CZ303143B6 - Zpusob výroby arylethanolaminových derivátu s antiobezitními a antidiabetickými vlastnostmi - Google Patents
Zpusob výroby arylethanolaminových derivátu s antiobezitními a antidiabetickými vlastnostmi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303143B6 CZ303143B6 CZ20022017A CZ20022017A CZ303143B6 CZ 303143 B6 CZ303143 B6 CZ 303143B6 CZ 20022017 A CZ20022017 A CZ 20022017A CZ 20022017 A CZ20022017 A CZ 20022017A CZ 303143 B6 CZ303143 B6 CZ 303143B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- amino
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
Abstract
Zpusob výroby arylethanolaminového derivátu obecného vzorce IA, kde substituenty mají význam uvedený v popise, nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli spocívá v redukci slouceniny obecného vzorce II, kde substituenty mají význam uvedený v popise, nebo její farmaceuticky prijatelné soli, v prítomnosti cinidla umožnujícího redukci karbonylových skupin v amidu, a poprípade se podrobí hydrolýze. Jsou také popsány meziprodukty obecných vzorcu II a IV a hydrochlorid kyseliny 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorofenyl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)amino][1,1'-bifenyl]-3-karboxylové.
Description
Způsob výroby arylethanolaminových derivátů s antiobezitnímí a antidiabetickými vlastnostmi
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu přípravy určitých biarylových derivátů.
Dosavadní stav techniky
Atypické beta-adrenoreceptory jsou známé tím, že se vyskytují v adipózní tkáni a gastrointestinálním traktu. Bylo zjištěno, že agonisté atypických beta-adrenoreceptorů jsou zvláště užiteční jako termogenní antiobezitní činidla a jako antidiabetická činidla. Sloučeniny vykazující aktivitu agonisty atypického beta adrenoreceptoru mohou být také označeny jako užitečné při léčení hyperglykémie, jako podpůrná růstová činidla zvířat, jako inhibitory srážlivosti krevních destiček, jako pozitivní inotropní činidla a jako antiaterosklerotická činidla a jako užitečná pri léčení glaukomu.
Britská patentová přihláška, jíž odpovídá mezinárodní patentová přihláška WO99/65877, popisuje sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty
ve kterém
R1 je arylová, pyridylová, thiazoíylová, fenoxymethylová nebo pyrimidinylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru tvořeného halogenem, hydroxyskupinou, Ci_6alkoxy-skupmou, CI 6alkylovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxymethylovou skupinou, trifluor-methylovou skupinou, skupinou -NRÓR6 a -NHSO2R6, kde každý R6 je nezávisle vodík nebo Ci^alkyl;
R2 je vodík nebo Cj «alkyl;
X je vodík, NH nebo NCt^alkyl;
R3 je kyanoskupina, tetrazol-5-yl nebo CO2R7, kde R7 je vodík nebo Ci «alkyl;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, Ci^alkyl, -CO2H, -CO2Ci^alkyl, kyanoskupina, tetrazol-5-yl, halogen, trifluormethyl nebo Ci_6alkoxyskupina, nebo, když R4 a R5 jsou vázány k sousedním atomům uhlíku, mohou R4 a R5 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvořit kondenzovaný 5- nebo óčlenný kruh, popřípadě obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, kyslíku nebo síry; a
Y je N nebo CH,
- 1 CZ 303143 B6
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby arylethanolaminového derivátu obecného vzorce 5 IA
(XA), ve kterém io
Rl je arylová skupina, kde „aryl“ znamená fenyl nebo naftyl, pyridylová, thiazolylová, fenoxymethylová nebo pyrimidinylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru tvořeného halogenem, hydroxyskupinou, C^alkoxyskupinou, C i^alkylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, skupinou -NR6R6 a -NHSO2R6, kde každý R6 je nezávisle vodík nebo C^alkyl;
R2 je vodík nebo C|_6alkyl;
R3 je CO2R7, kde R7 je vodík nebo Ci^alkyl;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, C^alkyl, -CChCi^alkyl; a
Y je N nebo CH;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá redukovat sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
R1, R2, R4, R5 a Y mají význam uvedený pod obecným vzorcem IA a
R3 je CO2R7, kde R7 je C^alkyl;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, v přítomnosti činidla pro redukci karbonylových skupin v amidu, jako je komplex boran-ether, boran-sulfid, boran-amid, a také za podmínek, při kterých se tvoří boran in sítu, jako je tetrahydroboritan sodný a jod nebo kyselina sírová, a popřípadě se podrobí hydrolýze za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA, ve kterém R7 ve skupině R3 v obecném vzorci IA je H.
Výhodné provedení předmětného vynálezu spočívá ve způsobu, při kterém:
-2CZ 303143 B6
Rl představuje fenoxymethyl nebo fenyl popřípadě substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze souboru tvořeného halogenem, hydroxyskupinou, Ci_6alkoxyskupinou, C|.6alkylovou skupinou, hydroxymethylem a trifluormethy lem; nebo obzvláště — R1 představuje fenoxymethyl nebo fenyl, které jsou substituovány atomem chloru, fluoru nebo bromu nebo methylovou nebo trifluormethy lovou skupinou;
- R2 je vodík nebo methyl;
i o - nejméně jeden z R4 a R5 je vodík.
Předmětem tohoto vynálezu je také sloučenina svrchu uvedeného obecného vzorce ÍI, ve kterém substituenty mají významy uvedené výše, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob popsaný svrchu, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II vyrobí reakcí sloučeniny obecného vzorce III
Rk
OH ve kterém
R1 má význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV), ve kterém
R2, R3, R4, R5 a Y mají význam uvedený výše, za použití kondenzačních Činidel, jako diimidů, zahrnujících diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo karbonyldiimidazol, hydroxytriazolů a jejich ekvivalentů nebo chlorformiátů, jehož výhodné provedení spočívá v tom, že dále zahrnuje výrobu sloučeniny obecného vzorce IV ze sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém
R2, R3, R4, R5 a Y mají význam uvedený výše, a sloučeniny obecného vzorce VIII
-3CZ 303143 B6 (VIII),
HO ,ΝΗΡ„ ve kterém
R2 má význam uvedený výše a
P2 je obvyklá chránící skupina pro dusík, jako je butoxy karbonyl, za použití standardních kondenzačních postupů s kondenzačními činidly, jako jsou diimidová kondenzační činidla včetně diisopropylkarbodiimidu, dicyklohexylkarbodiimidu nebo karbony 1diimidazolu, s glycinovou sloučeninou, jako je N—Boc-glycin, kde sloučenina obecného vzorce V je dále vyrobena za použití reakce v jedné nádobě, při které se sloučenina vzorce VI
O* !♦
B(OH)2 (VI), nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII
(VII), ve kterém
R5, R4, R5 a Y mají význam uvedený výše a
Z je halogen nebo trifluormethansulfonát, za přítomnosti katalyzátoru palladium na uhlí a potom se redukuje ve vodíkové atmosféře. Předmětem tohoto vynálezu je též sloučenina obecného vzorce IV
(IV), ve kterém
R2 je vodík nebo C] „alkyl;
R2 je —CCbCt-^alkyl;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, C](Salkyl, -CO2C| „alkyl; a
-4CZ 303143 B6
Y je N nebo CH, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Předmětem tohoto vynálezu jsou předmětné sloučeniny svrchu definovaného obecného vzorce IA, které jsou popsány v příkladech a zvláště výhodně hydrochlorid 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)amino]-(l,r-bifenyl)-3-karboxylové kyseliny.
Dále je uveden podrobný popis vynálezu. Ten má blíže ilustrovat navržené řešení a současně ukázat vynález v širších souvislostech.
Jak je používán zde, znamená výraz „alkyl“ a „alkoxy“ přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, obsahující uvedený počet atomů uhlíku. Například C|_6alkyl znamená přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující nejméně jeden a nejvíce šest atomů uhlíku.
Jak je používán zde, znamená výraz „aryl“ monocyklické nebo bicyklické aromatické karbocyklické skupiny, které jsou vybrány ze souboru zahrnujícího fenylovou a nafty lovou skupinu.
Výhodně R1 je fenoxymethyl nebo fenyl popřípadě substituovaný jedním, dvěmi nebo třemi substituenty, vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, C, „alkoxyskupiny, Ci_6alkylové skupiny, hydroxymethylové a trifluormethylové skupiny. Výhodněji Rl je fenoxymethyl nebo fenyl substituovaný atomem chloru, fluoru nebo bromu nebo methylovou nebo tri fluormethy lovou skupinou, kterýžto atom nebo skupina je výhodně umístěna v poloze meta. Nejvýhodněji R1 je fenyl substituovaný atomem chloru umístěným v poloze meta.
Výhodně R2 je vodík nebo methyl. Nejvýhodněji, R2 je vodík.
Výhodně R3 je vázán v poloze meta atomem uhlíku k vázanému fenylovému kruhu. V sloučenině obecného vzorce IA, R3 výhodně odpovídá významu CO2H. V sloučenině obecného vzorce II, R3 výhodně odpovídá skupině CO2CH3.
Výhodně nejméně jeden ze substituentů R4 a R5 je vodík. Nej výhodněji, jak R4, tak R5 jsou vodík. Výhodně Y je CH.
Zvláště výhodné sloučeniny nebo sloučeniny vyrobené tímto způsobem podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny, ve kterých je každá proměnná vybrána z výhodné skupiny pro každou proměnnou. Dokonce výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny, ve kterých je každá proměnná vybraná z výhodnější nebo nej výhodnější skupiny pro každou proměnnou.
Činidla pro transformaci sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce I zahrnují jakékoliv vhodné činidlo pro redukci amidových karboxylových vazeb, např. boran-etherových, boran-sulfídových, boran-aminových komplexů a také podmínky, za kterých se vytváří boran in šitu (například tetraboritan sodný a jod nebo kyselina sírová). Vhodná rozpouštědla zahrnují uhlovodíky, např. toluen nebo ethery, např. tetrahydrofuran. Reakce může být výhodně prováděna na pevném substrátu, jako jsou kuličky nebo standardní substrát používaný při syntéze v pevné fázi. Například sloučenina obecného vzorce II může být připojena k pevnému substrátu přes skupinu R3, tj. pevný substrát-CO2K výrobě sloučeniny obecného vzorce LA, ve kterém R7 je vodík, by měla po kroku redukce sloučeniny obecného vzorce II následovat hydrolýza výsledné esterové skupiny R7.
Sloučenina obecného vzorce II může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce III
-5CZ 303143 B6
O
R
OH (III) se sloučeninou obecného vzorce IV H2N
,R ,5 (IV) za využití jakékoliv vhodné metody tvorby amidové vazby, např. vhodného kondenzačního činidla zahrnujícího diimidy, např. di isopropy Ikarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo karbony 1diimidazol, hydroxytriazoly a ekvivalentní sloučeniny nebo chloroformiáty, zatímco vhodná rozpouštědla zahrnují estery, např. ethyl-acetát, ethery, halogenovaná rozpouštědla, N-methylpyrrolidinon, acetonitril nebo trifluorbenzen.
Jako další aspekt předkládaného vynálezu je poskytována sloučenina obecného vzorce (IV), ve kterém
R2 je vodík nebo Ci^alkyl;
R3 je CO2R7, kde R7 je vodík nebo Ci^alkyl;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, C| .«alkyl, -CChCi^alkyl; a
Y je N nebo CH;
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou průmyslově dostupné nebo mohou být připraveny standardními způsoby, například podle popisu ve zde uvedených příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce V (V) za použití jakékoliv vhodné metody pro tvorbu amidové vazby. Například sloučenina obecného vzorce V může být zpracována se sloučeninou obecného vzorce VIII
HO (VIII) za použití standardních kondenzačních postupů, např. diimidových kondenzačních činidel, např. diisopropylkarbodiimidu, dicyklohexylkarbodiimidu nebo karbonyldiímidazolu, s vhodnou glycinovou sloučeninou, např. N-Boc-glycinem, ve vhodném rozpouštědle jako jsou estery, např.
-6CZ 303143 B6 ethyl-acetát, etheiy nebo uhlovodíky. P2 je standardní ochranná skupina pro dusík, například butoxy karbony lová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny podle Thompsonovy metody (J. Org. 5 Chem., 49, 5237 (1984)) reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
(VI) se sloučeninou obecného vzorce VII
(VII), kde Z je halogen nebo trifluormethansulfonát, za použití vhodné kyseliny borité a vhodných kondenzačních podmínek, např, na palladiu na uhlí a uhličitanu sodném nebo Pd(PPh3)4 (tetrakis15 (trifenylfosfin)palladium(O)), po které následuje redukce nitroskupiny za použití standardních metod, např. pod vodíkovou atmosférou za použití vhodného katalyzátoru, jako je palladium na uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol, tetrahydrofuran, DME, ethylacetát, toluen, isooktan, cyklohexan nebo voda nebo jejich směsi, popřípadě při zvýšené teplotě.
Sloučeniny obecného vzorce V mohou být také příhodně připraveny za použití dvoufázové reakce v jedné nádobě, při které se vychází z reakce sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII za podmínek popsaných výše, tj. za přítomnosti katalyzátoru palladium na uhlí, po které následuje redukce nitroskupiny pod vodíkovou atmosférou, za použití výše popsaných reakčních činidel.
Sloučeniny obecného vzorce V mohou také být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce IX
za použití standardních kondenzačních metod za použití kyseliny borité popsaných výše.
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález je dále ilustrován následujícími meziprodukty a příklady. Všechny teploty se udávají ve stupních celsia. Hmotnostní spektra (MS) se získávají za použití analýzy rozptylu elektronů (pozitivních nebo negativních iontů).
Methy l-[3 '-amino_( 1,1 -bifenyl)-3-karboxy lát]
-7CZ 303143 B6
Způsob 1
Směs kyseliny 3-nitrobenzenborité (20 g), methyl-[3—brombenzoátu] (27 g), uhličitanu sodného (14 g) a 10% palladia na uhlí (50% vlhká pasta, 1 g) v methanolu (120 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny. Směs se odstaví z varu pod zpětným chladičem, zředí se isopropy 1acetátem (240 ml) a ochladí se na teplotu místnosti. Směs se míchá pod vodíkovou atmosférou dokud se sorpce vodíku nezastaví, přidá se voda (80 ml) a suspenze se filtruje. Filtrát se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného. Organický roztok se odpaří destilací na malý objem, zpracuje se s cyklohexanem a filtruje se za získání sloučeniny z názvu jako béžové pevné látky (24,5 g).
Hmotnostní spektroskopie M+H = 228 (rozptyl elektronů).
Způsob 2
Směs hemisulfátu kyseliny 3-aminofenylborité (0,5 g), methyl-[3-brombenzoátu] (0,61 g), uhličitanu sodného (0,57 g) a 10% palladia na uhlí (50% vlhká pasta, 30 mg) v methanolu (5,4 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 14 hodin. Směs se odstaví z varu pod zpětným chladičem, zředí se ethyl-acetátem (20 ml) a filtruje se přes vložku z rozsivkové zeminy a propláchne se ethylacetátem. Filtrát se promyje vodou (10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml). Organická fáze se suší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá sloučenina z názvu jako tmavý olej, který pomalu tuhne (0,58 g).
Methy l-[3 '-amino-( 1,1 '-bifenyI)-3-karboxylát]hydrochlorid
Směs kyseliny 3-nitrobenzenborité (20 g), methy l-[3—brombenzoátu] (27 g), uhličitanu sodného (14 g) a 10% palladia na uhlí (50% vlhká pasta, 1 g) v methanolu (120 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny. Směs se odstaví z varu pod zpětným chladičem, zředí se isopropy 1acetátem (240 ml) a ochladí se na teplotu místnosti. Směs se míchá pod vodíkovou atmosférou dokud se sorpce vodíku nezastaví, přidá se voda (80 ml) a suspenze se filtruje. Filtrát se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného. Organický roztok se odpaří destilací a zpracuje se s bezvodou kyselinou chlorovodíkovou (připravenou z acety leh loridu (19 ml) a isopropanol u (82 ml)) za získání sloučeniny z názvu jako bílé pevné látky (29,5 g).
Methy l-[3 '-[(aminoacetyl)amino]-( 1,1 '-bifenyl )-3-karboxy lát] hydrochlorid
Způsob 1
Směs methyl-[3'-(l,r-bifenyl)-3-karboxylátu] (4,0 g), N-fórc-butoxykarbonylglycinu (3,24 g) a dicyklokarbodiimidu (3,81 g) v ethylacetátu (48 ml) se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, ochladí se na 5 °C a filtruje se. Pevná látka se promyje ethylacetátem (8 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí vodným hydrogenuhličitanem sodným a potom vodou. Organický roztok se zpracuje s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (3,5 ml), míchá se přes noc a směs se filtruje za získání sloučeniny z názvu jako bílé pevné látky (4,4 g).
’H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,84 (s široký), 3,90 (s), 7,45 (ddd), 7,49 (dd), 7,66 (dd), 7,68 (ddd), 7,93 (ddd), 7,98 (ddd), 8,00 (dd), 8,17 (dd), 8,32 (široký pík), 10,97 (s).
-8CZ 303143 B6
Způsob 2
Směs kyseliny 3-nitrobenzenborité (20 g), methy l-[3-brombenzoátu] (27 g), uhličitanu sodného (14 g) a 10% palladia na uhlí (50% vlhká pasta, 1 g) v methanolu (120 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny. Směs se odstaví z varu pod zpětným chladičem, zředí se isopropy 1acetátem (240 ml) a ochladí se na teplotu místnosti. Směs se míchá pod vodíkovou atmosférou dokud se sorpce vodíku nezastaví, přidá se voda (80 ml) a suspenze se filtruje. Filtrát se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného. Organický roztok se odpaří destilací na malý objem, ochladí se na teplotu místnosti a potom se zpracuje postupně s N-Zerc-butoxykarbonylglycinem (21 g) a 1,3-diÍsopropylkarbodiimidem (19 ml) pri méně než 30 °C. Směs se míchá 1 hodinu, filtruje se a pevná látka se promyje dalším i sopropy 1-acetátem. Spojené filtráty se promyjí 2M vodným roztokem uhličitanu sodného a potom vodou. Organický roztok se zpracuje s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (35 ml), míchá se přes noc a směs se filtruje za získání sloučeniny z názvu jako bílé pevné látky (33 g).
Methyl-[3'-[({[(2 S)-2-(3-ch lorfeny l)-2-hydroxyethanoy Ijamino} acety l)amino]-(1,1'bifeny I)—3—karboxy lát]
Suspenze methyl-[3'-[(aminoacetyl)amino]-(bl-bífenyI)-3-karboxylátJ-hydrochloridu (50 g) v ethyl-acetátu (350 ml) se zpracuje s 1M vodným uhličitanem sodným (250 ml) pri teplotě místnosti. Nižší vodná fáze se odstraní, a do organické fáze se přidá 1-hydroxybenzotriazolhydrát (10 g) a potom dicyklo-hexylkarbodiimid (30,6 g) a směs se ochladí na přibližně 10 °C. Tato směs se zpracuje s roztokem (R)-3-chlormandlové kyseliny (5,8 g) v ethyl-acetátu (40 ml) během přibližně 1 hodiny. Směs se míchá několik hodin a filtruje se. Filtrát se promyje 6% (hmotnost/hmotnost) vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou a organická fáze se odpaří na malý objem. Přidá se isopropanol a organický roztok se dále odpaří na malý objem. Organický roztok se zahřeje na 70 °C, zpracuje se s vodou, ochladí se na teplotu místnosti a směs se filtruje za získání produktu z názvu (60 g).
Hmotnostní spektroskopie M+H - 453/455 (rozptyl elektronů).
Methyl-[3 '-[(2-{ [(2 R)-2-(3-chlorfenyI)-2-hydroxyethy Ijamino) ethy l)aminó]-( 1,1 -bi feny 1)3-karboxy lát]-hydrochlorid
Způsob 1
Roztok methyl-[3'-[({[(2S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethanoyIjamino) acetyl)amino]-( l, Γbifenyl)-3-karboxylátu] (10 g) v tetrahydrofiiranu (40 ml) se zahřeje na 40 až 60 °C a zpracuje s roztokem ÍM tetrahydrofuran-boranového komplexu v tetrahydrofuranu (51 ml) během 15 až 60 minut. Směs se pri této teplotě zahřívá přibližně 2 hodiny, potom se zpracuje s dalším 1M tetrahydrofuran-boranovým komplexem v tetrahydrofuranu (6,7 ml). Po přibližně 2 hodinách se přidá další 1M tetrahydrofuran-boranový komplex v tetrahydrofuranu (4,4 ml). Reakční směs se míchá pri teplotě přes noc a potom se přidá methanol (13 ml). Do směsi se přidá bezvodý chlorovodík (připravený z acety Ichloridu (4,7 ml) a methanolu (50 ml)) a výsledná suspenze se odpaří na malý objem, zředí se ethyl-acetátem, ochladí se na 0 až 5 °C a filtruje se za získání sloučeniny z názvu jako bílé pevné látky (8,2 g).
Způsob 2
Směs methyl-[3'-[({[(2S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethanoyl]amino}acetyl)amino]-(l,rbifenyl)-3-karboxylátu] (10 g) v toluenu (44 ml) se zahřívá na 100 °C a zpracuje s roztokem boran-dimethylsulfidového komplexu (4,9 ml) během 60 až 120 minut. Směs se zahřívá další 1
-9CZ 303143 B6 až 4 hodiny, ochladí se a zpracuje se s ethanolem (44 ml). Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5,6 ml), suspenze se míchá 2 až 20 hodin a zfiltruje se za získání sloučeniny z názvu jako bílé pevné látky (6,6 g).
Hmotnostní spektroskopie M+H = 425/427 (rozptyl elektronů).
Hydrochlorid 3 '-[(2-{ [(2R)-2-(3-chlorfeny l)-2-hydroxyethy tjamino} acetyl)amino]-( 1,1bifenyl)-3-karboxylové kyseliny io Suspenze methyl-[3'-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}acetyl)amino]-(l,rbifenyI)-3-karboxylát]hydrochloridu (10 g) a methanolu (67 ml) při 40 až 50 °C se zpracuje s 1,5N vodným hydroxidem sodným (60 ml) a udržuje se na této teplotě po nejméně 1 hodinu. Tento roztok se přidá do roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové (10 ml) ve vodě (20 ml) a methanolu (33 ml) při 50 °C. Výsledná suspenze se ochladí na teplotu místnosti a filtru15 je se, přičemž se získá sloučenina z názvu (8 g).
Hmotnostní spektroskopie M+H = 411/413 (rozptyl elektronů).
'HNMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,06 (dd), 3,17 (t), 3,25 (dd), 3,52 (t), 5,07 (d), 6,10 (široký pík), 6,36 (široký pík), 6,70 (dd), 6,89 (d), 6,92 (s), 7,23 (dd), 7,38 (m široký), 7,47 (s), 7,57 (dd), 7,86 (d), 7,92 (d), 8,14 (s), 9,03 (široký pík), 9,41 (1 široký pík), 13,04 (široký pík).
Claims (11)
1. Způsob výroby ary lethano lam i nového derivátu obecného vzorce IA ve kterém
35 R1 je arylová skupina, kde „aryl“ znamená fenyl nebo naftyl, pyridylová, thiazolylová, fenoxymethylová nebo pyrimidinylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru tvořeného halogenem, hydroxyskupinou, Ci_6alkoxyskupinou, C, „alkylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou, tri fluormethy lovou skupinou, skupinou -NR6R6 a -NHSO2R6, kde každý R6 je nezávisle vodík nebo Ci_4alkyl;
R2 je vodík nebo C]6alkyl;
R3 je CO?R7, kde R7 je vodík nebo C^alkyl;
45 R4 a R5 jsou nezávisle vodík, C^alkyl, -CO?Ci „alkyl; a Y je N nebo CH;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se nechá redukovat
50 sloučenina obecného vzorce II
- 10CZ 303143 B6 (II), ve kterém
5 Rl, R2, R4, R5 a Y mají význam uvedený pod obecným vzorcem IA a R’ je CCbR7, kde R7 je Ci_«alkyl;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, v přítomnosti činidla pro redukci karbonylových skupin v amidu, jako je komplex boran-ether, boran-sulfid, boran-amid, a také za podmínek, při kterých se tvoří boran in šitu, jako je tetrahydroboritan sodný a jod nebo kyselina sírová,
15 a popřípadě se podrobí hydrolýze za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA, ve kterém R7 ve skupině R3 v obecném vzorci IA je H.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R1 představuje fenoxymethyl nebo fenyl popřípadě substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze soubo20 ru tvořeného halogenem, hydroxyskupinou, Cj ^alkoxy skup i nou, C^alkylovou skupinou, hydroxymethylem a trifluormethylem.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, žeR1 představuje fenoxymethyl nebo fenyl, které jsou substituovány atomem chloru, fluoru nebo bromu nebo methylovou nebo
25 trifluormethylovou skupinou.
4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že R2 je vodík nebo methyl.
30
5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že nejméně jeden z R4 a R5 je vodík.
6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž5, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce IA je vybrána ze soubor, který se skládá z (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlorfenyl}-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]fenyl]-3-pyridinkarboxylové kyseliny,
3'-[[2R-[[2-(3-chlorfeny l)-2R-hydroxyethy I]amino]propy l]amino]-( 1, l'-bifenyl}-2,440 dikarboxylové kyseliny, (R)-3 '-[[2-[(2-hydroxy-3-fenoxypropy l)amino]ethyl]amino]-( 1,1 -bifenyl)-3-karboxylové kyseliny,
45 (R)-3-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-(l,r-bifenyl)-2-methyl5-karboxylové kyseliny a (R)-3 '-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-( 1 ,l'_bifenyl)-3-karboxylové kyseliny, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
- ll CZ 303143 B6
7. Sloučenina obecného vzorce II ve kterém
R1 je arylová skupina, kde „ary l“ znamená fenyl nebo naftyl, pyridylová, thiazolylová, fenoxymethylová nebo pyrimidinylová skupina, popřípadě substituované jedním nebo více substi10 tuenty vybranými ze souboru tvořeného halogenem, hydroxyskupinou, C|^alkoxyskupinou,
Ci 6alkylovou skupinou, hydroxymethy lovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, skupinou -NR6R6 a -NHSO2R6, kde každý R6 je nezávisle vodík nebo C]6alkyl;
R2 je vodík nebo C^alkyl;
R3 je CO2Ci_6alkyl;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, C1_<,alkyl nebo -CO?Ci^alkyl; a
20 Y je N nebo CH, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II se 25 vyrobí reakcí sloučeniny obecného vzorce 111 (III), ve kterém
R1 má význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce IV (IV), ve kterém
R2, R3, R4, R5 a Y mají význam uvedený v nároku 1, za použití kondenzačních činidel, jako diimidů, zahrnujících diisopropyIkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo karbonyldiimidazol, hydroxytriazolů ajejich ekvivalentů nebo chloroformiátů.
- 12CZ 303143 B6
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že dále zahrnuje výrobu sloučeniny obecného vzorce IV ze sloučeniny obecného vzorce V ve kterém
R2, R3, R4, R5 a Y mají význam uvedený v nároku 1, a sloučeniny obecného vzorce VIII
HO
NHPj
15 ve kterém
R2 má význam uvedený v nároku 1 a
P2 je obvyklá chránící skupina pro dusík, jako je butoxykarbonyl, za použití standardních kon20 denzačních postupů, jako jsou diimidová kondenzační činidla včetně diisopropylkarbodiimidu, dicyklohexylkarbodiimidu nebo karbonyldiimidazolu, s glycinovou sloučeninou, jako je N-Boc-glycin, kde sloučenina obecného vzorce V je dále vyrobena za použití reakce vjedné nádobě, při které se sloučenina vzorce VI
B(OH)2 (VI) nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII (VII), ve kterém
R3, R4, R5 a Y mají význam uvedený v nároku 1 a
35 Z je halogen nebo trifl uormethansulfonát, za přítomnosti katalyzátoru palladium na uhlí a potom se redukuje ve vodíkové atmosféře.
- 13CZ 303143 Bó (IV),
10. Sloučenina obecného vzorce IV __ J ,4 h2n ,R' ve kterém
R2 je vodík nebo Cj_óalkyl; io R3 je-CO2C| 6alkyl;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, C , 6alky 1, -CO2Ci^alkyl; a Y jeNneboCH, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Sloučenina definovaná v nároku 1, obecného vzorce IA, kterou je hydrochlorid 3 '-[(2 {[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)amino]-(l,l '-bifenyl)-3-karboxylové kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9929297.1A GB9929297D0 (en) | 1999-12-11 | 1999-12-11 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022017A3 CZ20022017A3 (cs) | 2003-01-15 |
| CZ303143B6 true CZ303143B6 (cs) | 2012-05-02 |
Family
ID=10866125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022017A CZ303143B6 (cs) | 1999-12-11 | 2000-12-08 | Zpusob výroby arylethanolaminových derivátu s antiobezitními a antidiabetickými vlastnostmi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6548523B2 (cs) |
| EP (1) | EP1235788B1 (cs) |
| JP (1) | JP4903964B2 (cs) |
| KR (1) | KR100683614B1 (cs) |
| CN (1) | CN1224609C (cs) |
| AT (1) | ATE292110T1 (cs) |
| AU (1) | AU769387B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0016187B1 (cs) |
| CA (1) | CA2394117C (cs) |
| CZ (1) | CZ303143B6 (cs) |
| DE (1) | DE60019157T2 (cs) |
| ES (1) | ES2236020T3 (cs) |
| GB (1) | GB9929297D0 (cs) |
| HK (1) | HK1045988B (cs) |
| HU (1) | HU229043B1 (cs) |
| IL (1) | IL149585A0 (cs) |
| NO (1) | NO323239B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ518795A (cs) |
| PL (1) | PL200540B1 (cs) |
| PT (1) | PT1235788E (cs) |
| TR (1) | TR200201528T2 (cs) |
| WO (1) | WO2001042195A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204585B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10230147A1 (de) * | 2001-10-09 | 2004-01-15 | Profos Ag | Verfahren zur unspezifischen Anreicherung von Bakterienzellen |
| US7158049B2 (en) * | 2003-03-24 | 2007-01-02 | Schlumberger Technology Corporation | Wireless communication circuit |
| US8213085B2 (en) * | 2008-01-18 | 2012-07-03 | Visera Technologies Company Limited | Image sensor device with high photosensitivity |
| US8778998B2 (en) | 2009-04-10 | 2014-07-15 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Biphenyl-3-carboxylic acid modulators of beta-3-adrenoreceptor |
| US9907767B2 (en) | 2010-08-03 | 2018-03-06 | Velicept Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder |
| TW201208667A (en) | 2010-08-03 | 2012-03-01 | Altherx Inc | Pharmaceutical combinations |
| AR089957A1 (es) | 2012-02-09 | 2014-10-01 | Altherx Inc | Combinaciones farmaceuticas, combinaciones sinergicas |
| EP3226849A4 (en) | 2014-12-03 | 2018-05-09 | Velicept Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms |
| DK3365321T3 (da) | 2015-10-23 | 2024-01-15 | B3Ar Therapeutics Inc | Solabegron-zwitterion og anvendelser deraf |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0543662A2 (en) * | 1991-11-20 | 1993-05-26 | Sankyo Company Limited | Aromatic amino-alcohol derivatives having anti-diabetic and anti-obesity properties, their preparation and their therapeutic uses |
| WO1997021666A1 (en) * | 1995-12-08 | 1997-06-19 | Glaxo Group Limited | Arylethanolamine derivatives and their use as agonists of atypical beta-adrenoceptors |
| WO1999065877A1 (en) * | 1998-06-13 | 1999-12-23 | Glaxo Group Limited | Therapeutic biaryl derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1551260A (en) * | 1976-02-09 | 1979-08-30 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylethanolamine derivatives |
| JP2577222B2 (ja) * | 1987-04-10 | 1997-01-29 | 興和株式会社 | 新規な置換アニリド誘導体 |
| BR9910092A (pt) * | 1998-05-01 | 2002-01-22 | Abbott Lab | Inibidores de beta-aminoácido substituìdo de metionina aminopeptidase-2 |
-
1999
- 1999-12-11 GB GBGB9929297.1A patent/GB9929297D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-12-08 ES ES00985495T patent/ES2236020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-08 EP EP00985495A patent/EP1235788B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-08 CA CA2394117A patent/CA2394117C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-08 AT AT00985495T patent/ATE292110T1/de active
- 2000-12-08 US US10/148,841 patent/US6548523B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-08 TR TR2002/01528T patent/TR200201528T2/xx unknown
- 2000-12-08 AU AU21911/01A patent/AU769387B2/en not_active Ceased
- 2000-12-08 BR BRPI0016187A patent/BRPI0016187B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-08 WO PCT/GB2000/004697 patent/WO2001042195A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-08 PL PL356483A patent/PL200540B1/pl unknown
- 2000-12-08 HU HU0203640A patent/HU229043B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-12-08 IL IL14958500A patent/IL149585A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-08 PT PT00985495T patent/PT1235788E/pt unknown
- 2000-12-08 JP JP2001543497A patent/JP4903964B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-08 KR KR1020027007383A patent/KR100683614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-08 DE DE60019157T patent/DE60019157T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-08 CZ CZ20022017A patent/CZ303143B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-08 NZ NZ518795A patent/NZ518795A/en unknown
- 2000-12-08 CN CNB008170177A patent/CN1224609C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-07 ZA ZA200204585A patent/ZA200204585B/xx unknown
- 2002-06-10 NO NO20022758A patent/NO323239B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-16 HK HK02107499.9A patent/HK1045988B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0543662A2 (en) * | 1991-11-20 | 1993-05-26 | Sankyo Company Limited | Aromatic amino-alcohol derivatives having anti-diabetic and anti-obesity properties, their preparation and their therapeutic uses |
| WO1997021666A1 (en) * | 1995-12-08 | 1997-06-19 | Glaxo Group Limited | Arylethanolamine derivatives and their use as agonists of atypical beta-adrenoceptors |
| WO1999065877A1 (en) * | 1998-06-13 | 1999-12-23 | Glaxo Group Limited | Therapeutic biaryl derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI230162B (en) | Geranyl group-containing compounds | |
| JPS5943459B2 (ja) | Ｎ−アルキルピペリジン誘導体 | |
| RU2315036C2 (ru) | Антагонист casr | |
| JP2010515750A (ja) | スフィンゴシン−１−ホスフェート（ｓ１ｐ）受容体アンタゴニスト生物活性を有する６−置換インドール−３−カルボン酸アミド化合物 | |
| CA2696429A1 (en) | Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity | |
| CZ299818B6 (cs) | Deriváty 2-aminopyridinu, farmaceutické kompozices jejich obsahem a použití derivátu jako léciva | |
| CZ303143B6 (cs) | Zpusob výroby arylethanolaminových derivátu s antiobezitními a antidiabetickými vlastnostmi | |
| NZ330766A (en) | Apo b-secretion/mtp inhibitor hydrochloride salt using isoquiniline derivatives | |
| US20030232806A1 (en) | Amino acid derivatives and pharmaceutical composition comprising, as active ingredients, them | |
| RU2280641C2 (ru) | Способ получения производных фенилаланина и их полупродуктов | |
| KR100377718B1 (ko) | 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제의 제조에 유용한장애 설폰아미드의 알킬화 방법 | |
| AU2002253815B2 (en) | Process for the preparation of arylethanoldiamines useful as agonists of the beta-3-adrenoceptor | |
| JP2002540108A (ja) | ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−β−［［［１−［１−オキソ−３−（４−ピペリジニル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸及び誘導体を製造する方法 | |
| IE56201B1 (en) | Substituted 1-pyridyloxy-3-indolylalkylamino-2-propanols,preparation and use thereof | |
| AU2004295093A1 (en) | Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides and use as renin inhibitors | |
| WO2007074553A1 (ja) | 立体選択的にストレッカー反応を進行させ得る触媒、およびそれを用いたα−アミノニトリル誘導体を立体選択的に製造するための方法 | |
| JPH05500214A (ja) | ターシヤリーアルキルエステル類の新規な合成方法 | |
| JP2717257B2 (ja) | 光学活性化合物の製造法 | |
| SK13592001A3 (sk) | Syntéza 3-amino-3-arylpropanoátov | |
| MXPA02005823A (en) | Process for the preparation of arylethanolamine derivatives having an anti obesity and anti diabetic properties | |
| RU2181119C2 (ru) | Новые производные феноксиэтиламина, способ их получения, их применение в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции | |
| TWI223647B (en) | Crystalline polymorph of aminoethylphenoxyacetic acid derivative | |
| KR0181215B1 (ko) | N-치환 헤테로 화합물 및 이의 제조방법 | |
| BRPI0616906A2 (pt) | método para a sìntese de compostos para a inibição de selectina e composição farmacêutica | |
| JP2003081971A (ja) | ５−ピリジルメチルヒダントイン化合物及びｎ−カルバモイル−３−（ピリジル）アラニン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151208 |