甲基)-2-氟-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
使用以上方法E4中所述的HATU偶联程序，由2-氟-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸(中间体A8)和4-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体B5)制备。在这种情况下，首先将酸、胺盐酸盐和DIPEA合并于DMF中，最后添加HATU。
MSES+:464
中间体C65a：4-((4-溴-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
使用与以上方法E5中所述的偶联程序类似的偶联程序，由4-溴苯甲酰氯和4-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体B5)制备。
MSES+:402,404
中间体C65b：4-((4-溴-N-丙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
使用与以上方法E5中所述的偶联程序类似的偶联程序，由4-溴苯甲酰氯和4-((丙基氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体B19a)制备。
MSES+:390,392
中间体C66：4-((N-(环丙基甲基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-((4-溴-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(中间体C65a)(300mg，0.75mmol)、2-氟-6-甲氧基苯酚(212mg，1.49mmol)和氧化铜(I)(107mg，0.75mmol)于2,4,6-三甲基吡啶(3mL)中的混合物在微波辐射下于220℃加热2小时。再添加2-氟-6-甲氧基苯酚(212mg，1.49mmol)，并且在微波辐射下于220℃再加热混合物1小时。混合物用水和EtOAc(各自20mL)稀释并经硅藻土过滤。分离各相。通过添加HCl(2M)将水相酸化至pH～3，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法(0-60％EtOAc/庚烷)纯化残余物以得到呈无色胶的4-((N-(环丙基甲基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(90mg，26％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm-0.12-0.31(m，2H)0.38-0.61(m，2H)0.77-1.15(m，1H)299-3.50(m,2H)3.90(s，3H)，3.79(s,3H)4.59-5.09(m,2H)6.68-7.58(m，9H)7.93-8.10(m，2H)
中间体C67：4-((N-(环丙基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
如上对于中间体C66所述，由4-((4-溴-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(中间体C65a)和4-氟-2-甲氧基苯酚制备，例外之处是将混合物在微波辐射下于220℃加热1小时，不需要额外酚，并且对后处理和纯化进行略微修改。在这种情况下，将粗反应混合物倒入HCl(2M，30mL)中，并且所得混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机相用NaOH(1M)和盐水的混合物(约1:1，总计30mL)洗涤，干燥并浓缩，并且通过二氧化硅色谱法(20-40％EtOAc/庚烷)纯化残余物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm-0.15-0.30(m，2H)0.40-0.59(m，2H)0.78-1.01(m，1H)2.98-3.45(m，2H)3.78(s，3H)3.91(s，3H)4.64-5.05(m，2H)6.58-7.50(m，9H)7.96-8.10(m，2H)
中间体C67a：4-((4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
如上对于中间体C66所述，由4-((4-溴-N-丙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(中间体C65b)和4-氟-2-甲氧基苯酚制备，例外之处是将混合物在空气中在回流下以热方式加热18小时，将合并的有机相用HCl(1M)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水(各自100mL)洗涤，并且通过二氧化硅色谱法(10-20％EtOAc/庚烷)纯化残余物。
MSES+:452
中间体C67b：4-((N-(环丙基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
如上对于中间体C66所述，由4-((4-溴-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(中间体C65a)和5-氟-2-甲氧基苯酚制备，例外之处是将合并的有机相用HCl(1M)、NaOH(2M)和盐水(各自25mL)洗涤。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm-0.10-0.30(m，2H)0.34-0.62(m，2H)0.75-1.20(m，1H)3.00-3.60(m，2H)3.78(s，3H)3.91(s，3H）4.70-5.00(m，2H)6.70-7.01(m，5H)7.20-7.50(m，4H)7.96-8.06(m，2H)
中间体C67c：4-((4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
如上对于中间体C66所述，由4-((4-溴-N-丙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(中间体C65b)和5-氟-2-甲氧基苯酚制备，例外之处是将混合物在微波辐射下于210℃加热4小时，将合并的有机相用HCl(1M)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水(各自50mL)洗涤，通过二氧化硅色谱法(20-50％EtOAc/庚烷)纯化残余物，并且所得物质未经进一步纯化或表征即用于下一步骤中。
中间体C67d：4-((N-(环丙基甲基)-4-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
如上对于中间体C66所述，由4-((4-溴-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(中间体C65a)和3-氟-2-甲氧基苯酚制备(如SyntheticCommunications,1985,15(1),61-69中所述制备)，例外之处是将混合物在微波辐射下于210℃加热5小时，将合并的有机相用HCl(1M)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水(各自100mL)洗涤，并且通过制备型HPLC纯化残余物。
MSES+:464
中间体C67e：4-((5-溴-N-(环丙基甲基)吡啶酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
使用以上方法E4中所述的偶联程序，使用1.3当量的HATU和6当量的DIPEA，由5-溴吡啶甲酸和4-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体B5)制备。
MSES+:403,405
中间体C68：4-((N-(环丙基甲基)-5-(2-甲氧基苯氧基)吡啶酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
如上对于中间体C66所述，由4-((5-溴-N-(环丙基甲基)吡啶酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(中间体C67e)和2-甲氧基苯酚制备，例外之处是使用5当量的酚和2.5当量的氧化铜(I)，将混合物在空气中在回流下以热方式加热40小时，将水相调整至pH～7，并且通过二氧化硅色谱法(20-40％EtOAc/庚烷)纯化残余物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm-0.10-0.27(m，2H)0.32-0.57(m，2H)0.85-1.35(m1H)3.27-3.41(m，2H)3.69-3.85(m，3H)3.89(s，3H)4.89-5.05(m，2H)6.87-7.47(m,8H)7.62-7.71(m，1H)7.90-8.06(m，2H)
中间体C69：4-((N-(环丙基甲基)-5-(2-氟苯氧基)吡啶酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
如上对于中间体C68所述，由4-((5-溴-N-(环丙基甲基)吡啶酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(中间体C67e)和2-氟苯酚制备，例外之处是使用4当量的酚，混合物未经硅藻土过滤，并且通过二氧化硅色谱法(40％EtOAc/庚烷)纯化残余物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm-0.50-0.22(m，2H)0.37-0.52(m，2H)0.95-1.10(m，1H)3.28-3.37(m，2H)3.89(s,3H)4.96(s，2H)7.05-7.40(m,7H)7.64-7.74(m,1H)7.91-8.03(m，2H)，8.19-8.34(m，1H)
中间体C70：5-(2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲酸
步骤(i)在冰-水浴中，添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液，0.258g，6.42mmol)至2-氟苯酚(0.492mL，5.34mmol)于吡啶(15mL)中的溶液中。添加溴化铜(I)，并且将混合物在100℃下加热5小时。浓缩混合物，并且将残余物用EtOAc研磨且通过二氧化硅色谱法(20％EtOAc/庚烷)纯化以得到5-(2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲腈(555mg，47％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.20-7.40(m,4H)8.46(s，2H)
步骤(ii)将5-(2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲腈、NaOH(2M，10mL)和IMS(2mL)合并且在70℃下加热18小时。浓缩以去除IMS之后，添加HCl(2M)直至pH是3，并且将混合物用DCM(50mL)萃取。将有机相干燥并浓缩以得到呈白色固体的5-(2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲酸(250mg，48％)，其未经进一步纯化或表征即用于下一步骤中。
中间体C71：5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲酸
步骤(i)如同对于中间体C70的步骤(i)一样制备以得到5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲腈(555mg，47％)。
MSES+:228
步骤(ii)如同对于中间体C70的步骤(ii)一样，由5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲腈制备以得到5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲酸。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δPPm3.77(s，3H)7.03-7.07(m，2H)7.15-7.19(m,1H)7.28-7.34(m，1H)8.44(s，2H)
中间体C72：4-((N-(环丙基甲基)-5-(2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
使用以上方法E4中所述的偶联程序，由5-(2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲酸(中间体C70)和4-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体B5)制备。
MSES+:436
中间体C73：4-((N-(环丙基甲基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
使用以上方法E4中所述的偶联程序，由5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲酸(中间体C71)和4-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体B5)制备。
MSES+:448
中间体C74：4-((5-(2-甲氧基苯氧基)-N-丙基嘧啶-2-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
使用以上方法E4中所述的偶联程序，由5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲酸(中间体C71)和4-((丙基氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体B19a)制备。
MSES+:436
实施例的制备
根据方法H1或H2制备由以上中间体C6至C74衍生的化合物：
方法H1
添加氢氧化锂或氢氧化锂单水合物(5mmol)至相关酯(1mmol)于水(2mL)和THF或1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中。在一些情况下，除THF之外也添加MeOH。搅拌混合物，通常是在室温下18小时，50℃下4小时或100℃下20分钟。在一些情况下，反应用NaOH(2M)稀释，并且用EtOAc或DCM萃取，并且所得水相用HCl(2M)酸化并用EtOAc萃取。在其它情况下，将粗混合物分配于HCl(2M)与EtOAc之间。将由萃取酸性水相所合并的有机相干燥并浓缩。在一些情况下，将残余物装载于阴离子交换柱上。用MeCN洗涤之后，将产物用1MHCl/MeCN洗脱，接着浓缩。在一些情况下，所得物质通过在C18二氧化硅上进行的反相色谱法(通常用5-95％MeOH/含0.1％NH4OH的H2O洗脱)纯化。在一些情况下，在回流下于HCl(4M)中加热粗产物，使其冷却并过滤。在一些情况下，通常使用以下中的一种或多种将最终产物重结晶：水、EtOH、EtOAc、乙酸甲酯、甲基叔丁基醚、戊烷、庚烷。
方法H2
添加氢氧化钠(2M，6mmol)至相关酯(2mmol)于THF(3mL)中的溶液中。在一些情况下，添加MeOH而不是THF，或除THF之外也添加MeOH。将混合物在室温下搅拌18小时，或在微波辐射下于100℃加热5分钟。将混合物分配于HCl(1M)与EtOAc(各自30mL)之间。将有机相干燥并浓缩。将残余物装载于阴离子交换柱上。用MeCN洗涤之后，将产物用4MHCl/1,4-二噁烷洗脱，接着浓缩。
实施例1：4-((N-乙基-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C6)制备。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.84-1.36(m，3H)3.05-3.64(m，2H)4.60(brs，2H)6.73-7.09(m，2H)7.09-7.61(m，8H)7.74-8.05(m,2H)12.90(brs，1H)
MSES+:394
实施例2：4-((N-(2,2-二氟乙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C7)制备。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm3.57-3.91(m，2H)4.71(brs，2H)5.95-6.52(m，1H)6.82-7.08(m，2H)7.10-7.57(m，8H)7.79-7.98(m，2H)12.93(brs，1H)
MSES+:430
实施例3：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C8)制备。
1HNMR(400MHZ，DMSO-d6)δppm4.14-4.36(m，2H)4.76(s，2H)6.92-7.10(m，2H)7.16-7.37(m，5H)7.39-7.55(m，3H)7.84-7.99(m，2H)12.94（brs，1H)
MSES+:448
实施例4：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-异丁基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C9)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.50-1.08(m，6H)1.77-2.17(m，1H)3.00-3.25(m，2H)4.49-4.86(m，2H)6.88-7.13(m,2H)7.13-7.57(m，8H)7.83-8.04(m，2H)12.69-13.02(m，1H)
MSES+:422
实施例5：4-((N-(环丙基甲基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C10)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm-0.13-0.26(m，2H)0.30-0.50(m，2H)0.75-1.06(m，1H)2.97-3.22(m，2H)4.79(brs，2H)6.88-7.12(m，2H)7.12-7.55(m，8H)7.86-7.97(m，2H)12.87(brs，1H)
MSES+:420
实施例6：4-((N-(环丁基甲基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C11)制备。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.37-2.15(m，6H)2.49-2.82(m，1H)3.34-3.58(m，2H)460-4.78(m，2H)690-7.04(m，2H)7.14-7.29(m，5H)7.33-7.49(m，3H)7.82-8.03(m，2H)
MSES+:434
实施例7：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-((3-甲氧基环丁基)甲基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸(顺式和反式环异构体的混合物)
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C58)制备。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.64-2.30(m，4H)3.04(brs，3H)3.16-3.70(m,4H)4.65(brs，2H)6.85-7.14(m，2H)7.14-7.59(m，8H)7.82-8.00(m，2H)
MSES+:464
实施例8：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-异戊基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C12)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.48-1.00(m，6H)1.39(brs，3H)3.21(brs，2H)4.49-4.84(m，2H)7.01(brs，2H)7.17-7.57(m，8H)7.88-7.97(m，2H)12.90(brs,1H)
MSES+:436
实施例9：4-((N-(2-环丙基乙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C13)制备。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm-0.22-0.17(m，2H)0.26-0.51(m，2H)0.52-0.79(m，1H)1.35-1.64(m，2H)3.35-3.63(m，2H)4.58-4.79(m，2H)6.90-7.08(m，2H)7.13-7.34(m，5H)7.37-7.54(m，3H)8.06-8.22(m，2H)
MSES+:434
实施例10：4-((N-(2-环丁基乙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C14)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.24-2.30(m，9H)2.88-3.40(m，2H)4.48-482(m，2H)7.01(brs，2H)7.19-7.54(m，8H)7.88-7.96(m，2H)12.90(brs，1H)
MSES+:448
实施例11：4-((N-苄基-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C15)制备。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.37-4.80(m，4H)6.92-7.06(m，2H)7.11-7.60(m，13H)7.85-7.99(m，2H)
MSES+:456
实施例12：4-((N-(2-氟苄基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C16)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.45-4.66(m，4H)6.96-7.03(m，2H)7.03-7.45(m，10H)7.45-7.54(m，2H)7.78-7.89(m，2H)
MSES+:474
实施例13：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基苄基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C17)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.72(s，3H)4.42-4.71(m，4H)6.55-7.10(m，5H)7.16-7.62(m,9H)7.76-7.99(m,2H)12.92(brs，1H)
MSES+:486
实施例14：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C18)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.74(s，3H)4.24-4.80(m，4H)6.83-7.65(m，14H)7.84-8.05(m，2H)12.90(brs，1H)
MSES+:486
实施例15：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C19)制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm2.40-3.07(m，2H)3.07-4.11(m，2H)4.11-4.95(m，2H)6.55-7.49(m，15H)7.86-8.05(m，2H)
MSES+:470
实施例16：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-(2-氟苯基)丙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C20)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.66-1.98(m,2H)2.17-2.80(m，2H)3.05-3.52(m，2H)4.44-4.90(m,2H)6.83-7.55(m，14H)7.85-8.01(m，2H)12.90(brs,1H)
MSES+:502
实施例17：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-(3-氟苯基)丙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C21)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)ppm1.70-1.95(m，2H)2.30-2.40(m，2H)3.30-3.40(m，2H)4.74(brs，2H)6.89-7.56(m,14H)7.87-7.99(m，2H)12.88(brs，1H)
MSES+：502
实施例18：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-((反式-2-苯基环丙基)甲基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C22)制备。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δppm0.92(brs，2H)1.20-1.35(m，1H)1.52-1.78(m，1H)3.42(s，2H)4.75-4.99(m，2H)6.86-7.10(m，4H)7.10-7.29(m,6H)7.29-7.50(m，5H)8.00-8.12(m，2H)
MSES+:496
实施例19：(S)-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(2-羟基-3-苯基丙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C23)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.60-2.76(m，1H)2.95-3.30(m，2H)3.88-4.17(m，1H)4.65(brs，2H)4.85-4.97(m，1H)5.09-5.29(m，1H)6.85-7.33(m,12H)7.33-7.50(m，3H)7.79-7.90(m，2H)
MSES+:500
实施例20：(R)-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(2-羟基-3-苯基丙基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C24)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.55-2.79(m，1H)2.92-3.40(m,2H)3.83-4.17(m1H)4.72(brs，2H)4.85-5.05(m，1H)5.06-5.23(m1H)6.83-7.53(m，15H)7.84-7.97(m，2H)
MSES+:500
实施例21：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(4-苯基丁基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C25)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.29-1.70(m，2H)2.32-2.84(M，2H)3.10-3.55(m，2H)4.62(brs，2H)6.86-7.46(m，15H)7.77-7.95(m，2H)12.57(brs，1H)
MSES+:498
实施例22：4-((N-(环丙基甲基)-4-(邻甲苯基氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C26)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)ppm-0.25-0.25(m，2H)0.25-0.50(m，2H)0.74-1.11(m，1H)2.13(s，3H)2.87-3.47(m，2H)4.78(brs，2H)6.75-7.62(m，10H)7.83-7.98(m，2H)12.87(brs，1H)
MSES+:416
实施例23：4-((N-(环丁基甲基)-4-(邻甲苯基氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C27)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)ppm1.23-1.99(m，7H)2.15(s，3H)2.40-2.74(m，2H)4.65(brs，2H)6.76-7.64(m，10H)7.87-8.02(m，2H)12.90(brs，1H)
MSES+:430
实施例24：4-((N-苄基-4-(邻甲苯基氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C28)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.14(s，3H)4.58(brs，4H)6.62-7.04(m，3H)7.07-7.60(m，12H)7.84-8.00(m，2H)12.90(brs，1H)
MSES+:452
实施例25：4-((N-苯乙基-4-(邻甲苯基氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C29)制备。
1HNMR(400MHx，DMSO-d6)δppm2.15(brs,3H)2.72-2.98(m，2H)3.34-3.59(m，2H)4.43-4.88(m，2H)6.82-7.02(m，4H)7.28(brs，11H)7.88-7.96(m,2H)
MSES+:466
实施例26：4-((N-苯乙基-4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C30)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.71-2.99(m,2H)3.34-3.59(m，2H)4.43-4.87(m，2H)6.89-7.42(m，12H)7.43-7.54(m，1H)7.64-7.73(m，1H)7.77-7.85(m,1H)7.88-7.98(m,2H)
MSES+:520
实施例27：4-((N-苄基-4-(2-氰基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C31)制备。
1HNMR(400MHz.DMSO-d6)ppm4.40-4.76(m，4H)7.00-7.77(m，15H)7.85-8.00(m，3H)12.97(brs，1H)
MSES+:463
实施例28：4-((N-乙基-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C32)制备。
1HNMR(400MHz.DMSO-d6)δppM1.01-1.11(m，3H)3.22-3.33(m，2H)3.73(s，3H)4.68(brs，2H)6.79-6.88(m，2H)6.96-7.03(m，1H)7.07-7.13(m，1H)7.16-7.28(m，2H)7.40(brs，4H)7.89-7.96(m，2H)12.88(brs，1H)
MSES+:406
实施例29：4-((N-(2,2-二氟乙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C33)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.64-3.86(m，5H)4.74(brs，2H)6.07-6.44(m，1H)6.78-6.92(m，2H)6.96-7.03(m,1H)7.07-7.13(m，1H)7.15-7.46(m,6H)7.87-7.97(m，2H)12.93(brs，1H)
MSES+:442
实施例30：4-((N-异丁基-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C34)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.58-0.97(m，6H)1.80-2.13(m，1H)3.06-3.19(m，2H)3.72(s，3H)4.68(s，2H)6.77-6.90(m，2H)6.94-7.05(m，1H)7.05-7.13(m，1H)7.16-7.53(m，6H)7.87-7.97(m，2H)12.91(brs，1H)
MSES+:434
实施例31：4-((N-(环丙基甲基)-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C35)制备。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ-0.14-0.20(m，2H)0.30-0.44(m,2H)0.81-1.03(m，1H)3.15(brs，2H)3.70(s，3H)4.79(brs，2H)6.78-6.91(m,2H)6.96-7.03(m，1H)7.08-7.14(m，1H)7.16-7.28(m，2H)7.30-7.50(m，4H)7.87-7.96(m，2H)12.88(s，1H)
MSES+:432
实施例32：4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C36)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.83(brs，2H)2.40(brs，2H)3.22(brs，2H)3.73(s,3H)4.70(brs，2H)6.77-6.82(m，2H)6.95-7.44(m，13H)7.88-7.93(m,2H)12.89(s，1H)
MSES+:496
实施例33：4-((N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C37)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.84(brs，2H)2.42(brs，2H)3.21(brs，2H)3.73(s，3H)4.70(brs，2H)6.76-6.82(m，2H)6.83-7.47(m，12H)7.86-7.94(m,2H)12.88(brs，1H)
MSES+:514
实施例34：4-((N-(环丙基甲基)-4-(2-乙氧基苯氧基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C38)制备。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8ppm-0.24-0.60(m,4H)0.69-1.41(m,4H)2.87-3.31(m，2H)3.80-4.15(m，2H)4.76(brs，2H)6.60-7.57(m，10H)7.75-8.00(m，2H)12.86(brs，1H)
MSES+:446
实施例35：4-((4-(2-氯苯氧基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C39)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)ppmppm-0.30-0.23(m，2H)0.23-0.50(m，2H)0.74-1.12(m，1H)2.81-3.41(m，2H)4.79(brs，2H)6.86-7.04(m，2H)7.12-7.66(m，8H)7.84-7.97(m2H)12.87(brs，1H)
MSES+:436
实施例36：4-((4-(2-氯苯氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C40)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.72-2.95(m,2H)3.35-3.60(m，2H)4.41-4.88(m，2H)6.88-7.01(m，3H)7.14-7.54(m，11H)7.58-7.66(m，1H)7.87-7.98(m,2H)12.89(brs，1H)
MSES+:486
实施例37：4-((N-(环丙基甲基)-4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C41)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.00(brs，2H)0.38(brs，2H)0.92(brs，1H)3.12(brs，2H)4.80(brs，2H)7.01(brs，2H)7.24-7.56(m,7H)7.84-7.99(m,2H)12.88(brs，1H)
MSES+:438
实施例38：4-((N-(2-环丙基乙基)-4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C42)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm-0.27-0.10(m，2H)0.18-0.75(m，3H)1.25-1.57(m,2H)3.14-3.47(m,2H)4.52-4.81(m，2H)6.87-7.11(m,2H)7.22-7.56(m，7H)7.84-8.00(m，2H)12.88(brs，1H)
MSES+:452
实施例39：4-((N-苄基-4-(2,6-二氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C43)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.40-4.68(m，4H)6.95-7.04(m，2H)7.11-7.44(m，
10H)7.45-7.55(m，2H)7.86-7.94(m，2H)
MSES+:474
实施例40：4-((N-(环丙基甲基)-4-(2-氟-6-甲基苯氧基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C44)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm-0.16-0.24(m，2H)0.26-0.48(m，2H)0.77-1.08(m，1H)2.15(s，3H)2.94-3.32(m，2H)4.78(brs，2H)6.88(brs，2H)7.09-7.28(m，3H)7.42(brs，4H)7.85-7.96(m，2H)12.87(brs，1H)
MSES+:434
实施例41：4-((N-(环丁基甲基)-4-(2-氟-6-甲基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C45)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.36-2.01(m,6H)2.16(S,3H)3.22-3.42(m，3H)4.64(brs，2H)6.80-6.95(m,2H)7.17-7.29(m，3H)7.32-7.56(m,4H)7.81-8.02(m，2H)12.88(brs，1H)
MSES+:448
实施例42：4-((4-(2-氯-6-氟苯氧基)-N-(环丙基甲基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C46)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.00(brs，2H)0.38(brs，2H)0.93(brs，1H)3.13(brs，2H)4.80(brs，2H)6.95(brs,2H)7.24-7.60(m，7H)7.86-7.99(m，2H)12.88(brs，1H)
MSES+:454
实施例43：4-((4-(2-氯-6-氟苯氧基)-N-(2-环丙基乙基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C47)制备。
1HNMR(400MHZ，DMSO-d6)δppm-0.29-0.77(m，5H)1.23-1.57(m，2H)3.15-3.52(m，2H)4.49-4.84(m，2H)6.95(m，2H)7.21-7.57(m,7H)7.89-7.96(m，2H)12.89(brs，1H
MSES+:468
实施例44：4-((N-苄基-4-(2-氯-6-氟苯氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C48)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.39-4.70(m，4H)6.87-6.99(m，2H)7.08-7.59(m，12H)7.86-7.95(m，2H)12.97(brs，1H)
MSES+:490
实施例45：4-((4-(2,6-二甲基苯氧基)-N-异戊基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H2，由母体甲酯(中间体C49)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.39-1.61(m，9H)2.06(s，6H)2.75-3.48(m，2H)4.47-4.86(m，2H)6.62-6.89(m,2H)7.05-7.25(m，3H)7.25-7.58(m，4H)7.85-8.02(m，2H)12.89(brs，1H)
MSES+:446
实施例46：4-((N-苄基-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H2，由母体甲酯(中间体C50)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.04(s，6H)4.35-4.79(m，4H)6.68-6.87(m，2H)7.02-7.58(m，12H)7.82-8.02(m，2H)12.89(brs，1H)
MSES+:466
实施例47：4-((4-(2,6-二甲基苯氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H2，由母体甲酯(中间体C51)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.07(s,6H)2.62-3.04(m，2H)3.10-3.70(m，2H)4.35-4.98(m，2H)6.65-7.63(m，14H)7.85-8.03(m，2H)
MSES+:480
实施例48：4-((4-(3-甲氧基苯氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C52)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.72-2.95(m，2H)3.35-3.61(m，2H)3.74(s，3H)4.40-4.88(m，2H)6.54-6.66(m，2H)6.72-6.80(m,1H)6.90-7.11(m，3H)7.13-7.57(m，9H)7.86-8.01(m，2H)12.87(brs，1H)
MSES+:482
实施例49：4-((4-(4-甲氧基苯氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C53)制备。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.70-2.96(m，2H)3.35-3.57(m，2H)3.76(s，3H)4.40-4.87(m，2H)6.85-7.56(m，15H)7.85-8.00(m，2H)12.90(brs，1H)
MSES+:482
实施例50：4-((4-(3-氯苯氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C54)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.73-2.98(m，2H)3..36-3.62(m，2H)4.42-4.90（m，2H)6.87-7.57(m，15H)7.93(brs，2H)12.90(brs，1H)
MSES+:486
实施例51：4-((N-(环丙基甲基)-4-((2-氟苄基)氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C55)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)ppmppm-0.22-0.25(m，2H)0.26-0.47(m，2H)077-1.08(m，1H)2.73-3.45(m，2)4.77(brs，2H)5.15(s，2H)6.98-7.63(m，10H)7.85-7.97(m，2H)12.84(brs,1H)
MSES+:434
实施例52：4-((N-(环丁基甲基)-4-((2-氟苄基)氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C56)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)ppm1.20-2.20(m，7H)2.26-2.74(m，2H)4.64(s，2H)5.18(s，2H)6.97-7.66(m，10H)7.83-8.07(m，2H)12.81(brs，1H)
MSES+:448
实施例53：4-((N-苄基-4-((2-氟苄基)氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C57)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)ppm4.56(brs，4H)5.16(s，2H)7.00-7.61(m，15H)7.87-7.99(m，2H)12.92(brs，1H)
MSES+:470
实施例54：4-((N-(环丙基甲基)-2-氟-4-(2-氟苯氧基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C59)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm-0.06-0.28(m，2H)0.31-0.52(m，2H)0.73-1.15(m，1H)2.99-3.41(m，2H)4.55-4.97(m，2H)6.73-7.07(m,2H)7.25-7.56(m，7H)7.86-8.02(m，2H)12.91(brs，1H)
MSES+:438
实施例55：4-((N-苄基-4-(2-氟苯氧基)环己烷甲酰胺基)-甲基)苯甲酸(顺式和反式环异构体的约1:1混合物)
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C60)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)ppm1.27-2.13(m，8H)2.61-2.86(m，1H)4.00-4.40(m，1H)4.45-4.73(m，4H)6.88-7.00(m，1H)7.05-7.44(m，10H)7.85-8.00(m，2H)12.90(brs，1H)
MSES+:462
实施例56：反式-4-((N-苄基-4-(2-甲氧基苯氧基)环己烷甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C61)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)ppm1.10-2.11(m，8H)2.57-2.78(m，1H)3.73(s，3H)4.11-4.25(m，1H)4.46-4.74(m,4H)6.81-7.04(m,4H)7.15-7.44(m，7H)7.86-8.00(m，2H)12.90(brs，1H)
MSES+:474
实施例57：顺式-4-((N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)环己烷甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C62)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)ppm1.34-1.98(m，10H)2.39-2.66(m，3H)3.15-3.40(m，2H)3.71-3.87(m，3H)4.37-4.51(m，1H)4.52-4.78(m，2H)6.79-7.12(m，7H)7.19-739(m，3H)7.82-801(m，2H)12.80(brs，1H)
MSES+:520
实施例58：反式-4-((N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)环己烷甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C63)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)ppm1.19-2.13(m，10H)2.36-2.65(m,3H)3.15-3.49(m，2H)3.67-3.81(m，3H)4.09-4.24(m，1H)4.51-4.78(m,2H)6.79-7.10(m，7H)7.18-740(m，3H)7.81-8.00(m，2H)12.86(brs，1H)
MSES+:520
实施例59：2-氟-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基苄基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C64)制备。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm3.79(s,3H)4.34-4.91(m，4H)6.57-7.34(m，12H)734-761(m，2H)7.90-8.07(m，1H)
MSES+:504
实施例60：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-丙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C25a)制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm0.65-1.06(m，3H)1.48-1.79(m，2H)3.11-3.52(m，2H)，4.56-4.85(m，2H)6.87-7.52(m，10H)8.06-8.12(m，2H)
MSES+:408
实施例61：4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C40a)制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm3.79(s，3H)3.84-4.12(m，2H)4.77-4.95(m，2H)6.85-7.47(m,10H)8.03-8.12(m，2H)
MSES+:460
实施例62：4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C40b)制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm0.65-1.05(m，3H)1.41-1.78(m，2H)3.12-3.52(m，2H)，3.80(s,3H)4.55-4.87(m,2H)6.81-7.51(m，10H)8.04-8.12(m,2H)
MSES+:420
实施例63：4-((N-(2,2-二氟丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C40c)制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.32-1.84(m，3H)3.45-4.02(m，5H)4.65-5.06(m，2H)6.79-7.50(m,10H)7.99-8.15(m，2H)
MSES+:456
实施例64：4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C40d)制备。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm2.35-2.67(m，2H)3.50-3.69(m，5H)4.58-4.81(m，2H)6.80-7.48(m，10H)8.06-8.14(m，2H)
MSES+:474
实施例65：4-((N-丁基-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C40e)制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8ppm0.67-1.01(m,3H)1.01-1.74(m，4H)3.11-3.56(m,2H)4.56-490(m，2H)6.80-7.58(m，10H)8.003-8.14(m，2H)
MSES+:434
实施例66：4-((N-(环丙基甲基)-2-氟-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C65)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm-0.06-0.29(m，2H)0.30-0.53(m，2H)0.78-1.16(m，1H)2.98-3.45(m，2H)3.77(s，3H)4.57-4.98(m，2H)6.59-6.87(m,2H)6.98-7.51(m，7H)7.84-8.00(m，2H)12.90(brs，1H)
MSES+:450
实施例67：4-((N-(环丙基甲基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C66)制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm-0.10-0.28(m，2H)0.37-0.58(m，2H)0.78-1.15(m，1H)2.98-3.50(m，2H)3.79(s，3H)4.68-5.05(m，2H)6.69-7.50(m，9H)8.02-8.11(m，2H)
MSES+:450
实施例68：4-((N-(环丙基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C67)制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm-0.09-0.29(m，2H)0.44-0.58(m，2H)0.78-1.17(m，1H)3.01-3.55(m，2H)3.78(S，3H)4.70-5.05(m，2H)6.70-7.52(m，9H)8.03-8.12(m，2H)
MSES+:450
实施例69：4-((N-(环丙基甲基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-吡啶酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C68)制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm-0.08-0.68(m,4H)0.85-1.33(m，1H)3.16-3.56(m，2H)3.61-4.04(m，3H)4.78-5.19(m，2H)6.80-8.55(m，11H)
MSES+:433
实施例70：4-((4-(邻甲苯基氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C40f)制备。
1HNMR(400MHz，CDDCl3)δppm2.18(s，3H)4.02(brs，2H)4.85(brs，2H)6.81-7.58(m，10H)8.00-8.20(m,2H)
MSES+:444
实施例71：4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C25b)制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm2.35-265(m，2H)3.53-3.68(m,2H)4.60-4.78(m,2H)6.88-7.45(m，10H)8.06-8.13(m，2H)
MSES+:462
实施例72：4-((4-(2-氯苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C40g)制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm3.81-4.18(m，3H)4.84(brs，2H)6.88-7.57(m，10H)8.01-8.16(m，2H)
MSES+:464
实施例73：4-((N-乙基-4-(邻甲苯基氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C40h)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.92-1.12(m,3H)2.11(s，3H)3.08-3.40(m，2H)4.46-4.78(m,2H)6.74-7.50(m，10H)7.82-7.93(m，2H)
MSES+:390
实施例74：4-((N-(2,2-二氟丙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C25c)制备。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.24-1.92(m，3H)3.36-4.08(m，2H)4.57-5.13(m,2H)6.79-7.58(m，10H)7.90-8.20(m，2H)
MSES+:444
实施例75：4-((N-丁基-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C25d)制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm0.66-1.77(m，7H)3.08-3.57(m，2H)4.49-4.93(m，2H)6.81-7.57(m，10H)8.04-8.18(m，2H)
MSES+:422
实施例76：4-((4-(2-氯苯氧基)-N-乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C40i)制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.78-1.23(m，3H)2.98-3.65(m，2H)4.40-4.82(m，2H)6.70-7.70(m，10H)7.77-801(m，2H)
MSES+:410
实施例77：4-((N-(环丙基甲基)-5-(2-氟苯氧基)吡啶酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C69)制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm-0.06-0.25(m，2H)0.38-0.56(m，2H)0.77-1.33(m，1H)3.27-3.40(m，2H)4.99(s，2H)7.07-8.44(m，11H)
MSES+:421
实施例78：4-((4-(2-氯苯氧基)-N-(2,2-二氟乙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C40j)制备。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm3.59-3.81(m,2H)4.80(brs，2H)5.05-6.40(m，1H)6.81-7.53(m，10H)8.04-8.17(m，2H)
MSES+:446
实施例79：4-((N-(环丙基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C67b)制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.12-0.32(m，2H)0.41-0.58(m，2H)0.78-1.15(m，1H)3.02-3.52(m，2H)3.78(s，3H)4.68-5.08(m，2H)6.69-7.08(m，5H)7.19-7.58(m，4H)8.04-8.12(m，2H)
MSES+:450
实施例80：4-((4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C67a)制备。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm0.65-1.08(m，3H)1.47-1.74(m，2H)3.10-3.50(m，2H)，3.77(s，3H)4.55-4.98(m，2N)6.58-7.58(m，9H)7.90-8.23(m，2H)
MSES+:438
实施例81：4-((4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C67c)制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm0.65-1.12(m，3H)1.40-1.84(m，2H)3.03-3.58(m，2H)，3.78(s，3H)4.48-5.01(m，2H)6.67-7.12(m，5H)7.20-7.67(m，4H)8.00-8.22(m，2H)
MSES+:438
实施例82：4-((N-(环丙基甲基)-4-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C67d)制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.09-0.27(m，2H)0.42-0.58(m，2H)0.78-1.15(m，1H)3.03-3.55(m，2H)3.86(s，3H)4.70-5.08(m，2H)6.72-6.87(m，1H)6.87-7.08(m，4H)7.22-7.58(m，4H)8.03-8.12(m，2H)
MSES+:450
实施例83：4-((N-(环丙基甲基)-5-(2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C72)制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ-0.06-0.20(m，2H)0.38-0.57(m，2H)0.91-1.14(m，1H)3.01-3.43(m，2H)4.64-5.06(m，2H)，7.12-7.33(m，4H)7.40-7.53(m，2H)8.01-8.10(m，2H)8.38-8.57(m，2H)
MSES+:422
实施例84：4-((N-(环丙基甲基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C73)制备。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ-0.12-0.20(m，2H)0.26-0.42(m，2H)0.76-1.12(m，1H)2.82-3.30(m，2H)3.68-3.76(m，3H)4.35-4.79(m，2H)，6.95-7.34(m，6H)7.69-7.82(m，2H)8.39-8.49(m，2H)
MSES+:434
实施例85：4-((5-(2-甲氧基苯氧基)-N-丙基嘧啶-2-甲酰胺基)甲基)苯甲酸
使用方法H1，由母体甲酯(中间体C74)制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm0.63-0.99(m，3H)1.48-1.77(m，2H)3.03-3.50(m，2H),3.71-3.866(m,3H)4.49-4.93(m,2H)6.93-7.53(m，6H)7.96-8.14(m，2H)8.28-8.52
MSES+:422
3.本发明化合物的生物学功效
体外LPA5受体测定
通过其配体油酰基-L-α-溶血磷脂酸(LPA)接合LPA5受体会导致细胞内钙储存释放至细胞质中，所述释放通过Gq驱动的三磷酸肌醇(IP3)水平增加加以介导。Gq是使磷脂酶C活化的异源三聚体G蛋白亚单元。
通过在各种测试化合物存在下用LPA刺激细胞以测量测试化合物的拮抗作用(即体外活性)来测定测试化合物阻止LPA驱动的储存钙从表达人LPA5受体的RH7777细胞的细胞内释放的能力。
将正常培养基(最低必需培养基、10％胎牛血清)中的约10,000个细胞分配在黑色透明底聚D-赖氨酸涂布的384孔板(Corning)中的每个测定孔中。使细胞在室温下沉降30分钟，随后在37℃、5％CO2下孵育过夜。在分配后的16至20小时，通过用含有1.25mM丙磺舒(probenecid)和1×钙5试剂(MolecularDevices)的测定缓冲液(1×Hanks缓冲盐水、25mMHEPES、0.1％w/v无脂肪酸BSA(牛血清白蛋白)，pH7.4)替换培养基来用钙敏感性荧光染料装载细胞。将细胞在37℃下孵育1小时以允许染料摄取。
为测试拮抗剂活性，将最终浓度范围处于0.32nM-10μM(于测定缓冲液中稀释)之间的测试化合物添加至测定孔中，并且孵育15分钟。与测试化合物一起孵育之后，将测定板放置在FLIPRTetra系统(MolecularDevices)中，并且添加LPA(于测定缓冲液中稀释)以得到等效于其针对LPA5受体确定的EC90的最终浓度。通过在历经470-495nM激发之后，历经515-575nM测量染料的荧光变化来测定细胞内钙水平的配体依赖性变化。来自不含有测试化合物的对照孔的读数使得能够使用4参数曲线拟合算法绘制抑制百分比曲线，并且计算各化合物的IC50值。
结果
体内焦磷酸法尼酯诱发的炎症模型
焦磷酸法尼酯(FPP)是LPA5受体的内源性配体，具有报道的体外EC50(49nM)和超过其它LPA受体的3倍选择性(Williams等.(2009),’UniqueLigandSelectivityoftheGPR92/LPA5LysophosphatidateReceptorIndicatesRoleinHumanPlateletActivation’,JBiol.Chem.,284(25):17304-17319)。FPP诱发的痛觉过敏模型是药效学大鼠模型，其涉及通过将作为LPA5受体激动剂的FPP注射至后爪的足底表面来诱发疼痛。用LPA5受体拮抗剂进行预处理预防由FPP诱发的痛觉过敏。
在成年雄性大鼠中，根据Randall-Selitto方法(Randall和Selitto(1957),‘Amethodformeasurementofanalgesicactivityoninflamedtissue’,ArchIntPharmacodynTher.,111(4):409-19)，通过评估针对施加于后爪的疼痛压力刺激的退缩阈值来进行基线测量。接着在足底内注射FPP(100μL，在32nM下)或盐水媒介物之前的30至120分钟向动物施用腹膜内(ip)或口服(po)剂量的测试化合物或媒介物。在同侧爪中注射FPP之后的30和90分钟再评估退缩应答。
结果
体外LPA1受体测定
通过其配体油酰基-L-α-溶血磷脂酸(LPA)接合LPA1受体会导致细胞内钙储存物释放至细胞质中，所述释放通过Gq驱动的三磷酸肌醇(IP3)水平增加加以介导。Gq是使磷脂酶C活化的异源三聚体G蛋白亚单元。
通过在各种测试化合物存在下用LPA刺激细胞以测量测试化合物的拮抗作用(即体外活性)来测定测试化合物阻止LPA驱动的储存钙从表达人LPA1受体的RH7777细胞的细胞内释放的能力。
将正常培养基(杜贝卡氏改良依格培养基(Dulbecco’sModifiedEagleMedia)、10％胎牛血清)中的约10,000个细胞分配在黑色透明底胶原蛋白涂布的384孔板(BecktonDickinson)中的每个测定孔中。使细胞在室温下沉降30分钟，随后在37℃、5％CO2下孵育过夜。在分配后的16至20小时，通过用含有1.25mM丙磺舒和1×钙5试剂(MolecularDevices)的测定缓冲液(1×Hanks缓冲盐水、25mMHEPES、0.1％w/v无脂肪酸BSA(牛血清白蛋白)，pH7.4)替换培养基来用钙敏感性荧光染料装载细胞。将细胞在37℃下孵育1小时以允许染料摄取。
为测试拮抗剂活性，将最终浓度范围处于0.32nM-10μM(于测定缓冲液中稀释)之间的测试化合物添加至测定孔中，并且孵育25分钟。与测试化合物一起孵育之后，将测定板放置在FLIPRTetra系统(MolecularDevices)中，并且添加LPA(于测定缓冲液中稀释)以得到等效于其针对LPA1受体确定的EC80的最终浓度。通过在历经470-495nM激发之后，历经515-575nM测量染料的荧光变化来测定细胞内钙水平的配体依赖性变化。来自不含有测试化合物的对照孔的读数使得能够使用4参数曲线拟合算法绘制抑制百分比曲线，并且计算各化合物的IC50值。
体内博莱霉素诱发的硬皮病模型
实验概述
将8-10周龄的成年雄性C57BL/6小鼠分配至各组中并驯化1周。第-1天，刮剃动物的背部皮肤。从第0天开始，通过在刮剃皮肤中进行皮内注射来向动物施以100μl1mg/ml的硫酸博莱霉素于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液。每隔一天在1平方厘米区域内重复注射，持续4周。用相同体积的PBS注射一组10个动物(对照组)。根据下表中所示的施用方案来给与治疗。在第0天实验开始时将动物称重，接着在整个研究期间每周进行两次称重。在实验结束时，在第28天，对动物进行挑选，并且获取背部皮肤样品供进一步分析。所有组都是n＝10；媒介物是蒸馏水，并且用于口服灌胃(p.o.)的施用体积是10ml/kg；用于局部使用的施用体积是25μl。
结果
将体重连同平均值标准误差(SEM)一起绘图；皮肤样品(每个动物两次钻取活组织检查，各自4mm直径)，使样品水解，并且从使用连续流动分析仪以半自动化方法进行的分析测定样品的羟脯氨酸含量。相对于羟脯氨酸标准物来校正自动分析仪读数，并且计算胶原蛋白含量。在实施例5化合物治疗组中观察到的体重减轻与在媒介物治疗组中观察到的体重减轻并无差异。通过博莱霉素处理观察到<10％的一定重量减轻。当与盐水注射对照组相比时，施用博莱霉素诱导皮肤胶原蛋白含量高度显著增加(p<0.01)。当与媒介物治疗组相比时，伊马替尼和倍他米松(0.1％)诱导皮肤胶原蛋白含量非显著降低。当与媒介物治疗组相比时，从第0天开始以及从第14天开始施用的实施例5化合物诱导皮肤胶原蛋白含量显著降低(p<0.05)。当与媒介物治疗组相比时，普特皮(0.1％)诱导皮肤胶原蛋白含量高度显著降低(p<0.001)。因此，实施例5化合物在体内博莱霉素诱发的硬皮病模型中显示抗纤维化作用，如通过胶原蛋白皮肤含量所测量。

Claims (18)

1.一种式(I)化合物
其中
R1代表被至少一个选自以下的取代基取代的C5-C10芳基：卤素；氰基；硝基；羧基；羟基；C3-C6环烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷氧基羰基氨基；C1-C6卤代烷氧基；-NR5R6；C3-C6环烷基氨基；C1-C6烷基硫基；C1-C6烷基羰基；C1-C6烷基羰基氧基；C1-C6烷基羰基氨基；磺酰胺基；C1-C6烷基磺酰基；C1-C6烷基磺酰基氨基；-C(O)NR7R8；C1-C6烷基，所述烷基可转而任选被至少一个卤素、羟基、羧基或C1-C6烷氧基羰基取代；和饱和或不饱和5至6元环，其可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述环自身任选被至少一个选自卤素、羟基、氧代基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6羟基烷基的取代基取代；
X代表氧原子或基团-CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-CH2NR17-、-NR17CH2-、-CHF-或-CF2-；
m是0、1或2；
各R2独立地代表卤素原子或羟基、C1-C6烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或NR15R16基团；
Y代表CR9R10，其中R9和R10各自独立地代表氢原子或甲基；
R3代表C1-C8烷基；C2-C8烯基；或饱和或不饱和3至10元环系统，其可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子；前述基团各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C5-C6芳基氧基、C5-C6芳基C1-C6烷基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NR13R14、C3-C6环烷基氨基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氨基、磺酰胺基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷基和饱和或不饱和3至10元环系统，其可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述环系统自身任选被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6羟基烷基；
Z代表CR11R12，其中R11和R12各自独立地代表氢原子或甲基，但不能两者同时代表甲基；
n是0、1或2；
各R4独立地代表卤素原子或羟基、C1-C6烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或NR18R19基团；
R5和R6各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或R5和R6连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环；
R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或R7和R8连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环；
R13和R14各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或R13和R14连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环；
R15和R16各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或R15和R16连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环；
R17代表氢原子或C1-C6烷基；
R18和R19各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或R18和R19连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环；并且
环A和B各自独立地代表饱和或不饱和5至10元环系统，其可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的C5-C10芳基：卤素、氰基、C1-C2烷氧基和C1-C2烷基，所述烷基可转而任选被至少一个卤素原子取代。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X代表氧或原子或-CH2O-。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中m是0，或m是1或2，并且各R2独立地代表卤素原子或C1-C6烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Y代表CH2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3代表任选被一个或多个如权利要求1中定义的取代基取代的C1-C3烷基。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3代表任选被一个或多个如权利要求1中定义的取代基取代的饱和或不饱和3至6元烃基环系统。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的化合物，其中任选取代基选自氟、氯、羟基、C3-C6环烷基、C1-C2烷氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、C1-C2烷基和饱和或不饱和3、4、5或6元环系统，其可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述环系统自身任选被至少一个选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z代表CH2。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n是0，或n是1，并且R4代表卤素原子或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环A和B独立地选自环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基)、四氢呋喃基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、喹啉基、噁唑基、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基)、2，3-二氢苯并呋喃基、四氢吡喃基、吡唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡嗪基、噻唑烷基、茚满基、噻吩基、异噁唑基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中环A和B各自代表苯基。
13.一种化合物，其选自由以下组成的组：
4-((N-乙基-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(2，2-二氟乙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-异丁基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丁基甲基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-((3-甲氧基环丁基)甲基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-异戊基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(2-环丙基乙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(2-环丁基乙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-苄基-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(2-氟苄基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基苄基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-(2-氟苯基)丙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-(3-氟苯基)丙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-((反式-2-苯基环丙基)甲基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸，
(S)-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(2-羟基-3-苯基丙基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
(R)-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(2-羟基-3-苯基丙基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(4-苯基丁基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(邻甲苯基氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丁基甲基)-4-(邻甲苯基氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-苄基-4-(邻甲苯基氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-苯乙基-4-(邻甲苯基氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-苯乙基-4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-苄基-4-(2-氰基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-乙基-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(2，2-二氟乙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-异丁基-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(2-乙氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氯苯氧基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氯苯氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(2-环丙基乙基)-4-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-苄基-4-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(2-氟-6-甲基苯氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丁基甲基)-4-(2-氟-6-甲基苯氧基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氯-6-氟苯氧基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸，
4-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)-N-(2-环丙基乙基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸，
4-((N-苄基-4-(2-氯-6-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2，6-二甲基苯氧基)-N-异戊基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-苄基-4-(2，6-二甲基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-(4-(2，6-二甲基苯氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(3-甲氧基苯氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(4-甲氧基苯氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(3-氯苯氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-((2-氟苄基)氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丁基甲基)-4-((2-氟苄基)氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-苄基-4-((2-氟苄基)氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-2-氟-4-(2-氟苯氧基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-苄基-4-(2-氟苯氧基)环己烷甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
反式-4-((N-苄基-4-(2-甲氧基苯氧基)环己烷甲酰胺基)-甲基)苯甲酸，
顺式-4-((N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)环己烷甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
反式-4-((N-(3-(3-氟苯基)丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)环己烷甲酰胺基)甲基)苯甲酸
2-氟-4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基苄基)苯甲酰胺基)-甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-丙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(2，2-二氟丙基)-4-(2-甲氧基苯氧基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-甲氧基苯氧基)-N-(3，3，3-三氟丙基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-丁基-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-2-氟-4-(2-甲氧基苯氧基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-吡啶酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(邻甲苯基氧基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氟苯氧基)-N-(3，3，3-三氟丙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氯苯氧基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-乙基-4-(邻甲苯基氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(2，2-二氟丙基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-丁基-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氯苯氧基)-N-乙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-5-(2-氟苯氧基)吡啶酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(2-氯苯氧基)-N-(2，2-二氟乙基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-丙基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-((N-(环丙基甲基)-4-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-(N-(环丙基甲基)-5-(2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-(N-(环丙基甲基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
4-(5-(2-甲氧基苯氧基)-N-丙基嘧啶-2-甲酰胺基)甲基)苯甲酸，
及其药学上可接受的盐。
14.一种用于制备如权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括在适合的碱存在下水解式(II)化合物
其中L1代表离去基团，并且R1、X、m、R2、Y、R3、Z、n、R4、A和B如式(I)中所定义；
以及任选此后进行一个或多个以下程序：
●使式(I)化合物转化成另一式(I)化合物
●移除任何保护基
●形成药学上可接受的盐。
15.一种药物组合物，其包含如权利要求1至13中任一项中要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体和任选一种或多种其它治疗剂。
16.如权利要求1至13中任一项中要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗发展或症状与LPAR5活性相关联的病状。
17.如权利要求1至13中任一项中要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗发展或症状与LPAR1活性相关联的病状。
18.如权利要求1至13中任一项中要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗疼痛病症、动脉粥样硬化或纤维化。
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