CZ20022017A3 - Způsob výroby arylethanolaminových derivátů s antiobezitními a antidiabetickými vlastnostmi - Google Patents

Způsob výroby arylethanolaminových derivátů s antiobezitními a antidiabetickými vlastnostmi Download PDF

Info

Publication number
CZ20022017A3
CZ20022017A3 CZ20022017A CZ20022017A CZ20022017A3 CZ 20022017 A3 CZ20022017 A3 CZ 20022017A3 CZ 20022017 A CZ20022017 A CZ 20022017A CZ 20022017 A CZ20022017 A CZ 20022017A CZ 20022017 A3 CZ20022017 A3 CZ 20022017A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
compound
amino
Prior art date
Application number
CZ20022017A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303143B6 (cs
Inventor
Ronnie Maxwell Lawrence
Alan Millar
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ20022017A3 publication Critical patent/CZ20022017A3/cs
Publication of CZ303143B6 publication Critical patent/CZ303143B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)

Description

Způsob výroby arylethanolaminových derivátů s antiobezitnimi a antidiabetickými vlastnostmi
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu přípravy určitých biarylových derivátů.
Dosavadní stav techniky
Atypické beta-adrenoreceptory jsou známé tím, že se vyskytují v adipózní tkáni a gastrointestinálním traktu. Bylo zjištěno, že agonisté atypických beta-adrenoreceptorů jsou zvláště užiteční jako termogenní antiobezitní činidla a jako antidiabetická činidla. Sloučeniny vykazující aktivitu angonisty atypického beta adrenoreceptoru mohou být také označeny jako užitečné při léčení hyperglykemie, jako podpůrná růstová činidla zvířat, jako inhibitory srážlivosti krevních destiček, jako pozitivní inotropní činidla a jako antiaterosklerotická činidla a jako užitečné při léčení glaukomu.
Britská patentová přihláška podaná 13. června 1998 jako dokument GB 9812709.5 (a odpovídající mezinárodní patentová přihláška WO99/65877) popisuje sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty:
(I)
OH ve kterém ' R1 je arylová, pyridylová, thiazolylová, fenoxymethylová nebo pyrimidylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru tvořeného halogenem, hydroxyskupinou, Ci-6alkoxyskupinou, Ci-6alkylovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxymethylovou skupinou, trifluormethylovou. skupinou, skupinou -NR6R6 a -NHSO2R6, kde každý R6 je nezávisle vodík nebo Ci-4alkyl;
R2 je vodík nebo Ci-6alkyl;
X je vodík, NH nebo NCi-íalkyl;
R3 je kyanoskupina, tetrazol-5-yl nebo CO2R7, kde R7 je vodík nebo Ci-6alkyl;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, Ci-6alkyl, -CO2H, -CC>2Ci-6alkyl, kyanoskupina, tetrazol-5-yl, halogen, trifluormethyl nebo Ci-6alkoxyskupina, nebo, když R4 a R5 jsou vázány k sousedním atomům uhlíku, mohou R4 a R5 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvořit kondenzovaný 5- nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, kyslíku nebo síry; a
Y je N nebo CH.
Podstata vynálezu
Stručně, v jednom aspektu, poskytuje předkládaný vynález způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (IA) nebo její farmaceuticky přijatelné soli:
Rs
OH
(IA) —: i- ~ K ·- «.γΐ-,, .r ,.
ve kterém ...
R1 je arylová, pyridylová, thiazolylová, fenoxymethylová
-nebo pyrimidylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru tvořeného halogenem, hydroxyskupinou, Ci-6alkoxyskupinou, Ci-6alkylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, skupinou -NR6R6 a -NHSO2R6, kde každý R6 je nezávisle vodík nebo Ci-4alkyl;
R2 je vodík nebo Ci-6alkyl;
R3 je CO2R7, kde R7 je vodík nebo Ci-6alkyl;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, Ci-6alkyl, -CO2Ci-6alkyl; a Y je N nebo CH zahrnující krok přípravy diamidu obecného vzorce (II) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli:
ve kterém
R1 je arylová, pyridylová, thiazolylová, fenoxymethylová nebo pyrimidylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru tvořeného halogenem, hydroxyskupinou, Ci-6alkoxyskupinou, Ci-6alkylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, skupinou -NR6R6 a -NHSO2R6, kde každý R6 je nezávisle vodík nebo Ci-4alkyl;
R2 je vodík nebo Ci-6alkyl;
R3 je CO2R7, kde R7 je vodík nebo Ci-6alkyl;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, Ci-6alkyl, -CO2Ci-6alkyl; a Y je N nebo CH.
V alternativním aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (LA) :
(IA) ve kterém
R1 je arylová, pyridylová, thiazolylová, fenoxymethylová r nebo pyrimidylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru tvořeného halogenem, hydroxyskupinou, Ci-6alkoxyskupinou, Ci-6alkylovou - skupinou, hydroxymethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, skupinou -NR6R6 a -NHSO2R6, kde každý R6 je nezávisle vodík nebo Ci-4alkyl;
R2 je vodík nebo Ci-ealkyl;
R3 je CO2R7, kde R7 je vodík nebo Ci-6alkyl;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, Ci-6alkyl, -CO2Ci-6alkyl; a Y je N nebo CH, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přičemž způsob zahrnuje redukci sloučeniny obecného vzorce (II) :
ve kterém
R1 je arylová, pyridylová, thiazolylová, fenoxymethylová nebo pyrimidylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru tvořeného halogenem, hydroxyskupinou, Ci-6alkoxyskupinou, -Ci-6al kýlovou skupinou, hydroxymethyl ovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, skupinou ' -NR6R6 a -NHSO2R6, kde každý R6 je nezávisle vodík nebo Ci-4alkyl;
R2 je vodík nebo Ci-6alkyl;
R3 je CO2R7, kde R7 je Ci-6alkyl;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, Ci-6alkyl, -CC>2Ci-6alkyl; a
Y je N nebo CH;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě krok hydrolýzy výsledné . esterové skupiny R7 v obecném vzorci (IA) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (ΙΑ) , ve kterém R7 je H.
V dalším aspektu, předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce (II), ve kterém
R1 je arylová, pyridylová, thiazolylová, fenoxymethylová nebo pyrimidylová skupina, ' popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru tvořeného halogenem, hydroxyskupinou, Ci-6alkoxyskupinou, Ci-6alkylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, skupinou .
-NR6R6 a -NHSO2R6, kde každý Re je nezávisle vodík nebo Ci-4alkyl;
R2 je vodík nebo Ci-6alkyl;
R3 je CO2R7, kde R7 je Ci-6alkyl;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, Ci-6alkyl, -CO2Ci-6alkyl; a
Y j e N nebo CH;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Dále je uveden podrobný popis vynálezu.
Jak je používán zde, znamená výraz „alkyl a „alkoxy přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, obsahující uvedený počet atomů uhlíku. Například Ci-6alkyl znamená přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující nejméně jeden a nejvíce šest atomů uhlíku.
Jak je používán zde, znamená výraz „aryl monocyklické nebo bicyklické -aromatické karbocyklické skupiny, jako jsou fenylová a naftylová skupina.
Výhodně R1 je fenoxymethyl nebo fenyl popřípadě substituovaný jedním, dvěmi nebo třemi substituenty, vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, Ci-6alkoxyskupiny, Ci-6-alkylové skupiny, hydroxymethylové a trifluormethylové skupiny. Výhodněji R1 je fenoxymethyl nebo fenyl substituovaný atomem chloru, fluoru nebo bromu. nebo methylovou' nebo trifluormethylovou skupinou, kterýžto atom nebo skupina je výhodně umístěna v poloze meta. Nejvýhodněji R1 je fenyl substituovaný atomem chloru umístěným v poloze meta.
Výhodně R2 je vodík nebo methyl. Nejvýhodněji, R2 je vodík.
Výhodně R3 je vázán v poloze meta atomem uhlíku k vázanému fenylovému kruhu. V sloučenině obecného vzorce (IA), R je výhodně CO2H. V sloučenině obecného vzorce (II), R3 je výhodně CO2CH3.
Výhodně nejméně jeden ze substituentů R4 a R5 je vodík. Nej výhodněji, jak R4, tak R5 jsou vodík.
Výhodně Y je CH.
Zvláště výhodné sloučeniny nebo sloučeniny vyrobené tímto způsobem podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny, ve kterých
Ί je každá proměnná vybrána z výhodné skupiny pro každou proměnnou. Dokonce výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny, ve kterých' je každá proměnná vybraná z výhodnější nebo nej výhodně j ší skupiny pro každou·· proměnnou.
Činidla pro transformaci sloučeniny obecného vzorce (II) na sloučeninu obecného vzorce (I) zahrnují jakékoliv vhodné činidlo pro redukci amidových karbonylových vazeb, např. boran-etherových, bo.ran-sulf idových, boran-aminových komplexů a také podmínky, za kterých , se vytváří boran in sítu (například tetraboritan sodný a jod nebo kyselina sírová). Vhodná rozpouštědla zahrnuji uhlovodíky, např. toluen nebo ethery, např. tetrahydrofuran. Reakce může být výhodně prováděna na pevném substrátu, jako jsou kuličky nebo standardní substrát používaný při syntéze v pevné fázi. Například sloučenina obecného vzorce (II) může být připojena k pevnému substrátu přes skupinu R3, tj . pevný substrát -CO2-.
K vytvoření sloučeniny obecného vzorce (IA), ve kterém R7 je vodík, by měla po kroku redukce sloučeniny obecného vzorce (II) následovat hydrolýza výsledné esterové skupiny R7.
Sloučenina obecného vzorce (II) může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce (III)
OH (III)
OH se.sloučeninou obecného vzorce (IV) (IV)
za využití jakékoliv vhodné metody tvorby amidové vazby, např. vhodného kondenzačního činidla zahrnujícího diimidy, např. diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo karbonyldiimidazol, hydroxytriazoly a ekvivalentní sloučeniny nebo chloroformiáty, zatímco vhodná rozpouštědla zahrnují estery, např. ethyl-acetát, ethery, halogenovaná rozpouštědla, N-methylpyrrolidinon, acetonitril nebo trifluorbenzen.
Jako další aspekt předkládaného vynálezu je poskytována sloučenina obecného, vzorce (IV), ve kterém R2 je vodík nebo Ci-6alkyl;
R3 je CO2R7, kde R7 je vodík nebo Ci-6alkyl;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, Ci-6alkyl, -CO2Ci-6alkyl; a Y je N nebo CH;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Sloučeniny obecného vzorce (III) jsou průmyslově dostupné nebo mohou být připraveny standardními způsoby, například podle popisu v zde uvedených příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce (IV) mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce (V)
(V) za použití jakékoliv vhodné metody pro tvorbu amidové . vazby. Například sloučenina obecného vzorce (V) může být zpracována se sloučeninou obecného vzorce (VIII)·
O
(VIII) za použití standardních kondenzačních postupů např.
diimidových kondenzačních činidel, např. diisopropylkarbodiimidu, dicyklohexylkarbodiimídu nebo karbonyldiimidazolu s vhodnou glycinovou sloučeninou, např. N-Boc-glycinem, ve vhodném rozpouštědle jako jsou estery, např. ethyl-acetát,. ethery nebo uhlovodíky. P2 je standardní ochranná skupina pro dusík, například butoxykarbonylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce (V) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI)
B(OH)2 (VI) se sloučeninou obecného vzorce (VII) , podle Thompsonovy metody (J. Org. Chem., 49, 5237 (1984))
(VII) kde Z je halogen nebo trifluormethansulfonát, za použití vhodné kyseliny borité jako kondenzačních prostředí, např. palladia na . uhlí a uhličitanu sodného nebo Pd(PPh3)4 následuje , např. pod jako je je alkohol, isooktan, při zvýšené (tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)), po které redukce nitroskupiny za použití standardních metod vodíkovou atmosférou za použití , katalyzátoru, palladium na uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuran, DME, ethyl-acetát,. toluen, cyklohexán nebo voda nebo jejich směsi, popřípadě teplotě.
Sloučeniny obecného vzorce (IV) mohou být také výhodně připraveny za použití dvoufázové reakce v jedné nádobě vycházející z reakce sloučeniny obecného vzorce (VI). se sloučeninou obecného vzorce (VII) za podmínek popsaných výše, tj . za přítomnosti katalyzátoru palladium na uhlí, po které následuje redukce nitroskupiny pod vodíkovou atmosférou, za použití výše popsaných reakčních činidel.
Sloučeniny obecného vzorce (V) mohou také být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (VII) se sloučeninou obecného vzorce (IX)
B(OH)2 za použití standardních kondenzačních metod kyseliny borité popsaných výše.
(IX) při použití
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález je dále ilustrován následujícími meziprodukty a příklady. Všechny teploty se udávají ve stupních celsia. Hmotnostní spektra (ms) se získávají za použití analýzy rozptylu elektronů (pozitivních nebo negativních iontů).
Methyl-[3'-amino-(1,1'-bifenyl)-3-karboxylát]
Způsob 1
Směs kyseliny 3-nitrobenzenborité (20 g) , methyl-[3-brombenzoátu] (27 g) , uhličitanu sodného (14 g) a 10% palladia na uhlí (50% vlhká pasta, 1 g) v methanolu (120 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny. Směs se odstaví z varu pod zpětným chladičem, zředí se isopropyl-acetátem (240 ml) a ochladí se na teplotu místnosti. Směs se míchá pod vodíkovou atmosférou dokud se sorpce vodíku nezastaví, přidá se voda (80 ml) a suspenze se filtruje. Filtrát se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného. Organický roztok se odpaří destilací na malý objem, zpracuje se s cyklohexanem a filtruje se za získání sloučeniny z názvu jako béžové pevné látky (24,5 g).
Hmotnostní spektroskopie M+H =228 (rozptyl elektronů).
Způsob 2
Směs hemisulfátu kyseliny 3-aminofenylborité (0,5 g), methyl-[3-brombenzoátu] (0,61 g) , uhličitanu sodného (0,57 g) a 10% palladia na uhlí (50% vlhká pasta, 30 mg) v methanolu (5,4 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 14 hodin. Směs se odstaví z varu pod zpětným chladičem, zředí se ethyl-acetátem (20 ml) a filtruje se přes vložku z rozsivkové zeminy a propláchne se ethyl-acetátem. Filtrát se promyje vodou (10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml) . Organická fáze se suší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá sloučenina z názvu jako tmavý olej, který pomalu tuhne (0,58 g) ·
Methyl-[3'-amino-(1,1'-bifenyl)-3-karboxylát]-hydrochlorid
Směs kyseliny 3-nitrobenzenborité (20 g), methyl-[3-br.ombenzoátu] (27 g) , uhličitanu sodného (14 g) a 10% palladia na uhlí (50% vlhká pasta, 1 g) v methanolu (120 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny. Směs se odstaví z varu pod zpětným chladičem, zředí se isopropyl-acetátem (240 ml) a ochladí se na teplotu ' místnosti. Směs se míchá pod vodíkovou atmosférou dokud se sorpce vodíku nezastaví, přidá se voda (80 ml) a suspenze se filtruje. Filtrát se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného. Organický roztok se odpaří destilací a zpracuje se s bezvodou kyselinou chlorovodíkovou (připravenou z acetylchloridu (19 ml) a isopropanolu (82 ml) ) za získání sloučeniny z názvu jako bílé pevné látky (29,5 g).
Methyl-[3'-[(aminoacetyl)amino]-( 1,1'-bifenyl)-3-karboxylát]-hydrochlorid
Způsob 1
Směs methyl-[3'-amino-(1,1'-bifenyl)-3-karboxylátu] (4,0 g) , N-terc-butoxykarbonylglyc-inu (3,24 g) a dicyklokarbodiimidu (3,81 g) v ethyl-acetátu (48 ml) se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, ochladí se na 5 °C a filtruje se. Pevná látka se promyje ethyl-acetátem (8 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí vodným hydrogenuhličitanem sodným a potom vodou. Organický roztok se zpracuje s koncentrovanpu kyselinou chlorovodíkovou (3,5 ml) , míchá se přes noc a směs
se filtruje látky (4,4 g) za získání sloučeniny z názvu jako bílé pevné
ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,84 (s široký), 3, 90 (s), 7,45
(ddd), 7,49. (dd) (dd), 7,68 (ddd), 7,93 (ddd), 7,98
(ddd), 8,00 (dd), 8,17 (dd) , 8,32' (široký pík), 10, 97' (s) .
Způsob 2
Směs kyseliny 3-nitrobenzenborité (20 g) , methyl-[3-brombenzoátu] (27 g) , uhličitanu sodného (14 g) a 10% palladia na uhlí (50% vlhká pasta, 1 g) v methanolu (120 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny. Směs se odstaví z varu pod zpětným chladičem, zředí se isopropyl-acetátem (240 ml) a ochladí se na teplotu místnosti. Směs se míchá pod vodíkovou atmosférou dokud se sorpce vodíku nezastaví, přidá se voda (80 ml) a suspenze se filtruje. Filtrát se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného. Organický roztok se odpaří destilací na malý objem, ochladí se na teplotu místnosti a - potom se zpracuje postupně s N-tercbutoxykarbonylglycinem (21 g) a 1,3-diisopropylkarbodiimidem (19 ml) při méně než 30 °C. Směs se míchá 1 hodinu, filtruje se a pevná látka se promyje dalším isopropyl-acetátem. Spojené filtráty se promyjí 2M vodným roztokem uhličitanu sodného a potom vodou. Organický roztok se zpracuje s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (35 ml), míchá se přes noc a směs se filtruje za získání sloučeniny z názvu jako bílé pevné látky (33 g).
Methyl-[3Z—[({[(2S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethanoyl]amino}acetyl)amino] -(1,1'-bifenyl)-3-karboxylát]
Suspenze methyl-[3'-[(aminoacetyl)amino]- (1,1'-bifenyl)14
-3-karboxylát]-hydrochloridu (50 gj v ethyl-acetátu (350 ml) se zpracuje s 1M vodným uhličitanem sodným (250 ml) při teplotě místnosti. Nižší vodná fáze se odstraní, a do organické fáze se přidá 1-hydroxybenzotriazolhydrát (10 g) a potom dicyklo-hexylkarbodiimid (30,6 g) a směs se ochladí na přibližně 10 °C. Tato směs se zpracuje s roztokem (R)-3chlormandlové kyseliny (5,8 g) v ethyl-acetátu (40 ml) během přibližně 1 hodiny. Směs se míchá několik hodin a filtruje se. Filtrát se promyje 6% (hmotnost/hmotnost) vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou a organická fáze se odpaří na malý objem. Přidá se isopropanol a organický roztok se dále odpaří na ·malý objem. Organický roztok se zahřeje ha 70 °C, zpracuje se s vodou, ochladí se na teplotu místnosti a směs se filtruje za získání produktu z názvu (60 g).
Hmotnostní spektroskopie M+H = 453/455 (rozptyl elektronů).
Methyl-[3'-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl)amino] -(1,1'-bifenyl)-3-karboxylát]-hydrochlorid
Způsob 1
Roztok methyl-[3' - [({[(2S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethanoyl]amino}acetyl)amino]- (1,1'-bifenyl)-3-karboxylátu] (10 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) se zahřeje na 40 až 60 °C a zpracuje s roztokem 1M tetrahydrofuran-boranového komplexu v tetrahydrofuranu (51 ml) během 15 až 60 minut. Směs se při této teplotě zahřívá přibližně 2 hodiny, potom se zpracuje s dalším 1M tetrahydrofuran-boranovým komplexem v tetrahydrofuranu (6,7 ml). Po přibližně 2 hodinách se přidá další 1M tetrahydrofuran-boranový komplex v tetrahydrofuranu (4,4 ml). Reakční směs se míchá při této teplotě přes noc a potom se přidá methanol (13 ml) . Do směsi se přidá bezvodý chlorovodík (připravený z acetylchloridu (4,7 ml) a methanolu (50 ml)) a výsledná suspenze se odpaří na malý objem, zředí se ethyl-acetátem, ochladí se na 0 až 5 °C a filtruje se za získání sloučeniny z názvu jako bílé pevné látky (8,2 g) .
Způsob 2
Směs methyl-[3'—[({[(2S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethanoyl]amino]acetyl)amino] - (1,1'-bifenyl)-3-karboxylátu] (10 g) v toluenu (44 ml) se zahřívá na 100 °C a zpracuje s roztokem boran-dimethylsulfidového komplexu (4,9 ml) během 60 až 120 minut. Směs se zahřívá další 1 až 4 hodiny, ochladí se a zpracuje se s ethanolem (44 ml). Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5,6 ml), suspenze se míchá 2 až 20 hodin a zfiltruje se za získání sloučeniny z názvu jako bílé pevné látky (6,6 g).
Hmotnostní spektroskopie M+H = 425/427 (rozptyl elektronů).
Hydrochlorid 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]aminojethyl)amino]-(1,1'-bifenyl)-3-karboxylové kyseliny
Suspenze methyl-[3'-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl] aminojethyl)amino]- (1,Ι'-bifenyl)-3-karboxylát]-hydrochloridu (10 g) a methanolu (67 ml) při 40 až 50 °C se zpracuje s 1,5N vodným hydroxidem sodným (60 ml) a udržuje se na této teplotě po nejméně 1 hodinu. Tento roztok se přidá do roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové (10 ml) ve vodě (20 ml) a methanolu (33 ml) při 50'°C. Výsledná suspenze se ochladí na teplotu místnosti a filtruje se, přičemž se získá sloučenina z názvu (8 g).
Hmotnostní spektroskopie M+H = 411/413 (rozptyl elektronů) .
XH NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,06 (dd) , 3,17 (t) , 3,.25 (dd) ,
3,52 (t), 5,07 (d), 6,10 (široký pík), 6,36 (široký pík), 6,70 (dd) , 6,89 (d) , 6,92 (s) , 7,23 (dd) , 7,38 (m široký), 7,47 (s), 7,57 (dd), 7,86 (d), 7,92 (d) , 8,14 (s), 9,03 pík), 9,41 (1 široký pík), 13,04 (široký pík).
(široký

Claims (8)

  1. PATENTOVE NAROKY
    1. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (IA) nebo její farmaceuticky přijatelné soli:
    r!
    OH (IA).
    ve kterém R1
    R
    R3
    R4
    Y a R“ je arylová, pyridylová, thiazolylová, fenoxymethylová nebo pyrimidylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru tvořeného halogenem, hydroxyskupinou, Ci-6alkoxyskupinou, Ci-6alkylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou, trifl.uormethylovou skupinou, skupinou -NR6R6 a -NHSO2R6, kde každý R6 je nezávisle vodík nebo Ci-4alkyl;
    je vodík nebo Ci-6alkyl;
    je CO2R7, kde R7 je vodík nebo Ci-6alkyl;
    jsou nezávisle vodík, Či-6alkyl, -CO2Ci-6alkyl; a je N nebo CH;
    tím, že zahrnuje krok přípravy II) nebo jeho vyznačuj xcx se diamidu obecného- vzorce přijatelné soli:
    farmaceuticky (II) ve kterém
    R1 je arylová, pyridylová, thiazolylová, fenoxymethylová nebo pyrimidylové skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru tvořeného halogenem, hydroxyskupinou, Ci-6alkoxyskupinou, Ci-6alkylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, skupinou -NR6R6 a -NHSO2R6, kde každý R6 je nezávisle vodík nebo Ci-4alkyl;
    R2 je vodík nebo Ci-6alkyl;
    R3 je CO2R7, kde R7 je vodík nebo Ci-6alkyl;
    R4 a R5 jsou nezávisle vodík, Ci-6alkyl, -CO2Ci-6alkyl; a Y je N nebo CH.
  2. 2. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (IA):
    (IA) ve kterém
    R1 je arylová, pyridylová, thiazolylová, fenoxymethylová nebo pyrimidylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru tvořeného halogenem, hydroxyskupinou, Ci-ealkoxyskupinou, Ci-6alkylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, skupinou -NR6R6 a -NHSO2R6, kde každý R6 je nezávisle vodík nebo Ci-4alkyl;
    R2 je vodík nebo Ci-ealkyl;
    R3 je CO2R7, kde R7 je vodík nebo Ci-6alkyl;
    R4 a R5 jsou nezávisle vodík, Ci-6alkyl, -CO2Ci-6alkyl; a Y je Nnebo CH;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ící se tím, že způsob zahrnuje redukci sloučeniny obecného vzorce (II) (II) ve kterém
    R1 je arylová, pyridylová, thiazolylová, fenoxymethylová nebo pyrimidylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru tvořeného halogenem, hydroxyskupinou, Ci-6alkoxyskupinou, Ci-6al.kylovou skupinou, hydroxymeťhylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, skupinou -NR6R6 a -NHSO2R6, kde každý R6 je nezávisle vodík nebo Ci-4alkyl;
    R2 je vodík nebo Ci-6alkyl;
    R3 je CO2R7, kde R7 je Ci-6alkyl;
    R4 a R5 jsou nezávisle vodík, Ci-6alkyl, -CO2Ci-6alkyl; a Y je N nebo CH;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě krok hydrolýzy výsledné esterové skupiny R v obecném vzorci (IA) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IA), ve kterém
    R7 je H.
  3. 3. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R1 představuje fenoxymethyl nebo fenyl popřípadě susbtituované jedním, dvěmi nebo. třemi substituenty vybranými ze souboru tvořeného halogenem, hydroxyskupinou, Ci-ealkoxyskupinou, Ci-6alkylovou skupinou, hy dr oxyme thy lem a trifluormethylem.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že R1 představuje fenoxymethyl, fenyl substituované atomem chloru, fluoru nebo bromu nebo methylovou nebo trifluormethylovou skupinou.
    5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, v y - z n a č u j ící se tím, že R2 je vodík nebo methyl. 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, v y - z n a č u j ící se tím , že nejméně jeden z R4 a R5 je vodík. Ί. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, v y - z n a č u j í c í se t í m, že uvedená sloučenina
    obecného vzorce (IA) je vybrána ze souboru, který se skládá z (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]fenyl]-3-pyridinkarboxylové kyseliny,
    3'-[[2R-[[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyethyl]amino]propyl]amino]-(1,1'-bifenyl)-2,4-dikarboxylové kyseliny, (R)-3'-[[2-[(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino]ethyl]amino]-(1,1'-bifenyl)-3-karboxylové kyseliny, (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-(1,1'-bifenyl)-2-methyl-5-karboxylové kyseliny, (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-(1,1'-bifenyl)-3-karboxylové kyseliny, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
  5. 8. Sloučenina obecného vzorce (II) nebo její přijatelná sůl:
    farmaceuticky
    OH
    O (II) ve kterém
    R1 je arylová, pyridylová, thiazolylová, fenoxymethylová nebo pyrimidylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru tvořeného halogenem, hydroxýskupinou, Ci-6alkoxyskupinou, Ci-6alkylovoú skupinou, hydroxymethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, skupinou -NR6R6 a -NHSO2R6, kde každý R6 je nezávisle vodík nebo Ci-4alkyl;
    R2 je vodík nebo Ci-6alkyl;
    R3 je CO2Ci-6alkyl;
    R4 a R5 jsou nezávisle vodík, Ci-6alkyl, -CO2Ci-6alkyl; a Y je N nebo CH.
  6. 9. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (II), vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (III)
    R’>
    OH (III)
    OH se sloučeninou obecného vzorce (IV) (IV)
  7. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že dále zahrnuje výrobu sloučeniny obecného vzorce (IV) za použití reakce, v jedné nádobě, při které se sloučenina obecného vzorce (IV)
    O' u
    (IV) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (VII)
    R· (VII) za přítomnosti katalyzátoru palladium na uhlí a potom se redukuje ve vodíkové atmosféře.
  8. 11. Sloučenina obecného vzorce přijatelná sůl (IV) nebo její farmaceuticky
CZ20022017A 1999-12-11 2000-12-08 Zpusob výroby arylethanolaminových derivátu s antiobezitními a antidiabetickými vlastnostmi CZ303143B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9929297.1A GB9929297D0 (en) 1999-12-11 1999-12-11 Process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022017A3 true CZ20022017A3 (cs) 2003-01-15
CZ303143B6 CZ303143B6 (cs) 2012-05-02

Family

ID=10866125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022017A CZ303143B6 (cs) 1999-12-11 2000-12-08 Zpusob výroby arylethanolaminových derivátu s antiobezitními a antidiabetickými vlastnostmi

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6548523B2 (cs)
EP (1) EP1235788B1 (cs)
JP (1) JP4903964B2 (cs)
KR (1) KR100683614B1 (cs)
CN (1) CN1224609C (cs)
AT (1) ATE292110T1 (cs)
AU (1) AU769387B2 (cs)
BR (1) BRPI0016187B1 (cs)
CA (1) CA2394117C (cs)
CZ (1) CZ303143B6 (cs)
DE (1) DE60019157T2 (cs)
ES (1) ES2236020T3 (cs)
GB (1) GB9929297D0 (cs)
HK (1) HK1045988B (cs)
HU (1) HU229043B1 (cs)
IL (1) IL149585A0 (cs)
NO (1) NO323239B1 (cs)
NZ (1) NZ518795A (cs)
PL (1) PL200540B1 (cs)
PT (1) PT1235788E (cs)
TR (1) TR200201528T2 (cs)
WO (1) WO2001042195A1 (cs)
ZA (1) ZA200204585B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10230147A1 (de) * 2001-10-09 2004-01-15 Profos Ag Verfahren zur unspezifischen Anreicherung von Bakterienzellen
US7158049B2 (en) * 2003-03-24 2007-01-02 Schlumberger Technology Corporation Wireless communication circuit
US8213085B2 (en) * 2008-01-18 2012-07-03 Visera Technologies Company Limited Image sensor device with high photosensitivity
WO2010118291A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl-3-carboxylic acid modulators of beta-3-adrenoreceptor
NZ607485A (en) 2010-08-03 2015-04-24 Altherx Inc Combinations of beta - 3 adrenergic receptor agonists and muscarinic receptor antagonists for treating overactive bladder
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
HK1204966A1 (en) 2012-02-09 2015-12-11 Velicept Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor antagonists and beta- 3 adrenoceptor agonists for treating overactive bladder
US9956194B2 (en) 2014-12-03 2018-05-01 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
PL3365321T3 (pl) 2015-10-23 2024-03-25 B3Ar Therapeutics, Inc. Jon obojnaczy solabegronu i jego zastosowania

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1551260A (en) 1976-02-09 1979-08-30 Allen & Hanburys Ltd Phenylethanolamine derivatives
JP2577222B2 (ja) * 1987-04-10 1997-01-29 興和株式会社 新規な置換アニリド誘導体
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
GB9525121D0 (en) 1995-12-08 1996-02-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SK16282000A3 (sk) * 1998-05-01 2001-05-10 Abbott Laboratories Substituované beta-aminokyselinové inhibítory metionínaminopeptidázy-2
GB9812709D0 (en) * 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU769387B2 (en) 2004-01-22
CN1409700A (zh) 2003-04-09
CN1224609C (zh) 2005-10-26
GB9929297D0 (en) 2000-02-02
JP2003516383A (ja) 2003-05-13
HUP0203640A2 (hu) 2003-02-28
HU229043B1 (hu) 2013-07-29
DE60019157T2 (de) 2006-02-02
BR0016187A (pt) 2002-08-13
JP4903964B2 (ja) 2012-03-28
PL200540B1 (pl) 2009-01-30
PL356483A1 (en) 2004-06-28
TR200201528T2 (tr) 2002-09-23
CZ303143B6 (cs) 2012-05-02
KR100683614B1 (ko) 2007-02-16
HUP0203640A3 (en) 2003-08-28
HK1045988A1 (en) 2002-12-20
PT1235788E (pt) 2005-08-31
NO20022758D0 (no) 2002-06-10
US6548523B2 (en) 2003-04-15
NO20022758L (no) 2002-07-01
ES2236020T3 (es) 2005-07-16
HK1045988B (en) 2005-07-15
IL149585A0 (en) 2002-11-10
US20020198220A1 (en) 2002-12-26
BRPI0016187B1 (pt) 2016-08-02
ZA200204585B (en) 2003-12-31
WO2001042195A1 (en) 2001-06-14
AU2191101A (en) 2001-06-18
CA2394117C (en) 2011-10-04
NZ518795A (en) 2004-02-27
DE60019157D1 (de) 2005-05-04
EP1235788B1 (en) 2005-03-30
EP1235788A1 (en) 2002-09-04
KR20020061636A (ko) 2002-07-24
NO323239B1 (no) 2007-02-05
ATE292110T1 (de) 2005-04-15
CA2394117A1 (en) 2001-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI230162B (en) Geranyl group-containing compounds
CA1230114A (en) Nitroxyl compounds, process for their preparation, and diagnostic media containing same
CA2263328C (en) Use of .gamma.-hydroxybutyric acid amides in the treatment of drug addiction and in particular of alcoholism
EP2456754B1 (fr) Derives d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
CA2283313A1 (en) Anti-epileptogenic agents
EA002763B1 (ru) Альфа-аминоамидные производные, полезные в качестве анальгетических агентов
JPS6112911B2 (cs)
CA2696429A1 (en) Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity
CZ20022017A3 (cs) Způsob výroby arylethanolaminových derivátů s antiobezitními a antidiabetickými vlastnostmi
MX2007014797A (es) Proceso de preparacion del compuesto tetrafluorobencilanilina y sus sales farmaceuticamente aprobadas.
RU2298549C2 (ru) Способ получения n-метил-n-[(1s)-1-фенил-2-((3s)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамида в виде чистого энантиомера
AU2002253815B2 (en) Process for the preparation of arylethanoldiamines useful as agonists of the beta-3-adrenoceptor
CN101906069A (zh) (s)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸及其制备方法和应用
CA2469193A1 (fr) 1,3-diarylprop-2-en-1-ones, compositions les contenant et utilisation
US4923888A (en) Butenoic acid amides, their salts, and pharmaceutical compositions containing them
CN116162039B (zh) 一种可见光介导的丁二酰胺类化合物的合成方法
JP2003533506A5 (ja) システインカテプシン阻害剤としてのｎ-置換ペプチジルニトリル
MXPA02005823A (en) Process for the preparation of arylethanolamine derivatives having an anti obesity and anti diabetic properties
WO1988009785A1 (en) Butenoic acid amides, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
FR2604434A1 (fr) Derives d'amino-2 ethanethiol, leur preparation et leur application en therapeutique
KR100822757B1 (ko) 시스 형태의 레티노이드 유도체 및 이의 제조방법
FR2505328A1 (fr) N-(4-(3-aminopropyl) aminobutyl)-2,2-dihydroxyethanamide et procede pour sa preparation
FR2541113A1 (fr) Application therapeutique de la n-methyl-n-bis (3,4-dimethoxyphenylethyl) amine et de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables
JPS6134424B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20151208