KR20050044712A - 1,3-디아릴프로프-2-엔-1-온, 이를 함유하는 조성물 및이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1,3-디아릴프로프-2-엔-1-온 및 이의 유도체, 이를 함유하는 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 특히 종양학에서 사용하기 위한 치료학적 활성을 갖는 신규한 치환된 1,3-디아릴프로프-2-엔-1-온에 관한 것이다.

Description

1,3-디아릴프로프-2-엔-1-온, 이를 함유하는 조성물 및 이의 용도{1,3-Diarylprop-2-en-1-ones, compositions containing same and use thereof}
실시예 1: E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온
단계 1: 문헌[참조: Biorg. Med. Chem. 1998, 8(9), 1051]에 따라 제조할 수 있는 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 2.24g, 3-니트로-4-메톡시벤즈알데하이드 1.85g, 피페리딘 2㎖ 및 에탄올 20㎖ 중의 아세트산 1㎖를, 3Å 분자체로 충전된 속슬렛이 설치된 25㎖ 3구 플라스크에 연속적으로 첨가한다. 매질을 48시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 매질을 감압하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 100㎖에 용해시키고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을, 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(80/20 용적)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. Z 이성체 약 5%를 함유하는 E-3-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜 2g을 융점이 약 45 내지 50℃인 황색 고체 형태로 수득하였다.
단계 2: 선행 단계에서 수득한 3-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 485mg을 50㎖ 3구 플라스크에서 에탄올 20㎖ 및 물 2.5㎖ 중의 현탁액에 넣는다. 혼합물을 환류시키고, 37% 염산 0.25㎖를 첨가한 다음, 철 충전재 2.09g을 분획적으로 첨가한다. 환류는 30분 동안 유지하고, 이어서 혼합물을 냉각시킨다. 탄산칼륨 2g을 첨가한 후, 불용성 물질을 여과하고, 에탄올 25㎖로 3회 세척한다. 감압하에 여액을 농축시킨 후, 잔사를 물 50㎖에 용해시키고, 에틸 아세테이트 50㎖로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 이렇게 수득한 오렌지색 잔사를, 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(70/30 용적)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔(70 내지 230메쉬)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-프로펜온 0.35g을 담황색 분말 형태로 수득하였고, 이의 특징은 다음과 같다:
- 융점(Kofler) = 142℃
- 원소 분석: %C=67.26; %H=6.80; %N=3.97.
실시예 2: E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온
단계 1: 실시예 1의 단계 1에서와 같이 실시하지만, 피페리딘 2㎖와 아세트산 1㎖를 함유하는 에탄올 75㎖ 중의 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 2.24g과 4-니트로-3-메톡시벤즈알데하이드 1.81g으로 출발하여, 96시간 동안 환류시키고, 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(80/20 용적)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔(70 내지 230메쉬)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한 후, Z 이성체를 포함하지 않는 E-3-(4-니트로-3-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 0.7g을 매우 점성의 황색 오일 형태로 수득하였다.
단계 2: 실시예 1의 단계 2에서와 같이 실시하지만, 3-(4-니트로-3-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 700mg과 철 3.09g으로 출발하고, 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(70/30 용적)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔(70 내지 230메쉬)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 순수한 E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 0.55g을 담황색 분말 형태로 수득하였고, 이의 특성은 다음과 같다:
- 융점(Kofler) = 140℃
- 원소 분석: %C=67.27; %H=6.68; %N=3.93.
실시예 3: E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온 하이드로클로라이드
단계 1: 실시예 1의 단계 1에서와 같이 실시하지만, 피페리딘 4㎖와 아세트산 2㎖를 함유하는 에탄올 75㎖ 중의 1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온 3.8g 및 3-니트로-4-메톡시벤즈알데하이드 3.7g으로 출발하여, 96시간 동안 환류시키고, 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(80/20 용적)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔(70 내지 230메쉬)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한 다음 이소프로필 아세테이트로 재결정화한 후, Z 이성체를 포함하지 않는 E-3-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온 0.3g을 융점 104℃의 황색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 실시예 1의 단계 2에서와 같이 실시하지만, 3-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온 280mg과 철 1.03g으로 출발하고, 에탄올과 디에틸 에테르의 혼합물로부터 재결정화된 하이드로클로라이드 형태로 정제한 후, 순수한 E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온 하이드로클로라이드 0.25g을 담황색 결정 형태로 수득하였고, 이의 특성은 다음과 같다:
- 융점(Kofler) = 178℃
- 원소 분석: %C=62.47; %H=6.01; %N=3.77, %Cl=9.14.
실시예 4: E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온
단계 1: 실시예 1의 단계 1에서와 같이 실시하지만, 수산화나트륨 2.37㎖를 함유하는 메탄올 95㎖ 중의 3,4,5-트리메톡시아세토펜온 3.8g 및 3-니트로-4-메톡시벤즈알데하이드 3.44g으로 출발하여, 밤새 실온에서, 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(80/20 용적)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔(70 내지 230메쉬)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한 후, Z 이성체를 포함하지 않는 E-3-(3-니트로-4-메톡시페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 6.27g을 점성의 황색 오일 형태로 수득하였다.
단계 2: E-3-(3-니트로-4-메톡시페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 500mg을 50㎖ 3구 플라스크 속에서 클로로포름 8㎖에 용해시킨다. 이어서, 클로로포름 3㎖에 용해시킨 브롬 40㎕를 적가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 클로로포름 3㎖에 용해시킨 브롬 40㎕를 적가하고, 실온에서 3시간 동안 추가로 계속 교반한다. 감압하에 농축시킨 후, 잔사를 디클로로메탄과 사이클로헥산(50/50 용적)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔(70 내지 230메쉬)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 2,3-디브로모-3-(3-니트로-4-메톡시페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로판온 554mg을 수득하였고, 이의 특성은 다음과 같다:
- 질량 스펙트럼(EI/DCI) M+ = 533
단계 3: 2,3-디브로모-3-(3-니트로-4-메톡시페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로판온 153mg을 10㎖ 3구 플라스크 속에서 4Å 분자체로 건조시킨 디클로로메탄 6㎖에 용해시킨 다음, 무수 트리에틸아민 81㎕를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 이어서, 무수 트리에틸아민 40㎕를 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 72시간 동안 교반한다. 증류수 5㎖를 첨가한 후, 당해 상을 침전시켜 유기 상을 분리하고, 물 5㎖로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 이의 Z 이성체 약 10%를 함유하는 E-2-브로모-3-(3-니트로-4-메톡시페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 116mg을 수득하였고, 당해 생성물을 추가로 정제하지 않고서 나머지 합성에 사용한다.
단계 4: E-2-브로모-3-(3-니트로-4-메톡시페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 67.2mg을 에탄올 2㎖ 중의 현탁액에 넣고, 염화주석 167.5mg을 이의 2수화물 형태로 첨가한 다음, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한다. 냉각시키고 물 2㎖로 희석시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH를 8로 조정하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 5㎖로 3회 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔(70 내지 230메쉬)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. Z 이성체를 포함하지 않는 E-2-브로모-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 34.4mg을 수득하였고, 이의 특성은 다음과 같다:
- 실리카 플레이트에서의 크로마토그래피: Rf = 0.16(용매: 디클로로메탄)
- 질량 스펙트럼(EI/DCI) M+ = 422.
실시예 5: E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온
당해 공정은 실시예 1의 단계 1과 같이 실시하지만, 피페리딘 4㎖ 및 아세트산 2㎖를 함유하는 에탄올 100㎖ 중의 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-프로판온 4.49g 및 1-메틸인돌-5-카복스알데하이드 3.18g(이는 문헌[참조: Terent'ew et al., J. Gen. Chem USSR (1962), 32, 1311]에 따라 제조할 수 있다)로 출발하여 48시간 동안 환류시킨다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(80/20 용적)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔(70 내지 230메쉬)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에탄올로부터 재경정화하고, 순수한 E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 2.5g을 담황색 결정 형태로 수득하였고, 이의 특성은 다음과 같다:
- 융점(Kofler) = 136℃.
- 원소 분석: %C=72.52; %H=6.45; %N=3.87.
실시예 6: E-2-메틸-3-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온
당해 공정은 실시예 1의 단계 1과 같이 실시하지만, 피페리딘 4㎖ 및 아세트산 2㎖를 함유하는 에탄올 100㎖ 중의 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-프로펜온 4.49g 및 1-메틸-2,3-디하이드로인돌-5-카복스알데하이드 3.22g(이는 문헌[참조: Gavinecki et al., Org. Prep. Proced. Int. (1998), 30, 455-60]에 따라 제조할 수 있다)로 출발하여 48시간 동안 환류시킨다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(70/30 용적)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔(70 내지 230메쉬)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이소프로필 에테르로부터 재경정화하고, 순수한 E-2-메틸-3-(1-메틸-2,3-디하이드로-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 1.2g을 담황색 결정 형태로 수득하였고, 이의 특성은 다음과 같다:
- 융점(Kofler) = 85℃.
- 원소 분석: %C=71.91; %H=7.04; %N=3.79.
실시예 7: E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온옥심
실시예 5에서 수득한 E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 100mg, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 29mg, 피페리딘 0.5㎖ 및 에탄올 5㎖를 25㎖ 3구 플라스크에 넣는다. 혼합물을 5시간 동안 교반하면서 환류시킨 다음, 실온에서 20시간 동안 계속 교반한다. 감압하에 농축시킨 후, 반응 매질을 물 20㎖ 및 에틸 아세테이트 25㎖에 용해시킨다. 유기 상을 침전시켜 분리하고, 물로 세척하고, 감압하에 농축 건조시킨다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(80/20 용적)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔(70 내지 230메쉬)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에탄올로부터 재결정화하고, E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-프로펜온옥심의 Z 및 E 이성체의 60/40 혼합물 70mg을 백색 결정 형태로 수득하였고, 이의 특성은 다음과 같다:
- 융점(Kofler) = 150℃.
- 원소 분석: %C=68.63; %H=6.30; %N=7.03.
실시예 8: E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 Z-옥심
실시예 7에서와 같이 제조한 E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온옥심의 Z 및 E 이성체의 60/40 혼합물 820mg은, 키랄 고정 상 700g을 함유하고, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 n-헵탄/에탄올/디클로로메탄(68/2/30 용적)의 혼합물로 유속 100㎖/분에서 용출시키는 Whelk01 S,S 10μＭ 형태의 키랄 컬럼으로 분리할 수 있다. 용출된(체류 시간 = 22분) 1차 분획을 분리함으로써 E-2-메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-프로펜온 Z-옥심 434mg을 수득하였다.
실시예 9: E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 E-옥심
실시예 8과 같이 실시하지만, 용출된 제2 분획(체류 시간 = 28분)을 분리하여, E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 E-옥심 328mg을 수득하였다.
실시예 10: (S)-2,6-디아미노헥산산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 디하이드로클로라이드
단계 1: Boc-Lys(Boc)-OHㆍDCHA 1g을 50㎖ 환저 플라스크에서 에틸 아세테이트 10㎖에 용해시킨 다음, 2M 황산 수용액 1.2당량(즉 2.2㎖)을 첨가한다. 2개의 청명한 상을 수득하였다. 유기 상은 제외한다. 냉각 증류수 5㎖를 수성 상에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 5㎖로 2회 추출한다. 유기 상을 합하고, 증류수 10㎖로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기로 증발시킨다(욕 온도는 40℃ 미만임). 무색 오일을 진공하에 건조시켜 Boc-Lys(Boc)-OH 0.47g을 수득하였다.
단계 2: 단계 1에서 제조한 Boc-Lys(Boc)-OH(458mg, 1.319mmol)을 온도계 및 버블 카운터가 장착된 50㎖ 3구 플라스크에서 에틸 아세테이트 7㎖에 용해시킨다. 무색 용액을 6℃로 냉각(수욕 + 아이스)시킨 다음, N-메틸모르폴린(1.2당량, 146.5㎕) 및 이어서 피발로일 클로라이드(1.2당량, 163㎕)를 첨가한다. 수득된 백색 현탁액을 2시간 30분 동안 5℃에서 유지시킨 다음, 에틸 아세테이트 10㎖에 현탁된 3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온(392.9mg, 1당량)을 첨가한다. 현탁액을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세정한다. 여액을 증류수 10㎖ 및 이어서 1N 수산화나트륨 수용액 5㎖, 증류수 10㎖ 및 포화 NaCl 용액 10㎖로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기로 증발시킨다. 이렇게 수득한 조 반응 생성물을 에틸 아세테이트 5㎖ 및 무수 에탄올 3㎖에 용해시킨 다음, 4.8N 염산 에탄올 1㎖를 첨가한다. 매질을 예상되는 생성물이 수득될 때까지 49℃에서 가열시키고, 반응의 진행은 LC/MS로 모니터링한다. 냉각시키면, 백색 고체가 침전된다. 이러한 고체를 소결 깔때기로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 분체상 백색 고체 299.3mg을 수득하였고, 이의 특성은 다음과 같다:
- LC/MS(하이퍼실(Hypersil) BDS C18 3㎛ 실리카의 50×4.6mm 컬럼; 물에 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하고 또한 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 5% 내지 90% 아세토니트릴로 3.5분 이내에 1㎖/분의 유속에서 선형 용출 구배); 체류 시간 = 2.67분; MS: 486.3([M+H]+)
- 원소 분석: %C=52.06; %H=6.73; %N=7.02; %Cl=12.7.
실시예 11: 2-아미노-5-[3-(1-니트로구아니디노)]-펜탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온(1g, 0.279mmol)을 디클로로메탄 150㎖에 용해시킨 다음, EEDQ(760.1mg, 1.1당량) 및 Nα-Boc-N-ω-니트로-L-아르기닌(980.2mg, 1.1당량)을 첨가한다. 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 수득된 용액을 회전 증발기로 진공하에 농축시킨다. 조 반응 생성물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(80/20 용적)로 용출시키는 실리카 겔(AC.C 35 내지 70㎛ 실리카 60)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 2-(1,1-디메틸에틸옥시카보닐아미노)-5-[3-(1-니트로구아니디노)]펜탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 1.5g을 갈색 오일 형태로 수득하였다.
단계 2: 이러한 오일을 에틸 아세테이트 10㎖에 용해시킨 다음, 에탄올 4㎖ 및 4.8N 염산 에탄올 용액 2㎖를 첨가한다. 매질을 12시간 동안 60℃(오일 욕의 온도)에서 가열시킨다. 수득된 백색 고체를 소결 깔때끼로 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 세정하고 진공하에 건조시킨다. 2-아미노-5-[3-(1-니트로구아니디노)]펜탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드 1.07g을 백색 분말 형태로 수득하였고, 이의 특성은 다음과 같다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 558
- 원소 분석: %C=52.84; %H=6.22; %N=14.14; %Cl=6.12
실시예 12: 1-메틸피롤리딘-2-카복실산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드
3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온(450mg, 1.259mmol)을 DMF 45㎖에 용해시킨 다음, HOBT(578.3mg, 3당량), HBTU(1.43g, 3당량), N-메틸-L-프롤린(487.9mg, 3당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.31㎖, 6당량)을 첨가한다. 매질을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 진공(P=9mbar, T 욕 = 44℃)하에 증발시킨다. 조 생성물을 증류수 30㎖에 용해시킨 다음, 수성 상을 디클로로메탄 60㎖로 5회 추출한다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 조 반응 생성물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물(95/5 용적)로 용출시키는 실리카 겔로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 정제된 생성물 197mg을 에틸 아세테이트(2㎖)에 용해시킨 다음, 4.8N 염산 에탄올 용액(17㎕)을 첨가하고, 매질을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 농축시켜 건조한 다음, 1-메틸피롤리딘-2-카복실산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 205mg을 수득하였고, 이의 특성은 다음과 같다:
- LC/MS(하이퍼실(Hypersil) BDS C18 3㎛ 실리카의 50×4.6mm 컬럼; 물에 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하고 또한 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 5% 내지 90% 아세토니트릴로 3.5분 이내에 1㎖/분의 유속에서 선형 용출 구배); 체류 시간 = 3.03분;
- 질량 스펙트럼: 486.32([M+H]+)
실시예 13: (S)-2-아미노-3-하이드록시프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온(700mg, 1.96mmol)을 디클로로메탄 25㎖에 용해시킨 다음, HOBT(298mg, 1.2당량), EDCI(422mg, 1.2당량) 및 N-Boc-L-세린(452mg, 1.2당량)을 첨가한다. 매질은 3일 동안 실온에서 교반한다. 디클로로메탄 50㎖ 및 물 25㎖를 첨가한다. 유기 상을 상 침전 후에 분리하고, 포화 NaCl 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 조 반응 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물(7/3 용적)으로 용출시키는 실리카 겔로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. (S)-2-Boc-아미노-3-하이드록시프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 800mg을 오렌지색 오일 형태로 수득하였고, 이를 추가의 정제하지 않고서 다음 단계에 사용하며, 이러한 생성물의 특성은 다음과 같다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 544
단계 2: (S)-2-Boc-아미노-3-하이드록시프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드(800mg)를 디옥산 2.5㎖에 용해시킨 다음, 디옥산 중의 4M 염산 용액 2.5㎖를 적가한다. 반응 매질을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 감압하에 용매를 농축시킨 후, 잔사를 물 50㎖에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 8로 조정한 다음, 디클로로메탄 25㎖로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물(95/5 용적)로 용출시키는 실리카 겔로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. (S)-2-아미노-3-하이드록시프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 360mg을 무정형 베이지색 고체 형태로 수득하였다. 위에서 수득한 염기 240mg(0.54mmol)을 디이소프로필 에테르 5㎖ 및 메탄올 1㎖에 용해시킨다. 디이소프로필 에테르 중의 1M 염산 용액 0.54㎖를 적가한 다음, 혼합물을 정치시켜 3시간 동안 결정화한다. 여과하여 공기 건조시킨 다음, (S)-2-아미노-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드 200mg을 백색 결정 형태로 수득하였고, 이의 특성은 다음과 같다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z =494
- 원소 분석: %C=56.93; %H=6.58; %N=5.61; %Cl=7.12
실시예 14: 아미노아세트산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온(175mg, 0.5mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시킨 다음, HOBT(75mg, 1.1당량), EDCI(106mg, 1.1당량) 및 N-Boc-글리신(96mg, 1.1당량)을 첨가한다. 매질은 실온에서 3일 동안 교반한다. 디클로로메탄 10㎖ 및 물 10㎖를 첨가한다. 유기 상을 상 침전 후에 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 조 반응 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물(6/4 용적)로 용출시키는 실리카 겔로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. Boc-아미노아세트산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 250mg을 베이지색 발포체 형태로 수득하였고, 이를 추가로 개질시키지 않고서 다음 단계에 사용하며, 이러한 생성물의 특성은 다음과 같다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 514
단계 2: Boc-아미노아세트산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 250mg을 디옥산 2㎖에 용해시킨 다음, 디옥산 중의 4M 염산 용액 1.1㎖를 적가한다. 반응 매질을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 농축시킨 후, 잔사를 디이소프로필 에테르 5㎖ 및 메탄올 1㎖에 용해시킨 다음, 정치시켜 2시간 동안 결정화한다. 여과하여 공기 건조시킨 후, 아미노아세트산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드 130mg을 백색 결정 형태로 수득하였고, 이의 특성은 다음과 같다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 450
- 원소 분석: %C=58.03; %H=6.17; %N=6.11; %Cl=8.29
실시예 15: (S)-2-아미노-3-메틸부탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온(176mg, 0.5mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시킨 다음, HOBT(75mg, 1.1당량), EDCI(106mg, 1.1당량) 및 N-Boc-L-발린(120mg, 1.1당량)을 첨가한다. 매질을 실온에서 3일 동안 교반한다. 디클로로메탄 15㎖ 및 물 10㎖를 첨가한다. 유기 상을상 침전 후에 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 조 반응 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물(8/2 용적)로 용출시키는 실리카 겔로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. (S)-2-Boc-아미노-3-메틸부탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 260mg을 베이지색 발포체 형태로 수득하였고, 이를 추가로 개질시키지 않고서 다음 단계에 사용하며, 이러한 생성물의 특성은 다음과 같다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 556
단계 2: (S)-2-Boc-아미노-3-메틸부탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드(260mg)을 디옥산 2㎖에 용해시킨 다음, 디옥산 중의 4M 염산 용액 1.05㎖를 적가한다. 반응 매질을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 농축시킨 후, 잔사를 디이소프로필 에테르 5㎖ 및 메탄올 0.5㎖에 용해시킨 다음, 정치시켜 3시간 동안 결정화한다. 여과하여 공기 건조시킨 후, (S)-2-아미노-3-메틸-부탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드 170mg을 백색 결정 형태로 수득하였고, 이의 특성을 다음과 같다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 493
- 원소 분석: %C=60.56; %H=7.03; %N=5.16; %Cl=7.84
실시예 16: E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온
당해 공정은 실시예 1의 단계과 같이 실시하지만, 피페리딘 2㎖ 및 아세트산 1㎖를 함유하는 에탄올 100㎖ 중의 1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로판온(이는 문헌[참조: J. Org. Chem. 1981, 46(14), 2969-71]에 따라 제조할 수 있다) 2.1g 및 1-메틸인돌-5-카복스알데하이드(이는 문헌[참조: Terent'ew et al., J. Gen. Chem USSR (1962), 32, 1311]에 따라 제조할 수 있다) 3.18g으로 출발하고, 96시간 동안 환류시킨다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(80/20 용적)로 용출시키는 실리카 겔(70 내지 230메쉬)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이소프로판올로부터 개결정화한 다음, 순수한 E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온 1.05g을 담황색 결정 형태로 수득하였고, 이의 특성은 다음과 같다:
- 융점(Kofler) = 129℃
- 원소 분석: %C=72.10; %H=5.28; %N=4.06
실시예 17: E-2-메틸-3-(1-H-인돌-5-일)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온
단계 1: 5-인돌카복스알데하이드 5g을 250㎖ 3구 플라스크에서 아르곤 대기하에 DMF 90㎖ 및 DMSO 18㎖에 용해시킨 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 오일 중의 60% 수소화나트륨 2.06g을 적가하고, 혼합물을 실온으로 반환하면서 기체의 방출이 중단될 때까지 계속 교반한다. 이어서, (2-트리메틸실릴에틸)옥시메틸 클로라이드 8.6g을 적가하고, 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 매질을 물 300㎖ 및 분쇄된 아이스 100g의 혼합물에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트 150㎖로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축 건조시킨다. 수득된 갈색 오일을 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(70/30 용적)로 용출시키는 실리카 겔(70 내지 230메쉬)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-트리메틸실릴에틸)옥시메틸인돌-5-카복스알데하이드 9g을 오렌지색 오일 형태로 수득하였고, 이를 추가로 개질시키지 않고서 다음 단계에 사용한다.
단계 2: 당해 공정은 실시예 1의 단계 1과 같이 실시하지만, 피페리딘 2㎖ 및 아세트산 1㎖를 함유하는 에탄올 100㎖ 중의 1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온(이는 문헌[참조: J. Org. Chem. 1981, 46(14), 2969-71]에 따라 제조할 수 있다) 2.1g 및 1-(2-트리메틸실릴에틸)옥시메틸인돌-5-카복스알데하이드 2.76g으로 출발하고, 96시간 동안 환류시킨다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(70/30 용적)으로 용출시키는 실리카 겔(70 내지 230메쉬)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 디이소프로필 에테르로 재결정화한 다음, 순수한 E-2-메틸-3-[1-(2-트리메틸실릴에틸)-옥시메틸-1-H-인돌-5-일]-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온 2g을 백색 결정 형태로 수득하였고, 이의 특성은 다음과 같다:
- 융점(Kofler) = 90℃
단계 3: E-2-메틸-3-[1-(2-트리메틸실릴에틸)옥시메틸-1-H-인돌-5-일]-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온 2g을 THF 42㎖에 용해시킨 다음, THF 중의 1M 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 용액 4.3㎖를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 감압하에 농축시킨 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트 75㎖ 및 물 75㎖에 용해시킨다. 유기 상을 상 침전 후에 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건고시킨 다음, 감압하에 농축 건조시킨다. 수득된 적색 오일을 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(70/30 용적)로 용출시키는 실리카 겔(70 내지 230메쉬)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 이소프로판올로부터 재결정화하여 순수한 E-2-메틸-3-(1-H-인돌-5-일)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온 420mg을 베이지색 고체 형태로 수득하였고, 이의 특성은 다음과 같다:
- 융점(Kofler) = 140℃
실시예 18: E-2-메틸-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1-H-인돌-5-일]-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온
실시예 17에서 수득한 E-2-메틸-3-(1-H-인돌-5-일)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온 336mg을 250㎖ 3구 플라스크에서 아르곤 대기하에 피리딘 10.5㎖에 용해시키고, 당해 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 오일 중의 60% 수소화나트륨 90mg을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, (2-클로로에틸)디메틸아민 하이드로클로라이드 144mg을 적가한다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 유지한다. 감압하에 농축시킨 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트 50㎖에 용해시키고, 물로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축 건조시킨다. 수득된 황갈색 발포체를 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물(2/98 용적)로 용출시키는 실리카 겔(70 내지 230메쉬)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 순수한 E-2-메틸-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1-H-인돌-5-일]-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온 400mg을 베이지색 고체 형태로 수득하였고, 이의 특성은 다음과 같다:
- 융점(Kofler) = 118℃
실시예 19: E-2-메틸-3-(1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온
단계 1: 당해 공정은 실시예 1의 단계 1과 같이 실시하지만, 피페리딘 2㎖ 및 아세트산 1㎖를 함유하는 에탄올 100㎖ 중의 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로판온 2.24g 및 1-3급-부틸옥시카보닐인돌-5-카복스알데하이드(이는 문헌[참조: J. Org. Chem. 2002, 67(17), 6256-59]에 따라 제조할 수 있다) 2.76g으로 출발하고, 48시간 동안 환류시킨다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(70/30 용적)로 용출시키는 실리카 겔(70 내지 230메쉬)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 순수한 E-2-메틸-3-[1-(1-3급-부틸옥시카보닐-1-H-인돌-5-일]-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 2.2g을 담황색 오일 형태로 수득하였고, 이를 추가로 개질시키지 않고서 다음 단계에 사용한다.
단계 2: E-2-메틸-3-[1-(1-3급-부틸옥시카보닐-1-H-인돌-5-일]-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 0.7g을 THF 15㎖에 용해시킨다. 이어서, 메탄올 1.5㎖ 및 나트륨 메톡사이드 0.25g을 연속 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 감압하에 농축시킨 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트 75㎖ 및 물 35㎖에 용해시킨다. 유기 상을 상 침전 후에 분리하고, 물로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 디클로로메탄과 디이소프로필 에테르의 혼합물(50/50 용적)로 용출시키는 실리카 겔(70 내지 230메쉬)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 순수한 E-2-메틸-3-(1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 505mg을 오렌지색 오일 형태로 수득하였고, 이의 특성은 다음과 같다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 351
- 원소 분석: %C=71.26; %H=6.54; %N=3.72
실시예 20: E-2-메틸-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1-H-인돌-5-일]-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 하이드로클로라이드
당해 공정은 실시예 18과 같이 실시하지만, 실시예 19에서 수득한 2-메틸-3-(1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 350mg, 오일 중의 60% 수소화나트륨 90mg 및 피리딘 10㎖ 중의 (2-클로로에틸)디메틸아민 하이드로클로라이드 143mg으로 출발한다. 에탄올과 디클로로메탄의 혼합물(5/95 용적)로 용출시키는 실리카 겔(70 내지 230메쉬)로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 순수한 E-2-메틸-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1-H-인돌-5-일]-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 150mg을 황색 오일 형태로 수득하였다. 이러한 오일을 디에틸 에테르 2.5㎖에 재용해시키고, 디에틸 에테르 중의 1M 염산 용액 0.4㎖를 첨가한 다음, 혼합물을 정치시켜 20시간 동안 결정화한다. 여과한 후, 디에틸 에테르로 세척하여 오산화인의 존재하에 감압하에 건조시키고, E-2-메틸-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1-H-인돌-5-일]-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-프로펜온 하이드로클로라이드 120mg을 핑크색-베이지색 결정 형태로 수득하였고, 이의 특성은 다음과 같다:
- 융점(Kofler) = 127℃
- 원소 분석: %C=65.17; %H=7.09; %N=5.68; %Cl=7.88
실시예 21: E-2-메틸-3-(1-하이드록시메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온
37% 포름알데하이드 수용액 2.5㎖ 및 이어서 1N 수산화나트륨 수용액 0.55㎖를 에탄올 3㎖ 중의 실시예 19에서 수득한 E-2-메틸-3-(1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-프로펜온 176mg의 용액에 연속 첨가한다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 25㎖를 수득된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 15㎖로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 에틸 아세테이트로 재결정화하여 정제한 후, 순수한 E-2-메틸-3-(1-하이드록시메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 35mg을 베이지색 결정 형태로 수득하였고, 이의 특성은 다음과 같다:
- 융점(Kofler) = 185℃
- 원소 분석: %C=69.13; %H=6.14; %N=3.36
생물학적 결과
nd: 측정되지 않음
np: 관련 없음
본 발명은 신규한 화합물, 특히 신규한 1,3-디아릴프로프-2-엔-1-온, 이를 함유하는 조성물 및 의약품으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 항암 활성, 특히 튜불린 중합에 대한 억제 특성을 갖는 신규한 특정 1,3-디아릴프로프-2-엔-1-온에 관한 것이다.
"1,3-디아릴프로프-2-엔-1-온 또는 "칼콘"은 100년 넘게 문헌에 널리 기재되어 왔다. 그러나, 특정한 공개문헌에 칼콘의 치료학적 적용이 다뤄지고 있지만, 이들중 종양학에서의 이의 용도가 언급되어 있는 문헌은 거의 없다.
종양학에서의 칼콘의 용도를 설명하는 문헌 중에서, 다음의 특허 문헌 및 간행물을 언급할 수 있다:
- 제WO 01/72980호에는 항암 및 소염 활성을 갖는 치환된 칼콘이 기재되어 있다. 당해 칼콘은 3-페닐 그룹이 아미노 그룹으로 전혀 치환되지 않은 1-(3,5-디메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 유도체임을 특징으로 한다.
- 제WO 99/22728호에는 특히, 일반적으로, 탈모증, 대머리, 비만, 피부 질환, 전립선 암 및 유방암 등의 병증을 치료하기 위한 목적으로, 스테로이드 호르몬에 대한 5α-리덕타제 활성을 억제하기 위한 치환된 칼콘이 청구되어 있다. 칼콘의 특정한 예는 명세서에 전혀 제시되어 있지 않으며, 단지 참고 생성물인 HZIV 82 (E-3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온)이 도 2에 제시되어 있다.
- 제WO 99/00114호에는 프로프-2-엔-1-온 쇄가 포화되거나 불포화될 수 있는 칼콘의 용도가 청구되어 있다. 제조 실시예는 칼콘의 특정한 종류로만 한정되어 있다. 제시된 각각의 실시예에 대하여, 두 개 중의 한 개의 핵이 일치환된다. 아미노 그룹이 존재하는 경우, 이는 N,N-디메틸아미노 형태이고 프로펜온 쇄에 의해 포함된 두 개의 페닐 핵 중의 한 개의 유일한 치환체이다.
2종의 생성물이 항암 활성을 갖는 것으로 인용되어 있다. 이들은 1-(4-하이드록시페닐)-3-(2,3-디-메톡시페닐)-프로프-2-엔-1-온 및 1-(4-하이드록시페닐)-3-(2,5-디메톡시페닐)-프로프-2-엔-1-온이다.
- 제WO 98/58913호에는 항증식성 활성을 갖는 1-(2-하이드록시페닐)-3-아릴프로프-2-엔-1-온으로부터 유도된 칼콘이 제시되어 있다.
- 유럽 특허공보 제288 794-B1호에는 1-(아릴)-3-(4-X-페닐)프로프-2-엔-1-온{여기서, X는 치환체 NR2 또는 NHCOR(여기서, R은 알킬이다)이다}의 종양학에서의 용도가 청구되어 있다.
- 제WO 91/17749호에는 특히 칼콘을 사용하여 암을 치료하는 방법이 청구되어 있다. 이러한 칼콘은 매우 일반적인 용어로 기재되어 청구되어 있다. 따라서, 산소가 프로프-2-엔-1-온 쇄상에 존재하는지 페닐 핵에 존재하는지의 여부에 관계 없이, 어떠한 치환체라도 임의의 산소를 치환시킬 수 있다. 칼콘 중의 어느 것도 아릴 그룹들 중의 하나에 아미노 그룹을 포함한다고 기재되어 있지 않다.
- 문헌[참조: Michael L. Edwards et al., J. Med. Chem. 1990, vol. 33, pp. 1948-1954]에는 (i) 4위치에서 NHC(O)CH3, C(CH3)3, SCH3, S(O)CH3, N(CH3)2, NH2, NO2, F, CN, OCH(CH3)2, Br, CF3, N-모르폴리노, NH-부틸, O-부틸, NHC(O)OCH3, O-부틸 또는 N(C2H5)2로 치환되거나, (ii) 3위치에서 NHC(O)CH3, N(CH3)2, NH2 또는 NO2로 치환된 칼콘이 제시되어 있으며 암 세포주에 대한 시험관내 시험도 기재되어 있다. 당해 칼콘 중의 어느 것도 아릴 핵 중의 하나 위의 아미노 그룹 외에 또 다른 그룹을 포함하지 않는다.
- 문헌[참조: Sylvie Ducki et al., Bioorg. Med. Chem. Letters 1988, vol. 8 pp 1051-1056]에는 세포분열 저지 활성을 갖는 칼콘이 기재되어 있다. 문헌에 기재된 연구는 위에서 인용된 마이클 엘. 에드워즈(Michael L. Edwards) 등에 의한 연구를 기초로 한 것이다. 당해 문헌의 저자들은 4-N,N-디메틸아미노 치환체를 4-메톡시 및 3-하이드록시 치환체로 치환하면 특히 K562 세포에 대한 세포분열 저지 활성이 현저히 개선됨을 관찰하였다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도, 3위치의 페닐이 두 개의 상이한 그룹으로 치환되고, 이중 하나 이상은 아민 또는 아민 전구체인, 1,3-디페닐-프로프-2-엔-1-온 단위가 튜불린 중합에 대한 억제 활성이 큰 것으로 밝혀졌다.
추가로, 당해 화합물은 생체내 괴사를 매우 강하게 유도하며, 이는 암의 치료에 유효한 의약품의 후속적인 개발과 관련하여 매우 유리한 결과이다.
그 다음, 본 발명의 화합물과 관련하여, 종양 괴사가 시험 생성물의 주사 후 수분 내에 생존하고, 인접한 건강한 세포에는 명백한 영향을 미치지 않고도 종양의 코어는 1일 내에 완전히 파괴됨이 관찰되었다. 당해 화합물은 수술이 불가한 종양, 즉, 외과적 제거가 (i) 환자의 당장의 생존 또는 (ii) 환자의 삶의 질에 미치는 가능한 결과(병약화)에 매우 큰 위험을 가져오는 종양으로 고통받는 환자를 치료하기에 결과적으로 유용할 수 있다.
최종적으로, 본 발명의 화합물은 일반적으로 신체에 의해 신속하게 대사되어, 이의 장기간 작용이 제한된다.
본 발명의 화합물은 다음 화학식 1에 상당한다.
위의 화학식 1에서,
a) Y는 할로겐, C1-C7 직쇄 알킬, C1-C7 측쇄 알킬, 치환된 C1-C7 직쇄 알킬, 치환된 C1-C7 측쇄 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, NH2, NH(R4), N(R4)2, 아르알킬, 치환된 아르알킬, COOH, COO(R4), CONH2, CONH(R4), CON(R4)2 및 CN{여기서, R4는 임의로 치환된 C1-C7 알킬 또는 사이클로알킬 그룹이고, 두 개의 라디칼 R4가 존재하는 경우, 이들은 서로 결합하여 환을 형성할 수 있다}으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
b) Ar2는 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
1) Ar2가 인 경우, 라디칼 R1 및 R2 중의 하나는 NH2, NH2·HZ, NHC(O)-아미노산, NH-(GP) 및 N=(GP){여기서, 아미노산은 바람직하게는 세린이고, GP는 관능성 그룹을 NH-(GP)→NH2 또는 N=(GP)→NH2와 같이 변화시키는 대사성 치환체이고, HZ는 유기산 또는 무기산이다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 라디칼 R1 및 R2 중의 다른 하나는 CH3, C2H5, OCH3, OC 2H5, SCH3, NH(R5), N(R5)2, N(R5)(GP) 및 N(R5)C(O)-아미노산{여기서, R5는 C1-C2 알킬 그룹이고, 두 개의 라디칼 R5가 존재하는 경우, 이들은 서로 결합하여 환을 형성할 수 있다}으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
2) Ar2가 인 경우, A는 벤젠 환 B에 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클이고, 당해 헤테로사이클 A는 한 개 또는 두 개의 헤테로원자{이들 중의 하나 이상은 B에 직접 결합된 질소원자이다} 및 측쇄 R8{여기서, R8은 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-O-(C1-C3 )알킬, (C1-C3)알킬-NH2, (C1-C3)알킬-NH(R7), (C1-C3)알킬-N(R7)2 및 (여기서, R9는 H 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7은 독립적으로 (C1-C3)알킬 또는 (C3-C 7)사이클로알킬 그룹이거나, 두 개의 라디칼 R7이 존재하는 경우, 이들은 서로 결합하여 5원 헤테로사이클을 형성한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}을 포함하는 방향족 또는 비방향족 그룹이고,
c) X는 O, NOH 및 NO(R3){여기서, R3은 H, C1-C7 직쇄 알킬, C1-C7 측쇄 알킬, 사이클로알킬, C1-C7 직쇄 할로알킬, C1-C7 측쇄 할로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 아르알킬 및 치환된 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
d) Ar은 2,5-디메톡시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2,3,5-트리메톡시페닐, 2,4,5-트리메톡시페닐, 2,3,4,5-테트라메톡시페닐, 3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시, 3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시, 2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시, 2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시, 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시 및 2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, X는 산소이다.
Ar은 바람직하게는 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시이다.
Y는 바람직하게는 Cl, Br, CH3 및 CH2CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 바람직한 제1 화합물은 바람직하게는 {여기서, R1 및 R2는 (NH2, OCH3), (NH2, OC2H5), (NH 2, N(R5)2), (N(R5)2, OCH3), (N(R5)2, OC2H5), (N(R5)2, NH2), (OCH3, NH2) 및 (OC2H5, NH2)로 각각 이루어진 조합(R1, R2)의 그룹으로부터 선택된다}인 치환체 Ar2를 함유한다.
본 발명에 따르는 보다 바람직한 제1 화합물은 {여기서, 라디칼 R1 및 R2는 NHC(O)-아미노산이고, 아미노산은 천연 아미노산 및 합성 아미노산으로부터 선택된다}인 치환체 Ar2를 함유한다. 바람직한 아미노산은 글리신, 리신, N-메틸프롤린, 세린 및 N-ω-니트로아르기닌으로부터 선택되고, 아미노산이 거울상이성체적으로 순수하거나 라세미 형체이거나, 거울상이성체가 풍부하다.
본 발명에 따르는 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 바람직하게는 염 형태이다. 한가지 바람직한 염 형태는 하이드로클로라이드이다.
본 발명에 따르는 바람직한 제2 화합물은 바람직하게는 {여기서, Ar2는 및 (여기서, R8은 메틸, 하이드록시메틸 또는 2-디메틸아미노에틸 그룹이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}인 치환체 Ar2를 함유한다.
본 발명에 따르는 바람직한 화합물은
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온 하이드로클로라이드;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-메틸-2,3-디하이드로-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온옥심;
E-2-메틸-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1-H-인돌-5-일]-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 하이드로클로라이드;
E-2-메틸-3-(1-하이드록시메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-l-H-인돌-5-일]-l-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온;
(S)-2,6-디아미노헥산산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 디하이드로클로라이드;
3-(3-[N-ω-니트로-L-아르기닌아미도]-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
1-메틸피롤리딘-2-카복실산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드,
아미노아세트산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따르는 보다 바람직한 화합물은 (S)-2-아미노-3-하이드록시-프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드이다.
아래의 화합물 또한 본 발명의 대표적인 화합물이다:
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-클로로-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-에틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-프로필-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-클로로-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-에틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-프로필-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-클로로-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-에틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-프로필-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-클로로-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-에틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-프로필-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-클로로-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-에틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-프로필-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-클로로-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-에틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-프로필-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-클로로-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-브로모-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온 하이드로클로라이드;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-에틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-프로필-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-클로로-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-브로모-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-메틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-에틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-프로필-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-클로로-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-브로모-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-에틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-프로필-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-클로로-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-브로모-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-메틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-에틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-프로필-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-클로로-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-브로모-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-메틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-에틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-프로필-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-클로로-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-브로모-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-메틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-에틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-프로필-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-클로로-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-브로모-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-에틸-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-프로필-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-클로로-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-브로모-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-메틸-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-에틸-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-프로필-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-클로로-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-브로모-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-에틸-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-프로필-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-클로로-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-브로모-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-메틸-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-에틸-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-프로필-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-클로로-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-브로모-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-메틸-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-에틸-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-프로필-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-클로로-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-브로모-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-메틸-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-에틸-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-프로필-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-클로로-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-브로모-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-에틸-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-프로필-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-클로로-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-브로모-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-메틸-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-에틸-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-프로필-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-클로로-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-브로모-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-에틸-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-프로필-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-클로로-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-브로모-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-메틸-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-에틸-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-프로필-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-클로로-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-브로모-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-메틸-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-에틸-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-프로필-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-클로로-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-브로모-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-메틸-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-에틸-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-프로필-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-클로로-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-브로모-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-에틸-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-프로필-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-클로로-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-브로모-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-메틸-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-에틸-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-프로필-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-클로로-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-브로모-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-에틸-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-프로필-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-클로로-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-브로모-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-메틸-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-에틸-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-프로필-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-클로로-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-브로모-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-메틸-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-에틸-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-프로필-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-클로로-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-브로모-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-메틸-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-에틸-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-프로필-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-클로로-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-브로모-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-에틸-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-프로필-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-클로로-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-브로모-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-메틸-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-에틸-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-프로필-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-클로로-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-브로모-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-에틸-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-프로필-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-클로로-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-브로모-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-메틸-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-에틸-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-프로필-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-클로로-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-브로모-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-메틸-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-에틸-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-프로필-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-클로로-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-브로모-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-메틸-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-에틸-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-프로필-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-클로로-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-브로모-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-에틸-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-프로필-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-클로로-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-브로모-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-메틸-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-에틸-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-프로필-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-클로로-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-브로모-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-에틸-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-프로필-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-클로로-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-브로모-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-메틸-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-에틸-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-프로필-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-클로로-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-브로모-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-메틸-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-에틸-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-프로필-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-클로로-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-브로모-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-메틸-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-에틸-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-프로필-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-클로로-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-브로모-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-에틸-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-프로필-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-( 1-메틸에틸)-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-클로로-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-브로모-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-메틸-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-에틸-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-프로필-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-클로로-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-브로모-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-에틸-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-프로필-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-클로로-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-브로모-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-메틸-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-에틸-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-프로필-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-클로로-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-브로모-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-메틸-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-에틸-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-프로필-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-클로로-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-브로모-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-메틸-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-에틸-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-프로필-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-클로로-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-브로모-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-에틸-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-프로필-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-클로로-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-브로모-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-메틸-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-에틸-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-프로필-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-클로로-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-브로모-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-에틸-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-프로필-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-클로로-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-브로모-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-메틸-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-에틸-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-프로필-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-L-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-클로로-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-브로모-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-메틸-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-에틸-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-프로필-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-클로로-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-브로모-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-메틸-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-에틸-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-프로필-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-클로로-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-브로모-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-에틸-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-프로필-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-클로로-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-브로모-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-메틸-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-에틸-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-프로필-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-L-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-클로로-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-브로모-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-에틸-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-프로필-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-클로로-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-브로모-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-메틸-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-에틸-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-프로필-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-클로로-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-브로모-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-메틸-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-에틸-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-프로필-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-클로로-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-브로모-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-메틸-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-에틸-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-프로필-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-클로로-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-브로모-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-에틸-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-프로필-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-클로로-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-브로모-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-메틸-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-에틸-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-프로필-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-클로로-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-브로모-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-에틸-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-프로필-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-클로로-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-브로모-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-메틸-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-에틸-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-프로필-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-클로로-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-브로모-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-메틸-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-에틸-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-프로필-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-클로로-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-브로모-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-메틸-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-에틸-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-프로필-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-클로로-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-브로모-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-에틸-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-프로필-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-클로로-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-브로모-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-메틸-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-에틸-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-프로필-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-L-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-아미노-4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-클로로-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-브로모-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-에틸-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-프로필-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-클로로-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-브로모-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-메틸-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-에틸-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-프로필-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-에톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-클로로-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-브로모-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-메틸-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-에틸-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-프로필-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-클로로-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-브로모-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-메틸-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-{3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-에틸-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-프로필-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-메톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-클로로-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-브로모-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-메틸-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-에틸-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-프로필-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
E-3-[4-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-4-에톡시페닐]-2-(1-메틸에틸)-1-(2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시)프로펜온;
2-아미노산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-5-구아니딘펜탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노석신산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노석신산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-머캅토프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노글루탐산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-메틸펜탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2,6-디아미노카프로산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-4-메틸티오부탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노카프로산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-페닐프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
피롤리딘-2-카복실산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-하이드록시프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-하이드록시부탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-(1-H-인돌-5-일)프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-2-메틸부탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-(N-메틸아미노)아세트산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-5-[3-(1-니트로구아니디노)]펜탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐}아미드;
1-메틸피롤리딘-2-카복실산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
E-2-메틸-3-(1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(2,3-디하이드로-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-메틸-2,3-디하이드로-1-H-인돌-5-일)-L-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-하이드록시메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-하이드록시에틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-메톡시메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-(N,N-디메틸아미노에틸)-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-(N,N-디메틸아미노프로필)-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-[1-(2-피롤리디노에틸)-1-H-인돌-5-일]-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
2-아미노아세트산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-5-구아니딘펜탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노석신산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노석신산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-머캅토프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-글루탐산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-메틸-펜탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2,6-디아미노카프로산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-4-메틸티오부탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노카프로산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-페닐프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
피롤리딘-2-카복실산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-하이드록시프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-하이드록시부탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-(1-H-인돌-5-일)프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3- OXO-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-2-메틸-부탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-(N-메틸아미노)아세트산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-5-[3-(1-니트로구아니디노)]-판탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
1-메틸피롤리딘-2-카복실산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
E-2-메틸-3-(1-H-인돌-5-일)-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(2,3-디하이드로-1-H-인돌-5-일)-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-메틸-2,3-디하이드로-1-H-인돌-5-일)-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(-1하이드록시메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-하이드록시에틸-1-H-인돌-5-일)-L-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-메톡시메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-(N,N-디메틸아미노에틸)-1-H-인돌-5-일)-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-(N,N-디메틸아미노프로필)-1-H-인돌-5-일)-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-[1-(2-피롤리디노에틸)-1-H-인돌-5-일]-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온;
2-아미노아세트산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-5-구아니딘펜탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노석신산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시- 4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노석신산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-머캅토프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시-4,5메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노글루탐산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-메틸펜탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2,6-디아미노카프로산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시- 4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-4-메틸티오부탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노카프로산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-페닐프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
피롤리딘-2-카복실산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-하이드록시프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-하이드록시부탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-(1-H-인돌-5-일)프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-2-메틸부탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-(N-메틸아미노)아세트산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
2-아미노-5-[3-(1-니트로구아니디노)]펜탄산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
1-메틸피롤리딘-2-카복실산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로페닐]페닐}아미드;
E-2-메틸-3-(1-H-인돌-5-일)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(2,3-디하이드로-1-H-인돌-5-일)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-메틸-2,3-디하이드로-1-H-인돌-5-일)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-하이드록시메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-하이드록시에틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-메톡시메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-(N,N-디메틸아미노에틸)-1-H-인돌-5-일)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-(N,N-디메틸아미노프로필)-1-H-인돌-5-일)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-[1-(2-피롤리디노에틸)-1-H-인돌-5-일]-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온.
본 발명에 따르는 화합물은 바람직하게는
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온 하이드로클로라이드;
E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-메틸-2,3-디하이드로-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온옥심;
E-2-메틸-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1-H-인돌-5-일]-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 하이드로클로라이드;
E-2-메틸-3-(1-하이드록시메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온;
E-2-메틸-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1-H-인돌-5-일]-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온;
(S)-2,6-디아미노헥산산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 디하이드로클로라이드;
2-아미노-5-[3-(1-니트로구아니디노)]펜탄산 {2- 메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드;
아미노아세트산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-아미노-3-하이드록시프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드;
1-메틸피롤리딘-2-카복실산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 화합물은 하나 이상의 염형성 가능 치환체를 포함하는 경우, 유리 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 하나 이상의 염형성 가능 치환체를 포함하는 화합물은 바람직하게는 염화된다. 적합한 염형성 가능 치환체의 예로는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 이미노, 구아니디노, 하이드라지노, 이미다졸리노, 피리도, 피리미도 및 피리다지노 치환체가 있다.
바람직한 염 형태는 하이드로클로라이드이다.
특히 유리한 특성을 갖는 본 발명에 따르는 화합물의 바람직한 염 형태는 다음의 구조를 갖는 (S)-2-아미노-3-하이드로프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드이다: . 하이드로클로라이드
본 발명에 따르는 화합물은 병리학적 상태, 특히 암을 치료하기에 유용한 의약품의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 화합물을 선택된 투여 방식에 따라 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는 치료학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태이거나 리포좀의 형태일 수 있다.
언급할 수 있는 고체 조성물 중에는 산제, 겔 캡슐 및 정제가 있다. 포함시킬 수 있는 경구 형태 중에는 위의 산성 매질에 대하여 보호된 고체 형태가 있다. 고체 형태에 대하여 사용되는 지지물은 특히 무기 지지물, 예를 들면, 인산염 또는 탄산염으로 구성되거나, 유기 지지물, 예를 들면, 락토스, 셀룰로스, 전분 또는 중합체로 구성된다. 액체 형태는 용제, 현탁제 또는 분산제로 이루어진다. 이는 분산성 지지물로서 물 또는 유기 용매(에탄올, NMP 등) 또는 계면활성제의 혼합물 및 용매 또는 착화제와 용매의 혼합물을 함유한다.
액체 형태는 바람직하게는 주사용이고, 그 결과 이러한 용도에 허용되는 제형을 가진다.
허용되는 주사에 의한 투여 경로는 정맥내, 복막내, 근육내 및 피하 경로를 포함하며, 정맥내 경로가 바람직하다.
본 발명의 화합물의 투여 용량은 환자 및 환자 상태에 대한 투여 경로의 함수로서 의사에 의해 채택된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 다른 항암제와 혼합하여 투여할 수 있다. 언급할 수 있는 가능한 배합물 중에서 다음이 있다:
* 알킬화제, 특히 사이클로포스파미드, 멜팔렌, 이포스파미드, 클로람부실, 부설판, 티오텝파, 프레드니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조토신, 데카바진, 테모졸로미드, 프로카바진 및 헥사메틸멜라민,
* 백금 유도체, 예를 들면, 특히 시스플라틴, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴,
* 항생제, 예를 들면, 특히 블레오마이신, 미토마이신 또는 닥티노마이신,
* 항미세관제, 예를 들면, 특히 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 탁소이드(파클리탁셀 및 도세탁셀),
* 안트라사이클린, 예를 들면, 특히 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론 및 로속산트론,
* I족 및 II족 토포아이소머라제, 예를 들면, 에토포사이드, 테니포사이드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸 및 토무덱스,
* 플루오로피리미딘, 예를 들면, 5-프루오로우라실, UFT 및 플록수리딘,
* 시티딘 유사체, 예를 들면, 5-아자시티딘, 시타라빈, 겜시타빈, 6-머캅토무린 및 6-티오구아닌,
* 아데노신 유사체, 예를 들면, 펜토스타틴, 시타라빈 또는 플루다라빈 포스페이트,
* 다양한 효소 및 화합물, 예를 들면, L-아스파라기나제, 하이드록시우레아, 트랜스-레틴산, 수라민, 덱스라족산, 아미노포스틴, 허셉틴 및 또한 에스트로겐 및 안드로겐 발생 호르몬,
* 항혈관제, 예를 들면, 콤브레타스타틴 유도체 또는 콜키신 유도체 및 이의 프로드럭.
본 발명의 화합물을 방사선 치료와 병용할 수도 있다. 이러한 치료는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 치료는 치료되는 환자의 상황에 따라 의사에 의해 채택된다.
본 발명에 따르는 화합물은 혈관 조직으로부터 유래되는 세포들의 붕괴를 촉진시킬 수 있다. 보다 특히, 본 발명의 화합물은 암 세포의 성장을 억제하는 동시에 존재하는 혈관을 파괴시키는 제1 치료학적 적용에 사용된다. 혈관화의 억제는 아래에 기재된 세포 분리 시험으로 측정한다.
혈관화 억제를 측정하기 위한 시험
내피 세포의 분리를 측정하는 시험은 "시험관내" 활성을 기준으로 하여 생성물을 선택하기 위하여 수행하였다. 내피 세포 분리를 측정하는 이러한 시험은 바람직하게는 젤라틴, 피브로넥틴 및 비트로넥틴으로부터 선택된 결합제로 기저가 피복된 플레이트에 접종시킨, 내피 세포를 배양 후, 여기에 시험 화합물을 함유하는 배지를 보충시키고, 세포를 형광 물질로 레이블링하여, 분리된 세포를 세척하여 제거하고 잔존하는 세포의 형광성을 형광계로 계수한다.
당해 시험은 바람직하게는 피브로넥틴, 비트로넥틴 및 젤라틴으로부터 선택된 결합제를 기본으로 한 기재 위에 배양된 내피 세포의 분리를 측정하는 것으로 이루어져 있다. 바람직하게는, 96 웰을 함유한 플레이트에 세포를 접종한 후, 예를 들면, 배양 배지를 혈청의 부재하에 시험 화합물을 함유하는 배지로 대체시킨다. 동일한 제제를 세가지의 상이한 농도(0.1, 0.3 및 0.6μM)로 6회 제조하고 항혈관 제품을 첨가하지 않은 대조군을 6회 제조한다. 시험 물질로 2시간 동안 처리한 후, 세포를 0.1% BSA를 보충한 배양 배지 중의 칼세인-AM(1.6㎍/㎖)로 레이블링시킨다. 분리된 세포를 0.1% 소 혈청 알부민을 함유한 배양 배지로 세척하여 제거하고, 배지 100㎕를 각각의 웰에 가한다. 잔존하는 세포의 형광성을 형광계로 계수한다. 수득한 데이터를 대조군(미처리 세포)에 대하여 나타낸다.
시험관내 내피 세포의 분리 검정은 다음과 같은 방법으로 측정한다. HDMEC 세포(사람 피부 미세혈관 내피 세포, Promocell, c-122102)를 5% 소 태아 혈청, 성장 인자(EGF 10ng/㎖, 하이드로코르티손 1㎍/㎖, 헤파린을 포함한 0.4% 성장 보충물) 및 항생제(암포테리신 50ng/㎖, 겐타마이신 50㎍/㎖)를 함유한 ECGM-MV 배지에 배양한다. 분리 시험을 위하여, HDMEC를 피브로넥틴(10㎍/㎖) 또는 비트로넥틴(1㎍/㎖) 또는 젤라틴으로 예비피복한 투명한 기저의 96-웰 플레이트(Costar)에 5000 세포의 비율로 접종한다. 24시간 후, 배양 배지를 지시한 생성물을 함유한 0.1% BSA ECGM-MV 배지로 대체시킨다. 시험 농도는 각각의 생성물에 대하여 0.1 내지 0.3 및 1μM이다. 2시간 동안 처리 후, 세포를 0.1% BSA ECGM-MV 배지 중의 칼세인(1.6㎍/㎖, 분자 탐침)으로 1시간 동안 레이블링시킨다. 이어서, 분리한 세포를 0.1% BSA ECGM-MV 배지로 세척하여 제거하고, 배지 100㎕를 각각의 웰에 가한다. 웰의 하층에 부착하여 잔존하는 세포의 형광성을 형광계인 스펙트라플로어 플러스(Spectrafluor Plus, Tecan, 485nm에서 여기, 535nm에서 방출)를 사용하여 계수한다. 데이터는 여섯 개의 상이한 샘플의 평균이고, 대조군(미처리 세포)의 백분율로서 나타낸다.
15% 이상의 세포 분리 효과를 현저한 것으로 간주한다.
본 발명에 따르는 화합물은 시험관내 튜불린 중합을 억제하는 데 유용할 수 있다.
튜불린 중합의 억제 검정
공개된 방법[참조: Shelanski et al., 1973, Proc. Natl, Acad. Sci. USA, 70, 765-768. Weingarten et al., 1975, Proc. Natl, Acad. Sci. USA, 72, 1858-1862]에 따라 돼지 뇌로부터 튜불린을 정제한다. 간략하게, 뇌를 분쇄하여 추출 완충액 중에서 원심분리시킨다. 추출 상청액에 함유된 튜불린을 37℃에서의 중합 및 4℃에서의 탈중합의 연속적인 두 개의 중합 사이클로 처리한 후, 포스포셀룰로스 P11 컬럼(Whatman)상 크로마토그래피하여 MAP(미세관 결합 단백질)로부터 분리한다. 이렇게 분리한 튜불린은 순도가 95%를 초과한다. 이를 RB/2 30% 글리세롤로 공지된 완충액{이의 조성은 MES-NaOH[2-(N-모르폴리노)에탄설폰산] 50mM, pH 6.8; MgCl2 0.25mM; EGTA 0.5mM; 30% 글리세롤(v/v), GTP(구아노신 5'-트리포스페이트) 0.2mM임]에 저장한다.
튜불린이 미세관으로 중합하는 공정을 다음과 같이 혼탁측정계로 모니터링한다: 튜불린을 RB/2 30% 글리세롤 완충액 중에서 10μM(1mg/㎖)의 농도로 조절하고, 여기에 1mM GTP 및 6mM MgCl2를 가한다. 우비콘(Uvikon) 931 분광광도계(Kontron)에 위치되어 있고 광행로 길이가 1cm이고 자동 온도 조절 큐벳 홀더가 장착된 큐벳 속에서 온도를 6℃에서 37℃로 증가시켜 중합을 개시한다. 용액의 혼탁도 증가는 350nm에서 모니터링된다.
생성물을 DMSO 10mM에 용해시키고, 다양한 농도(0.5 내지 10μM)에서 튜불린 용액에 중합 전에 가한다. IC50 값은 중합률을 50% 억제시키는 생성물의 농도로서 정의된다. IC50 값이 3μM 이하인 생성물을 매우 활성인 것으로 간주한다.
HeLa 세포의 증식 억제에 대한 검정
HeLa 세포의 증식을 다음과 같이 [14C]-티미딘의 혼입을 측정하여 검정한다. HeLa 세포(사람 기원의 내피 종양 세포)를 10% 소 태아 혈청 및 항생제(1% 페니실린, 1% 스트렙토마이신)를 함유한 DMEM 배지(Gibco)에서 배양한다. 증식 시험을 수행하기 위하여, 세포를 96-웰 사이토스타 마이크로플레이트(Amersham)에 웰당 5000 세포의 비율로 접종한다. 이어서, [14C]-티미딘(0.1μCi/웰)과 검정하려는 생성물을 가한다. 10μM 이하의 다양한 생성물 농도가 사용되고, DMSO(생성물을 용해시키는 데 사용되는 용매)는 배지 중에서 0.5%를 초과하지 않아야 한다. 37℃에서 48시간 동안 배양한 후, TRI-LUX 카운터(Wallac)에서 플레이트를 계수하여 세포로 혼입시킨 방사능을 측정한다. IC50 값은 방사능을 미처리 대조군에 대하여 50%로 감소시킨 생성물의 농도로 정의된다. IC50 값이 1μM 미만인 생성물을 세포독성인 것으로 간주한다.
HDMEC 내피 세포에 대한 분리 작용의 검정
시험관내 내피 세포의 분리 검정을 다음과 같이 측정한다. HDMEC 세포(사람 피부 미세관 내피 세포, Promocell, c-122102)를 5% 소 태아 혈청, 성장 인자(EGF 10ng/㎖, 하이드로코르티손 1㎍/㎖, 헤파린을 포함한 0.4% 성장 보충물) 및 항생제(암포테리신 50ng/㎖, 겐타마이신 50㎍/㎖)를 함유한 ECGM-MV 배지에 배양한다. 분리 시험을 위하여, HDMEC를 피브로넥틴(10㎍/㎖) 또는 비트로넥틴(1㎍/㎖) 또는 젤라틴으로 예비피복한 투명한 기저의 96-웰 플레이트(Costar)에 5000 세포의 비율로 접종한다. 24시간 후, 배양 배지를 지시한 생성물을 함유한 0.1% BSA ECGM-MV 배지로 대체시킨다. 시험 농도는 각각의 생성물에 대하여 0.1 내지 0.3 및 1μM이다. 2시간 동안 처리 후, 세포를 0.1% BSA ECGM-MV 배지 중의 칼세인(1.6㎍/㎖, 분자 탐침)으로 1시간 동안 레이블링시킨다. 이어서, 분리한 세포를 0.1% BSA ECGM-MV 배지로 세척하여 제거하고, 배지 100㎕를 각각의 웰에 가한다. 웰의 하층에 부착하여 잔존하는 세포의 형광성을 형광계인 스펙트라플로어 플러스(Tecan, 485nm에서 여기, 535nm에서 방출)를 사용하여 계수한다. 데이터는 여섯 개의 상이한 샘플의 평균이고, 대조군(미처리 세포)의 백분율로서 나타낸다.
15% 이상의 세포 분리 효과를 현저한 것으로 간주한다.
생체내 종양 괴사의 검정
잭슨 래보러토리즈(Jackson Laboratoris, Bar Harbor, ME, USA)에 의해 수득한 혈통의 마우스들을 IFFA-CREDO(Domaine des Oncins, 69210 L'Arbresle, France)에 의해 또는 챨스 리버(Charles River, USA)에 의해 수득한 혈통의 마우스들을 챨스 리버 프랑스(Charles River France, 76410 St Aubin les Elbeuf, France)에 의해 양육한다. 마우스들은 시험 개시시에 체중이 18g 이상이다. 이들에게 음식물(UAR 참조번호 113, Villemoisson, 91160 Epinay sur Orge, Frace)과 물을 자유로이 허용한다.
사용된 종양은 본 발명자들의 실험실에서 현재 이식되어 있다. 모든 종양은 프레드릭 암 연구소(Frederick Cancer Research Facility, Frederick, MD, USA)에 국제 암 연구소(NCI)의 냉동 종양 보관물 상태로 또는 미국 표준 균주 수집소(ATCC, Rockville, MD, USA)에 있다.
종양 이식 기술, 화학요법 및 분석 데이터가 상세히 제시되어 있다(참조: Corbett et al. 1982a; Corbett et al., 1982b).
요약하면, 실험에 필요한 동물을 모아서 0일째에 양측으로 이식한다.
고형 종양의 성장은 목적하는 크기까지 자유롭게 발달시킨다. 이어서, 마우스들을 용액 중의 시험 화합물을 정맥내 주사하여 처리한다.
종양의 샘플링은 통상적으로(그러나 반드시 그렇지는 않고) 처리한 지 24시간 후에 수행한다.
마우스를 대뇌 탈구시켜 희생시킨다. 이식된 종양을 이를 덮고 있는 피부와 인접한 조직과 함께 회수하고 10% 포름알데히드(v/v)에 저장한다(Carlo Erba, Val de Reuil, France).
이어서, 샘플을 처리하고, 분할하고, 헤마톡실린, 에오신 및 사프론 옐로우로 착색한 다음, 현미경으로 검사한다. 종양 괴사(괴사 ±변성)를 0 내지 5의 등급 규모를 사용하여 현미경으로 검정한다:
0 = 괴사 부재,
1 = 최소, <5%,
2 = 작음, 5 내지 25%,
3 = 보통, 25 내지 50%,
4 = 현저함, 50 내지 75%,
5 = 큼, >75%.
시험 화합물을 투여한 지 24시간 후에 종양 괴사에 지정된 값은 실험으로부터 발생하는 어떠한 존재하는 괴사와도 확실히 구별될 수 있는 생성물에 좌우되는 괴사에만 상응한다.
실험으로 인한 괴사를 미처리 대조군에 대해서 검정하였다.
종양 모델은 C51 뮤린 선암이다. 당해 결장 종양은 III등급 점액 결장 샘종이다. 이는 암컷 BALB/c 마우스들에서 18일마다 연속적 피하 통로에 의해 유지된다. 실험은 암컷 BALB/c 마우스들에서 수행하였다.
결과
기재한 바와 같은 조건하에, 다음의 결과가 아래에 기재된 실시예에 대하여 수득되었다:
- 실시예 1: 선택된 용량 24.5mg/kg/inj. - 5등급 괴사
- 실시예 2: 선택된 용량 50mg/kg/inj. - 5등급 괴사
참조
CORBETT, T.H., LEOPOLD, W.R., DYKES, D.J., ROBERTS, B.J., GRISWOLD, D.P., Jr. and SCHABEL, F. M., Jr., Toxicity and anticancer activity of a new triazine antifolate (NSC 127755). Cancer Res., 1982a, 42, 1707-1715.
CORBETT, T.H., ROBERTS, B.J., TRADER, M.W., LASTER, W.R., Jr., GRISWOLD, D.P., Jr. and SCHABEL F.M., Jr., Response of transplantable tumors of mice to anthracenedione derivatives alone and in combination with clinically useful agents. Cancer Treat. Rep., 1982b, 66, 1187-1200.
정의
"할로겐"은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 원소이다.
"C1-C7 직쇄 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 n-헵틸로부터 선택된 치환체이다.
"C1-C7 측쇄 알킬"은 1-메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1,1-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 3,4-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1,1,2-트리메틸부틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 1,2,2-트리메틸부틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 1,3,3-트리메틸부틸, 2,2,3-트리메틸부틸, 2,3,3-트리메틸부틸, 1,1,2,2-테트라메틸프로필, 1-에틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 1-에틸-1-메틸부틸, 1-에틸2-메틸부틸, 1-에틸-3-메틸부틸, 2-에틸-1-메틸부틸, 2-에틸-2-메틸부틸, 2-에틸-3-메틸부틸, 1-프로필부틸, 1-(1-메틸에틸)부틸, 1-(1-메틸에틸)-2-메틸프로필로부터 선택된 치환체이다.
"사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 비사이클로[2.2.1]헵틸로부터 선택된 치환체일 수 있다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀레일, 이소퀴놀레일, 피리미딜, 피페라지닐, 트리아지닐, 카바졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴 및 인돌릴로부터 선택된 치환체일 수 있다.
"아르알킬"은 위에서 정의된 아릴 그룹으로 치환된 알킬 치환체 자체이다. 벤질 그룹은 아르알킬 치환체의 한 예이다.
용어 "치환된 C1-C7 직쇄 알킬", "치환된 C1-C7 측쇄 알킬", "치환된 사이클로알킬" 및 치환된 아르알킬"에 특히 나타나는 용어 "치환된"은 반드시 H 이외의 치환체로서, F, CI, Br, I, N(R7, R8), N(O)(R7, R8), NO, N02, O(R7), S(R7), SO(R7), S02(R7), OS02(R7), P03(R7), OPO3(R7), CO(R7), COO-(R7), CONH-(R7), CON(R7, R8), CN, C≡C-(R7), N=C-(R9), 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬{여기서, R7 및 R8은 H, 알킬, 알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, C(O)-(R7), C(S)-(R7), 알킬-O(R7), 알킬-S(R7) 및 알킬-N(R7, R8)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7과 R8이 동시에 존재하는 경우, 이들은 함께 결합하여 환을 형성할 수 있으며, R9는 알킬, 알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬-O(R7), 알킬-S(R7) 및 알킬-N(R7, R8)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}로부터 선택될 수 있는 치환체에 관한 것이거나, 본 발명의 출원일에 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 어느 다른 허용되는 치환체에 관한 것이다.
"아미노산"은 거울상으로 순수한 형태 또는 혼합물로서의 천연 아미노산 및 합성 아미노산을 포함한다.
"대사성 치환체"는 생물의 대사에 의해 분리될 수 있는 하나 이상의 관능성 그룹을 함유하는 어떠한 치환체라도 포함한다. 분리 가능 관능성 그룹의 예로는 아미드, 이미드, 이민, 에스테르, 락톤, 락탐, 아세탈, 헤미아세탈, 카보네이트, 카바메이트 및 우레아가 포함된다.
"유기산"은 하나 이상의 양성자 공여 관능성 그룹, 예를 들면, COOH, SO3H, OSO3H, PO3H2, OPO3H2 및 임의로 후자의 관능성 그룹이 방향족 또는 헤테로방향족 핵에 직접 결합되는 경우 OH를 함유하는 유기 분자를 포함한다.
"무기산"은 양성자(H+) 공여 무기 생성물, 예를 들면, HCl, HBr, HI, HIO4, H2S, H2SO4, H3PO2 및 HNO3, 또는 반응에 의해 무기산을 수득할 수 있는 화학종, 예를 들면, 다음 식에 따라 물 등의 양성자성 용매 중에서 반응할 수 있는 AlCl3, AlBr3, SnCl4, TiCl4, FeCl3 또는 RuCl3을 포함한다:
MaZb + bH2O → a{M(OH)b 및/또는 [MOn(OH)b-2n + nH2O]} + bHZ
[여기서, a, b 및 n은 전체 또는 실제 화학량론적 계수이고, M은 예로서 위에서 제시된 금속으로부터 선택되며, Z는 할로겐이다]
이하의 본문에는, 화학식 I에 상응하는 화합물을 Ar이 n개의 메톡시 그룹으로 치환된 페닐로 대체된 화학식 I의 화합물로 나타내며, n은 2, 3 또는 4의 값이고, 페닐상의 메톡시 그룹의 위치는 위에서 정의한 바와 같음을 이해한다.
다음 화학식 I의 칼콘은 문헌[참조: J. Med. Chem., 1990, 33, 1948]에 기재된 조건하에 방향족 케톤(II){여기서, Y는 할로겐 원자 이외의 것이다}과 방향족 알데히드(III) 사이의 커플링 반응으로 제조할 수 있다.
위의 화학식 I에서,
X는 산소원자이고,
Y는 할로겐 원자가 아니고,
n, R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같으며,
R1 또는 R2는 아미노 라디칼이다.
이러한 커플링 후에 반응식 I에 따라 니트로 라디칼을 아미노 라디칼로 환원시킨다.
당해 공정은 일반적으로 피페리딘, 아세트산 및 분자 체의 존재하에 에탄올 등의 알콜의 환류점에서 속슬렛(Soxhlet)형 장치에서 수행한다.
케톤(II)과 알데히드(III) 사이의 커플링 반응이 니트로 라디칼이 아미노 라디칼로 치환된 라디칼 R1 또는 R2로 수행될 수도 있음을 이해한다. 커플링 반응이 또한 방향족 아민 관능기, 예를 들면, 비제한적인 예로써, 3급 부틸옥시카보닐아미노(NHBoc)의 어떠한 보호된 형태라도 나타내는 라디칼 R1 또는 R2로 수행될 수도 있음을 이해한다. 방향족 아민 관능기상의 보호 그룹의 분리는 문헌[참조: Protective Groups in Organic Chemistry (edited by Wiley)]에 기재된 조건하에 수행할 수 있다. 니트로 라디칼을 아미노 라디칼로 환원시키는 경우중 특히, 촉매적 환원방법, 예를 들면, 3% 파라듐-on-카르콜 등의 촉매의 존재하의 수소 또는 화학적 환원, 예를 들면, 염산 또는 염화제1주석의 존재하의 철을 사용할 수 있다.
방향족 알데히드(III)는 시판중이거나 문헌에 이미 기재되어 있다.
방향족 케톤(II)은 문헌에 기재되어 있으며, 일반적으로 시판중인 상응하는 방향족 알데히드로부터 제조한다. Y가 임의로 치환된 알킬 또는 아르알킬 라디칼인 경우, 공정은 유리하게는 알데히드를 적합하게 선택된 유기금속 시약과 반응시킨 후, 이렇게 수득한 벤질알콜을 문헌[참조: J. Med. Chem., 1990, 33, 1948]에 기재된 조건하에 산화시켜 수행한다. Y가 카복실, 카복실레이트 또는 카복스아미드 라디칼인 경우, 알데히드를 문헌[참조: Synlett, 1996, 369]에 기재된 조건하에 디아조아세테이트와 반응시키는 것이 유리하다.
다음 화학식 I의 칼콘은 할로겐을 부가한 다음, Y가 수소원자인 칼콘을 반응식 II에 따라 탈수할로겐화시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
X는 산소원자이고,
Y는 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 또는 염소원자이고,
n, R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같으며,
R1 또는 R2는 아미노이다.
아미노 라디칼, 예를 들면, 니트로 또는 NHBoc 라디칼의 보호된 형태에 대해 이러한 부가-제거 순서를 실시한 다음 환원시키거나 탈보호시키는 것이 특히 유리하다.
할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 염소의 부가는 일반적으로 용매(예: 클로로포름 또는 사염화탄소) 속에서 0 내지 50℃의 온도에서 실시한다. 탈수할로겐화는 일반적으로 용매(예: 디클로로메탄) 속에서 유기 염기 또는 무기 염기(예: 트리에틸아민, 수산화나트륨 또는 탄산칼륨)의 존재하에 0℃ 내지 반응 매질의 환류 온도에서 실시한다.
다음 화학식 I의 칼콘은 또한 Y가 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 원자인 화학식 1의 화합물을 친핵성 치환시켜 제조할 수 있다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
X는 산소원자이고,
Y는 할로겐 원자가 아니고,
n, R1 및 R2가 위에서 정의한 바와 같으며,
R1 또는 R2는 아미노 라디칼이다.
이 경우, 케톤 관능기를 반응식 III에 따라 사전에 보호하는 것이 유리하다.
다음 화학식 I의 칼콘은 또한 Y가 브로모메틸 라디칼인 화학식 1의 화합물을 문헌[참조: J. Org. Chem., 1967, 3830]에 기재된 조건하에 반응식 IV에 따라 친핵성 치환시켜 제조할 수 있다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
X는 산소원자이고,
Y는 치환된 메틸렌 라디칼이고,
n, R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같으며,
R1 또는 R2는 아미노 라디칼이다.
반응식 III 및 반응식 IV는, 비제한적인 방식으로, 미리 형성된 칼콘 위의 치환체 Y를 개질시키는 방법을 설명하고, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 방법을 사용하여 이러한 치환체 Y를 개질시킬 수도 있다.
다음 화학식 I의 칼콘은, X가 산소 원자인 화학식 1의 화합물에 반응식 V에 따라 하이드록실아민을 작용시켜 제조할 수 있다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
X는 라디칼 N-OR3이고,
Y, n, R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같으며,
R1 또는 R2는 아미노이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 칼콘의 프로드럭, 특히 수용성 프로드럭에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
X는 산소원자 또는 라디칼 N-OR3이고,
Y, n, R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같으며,
R1 또는 R2는 아미노 라디칼의 분리가능한 유도체를 나타낸다. 아미노 라디칼의 분리가능한 유도체 중에서, 보다 특히 목적하는 것은, (i) 화학식 1의 화합물(여기서, X는 산소원자 또는 라디칼 N-OR3을 나타내고, Y, n, R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같으며, R1 또는 R2는 아미노 라디칼을 나타낸다)과 (ii) 천연 또는 개질된 아미노산, 임의로 보호된 형태의 아미노산 사이의 펩티드 형태의 커플링에 의해 반응식 VI에 따라 아미노산 유도체를 카복실산 관능기의 배제하에 제조할 수 있고, 이는, 아미노산이 부분적으로 보호되어 있는 경우, 당해 커플링에 이어서 탈보호 단계가 실시되는 것으로 이해된다.
펩티드 형태의 커플링은 표준 조건하에 유기 용매(예: 디클로로메탄) 속에서 커플링 및/또는 활성화제(비제한적인 예: EDCI/HOBT 혼합물)의 존재하에 실시한다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것이다.

Claims (23)

  1. 화학식 1의 화합물.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    a) Y는 할로겐, C1-C7 직쇄 알킬, C1-C7 측쇄 알킬, 치환된 C1-C7 직쇄 알킬, 치환된 C1-C7 측쇄 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, NH2, NH(R4), N(R4)2, 아르알킬, 치환된 아르알킬, COOH, COO(R4), CONH2, CONH(R4), CON(R4)2 및 CN{여기서, R4는 임의로 치환된 C1-C7 알킬 또는 사이클로알킬 그룹이고, 두 개의 라디칼 R4가 존재하는 경우, 이들은 서로 결합하여 환을 형성할 수 있다}으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    b) Ar2는 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    1) Ar2가 인 경우, 라디칼 R1 및 R2 중의 하나는 NH2, NH2·HZ, NHC(O)-아미노산, NH-(GP) 및 N=(GP){여기서, 아미노산은 바람직하게는 세린이고, GP는 관능성 그룹을 NH-(GP)→NH2 또는 N=(GP)→NH2와 같이 변화시키는 대사성 치환체이고, HZ는 유기산 또는 무기산이다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 라디칼 R1 및 R2 중의 다른 하나는 CH3, C2H5, OCH3, OC 2H5, SCH3, NH(R5), N(R5)2, N(R5)(GP) 및 N(R5)C(O)-아미노산{여기서, R5는 C1-C2 알킬 그룹이고, 두 개의 라디칼 R5가 존재하는 경우, 이들은 서로 결합하여 환을 형성할 수 있다}으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    2) Ar2가 인 경우, A는 벤젠 환 B에 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클이고, 당해 헤테로사이클 A는 한 개 또는 두 개의 헤테로원자{이들 중의 하나 이상은 B에 직접 결합된 질소원자이다} 및 측쇄 R8{여기서, R8은 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-O-(C1-C3 )알킬, (C1-C3)알킬-NH2, (C1-C3)알킬-NH(R7), (C1-C3)알킬-N(R7)2 및 (여기서, R9는 H 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7은 독립적으로 (C1-C3)알킬 또는 (C3-C 7)사이클로알킬 그룹이거나, 두 개의 라디칼 R7이 존재하는 경우, 이들은 서로 결합하여 5원 헤테로사이클을 형성한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}을 포함하는 방향족 또는 비방향족 그룹이고,
    c) X는 O, NOH 및 NO(R3){여기서, R3은 H, C1-C7 직쇄 알킬, C1-C7 측쇄 알킬, 사이클로알킬, C1-C7 직쇄 할로알킬, C1-C7 측쇄 할로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 아르알킬 및 치환된 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    d) Ar은 2,5-디메톡시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2,3,5-트리메톡시페닐, 2,4,5-트리메톡시페닐, 2,3,4,5-테트라메톡시페닐, 3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시, 3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시, 2-메톡시-4,5-메틸렌디옥시, 2-메톡시-4,5-에틸렌디옥시, 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시 및 2-메톡시-3,4-에틸렌디옥시 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 산소임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 Cl, Br, CH3 및 CH2CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar2가 임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1 및 R2가, (NH2, OCH3), (NH2, OC2H5 ), (NH2, N(R5)2), (N(R5)2, OCH3), (N(R5)2, OC2H5), (N(R5)2 , NH2), (OCH3, NH2) 및 (OC2H5, NH2 )로 각각 이루어진 조합(R1, R2)의 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar2가 임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Ar2가 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R8이 메틸, 하이드록시메틸 및 2-디메틸아미노에틸 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
    E-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
    E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(2,5-디메톡시페닐)프로펜온 하이드로클로라이드;
    E-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
    E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
    E-2-메틸-3-(1-메틸-2,3-디하이드로-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
    E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온옥심;
    E-2-메틸-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1-H-인돌-5-일]-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온 하이드로클로라이드;
    E-2-메틸-3-(1-하이드록시메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
    E-2-메틸-3-(1-메틸-1-H-인돌-5-일)-1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온;
    E-2-메틸-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-l-H-인돌-5-일]-l-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로펜온;
    (S)-2,6-디아미노헥산산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 디하이드로클로라이드;
    3-(3-[N-ω-니트로-L-아르기닌아미도]-4-메톡시페닐)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜온;
    아미노아세트산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-2-아미노-3-하이드록시프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드 및
    1-메틸피롤리딘-2-카복실산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R1 및 R2가 NHC(O)-아미노산이고, 아미노산이 천연 아미노산 및 합성 아미노산으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 아미노산이 글리신, 리신, N-메틸프롤린, 세린 및 N-ω-니트로아르기닌으로부터 선택되고, 아미노산이 거울상이성체적으로 순수하거나 라세미 형태이거나, 거울상이성체가 풍부한 상태임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태로 존재함을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 염 형태임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 염 형태가 하이드로클로라이드임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제12항에 있어서, (S)-2-아미노-3-하이드록시프로판산 {2-메톡시-5-[2-메틸-3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페닐]페닐}아미드 하이드로클로라이드임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 제15항에 따르는 화합물을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 튜불린 중합 억제제로서의 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  20. 종양을 공급하는 혈관벽을 형성하는 내피 세포의 분리를 촉진시키기 위한, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  21. 종양 괴사를 촉진시키기 위한, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  22. 병리학적 상태를 치료하기에 유용한 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 병리학적 상태가 암인 용도.
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