DE60019157T2 - Herstellungsverfahren von arylethanolaminderivate zur behandlung von diabetes und fettleibigkeit - Google Patents

Herstellungsverfahren von arylethanolaminderivate zur behandlung von diabetes und fettleibigkeit Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Biarylderivate.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Von atypischen β-Adrenorezeptoren ist bekannt, dass sie im Fettgewebe und Magen-Darm-Trakt vorkommen. Es wurde festgestellt, dass Agonisten atypischer β-Adrenorezeptoren besonders als thermogene Mittel gegen Fettleibigkeit und als Mittel gegen Diabetes nützlich sind. Von Verbindungen mit einer Wirksamkeit als Agonisten atypischer β-Adrenorezeptoren wurde auch beschrieben, dass sie bei der Behandlung von Hyperglykämie, als wachstumsfördernde Stoffe bei Tieren, als Inhibitoren der Blutplättchenaggregation, als positiv inotrope Mittel und als Mittel gegen Atherosklerose und bei der Behandlung von Glaukom nützlich sind.
  • Eine GB-Patentanmeldung, die am 13. Juni 1998 als GB 9812709.5 angemeldet wurde (und der internationalen Patentanmeldung WO99/65877 entspricht) offenbart Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon:
    Figure 00010001
    wobei der Rest R1 eine Aryl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Phenoxymethyl- oder eine Pyrimidylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, die aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Nitro, Cyano, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, -NR6R6 und -NHSO2R6 ausgewählt sind, wobei jeder Rest R6 unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist, substituiert ist;
    der Rest R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist;
    X Sauerstoff, NH oder NC1-4-Alkyl ist;
    der Rest R3 Cyano, Tetrazol-5-yl oder CO2R7 ist, wobei der Rest R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist;
    die Reste R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -CO2H, -CO2C1-6-Alkyl, Cyano-, Tetrazol-5-yl, Halogen, Trifluormethyl oder C1-6-Alkoxy sind, oder, wenn die Reste R4 und R5 an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, R4 und R5 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen kondensierten 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenfalls ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthält; und
    Y die Bedeutung N oder CH hat.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Kurz gesagt, in einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IA):
    Figure 00020001
    wobei der Rest R1 eine Aryl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Phenoxymethyl- oder eine Pyrimidylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, die aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, -NR6R6 und -NHSO2R6 ausgewählt sind, wobei jeder Rest R6 unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist, substituiert ist;
    der Rest R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist;
    der Rest R3 die Bedeutung CO2R7 hat, wobei der Rest R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist;
    die Reste R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder CO2C1-6-Alkyl sind; und
    Y die Bedeutung N oder CH hat, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, umfassend die Reduktion einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00030001
    wobei der Rest R1 eine Aryl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Phenoxymethyl- oder eine Pyrimidylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, die aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, -NR6R6 und -NHSO2R6 ausgewählt sind, wobei jeder Rest R6 unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist, substituiert ist;
    der Rest R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist;
    der Rest R3 die Bedeutung CO2R7 hat, wobei der Rest R7 C1-6-Alkyl ist;
    die Reste R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder CO2C1-6-Alkyl sind; und
    Y die Bedeutung N oder CH hat, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, und gegebenenfalls den Schritt der Hydrolyse der so erhaltenen Estergruppe R7 in Formel (IA), um eine Verbindung der Formel (IA) herzustellen, wobei der Rest R7 ein H-Atom ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (II), wobei der Rest R1 eine Aryl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Phenoxymethyl- oder eine Pyrimidylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, die aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, -NR6R6 und -NHSO2R6 ausgewählt sind, wobei jeder Rest R6 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, substituiert ist;
    der Rest R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist;
    der Rest R3 die Bedeutung CO2R7 hat, wobei der Rest R7 C1-6-Alkyl ist;
    die Reste R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder CO2C1-6-Alkyl sind; und
    Y die Bedeutung N oder CH hat, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit.
  • TEXT FEHLT
  • aus den stärker bevorzugten oder am meisten bevorzugten Gruppen für jede Variable ausgewählt ist.
  • Reagenzien zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (II) in eine Verbindung der Formel (I) schließen ein geeignetes Reagenz zur Reduktion von Amidcarbonylbindungen, z.B. Boran-Ether-, Boran-Sulfid- und Boran-Amin-Komplexe, und auch Bedingungen, die Boran in situ bilden (zum Beispiel Natriumborhydrid und Iod oder Schwefelsäure), ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, oder Ether, z.B. Tetrahydrofuran, ein. Die Reaktion kann günstigerweise auf einem festen Träger, wie einem Kügelchen oder einem bei der Festphasensynthese verwendeten Standardträger, durchgeführt werden. Eine Verbindung der Formel (II) kann zum Beispiel durch den Rest R3, d.h. einen festen -CO2-Träger, an den festen Träger gebunden werden.
  • Zur Bildung einer Verbindung der Formel (IA), wobei der Rest R7 Wasserstoff ist, sollte auf den Schritt der Reduktion einer Verbindung der Formel (II) die Hydrolyse der so erhaltenen Estergruppe R7 folgen.
  • Eine Verbindung der Formel (II) kann durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00040001
    unter Verwendung eines geeigneten Verfahrens zur Bildung einer Amidbindung hergestellt werden, wobei z.B. geeignete Kupplungsmittel Diimide, z.B. Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, Hydroxytriazole und Äquivalente oder Chlorformiate einschließen, während geeignete Lösungsmittel Ester, z.B. Ethylacetat, Ether, halogenierte Lösungsmittel, N-Methylpyrrolidinon, Acetonitril oder Trifluorbenzol einschließen.
  • Als eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (IV), wobei der Rest R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; der Rest R3 die Bedeutung CO2R7 hat, wobei der Rest R7 die Bedeutung C1-6-Alkyl hat; die Reste R4 und R5 unabhängig voneinander
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die hier verwendeten Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" bedeuten einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest beziehungsweise Alkoxyrest, der die angegebene Zahl an Kohlenstoffatomen enthält. C1-6-Alkyl bedeutet zum Beispiel ein unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl, das mindestens 1 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält.
  • Der hier verwendete Begriff "Aryl" bedeutet monocyclische oder bicyclische, aromatische, carbocyclische Reste, wie Phenyl und Naphthyl.
  • Der Rest R1 ist bevorzugt eine Phenoxymethyl- oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, die aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Hydroxymethyl und Trifluormethyl ausgewählt sind, substituiert ist. Der Rest R1 ist stärker bevorzugt eine Phenoxymethyl- oder Phenylgruppe, die mit einem Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder einer Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist, wobei sich das Atom oder die Gruppe bevorzugt in der meta-Stellung befindet. Der Rest R1 ist am meisten bevorzugt eine Phenylgruppe, die mit einem Chloratom, das sich in der meta-Stellung befindet, substituiert ist.
  • Der Rest R2 ist bevorzugt Wasserstoff oder Methyl. Der Rest R2 ist am meisten bevorzugt Wasserstoff.
  • Der Rest R3 ist bevorzugt in meta-Stellung zu dem gebundenen Phenylring an das Kohlenstoffatom gebunden. In einer Verbindung der Formel (IA) ist der Rest R3 bevorzugt CO2H. In einer Verbindung der Formel (II) ist der Rest R3 bevorzugt CO2CH3.
  • Mindestens einer der Reste R4 und R5 ist bevorzugt Wasserstoff. Sowohl der Rest R4 als auch der Rest R5 sind am meisten bevorzugt Wasserstoff.
  • Y ist bevorzugt CH.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen oder Verbindungen der Verfahren der Erfindung schließen die ein, in denen jede Variable aus den bevorzugten Gruppen für jede Variable ausgewählt ist. Noch stärker bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen die ein, in denen jede Variable Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder -CO2C1-6-Alkyl sind; und Y die Bedeutung N oder CH hat, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereitgestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind im Handel erhältlich oder können durch Standardverfahren, zum Beispiel wie hier in den Beispielen beschrieben, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) können aus den Verbindungen der Formel (V)
    Figure 00060001
    unter Verwendung eines geeigneten Verfahrens zur Bildung einer Amidbindung hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (V) kann zum Beispiel mit einer Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00060002
    unter Verwendung von Standardkupplungsverfahren, z.B. Diimid-Kupplungsmitteln, z.B. Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, mit einer geeigneten Glycinverbindung, z.B. N-Boc-Glycin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Estern, z.B. Ethylacetat, Ethern oder Kohlenwasserstoffen, behandelt werden. P2 ist eine Standardschutzgruppe für ein Stickstoffatom, zum Beispiel eine Butoxycarbonylgruppe.
  • Die Verbindungen der Formel (V) können durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII)
    Figure 00060003
    wobei Z Wasserstoff oder Triflat ist, gemäß dem Verfahren von Thompson (J. Org. Chem. 1984, 49, 5237) unter Verwendung geeigneter Boronsäurekupplungsbedingungen, z.B. Palladium auf Kohle und Natriumcarbonat oder Pd(PPh3)4 (Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)), gefolgt von der Reduktion der Nitrogruppe unter Verwendung von Standardverfahren, z.B. unter Wasserstoff unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, wie Palladium auf Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Tetrahydrofuran, DME, Ethylacetat, Toluol, Isooctan, Cyclohexan oder Wasser oder Gemischen davon, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (V) können auch günstigerweise unter Verwendung einer zweistufigen Eintopfreaktion hergestellt werden, wobei mit der Reaktion einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen, d.h. in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators, begonnen wird, gefolgt von der Reduktion der Nitrogruppe unter Wasserstoff unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Reagenzien.
  • Die Verbindungen der Formel (V) können auch durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (IX)
    Figure 00070001
    unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Boronsäure-Standardkupplungsverfahren hergestellt werden.
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Zwischenverbindungen und Beispiele weiter veranschaulicht. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius. Die Massenspektren (ms) wurden unter Verwendung einer Elektrosprayanalyse (positive oder negative Ionen) erhalten.
  • Methyl-3'-amino-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylat
  • Verfahren 1
  • Ein Gemisch aus 3-Nitrobenzolboronsäure (20 g), Methyl-3-brombenzoat (27 g), Natriumcarbonat (14 g) und 10% Palladium auf Kohle (50%ige nasse Paste, 1 g) in Methanol (120 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Erhitzen des Gemisches unter Rückfluss wurde beendet, es wurde mit Isopropylacetat (240 ml) verdünnt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wird unter Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis die Aufnahme beendet ist, Wasser (80 ml) wird zugegeben, und die Suspension wird filtriert. Das Filtrat wird getrennt, und die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird durch Destillation auf ein niedriges Volumen konzentriert, mit Cyclohexan behandelt und filtriert, wobei sich die Titelverbindung als beiger Feststoff (24,5 g) ergibt. Massenspektr. M + H = 228 (Elektrospray).
  • Verfahren 2
  • Ein Gemisch aus 3-Aminophenylboronsäurehemisulfat (0,5 g), Methyl-3-brombenzoat (0,61 g), Natriumcarbonat (0,57 g) und 10% Palladium auf Kohle (50%ige nasse Paste, 30 mg) in Methanol (5,4 ml) wurde 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Erhitzen des Gemisches unter Rückfluss wurde beendet, es wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und durch ein Celitekissen filtriert, wobei mit Ethylacetat gespült wurde. Das Filtrat wurde mit Wasser (10 ml) und gesättigter Salzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich die Titelverbindung als dunkles Öl ergab, das sich langsam verfestigt (0,58 g).
  • Methyl-3'-amino-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylathydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 3-Nitrobenzolboronsäure (20 g), Methyl-3-brombenzoat (27 g), Natriumcarbonat (14 g) und 10% Palladium auf Kohle (50%ige nasse Paste, 1 g) in Methanol (120 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Erhitzen des Gemisches unter Rückfluss wurde beendet, es wurde mit Isopropylacetat (240 ml) verdünnt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wird unter Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis die Aufnahme beendet ist, Wasser (80 ml) wird zugegeben, und die Suspension wird filtriert. Das Filtrat wird getrennt, und die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird durch Destillation konzentriert und mit wasserfreier Salzsäure (aus Acetylchlorid (19 ml) und Isopropanol (82 ml) hergestellt) behandelt, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (29,5 g) ergibt.
  • Methyl-3'-[(aminoacetyl)amino]-[1,1'-biphenyl]-3-carboxyathydrochlorid
  • Verfahren 1
  • Ein Gemisch aus Methyl-3'-amino-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylat (4,0 g), N-tert-Butoxycarbonylglycin (3,24 g) und Dicyclocarbodiimid (3,81 g) in Ethylacetat (48 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf 5°C abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat (8 ml) gewaschen, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und dann Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure (3,5 ml) behandelt, über Nacht gerührt, und das Gemisch wird filtriert, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (4,4 g) ergibt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,84 (s, breit); 3,90 (s); 7,45 (ddd); 7,49 (dd); 7,66 (dd); 7,68 (ddd); 7,93 (ddd); 7,98 (ddd); 8,00 (dd); 8,17 (dd); 8,32 (breiter Peak); 10,97 (s).
  • Verfahren 2
  • Ein Gemisch aus 3-Nitrobenzolboronsäure (20 g), Methyl-3-brombenzoat (27 g), Natriumcarbonat (14 g) und 10% Palladium auf Kohle (50%ige nasse Paste, 1 g) in Methanol (120 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Erhitzen des Gemisches unter Rückfluss wurde beendet, es wurde mit Isopropylacetat (240 ml) verdünnt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wird unter Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis die Aufnahme beendet ist, Wasser (80 ml) wird zugegeben, und die Suspension wird filtriert. Das Filtrat wird getrennt, und die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird durch Destillation auf ein niedriges Volumen konzentriert, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann nacheinander mit N-tert-Butoxycarbonylglycin (21 g) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (19 ml) bei weniger als 30°C behandelt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, filtriert, und der Feststoff wird mit weiterem Isopropylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit 2 M wässrigem Natriumcarbonat und dann Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure (35 ml) behandelt, über Nacht gerührt, und das Gemisch wird filtriert, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (33 g) ergibt.
  • Methyl-3'-[({[(2S)-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethanoyl]amino}acetyl)amino]-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylat
  • Eine Suspension von Methyl-3'-[(aminoacetyl)amino]-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylathydrochlorid (50 g) in Ethylacetat (350 ml) wird bei Raumtemperatur mit 1 M wässrigem Natriumcarbonat (250 ml) behandelt. Die untere wässrige Phase wird verworfen, 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (10 g) und dann Dicyclohexylcarbodiimid (30,6 g) werden zu der organischen Phase gegeben, und das Gemisch wird auf ungefähr 10°C abgekühlt. Dieses Gemisch wird während ungefähr 1 Stunde mit einer Lösung von (R)-3-Chlormandelsäure (5,8 g) in Ethylacetat (40 ml) behandelt. Das Gemisch wird mehrere Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 6%igem Gew./Gew., wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, und die organische Phase wird auf ein niedriges Volumen konzentriert. Isopropanol wird zugegeben, und die organische Lösung wird auf ein niedriges Volumen weiter konzentriert. Die organische Lösung wird auf 70°C erwärmt, mit Wasser behandelt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Gemisch wird filtriert, wobei sich das Titelprodukt (60 g) ergibt. Massenspektr. M + H = 453/455 (Elektrospray).
  • Methyl-3'-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxethyl]amino}ethyl)amino]-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylathydrochlorid
  • Verfahren 1
  • Eine Lösung von Methyl-3'-[({[(2S)-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethanoyl]amino}acetyl)amino]-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylat (10 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) wird auf 40–60°C erwärmt und während 15–60 Minuten mit einer 1 M Lösung eines Boran-Tetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran (51 ml) behandelt. Das Gemisch wird ungefähr 2 Stunden auf diese Temperatur erwärmt und dann mit weiterem 1 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran (6,7 ml) behandelt. Nach ungefähr 2 Stunden wird weiterer 1 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran (4,4 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei dieser Temperatur gerührt, und dann wird Methanol (13 ml) zugegeben. Eine Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff (aus Acetylchlorid (4,7 ml) und Methanol (50 ml) hergestellt) wird zu dem Gemisch gegeben, und die so erhaltene Suspension wird auf ein niedriges Volumen konzentriert, mit Ethylacetat verdünnt, auf 0–5°C abgekühlt und filtriert, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (8,2 g) ergibt.
  • Verfahren 2
  • Eine Suspension von Methyl-3'-[({[(2S)-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethanoyl]amino}acetyl)amino]-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylat (10 g) in Toluol (44 ml) wird auf 100°C erwärmt und während 60–120 Minuten mit einer Lösung eines Boran-Dimethylsulfid-Komplexes (4,9 ml) behandelt. Das Gemisch wird weitere 1–4 h erwärmt, abgekühlt und mit Ethanol (44 ml) behandelt. Konzentrierte Salzsäure (5,6 ml) wird zugegeben, die Suspension wird 2–20 Stunden gerührt und filtriert, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (6,6 g) ergibt. Massenspektr. M + H = 425/427 (Elektrospray).
  • 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)amino]-[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäurehydrochlorid
  • Eine Suspension von Methyl-3'-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)amino]-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylathydrochlorid (10 g) und Methanol (67 ml) wird bei 40–50°C mit 1,5 N wässrigem Natriumhydroxid (60 ml) behandelt und mindestens 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Diese Lösung wird bei 50°C zu einer Lösung von konzentrierter Salzsäure (10 ml) in Wasser (20 ml) und Methanol (33 ml) gegeben. Die so erhaltene Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, wobei sich die Titelverbindung (8 g) ergibt.
    Massenspektr. M + H = 411/413 (Elektrospray).
    400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,06 (dd); 3,17 (t); 3,25 (dd); 3,52 (t); 5,07 (d); 6,10 (breiter Peak); 6,36 (breiter Peak); 6,70 (dd); 6,89 (d); 6,92 (s); 7,23 (dd); 7,38 (m, breit); 7,47 (s); 7,57 (dd); 7,86 (d); 7,92 (d); 8,14 (s); 9,03 (breiter Peak); 9,41 (1 breiter Peak); 13,04 (breiter Peak).

Claims (11)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IA):
    Figure 00120001
    wobei der Rest R1 eine Aryl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Phenoxymethyl- oder eine Pyrimidylgruppe ist, welche gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, die aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, -NR6R6 und -NHSO2R6 ausgewählt sind, wobei jeder Rest R6 unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist, substituiert ist; der Rest R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; der Rest R3 CO2R7 ist, wobei der Rest R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; die Reste R4 und R5 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder -CO2C1-6-Alkyl sind; und Y die Bedeutung N oder CH hat, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, umfassend Reduzieren einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00120002
    wobei der Rest R1 eine Aryl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Phenoxymethyl- oder eine Pyrimidylgruppe ist, welche gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, die aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, -NR6R6 und -NHSO2R6 ausgewäht sind, wobei jeder Rest R6 unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist, substituiert ist; der Rest R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; der Rest R3 CO2R7 ist, wobei der Rest R7 C1-6-Alkyl ist; die Reste R4 und R5 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder -CO2C1-6-Alkyl sind; und Y die Bedeutung N oder CH hat, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, und gegebenenfalls den Schritt des Hydrolysierens der erhaltenen Estergruppe R7 in Formel (IA), um eine Verbindung der Formel (IA) herzustellen, wobei der Rest R7 H ist.
  2. Verfahren wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei der Rest R1 Phenoxymethyl oder Phenyl ist, welches gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, die aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Hydroxymethyl und Trifluormethyl ausgewählt sind, substituiert ist.
  3. Verfahren wie in Anspruch 2 beansprucht, wobei der Rest R1 Phenoxymethyl oder Phenyl ist, das mit einem Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder einer Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist.
  4. Verfahren wie in einem der Ansprüche 1–3 beansprucht, wobei der Rest R2 Wasserstoff oder Methyl ist.
  5. Verfahren wie in einem der Ansprüche 1–4 beansprucht, wobei mindestens einer der Reste R4 und R5 Wasserstoff ist.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–5, wobei die Verbindung der Formel (IA) ausgewählt ist aus: (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]phenyl]-3-pyridincarbonsäure; 3'-[[2R-[[2-(3-Chlorphenyl)-2R-hydroxyethyl]amino]propyl]amino]-[1,1'-biphenyl]-2,4-dicarbonsäure; (R)-3'-[[2-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethyl]amino-[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure; (R)-3'-[[2-[[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[1,1'-biphenyl]-2-methyl-5-carbonsäure; (R)-3'-[[2-[[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure; und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  7. Verbindung der Formel (In oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
    Figure 00140001
    wobei der Rest R1 eine Aryl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Phenoxymethyl- oder eine Pyrimidylgruppe ist, welche gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, die aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, -NR6R6 und -NHSO2R6 ausgewählt sind, wobei jeder Rest R6 unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist, substituiert ist; der Rest R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; der Rest R3 -CO2C1-6-Alkyl ist; die Reste R4 und R5 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder -CO2C1-6-Alkyl sind; und Y die Bedeutung N oder CH hat.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II), umfassend Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV).
    Figure 00140002
  9. Verfahren wie in Anspruch 8 beansprucht, welches ferner Herstellen einer Verbindung der Formel (V) unter Verwendung einer Eintopfreaktion umfasst, wobei eine Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators umgesetzt wird und dann unter Wasserstoff reduziert wird,
    Figure 00150001
    wobei Z Wasserstoff oder Triflat ist.
  10. Verbindung der Formel (IV) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
    Figure 00150002
    wobei: der Rest R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; der Rest R3 -CO2C1-6-Alkyl ist; die Reste R4 und R5 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder -CO2C1-6-Alkyl sind; und Y die Bedeutung N oder CH hat.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Verbindung 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)amino][1,1'-biphenyl]-3-carbonsäurehydrochlorid ist.
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