FR2833008A1 - 1,3-diarylprop-2-en-1-ones, compositions les contenant et utilisation - Google Patents

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Abstract

1, 3-Diarylprop-2-èn-1-ones et dérivés, compositions les contenant, procédé de fabrication et utilisation. La présente invention concerne notamment de nouvelles 1, 3-diarylprop-2-èn-1-ones substituées ayant une activité thérapeutique, utilisables en particulier en oncologie.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
1. 3-DIARYLPROP-2-EN-1-ONES. COMPOSITIONS LES CONTENANT
ET UTILISATION La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouvelles 1, 3-diaryl-prop-2-èn-1-ones, les compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouvelles 1, 3-diphénylprop-2- èn-1-ones spécifiques présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.
Les 1, 3-diaryl-prop-2-èn-1-ones, ou chalcones)) sont largement décrites dans la littérature depuis plus d'un siècle. Cependant, bien que plusieurs centaines de publications traitent d'applications thérapeutiques des chacones, peu d'entre elles évoquent leur utilisation en oncologie.
On peut citer parmi les documents décrivant l'utilisation des chacones en oncologie les brevets et publications suivants : - WO 01/72980, divulgue des chacones substituées présentant une activité anticancéreuse et anti-inflammatoire. Ces chacones sont caractérisées en ce qu'il s'agit de dérivés de 1- (3, 5-diméthoxyphényl) -prop-2-èn-1-ones dont le groupement 3-phényle n'est jamais substitué par un groupe amino.
- WO 99/22728, revendique notamment, et de manière générique, des
Figure img00010001

chacones substituées, pour inhiber l'activité 5a-réductase vis-à-vis d'hormones stéroïdiennes, en vue du traitement de pathologies telles que l'alopécie, la calvitie, l'obésité, des maladies de la peau, le cancer de la prostate, le cancer du sein. Aucun exemple spécifique de chacone n'est présenté dans la description, seule la structure du produit référencé HZIV 82, (E-3- (4-N, N-diméthylamino-phényl)-1- (3, 4, 5-triméthoxy-phényl) -prop-2-èn-1- one), est présentée sur la figure 2.
- WO 99/00114, revendique l'utilisation de chalcones dont la chaîne prop-2- èn-1-one peut être saturée ou non. Les exemples de préparation sont limités à certaines familles de chalcones. Pour chacun des exemples présentés, un des deux noyaux phényles est monosubstitué. Lorsqu'un groupe amino est
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présent, il est sous la forme N, N-diméthylamino et il est le seul substituant d'un des deux noyaux phényles portés par la chaîne propènone.
Deux produits sont cités comme ayant une activité anticancéreuse. Il s'agit de la 1- (4-hydroxyphényl), 3- (2, 3-diméthoxyphényl)-prop-2-èn-1-one et de la 1- (4-hydroxyphényl), 3- (2, 5-diméthoxyphényl) -prop-2-èn-1-one.
- WO 98/58913, présente des chacones dérivées de 1- (2-hydroxyphényl), 3- aryl-prop-2-èn-1-one ayant une activité antiproliférative.
- EP 288794-B1, revendique l'utilisation en oncologie de 1- (aryl), 3- (4-X- phényl) -prop-2-èn-1-ones où X représente un substituant NR2 ou NHCOR, avec R=alkyle.
- WO 91/17749, revendique une méthode de traitement du cancer utilisant notamment des chacones. Ces chacones sont décrites et revendiquées de manière très générale Ainsi, de nombreux substituants peuvent remplacer n'importe quel un hydrogène, que ce dernier se trouve sur la chaîne prop-2- èn-1-one ou sur un noyau phényle. Aucune des chacones décrites ne portent de groupes amino sur l'un ou l'autre des groupes aryles.
- Michael L. Edwards et al., article paru dans J. Med. Chem. 1990, vol. 33, pp 1948-1954, présentent des chalcones utilisables comme agents antimitotiques. Des chalcones dont le phényle en position 3 sur la chaîne prop-2-èn-1-one est substitué soit (i) en position 4 par NHC (O) CH3, C (CH3) 3, SCH3, S (O) CH3, N (CH3h, NH2, N02, F, CN, OCH (CH3) 2, Br, CF3,
Figure img00020001

N-morpholino, NH-butyle, 0-butyl, NHC (0) OCH3, 0-butyl, N (C2H5) 2, soit (ii) en position 3 par NHC (O) CH3, N (CH3) 2, NH2, N02 sont présentées et testées in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses. Aucune des chalcones ne porte sur un des noyaux aryles en plus du groupe amino un autre groupe.
- Sylvie Ducki et al., article paru dans Bioorg. Med. Chem. Letters 1988, vol.
8, pp 1051-1056, présentent des chalcones ayant une activité antimitotique. Leur étude est basée sur les travaux de Michael L. Edwards et al., cités précédemment. Les auteurs observent que le remplacement d'un substituant 4-N, N-diméthylamino par des substituants 4-méthoxy et 3-hydroxy améliore considérablement l'activité antimitotique, notamment vis-à-vis de cellules K562.
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Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des produits présentant le motif 1, 3-diphényl-pro-2-èn-1-one dont le phényle en position 3 est substitué par deux groupements différents dont un au moins est une amine ou un précurseur d'amine, présentent une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline importante.
De plus, ces produits induisent de la nécrose in vivo de façon très importante, ce qui est un résultat très favorable en vue développement ultérieur de médicaments efficaces pour le traitement de cancers.
Ensuite, il a été observé qu'avec les produits de l'invention, la nécrose de la tumeur survient dans les minutes qui suivent l'injection du produit testé, et que le coeur de la tumeur est totalement détruit en moins d'une journée, sans effet apparent sur les cellules saines voisines. Ces produits pourraient dès lors être utiles pour traiter des patients souffrant de tumeurs inopérables, c'est-à-dire dont l'ablation par voie chirurgicale présente un risque très important (i) pour la survie immédiate du patient, ou (ii) pour les conséquences possibles sur sa qualité de vie (invalidation).
Enfin, les produits de l'invention, sont généralement rapidement métabolisés par l'organisme, ce qui limite leur effet à long terme.
Ces produits répondent à la formule (1) suivante :
Figure img00030001

dans laquelle : a) Y est sélectionné dans le groupe constitué par halogène, alkyle
Figure img00030002

) inéaire en Ci-Cy, atkyte ramifié en Ci-Cy, a) ky) e tinéaire en Ci-
C7 substitué, alkyle ramifié en C1-C7 substitué, cycloalkyl, cycloalkyl substitué, NH2, NH (R4), N (R4) 2, aralkyle, aralkyle substitué, COOH, COO (R4), CONH2, CONH (R4), CON (R4) 2,
CN, dans lequel R4 représente un groupe alkyle ou cycloalkyl en Ci-cl éventuellement substitué, et lorsque deux R4 sont présents, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle ; b) Un de R1, R2 est sélectionné dans le groupe constitué par NH2,
NH2. HZ, NHC (O)-acide aminé, NH- (GP) ; N= (GP) ; dans lequel l'acide aminé est de préférence la sérine ; dans lequel GP est
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un substituant métabolisable permettant le changement de groupe fonctionnel :
Figure img00040001

NH- (GP) -t NH2 ou N= (GP NH2
Figure img00040002

et dans lequel HZ est un acide organique ou minéral ; et l'autre de R1, R2 est sélectionné dans le groupe constitué par CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, SCH3, NH (R5), N (R5) 2, N (R5) (GP) ;
N (R5) C (0)-acide aminé ; dans lequel R5 représente un groupe alkyle en Cl-C2 et lorsque deux R5 sont présents, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle ; c) X est sélectionné dans le groupe constitué par 0, NOH,
NO (R3) ; dans lequel R3 est sélectionné dans le groupe
Figure img00040003

constitué par H, a) ky) e tinéaire en Ci-Cy, a ! ky ! e ramifié en Ci-Cy, cycloalkyle, alkyle linéaire en Ci-cl halogéné, alkyle ramifié en Cl-C7 halogéné, cycloalkyle substitué, cycloalkyle halogéné, aralkyl, aralkyl substitué ; et d) Ar est sélectionné dans le groupe constitué par 2,5-
Figure img00040004

diméthoxyphényle, 2, 3, 4-triméthoxyphényle, 3, 4, 5triméthoxyphényle, 2, 3, 5-triméthoxyphényle, 2, 4, 5triméthoxyphényle, 2, 3, 4, 5-tétraméthoxyphényle, 3-méthoxy- 4, 5-méthylènedioxy, 3-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy, 2-méthoxy- 4, 5-méthylènedioxy, 2-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy, 2-méthoxy- 3, 4-méthylènedioxy, 2-méthoxy-3, 4-éthylènedioxy.
De façon préférée, X est l'oxygène.
Ar est de préférence 3,4, 5-triméthoxyphényle.
Y est sélectionné de préférence dans le groupe constitué par CI, Br, CH3, CH2CH3.
De façon préférée, Ri et R2 sont sélectionnés dans le groupe de combinaisons (Ri, R2) constitué par, respectivement, (NH2, OCH3), (NH2, OC2H5), (NH2, N (R5) 2), (N (R5) 2, OCH3), (N (R5) 2, OC2H5), (N (R5) 2, NH2), (OCH3, NH2), (OC2H5, NH2).
La liste des produits ci-dessous est également représentative de l'invention :
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E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(3, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3, 4, 5-tri méthoxy-phé nyl) - propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (3, 4, 5-tri méthoxy-phényl) - propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (3, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1- (3, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (3, 4, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(3, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3, 4, 5- tri méthoxy-phényl) - propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (3, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (3, 4, 5- tri méthoxy-phényl) - propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1- (3, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (3, 4, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(3, 4, 5-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(3, 4, 5-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(3, 4, 5-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(3, 4, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(3, 4, 5-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3, 4,5- triméthoxy-phényl)-propènone
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E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(3, 4, 5-triméthoxy-phényl) - propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (3, 4, 5-triméthoxy-phényl) - propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl) -2-éthyl-1- (3, 4, 5-triméthoxy-phényl) - propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(3, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (3, 4, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1- (3, 4, 5- triméthoxy-phényl) - propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl) -2-bromo-1- (3, 4, 5-triméthoxy-phényl) - propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (3, 4, 5-triméthoxy-phényl)- propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (3, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(3, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (3, 4, 5-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(3, 4, 5-triméthoxy- phény !)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(3, 4, 5-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(3, 4, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(3, 4, 5-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(3, 4, 5-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3, 4,5- triméthoxy-phény))-propènone
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E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1-(3, 4,5-triméthoxy- phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1-(3, 4,5-triméthoxy- phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(3, 4, 5-triméthoxy- phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(3, 4, 5-triméthoxy- phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1-(3, 4,5- triméthoxy -phényl) -propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1- (3,4, 5- triméthoxy-phényl) -propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(3, 4, 5-triméthoxy- phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1-(3, 4, 5-triméthoxy- phény))-propènone
Figure img00070001

E-3- [3- (N, N-diméthy) amino)-4-éthoxy-phény !]-2-méthy !-1- (3, 4, 5-tri méthoxyphényl)-propènone E-3- [3- (N, N-diméthy) amino)-4-éthoxy-phényt]-2-éthy !-1- (3, 4, 5-triméthoxyphény !)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1- (3, 4, 5triméthoxy-phény-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2- (1-méthyl-éthyl) -1- (3, 4, 5-triméthoxy-phény !)-propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2, 5-diméthoxy-phényl)- propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,5-diméthoxy-phényl)- propènone Chlorhydrate de E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-(méthyl-1-(2, 5-diméthoxy- phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)- propènone
Figure img00070002

E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2, 5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phény !)-2-propy)-1- (2, 5-diméthoxy-phény !)propènone
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Figure img00080001

E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl) -2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (2, 5-diméthoxyphény))-propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2, 5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1- (2, 5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2, 5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2, 5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2, 5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl) -2- (1-méthyl-éthyl) -1- (2, 5-diméthoxy-phényl) propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-chloro-1- (2, 5-diméthoxyphényt)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-bromo-1- (2, 5-diméthoxyphényt)-propènone E -3-[3-Am ino-4- (N, N-diméthylam ino) -phényl]-2-méthyl-1- ( 2, 5-diméthoxyphény))-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-éthyl-1- (2, 5-diméthoxyphényt)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-propyl-1- (2, 5-diméthoxyphény))-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (2, 5diméthoxy-phény))-propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2, 5-diméthoxy-phényl)propènone E-3- (4- Am ino-3-méthoxy-phényl) -2-bromo-1- ( 2, 5-diméthoxy-phényl) propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2, 5-diméthoxy-phényl)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2, 5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl) -2-propyl-1- (2, 5-diméthoxy-phényl) propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2, 5-diméthoxyphény !)-propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2, 5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1- (2, 5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2, 5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3- (4- Amino-3-éthoxy-phényl) -2-éthyl-1- (2, 5-diméthoxy -phényl) -propènon e
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Figure img00090001

E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2, 5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl) -2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (2, 5-diméthoxy-phényl) propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-chloro-1- (2, 5-diméthoxyphény))-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-bromo-1- (2, 5-diméthoxyphény))-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-méthyl-1- (2, 5-diméthoxyphényl) -propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-éthyl-1- (2, 5-diméthoxyphény))-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-propyl-1- (2, 5-diméthoxyphény))-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2- (1-méthyl-éthyl) -1- (2, 5diméthoxy-phény))-propènone E-3- [3- (N, N-diméthytamino)-4-méthoxy-phény)]-2-chtoro-1- (2, 5-diméthoxyphény !)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1- (2, 5-diméthoxyphényt)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1- (2, 5-diméthoxyphényt)-propènone E-3- [3- (N, N-diméthytamino)-4-méthoxy-phényt]-2-éthyt-1- (2, 5-diméthoxyphényt)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1- (2, 5diméthoxy-phényt)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (2, 5-di méthoxy-phényl) -propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1- (2, 5-diméthoxyphény))-propènone E -3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2 -bromo-1- (2, 5-d i méthoxyphény))-propènone E-3- [3- (N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1- (2, 5-diméthoxy- phényt)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2,5-diméthoxyphényt)-propènone
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E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2, 5- diméthoxy-phény !)-propènone
Figure img00100001

E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (2, 5-diméthoxy-phényl) -propènone E -3- (3- Ami no-4-méthoxy-phényl) -2-ch loro-1- (2, 3, 4- trim éthoxy-phényl) - propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2, 3, 4-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2, 3, 4-triméthoxy-phényl)propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2, 3, 4-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2, 3, 4- tri méthoxy-phényl) - propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2, 3, 4-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2, 3, 4- tri méthoxy-phényl) - propènone
Figure img00100002

E -3- (3-Am i no-4-éthoxy-phényl) -2-bro mo-1- (2, 3, 4- tri méthoxy-phé nyl) propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2, 3, 4-triméthoxy-phényl) propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyM- (2, 3, 4-triméthoxy-phényl) - propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2, 3, 4-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2, 3, 4-triméthoxy- phényl)-prophnone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phényl)-propènone E-3[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phény !)-propènone
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E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phény !)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2, 3,4- triméthoxy-phény))-propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2, 3, 4-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl) -2-bromo-1- (2, 3, 4-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2, 3, 4-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2, 3, 4-triméthoxy-phényl) - propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2, 3, 4-triméthoxy-phényl)propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phény))-propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2, 3, 4-triméthoxy-phényl)propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2, 3, 4-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2, 3, 4-triméthoxy-phényl)propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2, 3, 4- triméthoxy-phényl) - propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2, 3, 4- tri méthoxy-phé nyl) - propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phény !)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phény !)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phény !)-propènone
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E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2, 3,4- triméthoxy-phény))-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2, 3,4- triméthoxy-phényt)-propènone
Figure img00120001

E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2- ( 1-méthyl-éthyl) -1 (2,3, 4-triméthoxy -ph ényl) -propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phény !)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2, 3, 4-triméthoxy- phényt)-propènone
Figure img00120002

E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1- (2, 3, 4triméthoxy-phényt)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (2, 3, 4- triméthoxy-p hényl) -propènone E-3- (3-Amino-4-m6thoxy-ph6nyl)-2-chloro-1- (2, 3, 5-tri méthoxy-phé nyl) - propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2, 3, 5-tri méthoxy -ph ényl) - propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2, 3, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2, 3, 5- triméthoxy-phényl) - propènone
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E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2, 3, 5- tri méth oxy-phényl) - propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2, 3, 5-triméthoxy- phény !)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2, 3, 5-tri méthoxy-p hényl) - propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2, 3, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2, 3, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2, 3, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2, 3, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2, 3, 5-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2, 3, 5-triméthoxy- phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2, 3, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2, 3, 5-triméthoxy- phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2, 3, 5-triméthoxy- phény !)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2, 3, 5-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2, 3,5- triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2, 3, 5-triméthoxy-phényl) - propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1- (2, 3, 5-triméthoxy-phényl} - propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2, 3, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2, 3, 5-triméthoxy-phényl)propènone
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E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2, 3, 5-triméthoxy-phényl) - propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2, 3, 5-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2, 3, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl) -2-bromo-1- (2, 3, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2, 3, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2, 3, 5-tri méthoxy-phényl) - propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2, 3, 5-triméthoxy-phényl) - propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2, 3, 5-triméthoxy- phény !)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2, 3, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2, 3, 5-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-Méthyl-1-(2, 3, 5-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-éthyl-1- (2, 3, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2, 3, 5-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2, 3,5- triméthoxy-phényt)-propènone E-3-[3-(N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2, 3, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2, 3, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2, 3, 5-triméthoxy phényt)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2, 3, 5-triméthoxy- phényt)-propènone
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E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2, 3,4- triméthoxy-phényt)-propènone
Figure img00150001

E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (2,3, 5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2, 3, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2, 3, 5-tri méthoxy- phény !)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2, 3, 5-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2, 3, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2, 3,5- triméthoxy-phény !)-propènone
Figure img00150002

E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (2, 3, 5- tri méthoxy-phényl) -propèn one E -3- (3-Ami n 0-4-méthoxy-phényl) -2-ch loro-1- (2, 4, 5-triméthoxy-phényl) propènone E-3- (3-Am i no-4-méthoxy-phényl) -2 -bro mo-1- (2, 4, 5- tri méth oxy-phén yl) - propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2, 4, 5-tri méthoxy-phényl) - propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2, 4, 5-tri méthoxy-phényl) - propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2, 4, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2, 4, 5- tri méthoxy-ph ényl) - propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone
<Desc/Clms Page number 16>
E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2, 4, 5-tri méthoxy-phényl) - propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2, 4, 5-triméthoxy- phény !)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2, 4, 5-triméthoxy- phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2, 4, 5-triméthoxy- phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2, 4, 5-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2, 4, 5-triméthoxy- phény !)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2, 4, 5-triméthoxy- phény !)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2, 4, 5- triméthoxy-phényt)-propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl) -2-chloro-1- (2, 4, 5-triméthoxy-phény !)- propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl) -2-bromo-1- (2, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone
Figure img00160001

E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2, 4, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl) -2-chloro-1- (2, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1- (2, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2, 4, 5-triméthoxy-phényl)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2, 4, 5-triméthoxy-phényt)- propènone
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E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2, 4, 5- triméthoxy-phényl) - propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2, 4, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2, 4, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-bromo-1- (2, 4, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2, 4, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2, 4, 5-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2, 4, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2, 4,5- triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2, 4, 5-triméthoxy. phény))-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2, 4, 5-triméthoxy phény))-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2, 4, 5-triméthoxy phény))-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2, 4, 5-triméthoxy- phény !)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2, 3,4- triméthoxy-phény !)-propènone
Figure img00170001

E-3- [4-Amino-3- (N, N-diméthytamino)-4-méthoxy-phény !]-2- (1-méthy)-éthy))-' (2,4, 5-tri méthoxy-phényl) -propè non e E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2, 4, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2, 4, 5-triméthoxy- phény))-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2, 4, 5-triméthoxy- phényt)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2, 4, 5-triméthoxy- phényt)-propènone
<Desc/Clms Page number 18>
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2, 4,5- triméthoxy-phényl)-propènone
Figure img00180001

E-3-[4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2- (1-méthyl-éthyl) -1- (2,4, 5-tri méthoxy-phényl) -propèn one E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2, 3,4, 5-tétraméthoxy-phényl)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1- (2, 3,4, 5- tétraméthoxy -ph ényl) - propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2, 3,4, 5-tétraméthoxy-phényl)propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2, $5-tétraméthoxy-phényl)- propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2, 3,4, 5-tétraméthoxy-phényl) - propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2, 3,4, 5-tétraméthoxy- phényt)-propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2, 3,4, 5-tétraméthoxy-phényl)propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2, 3,4, 5-tétraméthoxy-phényl) - propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2, 3,4, 5-téraméthoxy-phényl)propènone E -3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl) -2 -éthyl-1 - (2, 3,4, 5-téraméthoxy-phényl)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2, 3,4, 5-tétraméth oxy-phényl) - propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2, 3,4, 5-tétraméthoxy- phény !)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2, 3,4, 5- tétraméthoxy-phényl)-propènone
Figure img00180002

E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-bromo-1- (2, 3, 4, 5- tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2, 3,4, 5tétraméthoxy-phényl)-propèn one E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2, 3,4, 5-tétraméthoxy- phény))-propènone
<Desc/Clms Page number 19>
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2, 3,4, 5- tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2, 3,4, 5- tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2, 3,4, 5-tétraméthoxy-phényl)propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2, 3,4, 5-tétraméthoxy-phényl) - propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2, 3,4, 5- tétraméthoxy-phényl) - propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2, 3,4, 5-tétraméth oxy-phényl) - propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2, 3,4, 5-tétraméthoxy-phé nyl) - propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2, 3,4, 5-tétraméthoxy- phényt)-propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2, 3,4, 5-tétraméthoxy-phé nyl) - propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1- (2, 3,4, 5-tétraméthoxy-phé nyl) - propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2, 3,4, 5-tétraméthoxy-phényl)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2, 3,4, 5-tétraméthoxy-phényl)propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2, 3,4, 5- tétraméthoxy-phényl) - propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2, 3,4, 5-tétraméthoxy- phényt)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2, 3,4, 5- tétraméthoxy-phényl)-propènone
Figure img00190001

E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-bromo-1- (2, 3, 4, 5- tétraméthoxy-phényt)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2, 3,4, 5- tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2, 3,4, 5-tétraméthoxy- phény))-propènone
<Desc/Clms Page number 20>
Figure img00200001

E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-propyl-1- (2, 3, 4, 5tétraméthoxy-phény !)-propènone E-3-[4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2- (1-méthyl-éthyl) -1- (2, 3, 4, 5tétraméthoxy-phényt)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1- (2, 3, 4, 5tétraméthoxy-phényt)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1- (2, 3, 4, 5tétraméthoxy-phény !)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1- (2, 3, 4, 5tétraméthoxy-phény !)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1- (2, 3, 4, 5tétraméthoxy-phény !)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1- (2, 3, 4triméthoxy-phény !)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (2, 3, 4, 5- tétraméthoxy-ph ényl) -propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1- (2, 3, 4, 5tétraméthoxy-phényt)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1- (2, 3, 4, 5- tétraméthoxy-phény))-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2, 3,4, 5- tétraméthoxy-phényi)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2, 3,4, 5-tétraméthoxy- phény !)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2, 3,4, 5- tétraméthoxy-phényt)-propènone
Figure img00200002

E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (2, 3, 4, 5-tétraméthoxy-phényl) -propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1- (3-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl) -2-bromo-1- (3-méthoxy-4, 5méthytènedioxy)-propènone E -3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl) -2-méthyl-1 - (3-méthoxy-4, 5- méthytènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)- propènone
<Desc/Clms Page number 21>
E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)- propènone
Figure img00210001

E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (3-méthoxy-4, 5méthy) ènedioxy)-propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1- (3-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)propènone E-3- (3-Am i n o-4-éthoxy-phényl) -2-bromo-1- (3-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy) propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (3-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (3-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1- (3-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (3-méthoxy-4, 5méthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-chloro-1- (3-méthoxy-4, 5méthy) ènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-bromo-1- (3-méthoxy-4, 5méthy ! ènedioxy)-propènone E-3- [3-Amino-4- (N, N-diméthy ! amino)-phény)]-2-méthy)-1- (3-méthoxy-4, 5méthytènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-éthyl-1- (3-méthoxy-4, 5méthytènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-propyl-1- (3-méthoxy-4, 5méthytènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2- (1-méthyl-éthyl) -1- (3méthoxy-4, 5-méthylènedioxy) -propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1- (3-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl) -2-bromo-1- (3-méthoxy-4, 5méthy) ènedioxy)-propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl) -2-méthyl-1- (3-méthoxy-4, 5- méthytènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)- propènone
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E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1- (3-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)- propènone
Figure img00220001

E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (3-méthoxy-4, 5méthytènedioxy)-propènone E-3- (4-Ami no-3-éthoxy-phényl) -2 -ch loro-1- (3-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy) propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl) -2 -bromo-1 - (3-méthoxy-4, 5-méthylèned ioxy) propènone E-3- (4- Ami no-3-éthoxy-phényl) -2-méthyl-1- (3-méthoxy-4, 5-méthylèned ioxy) propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (3-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1- (3-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (3-méthoxy-4, 5méthytènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-chloro-1- (3-méthoxy-4, 5méthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-bromo-1- (3-méthoxy-4, 5méthytènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-méthyl-1- (3-méthoxy-4, 5méthy) ènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-éthyl-1- (3-méthoxy-4, 5méthy) ènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-propyl-1- (3-méthoxy-4, 5méthy) ènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2- (1-méthyl-éthyl) -1- (3méthoxy-4, 5-méthylènedioxy) -propènone E-3- [3- (N, N-diméthytamino)-4-méthoxy-phényt]-2-chtoro-1- (3-méthoxy-4, 5méthytènedioxy)-propènone E-3- [3- (N, N-diméthytamino)-4-méthoxy-phényt]-2-bromo-1- (3-méthoxy-4, 5méthy) ènedioxy)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylami no) -4-méthoxy-phényl]-2 -méthyl-1- (3-méthoxy-4, 5- méthyiènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4, 5- méthytènedioxy)-propènone
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E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2, 3,4- triméthoxy-phény))-propènone
Figure img00230001

E-3-[4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2- (1-méthyl-éthyl) -1- (3-méthoxy-4, 5-méthylèned ioxy) -propè none E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1- (3-méthoxy-4, 5méthy ! ènedioxy)-propènone E-3- [3- (N, N-diméthy) amino)-4-éthoxy-phény !]-2-bromo-1- (3-méthoxy-4, 5méthy ! ènedioxy)-propènone E -3-[3- (N, N-di méthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2 -méthyl-1- (3-méthoxy-4, 5méthytènedioxy)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1- (3-méthoxy-4, 5méthy) ènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1- (3méthoxy-4, 5-méthylènedioxy) -propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (3-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy) -propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1- (3-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1- (3-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (3-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (3-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1- (3-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl) -2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (3-méthoxy-4, 5- éthy ! ènedioxy)-propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1- (3-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (3-Am ino-4-éthoxy-phényl) -2-bromo-1 - (3-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy) propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (3-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)- propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)- propènone
<Desc/Clms Page number 24>
E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)- propènone
Figure img00240001

E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (3-méthoxy-4, 5- éthytènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-chloro-1- (3-méthoxy-4, 5- éthy) ènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-bromo-1- (3-méthoxy-4, 5- éthy ! ènedioxy)-propènone E -3-[3-Am ino-4- (N, N -diméthylam ino) -phényl]-2-méthyl-1 - (3-méthoxy-4, 5- éthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-éthyl-1- (3-méthoxy-4, 5- éthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-propyl-1- (3-méthoxy-4, 5- éthy) ènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2- (1-méthyl-éthyl) -1- (3méth oxy-4, 5-éthylèned ioxy) -propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1- (3-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényt)-2-bromo-1- (3-méthoxy-4, 5-éthy ! ènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (3-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (3-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1- (3-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl) -2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (3-méthoxy-4, 5- éthytènedioxy)-propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1- (3-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1- (3-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (4-Am ino-3-éthoxy-phényl) -2 -méthyl-1- (3-méthoxy-4, 5-éthylèn edioxy) - propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (3-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)- propènone
<Desc/Clms Page number 25>
E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(3-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)- propènone
Figure img00250001

E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl) -2- (1-méthyl-éthyl) -1- (3-méthoxy-4, 5- éthy) ènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-chloro-1- (3-méthoxy-4, 5- éthytènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-bromo-1- (3-méthoxy-4, 5- éthytènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-méthyl-1- (3-méthoxy-4, 5- éthytènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-éthyl-1- (3-méthoxy-4, 5- éthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-propyl-1- (3-méthoxy-4, 5- éthy) ènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2- (1-méthyl-éthyl) -1- (3méthoxy-4, 5-éthylènedioxy) -propènon e E-3-[3- (N, N-di méthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1- (3-méthoxy-4, 5- éthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1- (3-méthoxy-4, 5- éthytènedioxy)-propènone E -3-[3- (N, N-diméthylam ino) -4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1- (3-méthoxy-4, 5- éthytènedioxy)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1- (3-méthoxy-4, 5- éthy) ènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1- (2, 3, 4triméthoxy-phényt)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (3-méthoxy-4, 5-éthylèned ioxy) -propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1- (3-méthoxy-4, 5- éthytènedioxy)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1- (3-méthoxy-4, 5- éthytènedioxy)-propènone E-3- [3- (N, N-diméthy) amino)-4-éthoxy-phény)]-2-méthyM- (3-méthoxy-4, 5- éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(3-méthoxy-4, 5- éthytènedioxy)-propènone
<Desc/Clms Page number 26>
Figure img00260001

E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1- (3méthoxy-4, 5-éthylènedioxy) -propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2- (1-méthyl-éthyl) -1- (3-méthoxy-4, 5-éthylè ned ioxy) -propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2-méthoxy-3, 4-méthylènedioxy)- propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1- (2-méthoxy-3, 4- méthytènedioxy)-propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2-méthoxy-3, 4- méthy ! ènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3, 4-méthylènedioxy)- propènone
Figure img00260002

E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2-méthoxy-3, 4-méthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl) -2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (2-méthoxy-3, 4méthytènedioxy)-propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2-méthoxy-3, 4-méthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1- (2-méthoxy-3, 4-méthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2-méthoxy-3, 4-méthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2-méthoxy-3, 4-méthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2-méthoxy-3, 4-méthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2-méthoxy-3, 4méthy) ènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-chloro-1- (2-méthoxy-3, 4méthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-bromo-1- (2-méthoxy-3, 4méthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-méthyl-1- (2-méthoxy-3, 4- méthy) ènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3, 4- méthytènedioxy)-propènone
<Desc/Clms Page number 27>
E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-propyl-1- (2-méthoxy-3, 4- méthy) ènedioxy)-propènone
Figure img00270001

E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2- (1-méthyl-éthyl) -1- (2méthoxy-3, 4-méthylènedioxy) -propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2-méthoxy-3, 4-méthylènedioxy)- propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1- (2-méthoxy-3, 4- méthytènedioxy)-propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2-méthoxy-3, 4- méthy ! ènedioxy)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)- propènone
Figure img00270002

E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2-méthoxy-3, 4-méthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl) -2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (2-méthoxy-3, 4méthy) ènedioxy)-propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2-méthoxy-3, 4-méthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1- (2-méthoxy-3, 4-méthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2-méthoxy-3, 4-méthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2-méthoxy-3, 4-méthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2-méthoxy-3, 4-méthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl) -2- (1-méthyl-éthyl) -1- (2-méthoxy-3, 4méthytènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-chloro-1- (2-méthoxy-3, 4méthytènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-bromo-1- (2-méthoxy-3, 4méthy) ènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-méthyl-1- (2-méthoxy-3, 4- méthytènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3, 4- méthytènedioxy)-propènone
<Desc/Clms Page number 28>
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2-méthoxy-3, 4- méthytènedioxy)-propènone
Figure img00280001

E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2- (1-méthyl-éthyl) -1- (2méthoxy-3, 4-méthylènedioxy) -propènone E-3- [3- (N, N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1- (2-méthoxy-3, 4méthytènedioxy)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1- (2-méthoxy-3, 4méthy) ènedioxy)-propènone E-3-[3- (N, N-d iméthylam ino) -4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1- (2 -méthoxy-3, 4méthy) ènedioxy)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1- (2-méthoxy-3, 4méthytènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1- (2, 3, 4triméthoxy-phény))-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (2-méthoxy-3, 4-méthylèned ioxy) -propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1- (2-méthoxy-3, 4méthytènedioxy)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1- (2-méthoxy-3, 4méthy) ènedioxy)-propènone E -3-[3- (N, N-d i méthylam ino) -4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1- (2-méthoxy-3, 4méthy ! ènedioxy)-propènone E-3- [3- (N, N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1- (2-méthoxy-3, 4méthy) ènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1- (2méthoxy-3, 4-méthylènedioxy) -propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (2 -méthoxy-3, 4-méthylènedioxy) -propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2-méthoxy-3, 4-éthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1- (2-méthoxy-3, 4-éthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2-méthoxy-3, 4-éthylènedioxy)- propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)- propènone
<Desc/Clms Page number 29>
E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2-méthoxy-3, 4-éthylènedioxy)- propènone
Figure img00290001

E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2-méthoxy-3, 4- éthytènedioxy)-propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2-méthoxy-3, 4-éthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1- (2-méthoxy-3, 4-éthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2-méthoxy-3, 4-éthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl) -2-éthyl-1- (2 -méthoxy-3, 4-éthylè n edioxy) propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phény !)-2-propyt-1- (2-méthoxy-3, 4-éthy ! ènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2-méthoxy-3, 4- éthy) ènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-chloro-1- (2-méthoxy-3, 4- éthy) ènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-bromo-1- (2-méthoxy-3, 4- éthytènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-méthyl-1- (2-méthoxy-3, 4- éthy) ènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-éthyl-1- (2-méthoxy-3, 4- éthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-propyl-1- (2-méthoxy-3, 4- éthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2- (1-méthyl-éthyl) -1- (2méthoxy-3, 4-éthylè nedioxy) -propènon e E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2-méthoxy-3, 4-éthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1- (2-méthoxy-3, 4-éthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2-méthoxy-3, 4-éthylènedioxy)- propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)- propènone
<Desc/Clms Page number 30>
E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)- propènone
Figure img00300001

E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2-méthoxy-3, 4- éthytènedioxy)-propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2-méthoxy-3, 4-éthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl) -2-bromo-1- (2-méthoxy-3, 4-éthylènedioxy) propènone E-3- (4-Am ino-3-éthoxy-phényl) -2-méthyl-1- (2 -méthoxy-3, 4-éthylè nedioxy) propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2-méthoxy-3, 4-éthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2-méthoxy-3, 4-éthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2-méthoxy-3, 4- éthytènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-chloro-1- (2-méthoxy-3, 4- éthytènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-bromo-1- (2-méthoxy-3, 4- éthy) ènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-méthyl-1- (2-méthoxy-3, 4- éthytènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-éthyl-1- (2-méthoxy-3, 4- éthytènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-propyl-1- (2-méthoxy-3, 4- éthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2- (1-méthyl-éthyl) -1- (2méthoxy-3, 4-éthylè nedioxy) -propènon e E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl] -2-ch loro-1 - (2 -méthoxy-3, 4- éthytènedioxy)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1- (2-méthoxy-3, 4- éthy) ènedioxy)-propènone E-3- [3- (N, N-diméthytamino)-4-méthoxy-phényt]-2-méthy !-1- (2-méthoxy-3, 4- éthytènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3, 4- éthylènedioxy)-propènone
<Desc/Clms Page number 31>
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2, 3,4- triméthoxy-phényt)-propènone
Figure img00310001

E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (2-méthoxy-3, 4-éthylènedioxy) -propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1- (2-méthoxy-3, 4- éthy) ènedioxy)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1- (2-méthoxy-3, 4- éthy) ènedioxy)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1- (2-méthoxy-3, 4- éthy) ènedioxy)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1- (2-méthoxy-3, 4- éthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1- (2méthoxy-3, 4-éthylè nedioxy) -propènon e E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (2- méthoxy-3, 4-éthylè nedioxy) -propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)propènone E-3- (3- Am ino-4-méthoxy -phényl) -2-bromo-1- (2- méthoxy-4, 5méthy) ènedioxy)-propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2-méthoxy-4, 5méthy) ènedioxy)-propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)propènone E-3- (3-Am ino-4-méthoxy-phényl) -2-propyl-1 - (2 -méthoxy-4, 5-méthylènedioxy) propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2-méthoxy-4, 5méthytènedioxy)-propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1- (2-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)- propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedixoy)- propènone
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E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)- propènone
Figure img00320001

E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2-méthoxy-4, 5méthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-chloro-1- (2-méthoxy-4, 5méthytènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-bromo-1- (2-méthoxy-4, 5méthytènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-méthyl-1- (2-méthoxy-4, 5méthytènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-éthyl-1- (2-méthoxy-4, 5méthy) ènedioxy)-propènone E -3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2 -propyl-1 - (2-méthoxy-4, 5méthytènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (2méthoxy-4, 5-méthylènedioxy) -propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)propènone E -3- (4-Am ino-3-méthoxy-phényl) - 2-bromo-1- (2-méthoxy-4, 5méthy ! ènedioxy)-propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl) -2-méthyl-1- (2-méthoxy-4, 5méthytènedioxy)-propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2-méthoxy-4, 5méthy ! ènedioxy)-propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1- (2-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl) -2-méthyl-1- (2 -méthoxy-4, 5-méthylèned ioxy) - propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)- propènone
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E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2-méthoxy-4, 5-méthylènedioxy)- propènone
Figure img00330001

E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl) -2- (1-méthyl-éthyl) -1- (2-méthoxy-4, 5méthytènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-chloro-1- (2-méthoxy-4, 5méthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-bromo-1- (2-méthoxy-4, 5méthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-méthyl-1- (2-méthoxy-4, 5méthytènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-éthyl-1- (2-méthoxy-4, 5méthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-propyl-1- (2-méthoxy-4, 5méthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2- (1-méthyl-éthyl) -1- (2méthoxy-4, 5-méthylènedioxy) -propènone E -3-[3- (N, N-di méthylam i no) -4-méthoxy-phényl]-2-ch loro-1- (2-méthoxy-4, 5méthy) ènedioxy)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1- (2-méthoxy-4, 5méthytènedioxy)-propènone E-3- [3- (N, N-diméthy) amino)-4-méthoxy-phény !]-2-méthy)-1- (2-méthoxy-4, 5méthy) ènedioxy)-propènone E-3-[3- (N, N-di méthylami no) -4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1- (2- méthoxy-4, 5méthyiènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1- (2, 3, 4triméthoxy-phény !)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2- ( 1-méthyl-éthyl) -1- (2-méthoxy-4, 5-méthylè nedioxy) -propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1- (2-méthoxy-4, 5méthy) ènedioxy)-propènone E-3-[3- (N, N-di méthylam ino) -4-éthoxy-phényl]-2 -bromo-1- (2-méthoxy-4, 5méthy) ènedioxy)-propènone E-3- [3- (N, N-diméthy ! amino)-4-éthoxy-phény)]-2-méthy)-1- (2-méthoxy-4, 5- méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4, 5- méthylènedioxy)-propènone
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Figure img00340001

E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1- (2méthoxy-4, 5-méthylènedioxy) -propènone E-3-[4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2- (1-méthyl-éthyl) -1- (2 -méthoxy-4, 5-méthylèned ioxy) -propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1- (2-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phény !)-2-méthy !-1- (2-méthoxy-4, 5-éthy ! ènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl) -2- (1-méthyl-éthyl) -1- (2-méthoxy-4, 5- éthy) ènedioxy)-propènone E-3- (3-Amin 0-4-éthoxy-phényl) -2-ch loro-1- (2-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy) propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1- (2-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2-méthoxy-4, 5-éthy ! ènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2- (1-méthyl-éthyl)-1- (2-méthoxy-4, 5- éthytènedioxy)-propènone E-3- [3-Amino-4- (N, N-diméthy ! amino)-phényt]-2-chtoro-1- (2-méthoxy-4, 5- éthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-bromo-1- (2-méthoxy-4, 5- éthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[3-Am ino-4- (N, N-di méthylamino) -phényl]-2-méthyl-1- ( 2 -méthoxy-4, 5- éthy) ènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4, 5- éthy ! ènedioxy)-propènone
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E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-propyl-1- (2-méthoxy-4, 5- éthy) ènedioxy)-propènone
Figure img00350001

E-3-[3-Amino-4- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2- (1-méthyl-éthyl) -1- (2méthoxy-4, 5-éthylèn edioxy) -propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1- (2-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (2-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl) -2- (1-méthyl-éthyl) -1- (2-méthoxy-4, 5- éthy) ènedioxy)-propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1- (2-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E -3- (4-Am ino-3-éthoxy-phényl) -2-bromo-1- (2-méthoxy-4, 5-éthylè nedioxy) propènone E-3- (4-Am ino-3-éthoxy-phényl) -2-méthyl-1- (2 -méthoxy-4, 5-éthylènedioxy) propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1- (2-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1- (2-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)propènone E-3- (4-Amino-3-éthoxy-phényl) -2- (1-méthyl-éthyl) -1- (2-méthoxy-4, 5- éthy ! ènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-chloro-1- (2-méthoxy-4, 5- éthy) ènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-bromo-1- (2-méthoxy-4, 5- éthy) ènedioxy)-propènone E-3-[ 4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -phényl]-2-méthyl-1- (2-méthoxy-4, 5- éthytènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4, 5- éthylènedioxy)-propènone
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E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2-méthoxy-4, 5- éthylènedioxy)-propènone
Figure img00360001

E-3- [4-Amino-3- (N, N-diméthytamino)-phényt]-2- (1-méthyt-éthyt)-1- (2méthoxy-4, 5-éthylènedioxy) -propènone E-3- [3- (N, N-diméthytamino)-4-méthoxy-phényt]-2-chtoro-1- (2-méthoxy-4, 5- éthylènedioxy)-propènone E-3- [3- (N, N-diméthytamino)-4-méthoxy-phényt]-2-bromo-1- (2-méthoxy-4, 5- éthylènedioxy)-propènone E-3- [3- (N, N-diméthytamino)-4-méthoxy-phényt]-2-méthyt-1- (2-méthoxy-4, 5- éthylènedioxy)-propènone E-3- [3- (N, N-diméthy) amino)-4-méthoxy-phény !]-2-éthy)-1- (2-méthoxy-4, 5- éthylènedioxy) -propèno ne E-3-[4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1- (2, 3, 4triméthoxy-phényl)-propènone E-3- [4-Amino-3- (N, N-d) méthytamino)-4-méthoxy-phényt]-2- (1-méthyt-éthy))-1- (2-méthoxy-4, 5-éthylè ned ioxy) -propènone E-3- [3- (N, N-diméthytamino)-4-éthoxy-phényt]-2-ch ! oro-1- (2-méthoxy-4, 5- éthytènedioxy)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1- (2-méthoxy-4, 5- éthylènedioxy)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1- (2-méthoxy-4, 5- éthylènedioxy)-propènone E-3-[3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1- (2-méthoxy-4, 5- éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3- (N, N-diméthylamino) -4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1- (2méth oxy-4, 5-éthylènedioxy) -propènone E-3- [4-Amino-3- (N, N-diméthy) amino)-4-éthoxy-phényt]-2- (1-méthyt-éthy))-1- (2-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy)-propènone Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
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Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexant et de solvants.
Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'adminisitration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer :
Figure img00370001

a les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine e les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine e les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine e les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine,
Figure img00370002

la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel)
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e les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone e les topoisomérases des groupes 1 et Il telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex
Figure img00380001

e les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine e les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6- thioguanine e les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine * le méthotrexate et l'acide folinique *) les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques . les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentielle ment. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Un produit conforme à l'invention pourra favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire. Plus particulièrement, les produits de la présente invention seront utilisés dans leur première application thérapeutique pour inhiber la croissance des cellules cancéreuses et en même temps la destruction des vaisseaux existants. L'inhibition de la vascularisation est déterminée par un test de détachement cellulaire tel que décrit ci-après.
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Test permettant de déterminer l'inhibition de la vascularisation Un test de détermination du détachement des cellules endothéliales a été établi afin de sélectionner les produits sur la base de leur activité in vitro . Ce test de détermination du détachement des cellules endothéliales est caractérisé en ce que les cellules endothéliales, ensemencées dans des plaques dont le fond est recouvert d'un agent liant choisi de préférence parmi la gélatine, la fibronectine ou la vitronectine, après culture, sont additionnées par un milieu contenant le composé à tester, puis les cellules sont marquées avec une substance fluorescente, les cellules qui se sont détachées sont éliminées par lavage et la fluorescence des cellules restantes est comptée au fluorimètre.
Ce test consiste à mesurer le détachement des cellules endothéliales cultivées sur des substrats à base d'un agent liant choisi de préférence parmi la fibronectine, la vitronectine ou la gélatine. De préférence un jour après l'ensemencement des cellules en plaques contenant par exemple 96 puits, le milieu de culture est remplacé par un milieu contenant le composé à tester en absence de sérum. On prépare six fois la même préparation à trois concentrations différentes (0.1, 0.3 et 0. 6 uM) et six fois le contrôle sans adjonction de produit antivasculaire. Après deux heures de traitement avec la substance à tester, les cellules sont marquées avec la calcéine-AM (1.6 ug/ml) dans du milieu de culture supplémenté avec 0.1 % de BSA. Les cellules qui se sont détachées sont éliminées par lavage avec le milieu de culture contenant 0.1 % de sérum albumine bovine ; on ajoute 100 ut de milieu à chaque puits. La fluorescence des cellules restantes est comptée au fluorimètre. Les données obtenues sont exprimées par rapport au témoin (cellules non traitées).
L'évaluation du détachement des cellules endothéliales in vitro est déterminée de la façon suivante. Les cellules HDMEC (Human Dermal Microvascular Endothelial Cells, Promocell, c-122102) sont cultivées dans un milieu ECGM-MV qui contient 5 % de sérum de veau fatal, des facteurs de croissance (EGF 10 ng/ml, hydrocortisone 1 ug/ml, 0.4 % supplément de croissance avec héparine) et des antibiotiques (amphotericine 50 ng/ml, gentamicine 50 ug/ml). Pour le test de détachement, les HDMEC sont ensemencées à 5,000 cellules dans des plaques 96 puits à fond clair (Costar)
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Figure img00400001

pré-coatées avec de la fibronectine (10 ug/ml) ou de la vitronectine (1 ug/m !) ou de la gélatine. Vingt quatre heures plus tard, le milieu de culture est remplacé par du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA contenant les produits indiqués. Les concentrations testées sont 0,1-0, 3 et 1 uM pour chaque produit. Après deux heures de traitement, les cellules sont marquées pendant une heure à la calcéine (1.6 ug/ml, Molecular Probes) dans du milieu ECGMMV 0.1 % BSA. Les cellules détachées sont ensuite enlevées par lavage avec du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA ; 100 ul de milieu est ajouté à chaque puits. La fluorescence des cellules qui restent attachées au substratum du puits est comptée à l'aide d'un fluorimètre, Spectrafluor Plus (Tecan, excitation 485 nm, et émission 535 nm). Les données sont la moyenne de six échantillons différents et sont exprimées en pourcentage du contrôle (cellules non traitées).
Un effet de détachement cellulaire supérieur ou égal à 15 % est considéré comme significatif.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la polymérisation de la tubuline in vitro.
Evaluation de l'inhibition de polymérisation de tubuline La tubuline est purifiée à partir de cerveaux de porc selon des méthodes publiées (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70,765-768.
Weingarten et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 72, 1858-1862).
Brièvement, les cerveaux sont broyés et centrifugés dans un tampon d'extraction. La tubuline, contenue dans le surnageant de l'extrait subit deux cycles successifs de polymérisation à 37 C et dépolymérisation à 4 C, avant d'être séparée des MAPs (Microtubule Associated Proteins) par chromatographie sur colonne de phosphocellulose P11 (Whatman). La tubuline, ainsi isolée est pure à plus de 95 %. Elle est conservée dans un tampon nommé RB/2 30 % glycérol, dont la composition est MES-NaOH [acide 2- (N-morpholino)-éthanesulfonique] 50 mM, pH6.8 ; MgCI2 0.25 mM ; EGTA 0.5 mM ; glycérol 30 % (v/v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM.
La polymérisation de la tubuline en microtubules est suivie par turbidimétrie comme suit : la tubuline est ajustée à une concentration de 10 uM (1 mg/ml)
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dans le tampon RB/2 30 % glycérol auquel on ajoute 1mM GTP et 6mM MgCI2. La polymérisation est déclenchée par une augmentation de la température de 60C à 370C dans une cuve de 1 cm de trajet optique, placée dans un spectrophotomètre UVIKON 931 (Kontron) équipé d'un porte cuve thermostaté. L'augmentation de la turbidité de la solution est suivie à 350 nm.
Figure img00410001

Les produits sont mis en solution à 10 mM dans le DMSO et ajoutés à des concentrations variables (0. 5 à 10 uM) à la solution de tubuline avant polymérisation. La Ciso est définie comme la concentration de produit qui inhibe de 50 % la vitesse de polymérisation. On considère comme très actif un produit dont la Ctso est inférieure ou égale à 3 uM.
Evaluation de l'inhibition de prolifération de cellules HeLa On évalue la prolifération des cellules HeLa en mesurant l'incorporation de [14C]-thymidine de la façon suivante. Les cellules HeLa (cellules épithéliales tumorale d'origine humaine) sont cultivées dans un milieu DMEM (Gibco) qui contient 10 % de sérum de veau foetal et des antibiotiques (pénicilline 1 %, streptomycine 1 %). Pour effectuer le test de prolifération, on ensemence les cellules dans des microplaques cytostar 96 puits (Amersham), à raison de 5000 cellules par puits. On ajoute ensuite la [14C]-thymidine (0.1 uCi/puits) et les produits à évaluer. On utilise des concentrations variables de produits jusqu'à 10 uM ; le DMSO (solvant utilisé pour solubiliser les produits) ne doit pas excéder 0.5 % dans le milieu. 48 heures après incubation à 37 C, on mesure la radioactivité incorporée dans les cellules par comptage de la plaque dans un compteur TRI-LUX (Wallac). La Ciso est définie comme la concentration de produit qui diminue de 50 % la radioactivité par rapport à un contrôle non traité. On considère qu'un produit dont la Ciso est inférieure à 1 uM est cytotoxique Evaluation de l'effet de détachement de cellules endothéliales HDMEC L'évaluation du détachement des cellules endothéliales in vitro est déterminée de la façon suivante : Des cellules HDMEC (Human Dermal Microvascular Endothelial Cells, Promocell, c-122102) sont cultivées dans un milieu ECGM-MV qui contient 5 % de sérum de veau fatal, des facteurs de croissance (EGF 10 ng/ml, hydrocortisone 1 ug/ml, 0.4 % supplément de croissance avec héparine) et des antibiotiques (amphotéricine 50 ng/ml,
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gentamicine 50 ug/ml). Pour le test de détachement, les HDMEC sont ensemencées à 5,000 cellules dans des plaques 96 puits à fond clair (Costar)
Figure img00420001

pré-coatées avec de la fibronectine (10 0 g/ml) ou de la vitronectine (1 ug/ml) ou de la gélatine. Vingt quatre heures plus tard, le milieu de culture est remplacé par du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA contenant les produits indiqués. Les concentrations testées sont 0,1-0, 3 et 1 uM pour chaque produit. Après deux heures de traitement, les cellules sont marquées pendant une heure à la calcéine (1.6 ug/ml, Molecular Probes) dans du milieu ECGMMV 0.1 % BSA. Les cellules détachées sont ensuite enlevées par lavage avec du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA ; 100 ut de milieu est ajouté à chaque puits. La fluorescence des cellules qui restent attachées au substratum du puits sont comptées à l'aide d'un fluorimètre, Spectrafluor Plus (Tecan, excitation 485 nm, et émission 535 nm). Les données sont la moyenne de six échantillons différents et sont exprimées en pourcentage du contrôle (cellules non traitées).
Un effet de détachement cellulaire supérieur ou égal à 15 % est considéré comme significatif.
Evaluation de la nécrose tumorale in vivo Des souris sont élevées soit par IFFA-CREDO (Domaine des Oncins, 69210 L'Arbresle, France) à partir d'une race obtenue par Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, USA, ou bien par Charles River France (76410 St Aubin lès Elbeuf, France) à partir d'une race obtenue par Charles River, USA. Les souris pèsent initialement plus de 18 g au début de l'essai. Elles ont un accès libre à la nourriture (UAR reference 113, Villemoisson, 91160 Epinay sur Orge, France) et à l'eau.
Les tumeurs utilisées sont actuellement transplantées dans nos laboratories.
Toutes ces tumeurs sont au Frederick Cancer Research Facility (Frederick, MD, USA) au dépôt de tumeurs congelées du National Cancer Institute (NCI), ou à l'American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA).
Les techniques de transplantation de tumeur, la chimiothérapie et l'analyse de données, ont été présentées en detail (Corbett et al., 1982a ; Corbett et al., 1982b).
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Pour résumer, les animaux nécessaires pour une expérience sont rassemblés et implantés bilatéralement au jour 0 (zéro).
La croissance des tumeurs solides se développe librement jusqu'à la taille désirée. Les souris sont alors traitées par injection intraveineuse d'un composé test en solution.
L'échantillonage de tumeurs s'effectue habituellement (mais pas nécessairement) 24 heures après le traitement.
Les souris sont tuées par dislocation cérébrale. Les tumeurs implantées, ainsi que la peau les recouvrant et les tissus à proximité sont collectés et conservés dans du formaldéhyde 10 % (v/v) (Carlo Erba, Val de Reuil, France).
Les échantillons sont ensuite traités, sectionnés, colorés avec de l'hematoxyline, de l'eosine et du jaune safran, puis sont examinés macroscopiquement. La nécrose tumorale (nécrose dégénération) est évaluée microscopiquement en utilisant une échelle d'importance de 0 à 5 : 0 = absence de nécrose ; 1 = minimale, < 5% ; 2 = faible, 5-25% ; 3 = modérée, 25-50% ; 4 = prononcée, 50-75% ; 5 = importante, > 75%).
Les valeurs assignées à la nécrose tumorale 24 heures après administration du composé testé correspondent uniquement à une nécrose dépendant du produit pouvant être différenciée avec certitude de n'importe quelle nécrose existante provenant de l'expérience.
La nécrose due à l'expérience a été évaluée sur un contrôle non traité.
Le modèle de tumeur est un adénocarcinome murin C51. Cette tumeur du colon est un adénome colique muqueux de grade i). Celle-ci est maintenue par des passages subcutanés en série tous les 18 jours dans des souris femelles BALB/c. Les expériences ont été conduites dans des souris femelles BALB/c.
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Résultats Dans les conditions telles que décrites, les résultats suivants ont été obtenus pour les exemples décrits ci-après : - Exemple 1 : dose sélectionnée 24.5 mg/kg/inj-Nécrose de grade 5 - Exemple 2 : dose sélectionnée 50 mg/kg/inj-Nécrose de grade 5 Références CORBETT, T. H., LEOPOLD, W. R., DYKES, D. J., ROBERTS, B. J., GRISWOLD, D. P., Jr. and SCHABEL, F. M., Jr., Toxicity and anticancer activity of a new triazine antifolate (NSC 127755). Cancer Res., 1982a, 42, 1707-1715.
CORBETT, T. H., ROBERTS, B. J., TRADER, M. W., LASTER, W. R., Jr., GRISWOLD, D. P., Jr. and SCHABEL F. M., Jr., Response of transplantable tumors of mice to anthracenedione derivatives alone and in combination with clinically useful agents. Cancer Treat. Rep., 1982b, 66, 1187-1200.
Définitions Halogène est un élément choisi parmi F, CI, Br, et 1.
Alkyle linéaire en Cri-C est un substituant choisi parmi méthyle, éthyle, npropyle, n-butyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle.
Figure img00440001
Alkyle ramifié en Cl-C7 est un substituant choisi parmi 1-méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1, 1-diméthyléthyle, 1-méthylbutyle, 2-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 1, 1-diméthylpropyle, 1, 2-diméthylpropyle, 2, 2-diméthylpropyle, 1-méthylpentyle, 2-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 4-méthylpentyle, 1, 1-diméthylbutyle, 1, 2-diméthylbutyle, 1, 3-diméthylbutyle, 2, 2-diméthylbutyle, 2, 3-diméthylbutyle, 3, 3-diméthylbutyle, 1, 1, 2triméthylpropyle, 1, 2, 2-triméthylpropyle, 1-éthyl, 1-méthylpropyle, 1-éthyl, 2méthylpropyle, 1-éthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1-méthylhexyle, 2-méthylhexyle, 3-méthylhexyle, 4-méthylhexyle, 5-méthylhexyle, 1, 1-diméthylpentyle, 1,2diméthylpentyle, 1, 3-diméthylpentyle, 1, 4-diméthylpentyle, 2,2diméthylpentyle, 2, 3-diméthylpentyle, 2, 4-diméthylpentyle, 3,3diméthylpentyle, 3, 4-diméthylpentyle, 4, 4-diméthylpentyle, 1,1, 2triméthylbutyle, 1,1, 3-triméthylbutyle, 1,2, 2-triméthylbutyle, 1,2, 3triméthylbutyle, 1,3, 3-triméthylbutyle, 2,2, 3-triméthylbutyle, 2,3, 3-
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triméthylbutyle, 1,1, 2, 2-tétraméthylpropyle, 1-éthylpentyle, 2-éthylpentyle, 3- éthylpentyle, 1-éthyl, 1-méthylbutyle, 1-éthyl, 2-méthylbutyle, 1-éthyl, 3méthylbutyle, 2-éthyl, 1-méthylbutyle, 2-éthyl, 2-méthylbutyle, 2-éthyl, 3méthylbutyle, 1-propylbutyle, 1-(1-méthyléthyl)butyle, 1-(1-méthyléthyl), 2méthylpropyle.
Cycloalkyle peut être un substituant choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, bicyclo[2. 2. 1] heptyle.
Figure img00450001
Aryle peut être un substituant choisi parmi phényle, naphtyl, pyridyl, quinoléyle, isoquinoléyle, pyrimidyle, pipérazinyle, triazinyle, carbazolyle, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, triazolyle, tétrazolyle, benzotriazolyle, thiényle, furyle, pyrolyle, benzothiényle, benzofuryle, indolyle.
Aralkyl > est un substituant alkyle, lui-même substitué par un groupement aryle tel que défini ci-dessus. Un groupement benzyle est un exemple de substituant aralkyle.
Le terme (substitué)) notamment présent dans les expressions alkyle linéaire en C1-C7 substitué", alkyle ramifié en Ci-Cr substitué , cycloalkyle substitué , aralkyle substitué , se rapporte nécessairement à un substituant différent de H, qui peut être choisi parmi alkyle, F, CI, Br, I, N (R7, R8), N (O) (R7, R8), NO, N02, O (R7), S (R7), SO (R7), S02 (R7), OS02 (R7), P03 (R7), OP03 (R7), CO (R7), COO- (R7), CONH- (R7), CON (R7, R8), CN, C#C-(R7), N=C-(R9), aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle ; dans lequel R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, aryle, hétéroaryle, aralkyle, C (0)- (R7), C (S)- (R7), alkyle-0 (R7), alkyle-S (R7), alkyle-N (R7, R8), dans lequel lorsque R7, R8 sont simultanément présents, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle, R9 est sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alkylène, aryle, hétéroaryle, aralkyle, alkyle-O (R7), alkyle-S (R7), alkyle-N (R7, R8) ; et à tous les autres substituants acceptables connus de l'homme de l'art à la date de dépôt de l'invention.
Acide aminé"comprend ies acides aminés naturels et artificiels, sous forme énantiomériquement pure ou en mélange.
Aminoacide"ou amino-acide"sont des synonymes de acide aminé .
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Substituant métabolisable comprend tous les substituants présentant au moins un groupe fonctionnel clivable par le métabolisme d'un être vivant. Des exemples de groupes fonctionnels clivables incluent des amides, imides,
Figure img00460001

imines, esters, lactones, lactames, acétals, hémiacétals, carbonates, carbamates, urées.
Acide organique comprend les molécules organiques possédant au moins un groupe fonctionnel donneur de protons, par exemple COOH, S03H, OS03H, P03H2, OP03H2, et éventuellement OH, lorsque ce dernier groupe fonctionnel est directement lié à un noyau aromatique ou hétéroaromatique.
Acide minéral)) comprend des produits minéraux donneurs de protons (H+), par exemple HCI, HBr, HI, HI04, H2S, H2S04, H3P02, H3P04, HN03 ; ou des espèces susceptibles de donner des acides minéraux par réaction, par exemple AICI3, AlBr3, SnCl4, SiCl4, TiCl4, FeCl3, RuCl3 qui peuvent réagir dans un solvant protique tel que l'eau selon :
MaZb + bH20 a {M (OH) b et/ou [MOn (OH) b-2n+nH20]} + bHZ Avec a, b, n des coefficients stoechiométriques entiers ou réels, M choisi parmi les métaux donnés en exemple ci-dessus, et Z un halogène.
Dans ce qui suit, les produits répondant à la Formule (1) seront représentés par une formule générale (1) dans laquelle Ar est remplacé par un phényle substitué par n groupements méthoxy, étant entendu que n prend la valeur 2, 3, ou 4 et que la position des groupements méthoxy sur le phényle est telle que définie plus haut.
Les chalcones de formule générale (1),
Figure img00460002

dans laquelle X représente un atome d'oxygène, Y est différent d'un atome d'halogène et n, Ri et R2 sont définis tels que précédemment avec Ri ou R2 représentant un radical amino, peuvent être préparées par couplage entre une cétone aromatique de formule générale (II), dans laquelle Y est différent d'un atome d'halogène, et un aldéhyde aromatique de formule générale (III), dans les conditions décrites dans J. Med. Chem., 1990,33, 1948. Ce
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couplage est suivi de la réduction du radical nitro en radical amino selon le schéma (1) :
Figure img00470001

0 0 0 0 (OMe) n H couplage r < -rR2 R2 . ó y . ó y. ó R2 (II) (III) R2 R, = NHBoc, N02 ; R2 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 (1) ou R2 = NHBoc, N02 ; R1 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 réduction ou déprotectior 0 - dmR1 R1 = NH2, R2 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 (OMe) n- J ti J. y ou R2 = NH2, R1 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2. ó. ó R2 (I)
Schéma (1) On opère généralement dans un appareil de type Soxhlet au reflux d'un alcool, tel que l'éthanol en présence de pipéridine, d'acide acétique et de tamis moléculaire.
Il est entendu que le couplage entre la cétone de formule générale (II) et l'aldéhyde de formule générale (III) peut être également effectué avec un radical Ri ou R2 dans lequel le radical nitro est remplacé par un radical amino. Il est entendu que le couplage peut également être effectué avec le radical R1 ou R2 représentant une forme protégée quelconque de la fonction amine aromatique, telle que, à titre d'exemple non limitatif, tert. butyloxy- carbonylamino (NHBoc). Le clivage du groupement protecteur de la fonction amine aromatique peut être effectué dans les conditions décrites dans Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley éditeur). Dans le cas particulier de la réduction du radical nitro en radical amino, il est possible d'utiliser des méthodes de réduction catalytique, comme l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme du palladium sur charbon à 3 %, ou de réduction chimique, comme le fer en présence d'acide chlorhydrique ou le chlorure stanneux.
Les aldéhydes aromatiques de formule générale (III) sont soit commerciaux soit précédemment décrits dans la littérature.
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Les cétones aromatiques de formule générale (II) sont décrites dans la littérature et généralement préparées à partir des aldéhydes aromatiques correspondants qui sont commerciaux. Lorsque Y représente un radical alkyle ou aralkyl éventuellement substitué, on opère avantageusement en faisant réagir l'aldéhyde avec un réactif organométallique convenablement choisi puis en oxydant l'alcool benzylique ainsi obtenu dans les conditions décrites dans J. Med. Chem., 1990,33, 1948. Lorsque Y représente un radical carboxy, carboxylate ou carboxamide, il est avantageux de faire réagir ledit aldéhyde avec un diazoacétate dans les conditions décrites dans Synlett, 1996,369.
Les chacones de formule générale (1),
Figure img00480001

dans laquelle X représente un atome d'oxygène, Y représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome ou de chlore, et n, Ri et R2 sont définis tels que précédemment avec Ri ou R2 représentant un amino, peuvent être préparées par addition d'halogène puis déshydrohalogénation d'une chacone dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène selon le schéma (11). Il est particulièrement avantageux d'opérer cette séquence d'addition-élimination sur une forme protégée du radical amino, telle que le radical nitro ou NHBoc, puis de réduire ou de déprotéger.
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Figure img00490001
0 1) addition d'halogène 0 0 jj-2) élimination d'hydradde n (ome) n H 1 R2 310 (OMe) n Hal 1 R2 - ro :.---ro :" ''""'DO RI = NHBoc, N02 ; R2 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe ou R2 = NHBoc, N02 ; RI = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 réduction ou déprotection 0 (OMe) n --0 Hal R1 = NH2 ; R2 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2. ó Hal. ó ou R2 = NH2 ; RI = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 Schéma (II)
Figure img00490002

L'addition d'halogène, de préférence brome ou chlore, s'effectue généralement dans un solvant comme le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone à une température comprise entre 0 et 50 C. La déshydrohalogénation est généralement effectuée dans un solvant tel que le dichlorométhane en présence d'une base organique ou minérale, comme la triéthylamine ou la soude ou le carbonate de potassium à une température comprise entre 00C et le reflux du milieu réactionnel.
Les chacones de formule générale (1),
Figure img00490003

dans laquelle X représente un atome d'oxygène, Y est différent d'un atome d'halogène et n, Ri et R2 sont définis tels que précédemment avec Ri ou R2 représentant un radical amino, peuvent également être préparées par déplacement nucléophile d'un produit de formule générale (1) dans laquelle Y représente un atome d'halogène, préférentiellement un atome de brome.
Dans ce cas il est avantageux de protéger préalablement la fonction cétone selon le schéma général (III) :
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Figure img00500001

1 protection de la cétone 2 déplacement nuclé hile par Y- 0 3 déprotection de la fonction cétone p.
Rl Rl (OMe) ! ! TTf T (OMe) n- [t- J. t J (OMe) n 1 (OMe) n y 1 (1) R1 = NHBoc, N02, NH ; Rg = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 ou R2 = NHBoc, N02, NH2 ; R, = Me, Et, OMe, OEt, SMe, Nome2 (réduction ou déprotection) - tTrr (OMe) n-ol yy RNHRz-Me. Et. OMe. OEt. SMe. NMez "t'J Y L ou R2 = NH2 : R1 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 (1)
Figure img00500002

Schéma (III) Les chacones de formule générale (1),
Figure img00500003
Figure img00500004

dans laquelle X représente un atome d'oxygène, Y représente un radical méthylène substitué et n, Ri et R2 sont définis tels que précédemment avec R1 ou R2 représentant un radical amino, peuvent également être préparées par déplacement nucléophile d'un produit de formule générale (1) dans laquelle Y représente un radical bromométhyle, dans les conditions décrites dans J. Org. Chem., 1967, 3830, selon le schéma général (IV) :
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Figure img00510001

0 1) bromationradica ! a ! re (CHsBr) n R1 2) déplacement nucléphile par Nu-ri '-' : : : '-' : : :. 1 (OMe) n 1 (OMe) n. ó. ó (') (1) R1 = NHBoc, N02, NH2 ; Rus = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe ou R2 = NHBoc, N02, NH2 ; R1 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 (réduction ou déprotect ! on) (OMe) n 1 Y = CH2-Nu HR1 RNHRMe. Et. OMe. OEt. SMe. NMe ". J k ou R2 = NH2 ; R1 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 (1)
Figure img00510002

Schéma (IV) Les schémas (III) et (IV) illustrent, de manière non limitative, des méthodes de modifications du substituants Y sur une chacone déjà formée, toute autre méthode connue de l'homme de l'art pouvant être utilisée pour modifier ledit substituant Y.
Les chacones de formule générale (1),
Figure img00510003
Figure img00510004

dans lesquelles X représente un radical N-OR3 et Y, n, R1 et R2 sont définis tels que précédemment avec R1 ou R2 représentant un amino, peuvent être préparées par action d'une hydroxylamine sur un produit de formule générale (1) dans lequel X représente un atome d'oxygène selon le schéma (V) :
Figure img00510005

r 0 H2N-OR3 (OMe) n- (J TU Y------ (On-J YT 'R2-" R2 y (réduction/déprotection) (1)
Figure img00510006

R1 = NHBoc, N02, NH2 ; R2 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 ou Rs = NHBoc, NOs, NH Ri = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 Schéma (V)
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Il est entendu que la présente invention se rapporte également aux prodrogues, en particulier aux prodrogues hydrosolubles, des chacones de formule générale (1),
Figure img00520001

dans lesquelles X représente un atome d'oxygène ou un radical N-OR3, et Y, n, R1 et R2 sont définis tels que précédemment avec Ri ou R2 représentant un dérivé clivable du radical amino. Parmi les dérivés clivables du radical amino, on entend plus particulièrement les dérivés d'aminoacides qui peuvent être préparés par couplage de type peptidique entre (i) un produit de formule générale (1) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un radical N-OR3, dans laquelle Y, n, Ri et R2 sont définis tels que précédemment avec Ri ou R2 représentant un radical amino, et (ii) un aminoacide, naturel ou modifié, éventuellement sous forme protégée, exception faite de sa fonction carboxylique, selon le schéma (VI), étant entendu que lorsque l'aminoacide est partiellement protégé le couplage est suivi d'une étape de déprotection :
Figure img00520002

X aminoacide - -d'rcr : R1 AA-C (O) OH (ome) n y-30 (OMe) n 1. (OMe) n . ó y. ó R2 (déprotection) (1) (1) R = NH ; Rz = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 R1 = NH-C (O) -AA ; = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 ou R2 = NH2 ; RI = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 ou R2 = NH-C (O) AA ; R1 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2
Figure img00520003

Schéma (VI) Le couplage de type peptidique est effectué dans des conditions classiques, dans un solvant organique, tel que le dichlorométhane, en présence d'un agent de couplage et/ou d'activation comme à titre d'exemple non limitatif le mélange EDCI/HOBT.
Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
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Exemple 1 : E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1- (3, 4,5triméthoxy-phényl)-propènone Etape 1 : Dans un tricol de 25 mL, surmonté d'un Soxhlet rempli de tamis moléculaire 3A, sont successivement ajoutés 2,24 g de 1- (3, 4,5-triméthoxy- phényl)-propènone, qui peut être préparée selon Biorg. Med. Chem. 1998, 8 (9), 1051,1, 85 g de 3-nitro-4-méthoxy-benzaldéhyde, 2 mL de pipéridine et 1 mL d'acide acétique dans 20 mL d'éthanol. Le milieu est porté au reflux pendant 48 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris par 100 mL d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes). On obtient ainsi 2 g de E-3- (3-nitro-4- méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3, 4, 5-triméthoxy-phényl)-propènone, contenant environ 5 % d'l'isomère Z, sous forme d'un solide jaune dont le point de fusion est compris entre 45 et 50 C.
Etape 2 : Dans un tricol de 50 mL, 485 mg de 3- (3-nitro-4-méthoxy-phényl) -2- méthyl-1-(3, 4, 5-triméthoxy-phényl)-propènone, obtenue à l'étape précédente, sont mises en suspension dans 20 mL d'éthanol et 2,5 mL d'eau. On porte à reflux puis on ajoute 0,25 mL d'acide chlorhydrique à 37 % et par portions 2,09 g de limaille de fer. Le reflux est maintenu 30 minutes, puis le mélange est refroidi. Après addition de 2 g de carbonate de potassium, les insolubles sont filtrés et lavés par 3 fois 25 mL d'éthanol. Après concentration des filtrats sous pression réduite, le résidu est repris par 50 mL d'eau et extrait par 3 fois 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu orangé ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes). On obtient ainsi 0,35 g de E-3- (3-amino-4- méthoxy-phényl) -2-méthyl-1- (3, 4, 5-triméthoxy-phényl) -propènone pure sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion (Kofler) = 142 C.
- analyse élémentaire : % C = 67,26 ; % H = 6,80 ; % N = 3,97.
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Figure img00540001
Exemple 2 : E-3- (4-Amino-3-méthoxy-phényl) -2-méthyl-1- (3, 4, 5triméthoxy-phényl) -propènone Etape 1 : En opérant comme à l'étape 1 de l'exemple 1, mais à partir de 2, 24 g de 1- (3, 4, 5-triméthoxy-phényl) -propènone et 1, 81 g de 4-nitro-3méthoxy-benzaldéhyde dans 75 mL d'éthanol contenant 2 mL de pipéridine et 1 mL d'acide acétique, en chauffant au reflux pendant 96 heures, on obtient après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 0, 7 g de E-3- (4-Nitro-3-méthoxy-phényl) -2-méthyl-1- (3, 4, 5tri méthoxy-phényl)-propènon e exempte d'isomère Z, sous forme d'une huile très visqueuse jaune.
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple1, mais à partir de 700 mg de 3- (4-nitro-3-méthoxy-phényl) -2-méthyl-1- (3, 4, 5-triméthoxyphényl)-propènone, et de 3, 09 g de fer, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes), 0, 55 g de E-3- (4-amino-3-méthoxy-phényi)-2-méthy)-1- (3, 4, 5- tri méthoxy-phényl) propènone pure sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion (Kofler) = 140 C.
- analyse élémentaire : % C = 67, 27 ; % H = 6, 68 ; % N = 3, 93.
Exemple 3 : Chlorhydrate de la E-3- (3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2méthyl-1- (2, 5-diméthoxy-phényl) -propènone Etape 1 : En opérant comme à l'étape 1 de l'exemple 1, mais à partir de 3, 8 g de 1- (2, 5-diméthoxy-phényl) -propènone et 3, 7 g de 3-nitro-4-méthoxybenzaldéhyde dans 75 mL d'éthanol contenant 4 mL de pipéridine et 2 mL d'acide acétique, en chauffant au reflux pendant 96 heures, on obtient après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), puis recristallisation dans l'acétate d'isopropyle, on obtient 0, 3 g de E-3- (3-nitro-4-méthoxy-phényi)-2-méthyi-1- (2, 5-diméthoxy-phényi)-propènone exempte d'isomère Z, sous forme de cristaux jaunes fondant à 104 C.
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Etape 2 : En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple1, mais à partir de 280 mg de 3-(3-nitro-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)propènone, et de 1,03 g de fer, on obtient, après purification sous forme de chlorhydrate recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'oxyde de diéthyle, 0,25 g de chlorhydrate de E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2, 5- diméthoxy-phényl)-propènone pur sous forme de cristaux jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion (Kofler) = 178 C.
- analyse élémentaire : % C = 62, 47 ; % H = 6,01 ; % N = 3,77 ; % CI = 9, 14.
Figure img00550001
Exemp ! e 4 : E-3- (3-Ammo-4-méthoxy-phényt)-2-bromo-1- (3, 4, 5tri méthoxy-p hényl)-pro pènone) Etape 1 : En opérant comme à l'étape 1 de l'exemple 1, mais à partir de 3,8 g de 3,4, 5-triméthoxy-acétophénone et 3,44 g de 3-nitro-4-méthoxybenzaldéhyde dans 95 mL de méthanol contenant 2,37 mL d'hydroxyde sodium pendant une nuit à température ambiante, on obtient après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 6,27 g de E-3-(3-nitro-4-méthoxy-phényl)-1-(3, 4,5-triiméthoxy- phényl)-propènone exempte d'isomère Z, sous forme d'une huile jaune visqueuse.
Figure img00550002
Etape 2 : Dans un tricol de 50 mL, 500 mg de E-3- (3-nitro-4-méthoxy-phényl)- 1- (3, 4, 5-triiméthoxy-phényl) -propènone sont dissous dans 8 mL de chloroforme. On ajoute alors goutte à goutte 40 uL de brome en solution dans 3 mL de chloroforme. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute de nouveau goutte à goutte 40 uL de brome en solution dans 3 mL de chloroforme et on agite 3 heures supplémentaires à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par flashchromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50/50 en volumes). On obtient ainsi, 554 mg de 2, 3-dibromo-3-(3-nitro-4-méthoxy-phényl)-1-(3, 4,5-triiméthoxy- phényl)-propanone, dont la caractéristique est la suivante : - spectre de masse (El/DCI) M+ = 533.
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Etape 3 : Dans un tricol de 10 mL, 153 mg de 2, 3-dibromo-3- (3-nitro-4- méthoxy-phényl) -1- (3, 4, 5-triiméthoxy-phényl)-propanone sont dissous dans 6 mL de dichlorométhane séché sur tamis moléculaire 4A, on ajoute alors 81 uL de triéthylamine anhydre et on agite à température ambiante pendant 24 heures. On ajoute alors 40 uL de triéthylamine anhydre supplémentaire et on agite de nouveau 72 heures à température ambiante. Après addition de 5 mL d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 2 fois 5 mL d'eau et séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression
Figure img00560001

réduite. On obtient ainsi 116 mg de E-2-bromo-3- (3-nitro-4-méthoxy-phényl) - 1- (3, 4, 5-triméthoxy-phényl) -propènone, contenant environ 10 % de son isomère Z, utilisé tel quel dans la suite de la synthèse.
Etape 4 : 67,2 mg de E-2-bromo-3- (3-nitro-4-méthoxy-phényl) -1- (3, 4,5- triméthoxy-phényl)-propènone sont mis en suspension dans 2 mL d'éthanol, puis on ajoute 167,5 mg de chlorure stanneux, sous forme de dihydrate, et on chauffe à 800C pendant 1 heure. Après refroidissemnt et dilution avec 2 mL d'eau, on amène le pH à 8 par addition d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait 3 fois par 5 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par du dichlorométhane. On obtient ainsi 34,4 mg de E-2-bromo-3- (3-amino-4- méthoxy-phényl)-1-(3, 4, 5-triméthoxy-phényl) -propènone, exempte d'isomère Z, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Chromatographie sur plaque de silice : Rf = 0, 16 (solvant dichlorométhane), - spectre de masse (El/DCI) M+= 422.
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Figure img00570001

RESULTATS BIOLOGIQUES
Figure img00570002
<tb>
<tb> Pourcentage <SEP> de
<tb> Inhibition <SEP> de
<tb> détachement <SEP> de <SEP> cellules
<tb> Tubuline <SEP> : <SEP> prolifération <SEP> Colon <SEP> C51
<tb> HDMEC <SEP> induit <SEP> par <SEP> le
<tb> Exemple <SEP> Inhibition <SEP> de <SEP> cellulaire <SEP> Cl50 <SEP> ( M)
<tb> composé <SEP> cité <SEP> en <SEP> Nécrose
<tb> N <SEP> polymérisation
<tb> exemple <SEP> à <SEP> une <SEP> tumorale
<tb> Cl50 <SEP> ( M)
<tb> concentration <SEP> de <SEP> :
<tb> In <SEP> vivo
<tb> HDMEC <SEP> HeLa
<tb> 1 <SEP> M <SEP> 0,3 <SEP> 0,1
<tb> M <SEP> M
<tb> 1 <SEP> 0,3 <SEP> 0,0025 <SEP> 0,0036 <SEP> - <SEP> 37 <SEP> - <SEP> 18 <SEP> - <SEP> 21 <SEP> - <SEP> Grade <SEP> 5 <SEP> à
<tb> - <SEP> 0,0043 <SEP> 42 <SEP> 38 <SEP> 36 <SEP> 24,5 <SEP> mg/kg
<tb> 0,0032
<tb> 2 <SEP> 2,5 <SEP> 0,0019 <SEP> 0,039 <SEP> - <SEP> 31- <SEP> 17 <SEP> - <SEP> 16 <SEP> - <SEP> Grade <SEP> 5 <SEP> à
<tb> - <SEP> 0,104 <SEP> 49 <SEP> 32 <SEP> 21 <SEP> 50mg/kg
<tb> 0,0040
<tb> 3 <SEP> 0,5 <SEP> < 0,019 <SEP> < 0,019 <SEP> 34 <SEP> 37 <SEP> 31 <SEP> nd
<tb> 4 <SEP> 0,6 <SEP> nd <SEP> nd <SEP> nd <SEP> nd <SEP> nd <SEP> nd
<tb>
nd : non déterminé

Claims (1)

    REVENDICATIONS 1. Produit répondant à la formule (1) suivante : dans laquelle : a) Y est sélectionné dans le groupe constitué par halogène, alkyle linéaire en C1-C7, alkyle ramifié en C1-C7, alkyle linéaire en C1- C7 substitué, alkyle ramifié en C1-C7 substitué, cycloalkyl, cycloalkyl substitué, NH2, NH (R4), N (R4) 2, aralkyl, aralkyl substitué, COOH, COO (R4), CONH2, CONH (R4), CON (R4) 2, CN, dans lequel R4 représente un groupe alkyle ou cycloalkyle en C1-C7 éventuellement substitué, et lorsque deux R4 sont présents, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle ; b) Un de R1, R2 est sélectionné dans le groupe constitué par NH2, NH2. HZ, NHC (O)-acide aminé, NH- (GP) ; N= (GP) ; dans lequel l'acide aminé est de préférence la sérine ; dans lequel GP est un substituant métabolisable permettant le changement de groupe fonctionnel : NH- (GP)- > NH2 ou N= (GP) NH2 et dans lequel HZ est un acide organique ou minéral ; et l'autre de R1, R2 est sélectionné dans le groupe constitué par CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, SCH3, NH (R5), N (R5) 2, N (R5) (GP), N (R5) C (O)-acide aminé, dans lequel R5 représente un groupe alkyle en C1-C2 et lorsque deux R5 sont présents, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle ;
  1. c) X est sélectionné dans le groupe constitué par 0, NOH,
    NO (R3), dans lequel R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle linéaire en C1-C7, alkyle ramifié en C1-C7, cycloalkyle, alkyle linéaire en Ci-Cy haiogéné, aikyie ramifié en
    C1-C7 halogéné, cycloalkyle substitué, cycloalkyle halogéné, aralkyle, aralkyle substitué ; et
    <Desc/Clms Page number 59>
    d) Ar est sélectionné dans le groupe constitué par 2,5- diméthoxyphényle, 2,3, 4-triméthoxyphényle, 3,4, 5- triméthoxyphényle, 2,3, 5-triméthoxyphényle, 2,4, 5- triméthoxyphényle, 2,3, 4, 5-tétraméthoxyphényle, 3-méthoxy-
    4, 5-méthylènedioxy, 3-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy, 2-méthoxy-
    Figure img00590001
    4, 5-méthylènedioxy, 2-méthoxy-4, 5-éthylènedioxy, 2-méthoxy- 3, 4-méthylènedioxy, 2-méthoxy-3, 4-éthylènedioxy.
    2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est l'oxygène.
    3. Produit selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que Ar est 3,4, 5-triméthoxyphényle.
    4. Produit selon les revendications 1,2 ou 3, caractérisé en ce que Y est sélectionné dans le groupe constitué par CI, Br, CH3, CH2CH3.
    5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 et R2 sont sélectionnés dans le groupe de combinaisons (R1, R2) constitué par, respectivement, (NH2, OCH3), (NH2, OC2H5), (NH2,
    Figure img00590002
    N (R5) 2), (N (R5) 2, OCH3), (N (R5) 2, OC2Hs), (N (R5) 2, NH2), (OCH3, NH2), (OC2H5, NH2).
    6. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
    7. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline.
    8. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire.
    9. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
    10. Utilisation selon la revendication 9, dans laquelle l'état pathologique est le cancer.
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