FR2878522A1 - Nouveaux inhibiteurs specifiques de la caspas-10 - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne des composés de formule générale (I), et leur utilisation comme inhibiteurs de la caspase-10, notamment pour le traitement de la rétinopathie diabétique.

Description

La rétinopathie diabétique représente une des complications
microvasculaires parmi les plus invalidantes du diabète, pouvant mener à son stade ultime à la cécité (Grange, La Rétinopathie diabétique, Masson, Paris, Milan, Barcelone, 1995, p. 632; Frank, Diabetic Retinopathy (Chapter 1), in
Progress in Retinal and Eye Research, vol. 14 (n 2), Elsevier Science Ltd (Great Britain), 1995, pp. 361-392; Aiello et al., Diabetes Care, 21, 1998, 227-293). C'est la deuxième cause de cécité acquise dans nos pays derrière la dégénérescence maculaire liée à l'âge (Nathan et al., Diabetes Care, 14, 1991, 26-33), et le risque d'un patient diabétique de devenir aveugle a été estimé 25 fois supérieur à celui de la population générale (Kahn et al., Am. J. Ophtalmol. 78, 1974, 58-67). Il n'y a pas, à l'heure actuelle, de traitement pharmacologique préventif ou curatif de cette complication, le seul traitement étant la photocoagulation rétinienne au laser ou la vitréotectomie dans les cas les plus sévères (Frank, Diabetic Retinopathy (Chapter 1), in Progress in Retinal and Eye Research, vol. 14 (n 2), Elsevier Science Ltd (Great Britain), 1995, pp. 361-392; Aiello et al., Diabetes Care, 21, 1998, 227-293).
Dans sa phase précoce, des altérations cellulaires des capillaires rétiniens (voir Figure 1) ont pu être mises en évidence, notamment une disparition sélective des péricytes, altérant le rapport numérique des péricytes par rapport aux cellules endothéliales des capillaires rétiniens allant de 1 pour 1 dans la situation normale à 0,3 pour 1 dans la situation pathologique et même 0,1 pour les stades ultimes (Cogan et al., Arch. Ophtalmol. 60, 1961, 100-112; Kuwabara et al., Arch. Ophtalmol. 69, 1963, 492-502). Durant cette phase, la mort des péricytes par apoptose a été détectée (Mizutani et al., J. Clin. Invest. 97, 1996, 2883- 2890; Li et al., Chin. Med. J. (Engl.) 110, 1997, 659-663; Podesta et al., Am. J. Pathol. 156, 2000, 1025-1032), mais la(les) voie(s) de signalisation(s) intra cellulaire(s) par la(es)quelle(s) ils disparaissent n'était (n'étaient) pas connue(s). La relation entre la baisse du nombre de péricytes et l'aggravation des signes cliniques de la rétinopathie a pu récemment être documentée avec l'étude d'un modèle de souris transgénique pour le gène du facteur de croissance PDGF - p. Les souris dont le gène est inactivé PDGF - R -1- n'ont pas de péricytes et ne sont pas viables; les souris hétérozygotes dont une seule copie a été inactivée, PDGF - (3 +1-, sont viables et ont 30% de moins de péricytes que les souris sauvages PDGF - R +1+.
2878522 2 Les souris hétérozygotes PDGF - R +/- diabétiques, qui ont moins de péricytes que les sauvages diabétiques, progressent deux fois plus vite en terme d'altérations microvasculaires quantifiées par les capillaires acellulaires, suggérant un rapport direct entre la perte des péricytes rétiniens et la progression de la rétinopathie (Hammes et al., Diabetes 51, 2002, 3107-3112).
La demande FR 00/13640 (WO 02/34201 A2) décrit la clarification de cette chaîne d'événements menant à l'apoptose des péricytes induite par les AGE (Advanced Glycation End products). Une série de cibles dont la caspase 10 ont été identifiées qui permettent une intervention pharmacologique afin d'empêcher leur disparition et l'invention concerne l'utilisation d'inhibiteurs de ces cibles, utilisés seuls ou en combinaison, pour enrayer le processus de perte des péricytes par apoptose observé dans la phase précoce de la rétinopathie diabétique. L'utilisation de tels inhibiteurs pharmacologiques, comme ceux de la caspase 10, devrait être bénéfique pour le traitement ou la prévention de la rétinopathie diabétique, en protégeant les péricytes de l'apoptose et en ralentissant ainsi sa progression vers les stades finaux, les plus graves, de cette complication.
La présente invention concerne de nouveaux inhibiteurs sélectifs de la caspase 10, de formule (II), actifs à 5 25 pM, non-cytotoxiques et inhibant l'apoptose des péricytes induite par les AGE, pour traiter ou prévenir la rétinopathie diabétique dans son stade précoce.
La rétinopathie diabétique est une complication diabétique évolutive, passant d'un stade dit "basal" (background retinopathy), à une phase finale dite "rétinopathie proliférante", où il y a formation de néovaisseaux rétiniens, fragiles, menant à des hémorragies sévères, parfois avec décollement de la rétine, et à la perte de vision (Grange, La Rétinopathie diabétique, Masson, Paris, Milan, Barcelone, 1995, p. 632; Frank, Diabetic Retinopathy (Chapter 1), in Progress in Retinal and Eye Research, vol. 14 (n 2), Elsevier Science Ltd (Great Britain), 1995, pp. 361-392). Dans la rétinopathie basale, les lésions microvasculaires se caractérisent par des microanévrismes, petites hémorragies en points, exsudats et dilatations veineuses (Palmberg, Diabetic Retinopathy, Diabetes 26, 1977, 703-709; ETDRS, Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group, Report n 10, Ophtalmology 98, 1991, 786-791). Cette rétinopathie basale peut rester un grand temps cliniquement silencieuse. A ce stade basal , des altérations cellulaires et structurales des capillaires rétiniens ont pu être notées, à partir de l'examen de rétines de patients diabétiques prélevées post modem et comparées à des rétines d'individus normaux d'âges comparables.
Les capillaires rétiniens sont tapissés de cellules endothéliales, du côté luminal du vaisseau, et de péricytes (ou cellules murales) situés à l'extérieur et enfouis dans la membrane basale du vaisseau. La Figure 1 illustre un capillaire rétinien.
Dans la rétine humaine ou la rétine de rat, le rapport numérique des péricytes aux cellules endothéliales est de 1 pour 1 (Kuwabara et al., Arch. Ophtalmol. 69, 1963, 492-502). Les altérations observées à ce stade précoce consistent en un épaississement de la membrane basale des capillaires (Friedenwald, Diabetic Retinopathy, Am. J. Ophtalmol. 33, 1950, 1187-1199) et une disparition sélective des péricytes (Cogan et al., Arch. Ophtalmol. 60, 1961, 100-112; Kuwabara et al., Arch. Ophtalmol. 69, 1963, 492-502), menant à un rapport du nombre de péricytes aux cellules endothéliales inférieur à 1 pour 1 (Kuwabara et al., Arch. Ophtalmol. 69, 1963, 492-502). Des travaux récents réalisés à partir de rétines humaines prélevées post modem chez des patients diabétiques de longue durée ont permis de montrer que les péricytes mourraient par apoptose, la mort cellulaire programmée, et pas par nécrose, la mort brutale observée suite à une atteinte toxique (Mizutani et al., J. Clin. lnvest. 97, 1996, 28832890; Li et al., Chin. Med. J. (Engl.) 110, 1997, 659-663; Podesta et al., Am. J. Pathol. 156, 2000, 1025-1032). La détection des péricytes apoptotiques a été effectuée in situ, sur les rétines entières par une technique de marquage des noyaux des cellules qui entrent en apoptose, la méthode TUNEL (Terminal Deoxynucleotidyl Transferase Mediated dUDP Nickend Labeling) (Mizutani et al., J. Clin. lnvest. 97, 1996, 2883-2890). Une autre étude récente a également montré que des auto-anticorps antipéricytes étaient détectables chez les patients diabétiques type 2 et qu'ils étaient associés aux stades précoces de la rétinopathie diabétique, suggérant une expression de nouveaux antigènes par les péricytes "activés" lors du diabète (Nayak et al., Diabetologia 46, 2003, 511-513).
Les mécanismes cellulaires sous-jacents par lesquels les péricytes meurent par apoptose sont encore largement inconnus. Les études entreprises par le passé par The Diabetes Control Complications Trial Research Group (DCCT), N. Engl. J. Med. 239, 1993, 977-986) ou de l'UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS), Lancet 352 (33, 1998a, 837-853 et 34, 1998b, 854-865) ont montré le rôle clef du contrôle de l'hyperglycémie dans le développement de la rétinopathie diabétique. Un mécanisme possible par lequel le glucose peut mener à la mort des péricytes est la production et l'accumulation accrues de produits avancés de glycation ou AGE (Advanced Glycation End Products) formés par la glycosylation non-enzymatique - ou glycation - de protéines, ADN ou lipides (réaction de Maillard) qui ont été mis en évidence dans de nombreuses études lors du diabète (Thornalley, Clin. Lab. 45, 1999, 261- 273). La quantité d'ACE mesurée dans la peau de patients diabétiques est d'ailleurs fortement corrélée avec la sévérité des complications vasculaires (Beisswenger et al., Diabetes 44, 1995, 824-829).
Les AGE sont formés après une cascade complexe de réactions qui commence par la liaison des sucres réducteurs aux protéines: un sucre, sous forme ouverte, réagit d'abord avec le groupe amine libre d'acides aminés basiques contenus dans les protéines (lysine, arginine), entraînant la formation d'une base de Schiff stabilisée par la suite en produit d'Amadori. La voie de Maillard est illustrée par la Figure 2.
Ces étapes sont réversibles et dépendantes de la concentration en substrats (protéines et sucres). Une fois formé, le produit de Amadori subit une série de modifications qui mène soit à une fragmentation oxydative et à la formation de produits dits de glycoxydation comme la carboxyméthyllysine (CML), soit à la formation de dicarbonyles comme la 3désoxyglucosone qui peuvent à leur tour réagir avec les amines libres de protéines et propager ainsi la réaction de Maillard (Thornalley, Clin. Lab. 45, 1999, 261-273). Les AGE formés pendant l'évolution du diabète et qui s'accumulent dans les protéines à durée de vie longue proviennent de la réaction avec le glucose, mais aussi d'autres dicarbonyles réactifs qui dérivent du glucose, comme le méthylglyoxal. Le méthylglyoxal, formé par la fragmentation des trioses phosphates et l'oxydation de l'acétone dans le foie (grâce à des monooxygénases) est augmenté dans le plasma des diabétiques (Mc Lellan et al., Clin. Sci. 7, 1994, 21-29). De plus, les AGE de protéines formés après réaction avec le méthylglyoxal sont décrits comme des produits majeurs observés lors du diabète (Degenhardt et al, Cell. Mol. Biol. 44, 1998, 1139-1145) et la formation d'AGE sur les protéines intracellulaires avec le méthylglyoxal semble être une voie de formation majoritaire dans les cellules (Nishikawa et al., Nature 404, 2000, 787-790) ; Shinohara et al., J. Clin. Invest. 101, 1998, 1142-1147). Les présents inventeurs ont décrit des AGE formés à partir de méthylglyoxal dans FR 00/13640 (WO 02/34201 A2) et montré qu'ils induisent l'apoptose des péricytes et que la caspase 10 est impliquée de manière précoce dans la cascade biochimique menant à la mort des péricytes.
Les péricytes rétiniens sont enfouis dans la membrane basale des microvaisseaux et en contact avec les protéines à durée de vie longue qui la constituent et qui, chez les patients diabétiques, accumulent des produits de Amadori (Schalkwijk et al., Diabetes 48, 1999, 2446-2453) et des AGE (Endo et al., Horm. Metab. Res. 33, 2001, 317-322) détectables dans les microvaisseaux. Les récepteurs aux AGE comme RAGE (Receptor for Advanced Glycation End-Products) (Brett et al., Am. J. Pathol. 143, 1993, 1699-1712; Yonekura et al., Biochem. J. 370, 2003, 1097-1109), p. 60 et p. 90 (Stitt et al., Am. J. Pathol. 150, 1997, 523-531; Chibber et al., Diabetologia 4 0, 1997, 156-164) ont été décrits comme présents sur la membrane plasmatique des péricytes. La co-localisation des AGE et des récepteurs aux AGE présents sur les péricytes rétiniens indique que les AGE pourraient participer à la perte des péricytes observée dans les stades précoces de la rétinopathie. La possibilité d'un effet toxique direct des AGE sur les péricytes provient d'expériences réalisées chez l'animal où l'infusion intraveineuse d'AGE préformés chez des rats non diabétiques provoque une réduction de 25% du nombre de péricytes présents dans les microvaisseaux rétiniens après deux semaines de traitement (Xu et al., Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophtalmol. 241, 2003, 56-62) avec accumulation des AGE à l'intérieur et autour des péricytes rétiniens (Stitt et al., Am. J. Pathol. 150, 1997, 523-531). Un argument indirect de l'effet des AGE sur la perte des péricytes rétiniens provient d'études pharmacologiques sur animal pour tester l'effet d'inhibiteurs de glycation comme l'aminoguanidine ou la pyridoxamine sur la progression de la rétinopathie. Le traitement de rats diabétiques pendant 29 semaines avec de la pyridoxamine prévient la perte des péricytes observée chez les rats non traités ainsi que la formation d'AGE (N(s)-(carboxymethyl)lysine) dans les microvaisseaux rétiniens (Stitt et al., Diabetes 51, 2002, 28262832). De la même manière, les rats diabétiques traités pendant 26 semaines avec l'aminoguanidine montrent une accumulation réduite d'AGE dans les microvaisseaux rétiniens ainsi qu'une progression ralentie de la rétinopathie mesurée par différents marqueurs comme la perte des péricytes, les microanévrismes et la formation de capillaires acellulaires réduite de 80% (Hammes et al., Proc. Nat/. Acad. Sci. USA 88, 1991, 11555-11558).
L'identification de la caspase 10 dans la cascade biochimique menant à l'apoptose des péricytes induite par les AGE et l'utilisation d'inhibiteurs spécifiques faisant l'objet de la présente invention, permettrait de traiter ou prévenir la rétinopathie diabétique de manière précoce en ralentissant la perte des péricytes par apoptose ainsi que la progression de la rétinopathie vers les stades cliniques de "rétinopathie proliférante". Il faut toutefois préciser que (a) les inhibiteurs de caspase 10, objets de l'invention, offrent un moyen de traitement ou de prévention tant d'une rétinopathie basale (moins de 2 microanévrismes par fond d'oeil) que d'une rétinopathie établie cliniquement et que (b) le terme rétinopathie diabétique utilisé dans l'invention désigne à la fois une rétinopathie basale et une rétinopathie établie cliniquement.
Des composés proches des composés de l'invention ont été décrits dans J. Am.Chem. Soc. 1955, 2325; DE 1815 802; JP 5 612 5333, J. Med.Chem. 1981, 24, 1006-10; JP 5 612 5333, JP 5 612 5338, Chem. Ind. 1980, 888-9; Compt. Rend. 1964, 258, 943-6; Can. J. Chem. 1992, 70, 1237-49; Helv.Chim. Acta 1989, 72, 1690-6; J. Indian Chem. Soc. 1936, 13, 593; ces composés font l'objet d'un disclaimer. Néanmoins aucun de ces documents ne décrit l'utilisation pour le traitement de la rétinopathie.
Selon un premier objet, la présente invention concerne l'utilisation des 30 composés de formule générale (I) : Y z- pour la préparation d'un médicament pour prévenir et/ou traiter la rétinopathie. Dans la formule générale (I) : É X, Y et Z, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment un groupe CH= ou un atome d'azote É m est un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; É n est un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 ou 4; - R1 représente un groupe choisi parmi COOR, -CH2CN, -CH2OH, 10 CH2OOOR, où R représente atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi Alkyle éventuellement substitué par un atome d'Halogène ou par un groupe choisi parmi OH, -CN, -OAlk, -Ar, -OR', -NO2, -NRR', -AlkyleAryle, perhalogénoalkyle, ou R représente un groupe Aryle, -AlkyleAryle, Hétéroaryle, chacun éventuellement substitué par un atome d'Halogène ou par un groupe choisi parmi OR, -CN, -Ar, NO2, -NRR', -AlkyleAryle, perhalogénoalkyle; où R' représente un groupe Alkyle éventuellement substitué par un atome 20 d'Halogène ou par un groupe choisi parmi OR, CN, -COOR, -NRR' -NO2, -Aryle, -AlkyleAryle, perhalogénoalkyle; É chacun des R2, identiques ou différents, représente indépendamment un atome d'halogène ou un groupe choisi parmi OR', -NO2, -NRCOR', -Alkyle éventuellement perhalogéné, -OH, -CN, -NRR', -000R, -AlkyleAryle, Hétéroaryle, -Aryle ou un groupe Alkyle substitué par un atome d'Halogène ou par un groupe OR, -CN, -000R, -NRR', -NO2, -Aryle, -AlkyleAryle, perhalogénoalkyle; R1 (I) É chacun des R3, identiques ou différents, représente indépendamment un atome d'halogène ou un groupe choisi parmi Alkyle éventuellement perhalogéné, - OAlkyle éventuellement perhalogéné, S(0)pAlkyle, -NRR', OR, -CN, -000R, - NO2, -Aryle, -AlkyleAryle, ou un groupe Alkyle chacun éventuellement substitué par un atome d'Halogène ou par un groupe choisi parmi OR, -CN, -000R, -NRR', -NO2, -Aryle, AlkyleAryle, perhalogénoalkyle; où p=0, 1 ou 2; ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et les sels pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, R3 est en position para par rapport au noyau phényle. De préférence, R2 est en position para par rapport au noyau phényle.
De préférence, m=0, 1 ou 2; plus préférentiellement 1. 15 De préférence, n=0 ou 1; plus préférentiellement 1.
De préférence, X,Y et Z représente chacun un groupe CH=.
De préférence, un seul de X, Y et Z représente un atome d'azote, les 2 autres représentant un groupe CH=.
De préférence, R1 représente un groupe -000H, -COOAlkyle, -CH2O00H, CH2CN, -CH2OH; encore plus préférentiellement, R1 représente un groupe COOH.
De préférence, chacun des R2, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'halogène, ou un groupe choisi parmi OAlkyle, perhalogénoAlkyle, -NO2, -NHCOAIkyle; encore plus préférentiellement, R2 représente un atome d'halogène.
De préférence, chacun des R3, identiques ou différents, représente indifféremment un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un groupe Alkyle, -SO2AIkyle, -NAlkyleAlkyle', -OAlkyle, perhalogénoAlkyle, Operhalogéno-Alkyle. Encore plus préférentiellement, m=1, R3 est en position para par rapport au noyau phényle, et représente un atome d'halogène ou un groupe Alkyle, -perhalogénoAlkyle, -OAlkyle.
A titre de composés utiles selon l'invention, on peut notamment citer les composés choisis parmi les composés suivants: Acide (4'-méthylbiphényl-2yl) acétique Acide [4'-(méthylsulfonyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4'(diméthylamino)biphényl-2-yl] acétique Acide (2-pyridin-3-ylphényl) acétique Acide (2-pyridin-4-ylphényl) acétique Acide [4-chloro-4'(méthylsulfonyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4-chloro-4'-(diméthylamino) biphényl-2-yl] acétique Acide (5-chloro-2-pyridin-3-ylphényl) acétique Acide (5-chloro-2-pyridin-4-ylphényl) acétique Acide (5-méthoxy-2-pyridin3-ylphényl) acétique Acide (5-méthoxy-2-pyridin-4-ylphényl) acétique Acide (4-chloro-4'-méthylbiphényl-2-yl) acétique Acide (4-chloro-4'fluorobiphényl-2-yl) acétique Acide (4,4'-dichlorobiphényl-2-yl) acétique Acide [4-chloro-4'-(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide (4chloro-4'-méthoxybiphényl-2-yl) acétique Acide (4'-tert-butyl-4chlorobiphényl-2-yl) acétique Acide (3',4-dichlorobiphényl-2-yl) acétique Acide [4-chloro-4'-(trifluorométhoxy)biphényl-2-yl] acétique Acide [4,4'bis(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide (2'-propoxybiphényl-2yl) acétique Acide (5'-chloro-2'-éthoxybiphényl-2-yl) acétique [4'(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétate d'éthyle Acide [4'(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide (4-fluorobiphényl-2-yl) acétique Acide (4-fluoro-4'-méthylbiphényl-2-yl) acétique Acide (4,4'difluorobiphényl-2-yl) acétique Acide (4-fluoro-4'-méthoxybiphényl-2-yl) acétique i0 Acide [4-fluoro-4'-(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4-fluoro-4'-(méthylsulfonyl)biphényl-2-yl] acétique Acide (4'chloro-4-fluorobiphényl-2-yl) acétique Acide [4'-(diméthylamino)-4fluorobiphényl-2-yl] acétique Acide (4-méthoxybiphényl-2-yl) acétique Acide (4-méthoxy-4'-méthylbiphényl-2-yl) acétique Acide (4'-fluoro-4méthoxybiphényl-2-yl) acétique Acide (4,4'-diméthoxybiphényl-2-yl) acétique Acide [4-méthoxy-4'-(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4-méthoxy-4'-(méthylsulfonyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4'(diméthylamino)-4-méthoxybiphényl-2-yl] acétique Acide (5-fluoro-2pyridin-3-ylphényl) acétique Acide (5-fluoro-2-pyridin-4-ylphényl) acétique Acide (4'-méthyl-4-nitrobiphényl-2-yl) acétique Acide (4'méthoxy-4-nitrobiphényl-2-yl) acétique Acide (4'-chloro-4-nitrobiphényl-2yl) acétique Acide [4-nitro-4'-(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4-(acétylamino)-4'-methoxybiphényl-2-yl] acétique Acide [4(acétylamino)-4'-chlorobiphényl-2-yl] acétique Acide [4-(acétylamino) biphényl-2-yl] acétique Acide [4-(acétylamino)-4'-(trifluorométhyl) biphényl-2-yl] acétique Acide [4-(acétylamino)-4'-méthylbiphényl-2-yl] acétique 2-(4-chlorobiphényl-2-yl)éthanol 2-(4'-chlorobiphényl-2-yl) éthanol 3-(4-chlorobiphényl-2-yl)propanenitrile Acide 3-(4-chlorobiphényl2-yl) propanoïque ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et les sels pharmaceutiquement acceptables.
On préfère notamment à titre de composés utiles selon l'invention, les composés choisis parmi les composés suivants: Acide (4-chloro-4'méthylbiphényl-2-yl) acétique Acide (4,4'-dichlorobiphényl-2-yl) acétique Il Acide [4-chloro-4'-(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide (4chloro-4'-méthoxybiphényl-2-yl) acétique ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et les sels pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, la rétinopathie est la rétinopathie diabétique. Encore plus préférentiellement, la rétinopathie dans son stade précoce.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour inhiber spécifiquement la caspase-10 chez un patient qui en a besoin, de préférence les patients diabétiques nouvellement diagnostiqués et/ou atteints de rétinopathie précoce.
Selon un aspect préféré, ledit médicament convient à la prévention et/ou le traitement des complications microvasculaires du diabète, de préférence la 15 rétinopathie.
Selon un autre objet, la présente invention concerne également les nouveaux composés de formule de formule générale (II) : z-Y X (R3) R1 R2 dans laquelle: É X, Y et Z, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment un groupe CH= ou un atome d'azote; É m est un entier choisi entre 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; É R1 représente un groupe choisi parmi 0OOR, -CH2CN, -CH2OH, -CH20O0R, où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi Alkyle éventuellement substitué par un atome d'Halogène ou par un groupe choisi parmi OH, -CN, -OAlk, -Ar, -OR', NO2, -NRR', -AlkyleAryle, -perhalogénoalkyle, ou R représente un groupe Aryle, -AlkyleAryle, -Hétéroaryle, chacun éventuellement substitué par un atome d'Halogène ou par un groupe choisi parmi OR, -CN, -Ar, NO2, NRR', -AlkyleAryle, -perhalogénoalkyle; où R' représente un groupe Alkyle éventuellement substitué par un atome d'Halogène ou par un groupe choisi parmi OR, -CN, -COOR, -NRR', -NO2, - Aryle, -AlkyleAryle, perhalogénoalkyle; É R2 représente un atome d'halogène ou un groupe choisi parmi OR', -NO2, - NRCOR', -Alkyle éventuellement perhalogéné, - OH, -CN, -0O0R, -AlkyleAryle, ou un groupe Alkyle substitué par un atome d'Halogène ou par un groupe OR, - CN, -NRR', -0O0R, -NO2, -Aryle, - AlkyleAryle, perhalogénoalkyle; É chacun des R3, identiques ou différents, représente indépendamment un atome d'halogène ou un groupe choisi parmi - Alkyle éventuellement perhalogéné, -OAlkyle éventuellement perhalogéné, S(0)pAlkyle, -NRR', OR, -CN, -NO2, - Aryle, -AlkyleAryle, ou un groupe Alkyle chacun éventuellement substitué par un atome d'Halogène ou par un groupe choisi parmi OR, -CN, -NRR', -NO2, - Aryle, -AlkyleAryle, perhalogénoalkyle; où p=0, 1 ou 2; ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et les sels pharmaceutiquement acceptables, à l'exception des composés de formule générale (I) pour lesquels: quand X=Y=C, R2=-CI, R1=-CO2H, m=0, ou R1=- 002H, m=2 et R3=(2-CI,6-Cl) ; R2= -OMe R1=-CO2H ou CO2Me, m=1 et R3=4-Cl, ou R1=-CH2OH, m=0, ou R1=CH2CO2H, m=2, et R3=(3-OMe, 2-OMe) ou (3-OMe, 4OMe),ou R1=CH2CO2H, m=3 et R3=(2-OMe, 3-OMe, 4-OMe); R2=-Me R1=CO2Et, m=0 De préférence, R3 est en position para par rapport au noyau phényle. De préférence, m=0, 1 ou 2; plus préférentiellement 1.
De préférence, X, Y et Z représente chacun un groupe CH=.
De préférence, un seul de X, Y et Z représente un atome d'azote, les 2 autres représentant un groupe CH= . De préférence, R1 représente un groupe -0O0H, -COOAlkyle, -CH2000H, -CH2CN, -CH2OH; encore plus préférentiellement, R1 représente un groupe OOOH.
De préférence, R2 représente un atome d'halogène, ou un groupe choisi parmi OAlkyle, perhalogénoAlkyle, -NO2, -NHCOAlkyle; encore plus préférentiellement, R2 représente un atome d'halogène.
De préférence, chacun des R3, identiques ou différents, représente indifféremment un atome d'halogène ou un groupe Alkyle, SO2AIkyle, NAlkyleAlkyle, -OAlkyle, perhalogénoAlkyle, -OperhalogénoAlkyle. Encore plus préférentiellement, m=1, R3 est en position para par rapport au noyau phényle, et représente un atome d'halogène ou un groupe Alkyle, perhalogénoAlkyle, -OAlkyle.
A titre de composés selon l'invention, on peut notamment citer les composés choisis parmi les composés suivants: Acide [4-chloro-4'(méthylsulfonyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4-chloro-4'-(diméthylamino) biphényl-2-yl] acétique Acide (5-chloro-2-pyridin-3-ylphényl) acétique Acide (5-chloro-2-pyridin-4-ylphényl) acétique Acide (5-méthoxy-2-pyridin3-ylphényl) acétique Acide (5-méthoxy-2-pyridin-4-ylphényl) acétique Acide (4-chloro-4'-méthylbiphényl-2-yl) acétique Acide (4-chloro-4'fluorobiphényl-2-yl) acétique Acide (4,4'-dichlorobiphényl-2-yl) acétique Acide [4-chloro-4'-(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide (4chloro-4'-méthoxybiphényl-2-yl) acétique Acide (4'-tert-butyl-4chlorobiphényl-2-yl) acétique Acide (3',4-dichlorobiphényl-2-yl) acétique Acide [4-chloro-4'-(trifluorométhoxy)biphényl-2-yl] acétique Acide [4,4'bis(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide (4-fluorobiphényl-2-yl) acétique Acide (4-fluoro-4'-méthylbiphényl-2-yl) acétique Acide (4,4'difluorobiphényl-2-yl) acétique Acide (4-fluoro-4'-méthoxybiphényl-2-yl) acétique Acide [4-fluoro-4'-(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4-fluoro-4'-(méthylsulfonyl)biphényl-2-yl] acétique Acide (4'chloro-4-fluorobiphényl-2-yl) acétique Acide [4'-(diméthylamino)-4fluorobiphényl-2-yl] acétique Acide (4-méthoxybiphényl-2-yl) acétique Acide (4-méthoxy-4'-méthylbiphényl-2-yl) acétique Acide (4'-fluoro-4méthoxybiphényl-2-yl) acétique Acide (4,4'-diméthoxybiphényl-2-yl) acétique Acide [4-méthoxy-4'-(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4-méthoxy-4'-(méthylsulfonyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4'(diméthylamino)-4-méthoxybiphényl-2-yl] acétique Acide (5-fluoro-2pyridin-3-ylphényl) acétique Acide (5-fluoro-2-pyridin-4-ylphényl) acétique Acide (4'-méthyl-4-nitrobiphényl-2-yl) acétique a Acide (4'méthoxy-4-nitrobiphényl-2-yl) acétique Acide (4'-chloro-4-nitrobiphényl-2yl) acétique Acide [4-nitro-4'-(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4-(acétylamino)-4'-methoxybiphényl-2-yl] acétique Acide [4(acétylamino)-4'-chlorobiphényl-2-yl] acétique Acide [4-(acétylami no) biphényl-2-yl] acétique Acide [4-(acétylamino)-4'-(trifluorométhyl) biphényl-2-yl] acétique Acide [4-(acétylamino)-4'-méthylbiphényl-2-yl] acétique 2-(4-chlorobiphényl-2-yl)éthanol 2-(4'-chlorobiphényl-2-yl) éthanol 3-(4-chlorobiphényl-2-yl)propanenitrile Acide 3-(4-chlorobiphényl2-yl) propanoïque ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et les sels pharmaceutiquement acceptables.
On préfère notamment, à titre de composés selon l'invention, les composéschoisis parmi les composés suivants: Acide (4-chloro-4'-méthylbiphényl-2yl) acétique Acide (4,4'-dichlorobiphényl-2-yl) acétique Acide [4-chloro4'-(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide (4-chloro-4'méthoxybiphényl-2-yl) acétique ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et les sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon la présente invention, les radicaux Alkyle représentent des radicaux hydrocarbonés saturés, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone.
On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, hexadécyle, et octadécyle.
On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, les radicaux isopropyle, tert-butyl, 2éthylhexyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-méthylpentyle et 3méthylheptyle.
Par perhalogénoalkyle on entend les groupes alkyles dont tous les atomes d'hydrogène sont substitué par un atome d'halogène. On préfère notamment le radical CF3.
Les radicaux Alkoxy selon la présente invention sont des radicaux de formule O-Alkyle, l'alkyle étant tel que défini précédemment. De façon similaire, on entend par Oalkyle perhalogéné ou Operhalogénoalkyle, un groupe alkoxy dont tous les hydrogènes du groupe alkyle ont substitués par un atome d'halogène; on préfère notamment le groupe OCF3.
Parmi les atomes d'Halogène, on cite plus particulièrement les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, de préférence le fluor.
Les radicaux Alkényle représentent des radicaux hydrocarbonés, en chaîne droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations éthyléniques.
Parmi les radicaux Alkényle, on peut notamment citer les radicaux allyle ou vinyle.
Les radicaux Alkynyle représentent des radicaux hydrocarbonés, en chaîne droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations acétyléniques. Parmi les radicaux Alkynyle, on peut notamment citer l'acétylène.
Le radical Cycloalkyle est un radical hydrocarboné mono-, bi- ou tricyclique saturé ou partiellement insaturé, non aromatique, de 3 à 10 atomes de carbone, tel que notamment le cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle, ainsi que les cycles correspondants contenant une ou plusieurs insaturations.
Aryle ou Ar désigne un système aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique de 6 à 10 atomes de carbone.
Parmi les radicaux Aryle, on peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle.
Parmi les radicaux -AlkyleAryle, on peut notamment citer le radical benzyle ou phénétyle.
Hét désigne un groupe Hétéroaryle; les radicaux Hétéroaryles désignent les systèmes aromatiques comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, mono ou bicyclique, de 5 à 10 atomes de carbone. Parmi les radicaux Hétéroaryles, on pourra citer le pyrazinyle, le thiényle, l'oxazolyle, le furazanyle, le pyrrolyle, le 1,2, 4-thiadiazolyle, le naphthyridinyle, le pyridazinyle, le quinoxalinyle, le phtalazinyle, l'imidazo[1,2-a]pyridine, l'imidazo[2, 1-b]thiazolyle, le cinnolinyle, le triazinyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, le benzothiényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1,2,4-triazinyle, le benzothiazolyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, le triazolyle, le tétrazolyle, l'indolizinyle, l'isoxazolyle, l'isoquinolinyle, l'isothiazolyle, l'oxadiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le purinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, l'isoquinolyle, le 1,3,4thiadiazolyle, le thiazolyle, le triazinyle, l'isothiazolyle, le carbazolyle, ainsi que les groupes correspondants issus de leur fusion ou de la fusion avec le noyau phényle. Les groupes Hétéroaryle préférés comprennent le thiényle, le pyrrolyle, le quinoxalinyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, l'isoxazolyle, l'isothiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, le thiazolyle, le carbazolyle, le thiadiazolyle, et les groupes issus de la fusion avec un noyau phényle, et plus particulièrement le quinolynyle, le carbazolyle, le thiadiazolyle.
L'expression sels pharmaceutiquement acceptables fait référence aux sels d'addition acide relativement non toxiques, inorganiques et organiques, et les sels d'addition de base, des composés de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Parmi les exemples de sels d'addition acide on trouve les sels bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate, valérate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, méthylènebis-b-hydroxynaphtoates, acide gentisique, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, methanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, cyclohexyl sulfamates et quinateslaurylsulfonate, et analogues. (Voir par exemple S. M. Berge et al. Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sci, 66: p.1-19 (1977) qui est incorporé ici en référence). Les sels d'addition acide peuvent également être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Les sels d'addition acide comprennent les sels aminés et métalliques. Les sels métalliques adaptés comprennent les sels de sodium, potassium, calcium, baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels de sodium et de potassium sont préférés. Les sels d'addition inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de bases métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc. Les sels d'addition aminés de base adaptés sont préparés à partir d'amines qui ont une alcalinité suffisante pour former un sel stable, et de préférence comprennent les amines qui sont souvent utilisées en chimie médicinale en raison de leur faible toxicité et de leur acceptabilité pour l'usage médical: ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzyl-phénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxyméthyl)-aminométhane, hydroxyde de tétraméthylammonium, triéthylamine, dibenzylamine, éphénamine, dehydroabiétylamine, N-éthylpipéridine, benzylamine, tétra- méthylammonium, tétraéthylammonium, méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, éthylamine, acides aminés de base, par exemple lysine et arginine, et dicyclohexylamine, et analogues.
Par "groupe précurseur" on entend toute fonction chimique permettant par une ou plusieurs réaction(s) chimique(s) appropriée(s) appelée ici "réaction de dérivatisation" de former la fonction chimique désirée.
L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères, épimères et aux sels organiques ou minéraux des composés de formule générale (I).
Les composés de l'invention de formule (I) définis tels que précédemment, possédant une fonction suffisamment acide ou une fonction suffisamment basique ou les deux, peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral ou de base organique ou minérale pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule générale (I) et (II) peuvent être préparés par application ou adaptation de toute méthode connue en soi de et/ou à la portée de l'homme du métier, notamment celles décrites par Larock dans Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, ou par application ou adaptation des procédés décrits dans les exemples qui suivent.
Selon un autre objet, la présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (II) tels que définis précédemment.
Il est entendu que les composés de formule (I) peuvent être préparés par un procédé similaire, à partir de produits de départ appropriés.
Selon l'invention, le procédé de préparation d'un composé de formule (Il) comprend l'étape de préparation d'un composé de formule (Il') correspondant: zX (R3') R1' R2' (Il') où X, Y, Z, m sont tels que définis précédemment et R1', R2', R3' représentent respectivement R1, R2, R3 ou un groupe précurseur de R1, R2, R3, par couplage de Suzuki, au moyen d'un composé de formule (III) et d'un composé de formule (IV) : z-YX (R3')m B(OR)2 R2' (III) (IV) dans lesquelles X, Y, Z, m, R1', R2', R3' sont tels que définis précédemment, chacun des R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou les R forment avec l'atome de bore auquel ils sont rattachés un groupe: et T représente un groupe triflate (-OTf), ou un atome 15 d'halogène, de préférence, le brome.
Généralement, cette réaction est effectuée par catalyse au palladium, notamment au moyen d'un catalyseur tel que (PPh3)4Pd, Pd(dppf) Cl2, Pd(OAc)2 + PPh3, en milieu basique, tel que Na2Co3, EtONa, Et3N, K3PO4, TIOH, Ba(OH)2, R1' notamment en milieu solvant tel que le méthanol, benzène, eau, THF, seul ou en mélange.
De préférence, le mélange réactionnel est chauffé, à température comprise entre 25 C et la température de reflux du mélange.
Le procédé selon l'invention peut également comprendre l'étape ultérieure de séparation et/ou purification du produit de formule (Il) obtenu.
Lorsque dans la formule (II') R1', R2' et/ou R3' représentent un précurseur de R1, R2, R3, respectivement, le procédé selon l'invention comprend également l'étape ultérieure permettant de transformer respectivement R1', R2' et/ou R3' en R1, R2 et/ou R3 de façon à obtenir le composé de formule (Il) désiré.
Ces réactions de dérivatisation sont généralement connues en soi et à la portée de l'homme de l'art.
Le procédé selon l'invention comprend alors l'étape consistant à transformer le produit de formule (II') obtenu z-Y X (R3') R1' R2' en produit de formule (II) désiré.
A titre illustratif, lorsque, dans le composé (Il'), R1' représente un groupe -CO2AIkyle ou CO2Pol où Pol représente un support solide, tel qu'une résine, le composé de formule (II) désiré où R1 représente un groupe CO2H peut être obtenu par saponification ou hydrolyse.
De préférence, la saponification est réalisée en milieu basique, par exemple 25 en présence de soude ou KOH. L'hydrolyse de la résine est réalisée notamment au moyen d'acide tel que l'acide trifluoroacétique.
Lorsque, dans la formule (II'), R1' représente un groupe -CO2AIkyle, le composé de formule (II) désiré dans lequel R1 représente un groupe CH2OH où peut être obtenu par réduction. On préfère notamment opérer au moyen d'un réducteur tel que LiAIH4, NaBH4, SiHCI3, NaBH(OMe)3, BH3-Me2S, etc...
Les composés de formule (II) dans lesquels R1 = -CH2CN peuvent être obtenus à partir des composés de formule (Il) correspondants dans lesquels R1 = -CH2OH, par halogénation du groupe CH2OH en CH2Hal puis substitution nucléophile de l'atome d'halogène par le groupe CN.
De préférence, la réaction d'halogénation est opérée au moyen d'un réactif de type PHaI3, notamment PBr3, ou PCI3, ou encore au moyen de réactifs tels que SOCl2, PPh3/CBr4, SOBr2, PPh3/NBS, HBr, PBr5, TMSCI, PCI5 ou ZnCl2/HCL.
De préférence, la réaction de substitution nucléophile est effectuée au moyen du réactif NaCN, KCN, Et2+CN LiCN ou TMS-CN.
Les composés de formule (II) dans lesquels R1 représente un groupe CH20OOH peuvent être obtenus à partir des composés de formule (II) correspondants dans lesquels R1 = CH2CN par conversion du groupe CN en groupe carboxy CO2H.
De préférence, cette réaction est conduite en milieu basique en présence d'éthanol et d'eau.
Les composés de formule (Il) dans lesquels R1 = CH2CO2AIkyle peuvent être alors obtenus à partir des composés de formule (Il) correspondants dans lesquels R1 = CH2CO2H par estérification au moyen de l'alcool Alkyle-OH correspondant.
De la même façon, les composés de formule (II) peuvent être obtenus à partir des composés (ll') correspondants dans lesquels R2' et/ou R3' représentent une fonction précurseur de la fonction R2 et/ou R3 désirée par dérivatisation du groupe R2' et/ou R3' par des méthodes connues en soi.
A titre illustratif, les composés de formule (II) dans laquelle R2 représente le groupe NRCOR' où R et R' sont tels que définis en formule (II) peuvent être obtenus à partir des composés de formule (II') correspondants dans lesquels R2' représente le groupe NO2, par hydrogénation catalytique du groupe NO2 en groupe NH2 puis amidification.
Bien entendu, les réactions de dérivatisation convenables peuvent être effectuées par application ou adaptation de méthodes connues en soi, à la portée de l'homme du métier.
Voie A (exemples 1 à 24) CO2R + 11 X (R3)m z, Y (PPh3)4 Pd Na2CO3 B(OH)2 R2 Hal
KOH
EtOH H20 Voie B (exemples 25 à 45) Po1OH + R2
DMAP DIC R2 Pol
(PPh3)4 Pd Na2CO3 CO2H Hal R2
TFA DCM Pol
Voie C (exemples 46 à 50) B(OH)2 Na2CO Pd a2CO3 zIYX (R3)m NO2 NH2 H2 Pd/C 3)... ZY,x + CO2R R-COCI Et3N DCM
KOH
EtOH H2O Voie D (exemples 51 et 52) LiAIH4 THF R2 R2 Voie E (exemples 53 et 54) PHaI3 OH R2 NaOH EtOH H2O R2 Dans les réactions décrites ci-avant, il peut être nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs, par exemple les groupes hydroxy, amino, imino, thio, carboxy, lorsqu'ils sont souhaités dans le produit final, pour éviter leur participation indésirable dans les réactions. Les groupes de protection traditionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique standard, pour des exemples voir T.W. Greene et P.G.M. Wuts dans Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J.F.W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
Le composé de formule (II) ainsi préparé peut être récupéré à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative.
Il sera apprécié que les composés utiles selon la présente invention peuvent contenir des centres asymétriques. Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment en configuration R ou S. Il apparaîtra à l'homme du métier que certains composés utiles selon l'invention peuvent également présenter une isomérie géométrique. On doit comprendre que la présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des stéréoisomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques, de composés de formule (I) ou (Il) ci- dessus. Ce type d'isomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des techniques de chromatographie ou des techniques de recristallisation, ou ils sont préparés séparément à partir des isomères appropriés de leurs intermédiaires.
Aux fins de ce texte, il est entendu que les formes tautomériques sont comprises dans la citation d'un groupe donné, par exemple thio/mercapto ou oxo/hyd roxy.
Les sels d'additions acides sont formés avec les composés utiles selon l'invention dans lesquels une fonction de base tels qu'un groupe amino, alkylamino ou dialkylamino est présente. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques, sont préférés. Les sels sélectionnés sont choisis de façon optimale pour être compatibles avec les véhicules pharmaceutiques habituels et adaptés pour l'administration orale ou parentérale. Les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être préparés par réaction de la base libre avec l'acide approprié, par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être préparés soit en dissolvant la base libre dans de l'eau ou dans une solution aqueuse alcoolisée ou des solvants adaptés contenant l'acide approprié et en isolant le sel en évaporant la solution, ou en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution. Parmi les acides adaptés pour l'usage dans la préparation de ces sels on trouve acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide phosphorique, acide sulfurique, divers acides carboxyliques et sulfoniques organiques, tels que acide acétique, acide citrique, acide propionique, acide succinique, acide benzoïque, acide tartrique, acide fumarique, acide mandélique, acide ascorbique, acide malique, acide méthane-sulfonique, acide toluène- sulfonique, acides gras, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzènesulfonate, benzoate, propionate de cyclopentane, digluconate, dodécylsulfate, bisulfate, butyrate, lactate, laurate, sulfate de lauryle, malate, hydroiodide, 2-hydroxy-éthanesulfonate, glycérophosphate, picrate, pivalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phénylpropionate, thiocyanate, 2-naphtalène-sulfonate, undécanoate, nicotinate, hémisulfate, heptonate, hexanoate, camphorate, camphersulfonate et autres.
Les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être régénérés à partir des sels par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les composés parents utiles selon l'invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition acide par traitement avec un alkali, par exemple une solution de bicarbonate de sodium aqueuse ou une solution d'ammoniac aqueuse.
Les composés utiles selon cette invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition de base par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les composés parents utiles selon l'invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition de base par le traitement avec un acide, par exemple un acide chlorhydrique.
Les sels d'addition de base peuvent être formés lorsque le composé utile selon l'invention contient un groupe carboxyle, ou un bioisostère suffisamment acide. Les bases qui peuvent être utilisées pour préparer les sels d'addition de base comprennent de préférence celle qui produisent, lorsqu'elles sont associées à un acide libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les cations ne sont pas toxiques pour le patient dans les doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les effets inhibiteurs bénéfiques inhérents à la base libre ne soient pas annulés par les effets secondaires imputables aux cations. Les sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant ceux dérivés des sels de métal alcalino-terreux, dans la portée de l'invention comprennent ceux dérivés des bases suivantes: hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc, ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzyléthylènediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzylphénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxyméthyl)-aminométhane, hydroxyde de tétraméthylammonium et analogues.
Les composés utiles selon la présente invention peuvent être facilement préparés, ou formés pendant le processus de l'invention, sous forme de solvates (par exemple hydrates). Les hydrates des composés utiles selon la présente invention peuvent être facilement préparés par la recristallisation d'un mélange de solvant aqueux/organique, en utilisant des solvants organiques tels que dioxan, tétrahydrofuranne ou méthanol.
Selon un autre objet, la présente invention concerne encore les compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule générale (Il) telle que définie ci-dessus et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
De préférence, ladite composition contient une quantité efficace du composé selon l'invention.
De préférence, ladite composition est administrée à un patient qui en a besoin.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée.
Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux.
Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino-terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides.
Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules et/ou excipients les plus commodément utilisés.
La posologie peut varier dans les limites importantes (0,5 mg à 1000 mg) en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet.
Les produits de bases ou les réactifs utilisés sont disponibles commercialement et/ou peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des procédés tels que décrits dans les Exemples de Référence ou leurs équivalents chimiques évidents.
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. Les produits de départ sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par des procédés connus en soi.
La fréquence de l'appareil de RMN utilisée pour l'enregistrement des spectres du proton des exemples proposés ci-dessous est de 300 MHz. Le signe s désigne un singulet; d un doublet; t un triplet; q un quadruplet et m un massif. Les valeurs sont exprimées en ppm.
Les spectres de LC-MS sont obtenus sur un appareil simple quadrupôle, équipé d'une sonde électrospray.
EXEMPLE 1
Acide (4'-méthylbiphényl-2-yl)acétique a) (4'-Méthylbiphényl-2-yl) acétate d'éthyle Sur un mélange composé de 243,1 mg (1 mmole) de 2-(2bromophényl)acétate d'éthyle, de 3,7 ml de toluène, de 57,8 mg (0,05 mmole) de palladium tetrakis(triphénylphosphine) et de 127,2 mg (1,2 mmole) de carbonate de sodium anhydre, on ajoute 169,9 mg (1,25 mmole) d'acide 4-méthylphénylboronique, puis 2,21 ml (0,055 mmole) de méthanol. Le milieu réactionnel est chauffé 16 h à 85 C sous agitation. Après refroidissement, on ajoute sous agitation 10 ml d'eau et 8 ml d'acétate d'éthyle, avant de filtrer sur filtre à plis. La phase organique est récupérée et la phase aqueuse extraite à nouveau à l'acétate d'éthyle.
Les phases organiques réunies sont lavées par l'eau (2 x 10 mi), séchées sur Na2SO4, puis concentrées pour donner 310 mg d'huile, qui est purifiée par flash chromatographie sur colonne de silice, dans un mélange dichlorométhaneheptane (1:1). On obtient 201 mg d'une huile incolore.
Rendement: 79 % RMN (CDCI3) : 1,2 (t, J=7,2 Hz, 3H) ; 2,5 (s, 3H) ; 3,7 (m, 2H), 4,1 (q, J=7,2 Hz, 2H) ; 7,3 (m, 8H).
b) Acide (4'-méthylbiphényl-2-yl)acétique Un mélange de 201 mg (0, 79 mmole) du composé préparé dans l'exemple la, de 1,581 ml (1,581 mmole) d'une solution aqueuse de KOH (1N), de 1,5 ml d'eau et de 4 ml d'éthanol est porté 2 heures à reflux. Après refroidissement et élimination de l'éthanol par concentration sous vide, on ajoute 10 ml d'eau, avant de laver le milieu réactionnel par l'éther.
La phase aqueuse est acidifiée par HCI 16 %. Le précipité formé est récupéré par filtration et lavé à l'eau. Après séchage sous vide, on obtient 171 mg d'un solide blanc.
Rendement: 95,6 % RMN (DMSO-d6) : 2,3 (s, 3H) ; 3,5 (s, 2H) ; 7,2 (m, 8H) ; 12,2 (s, 1 H). LC-MS: (ES") = 225,2 (M-1)
EXEMPLES 2 A 22
Les composés du tableau 1 ont été obtenus en procédant comme dans l'exemple 1 a (ester) et 1 b (acide).
Tableau 1 e 4 Yxs R3
COZH R2
Ex R2 X Y R3 RMN LCMS 2 H CH CH 4-McSO2- (DMSO-D6) 3.3 (m, 3 H); 3. 5 (s, 2 (ES-) : 289.2 H); 7.4 (m, 6 H); 8.0 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 12.3 (s, 1 H) 3 H CH CH 4-Me2N- (DMSO-D6) 2.9 (s, 6 H); 3.5 (s, 2 H); (ES+) : 256. 3 6.8 (d, J=8.8 Hz, 2 H); 7.2 (m, 6 H); 12.2 (s, 1 H) 4 H N CH H (DMSO-D6) 3.5 (s, 2 H); 7.5 (m, 6 (ES+) : 214.1 H); 8.5 (m, 2 H); 12.3 (s, 1 H) H CH N H (CDCI3) 3.6 (s, 2 H); 7.3 (m, 7 H); (ES+) : 214.1 8.6 (massif élargi, 1 H); 10.4 (massif élargi, 1 H) 6 CI CH CH 4-McSO2- (DMSO-D6) 3.3 (m, J=8.2 Hz, 3 H); (ES-) : 323.2 7.4 (m, 5 H); 8.0 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 12.4 (s, 1 H) 7 Cl CH CH 4-Me2N- (DMSO-D6) 2.9 (m, 6 H); 3.5 (m, 2 H); 6. 8 (d, J=8. 6 Hz, 2 H); 7.3 (m, 5 H); 12.4 (s, 1 H) 8 Cl N CH H (DMSO-D6) 3. 5 (s, 2 H); 7.5 (m, 5 (ES-) : 248.2 / 250.1 latome de chlore H); 8.6 (m, 2 H); 12. 4 (s, 1 H) 9 Cl CH N H (DMSO-D6) 3.6 (s, 2 H); 7.4 (m, 5 (ES-) : 248.1 / H); 8.6 (d, J=5.7 Hz, 2 H); 12.4 (s, 1 250.1 H) latome de chlore MeO N CH H (DMSO-D6) 3.5 (s, 2 H); 3.8 (m, 3 (ES+) : 244.2 H); 7.3 (m, 5 H); 8.5 (m, 2 H); 12.3 (s, 1 H) 11 MeO CH N H (DMSO-D6) 3.5 (s, 2 H); 3.8 (d, (ES+ ) : 244.1 J=8.4 Hz, 3 H); 7.1 (m, 5 H); 8.6 (d, J=5.5 Hz, 2 H); 12.3 (s, 1 H) 12 Cl CH CH 4-Me- (ES-) : 215.2 217.2 259.2 261.2 1 atome de chlore 13 Cl CH CH 4-F- (DMSO-D6) 3.5 (s, 2 H); 7.3 (m, 5 (ES-) : 263. 1 / H); 7. 4 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H); 7.5 265.1 (d, J=2.3 Hz, 1 H); 12.4 (s, 1 H) 1 atome de chlore 14 Cl CH CH 4-CI- (DMSO-D6) 3.5 (s, 2 H); 7.3 (m, 3 (ES-) : 279.1 / H); 7.4 (m, 1 H); 7.5 (m, 3 H); 12.4 281.1 / 283.1 (s, 1 H) 2 atomes de chlore Cl CH CH 4-F3C- (DMSO-D6) 3.6 (s, 2 H); 7.3 (d, (ES-) : 313.2 / J=8.2 Hz, 1 H); 7.4 (m, 1 H); 7.5 (m, 315.1 3 H); 7.8 (d, J=8.2 Hz, 2 H); 12.4 (s, 1 atome de chlore 1H) 16 Cl I CH CH 4-MeO-(DMSO-D6) 3. 5 (s, 2 H); 3.8 (s, 3 H); 7.0 (m, 2 H); 7.2 (m, 3 H); 7.4 (m, 1 H); 7.4 (d, J=2.1 Hz, 1 H); 12.4 (s, 1 H) 17 Cl CH CH 4-tBu- (DMSO-D6) 1.3 (s, 9 H); 3.5 (s, 2 (ES-) : 301.4 / H); 7.2 (m, 3 H); 7.4 (m, 1 H); 7. 5 (m, 303.4 3 H); 12.4 (s, 1 H) 1 atome de chlore 18 Cl CH CH 3-CI- (DMSO-D6) 3. 5 (s, 2 H); 7.3 (m, 2 (ES-) : 279.3 / H); 7.3 (d, J=1.1 Hz, 1 H); 7. 4 (m, 1 281.3 / 283.3 H); 7.5 (m, 3 H); 12.4 (s, 1 H) 2 atomes de chlore 19 Cl CH CH 4-F3C-O- (DMSO-D6) 3.5 (s, 2 H); 7.3 (d, (ES-) : 329.3 / J=8. 2 Hz, 1 H); 7.4 (m, 6 H); 12.4 (s, 331.3 1 H) 1 atome de chlore CF3 CH CH 4-F3C(DMSO-D6) 3.7 (s, 2 H); 7.5 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.6 (d, J=8.0 Hz, 2 H);7.7 (m, 1 H); 7.8 (m, 3 H); 12.5 (s, 1 H) 21 H CH CH 2-n PrO- (DMSO-D6) 0. 8 (t, J=7.3 Hz, 3 H); (ES-) : 269.3 1.5 (m, 2 H); 3.4 (d, J=11.6 Hz, 2H); 3.8 (t, J=6.4 Hz, 2 H); 7.2 (m, 8 H); 12.0 (s, 1 H) 22 H CH CH 2-EtO-5-CI(DMSO-D6) 1.1 (t, J=7.0 Hz, 3 H); (ES-) : 289.2 / 3.4 (d, J=6.7 Hz, 2 H); 4.0 (q, J=6.9 291.2 Hz, 2 H); 7.3 (m, 7 H); 12.1 (s, 1 H) 1 atome de chlore
EXEMPLE 23
(4'-Trifluorométhylbiphényl-2-yl)acétate d'éthyle Obtenu en opérant comme dans l'exemple la.
Rendement: 70,1 0/0 RMN (CDCI3) : 1,1 (t, J=7,2 Hz, 3H) ; 3,5 (s, 2H) ; 4, 0 (q, J=7,2 Hz, 2H) ; 7,4 (m, 8H).
EXEMPLE 24
Acide (4'-trifluorométhylbiphényl-2-yl)acétique Obtenu en opérant comme dans l'exemple lb. Rendement: 73,7 0/0 RMN (DMSO-d6) : 3,5 (s, 2H) ; 7,3 (m, 1 H) ; 7,4 (m, 3H) ; 7,5 (d, J=8,0 Hz, 2H) ; 7,8 (d, J=8,0Hz, 2H) ; 12,3 (s, 1H).
LC-MS: (ES-) : 279,2 (M-1)
EXEMPLE 25
Acide (4-fluorobiphényl-2-yl)acétique a) Résine 4-(benzyloxy) benzyl (2bromo-5-fluorophényl)acétate Une suspension de 3 g (2,73 mmoles) de résine de Wang (résine alcool p-benzyloxybenzylique, 100-200 mesh) dans 49 ml de dichlorométhane est agitée (agitation orbitalaire) à température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute alors 2,8 g (12,0 mmoles) d'acide (2-bromo-5-fluorophényl)acétique en solution dans 20 ml de dichlorométhane, puis 0,067 g (0,55 mmole) de 4-diméthylaminopyridine et 1,88 ml (12,0 moles) de N,N'-diisopropylcarbodiimide.
Le milieu réactionnel est agité 16 h à température ambiante avant d'être filtré. La résine est alors lavée par le DMF (4 x 10 ml), le THF (4 x 10 ml), le méthanol (4 x 10 ml) et le dicholorométhane (4 x 10 ml) avant d'être séchée sous vide à 50 C. On obtient 3,59 g de résine avec une charge théorique de 0,76 mM/g.
b) Résine 4-(benzyloxy)benzyl (4-fluorobiphényl-2-yl)acétate A une suspension 197,4 mg (0,15 mmole) de la résine préparée dans l'exemple 25a, dans 4,5 ml de DMF, on ajoute 73,2 mg (0,6 mmole) d'acide phénylboronique, 0,27 ml (0,3 mmole) d'une solution 1,1M de carbonate de sodium dans l'eau et 34,7 mg (0,03 mmole) de palladium tétrakis(triphénylphosphine). Le milieu réactionnel est agité 17 heures à 100 C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré et la résine est rincée par le DMF (3 ml), le THF (3 ml), par une solution 0,05 M de diéthyl-dithiocarbamate de sodium-trihydrate dans THF/H20 (5 x 3 ml), puis à nouveau par du THF (5 x 3 ml) et par du dichlorométhane (6 x 3 ml) . Après séchage sous vide, on obtient 205 mg de résine.
c) Acide (4-fluorobiphényl-2-yl)acétique Une suspension de 196,1 mg (0,15 mmole) de la résine préparée dans l'exemple 25b dans 5 ml d'une solution d'acide trifluoroacétique à 20 % dans le dichlorométhane, est agitée 1 heure à température ambiante. Après filtration du milieu réactionnel, la résine est rincée par le dichlorométhane (3 x 5 ml).
Le filtrat est concentré sous vide pour donner 39 mg d'un solide blanc crème.
Rendement: quantitatif.
LC-MS: (ES-) : 229,1 (M-1).
EXEMPLES 26 A 45
Les composés du tableau 2 ont été obtenus en procédant comme dans
l'exemple 25.
Tableau 2
4 YX 3 CO2H R3 R2 Ex R2 X Y R3 RMN LCMS 26 F CH CH 4-Me- (ES-) : 243.2 27 F CH CH 4-F- (ES-) : 247.2 28 F CH CH 4-MeO- (ES-) : 259.2 29 F CH CH 4F3C- (ES-) : 297.2 F CH CH 4-McSO2- (ES-) : 307.1 31 F CH CH 4-CI-(ES-) : 263.1 32 F! CH CH 4-Me2N- (DMSO-D6) 2.9 (d, J=5.1 Hz, 6 H); 3.5 (s, 2 H); 6.8 (m, 2 H); 7.1 (m, 5 H); 12.3 (s, 1 H) 33 MeO CH CH H (ES-) : 241.2 34 MeO CH CH 4-Me- (ES-) : 255.2 MeO CH CH 4-F- (ES-) : 259.2 36 MeO CH CH 4MeO- (ES-) : 271.2 37 MeO CH CH 4-F3C- (ES-) : 309.2 38 MeO CH CH 4-McSO2(ES-) : 319.2 39 MeO CH CH 4-Me2N- (DMSO-d6) 2.9 (s, 6 H); 3.5 (s, 2 (ES+ ) : 286.2 H); 3.8 (s, 3 H); 6.7 (d, J=8.7 Hz, 2 H); 6.9 (m, 2 H); 7.1 (m, 3 H) F N CH H (ES+) : 232.2 41 F CH N H (ES+) : 232.2 42 NO2 CH CH 4-Me(ES-) : 270.3 43 NO2 CH CH 4-MeO- (ES-) : 286.3 44 NO2 CH CH 4-Cl- (ES-) : 290.2 / 292.1 1 atome de chlore NO2 CH CH 4-F3C- (DMSO-D6) 3.7 (s, 2 H); 7.6 (dd, J=8.3, 3.0 Hz, 3 H); 7.9 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 8. 2 (dd, J=8.4, 2. 5 Hz, 1 H); 8.3 (d, J=2.3 Hz, 1 H); 12.5 (s, 1 H)
EXEMPLE 46
Acide [4-(acétylamino)-4'-méthoxybiphényl-2-yllacétique a) (2-bromo-5nitrophényl)acétate d'éthyle Un mélange composé de 5,21 g (20 mmoles) d'acide (2-bromo-5-nitrophényl)acétique (Zhumal Organicheskoi Khimii (1974) 10, 92-5), de 80 ml d'éthanol absolu et de 0,1 ml d'acide sulfurique concentré, est chauffé à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement le milieu réactionnel est concentré sous vide et repris par l'éther. Cette phase organise est lavée par une solution saturée de NaHCO3, puis à l'eau avant d'être séchée sur Na2SO4. Après concentration sous vide, on obtient 5,54 g d'un solide beige.
Rendement: 96,1 % RMN (CDCI3) : 1,3 (m, 3H) ; 3,9 (s, 2H) ; 4,2 (m, 2H) ; 7,8 (d, J=8,7 Hz, 1H) ; 8,0 (dd, J=8,7, 2,7 Hz, 1H) ; 8,2 (d, J=2, 7 Hz, 1H).
b) (4'-Méthoxy-4-nitrobiphényl-2-yl)acétate d'éthyle A un mélange de 576, 2 mg (2 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 46a, de 115,6 mg (0,1 mmole) de palladium tétrakis- (triphénylphosphine), de 254,4 mg (2,4 mmoles) de carbonate de césium et de 7,4 ml de toluène désoxygénée par courant d'azote, on ajoute 379,9 mg (2,5 mmoles) d'acide 4méthoxyphénylboronique, puis 4,42 ml d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est chauffé 16 heures à 90 C. Après refroidissement, on ajoute 10 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel, avant de le filtrer.
Après décantation de la phase organique, la phase aqueuse est à nouveau extraite à l'acétate d'éthyle. Les fractions organiques réunies sont lavées par l'eau, séchées sur NaSO4 et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice par un mélange dichlorométhaneheptane (3:1) pour donner 403 mg d'une huile orange.
Rendement: 63,9 0/0 RMN (CDCI3) : 1,2 (t, J=7,1 Hz, 3H) ; 3,7 (s, 2H) ; 3, 9 (s, 3H) ; 4,1 (q, J=7,1 10 Hz, 2H) ; 7,0 (m, 2H) ; 7,2 (m, 2H) ; 7,4 (d, J=8,4 Hz, 1 H) ; 8,2 (dd, J=8,4; 2,4 Hz, 1 H) ; 8,2 (d, J=2,4 Hz, 1H).
c) (4-Amino-4'-méthoxybiphényl-2-yl)acétate d'éthyle Un mélange de 345 mg (1,1 mmole) du composé préparé dans l'exemple 46b, de 200 mg de Pd/C 10 % et de 5 ml d'éthanol absolu est soumis à hydrogénation à pression atmosphérique, à température ambiante.
Le Pd/C est ensuite filtré et rincé à l'éthanol.
Le filtrat est concentré sous vide pour donner 274 mg de solide beige. 20 Rendement: 87,8 0/0 RMN (DMSO-d6) : 1,1 (t, J=7,1 Hz, 3H) ; 3,4 (s, 2H) ; 3,8 (s, 3H) ; 4,0 (q, J=7,1 Hz, 2H) ; 5,5 (s, 2H) ; 6,6 (m, 2H) ; 6,9 (m, 3H) ; 7,1 (m, 2H).
d) [4-(Acétylamino)-4'-méthoxybiphényl-2-yl]acétate d'éthyle A un mélange de 142,7 mg (0,5 mmole) du composé préparé dans l'exemple 46c, de 0,139 ml (1 mmole) de triéthylamine et de 8 ml de dichlorométhane, on ajoute à 15 C, 39 pl (0,55 mmole) de chlorure d'acétyle.
Après une nuit sous agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans l'eau et extrait par le dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur Na2SO4 avant d'être concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flashchromatographie sur colonne de silice, par un mélange dichlorométhaneacétate d'éthyle (9:1), pour donner 142 mg d'huile.
Rendement: 86,7 % RMN (CDCI3) : 1,2 (t, J=7,2 Hz, 3H) ; 2,2 (s, 3H) ; 3,6 (s, 2H) ; 3,8 (s, 3H) ; 4,1 (q, J=7,2 Hz, 2H) ; 6,9 (d, J=8,6 Hz, 2H) ; 7, 2 (m, 4H) ; 7,5 (m, 2H).
e) Acide [4-(acétylamino)-4'-méthoxybiphényl-2-yl]acétique Obtenu à partir du composé préparé dans l'exemple 46d en opérant comme dans l'exemple lb. Rendement: 57,4 % RMN (DMSO-d6) : 2,0 (m, 3H) ; 3,5 (s, 2H) ; 3,8 (m, 3H) ; 7,0 (m, 2H) ; 7,1 (dd, J=8,2 Hz, 2,7 Hz, 1H) ; 7,2 (m, 2H) ; 7,5 (m, 2H) ; 10,0 (s, 1 H) ; 12,3 (s, 1H).
EXEMPLES 47 A 50
Les composés du tableau 3 ont été obtenus en procédant comme dans l'exemple 46.
Tableau 3 R3
yNH COZH Ex R3 RMN LCMS 47 CI (ES-) : 302.3 / 304.3 1 atome de chlore 48 H (ES+) : 270.3 49 CF3 (DMSO-D6) 2.1 (s, 3 H); 3.5 (s, 2 H); (ES-) : 336. 3 7.2 (d, J=8.2 Hz, 1 H); 7.6 (m, 4 H); 7.8 (d, J=8.2 Hz, 2 H) ; 10.1 (s, 1 H); 12.4 (s, 1 H) Me (DMSO-D6) 2.1 (m, 3 H); 2.3 (s, 3 (ES-) : 282.3 H); 3.4 (s, 2 H); 7.2 (m, 5 H); 7.5 (m, 2 H); 10.0 (s, 1 H); 12.3 (s, 1 H)
EXEMPLE 51
2-(4-Chlorobiphényl-2-yl)éthanol a) (4-Chlorobiphényl-2-yl)acétate d'éthyle Un mélange composé de 900 mg (3,65 mmoles) d'acide (4chlorobiphényl-2-yl)acétique (J. Am. Chem. Soc. (1955), 77, 2325), de 25 ml d'éthanol absolu et de 50 pl d'acide sulfurique concentré est porté à reflux pendant 8 heures. Après refroidissement et concentration sous vide, le milieu réactionnel est repris par l'éther, lavé par une solution saturée de NaHCO3, puis à l'eau, avant d'être séché sur Na2SO4. Après concentration sous vide, on obtient 1 g d'huile jaune.
Rendement: quantitatif RMN (CDCI3) : 1,1 (t, J=7,1 Hz, 3H) ; 3,5 (s, 2H) ; 4,0 (q, J=7,1 Hz, 2H) ; 7,1 (d, J=8,2 Hz, 1H) ; 7,2 (m, 3H) ; 7, 3 (m, 4H).
b) 2-(4-Chlorobiphényl-2-yl)éthanol Sous atmosphère d'azote, 414,4 mg (10, 9 mmoles) de LiAIH4 en pastille est délité dans 30 ml de THF, avant d'ajouter goutte à goutte en 15 minutes, 1 g (3,64 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 51a, en solution dans 15 ml de THF.
Le milieu réactionnel est chauffé à 60 C pendant 3 heures. Après refroidissement, on hydrolyse par addition d'eau, avant d'ajouter 35 ml d'éther éthylique puis 10 g de sulfate de sodium. Après filtration et concentration du filtrat sous vide, on obtient une huile jaune clair, purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice dans le dichlorométhane, pour donner 791 mg d'huile jaune.
Rendement: 93,4 % RMN (CDCI3) : 1,3 (s, 1H) ; 2,8 (t, J=6,9 Hz, 2H) ; 3,7 (t, J=6,8 Hz, 2H) ; 7,2 (d, J=8,2 Hz, 1H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,4 (m, 4H).
EXEMPLE 52
2-(4'-Chlorobiphényl-2-yl)éthanol a) (4'-Chlorobiphényl-2-yl) acétate d'éthyle Préparé à partir de l'acide (4'-chlorobiphényl-2-yl) acétique (J. Am. Chem. Soc. (1955), 77, 2325) en procédant comme dans l'exemple 51a.
Rendement: quantitatif RMN (CDCI3) : 1,1 (t, J=7,1 Hz, 3H) ; 3,5 (s, 2H) ; 4,0 (q, J=7,1 Hz, 2H) ; 7,2 (m, 8H).
b) 2-(4'-Chlorobiphényl-2-yl)éthanol Obtenu en opérant comme dans l'exemple 51b.
Rendement: 92,1 % RMN (CDCI3) : 1,2 (s, 1H) ; 2,8 (t, J=6,9 Hz, 2H) ; 3,6 (t, J=7,0 Hz, 2H) ; 7,2 (m, 8H).
EXEMPLE 53
3-(4-Chlorobiphényl-2-vl)propanenitrile a) 2-(2-Bromoéthyl)-4chlorobiphényle A une solution maintenue à 5 C de 710 mg (3,05 mmol) de 2(4-chlorobiphényl-2-yl)éthanol, préparé dans l'exemple 51, dans 10 ml de toluène, on ajoute 97 pl (1,02 mmol) de PBr3, et on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante. Après 20 heures d'agitation, le milieu réactionnel est versé dans 100 ml d'eau et extrait par l'éther éthylique. La phase organique est lavée par l'eau, séchée sur Na2SO4, puis concentrée sous vide pour donner un liquide jaune, purifié par flashchromatographie sur colonne de silice dans le dichlorométhane. On obtient 360 mg d'huile jaune clair.
Rendement: 39,9 'Vo RMN (CDCI3) : 3,1 (t, J=7,6 Hz, 2H) ; 3,3 (t, J=7,6 Hz, 2H) ; 7,1 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 7,2 (m, 4H) ; 7,3 (m, 3H).
b) 3-(4-Chlorobiphényl-2-yl)propanenitrile Un mélange de 350 mg (1, 18 mmole) du composé préparé dans l'exemple 53a, de 98,7 mg (2,01 mmoles) de NaCN et de 3 ml de DMF séché sur tamis moléculaire, est chauffé 4 heures à 80 C, avant d'être versé dans 40 ml d'eau et extrait par l'éther éthylique (2 x 50 ml). La phase organique est lavée par une solution de soude 0,5N, puis à l'eau et séchée sur Na2SO4 avant d'être concentrée sous vide, pour donner 286 mg d'un liquide jaune clair.
Rendement: quantitatif IR: v = 2247 cm-1 (CN) RMN (CDCI3) : 2,4 (t, J=7,6 Hz, 2H) ; 2,9 (t, J=7,5 Hz, 2H) ; 7,2 (m, 5H) ; 7,4 (m, 3H).
EXEMPLE 54
Acide 3-(4-chlorobiphényl-2-yl)propanoïque Un mélange composé de 280 mg (1,16 mmole) de 3-(4-chlorobiphényl-2- yl)propanenitrile préparé dans l'exemple 53, de 138 mg (3,475 mmoles) de NaOH, de 4 ml d'éthanol et de 4 ml d'eau, est chauffé à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, l'éthanol est concentré sous vide. On ajoute alors 16 ml d'eau et on lave par l'éther éthylique (2 x 20 ml), avant d'acidifier la phase aqueuse par HCI 16 %. On extrait par le dichlorométhane, qui est ensuite séché par le sulfate de sodium. Après concentration sous vide de la phase organique, on obtient une huile qui cristallise après agitation dans le pentane, pour donner 171 mg d'un solide blanc.
Rendement: 56,6 0/0 RMN (DMSO-d6) : 2,4 (t, 2H) ; 2,8 (t, J=7,9 Hz, 2H) ; 7,4 (m, 8H), 12,1 (s, 20 1H).
LC-MS: (ES-) = 259,1/261,1; 1 atome de chlore.
TEST BIOCHIMIQUE
OBJECTIF
Mise en évidence d'une inhibition de l'activité de la caspase choisie par une méthode de fluorescence en temps retardé.
PRINCIPE DE LA METHODE
Les caspases sont des protéases à cystéine qui possèdent une spécificité stricte de clivage de leur substrat après un résidu d'acide aspartique.
Le substrat utilisé est un tétrapeptide spécifique à cette caspase, possédant à l'une de ses extrémités un marqueur europium fluorescent (W1284) et l'autre extrémité un quencheur de la fluorescence du chélate à l'europium (QSy-7) : Eu-W1284-CIETDK-QSy-7. Le chélate de l'europium (W1284) et le quencheur de fluorescence (QSy-7) sont des molécules protégées et propriété de Wallac Oy, division de Perkin Elmer.
La caspase va cliver le substrat libérant le quencheur. Ainsi, par excitation à 340 nm, le signal émis par la fluorescence de l'europium est lu par le WALLAC Victor2 à 615 nm.
Un produit capable d'inhiber l'activité de cette enzyme sera détecté par une inhibition de la fluorescence par rapport à la fluorescence détectée dans l'échantillon incubé sans inhibiteurs (100%).
MODE OPERATOIRE Réactifs É Le tampon de réaction des caspases: le Pipes (l'acide pipérazine-N,N'-bis[2-éthanesulfonique), le saccharose, l'EDTANa2 (sel disodique de l'acide éthylène diamine tétra-acétique), le CHAPS (3-[(3-cholamidopropyl)-diméthylammonio]-1-propanesulfonate), le DTT (dithiothréitol) proviennent de chez Sigma, l'hydroxyde de sodium (NaOH) en solution à 1 N, le NaCI et le DMSO sont de qualité pour analyse et proviennent de chez Merck, l'eau distillée provient de chez BDH Laboratories.
É Les substrats des caspases: le substrat pour les caspases 2 et 3 est le Eu-W1284-CDEVDK-QSy-7, le substrat pour la caspase 6 est le Eu-W1284CVEIDK-QSy-7, le substrat pour les caspases 8 et 10 est le Eu-W1284CIETDK-QSy-7 le substrat pour la caspase 9 est le Eu-W1284-CLEHDK-QSy-7et ils proviennent tous de chez Wallac Oy, division de Perkin Elmer.
É Les caspases recombinantes humaines: les caspases 2, 3, 6 et 10 proviennent de chez Biomol, sauf la caspase 8 et la caspase 9 qui proviennent de chez Calbiochem, division de Merck Biosciences.
É Les inhibiteurs standards des caspases: L'inhibiteur irréversible choisi comme standard pour la caspase 2 est le z-(benzyloxycarbonyl)D(OMe)VAD(OMe) fmk (fluoromethylcétone), le z-D(OMe) E(OMe)VD(OMe)-fmk pour la caspase 3, le z-VE(OMe)ID(OMe)-fmk pour la caspase 6, le z-IE(OMe) TD(OMe)-fmk pour la caspase 8 et la caspase 10 et le z-LE(OMe)HD(OMe)-fmk pour la caspase 9. Tous les inhibiteurs proviennent de chez Calbiochem, division de Merck Biosciences.
É Les inhibiteurs spécifiques de caspase 10 sont issus de la synthèse chimique sur base de la formule 1 et sont fournis sous forme de poudre.
Préparation É Le tampon caspase (Stennicke et Salvesen, J. Biol. Chem. 272 (1997) 25719-25723) : 20 mM Pipés, 100 mM NaCl, 10 mM DTT, 0,1 % CHAPS, 10 0/0 Saccharose, 1 mM EDTA, pH 7,2. Le tampon est préparé dans 9/10 du volume final et conservé à 4 C, avant addition d'1/10 du volume de DTT (100 mM) extemporanément le jour du dosage.
É Les substrats: Conservés à - 80 C et dégelés sur glace pendant 5-10 min. Après avoir culotté la poudre, le flacon est ouvert et le contenu est repris dans 0,4 ml d'H20 distillée pour obtenir une concentration finale de 10 pM. La dissolution est poursuivie pour 15 min sur glace, le substrat est alors prêt à l'emploi ou peut être aliquoté et conservé à - 80 C. Le substrat est dilué 25x dans le tampon caspase (400 nM), avant d'être déposé (10 pl) dans le puit de dosage à la concentration finale de 120 nM (dilution 1/3,3).
É Les caspases: Toutes les caspases, sauf la caspase 9 qui est lyophilisée, sont livrées en solution (50 U/pl). Elles sont prêtes à l'emploi ou peuvent être aliquotées et conservées à -80 C. Le dosage est réalisé avec 25 U de caspase par puit, le volume d'enzyme (50 U/ pl) adapté au nombre de puits est prélevé et dilué 40x dans le tampon caspase (1,25 U/ pl). On distribue 20 pl de cette solution par puit de la plaque de dosage. Pour la caspase 9, le lyophilisat est reconstitué dans le PBS (1 U/pI) et dilué 20x dans le tampon caspase (0,05 U/pl). Le dosage est réalisé avec 1 U d'enzyme par puit, en distribuant 20 pl de la solution diluée par puit.
É Les inhibiteurs standards: Les inhibiteurs standards sont dissous dans le DMSO à la concentration de 10 mM. Ils sont testés à l'IC20 et à l'IC50 sur les caspases qu'ils inhibent (voir tableau suivant) . Les concentrations mentionnées dans le tableau sont les concentrations finales dans les puits de dosage.
IC50 IC20 z- DVAD fmk 450 nM 3 pM z- DEVD fmk 600 nM 1,5 pM z-VEID fmk 1 pM 3 pM z-LEHD fmk 40 nM 200 nM z- IETD fmk (caspase 800 nM 1,5 pM 8) z- IETD fmk 15 nM 80 nM (caspase 10) Les standards pour l'IC20 et l'IC50 sont dilués à des concentrations intermédiaires dans le DMSO (par exemple: 23,5 pM pour z-IETD-fmk à 80 nM pour la caspase 10 et 4,41 pM pour 15 nM) et prédilués (1/26,67) tous dans le tampon caspase (1, 5 pl dans 40 pl (volume final) de tampon caspase). Ils sont ensuite distribués dans les puits à partir de cette solution pour atteindre la concentration finale de l'IC20 ou l'IC50, soit 3 pl dans 33 pl de volume réactionnel final (dilution 1/11). Ainsi, la concentration finale de DMSO dans le puit est de 0,3% (v/v) finale. Le facteur z tel qu'il est décrit dans Zhang et al. J. Biomol. Screen. 4 (1999) 67-73 est toujours supérieur à 0, 5 pour tous les inhibiteurs standards répertoriés dans le tableau ci- dessus, testés à l'IC50 et comparés au contrôle respectif sans inhibition (100%).
É Les inhibiteurs spécifiques de caspase 10: Les produits de synthèse sont dissous dans le DMSO à la concentration de 20 mM. Une dilution intermédiaire (1/6,6) est effectuée dans le DMSO en diluant 10 pl de la solution concentrée dans 66 pI de DMSO (volume final). Ils sont ensuite prédilués (1/26,67) dans le tampon caspase, comme les standards, en diluant 1,5 pl de cette solution dans 40 pl de tampon (volume final). Les inhibiteurs sont ensuite distribués dans les puits pour atteindre la concentration finale de triage (10 pM), soit 3 pl dans 33 pl de volume réactionnel final (dilution 1/11) et une concentration finale de DMSO de 0,3 % (v/v) dans le puit.
- Protocole: Le dosage est effectué en plaques de microdosage noires à 384 ou 96 puits (COSTAR) à surface non traitée. Les volumes et le protocole ont été optimisés pour une utilisation robotique.
ESSAI (volume total = 33 pI) BLANC (volume total = 33 pl) - 20 pl tampon avec enzyme - 20 pl tampon - 3 pI inhibiteur ou standard / - 3 pl DMSO prédilué DMSO prédilué - 10 pl substrat - 10 pl substrat L'incubation a lieu pour 3 h 30 à température ambiante avant lecture de la fluorescence en temps retardé sur le lecteur WALLAC Victor2 avec les filtres correspondant à la fluorescence de l'Europium (Filtre d'excitation: 340 nm, Filtre d'émission: 615 nm).
Les inhibiteurs qui ont un signal à 60 % du contrôle sans inhibiteur (100%) et qui sont spécifiques pour la caspase 10, c'est-à-dire qui n'inhibe pas (>_ à 60 % du contrôle) les autres caspases sont sélectionnés pour la détermination de I'IC50 sur la caspase 10 et les autres caspases.
É Détermination de l'IC50 sur la caspase 10 et les autres caspases: spécificité d'inhibition: Même protocole que décrit précédemment, les inhibiteurs sélectionnés pour leur spécificité d'inhibition de la caspase 10 à 10 pm sont ensuite testés de 100 nM à 200 pM sur la caspase 10 ainsi que sur les autres caspases (2, 3, 6, 8 et 9). Les inhibiteurs sont dilués à partir de solutions de concentrations inférieures à 20 mM dans le DMSO, et prédilués ensuite dans le tampon caspase. Ces prédilutions sont préparées en diluant 5 pl de la solution stock dans 40 pI de tampon caspase (volume final) et les différents points de la gamme de concentration (0,123; 0,37; 1,11, 3,3; 10; 25; 50; 75; 100 et 200 pM)) sont atteints dans le puit en distribuant 3 pl de ces solutions dans 33 pl de volume final (dilution 1/11). De la même manière, l'inhibiteur standard de la caspase 10 à I'IC50 et à l'IC20 sont prédilués en diluant 5 pI de la solution stock (7,9 pM dans DMSO pour l'IC50, 80 nM) dans 40 pl de tampon caspase. Pour les IC50, la concentration finale de DMSO dans les puits est de 1% au lieu de 0,3% dans le protocole de triage. Pour les inhibiteurs spécifiques de la caspase 10, les IC50 sont ainsi déterminées sur toutes les caspases. Le facteur de spécificité pour la caspase 10 est calculé comme le rapport suivant: Facteur de spécificité = rapport [IC50 caspase x / IC50 caspase 10] Avec x = 2, 3, 6, 8 ou 9 Les résultats sont résumés dans le tableau suivant: Inhibition (CI50 pM) Ex Caspase- CaspaseCaspase- Caspase-Caspase- Caspase- 2 3 6 8 9 10 12 >200 >200 > 200 >200 >200 13,1 14 >200 >200 >200 >200 >200 10,1 >200 >200 > 200 >200 >200 23,6 16 >200 >200 >200 >200 >200 9,0

Claims (26)

REVENDICATIONS
1. Utilisation des composés de formule générale (I) : z-YX dans laquelle: É X, Y et Z, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment un groupe CH= ou un atome d'azote É m est un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; É n est un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 ou 4; - RI représente un groupe choisi parmi -000R, -CH2CN, -CH2OH, 10 -CH2OOOR, où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi Alkyle éventuellement substitué par un atome d'Halogène ou par un groupe choisi parmi OH, -CN, -OAlk, -Ar, -OR', -NO2, -NRR', -AlkyleAryle, - perhalogénoalkyle, ou R représente un groupe Aryle, -AlkyleAryle, - Hétéroaryle, chacun éventuellement substitué par un atome d'Halogène ou par un groupe choisi parmi OR, -CN, -Ar, NO2, -NRR', -AlkyleAryle, - perhalogénoalkyle; où R' représente un groupe Alkyle éventuellement substitué par un atome 20 d'Halogène ou par un groupe choisi parmi OR, - CN, -000R, -NRR' -NO2, -Aryle, -AlkyleAryle, perhalogénoalkyle; É chacun des R2, identiques ou différents, représente indépendamment un atome d'halogène ou un groupe choisi parmi OR', -NO2, -NRCOR', -Alkyle éventuellement perhalogéné, -OH, -CN, -NRR', -COOR, -AlkyleAryle, - Hétéroaryle, -Aryle ou un groupe Alkyle substitué par un atome d'Halogène ou par un groupe OR, -CN, -000R, -NRR', -NO2, -Aryle, -AlkyleAryle, perhalogénoalkyle; R1 (1) É chacun des R3, identiques ou différents, représente indépendamment un atome d'halogène ou un groupe choisi parmi - Alkyle éventuellement perhalogéné, - OAlkyle éventuellement perhalogéné, - S(0)pAlkyle, -NRR', OR, -CN, -0O0R, - NO2, -Aryle, -AlkyleAryle, ou un groupe Alkyle chacun éventuellement substitué par un atome d'Halogène ou par un groupe choisi parmi OR, -CN, - COOR, -NRR', -NO2, -Aryle, - AlkyleAryle, perhalogénoalkyle; où p=0, 1 ou 2; ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et les sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament pour prévenir et/ou traiter la rétinopathie.
2. Utilisation selon la revendication 1, telle que, dans la formule (I), R3 est en position para par rapport au noyau phényle.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, telle que, dans la formule (I), R2 est en position para par rapport au noyau phényle.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, telle que, dans la formule (I), m=0, 1 ou 2.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, telle que, dans la formule (I), n=0 ou 1.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, telle 25 que, dans la formule (I), X, Y et Z représentent chacun un groupe CH=.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications1 à 5, telle que, dans la formule (I), un seul de X, Y et Z représente un atome d'azote, les 2 autres représentant un groupe CH=.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, telle que, dans la formule (I), R1 représente un groupe COOH, -COOAlkyle, -CH2OOOH, -CH2OOOH, -CH2CN, -CH2OH.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, telle que, dans la formule (I), R1 représente un groupe COOH.
10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, telle 5 que, dans la formule (I), chacun des R2, identiques ou différents, représente indépendamment un atome d'halogène, ou un groupe choisi parmi OAlkyle, -perhalogénoAlkyle, -NO2, -NHCOAlkyle.
11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, telle 10 que, dans la formule (I), R2 représente un atome d'halogène.
12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, telle que, dans la formule (I), chacun des R3, identiques ou différents, représente indifféremment un atome d'halogène ou un groupe Alkyle, SO2AIkyle, -AlkyleAlkyle', -OlAkyle, perhalogénoAlkyle, -OperhalogénoAlkyle.
13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, telle que, dans la formule (I), m=1, R3 est en position para par rapport au noyau phényle, et représente un atome d'halogène ou un groupe Alkyle, -perhalogénoAlkyle, -OAlkyle.
14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, telle que le composé de formule (I) est choisi parmi les composés suivants: Acide (4'-méthylbiphényl-2-yl) acétique Acide [4'(méthylsulfonyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4'-(diméthylamino)biphényl2-yl] acétique Acide (2-pyridin-3-ylphényl) acétique Acide (2-pyridin-4ylphényl) acétique Acide [4-chloro-4'-(méthylsulfonyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4-chloro-4'-(d iméthylamino)biphényl-2-yl] acétique Acide (5-chloro-2-pyridin-3-ylphényl) acétique Acide (5-chloro-2-pyridin-4ylphényl) acétique Acide (5-méthoxy-2-pyridin-3-ylphényl) acétique Acide (5-méthoxy-2-pyridin-4-ylphényl) acétique Acide (4-chloro-4'méthylbiphényl-2-yl) acétique Acide (4-chloro-4'-fluorobiphényl-2-yl) acétique Acide (4,4'-d ichlorobiphényl-2-yl) acétique Acide [4-chloro-4'(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide (4-chloro-4'méthoxybiphényl-2-yl) acétique Acide (4'-tert-butyl-4-chlorobiphényl-2-yl) acétique Acide (3',4-dichlorobiphényl-2-yl) acétique Acide [4-chloro-4'(trifluorométhoxy)biphényl-2-yl] acétique Acide [4,4'-bis(trifluorométhyl) biphényl-2-yl] acétique Acide (2'-propoxybiphényl-2-yl) acétique Acide (5'-chloro-2'-éthoxybiphényl-2-yl) acétique [4'-(trifluorométhyl)biphényl2-yl] acétate d'éthyle Acide [4'-(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide (4-fluorobiphényl-2-yl) acétique Acide (4-fluoro-4'-méthylbiphényl2-yl) acétique Acide (4,4'-difluorobiphényl-2-yl) acétique Acide (4fluoro-4'-méthoxybiphényl-2-yl) acétique Acide [4-fluoro-4'(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4-fluoro-4'(méthylsulfonyl)biphényl-2-yl] acétique Acide (4'-chloro-4-fluorobiphényl2-yl) acétique Acide [4'-(diméthylamino)-4-fluorobiphényl-2-yl] acétique Acide (4-méthoxybiphényl-2-yl) acétique Acide (4-méthoxy-4'méthylbiphényl-2-yl) acétique Acide (4'-fluoro-4-méthoxybiphényl-2-yl) acétique Acide (4,4'-diméthoxybiphényl-2-yl) acétique Acide [4-méthoxy-4'(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4-méthoxy-4'(méthylsulfonyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4'-(diméthylam ino)-4méthoxybiphényl-2-yl] acétique Acide (5-fluoro-2-pyridin-3-ylphényl) acétique Acide (5-fluoro-2-pyridin-4-ylphényl) acétique Acide (4'-méthyl4-nitrobiphényl-2-yl) acétique Acide (4'-méthoxy-4-nitrobiphényl-2-yl) acétique Acide (4'-chloro-4-nitrobiphényl-2-yl) acétique Acide [4-nitro4'-(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4-(acétylamino)-4'methoxybiphényl-2-yl] acétique Acide [4-(acétylamino)-4'-chlorobiphényl-2yl] acétique Acide [4-(acétylamino)biphényl-2-yl] acétique Acide [4(acétylamino)-4'-(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4(acétylamino)-4'-méthylbiphényl-2-yl] acétique 2-(4-chlorobiphényl-2-yl) éthanol 2-(4'-chlorobiphényl-2-yl)éthanol 3-(4-chlorobiphényl-2-yl) propanenitrile Acide 3-(4-chlorobiphényl-2-yl) propanoïque ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et les sels pharmaceutiquement acceptables.
15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, telle que le composé de formule (I) est choisi parmi les composés suivants: Acide (4-chloro-4'-méthylbiphényl-2-yl) acétique Acide (4,4'dichlorobiphényl-2-yl) acétique Acide [4-chloro-4'-(trifluorométhyl) biphényl-2-yl] acétique Acide (4-chloro-4'-méthoxybiphényl-2-yl) acétique ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et les sels pharmaceutiquement acceptables.
16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, telle que la rétinopathie est la rétinopathie diabétique.
17. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour la préparation d'un médicament pour inhiber spécifiquement la capase-10 chez un patient qui en a besoin.
18. Utilisation selon la revendication 17, pour laquelle ledit médicament convient à la prévention et/ou le traitement des complications microvasculaires du diabète.
19. Composé de formule de formule générale (Il) : z-Y X (R3) R1 R2 dans laquelle: É X, Y et Z, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment 5 un groupe CH= ou un atome d'azote; É m est un entier choisi entre 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; É RI représente un groupe choisi parmi 0O0R, -CH2CN, -CH2OH, - CH2000R, où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi Alkyle éventuellement substitué par un atome d'Halogène ou par un groupe choisi parmi OH, -CN, -OAlk, -Ar, -OR', -NO2, -NRR', -AlkyleAryle, -perhalogénoalkyle, ou R représente un groupe Aryle, -AlkyleAryle, -Hétéroaryle, chacun éventuellement substitué par un atome d'Halogène ou par un groupe choisi parmi OR, -CN, -Ar, NO2, - NRR', -AlkyleAryle, -perhalogénoalkyle; où R' représente un groupe Alkyle éventuellement substitué par un atome d'Halogène ou par un groupe choisi parmi OR, -CN, -COOR, -NRR', -NO2, - Aryle, -AlkyleAryle, perhalogénoalkyle; É R2 représente un atome d'halogène ou un groupe choisi parmi OR', -NO2, -NRCOR', -Alkyle éventuellement perhalogéné, -OH, -CN, -COOR, -AlkyleAryle, ou un groupe Alkyle substitué par un atome d'Halogène ou par un groupe OR, - CN, -NRR', -COOR, -NO2, -Aryle, - AlkyleAryle, perhalogénoalkyle; É chacun des R3, identiques ou différents, représente indépendamment un atome d'halogène ou un groupe choisi parmi - Alkyle éventuellement perhalogéné, -OAlkyle éventuellement perhalogéné, S(0)pAlkyle, -NRR', OR, -CN, -NO2, - Aryle, -AlkyleAryle, ou un groupe Alkyle chacun éventuellement substitué par un atome d'Halogène ou par un groupe choisi parmi OR, -CN, -NRR', -NO2, -Aryle, -AlkyleAryle, perhalogénoalkyle; où p=0, 1 ou 2; ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et 5 épimères et les sels pharmaceutiquement acceptables, à l'exception des composés de formule générale (I) pour lesquels: quand X=Y=C, - R2=-CI, R1=-CO2H, m=0, ou R1=CO2H, m=2 et R3=(2-CI,6-Cl) ; R2= -OMe R1=-CO2H ou -CO2Me, m=1 et R3=4-Cl, ou R1=-CH2OH, m=0, ou R1=CH2CO2H, m=2, et R3=(3-OMe, 2-OMe) ou (3-OMe, 4OMe),ou R1=CH2CO2H, m=3 et R3=(2-OMe, 3-OMe, 4-OMe); R2=-Me R1=CO2Et, m=0.
20. Composé selon la revendication 19, tel que, dans la formule (II), X, Y, Z, RI, R2, R3 et/ou m sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 13.
21. Composé selon la revendication 19 ou 20, choisi parmi les composés suivants: Acide [4-chloro-4'-(méthylsulfonyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4-chloro-4'-(diméthylamino)biphényl-2-yl] acétique 25 Acide (5chloro-2-pyridin-3-ylphényl) acétique Acide (5-chloro-2-pyridin-4ylphényl) acétique Acide (5-méthoxy-2-pyridin-3-ylphényl) acétique Acide (5-méthoxy-2-pyridin-4-ylphényl) acétique Acide (4-chloro-4'méthylbiphényl-2-yl) acétique Acide (4-chloro-4'-fluorobiphényl-2-yl) acétique Acide (4,4'-dichlorobiphényl-2-yl) acétique Acide [4-chloro-4'(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide (4-chloro-4'méthoxybiphényl-2-yl) acétique Acide (4'-tert-butyl-4-chlorobiphényl-2-yl) acétique Acide (3',4-dichlorobiphényl-2-yl) acétique Acide [4-chloro-4'(trifluorométhoxy)biphényl-2-yl] acétique Acide [4,4'-bis(trifluorométhyl) biphényl-2-yl] acétique Acide (4-fluorobiphényl-2-yl) acétique Acide (4fluoro-4'-méthylbiphényl-2-yl) acétique Acide (4,4'-difluorobiphényl-2-yl) acétique Acide (4-fluoro-4'-méthoxybiphényl-2-yl) acétique Acide [4fluoro-4'-(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4-fluoro-4'(méthylsulfonyl)biphényl-2-yl] acétique Acide (4'-chloro-4-fluorobiphényl2-yl) acétique Acide [4'-(diméthylamino)-4-fluorobiphényl-2-yl] acétique Acide (4-méthoxybiphényl-2-yl) acétique Acide (4-méthoxy-4'méthylbiphényl-2-yl) acétique Acide (4'-fluoro-4-méthoxybiphényl-2-yl) acétique Acide (4,4'-diméthoxybiphényl-2-yl) acétique Acide [4-méthoxy-4'(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4-méthoxy-4'(méthylsulfonyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4'-(diméthylamino)-4méthoxybiphényl-2-yl] acétique Acide (5-fluoro-2-pyridin-3-ylphényl) acétique Acide (5-fluoro-2-pyridin-4-ylphényl) acétique Acide (4'-méthyl4-nitrobiphényl-2-yl) acétique Acide (4'-méthoxy-4-nitrobiphényl-2-yl) acétique Acide (4'-chloro-4-nitrobiphényl-2-yl) acétique É 25 Acide [4nitro-4'-(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4-(acétylamino)4'-methoxybiphényl-2-yl] acétique Acide [4-(acétylamino)-4'chlorobiphényl-2-yl] acétique Acide [4-(acétylamino)biphényl-2-yl] acétique Acide [4-(acétylamino)-4'-(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide [4-(acétylamino)-4'-méthylbiphényl-2-yl] acétique 2-(4chlorobiphényl-2-yl)éthanol 2-(4'-chlorobiphényl-2-yl)éthanol 3-(4chlorobiphényl-2-yl)propanenitrile Acide 3-(4-chlorobiphényl-2-yl) propanoïque ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et les sels pharmaceutiquement acceptables.
22. Composé selon l'une quelconque des revendication 19 à 21, choisi parmi les composés suivants: Acide (4-chloro-4'-méthylbiphényl-2-yl) acétique Acide (4,4'-dichlorobiphényl-2-yl) acétique Acide [4-chloro-4'(trifluorométhyl)biphényl-2-yl] acétique Acide (4-chloro-4'méthoxybiphényl-2-yl) acétique
23. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule 15 générale (Il) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 19 à 22 et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
24. Procédé de préparation d'un composé de formule (Il) selon l'une quelconque des revendications 19 à 22, comprenant l'étape de préparation d'un 20 composé de formule (II') correspondant: z-YX ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et É les sels pharmaceutiquement acceptables. (R3') R1' R2' (Il')
où X, Y, Z, m sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 19 ou 20 et R1', R2', R3' représentent respectivement R1, R2, R3 ou un groupe précurseur de RI, R2, R3, par couplage d'un composé de formule (III) et d'un composé de formule (IV) : 54 Hal zYX (R3 m R2' (IV) R1' dans lesquelles X, Y, Z, m, R1', R2', R3' sont tels que définis précédemment, et Hal représente un atome d'halogène, suivi éventuellement, lorsque au moins un des R1', R2' et/ou R3' représente respectivement un groupe précurseur de R1, R2, R3, d'une ou plusieurs dérivatisation(s), d'un ou des groupes précurseurs R1', R2' et/ou R3' présent(s) dans le composé (Il') obtenu en la fonction R1, R2 et/ou R3 désirée dans le produit de formule (II).
25. Procédé selon la revendication 24, tel que la réaction de couplage est effectuée au moyen d'un catalyseur au palladium.
26. Procédé selon la revendication 24 ou 25 comprenant en outre l'étape d'isolement et/ou de purification du produit de formule (II).
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BOYE O ET AL: "NATURAL PRODUCTS. ANTITUBULIN EFFECT OF CONGENERS OF N-ACETYLCOLCHINYL METHYL ETHER: SYNTHESIS OF OPTICALLY ACTIVE 5-ACETAMIDODEAMINOCOLCHI NYL METHYL ETHER AND OF DEMETHOXY ANALOGUES OF DEAMINOCOLCHINYL METHYL ETHER", CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, NATIONAL RESEARCH COUNCIL. OTTAWA, CA, vol. 70, no. 5, 1992, pages 1237 - 1249, XP009047355, ISSN: 0008-4042 *

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