CA2469193A1 - 1,3-diarylprop-2-en-1-ones, compositions les contenant et utilisation - Google Patents

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Abstract

1,3-Diarylprop-2-èn-1-ones et dérivés, compositions les contenant, procédé de fabrication et utilisation. La présente invention concerne notamment de nouvelles 1,3-diarylprop-2-èn-1-ones substituées ayant une activité thérapeutique, utilisables en particulier en oncologie.

Description

1,3-DIARYLPROP-2-EN-1-ONES, COMPOSITIONS LES CONTENANT
ET UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouvelles 1,3-diaryl-prop-2-èn-1-ones, les compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouvelles 1,3-diphénylprop-2-èn-1-ones spécifiques présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.
Les 1,3-diaryl-prop-2-èn-1-ones ou « chalcones » sont largement décrites dans la littérature depuis plus d'un siècle. Cependant, bien que plusieurs centaines de publications traitent d'applications thérapeutiques des chalcones, peu d'entre elles évoquent leur utilisation en oncologie.
On peut citer parmi les documents décrivant l'utilisation des chalcones en oncologie les brevets et publications suivants - WO 01/72980, divulgue des chalcones substituées présentant une activité
anticancéreuse et anti-inflammatoire. Ces chalcones sont caractérisées en ce qu'il s'agit de dérivés de 1-(3,5-diméthoxyphényl)-prop-2-èn-1-ones dont le groupement 3-phényle n'est jamais substitué par un groupe amino.
- WO 99/22728, revendique notamment, et de manière générique, des chalcones substituées, pour inhiber l'activité 5a-réductase vis-à-vis d'hormones stéroïdiennes, en vue du traitement de pathologies telles que l'alopécie, la calvitie, l'obésité, des maladies de la peau, le cancer de la prostate, le cancer du sein. Aucun exemple spécifique de chalcone n'est présenté dans la description, seule la structure du produit référencé HZIV 82, (E-3-(4-N,N-diméthylamino-phényl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-prop-2-èn-1-one ), est présentée sur la figure 2.
2 - WO 99/00114, revendique l'utilisation de chalcones dont la chaîne prop-2-èn-1-one peut étre saturée ou non. Les exemples de préparation sont limités à certaines familles de chalcones. Pour chacun des exemples présentés, un des -deux noyaux phényles est monosubstitué. Lorsqu'un groupe amino est présent, il est sous la forme N,N-diméthylamino et il est le seul substituant d'un des deux noyaux phényles portés par la chaîne propènone.
Deux produits sont cités comme ayant une activité anticancéreuse. II s'agit de la 1-(4-hydroxyphényl),3-(2,3-diméthoxyphényl)-prop-2-èn-1-one et de la 1-(4-hydroxyphényl),3-(2,5-diméthoxyphényl)-prop-2-èn-1-one.
- WO 98/58913, présente des chalcones dérivées de 1-(2-hydroxyphényl),3-aryl-prop-2-èn-1-one ayant une activité antiproliférative.
- EP 288794-B1, revendique l'utilisation en oncologie de 1-(aryl),3-(4-X-phényl)-prop-2-èn-1-ones où X représente un substituant NR2 ou NHCOR, avec R=alkyle.
- WO 91/17749, revendique une méthode de traitement du cancer utilisant notamment des chalcones. Ces chalcones sont décrites et revendiquées de manière très générale Ainsi, de nombreux substituants peuvent remplacer n'importe quel hydrogène, que ce dernier se trouve sur la chaîne prop-2-èn-1-one ou sur un noyau phényle. Aucune des chalcones décrites ne portent de groupes amino sur l'un ou l'autre des groupes aryles.
- Michael L. Edwards et aL, article paru dans J. Med. Chem. 1990, vol. 33, pp 1948-1954, présentent des chalcones utilisables comme agents antimitotiques. Des chalcones dont le phényle en position 3 sur la chaîne prop-2-èn-1-one est substitué soit (i) en position 4 par NHC(O)CH3, C(CH3)3, SCH3, S(O)CH3, N(CH~)2, NH2, NO2, F, CN, OCH(CH3)2, Br, CF3, N-morpholino, NH-butyle, O-butyle, NHC(O)OCH3, O-butyle, N(C2H5)2, soit (ü) en position 3 par NHC(O)CH3, N(CH3)2, NH2, N02 sont présentées et testées in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses. Aucune des chalcones ne porte sur un des noyaux aryles en plus du groupe amino un autre groupe.
3 - Sylvie Ducki et al., article paru dans Bioorg. Med. Chem. Letters 1988, vol.
8, pp 1051-1056, présentent des chalcones ayant une activité antimitotique.
Leur étude est basée sur les travaux de Michael L. Edwards et al., cités précédemment. Les auteurs observent que le remplacement d'un substituant
4-N,N-diméthylamino par des substituants 4-méthoxy et 3-hydroxy améliore considérablement l'activité antimitotique, notamment vis-à-vis de cellules K562.
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des produits présentant le motif 1,3-diphényl-pro-2-èn-1-one dont le phényle en position 3 est substitué par deux groupements différents dont un au moins est une amine ou un précurseur d'amine, présentent une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline importante.
De plus, ces produits induisent de la nécrose in vivo de façon très importante, ce qui est un résultat très favorable en vue développement ultérieur de médicaments efficaces pour le traitement de cancers.
Ensuite, il a été observé qu'avec les produits de l'invention, la nécrose de la tumeur survient dans les minutes qui suivent l'injection du produit testé, et que le cceur de la tumeur est totalement détruit en moins d'une journée, sans effet apparent sur les cellules saines voisines. Ces produits pourraient dès lors être utiles pour traiter des patients souffrant de tumeurs inopérables, c'est-à-dire dont l'ablation par voie chirurgicale présente un risque très important (i) pour la survie immédiate du patient, ou (ü) pour les conséquences possibles sur sa qualité de vie (invalidation).
Enfin, les produits de l'invention, sont généralement rapidement métabolisés par l'organisme, ce qui limite leur effet à long terme.
Ces produits répondent à la formule (I) suivante X
Ar ~~ ~Ar2 Y (I) dans laquelle a) Y est sélectionné dans le groupe constitué par halogène, alkyle linéaire en C1-C~, alkyle ramifié en C1-C~, alkyle linéaire en C1-C~
substituë, alkyle ramifié en C1-C~ substitué, cycloalkyle, cycloalkyle - substitué, NH2, NH(R4), N(R4)2, aralkyle, aralkyle substitué, COOH, COO(R4), CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, CN, dans lequel R4 représente un groupe alkyle ou cycloalkyle en C1-C~ éventuellement substitué, et lorsque deux R4 sont présents, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle;
b) Ar2 est sélectionné dans le groupe constitué par \ R1 ~ ~ g A
R2 , > >
dans lequel _~ I ~ R1 a 1 ) lorsque Ar2 est R2 , alors un de R1, R2 est sélectionné dans le groupe constitué par NH2, NH2.HZ, NHC(O)-acide aminé, NH-(GP); N=(GP) ; dans lequel l'acide aminé est de préférence la sérine ; dans lequel GP est un substituant métabolisable permettant le changement de groupe fonctionnel NH-(GP) ~ NH2 ou N=(GP) -~ NH2 et dans lequel HZ est un acide organique ou minéral ; et l'autre de R1, R2 est sélectionné dans le groupe constitué par CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, SCH3, NH(R5), N(R5)2, N(R5)(GP), N(R5)C(O)-acide aminé, dans lequel R5 représente un groupe alkyle en C1-C2 et lorsque deux R5 sont présents, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle ;

-'IB A
2) Lorsque Ar2 est ~ , alors A est un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, condensé sur un cycle benzénique B, ledit hétérocycle A est aromatique ou non-aromatique, comprenant 1 ou deux hétéroatomes dont l'un au moins est un atome d'azote
5 - - directement lié à B et porteur d'une chaîne latérale R8, dans lequel R8 est choisi dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (Gy-Cs)alkyl-OH, (C1-C3)alkyl-O(C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyl-NH2, (G1-G3)alkyl-NH(R7), (Cy-C3)alkyl-N(R7)2, -(C1-C2)alkyl~
--~N
i R9 , dans lequel R9 est choisi parmi H, (Ci-C3)alkyle, dans lequel chaque R7 représente indépendamment un groupe (C1-C3)alkyle ou (C3-C~) cycloalkyle, ou bien, lorsque deux R7 sont présents, ils sont liés entre eux pour former un hétérocycle à 5 chaînons ;
c) X est sélectionné dans le groupe constitué par O, NOH, NO(R3), dans lequel R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle linéaire en C1-C~, alkyle ramifié en C,-C~, cycloalkyle, alkyle linéaire en C1-C~ halogéné, alkyle ramifié en C1-C~ halogéné, cycloalkyle substitué, cycloalkyle halogéné, aralkyle, aralkyle substitué ; et d) Ar est sélectionné dans le groupe constitué par 2,5-diméthoxyphényle, 2,3,4-triméthoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 2,3,5-triméthoxyphényle, 2,4,5-triméthoxyphényle, 2,3,4,5-tétraméthoxyphényle, 3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy, 3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy, 2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy, 2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy, 2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy, 2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy.
De façon préférée, X est l'oxygène.
6 PCT/FR02/04143 Ar est de préférence 3,4,5-triméthoxyphényle ou 3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy.
Y est sélectionné de préférence dans le groupe constitué par CI, Br, CH3, CH2CH3.
Un premier produit préféré conforme à l'invention a de préférence un - ~ R1 substituant Ar2 tel que Ar2 = R2 , dans lequel R1 et R2 sont sélectionnés dans le groupe de combinaisons (R1, R2) constitué par, respectivement, (NH2, OCH3), (NH2, OC2H5), (NH2, N(R5)2), (N(R5)2, OCH3), (N(R5)a, OC2Hs), (N(R5)2, NH2), (OCH3, NH2), (OC2H5, NH2).
Un premier produit plus préféré conforme à l'invention a un substituant Ar2 tel que Ar2 = R2 , dans lequel un de R1, R2 est NHC(O)-acide aminé, et en ce que l'acide aminé est sélectionné parmi les acides aminés naturels et les acides aminés non-naturels. Des acides aminés préférés sont choisis dans le groupe constitué par glycine, N-méthyl-proline, sérine, lysine, Nco-nitro-arginine, et l'acide aminé est sous forme énantiomériquement pure, racémique, ou enrichie en un énantiomère.
Les produits conformes à l'invention sont présents sous forme libre ou salifiée, de préférence sous forme salifiée. Une forme salifiée prëférée est un chlorhydrate.
Un second produit préféré conforme à l'invention a de préférence un Ig A
substituant Ar2 tel que Ar2 = ~ , dans lequel Ar2 est sélectionné dans le groupe constitué par
7 _ ~ / ~ ~ ~ /
N N

R8 représente de préférence un groupe méthyle ou hydroxyméthyle ou 2-diméthylamino-éthyle.
Un produit préféré conforme à l'invention peut être choisi dans le groupe constitué par E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
E-3-(4-amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
Chlorhydrate de E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone ;
E-3-(3-amino-4-mëthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
E-2-méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone;
E-2-méthyl-3-(1-méthyl-2,3-dihydrol -H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
E-2-méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone oxime Chlorhydrate de E-2-méthyl-3-[1-(2-diméthylamino-éthyl)-1-H-indol-5-yl]-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
E-2-Méthyl-3-(1-hydroxyméthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
E-2-Méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènone ;
E-2-Méthyl-3-[1-(2-diméthylamino-éthyl)-1-H-indol-5-yl]-1-(3-méthoxy-4,5-méthylène-dioxy-phényl)-propènone ;

Dichlorhydrate de l'acide (S)-2,6-diamino-hexanoïque {2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide ;
3-(3-[Nc~-nitro-L-arginineamido]-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone;
Chlorhydrate de l'acide ~-méthyl-pyrrolidine-2-carboxylique {2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide.
Chlorhydrate de l'acide amino-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Un produit plus préféré conforme à l'invention est le chlorhydrate de l'acide (S)-2-amino-3-hydroxy-propanoïque ~2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide.
La liste des produits ci-dessous est également représentative de l'invention E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-mét hyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-( 1-méthyl-éthyl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-mëthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phënyl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone 5 E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phënyl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3,4,5-triméthoxy-10 phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-( 1-méthyl-éthyl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1-(3,4,5-triméthoxy -phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone Chlorhydrate de E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthyiamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2,5-diméthoxy -phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phënyl)-2-éthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N, N-diméthylamino)-phënyl]-2-méthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-.phënyl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phënyl]-2-éthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phériyl)-propènone 5 E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimëthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,3,4-trimëthoxy-phényl)-10 propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,3,4-triméthoxy-phënyl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phënyl)-2-méthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phënyl)-propènone 15 E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phënyl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phënyl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,3,4-trimëthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-ëthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phënyl)-2-méthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-ëthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phënyl)-2-(1-mëthyl-ëthyl)-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2,3,4-triméthoxy-phér~yl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2,3,4-trimëthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy -phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-dimëthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,~.-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-( 1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,3,5-triméthoXy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-dimëthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy -phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2,3,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3;5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,4,5-trimëthoxy-phényl)-propènone E-3-(S-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-10 propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone 15 E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-20 propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phënyl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phënyl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2,4,5-trimëthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,4,-5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone , E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone 5 E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2,3,4,5-10 tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone 15 E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2,3,4,5-20 tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy -phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-( 1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone 25 E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phënyl]-2-éthyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,~.,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3-mëthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phënyl]-2-propyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-( 1-méthyl-éthyl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy -phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-ëthoxy-phényl]-2-chloro-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3-m~thoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phënyl)-2-chloro-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthytènedioxy)-propènone 5 E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-( 1-méthyl-éthyl)-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-10 propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3-rnéthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone 15 E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3-méthoxy-4,5-20 éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone 25 E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-30 propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(3-méthoxy-4,5-éthyiènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-dirnéthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy -phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-( 1-méthyl-éthyl)-1-(3-mëthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chioro-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2-mëthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4.-Amino-3-(N,N-dimëthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-( 1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-mëthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-3,4-mëthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy -phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-mëthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone 5 E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-10 propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone 15 E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-20 propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone 25 E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-ëthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-ëthyl)-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-3,4-30 éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthyfènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-mëthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo- 1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-ëthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2-méthoxy-3,4-éthyhnedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy -phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-m~éthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone S E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-dirnéthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-mëthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone 5 E-3-[4-Amino-3-(N,N-dirréthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2-méthoxy-4,5-10 méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone 15 E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-dimëthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5-20 méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy -phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone 25 E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2-mëthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5-30 méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthytènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(c-méthoxy-4,5-éthytènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy -phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-mëthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-rnéthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone Acide 2-amino-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-5-guanidino-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phënyl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-succinamique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-succinique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-mercapto-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-glutamique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-méthyl-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2,6-diamino-caproïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-4-méthylthio-butanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-caproïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-phényl-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide pyrrolidine-2-carboxylique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-hydroxy-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-hydroxy-butanoïque-~2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl)-amide Acide 2-amino-3-(1-H indol-5-yl)-propanoïque-f2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3;4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl)-amide 5 Acide 2-amino-3-(4-hyc~roxyphényl)-propanoïque-~2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-2-méthyl-butanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-(N-méthyl-amino)-acëtique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-10 triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl)-amide Acide 2-amino-5-[3-(1-nitro-guanidino)]-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 1-méthyl-pyrrolidine-2-carboxylique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide 15 E-2-méthyl-3-(1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-2-méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone;
E-2-méthyl-3-(2,3-dihydrol -H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone 20 E-2-méthyl-3-(1-méthyl-2,3-dihydrol-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
E-2-méthyl-3-(1-hydroxyméthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-2-méthyl-3-(1-hydroxyéthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-25 propènone E-2-méthyl-3-(1-méthoxyméthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-2-méthyl-3-(1-(N,N diméthylaminoéthyl)-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone 30 E-2-méthyl-3-(1-(N,N diméthylaminopropyl)-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-2-méthyl-3-[1-(2-pyrrolidino-éthyl)-1-H-indol-5-yl]-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone Acide 2-amino-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-propanoïque-{2-méthoxy-5-(2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-5-guanidino-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-succinamique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-succinique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-mercapto-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-dimëthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-glutamique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-méthyl-pentanoïque-{2-méthoxy-5-(2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2,6-diamino-caproïque-{2-méthoxy-5-(2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-4-méthylthio-butanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-caproïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-phényl-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide pyrrolidine-2-carboxylique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-hydroxy-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-hydroxy-butanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-(1-H indol-5-yl)-propanoïque-~2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl~-amide Acide 2-amino-3-(4-hydroxyphényl)-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo 3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-2-méthyl-butanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acidé 2-(N-méthyl-amino)-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl)-amide Acide 2-amino-5-[3-(1-nitro-guanidino)]-pentanoïque-{2-mëthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl~-amide Acide 1-méthyl-pyrrolidine-2-carboxylique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide E-2-mëthyl-3-(1-H-indol-5-yl)-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-2-méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone;
E-2-méthyl-3-(2,3-dihydrol-H-indol-5-yl)-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-2-méthyl-3-(1-méthyl-2,3-dihydrol -H-indol-5-yl)-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone ;
E-2-méthyl-3-(1-hydroxyméthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-2-méthyl-3-(1-hydroxyéthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-2-méthyl-3-(1-méthoxyméthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-2-méthyl-3-(1-(N,N diméthylaminoéthyl)-1-H-indol-5-yl)-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-2-méthyl-3-(1-(N,N diméthylaminopropyl)-1-H-indol-5-yl)-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-2-méthyl-3-[1-(2-pyrrolidino-éthyl)-1-H-indol-5-yl]-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone Acide 2-amino-acétique-(2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl)-amide 4~
Acide 2-amino-propanoïque-~2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-5-guanidino-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-succinamique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-succinique-f2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-mercapto-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-glutamique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-méthyl-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2,6-diamino-caproïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-4-méthylthio-butanoïque-~2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-caproïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-phényl-propanoïque-~2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide pyrrolidine-2-carboxylique-f2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-hydroxy-propanoïque-~2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-hydroxy-butanoïque-~2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-(1-H indol-5-yl)-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-mëthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-(4-hydroxyphényl)-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-2-méthyl-butanoïque-(2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-(N-méthyl-amino)-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthflxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-5-[3-(1-nitro-guanidino)]-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylénedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide-1-méthyl-pyrrolidine-2-carboxylique-(2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide E-2-méthyl-3-(1-H-indol-5-yl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènone E-2-méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènone;
E-2-méthyl-3-(2,3-dihydrol -H-indol-5-yl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènone E-2-méthyl-3-(1-méthyl-2,3-dihydrol-H-indol-5-yl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènone ;
E-2-méthyl-3-(1-hydroxyméthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phënyl)-propènone E-2-méthyl-3-(1-hydroxyéthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènone E-2-méthyl-3-(1-méthoxyméthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènone E-2-méthyl-3-(1-(N,N diméthylaminoéthyl)-1-H-indol-5-yl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènone E-2-méthyl-3-(1-(N,Ndiméthylaminopropyl)-1-H-indol-5-yl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènone E-2-méthyl-3-[1-(2-pyrrolidino-éthyl)-1-H-indol-5-yl]-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènone Des produits selon l'invention seront de préférence choisis parmi E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
E-3-(4-amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
5 Chlorhydrate de E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone ;
E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
E-2-méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-10 propènone;
E-2-méthyl-3-(1-méthyl-2,3-dihydrol -H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
E-2-méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone oxime ;
15 Chlorhydrate de E-2-méthyl-3-[1-(2-diméthylamino-éthyl)-1-H-indol-5-yl]-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
E-2-Méthyl-3-(1-hydroxyméthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
E-2-Méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-20 phényl)-propènone ;
E-2-Méthyl-3-[1-(2-diméthylamino-éthyl)-1-H-indol-5-yl]-1-(3-méthoxy-4,5-méthylène-dioxy-phényl)-propènone ;
Dichlorhydrate de l'acide (S)-2,6-diamino-hexanoïque {2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide ;
25 Chlorhydrate de l'acide 2-amino-5-[3-(1-nitro-guanidino)]-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide;
Chlorhydrate de l'acide amino-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide 30 Chlorhydrate de l'acide (S)-2-amino-3-hydroxy-propanoique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Chlorhydrate de l'acide 1-méthyl-pyrrolidine-2-carboxylique (2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl)-amide.
Les produits conformes à l'invention peuvent être présents sous forme libre ou salifiée, lorsqu'ils comportent au moins un substituant salifiable. Les produits comportent au moins un substituant salifiable seront, de préférence, salifiés. Un substituant salifiable approprié est par exemple un substituant amino, alkylamino, dialkylamino, imino, guanidino, hydrazino, imidazolino, pyrido, pyrimido, pyridazino.
Une forme salifiée préférée est un chlorhydrate.
Une forme salifiée préférée d'un produit conforme à l'invention ayant des propriétés particulièrement avantageuses est le chlorhydrate de l'acide (S)-2-amino-3-hydroxy-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide, de structure suivante 0 H NHa O ~ / ~ N~OH
~O ~ / ~ ~O j~ -O
O I
.Chlorhydrate Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP
ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'adminisitration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer ~ les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine ~ les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine ~ les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine ~ les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel) ~ les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone ~ les topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex -~ les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine ~ les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6 thioguanine ~ les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine ~ le méthotrexate et l'acide folinique ~ les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques ~ les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues.
II est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Un produit conforme à l'invention pourra favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire. Plus particulièrement, les produits de la présente invention seront utilisés dans leur première application thérapeutique pour inhiber la croissance des cellules cancéreuses et en même temps la destruction des vaisseaux existants. L'inhibition de la vascularisation est déterminée par un test de détachement cellulaire tel que décrit ci-après.
Test permettant de déterminer l'inhibition de la vascularisation Un test de détermination du détachement des cellules endothéliales a été
établi afin de sélectionner les produits sur la base de leur activité «in vitro».
Ce test de détermination du détachement des cellules endothéliales est caractérisé en ce que les cellules endothéliales, ensemencées dans des plaques dont le fond est recouvert d'un agent liant choisi de préférence parmi la gélatine, la fibronectine ou la vitronectine, après culture, sont additionnées par un milieu contenant le composé à tester, puis les cellules sont marquées avec une substance fluorescente, les cellules qui se sont détachées sont éliminées par lavage et la fluorescence des cellules restantes est comptée au fluorimètre.
Ce test consiste à mesurer le détachement des cellules endothéliales cultivées sur des substrats à base d'un agent liant choisi de préférence parmi la fibronectine, la vitronectine ou la gélatine. De préférence un jour après l'ensemencement des cellules en plaques contenant par exemple 96 puits, le milieu de culture est remplacé par un milieu contenant le composé à tester en absence de sérum. On prépare six fois la même prëparation à trois concentrations différentes (0.1, 0.3 et 0.6 pM) et six fois le contrôle sans adjonction de produit antivasculaire. Après deux heures de traitement avec la substance à tester, les cellules sont marquées avec la calcéine-AM
(1.6 pg/ml) dans du milieu de culture supplémenté avec 0.1 % de BSA. Les cellules qui se sont détachées sont éliminées par lavage avec le milieu de culture contenant 0.1 % de sérum albumine bovine ; on ajoute 100 pl de milieu à chaque puits. La fluorescence des cellules restantes est comptée au fluorimètre. Les données obtenues sont exprimées par rapport au témoin (cellules non traitées).

L'évaluation du détachement des cellules endothéliales in vitro est déterminée de la façon suivante. Les cellules HDMEC (Human Dermal Microvascular Endothelial Cells, Promocell, c-122102) sont cultivées dans un milieu ECGM-MV qui contient 5 % de sérum de veau foetal, des facteurs de 5 croissance (EGF 10 ng/ml, hydrocortisone 1 pg/ml, 0.4 % supplément de croissance avec héparine) et des antibiotiques (amphotericine 50 ng/ml, gentamicine 50 Ng/ml). Pour le test de détachement, les HDMEC sont ensemencées à 5,000 cellules dans des plaques 96 puits à fond clair (Costar) pré-coatées avec de la fibronectine (10 pg/ml) ou de la vitronectine (1 pg/ml) 10 ou de la gélatine. Vingt quatre heures plus tard, le milieu de culture est remplacé par du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA contenant les produits indiqués. Les concentrations testées sont 0,1-0,3 et 1 pM pour chaque produit. Après deux heures de traitement, les cellules sont marquées pendant une heure à la calcéine (1.6 Ng/ml, Molecular Probes) dans du milieu ECGM-15 MV 0.1 % BSA. Les cellules détachées sont ensuite enlevées par lavage avec du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA; 100 pl de milieu est ajouté à chaque puits. La fluorescence des cellules qui restent attachées au substratum du puits est comptée à l'aide d'un fluorimètre, Spectrafluor Plus (Tecan, excitation 485 nm, et émission 535 nm). Les données sont la moyenne de six 20 échantillons différents et sont exprimées en pourcentage du contrôle (cellules non traitées).
Un effet de détachement cellulaire supérieur ou égal à 15 % est considéré
comme significatif.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la 25 polymérisation de la tubuline in vitro.
Evaluation de l'inhibition de polymérisation de tubuline La tubuline est purifiée à partir de cerveaux de porc selon des méthodes publiées (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70, 765-768.
Weingarten et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 72, 1858-1862).

Brièvement, les cerveaux sont broyés et centrifugés dans un tampon d'extraction. La tubuline, contenue dans le surnageant de l'extrait subit deux cycles successifs de polymérisation à 37°C et dépolymérisation à
4°C, avant d'être séparée des MAPs (Microtubule Associated Proteins) par chromatographie sur colonne de phosphocellulose P11 (Whatman). La tubuline, ainsi isolée est pure à plus de 95 %. Elle est conservée dans un tampon nommé RB/2 30 % glycérol, dont la composition est MES-NaOH
[acide 2-(N-morpholino)-éthanesulfonique] 50 mM, pH6.8 ; MgCl2 0.25 mM ;
EGTA 0.5 mM ; glycérol 30 % (v/v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM.
La polymérisation de la tubuline en microtubules est suivie par turbidimétrie comme suit : la tubuline est ajustée à une concentration de 10 pM (1 mg/ml) dans le tampon RB/2 30 % glycérol auquel on ajoute 1 mM GTP et 6mM
MgCl2. La polymérisation est déclenchée par une augmentation de la température de 6°C à 37°C dans une cuve de 1 cm de trajet optique, placée dans un spectrophotomètre UVIKON 931 (Kontron) équipé d'un porte cuve thermostaté. L'augmentation de la turbidité de la solution est suivie à 350 nm.
Les produits sont mis en solution à 10 mM dans le DMSO et ajoutés à des concentrations variables (0.5 à 10 pM) à la solution de tubuline avant polymérisation. La CI~o est définie comme la concentration de produit qui inhibe de 50 % la vitesse de polymérisation. On considère comme très actif un produit dont la Cl5o est inférieure ou égale à 3 pM.
Evaluation de l'inhibition de prolifération de cellules HeLa On évalue la prolifération des cellules HeLa en mesurant l'incorporation de ['~C]-thymidine de la façon suivante. Les cellules HeLa (cellules épithéliales tumorale d'origine humaine) sont cultivées dans un milieu DMEM (Gibco) qui contient 10 % de sérum de veau foetal et des antibiotiques (pénicilline 1 %, streptomycine 1 %). Pour effectuer le test de prolifération, on ensemence les cellules dans des microplaques cytostar 96 puits (Amersham), à raison de 5000 cellules par puits. On ajoute ensuite la [14C]-thymidine (0.1 pCilpuits) et les produits à évaluer. On utilise des concentrations variables de produits jusqu'à 10 pM ; le DMSO (solvant utilisé pour solubiliser les produits) ne doit pas excéder 0.5 % dans le milieu. 48 heures après incubation à 37°C, on mesure la radioactivité incorporée dans les cellules par comptage de la plaque dans un compteur TRI-LUX (Wallac). La Cl5o est définie comme la concentration de produit qui diminue de 50 % la radioactivité par rapport à un contrôle non traité. On considère qu'un produit dont la Cl5o est inférieure à
1 pM est cytotoxique Evaluation de l'effet de détachement de cellules endothéliales HDMEC
L'évaluation du détachement des cellules endothéliales in vitro est déterminée de la façon suivante : Des cellules HDMEC (Human Dermal Microvascular Endothelial Cells, Promocell, c-122102) sont cultivées dans un milieu ECGM-MV qui contient 5 % de sérum de veau foetal, des facteurs de croissance (EGF 10 ng/ml, hydrocortisone 1 pg/ml, 0.4 % supplément de croissance avec héparine) et des antibiotiques (amphotéricine 50 ng/ml, gentamicine 50 ug/ml). Pour le test de détachement, les HDMEC sont ensemencées à 5,000 cellules dans des plaques 96 puits à fond clair (Costar) pré-coatées avec de la fibronectine (10 pg/ml) ou de la vitronectine (1 pg/ml) ou de la gélatine. Vingt quatre heures plus tard, le milieu de culture est remplacé par du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA contenant les produits indiqués. Les concentrations testées sont 0,1-0,3 et 1 NM pour chaque produit. Après deux heures de traitement, les cellules sont marquées pendant une heure à la calcéine (1.6 Ng/ml, Molecular Probes) dans du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA. Les cellules dëtachées sont ensuite enlevées par lavage avec du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA; 100 pl de milieu est ajouté à chaque puits. La fluorescence des cellules qui restent attachées au substratum du puits sont comptées à l'aide d'un fluorimètre, Spectrafluor Plus (Tecan, excitation 485 nm, et émission 535 nm). Les données sont la moyenne de six échantillons différents et sont exprimées en pourcentage du contrôle (cellules non traitées).
Un effet de détachement cellulaire supérieur ou égal à 15 % est considéré
comme significatif.
Evaluation de la nécrose tumorale in vivo Des souris sont élevées soit par IFFA-CREDO (Domaine des Oncins, 69210 L'Arbresle, France) à partir d'une race obtenue par Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, USA, ou bien par Charles River France (76410 St Aubin lès Elbeuf, France) à partir d'une race obtenue par Charles River, USA. Les souris pèsent initialement plus de 18 g au début de l'essai. Elles ont un accès libre à la nourriture (UAR reference 113, Villemoisson, 91160 Epinay sur Orge, France) et à l'eau.
Les tumeurs utilisées sont actuellement transplantées dans nos laboratories.
Toutes ces tumeurs sont au Frederick Cancer Research Facility (Frederick, MD, USA) au dépôt de tumeurs congelées du National Cancer Institute (NCI), ou à l'American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA).
Les techniques de transplantation de tumeur, la chimiothérapie et l'analyse de données, ont été présentées en detail (Corbett et al., 1982a; Corbett et al., 1982b).
Pour résumer, les animaux nécessaires pour une expérience sont rassemblés et implantés bilatéralement au jour 0 (zéro).
La croissance des tumeurs solides se développe librement jusqu'à la taille désirée. Les souris sont alors traitées par injection intraveineuse d'un composé test en solution.
L'échantillonage de tumeurs s'effectue habituellement (mais pas nécessairement) 24 heures après le traitement.
Les souris sont tuées par dislocation cérébrale. Les tumeurs implantées, ainsi que la peau les recouvrant et les tissus à proximité sont collectés et conservés dans du formaldéhyde 10 % (v/v) (Carlo Erba, Val de Reuil, France).
Les échantillons sont ensuite traités, sectionnés, colorés avec de l'herrfiatoxyline, de l'eosine et du jaune safran, puis sont examinés macroscopiquement. La nécrose tumorale (nécrose ~ dégénération) est évaluée microscopiquement en utilisant une échelle d'importance de 0 à 5 0 = absence de nécrose ;
1 = minimale, <5% ;
2 = faible, 5-25% ;
3 = modérée, 25-50% ;
4 = prononcée, 50-75% ;
5 = importante, >75%).
Les valeurs assignées à la nécrose tumorale 24 heures après administration du composé testé correspondent uniquement à une nécrose dépendant du produit pouvant être différenciée avec certitude de n'importe quelle nécrose existante provenant de l'expérience.
La nécrose due à l'expérience a été évaluée sur un contrôle non traité.
Le modèle de tumeur est un adénocarcinome murin C51. Cette tumeur du colon est un adénome colique muqueux de grade III. Celle-ci est maintenue par des passages subcutanés en série tous les 18 jours dans des souris femelles BALB/c. Les expériences ont été conduites dans des souris femelles BALB/c.
Résultats Dans les conditions telles que décrites, les résultats suivants ont été
obtenus pour les exemples décrits ci-après - Exemple 1 : dose sélectionnée 24.5 mg/kg/inj - Nécrose de grade 5 - Exemple 2 : dose sélectionnée 50 mg/kg/inj - Nécrose de grade 5 Rëférences CORBETT, T.H., LEOPOLD, W.R., DYKES, D.J., ROBERTS, B.J., GRISWOLD, D.P., Jr. and SCHABEL, F.M., Jr., Toxicity and anticancer activity of a new triazine antifolate (NSC 127755). Cancer Res., 1982a, 42, 5 1707-1715.
CORBETT, T.H., ROBERTS, B.J., TRADER, M.W., LA-STER, W.R., Jr., GRISWOLD, D.P., Jr. and SCHABEL F.M., Jr., Response of transplantable tumors of mite to anthracenedione derivatives atone and in combination with clinically useful agents. Cancer Treat. Rep., 1982b, 66, 1187-1200.
10 Définitions « Halogène » est un élëment choisi parmi F, CI, Br, et I.
« Alkyle linéaire en C~-C~ » est un substituant choisi parmi mëthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle.
Alkyle ramifi en C1-C~ est un substituant choisi parmi 1-mthylthyle, 15 1-mthylpropyle,2-mthylpropyle, 1,1-dimthylthyle, 1-mthylbutyle, 2-mthylbutyle, 3-mthylbutyle, 1,1-dimthylpropyle, 1,2-dimthylpropyle, 2,2-dimthylpropyle, 1-mthylpentyle, 2-mthylpentyle, 3-mthylpentyle, 4-mthylpentyle, 1,1-dimthylbutyle, 1,2-dimthylbutyle, 1,3-dimthylbutyle, 2,2-dimthylbuty le, 2,3-dimthylbutyle, 3,3-dimthylbutyle, 1,1,2-20 trimthylpropyle,1,2,2-trimthylpropyle, 1-thyl,1-mthylpropyle, 1-thyl,2-mthylpropyle, -thylbutyle, 2-thylbutyle, 1-mthylhexyle, 1 2-mthylhexyle, 3-mthylhexyle, 4-mthylhexyle, 5-mthylhexyle, 1,1-dimthylpentyle, 1,2-dimthylpentyle, 1,3-dimthylpentyle, 1,4-dimthylpentyle, 2,2-dimthylpentyle, 2,3-dimthylpentyle, 2,4-dimthylpentyle, 3,3-25 dimthylpentyle,3,4-dimthylpentyle, 4,4-dimthylpentyle, 1,1,2-trimthylbutyle, 1,1,3-trimthylbutyle, 1,2,2-trimthylbutyle, 1,2,3-trimthylbutyle, 1,3,3-trimthylbutyle, 2,2,3-trimthylbutyle, 2,3,3-trimthylbutyle, 1,1,2,2-ttramthylpropyle, 1-thylpentyl2, 2-thylpentyle, thylpentyle, 1-thyl,1-mthylbutyle, 1-thyl,2-mthylbutyle, 1-thyl,3-méthylbutyle, 2-éthyl,l-méthylbutyle, 2-éthyl,2-méthylbutyle, 2-éthyl,3-méthylbutyle, 1-propylbutyle, 1-(1-méthyléthyl)butyle, 1-(1-méthyléthyl),2-méthylpropyle.
« Cycloalkyle » peut être un substituant choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, bicyclo[2.2.1 ]heptyle.
« A.ry~ » peut être un substituant choisi parmi phényle, naphtyle, pyridyle, quinoléyle, isoquinoléyle, pyrimidyle, pipérazinyle, triazinyle, carbazolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, triazolyle, tétrazolyle, benzotriazolyle, thiényle, furyle, pyrolyle, benzothiényle, benzofuryle, indolyle.
« Aralkyle » est un substituant alkyle, lui-même substitué par un groupement aryle tel que défini ci-dessus. Un groupement benzyle est un exemple de substituant aralkyle.
Le terme « substitué» notamment présent dans les expressions « alkyle linéaire en C1-C~ substitué », « alkyie ramifié en C1-C~ substitué », «cycloalkyle substitué», « aralkyle substitué », se rapporte nécessairement à
un substituant différent de H, qui peut être choisi parmi alkyle, F, CI, Br, I, N(R7, R8), N(O)(R7, R8), NO, N02, O(R7), S(R7), SO(R7), S02(R7), OS02(R7), P03(R7), OP03(R7), CO(R7), COO-(R7), CONH-(R7), CON(R7, R8), CN, C---C-(R7), N=C-(R9), aryle, aralkyle, hëtéroaryle, hétéroaralkyle;
dans lequel R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, aryle, hétéroaryle, aralkyle, C(O)-(R7), C(S)-(R7), alkyle-O(R7), alkyle-S(R7), alkyle- N(R7, R8), dans lequel lorsque R7, R8 sont simultanément présents, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle, R9 est sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alkylène, aryle, hétéroaryle, aralkyle, alkyle-O(R7), alkyle-S(R7), alkyle-N(R7, R8); et à
tous les autres substituants acceptables connus de l'homme de l'art à la date de dépôt de l'invention.
« Acide aminé » comprend les acides aminés naturels et artificiels, sous forme énantiomériquement pure ou en mélange.

« Aminoacide » ou « amino-acide » sont des synonymes de « acide aminé ».
Substituant métabolisable » comprend tous les substituants présentant au moins un groupe fonctionnel clivable par le métabolisme d'un être vivant. Des exemples de groupes fonctionnels clivables incluent des amides, imides, imines, esters, lactones, lactames, acétals, hémiacétals, carbonates, carbamates, urées.
« Acide organique » comprend les molécules organiques possédant au moins un groupe fonctionnel donneur de protons, par exemple COOH, S03H, OS03H, P03H2, OP03H2, et ëventuellement OH, lorsque ce dernier groupe fonctionnel est directement lié à un noyau aromatique ou hétéroaromatique.
« Acide minéral » comprend des produits minéraux donneurs de protons (H+), par exemple HCI, HBr, HI, HIO~., H2S, H2S0~, H3P02, H3P04, HNOs; ou des espèces susceptibles de donner des acides minéraux par réaction, par exemple AIC13, AIBr3, SnCl4, SiCl4, TiCl4, FeCl3, RuCl3 qui peuvent réagir dans un solvant protique tel que l'eau selon MaZb + bH20 ~ a(M(OH)b et/ou [MO~(OH)b_2" +nH20~} + bHZ
Avec a, b, n des coefficients stoechiométriques entiers ou réels, M choisi parmi les métaux donnés en exemple ci-dessus, et Z un halogène.
Dans ce qui suit, les produits répondant à la Formule (I) seront reprësentés par une formule générale (I) dans laquelle Ar est remplacé par un phényle substitué par n groupements méthoxy, étant entendu que n prend la valeur 2, 3, ou 4 et que la position des groupements méthoxy sur le phényle est telle que définie plus haut.
Les chalcones de formule générale (I), x ~ R1 (OMe)n ~R2 dans laquelle X représente un atome d'oxygène, Y est différent d'un atome d'halogène et n, Ri et R2 sont définis tels que précédemment avec R1 ou R2 représentant un radical amino, peuvent étre préparées par couplage entre une cétone aromatique de formule génërale (II), dans laquelle Y est différent d'un atome d'halogène, et un aldéhyde aromatique de formule générale (III), dans les conditions décrites dans J. Med. Chem., 1990, 33, 1948. Ce couplâge est suivi de la réduction du radical vitro en radical amino selon le schéma (I) \ -f. H ~ \ R1 coup (OMe)n \ ~ ~ \ R1 (OMe)n / ~ I ' /~
R2 ~ Y v 'R2 (II) (III) R~ = NHBoc, N02; R~ = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 (I) ou R2 = NHBoc, N02; R~ = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 réduction ou déprotection O
\ / \ R1 R~ = NH2; R2 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 (OMe)n ou R~ = NH2; R~ = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 R2 Schéma (I) On opère généralement dans un appareil de type Soxhlet au reflux d'un alcool, tel que l'éthanol en présence de pipéridine, d'acide acétique et de tamis moléculaire.
II est entendu que le couplage entre la cétone de formule générale (II) et l'aldéhyde de formule générale (III) peut être également effectué avec un radical R1 ou R2 dans lequel le radical vitro est remplacé par un radical amino. II est entendu que le couplage peut également être effectué avec le radical Ri ou R2 représentant une forme protégée quelconque de la fonction amine aromatique, telle que, à titre d'exemple non limitatif, tert.butyloxy-carbonylamino (NHBoc). Le clivage du groupement protecteur de la fonction amine aromatique peut étre effectué dans les conditions décrites dans Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley éditeur). Dans le cas particulier de la réduction du radical nitro en radical amino, il est possible d'utiliser des méthodes de réduction catalytique, comme l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme du palladium sur charbon à 3 %, ou de réduction chimique, comme le fer en présence d'acide chlorhydrique ou le chlorure stanneux.
Les aldéhydes aromatiques de formule générale (III) sont soit commerciaux soit précédemment décrits dans la littérature.
Les cétones aromatiques de formule générale (II) sont décrites dans la littérature et généralement préparées à partir des aldéhydes aromatiques correspondants qui sont commerciaux. Lorsque Y représente un radical alkyle ou aralkyle éventuellement substitué, on opère avantageusement en faisant réagir l'aldéhyde avec un réactif organométallique convenablement choisi puis en oxydant l'alcool benzylique ainsi obtenu dans les conditions décrites dans J. Med. Chem., 1990, 33, 1948. Lorsque Y représente un radical carboxy, carboxylate ou carboxamide, il est avantageux de faire réagir ledit aldéhyde avec un diazoacétate dans les conditions décrites dans Synlett, 1996, 369.
Les chalcones de formule générale (I), x ~ R1 (OMe)n dans laquelle X représente un atome d'oxygène, Y reprësente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome ou de chlore, et n, Ri et R2 sont définis tels que précédemment avec Ri ou R2 représentant un amino, peuvent être préparêes par addition d'halogène puis déshydrohalogénation d'une chalcone dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène selon le schéma (II). II est particulièrement avantageux d'opérer cette séquence d'addition-élimination sur une forme protégée du radical amino, telle que le radical nitro ou NHBoc, puis de réduire ou de déprotéger.

O 1 ) addition d'halogène O
R1 2) élimination d'hydracide \ ~/ ~~~ R1 (OMe)n OMe n / H / R2 ( ) / Hal ~ / R2 R~ = NHBoc, N02; RZ = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 ou R2 = NHBoc, N02; R, = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 réduction ou déprotection O
\ / \ R1 (OMe)n I l 'l Ry = NH~; R2 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 / Hal ~R~
ou Rz = NH2; R, = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 Schéma (II) L'addition d'halogène, de préférence brome ou chlore, s'effectue généralement dans un solvant comme le chloroforme ou le tétrachlorure de 5 carbone à une température comprise entre 0 et 50°C. La déshydrohalogénation est généralement effectuée dans un solvant tel que le dichlorométhane en présence d'une base organique ou minérale, comme la triéthylamine ou la soude ou le carbonate de potassium à une température comprise entre 0°C et le reflux du milieu réactionnel.
10 Les chalcones de formule générale (I), x / ~ R1 (OMe)n /

dans laquelle X représente un atome d'oxygène, Y est différent d'un atome d'halogène et n, R~ et R2 sont définis tels que précédemment avec Ri ou R2 représentant un radical amino, peuvent également être préparées par 15 déplacement nucléophile d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Y
représente un atome d'halogène, préférentiellement un atome de brome.
Dans ce cas il est avantageux de protéger préalablement la fonction cétone selon le schéma général (III) 1 ) protection de la cétone O 2) déplacement nucléphile par Y- O
3) déprotection de la fonction cétone \ / \ R1 \ / \ R1 (OMe)n I (OMe)n / B / R2 / Y ~ / R2 (I) R~ = NHBoc N02, NHz; RZ = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 ou R2 = NHBoc, N02, NH2; R~ = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 (réduction ou déprotection) O
\ / \ R1 R~ = NHZ; R2 = Me, Et, OMe OEt, SMe NMe2 (OMe)n ou R2 = NH2; R~ = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 / Y / R2 Schéma (III) Les chalcones de formule générale (I), x \ / ~ R1 (OMe)n / Y

dans laquelle X représente un atome d'oxygène, Y représente un radical méthylène substitué et n, R1 et R2 sont définis tels que précédemment avec R1 ou R2 représentant un radical amino, peuvent également être préparées par déplacement nucléophile d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical bromométhyle, dans les conditions décrites dans J. Org. Chem., 1967, 3830, selon le schéma général (IV) O 1) bromation radicalaire (CHZBr) O
R1 2) déplacement nucléphile par Nu- ~ / ~ R1 (OMe)n / I ~ (OMe)n R2 ~ Nu~ ~ R2 R~ = NHBoc N02, NH2; R2 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 ou RZ = NHBoc, NO2, NH2; R~ = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 (réduction ou déprotection) O
Y = CH2 Nu ~ / ~ R1 (OMe)n R~ = NH2; RZ = Me, Et, OMe OEt SMe, NMe2 / Y
ou RZ = NHZ; R~ = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 R2 Schéma (IV) Les schémas (III) et (IV) illustrent, de manière non limitative, des méthodes de modifications du substituants Y sur une chalcone déjà formée, toute autre méthode connue de l'homme de l'art pouvant être utilisée pour modifier ledit substituant Y.
Les chalcones de formule générale (I), x ~ R1 (OMe)n dans lesquelles X représente un radical N-OR3 et Y, n, Ri et R2 sont définis tels que précédemment avec Ri ou R2 représentant un amino, peuvent être préparées par action d'une hydroxylamine sur un produit de formule générale (I) dans lequel X représente un atome d'oxygène selon le schéma (V) (OMe)n \ ~/ '~~ ~ (OMe)n - / Y /
R2 (réduction/déprotection) (i) R~ = NHBoc, N02, NH2; R2 = Me, Et, oMe, OEt, SMe, NMe2 _ ou R2 = NHBoc, NO2, NH2; R~ = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 Schéma (V) II est entendu que la présente invention se rapporte également aux prodrogues, en particulier aux prodrogues hydrosolubles, des chalcones de formule générale (I), x \ / ~ \ R1 (OMe)n dans lesquelles X représente un atome d'oxygène ou un radical N-OR3, et Y, n, R1 et R2 sont définis tels que précédemment avec Ri ou R2 représentant un dérivé clivable du radical amino. Parmi les dérivés clivables du radical amino, on entend plus particulièrement les dérivés d'aminoacides qui peuvent être préparés par couplage de type peptidique entre (i) un produit de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un radical N-OR3, dans laquelle Y, n, Ri et R2 sont définis tels que précédemment avec R1 ou R2 représentant un radical amino, et (ü) un aminoacide, naturel ou modifié, éventuellement sous forme protégée, exception faite de sa fonction carboxylique, selon le schéma (VI), étant entendu que lorsque l'aminoacide est partiellement protégé le couplage est suivi d'une étape de déprotection x aminoacide x R1 AA-C(O)OH R1 (OMe)n \ I \ ~ (OMe)n ~ R2 (déprotection) ~ Y ~ R2 R, = NH2; R2 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 R, = NH-C(O)-AA; Rz = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 ou RZ = NH2; R, = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 ou RZ = NH-C(O)AA; R, = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 Schéma (VI) Le couplage de type peptidique est effectué dans des conditions classiques, dans un solvant organique, tel que le dichlorométhane, en présence d'un agent de couplage et/ou d'activation comme à titre d'exemple non limitatif le mélange EDCI/HOBT.
Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
Exemple 1 : E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone O
O / ~ / ~ ~ NH2 \O \ ~ ~O
O
Etape 1 : Dans un tricot de 25 mL, surmonté d'un Soxhlet rempli de tamis moléculaire 3A, sont successivement ajoutés 2,24 g de 1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propanone, qui peut être préparée selon Biorg. Med. Chem. 1998,
8(9),1051, 1,85 g de 3-nitro-4-méthoxy-benzaldéhyde, 2 mL de pipéridine et 1 mL d'acide acétique dans 20 mL d'éthanol. Le milieu est porté au reflux pendant 48 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré
sous pression réduite puis repris par 100 mL d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes). On obtient ainsi 2 g de E-3-(3-nitro-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone, contenant environ 5 % d' l'isomère Z, sous forme d'un solide jaune dont le point de fusion est compris entre 45 et 50°C.
Etape 2 : Dans un tricot de 50 mL, 485 mg de 3-(3-nitro-4-méthoxy-phényl)-2-5 méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone, obtenue à l'étape précédente, sont mises en suspension dans 20 mL d'éthanol et 2,5 mL d'eau. On porte à
reflux puis on ajoute 0,25 mL d'acide chlorhydrique à 37 % et par portions 2,09 g de limaille de fer. Le reflux est maintenu 30 minutes, puis le mélange est refroidi. Après addition de 2 g de carbonate de potassium, les insolubles 10 sont filtrés et lavés par 3 fois 25 mL d'éthanol. Après concentration des filtrats sous pression réduite, le résidu est repris par 50 mL d'eau et extrait par 3 fois 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu orangé ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de 15 silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes). On obtient ainsi 0,35 g de E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone pure sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion (Kofler) = 142°C.
20 - analyse élémentaire : % C = 67,26 ; % H = 6,80 ; % N = 3,97.

Exemple 2 : E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone _- H2 -Eta e 1 : En opérant comme à l'étape 1 de l'exemple 1, mais à partir de 2,24 g de 1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propanone et 1,81 g de 4-nitro-3-méthoxy-benzaldéhyde dans 75 mL d'éthanol contenant 2 mL de pipéridine et 1 mL d'acide acétique, en chauffant au reflux pendant 96 heures, on obtient après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 0,7 g de E-3-(4-Nitro-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone exempte d'isomère Z, sous forme d'une huile très visqueuse jaune.
Etape 2: En opérant comme à l'étape 2 de l'exemplel, mais à partir de 700 mg de 3-(4-nitro-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone, et de 3,09 g de fer, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes), 0,55 g de E-3-(4-amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone pure sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion (Kofler) = 140°C.
- analyse élémentaire : % C = 67,27 ; %H = 6,68 ; % N = 3,93.
Exemple 3 : Chlorhydrate de la E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone CI
Etape 1 : En opérant comme à l'étape 1 de l'exemple 1, mais à partir de 3,8 g de 1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propanone et 3,7 g de 3-vitro-4-méthoxy-benzaldéhyde dans 75 mL d'éthanol contenant 4 mL de pipéridine et 2 mL
d'acide acétique, en chauffant au reflux pendant 96 heures, on obtient après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), puis recristallisation dans l'acétate d'isopropyle, on obtient 0,3 g de E-3-(3-vitro-4-méthoxy-phényl)-2-mëthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone exempte d'isomère Z, sous forme de cristaux jaunes fondant à 104°C.
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 2 de l'exemplel , mais à partir de 280 mg de 3-(3-vitro-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone, et de 1,03 g de fer, on obtient, après purification sous forme de chlorhydrate recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'oxyde de diéthyle, 0,25 g de chlorhydrate de E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone pur sous forme de cristaux jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion (Kofler) = 178°C.
- analyse élémentaire : % C = 62,47 ; %H = 6,01; % N = 3,77 ;
CI = 9,14.
Exemple 4 : E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ) O
O ~ \ / ~ \
/ Br ~ O
i0 Etaae 11 : En opérant comme à l'étape 1 de l'exemple 1, mais à partir de 3,8 g de 3,4,5-triméthoxy-acétophénone et 3,44 g de 3-nitro-4-méthoxy-benzaldéhyde dans 95 mL de méthanol contenant 2,37 mL d'hydroxyde sodium pendant une nuit à température ambiante, on obtient après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 6,27 g de E-3-(3-nitro-4-méthoxy-phényl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone exempte d'isomère Z, sous forme d'une huile jaune visqueuse.
Etape 2 : Dans un tricot de 50 mL, 500 mg de E-3-(3-nitro-4-méthoxy-phényl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone sont dissous dans 8 mL de chloroforme. On ajoute alors goutte à goutte 40 NL de brome en solution dans 3 mL de chloroforme. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute de nouveau goutte à goutte 40 pL de brome en solution dans 3 mL de chloroforme et on agite 3 heures supplémentaires à température ambiante.
Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50/50 en volumes). On obtient ainsi, 554 mg de 2,3-dibromo-3-(3-nitro-4-méthoxy-phényl)-1-(3,4,5-trüméthoxy-phényl)-propanone, dont la caractéristique est la suivante - spectre de masse (EI/DCI) M+ = 533.
Eta~e 3: Dans un tricot de 10 mL, 153 mg de 2,3-dibromo-3-(3-nitro-4-méthoxy-phényl)-1-(3,4,5-trüméthoxy-phényl)-propanone sont dissous dans 6 mL de dichlorométhane séché sur tamis moléculaire 4A, on ajoute alors 81 NL de triéthylamine anhydre et on agite à température ambiante pendant 24 heures. On ajoute alors 40 pL de triéthylamine anhydre supplémentaire et on agite de nouveau 72 heures à température ambiante. Après addition de mL d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 2 fois 5 mL
d'eau et séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression 5 réduite. On obtient ainsi 116 mg de E-2-bromo-3-(3-vitro-4-méthoxy-phényl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone, contenant environ 10 % de son isomère Z, utilisé tel quel dans la suite de la synthèse.
Etape 4 : 67,2 mg de E-2-bromo-3-(3-vitro-4-méthoxy-phényl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone sont mis en suspension dans 2 mL d'éthanol, puis on ajoute 167,5 mg de chlorure stanneux, sous forme de dihydrate, et on chauffe à 80°C pendant 1 heure. Après refroidissemnt et dilution avec 2 mL
d'eau, on amène le pH à 8 par addition d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait 3 fois par 5 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié
par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par du dichlorométhane. On obtient ainsi 34,4 mg de E-2-bromo-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone, exempte d'isomère Z, dont les caractéristiques sont les suivantes - Chromatographie sur plaque de silice : Rf - 0,16 (solvant dichlorométhane), - spectre de masse (EI/DCI) M+ = 422.
Exemple 5: E-2-Méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ,o N

On opère comme à l'étape 1 de l'exemple 1, mais à partir de 4,49 g de 1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propanone et 3,18 g de 1-méthyl-indole-5-carboxaldéhyde - qui peut être préparé selon Terent'ew et coll., J. Gen. Chem USSR (1962), 32, 1311 - dans 100 mL d'éthanol contenant 4 mL de 5 pipéridine et 2 mL d'acide acétique, en chauffant au reflux pendant 48 heures. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), puis recristallisation dans l'éthanol, on obtient 2,5 g de E-2-méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone 10 pure, sous forme de cristaux jaune-pâles dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion (Kofler) = 136°C.
- analyse élémentaire : % C = 72,52 ; %H = 6,45; % N = 3,87.
15 Exemple 6: E-2-Méthyl-3-(1-méthyl-2,3-dihydro-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone On opère comme à l'étape 1 de l'exemple 1, mais à partir de 4,49 g de 1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone et 3,22 g de 1-méthyl-2,3-dihydro-20 indole-5-carboxaldéhyde - qui peut être préparé selon Gavinecl<i et coll., Org.
Prep. Proced. Int. (1998), 30, 455-60 - dans 100 mL d'éthanol contenant 4 mL
de pipéridine et 2 mL d'acide acétique, en chauffant au reflux pendant 48 heures. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 25 en volumes), puis cristallisation dans l'oxyde d'isopropyle, on obtient 1,2 g de E-2-méthyl-3-(1-méthyl-2,3-dihydro-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone pur, sous forme de cristaux jaune-pâles dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion (Kofler) = 85°C.
- analyse élëmentaire : % C = 71,91 ; %H = 7,04; % N = 3,79.
Exemple 7: E-2-Méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone oxime OH
I
N
O i I i ¿ t ~ Ni ,o Dans un tricot de 25 mL, on introduit 100 mg de E-2-méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone, obtenue à l'exemple 5, 29 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine, 0,5 mL de pipéridine et 5 mL d'éthanol.
On porte au reflux sous agitation pendant 5 heures, puis on maintient l'agitation à température ambiante pendant 20 heures. Après concentration sous pression réduite, le mileu réactionnel est repris par 20 mL d'eau et 25 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée à l'eau et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), puis recristallisation dans l'éthanol, on obtient 70 mg du mélange 60/40 des isomères Z et E de la E-2-méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone oxime, sous forme de cristaux blancs dont tes caractéristiques sont les suivantes - point de fusion (Kofler) = 150°C.
- analyse élémentaire : % C = 68,63 ; %H = 6,30; % N = 7,03.

Exemple 8: E-2-Méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone Z-oxime HO~
I N
° i I i ° ô v _ ~ -820 mg du mélange 60/40 des isomères Z et E de la E-2-méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone oxime, préparés comme à l'exemple 7, peuvent être séparés sur une colonne chirale de type WHELK01 S,S 10NM, contenant 700 g de phase stationnaire chirale, en éluant par un mélange de n-heptane / éthanol / dichlorométhane (68 / 2 / 30 en volumes) - contenant 0,1% d'acide trifluoroacétique - à un débit de 100 ml/mn. En isolant la première fraction éluée (temps de rétention = 22 minutes), on obtient 434 mg de E-2-méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone Z-oxime.
Exemple 9: E-2-Méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-oxime En opérant comme à l'exemple 8, mais en isolant la seconde fraction éluée (temps de rétention = 28 minutes), on obtient 328 mg de E-2-méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-oxime Exemple 10 : Dichlorhydrate de l'acide (S)-2,6-diamino-hexanoique-(2-méthoxy-5-[2-mëthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl~-amide ~O 0 0 I , 2 HCI
Etape 1 : Dans un ballon de 50 ml, 1 g de Boc-Lys(Boc)-OH. DCHA est mis en solution dans 10 ml d'acétate d'éthyle puis on ajoute 1,2 équivalent d'une solution aqueuse d'acide sulfurique 2M (soit 2,2 ml). On obtient deux phases limpides. La phase organique est mise de côté. On ajoute 5 ml d'eau distillée froide à la phase aqueuse puis celle-ci est extraite par 2 x 5 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées par 2 x 10 ml d'eau distillée, puis séchées sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé à l'évaporateur rotatif (température du bain inférieure à 40°C) L'huile incolore est séchée sous vide, on obtient ainsi 0,47 g de Boc-Lys(Boc)-OH.
Etape 2 : Dans un tricot de 50 ml muni d'un thermomètre et d'un compte-bulle, on place la Boc-Lys(Boc)-OH (458 mg, 1,319 mmole) préparée à
l'étape 1 en solution dans 7 ml d'acétate d'éthyle. La solution incolore est refroidie à 6°C (bain eau + glace) puis on ajoute la N-méthylmorpholine (1.2 équivalent, 146,5 pl), puis le chlorure de pivaloyle (1,2 ëquivalent, 163 pl).
La suspension blanche obtenue est maintenue à 5°C pendant 2h30, puis on ajoute la 3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone (392,9 mg, 1 équivalent) en suspension dans 10 ml d'acétate d'éthyle. La suspension est agitée à température ambiante pendant 72 heures. La suspension est filtrée sur verre fritté, puis le solide est rincé à
l'acétate d'éthyle. Le filtrat est lavé par 10 ml d'eau distillée puis 5 ml d'une solution aqueuse de soude 1 N, 10 ml d'eau distillée et 10 ml d'une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé à l'évaporateur rotatif.
Le brut réactionnel ainsi obtenu est repris dans 5 ml d'acétate d'éthyle et 3 ml d'éthanol absolu, puis on ajoute 1 ml d'éthanol chlorhydrique 4,8N. Le milieu est chauffé à 49°C jusqu'à obtention du produit attendu, en suivant l'avancement de la réaction par LC/MS. Lors du refroidissement un solide blanc précipite. Le solide est filtré sur verre fritté et lavé à l'acétate d'éthyle.
On obtient 299,3 mg d'un solide blanc pulvérulent dont les caractéristiques sont les suivantes - - LC/MS (colonne 50x4.6 mm des silice Hypersil BDS C18 3 Nm ;
gradiant d'élution linéaire de 5 à 90% d'acétonitrile, contenant 0,05% d'acide trifluoroacétique, dans l'eau , contenant également 0,05% d'acide trifluoroacétique, en 3,5 mn à un débit de 1 mUmn) ; temps de rétention =
2,67 min ; SM : 486,3 ([M+H]+) - Analyse élémentaire : %C = 52,06 ; %H = 6,73 ; %N = 7,02 ; % CI =
12,7.
Exemple 11 : Chlorhydrate de l'acide 2-amino-5-[3-(1-vitro-guanidino)]-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl~-amide H
N~N~NO
z NH
HC~
Etape 1 : La 3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone (1 g, 0,279 mmole) est mise en solution dans 150 ml de dichlorométhane puis on ajoute l'EEDQ (760,1 mg, 1,1 équivalent) et de la Na-Boc-Nco-vitro-L-arginine (980,2 mg, 1,1 équivalent). La suspension est agitée à température ambiante pendant 20 heures. La solution obtenue est concentrée sous vide à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel et purifié
par flash-chromatographie sur gel de silice (silice 60 AC.C 35-70pm) en éluant par un mélange acétate d'éthyle et cyclohexane (80 / 20 en volumes). On obtient 1,5 g d'acide 2-(1,1-diméthyléthyloxycarbonylamino)-5-[3-(1-nitro-guanidino)]-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide sous forme d'une huile brune.
Etape 2 : Cette huile est mise en solution dans 10 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajoute 4 ml d'éthanol et 2 ml d'une solution d'éthanol chlorhydrique 4.8N.

Le milieu est chauffé à 60°C (température du bain d'huile) pendant 12 heures.
Le solide blanc obtenu est filtré sur verre fritté, puis rincé à l'acétate d'éthyle et séché sous vide. On obtient ainsi 1,07g de chlorhydrate de l'acide 2-amino-5-[3~(1-vitro-guanidino)]-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-mëthyl-3-oxo-3-(3,4,5-5 triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de Masse (EI) : m/z = 558 - Analyse élémentaire : %C = 52,84 ; %H = 6,22 ; %N = 14,14; %CI = 6,12.
10 Exemple 12 . Chlorhydrate de l'acide 1-méthyl-pyrrolidine-2-carboxylique-~2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl~-amide O H \N
O I \ / I \ N
/ ' ~O O
,O ~ HCI
La 3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-15 propènone (450 mg, 1.259 mmole) est mise en solution dans 45 ml de DMF
puis on ajoute du HOBT (578.3 mg, 3 équivalents), de l'HBTU (1.43g, 3 équivalents), de la N-methyl-L-Proline (487.9 mg, 3 équivalents) et de la N, N-düsopropyléthylamine (1.31 ml, 6 équivalents). Le milieu est agité à
température ambiante pendant 3 heures. Le solvant est évaporé sous vide 20 (P=9 mbar, T bain= 44°C). Le brut est repris par 30 ml d'eau distillée, puis la phase aqueuse est extraite par 5 x 60 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution saturée de NaCI puis séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous vide. Le brut réactionnel est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 25 dichlorométhane l méthanol (95 / 5 en volumes). Les 197 mg ainsi purifiés sont mis en solution dans l'acétate d'éthyle (2ml), puis on ajoute une solution d éthanol chlorhydrique 4.8N (17 pl ) et le milieu est agité à température ambiante pendant 18 heures. Après concentration du solvant puis séchage, on obtient 205 mg de chlorhydrate de l'acide 1-méthyl-pyrrolidine-2-carboxylique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-trü~néthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide, dont les caractéristiques sont les suivantes - LC/MS (colonne 50x4.6 mm de silice Hypersil BDS C18 3 pm ; gradiant d'élution linéaire de 5 à 90% d'acétonitrile, contenant 0,05% d'acide trifluoroacétique, dans l'eau , contenant également 0,05% d'acide trifluoroacétique, en 3,5 mn à un débit de 1 mUmn) ; temps de rétention =
3.03 min - Spectre de Masse : 486.32 ([M+H]+) Exemple 13 . Chlorhydrate de l'acide (S)-2-amino-3-hydroxy-propanoique-~2-méthoxy-5-(2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl~-amide ~O ~ ~ / ~ ~ N OH
O / ~ ~O O
HCI
Etape 1: La 3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone (700 mg, 1.96 mmole) est mise en solution dans 25 ml de dichlorométhane, puis on ajoute du HOBT (298 mg, 1.2 équivalent), de l'EDCI
(422 mg, 1.2 équivalent) et de la N-Boc-L-Sérine (452 mg, 1.2 équivalent). Le milieu est agité à température ambiante pendant 3 jours. On ajoute 50 ml de dichlorométhane et 25 ml d'eau. La phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de NaCI puis séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous vide. Le brut réactionnel est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mëlange dichlorométhane / acétate d'éthyle (7 / 3 en volumes). On obtient ainsi 800 mg d'acide (S)-2-Boc-amino-3-hydroxy-propanoique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl]-amide, sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle à l'étape suivante, dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de Masse (EI) : m/z = 544 Etape 2 L'acide (S)-2-Boc-amino-3-hydroxy-propanoique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3 oxo~3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide (800 mg) est mis en solution dans 2,5 ml de dioxane, puis on ajoute goutte à goutte 2,5 ml d'une solution 4M d'acide chlorhydrique dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité à tempërature ambiante pendant 20 heures ; après concentration du solvant sous pression réduite, il est repris dans 50 ml d'eau, amené à pH 8 par addition d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis extrait 3 fois par 25 ml de dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol (95 / 5 en volumes). On obtient ainsi 360 mg d'acide (S)-2-amino-3-hydroxy-propanoique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl]-amide, sous forme d'un solide beige amorphe.
240 mg (0,54 mmole) de la base obtenue ci-dessus sont dissous dans 5 ml d'oxyde de düsopropyle et 1 ml de méthanol. On ajoutte alors, goutte à
goutte, 0,54 ml d'une solution 1 M d'acide chlorhydrique dans l'oxyde de düsopropyle et on laisse cristalliser 3 heures. Après filtration puis séchage à
l'air, on obtient 200 mg de chlorhydrate de l'acide (S)-2-amino-3-hydroxy-propanoique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de Masse (EI) : m/z = 494 - Analyse ëlémentaire : %C = 56,93 ; %H = 6,58 ; %N = 5,61; %CI = 7,12.

Exemple 14 : Chlorhydrate de l'acide amino-acétique-~2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl;~-amide O H
- ~O I \ / I \ N~NH2 O / ~ ~O ~~O
O~
HCI -Etape 1 : La 3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone (175 mg, 0.5 mmole) est mise en solution dans 10 ml de dichlorométhane puis on ajoute du HOBT (75 mg, 1.1 équivalent), de l'EDCI
(106 mg, 1.1 équivalent) et de la N-Boc-glycine (96 mg, 1.1 équivalent). Le milieu est agité à température ambiante pendant 3 jours. On ajoute 10 ml de dichlorométhane et 10 ml d'eau. La phase organique est décantée, lavée par une solution saturëe de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous vide. Le brut réactionnel est purifié
par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle (6 / 4 en volumes). On obtient ainsi 250 mg d'acide Boc-amino-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide, sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle à l'étape suivante, dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de Masse (EI) : m/~ = 514 Etape 2 250 mg d'acide Boc-amino-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl)-amide sont dissous dans 2 ml de dioxane, puis on ajoute goutte à goutte 1,1 ml d'une solution 4M d'acide chlorhydrique dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures. Après concentration du solvant sous pression réduite, le résidu est dissout dans 5 ml d'oxyde de düsopropyle et 1 ml de méthanol, puis on laisse cristalliser 2 heures. Après filtration puis séchage à
l'air, on obtient 130 mg de chlorhydrate de l'acide aminoacétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de Masse (EI) : m/z = 450 - Analyse élémentaire : %C = 58,03 ; %H = 6,17 ; %N = 6,11; %CI = 8,29.
Exemple 15 : Chlorhydrate de l'acide (S)-2-amino-3-méthyl-butanoique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl~-amide i0 I ~ / ( ~ N
O / ~ ~O O
O~ ~ HCI
Etape 1 : La 3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone (176 mg, 0,5 mmole) est mise en solution dans 10 ml de dichlorométhane puis on ajoute du HOBT (75 mg, 1,1 équivalent), de l'EDCI
(106 mg, 1,1 équivalent) et de la N-Boc-L-valine (120 mg, 1,1 équivalent). Le milieu est agité à température ambiante pendant 3 jours. On ajoute 15 ml de dichlorométhane et 10 ml d'eau. La phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous vide. Le brut réactionnel est purifié
par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle (8 / 2 en volumes). On obtient ainsi 260 mg d'acide (S)-2-Boc-amino-3-méthyl-butanoique-(2-mëthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl)-amide, sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle à l'étape suivante, dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de Masse (EI) : m/z = 556 Etape 2 L'acide (S)-2-Boc-amino-3-méthyl-butanoique-(2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide (260 mg) est mis en solution dans 2 ml de dioxane, puis on ajoute goutte à goutte 1,05 ml d'une 8$
solution 4M d'acide chlorhydrique dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures. Après concentration du solvant sous pression réduite, le résidu est dissous dans 5 ml d'oxyde de düsopropyle et 0,5 ml de méthanol, puis on laisse cristalliser 3 heures. Après filtration puis séchage à l'air, on obtient 170 mg de chlorhydrate de l'acide (S)-2-amino-3-méthyl-butanoique-(2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-trimëthoxy-phényl)-propènyl]-phényl~-amide, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de Masse (EI) : m/z = 493 - Analyse élémentaire : %C = 60,56 ; %H = 7,03 ; %N = 5,16; %CI = 7,84.
Exemple 16: E-2-Méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènone o I ~ i I
On opère comme à l'étape 1 de l'exemple 1, mais à partir de 2,1 g de 1-(3-méthoxy-4,5-mëthylènedioxy-phényl)-propanone - qui peut être préparée selon J. Org. Chem. 1981, 46(14), 2969-71 - et 3,18 g de 1-méthyl-indole-5-carboxaldéhyde - qui peut être préparé selon Terent'ew et coll., J. Gen. Chem USSR (1962), 32, 1311 - dans 100 mL d'éthanol contenant 2 mL de pipéridine et 1 mL d'acide acétique, en chauffant au reflux pendant 96 heures. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), puis recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 1,05 g de E-2-mëthyl-3-( 1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3-mëthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènone pure, sous forme de cristaux jaune-pâles dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion (Kofler) = 129°C.

- analyse élémentaire : % C = 72,10; %H = 5,28; % N = 4,06.
Exemple 17: E-2-Méthyl-3-(1-H-indol-5-yl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylène-C
dioxy-phényl)-propènone Etape 1 : Dans un tricot de 250 ml sous atmosphère d'argon, on dissout 5 g d'indole-5-carboxaldéhyde dans 90 ml de DMF et 18 ml de DMSO, puis on refroidit à 0°C. On ajoute alors, par portions, 2,06 g d'hydrure de sodium à
60% dans l'huile, puis on agite en laissant revenir à température ambiante jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On coule ensuite, goutte à goutte, 8,6 g de chlorure de (2-triméthylsilyl-éthyl)oxyméthyle, puis on agite 20 heures à l'ambiante. Le milieu réactionnel est alors coulé sur un mélange de 300 ml d'eau et 100 g de glace pilée, puis extrait 3 fois par 150 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. L'huile brune obtenue est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes), on obtient alors 9 g 1-(2-triméthylsilyl-éthyl)oxyméthyl-indole-5-carboxaldéhyde, sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 2 : On opère comme à l'étape 1 de l'exemple 1, mais à partir de 2,1 g de 1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propanone - qui peut être préparée selon J. Org. Chem. 1981, 46(14), 2969-71 - et 2,76 g de 1-(2-triméthylsilyl-éthyl)oxyméthyl-indole-5-carboxaldéhyde dans 100 mL d'éthanol contenant 2 mL de pipéridine et 1 mL d'acide acétique, en chauffant au reflux pendant 96 heures. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes), puis cristallisation dans l'oxyde de düsopropyle, on obtient 2 g de E-2-méthyl-3-[1-(2-triméthylsilyl-éthyl)oxyméthyl-1-H-indol-5-yl]-1-(3-méthoxy-4,5-méthylène-dioxy-phényl)-propènone pure, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion (Kofler) = 90°C
Etape 3 : Dans un tricot de 250 ml sous atmosphère d'argon, on dissout 2 g de E-2-méthyl-3-[1-(2-triméthylsilyl-éthyl)oxyméthyl-1-H-indol-5-yl]-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènone dans 42 ml de THF, puis on ajoute 4,3 ml d'une solution 1 M de fluorure de tétra N-butyle ammonium dans le THF et on porte au reflux pendant 20 heures. Après concentration sous pression réduite, le milieu réactionnel est repris par 75 ml d'acétate d'éthyle et 75 ml d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. L'huile rouge obtenue est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes), puis par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient alors mg de E-2-méthyl-3-(1-H-indol-5-yl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylène-dioxy-phényl)-propènone pure, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion (Kofler) = 140°C
Exemple 18: E-2-Méthyl-3-[1-(2-diméthylamino-éthyl)-1-H-indol-5-yl]-1-(3-méthoxy-4,5-méthylène-dioxy-phényl)-propènone Dans un tricot de 250 ml sous atmosphère d'argon, on dissout 336 mg de E-2-méthyl-3-(1-H-indol-5-yl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propèn-one, obtenue à l'exemple 17, dans 10,5 ml de pyridine, puis on refroidit à
0°C
et on ajoute 90 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on refroidit de nouveau à 0°C et on ajoute, goutte à goutte, 144 mg de chlorhydrate de (2-chloroéthyl)diméthylamine. On porte alors à 60°C pendant 5 heures.
Après concentration sous pression réduite, le milieu réactionnel est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite. La meringue brun-jaune obtenue est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de méthanol et de dichlorométhane (2/98 en volumes), puis par cristallisation dans l'oxyde de düsopropyle, on obtient alors 400 mg de E-2-méthyl-3-[1-(2-diméthylamino-éthyl)-1-H-indol-5-yl]-1-(3-méthoxy-4,5-méthylène-dioxy-phényl)-propènone pure, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion (Kofler) = 118°C
Exemple 19: E-2-Méthyl-3-(1-H-indol-5-yt)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone I O
O ~ i ,O
Etape 1 : On opère comme à l'étape 1 de l'exemple 1, mais à partir de 2,24 g de 1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propanone et 2,76 g de 1-tert.butyloxycarbonyl-indole-5-carboxaldéhyde - qui peut être préparé selon J.
Org. Chem. 2002, 67(17), 6256-59 - dans 100 mL d'éthanol contenant 2 mL
de pipéridine et 1 mL d'acide acétique, en chauffant au reflux pendant 48 heures. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes), on obtient 2,2 g de E-2-méthyl-3-[1-(1-tert.butyloxycarbonyl-1-H-indol-5-yl]-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone pure, sous forme d'une huile jaune pâle utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 2: 0,7 g de E-2-méthyl-3-[1-(1-tert.butyloxycarbonyl-1-H-indol-5-yl]-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone sont dissous dans 15 ml de THF. On ajoute alors successivement 1,5 ml de méthanol, 0,25 g de méthylate de sodium, puis on agite 18 heures à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le mileu réactionnel est repris par 75 ml d'acétate d'éthyle et 35 ml d'eau. La phase organique est décantée, lavée à
l'ea~.r, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'oxyde de düsopropyle (50/50 en volumes), on obtient 505 mg de E-2-méthyl-3-(1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone pure, sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (EI) : m/z = 351.
- analyse élémentaire : % C = 71, 26; %H = 6,54; % N = 3,72.
Exemple 20 : Chlorhydrate de E-2-méthyl-3-[1-(2-diméthylamino-éthyl)-1-H-indol-5-yl]-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone On opère comme à l'exemple 18, mais à partir de 350 mg de-2-méthyl-3-(1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone, obtenue à l'exemple 19, de 90 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et de 143 mg de chlorhydrate de (2-chloroéthyl)diméthylamine dans 10 ml de pyridine. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange d'éthanol et de dichlorométhane (5/95 en volumes), on obtient 150 mg de E-2-méthyl-3-[1-(2-diméthylamino-éthyl)-1-H-indol-5-yl]-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone pure, sous forme d'une huile jaune.
Cette huile est redissoute dans 2,5 ml d'oxyde de diéthyle, puis on ajoute 0,4 ml d'une solution 1 M d'acide chlorhydrique dans l'oxyde de diéthyle et on laisse cristalliser 20 heures. Après filtration, lavage à l'oxyde de diéthyle et séchage sous pression réduite en présence d'anhydride phosphorique, on obtient 120 mg de chlorhydrate de E-2-méthyl-3-[1-(2-diméthylamino-ëthyl)-1-H-indol-5-yl]-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone, sous forme de cristaux beige-rosés dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion (Kofler) = 127°C
- analyse élémentaire : % C = 65,17; %H = 7,09 ; % N = 5,68 ; %CI = 7,88.

Exemple 21: E-2-Méthyl-3-(1-hydroxyméthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ,.., A une solution de 176 mg de E-2-méthyl-3-(1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-10 triméthoxy-phényl)-propènone, obtenue à l'exemple 19, dans 3 ml d'éthanol, on ajoute successivement 2,5 ml d'une solution aqueuse à 37% de formaldéhyde puis 0,55 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 25 ml d'eau à la suspension obtenue, et on extrait 3 fois par 15 ml d'acétate 15 d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées àl'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Après purification par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 35 mg de E-2-méthyl-3-(1-hydroxyméthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone pure, sous forme de cristaux beiges dont les caractéristiques sont 20 les suivantes - point de fusion (Kofler) = 185°C
- analyse élémentaire : % C = 69,13 ; %H = 6,14; % N = 3,36.

RESULTATS BIOLOGIQUES
Pourcentage de - Inhibition dtachement de de cellules Tubuline prolifration Colon C51 :

HDMEC
induit par le ExempleInhibition cellulaire compos Ncrose de ClSO cit (NM) en N -- polymrisation exemple tumorale une ClSO (NM) concentration In vivo de :

HDMEC HeLa 1 NM 0,3 0,1 NM NM

1 0,3 0,0025 0,0036 37 18 21 Grade 5 - - - -- 0,0043 42 38 36 24,5 mg/kg 0,0032 2 2,5 0,0019 0,039 31 17 16 Grade 5 - - - -- 0,104 49 32 21 50 mg/kg 0,0040 3 0,5 < 0,019< 0,01934 37 31 nd 4 0,6 nd nd nd nd nd nd 0,7 0,03 0,005 32 nd nd Grade 5 -0,01 25 mg/kg 6 0,8 0,017 nd 28 nd nd Grade 5 -0,02 50 mg/kg 7 2.0 0,3 nd nd nd nd nd -0,5 8 0,8 nd nd nd nd nd nd
9 3,5 nd nd nd nd nd nd np 0,207 nd 36 nd nd Grade 5 -0,225 25 mg/kg 11 np 0,4 nd nd nd nd nd 12 nr 0,32 nd nd nd nd nd 13 10 (np) 0,03 0,1 31 nd nd Grade 5 12,5 mg/kg 14 25 (np) 0,01 nd 36 nd nd Grade 5 25 mg/kg 15 9 (np) 0,03 nd nd nd nd nd -0,06 16 0,5 nd nd nd nd nd nd 17 0,8 nd nd nd nd nd nd 18 2,0 nd nd nd nd nd nd 19 0,8 nd nd nd nd nd nd 20 2,0 nd nd nd nd nd nd 21 0,5 nd nd nd nd nd nd nd : non déterminé
np: non pertinent

Claims (23)

REVENDICATIONS
1. Produit répondant à la formule (I) suivante:
dans laquelle :
a) Y est sélectionné dans le groupe constitué par halogène, alkyle linéaire en C1-C7, alkyle ramifié en C1-C7, alkyle linéaire en C1-C7 substitué, alkyle ramifié en C1-C7 substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, NH2, NH(R4), N(R4)2, aralkyle, aralkyle substitué, COOH, COO(R4), CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, CN, dans lequel R4 représente un groupe alkyle ou cycloalkyle en C1-C7 éventuellement substitué, et lorsque deux R4 sont présents, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle;
b) Ar2 est sélectionné dans le groupe constitué par :
dans lequel :

1) lorsque Ar2 est alors un de R1, R2 est sélectionné dans le groupe constitué par NH2, NH2.HZ, NHC(O)-acide aminé, NH-(GP); N=(GP) ; dans lequel l'acide aminé est de préférence la sérine ; dans lequel GP est un substituant métabolisable permettant le changement de groupe fonctionnel NH-(GP) .fwdarw. NH2 ou N=(GP) .fwdarw. NH2 et dans lequel HZ est un acide organique ou minéral ; et l'autre de R1, R2 est sélectionné dans le groupe constitué par CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, SCH3, NH(R5), N(R5)2, N(R5)(GP), N(R5)C(O)-acide aminé, dans lequel R5 représente un groupe alkyle en C1-C2 et lorsque deux R5 sont présents, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle ;
2) Lorsque Ar2 est , alors A est un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, condensé sur un cycle benzénique B, ledit hétérocycle A est aromatique ou non-aromatique, comprenant 1 ou deux hétéroatomes dont l'un au moins est un atome d'azote directement lié à B et porteur d'une chaîne latérale R8, dans lequel R8 est choisi dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyl-OH, (C1-C3)alkyl-O(C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyl-NH2, (C1-C3)alkyl-NH(R7), (C1-C3)alkyl-N(R7)2, , dans lequel R9 est choisi parmi H, (C1-C3)alkyle, dans lequel chaque R7 représente indépendamment un groupe (C1-C3)alkyle ou (C3-C7) cycloalkyle, ou bien, lorsque deux R7 sont présents, ils sont liés entre eux pour former un hétérocycle à 5 chaînons ;
c) X est sélectionné dans le groupe constitué par O, NOH, NO(R3), dans lequel R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle linéaire en C1-C7, alkyle ramifié en C1-C7, cycloalkyle, alkyle linéaire en C1-C7 halogéné, alkyle ramifié en C1-C7 halogéné, cycloalkyle substitué, cycloalkyle halogéné, aralkyle, aralkyle substitué ; et d) Ar est sélectionné dans le groupe constitué par 2,5-diméthoxyphényle, 2,3,4-triméthoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 2,3,5-triméthoxyphényle, 2,4,5-triméthoxyphényle, 2,3,4,5-tétraméthoxyphényle, 3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy, 3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy, 2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy, 2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy, 2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy, 2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy.
2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est l'oxygène.
3. Produit selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que Ar est 3,4,5-triméthoxyphényle ou 3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy.
4. Produit selon les revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que Y est sélectionné dans le groupe constitué par Cl, Br, CH3, CH2CH3.
5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé

en ce que Ar2 est .
6. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1 et R2 sont sélectionnés dans le groupe de combinaisons (R1, R2) constitué par, respectivement, (NH2, OCH3), (NH2, OC2H5), (NH2, N(R5)2), (N(R5)2, OCH3), (N(R5)2, OC2H5), (N(R5)2, NH2), (OCH3, NH2), (OC2H5, NH2).
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé

en ce que Ar2 est .
8. Produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que Ar2 est sélectionné dans le groupe constitué par
9. Produit selon la revendication 8, caractérisé en ce que R8 est sélectionné parmi les groupes méthyle, hydroxyméthyle ou 2-diméthylamino-éthyle
10. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
E-3-(4-amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
Chlorhydrate de E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone ;
E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
E-2-méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone;
E-2-méthyl-3-(1-méthyl-2,3-dihydro1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
E-2-méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone oxime ;
Chlorhydrate de E-2-méthyl-3-[1-(2-diméthylamino-éthyl)-1-H-indol-5-yl]-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
E-2-Méthyl-3-(1-hydroxyméthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
E-2-Méthyl-3-(1-méthyl-1-H-indol-5-yl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènone ;
E-2-Méthyl-3-[1-(2-diméthylamino-éthyl)-1-H-indol-5-yl]-1-(3-méthoxy-4,5-méthylène-dioxy-phényl)-propènone ;

Dichlorhydrate de l'acide (S)-2,6-diamino-hexanoïque {2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide;
3-(3-[N.omega.-nitro-L-arginineamido]-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone;
Chlorhydrate de l'acide amino-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Chlorhydrate de l'acide (S)-2-amino-3-hydroxy-propanoique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Chlorhydrate de l'acide 1-méthyl-pyrrolidine-2-carboxylique{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
11. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé
en ce que un de R1, R2 est NHC(O)-acide aminé, et en ce que l'acide aminé
est sélectionné parmi les acides aminés naturels et les acides aminés non-naturels.
12. Produit selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'acide aminé
est choisi parmi glycine, lysine, N-méthyl-proline, sérine, N.omega.-nitro-arginine, et en ce que l'acide aminé est sous forme énantiomériquement pure, racémique, ou enrichie en un énantiomère.
13. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé
en ce qu'il est présent sous forme libre ou salifiée.
14. Produit selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il est présent sous forme salifiée.
15. Produit selon la revendication 14, caractérisé en ce que la forme salifiée est un chlorhydrate.
16. Produit selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de l'acide (S)-2-amino-3-hydroxy-propanoïque {2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl)-amide.
17. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle comprend le produit selon la revendication 15.
19. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à
15, comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline.
20. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à
16, pour favoriser le détachement de cellules endothéliales formant la paroi des vaisseaux alimentant une tumeur.
21. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à
16, pour favoriser une nécrose tumorale.
22. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à
16, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
23. Utilisation selon la revendication 22, dans laquelle l'état pathologique est le cancer.
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