KR20080113160A - 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4ｈ-1-벤조피란 및이를 통한 프란누카스트의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 3-아미노-2-히드록시아세토페논을 알데히드 화합물을 사용한 보호화하는 단계와, 보호화된 화합물을 1H-테트라졸-5-카르복실레이트와 커플링하는 단계와, 얻어진 화합물을 산의 존재하에 고리화 및 탈보호화하는 단계로 구성된다. 상기 방법은 보호기의 도입과정이 단순한 제조 공정을 통해 수행되고, 부산물이 없으므로 특별한 정제 공정을 요구하지 아니한다. 그리고, 도입된 보호기가 제조 단계 2의 반응 조건하에서 매우 안정할 뿐 아니라, 제조 단계 3에서 고리화 과정을 수행한 후 보호기에 대한 탈 보호 공정이 온순한 조건에서 수행될 수 있다. 따라서, 목적하는 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 혹은 그의 염을 상업적으로 대량 생산하는데 매우 유용하다. 얻어진 화합물은 천식, 알레르기성 폐질환 및 비염 등의 치료에 우수한 효과를 가지는 프란누카스트(Pranlukast)의 제조에 중간체로서 유용하게 사용된다.

Description

8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4Ｈ-1-벤조피란 및 이를 통한 프란누카스트의 제조 방법{Process for the preparation of 8-Amino-4-oxo-2-(tetrazole-5-yl)-4H-1-benzopyran and Pranulkast}
본 발명은 천식, 알레르기성 폐질환 및 비염등의 치료에 우수한 효과를 가지는 프란누카스트(Pranlukast)의 제조에 있어서 핵심 중간체인 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 (8-Amino-4-oxo-2-(tetrazole-5-yl)-4H-1-benzopyran) 또는 그의 염에 대한 제조 방법 및 이를 통해 프란누카스트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 구조를 갖는 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란은, 유럽 특허 0173516에 개시된 바와 같이, 프란누카스트의 제조에 있어서 매우 유용한 핵심 중간체이다.
Figure 112008015985190-PAT00001
상기의 화학식 1의 핵심 중간체의 제조 방법에 대한 다양한 선행 제조 기술들이 개발되었으며, 상세 내용은 하기와 같다.
유럽 특허 0173516은, 하기 반응식 1에서 제시된 바와 같이, 나이트릴기를 테트라졸기로 전환 후 금속 촉매를 이용한 니트로기의 수소화 반응을 통해 화학식 1의 화합물을 제조하였다.
Figure 112008015985190-PAT00002
그러나, 상기에 제시된 공지 기술은 복잡하고 많은 제조 공정으로 인해 상업적 대량 생산시 경제성이 떨어질 뿐 아니라, 대량생산에 적합하지 않은 소듐 아자이드 등의 원료들을 사용하여야 하며, 고가의 팔라디움 금속을 사용한 수소화 반응을 통해 제조하여야만 하므로 경제성이 떨어진다는 단점이 있다.
또 다른 선행기술로서, 유럽 특허 0760816은, 반응식 2에 제시된 바와 같이, 아닐린기를 아세틸등 활성화된 카르복실산 유도체를 사용하여 보호화시킨 후 화학식 2의 1H-테트라졸-5-카르복실레이트와 반응하여 디-케토(di-keto) 화합물을 형성하고 추가로 폐환 반응 및 탈 보호화 반응을 수행하여 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 보여주고 있다.
Figure 112008015985190-PAT00003
Figure 112008015985190-PAT00004
상기의 제조 공정은 극 저온을 요구하는 제조 조건 및 알킬 금속의 염기를 사용하여야 하므로 대량 생산에 적용하기 어려운 단점이 있고, 제조 수율이 매우 낮은 단점이 있다.
동 선행 특허에 기술된 또 다른 제조 공정으로 아닐린기가 보호화되어 있지 않은 화학식 3의 3-아미노-2-히드록시아세토페논으로부터 화학식 2의 테트라졸 화합물과 짝지음 반응을 수행한 후 산 조건하에서 고리화 반응을 수행한 예를 제시되 고 있다.
Figure 112008015985190-PAT00005
동 제조 공정 역시 아닐린기에 테트라졸과의 아미드화 반응이 일어나는 부산물을 제거하는 공정이 추가로 필요하며, 최종 수율 역시 매우 낮은 단점이 있다.
다른 대안으로서, 유럽 특허 0716088은 상업적 대량 생산시 용매 회수가 수월한 유기용매와 알코올 용매를 혼합하여 사용함으로서 경제적인 제조 공정 개발을 시도하였다(반응식 3).
Figure 112008015985190-PAT00006
상기 제조 방법은 제조 공정상에서 보호기가 도입된 테트라졸 화합물을 3 당량이상 과량 사용해야 만족스런 수율이 얻을 수 있으며, 따라서, 상기 공정은 경제성이 떨어지는 단점을 안고 있다. 더욱이, 상기 제조 방법은 사용된 테트라졸 화합물의 보호기에 대한 추가의 탈 보호화 반응 공정이 필요하다는 단점이 있다.
또 다른 공지 방법으로 대한민국 특허 10-2006-0019942에서는 테레프탈로일 디클로라이드와 화학식 3의 3-아미노-2-히드록시아세토페논과의 반응을 통해 N, N'-비스(3-아세틸-2-히드록시페닐)테레프탈아미드를 제조한 후, 고리화 반응 및 탈 보호화 반응을 수행하였다(반응식 4).
Figure 112008015985190-PAT00007
동 제조 방법의 경우, 아닐린 기의 보호기로 사용된 테레프탈로일기의 탈 보호화 반응시, 과량의 염산을 사용해야만 하며 장시간의 반응 시간을 필요로 하는 단점이 있다.
앞서 언급한 바와 같이 프란누카스트의 핵심 중간체인 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그 염에 대한 다양한 제조방법이 보고되었지만, 상업적 대량생산을 위해서는 경제적이며 효과적인 제조 방법의 개발이 요구되어 지고 있다.
본 발명자들은 상기 언급한 바와 같이 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염의 상업적 대량생산에 있어서 야기되는 기술적 문제를 극복하고자 신규의 제조 방법을 연구 개발하게 되었으며 이를 통하여 대량 생산시 경제적이며 효과적인 제조 방법을 개발하게 되었다.
보다 상세하게는 본 발명은 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염의 제조시, 아닐린기의 보호기의 선정에 있어서, 1) 상업적으로 가용하며, 2) 보호기의 도입이 수월하고, 3) 짝지음 반응의 염기 조건하에서는 매우 안정하며 산 조건하에서는 쉽게 탈 보호화되는 이민(imine)기를 도입함으로서 경제적이고 효과적으로 목적물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 동 제조 과정을 통해 제조된 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란으로부터 프란누카스트 혹은 그의 염의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 화학식 3의 3-아미노-2-히드록시아세토페논을 화학식 4의 알데히드 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 제1 단계와, 화학식 5의 화합물을 화학식 2의 1H-테트라졸-5-카르복실레이트와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 제2 단계와, 화학식 6의 화합물을 산의 존재하에 반 응시켜 목적하는 화학식 1의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염을 제조하는 제3 단계를 포함하여 이루어진, 화학식 1의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염의 제조방법이 제공된다.
화학식 1
Figure 112008015985190-PAT00008
화학식 3
Figure 112008015985190-PAT00009
RCHO
Figure 112008015985190-PAT00010
Figure 112008015985190-PAT00011
상기 식에서, R은 방향족 탄화수소기 또는 지방족 탄화수소기를 의미하고, R2는 C1∼C10 알킬기, C2∼C10 알켄기 또는 C2∼C10 알킨기를 나타낸다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 상기 R이 C6∼C10의 방향족 탄화수소기; C1∼C10 알킬기; 할로겐원자, 알콕시기, 니트로기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기 또는 에스테르기에 의해 치환된 방향족 탄화수소기; 또는 할로겐원자, 니트로기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기 또는 에스테르기에 의해 치환된 C1∼C10 알킬기인 화학식 1의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 보다 바람직한 구현예에 따르면, 상기 R은 C6∼C10의 방향족 탄화수소기인, 화학식 1의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 제2 단계가 무기 염기의 존재하에서 수행되는, 화학식 1의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 제3 단계가 무기 산의 존재하에서 수행되는, 화학식 1의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 제3 단계가 염산의 존재하에서 수행되는, 화학식 1의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 화학식 3의 3-아미노-2-히드록시아세토페논을 화학식 4의 알데히드 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 제1 단계와, 화학식 5의 화합물을 화학식 2의 1H-테트라졸-5-카르복실레이트와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 제2 단계와, 화학식 6의 화합물을 산의 존재하에 반응시켜 화학식 1의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염을 제조하는 제3 단계와, 화학식 1의 화합물을 4-(4-페닐부톡시)벤조산 또는 그의 활성화체와 반응시켜 프란누카스트를 수득하는 제4 단계를 포함하여 이루어진, 프란누카스트의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 특징은 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염의 상업적 대량생산에 적합하며 경제적인 제조 공정을 제공하는 것이다. 이는 출발 물질인 2-아미노 히드록시아세토페논에 포함된 아닐린기에 대한 효과적인 보호기의 도입 공정을 개발함으로서 가능하였다.
보다 자세하게는 동 보호기는 상업적으로 가용한 원료를 통해 수행될 수 있으며, 보호기의 도입과정이 단순한 제조 공정을 통해 수행되고, 부산물이 없으므로 특별한 정제 공정을 수행 할 필요 없이 사용된 용매의 감압 농축 과정을 통해 제조할 수 있다는 장점이 있다.
또한 도입된 보호기가 제조 단계 2의 염기 조건하에서 매우 안정할 뿐 아니라 제조 단계 3에서 고리화 과정을 수행 한 후 보호기에 대한 탈 보호 공정이 온순한 조건에서 수행할 수 있으므로 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 혹은 그의 염을 상업적 대량 생산하기에 매우 유용한 제조 공정을 제공할 수 있다는 장점이 있다.
본 발명자들은 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염의 제조에 대한 부단한 기술 개발 노력으로 출발물질인 화학식 3의 3-아미노-2-히드록시아세토페논의 효과적인 보호기의 도입이 주요 공정임을 확인하였다.
본 발명자들은 대량생산에 적합하고 경제이며 추가의 산, 염기 혹은 촉매를 사용하지 않고 쉽게 아닐린 기를 보호할 수 있으며, 추후 강 염기조건하에서 수행되는 공정인 짝지음 반응에 안정하고, 고리화 반응의 산성 조건에서 쉽게 탈 보호화 될 수 있는 이민기를 도입하여 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염의 제조하는 기술을 개발하였다.
따라서, 본 발명은 출발 물질인 화학식 3의 3-아미노-2-히드록시아세토페논 을 출발물질로 하여, 제조 단계 (1)의 알데히드와의 축합반응을 통한 아닐린기의 보호화 반응, 제조 단계 (2)의 1H-테트라졸-5-카르복실레이트와의 짝지음 반응 및 제조 단계(3)의 고리화 반응 및 탈 보호화 반응으로 구성된다.
상기의 제조 과정에 대한 상세한 설명은 하기와 같다.
먼저 하기 반응식 5에 나타난 바와 같은 제조 단계 (1)에 대하여 상세하게는 출발 물질인 화학식 3의 3-아미노-2-히드록시아세토페논과 화학식 4의 알데히드 화합물의 축합 반응을 통하여 화학식 5의 이민기로 보호화된 중간체를 수득한다.
Figure 112008015985190-PAT00012
여기서, R은 방향족 탄화수소기 또는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 방향족 탄화수소기의 구체적 예로는 페닐기, 나프틸기 등의 C6∼C10의 방향족 탄화수소기를 들 수 있다. 지방족 탄화수소기의 구체적 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등의 C1∼C10 알킬기 등을 들 수 있다. 이들은 축합반응에 영향을 미치지 아니하는 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 치환기의 구체적 예로는 할로겐원자, 알콕시기, 니트로기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기, 에스테르기 등을 들 수 있다.
상기 보호화 제조 공정의 상세한 설명은 다음과 같다.
먼저 화학식 3의 출발물질에 상기의 언급된 유기 용매(바람직하게는 톨루엔 혹은 벤젠)를 투입한 후 1.0~20당량(바람직하게는 1.5~2.0 당량)을 투입하고 교반한다. 동 혼합물을 반응 온도 25oC~130oC(바람직하게는 110oC-120oC)에서 교반하여 준 다. 반응이 종결되면 감압 농축하여 용매를 제거하여 목적하는 화학식 5의 화합물을 수득한다. 이때 수득된 목적물에 대하여는 다음 공정에 정제 없이 사용될 수 있으며, 필요시 재결정을 통해 정제 후 사용한다. 상기 공정의 용매로는 일반적인 지방족 또는 방향족의 탄화수소 용매 또는 할로겐화 탄화수소 및 에테르 류의 용매를 사용할 수 있는 바, 바람직하게는 톨루엔, 벤젠과 같은 방향족 유기 용매 하에서 수행될 수 있다.
제조 단계 (2)의 경우 하기 반응식 6에 나타내는 바와 같이 아닐린 보호화된 중간체와 1H-테트라졸-5-카르복실레이트와의 반응을 통하여 화학식 6의 화합물을 수득한다.
Figure 112008015985190-PAT00013
상기 반응식 6에서, R은 상기에서 언급된 바와 같으며, R2는 C1∼C10 알킬기, C2∼C10 알켄기, C2∼C10 알킨기를 나타낸다.
동 제조 공정에서 사용되는 염기로는 무기염기가 바람직하다. 무기 염기의 구체적 예로는 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드 등과 같은 알칼리 금속 알콕사이드, 소듐하이드라드, 칼슘 하이드라이드 및 포타슘 하이드라이드 등과 같은 금속 하이드라이드를 들 수 있다. 본 발명의 구체적 실시예에서는, 바람직한 예로서 소듐 메톡사이드를 사용하였다. 용가능한 용매로는 일반적인 지방족 또는 방향족의 탄화수소 용매 또는 할로겐화 탄화수소 및 에테르 류의 용매, N,N-디메틸포름아미드, 알코올류를 사용할 수 있다. 본 발명의 구체적 실시예에서는, 바람직한 예로서 테트라히드로퓨란을 사용하여 수행하였다.
보다 상세하게는 먼저 반응식 5를 통하여 수득된 화학식 5의 화합물을 유기용매에 용해시킨 후, 1 내지 20당량(바람직하게는 6 내지 7당량)의 소듐 메톡사이드를 첨가하고 교반하여 준다. 동 혼합물에 1.1 내지 10당량(바람직하게는 1.3 내지 1.5당량)의 화학식 1H-테트라졸-5-카르복실레이트를 투입하고 20oC 내지 100oC에서(바람직하게는 55oC 내지 60oC)에서 교반하여 준다. 반응이 종결한 뒤 냉각 하고 감압 증류하여 목적물을 수득한다.
본 발명에서 제조 단계 (3)의 고리화 공정 및 탈 보호화 공정은, 산의 존재하에서 수행되며, 하기 반응식 7에서 나타내는 바와 같이 한 반응기 내에서 진행되는 것을 특징으로 한다.
Figure 112008015985190-PAT00014
상기 반응식 7에서 R은 상기에서 언급한 바와 같다. 상기 반응에 사용가능한 산의 예로는 염산, 황산, 질산, 초산 및 C1∼C10 의 알킬 설폰산, R3-기를 포함하는 벤젠 설폰산(여기서 R3는 서로 독립적으로 수소원자, C1~C6 알킬기, C2~C6 알켄기, C2~C6 알킨기, C1~C6 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 아미드기, 카르보닐기, 카르복실기등을 나타낸다)을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 무기산이다. 특히 바람직하게,는 염산 혹은 황산이다.
동 제조 공정에 사용되는 용매로는 일반적인 지방족 또는 방향족의 탄화수소 용매 또는 할로겐화 탄화수소 및 에테르 류의 용매, N,N-디메틸포름아미드, 알코올류를 사용할 수 있으며 바람직하게는 메탄올 혹은 에탄올을 사용하여 수행한다.
동 제조 공정에 대한 상세한 설명은 다음과 같다.
먼저 상기 반응식 6에서 제조된 화학식 6의 화합물을 메탄올 혹은 에탄올 용매하에서 교반 후, 화학식 6의 사용량에 대하여 5~50당량의 염산 혹은 황산을 투입하고(바람직하게는 10~20 당량) 반응 온도 20oC~120oC(바람직하게는 60oC~65oC)에서 교반하여 준다 . 반응이 종결되면 생성된 침전물을 여과하고 세척하여 목적물을 수 득할 수 있다.
본 발명에서 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란의 제조 공정에 대하여 전체적인 반응식은 하기 반응식 8과 같다.
Figure 112008015985190-PAT00015
본 발명의 특징은 화학식 3의 아닐린기에 보호기를 도입하는 제조 공정이 매우 단순하고 부산물이 없으며, 도입된 보호기가 제조 단계 2의 염기 조건하에서 매우 안정할 뿐 아니라 제조 단계 3에서 고리화 과정 후 탈 보호 공정이 온순한 조건에서 수행되는 장점이 있다.
또한 동 제조 공정은 부산물이 거의 생성되지 않으므로 전 제조 공정에서 특별한 정제 공정 없이 사용된 용매의 감압 농축 과정을 통해 제조할 수 있으므로 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 혹은 그의 염을 상업적 대량 생산하기에 매우 유용한 제조 공정이다.
본 발명은, 상기의 언급된 제조 공정에 따라 제조된 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 혹은 그의 염을 사용하여 4-(4-페닐부톡시)벤조산 또는 그의 활성화된 유도체와 반응시키는 제조 공정을 통하여 프란누카스트 혹은 그의 염을 제조하는 공정을 포함한다.
보다 자세하게는 하기 반응식 9에서 나타내는 바와 같이, 유럽특허 0173516 및 국제 공개특허 94/121492에 공지된 방법에 따라 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 혹은 그의 염과 4-(4-페닐부톡시)벤조산 또는 그의 활성화체를 반응하여 푸란누카스트 및 그의 헤미하이드레이트 형태로 제조할 수 있다.
Figure 112008015985190-PAT00016
상기 반응식 9에서, Z는 OH 및 활성화된 벤조산 유도체를 의미한다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 3- 벤질리덴아미노 -2- 히드록시아세토페논의 제조
200g(1.32mol)의 3-아미노-2-히드록시아세토페논, 168.5g(1.6mol)의 벤즈알 데히드를 1000mL의 톨루엔에 용해시킨 후 딘-스탁트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 1시간 환류 교반하여 준다. 동 반응액의 내부 온도를 90oC로 냉각하고 추가의 70g(0.66mol)의 벤즈알데히드를 투입한 후 1시간 환류 교반하여 준다. 반응 내부온도를 상온으로 냉각하고 감압 농축하여 갈색의 고체를 수득한다. 수득된 고체물에 2000mL의 헥산을 투입하고 30분간 교반한 후, 여과 및 세척과정을 수행하여 312g의 목적하는 3-벤질리덴아미노-2-히드록시아세토페논을 수득한다.
수율: 98.7%
1H NMR(300Mz, CDCl3) δ 12.6(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.62(d, 1H), 7.50~7.41(m, 3H), 7.27~7.25(m, 2H), 6.93(t, 1H), 2.68(s, 3H) ppm.
실시예 2: 8-아미노-4-옥소-2-( 테트라졸 -5-일)-4H-1- 벤조피란 염산염의 제조
질소하에서 67.7g(1.3mol)의 소듐메톡사이드와 무수 테트라히드로퓨란(600mL)를 투입하고 교반하여 준다. 동 용액에 실시예 1에서 수득된 50g(0.21mol)의 3-벤질리덴아미노-2-히드록시아세토페논을 상온에서 투입하고 30분간 교반하여 준다. 동 혼합 용액에 38.6g(0.27monl)의 에틸 1H-테트라졸-5-카르복실레이트를 50mL의 테트라히드로퓨란에 녹인 용액을 서서히 적가한다. 적가 완료 후, 동 반응 용액을 3시간 환류 교반하여 주고 내부온도를 상온까지 냉각 시킨다. 동 혼합 용액에 메탄올(600mL)와 진한 염산(175mL)를 투입하고 3시간 환류 교반하여 준다. 반응 온도를 상온으로 낮춘 후, 1N-HCl 수용액(500mL)를 투입하고 2시간 교반하고 생성된 침전물을 여과 후 세척하고, N,N-디메틸포름아미드와 클로로포름 혼합용매하에서 재결정하여 45.0g의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 염산염을 수득한다.
수율: 76.7%
1H NMR(300Mz, DMSO-d6) δ 8.43(bs, 1H), 7.23~7.14(m, 3H), 7.04(s, 1H), 2.52~2.49(m, 2H) ppm
실시예 3: 8-아미노-4-옥소-2-( 테트라졸 -5-일)-4H-1- 벤조피란 염산염의 제조
질소하에서 67.7g(1.3mol)의 소듐메톡사이드와 50g(0.21mol)의 3-벤질리덴아미노-2-히드록시아세토페논 및 무수 테트라히드로퓨란(500mL)의 혼합 용액에 38.6g(0.27monl)의 에틸 1H-테트라졸-5-카르복실레이트를 50mL의 테트라히드로퓨란에 녹인 용액을 서서히 적가한다. 동 용액을 3시간 환류 교반하여 주고 상온으로 냉각 후 감압 농축하고, 메탄올(600mL)과 진한 염산(175mL)를 투입하고 3시간 환류 교반하여 준다. 반응 온도를 상온으로 낮춘 후, 1N-HCl 수용액(500mL)를 투입하고 2시간 교반하고, 실시예 2에 따라 공정을 수행하여 48.3g의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 염산염을 수득한다.
수율: 82.3%
실시예 4: 8-아미노-4-옥소-2-( 테트라졸 -5-일)-4H-1- 벤조피란 염산염의 제조
질소하에서 67.7g(1.3mol)의 포타슘-t-부톡사이드와 50g(0.21mol)의 3-벤질리덴아미노-2-히드록시아세토페논 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(200mL) 용액에 38.6g(0.27mol)의 에틸 1H-테트라졸-5-카르복실레이트를 0oC에서 첨가하고, 상온에서 6시간 교반하여 준다. 동 반응 용액에 150mL의 물을 투입한 후 3시간 교반하고 생성된 침전물을 여과한다. 수득된 고체물에 메탄올(600mL)과 진한 염산(175mL)를 투입하고 3시간 환류 교반하여 준다. 실시예 2에 게시된 방법에 따라 공정을 수행하여 33.1g의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 염산염을 수득한다.
수율: 56.4%
실시예 5: 8-아미노-4-옥소-2-( 테트라졸 -5-일)-4H-1- 벤조피란 염산염의 제조
100g(0.66mol)의 3-아미노-2-히드록시아세토페논, 84g(0.8mol)의 벤즈알데히드를 500mL의 톨루엔에 용해시킨 후 딘-스탁트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 1시간 환류 교반하여 준다. 동 반응액의 내부 온도를 90oC로 냉각하고 추가의 35g(0.33mol)의 벤즈알데히드를 투입한 후 1시간 환류 교반한 후 냉각하여 감압 농축 후 잔유물에 250mL의 무수 테트라히드로퓨란을 첨가하고 교반하여 용해한다. 질소하에서 동 혼합 용액을 214g(3.96mol)의 소듐메톡사이드와 무수 테트라히드로퓨란(600mL) 혼합 용액에 투입하고 교반하여 준다. 동 혼합 용액에 122g(0.86mol)의 에틸 1H-테트라졸-5-카르복실레이트 테트로히드로퓨란(150mL) 혼합 용액을 25oC를 유지하면서 첨가하고, 환류 교반하여 준다. 반응 내부 온도를 상온으로 냉각 후, 감압 농축하고 수득된 고체물에 메탄올(800mL)과 진한 염산(500mL)를 투입하고 환류 교반하여 준다. 실시예 2에 게시된 방법에 따라 공정을 수행하여 127g의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 염산염을 수득한다.
수율: 72.1%
실시예 6: 8-아미노-4-옥소-2-( 테트라졸 -5-일)-4H-1- 벤조피란 염산염의 제조
실시예 5에서 사용된 공정에 따라, 벤즈알데히드 대신 아세트알데히드를 사용하여 수행하였으며, 10g(0.07mol)의 3-아미노-2-히드록시아세토페논, 14.6g(0.33mol)의 아세트알데히드 및 50mL의 톨루엔 혼합 용액을 딘-스탁트랩을 사용하여 환류 교반하여 준 후, 냉각하여 감압 농축하여 준다. 실시예 5 에 게시된 방법에 따라 공정을 수행하여 10.2g의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 염산염을 수득한다.
수율: 58.2%

Claims (7)

  1. 화학식 3의 3-아미노-2-히드록시아세토페논을 화학식 4의 알데히드 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 제1 단계와,
    화학식 5의 화합물을 화학식 2의 1H-테트라졸-5-카르복실레이트와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 제2 단계와,
    화학식 6의 화합물을 산의 존재하에 반응시켜 목적하는 화학식 1의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염을 제조하는 제3 단계를 포함하여 이루어진, 화학식 1의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염의 제조방법:
    화학식 1
    Figure 112008015985190-PAT00017
    화학식 3
    Figure 112008015985190-PAT00018
    화학식 4
    RCHO
    화학식 5
    Figure 112008015985190-PAT00019
    화학식 6
    Figure 112008015985190-PAT00020
    상기 식에서, R은 방향족 탄화수소기 또는 지방족 탄화수소기를 의미하고, R2는 C1∼C10 알킬기, C2∼C10 알켄기 또는 C2∼C10 알킨기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R이 C6∼C10의 방향족 탄화수소기; C1∼C10 알킬기; 할로겐원자, 알콕시기, 니트로기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기 또는 에스테르기에 의해 치환된 방향족 탄화수소기; 또는 할로겐원자, 니트로기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기 또는 에스테르기에 의해 치환된 C1∼C10 알킬기인 화학식 1의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 R은 C6∼C10의 방향족 탄화수소기인, 화학식 1의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제2 단계가 무기 염기의 존재하에서 수행되는, 화학식 1의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제3 단계가 무기 산의 존재하에서 수행되는, 화학식 1의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제3 단계가 염산의 존재하에서 수행되는, 화학식 1의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염의 제조방법.
  7. 화학식 3의 3-아미노-2-히드록시아세토페논을 화학식 4의 알데히드 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 제1 단계와,
    화학식 5의 화합물을 화학식 2의 1H-테트라졸-5-카르복실레이트와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 제2 단계와,
    화학식 6의 화합물을 산의 존재하에 반응시켜 화학식 1의 8-아미노-4-옥소-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 염을 제조하는 제3 단계와,
    화학식 1의 화합물을 4-(4-페닐부톡시)벤조산 또는 그의 활성화체와 반응시켜 프란누카스트를 수득하는 제4 단계를 포함하여 이루어진, 프란누카스트의 제조방법:
    화학식 1
    Figure 112008015985190-PAT00021
    화학식 3
    Figure 112008015985190-PAT00022
    화학식 4
    RCHO
    화학식 5
    Figure 112008015985190-PAT00023
    화학식 6
    Figure 112008015985190-PAT00024
    상기 식에서, R은 방향족 탄화수소기 또는 지방족 탄화수소기를 의미하고, R2는 C1∼C10 알킬기, C2∼C10 알켄기 또는 C2∼C10 알킨기를 나타낸다.
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