WO2007118963A2 - Composes derives de n-(phenethyl)benzamide substitues, preparation et utilisations - Google Patents

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    • C07C2601/12Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to poly-substituted N- (phenethyl) benzamide derivatives, the pharmaceutical compositions comprising them and their therapeutic applications, in particular in the fields of human and animal health.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of these derivatives.
  • the compounds according to the invention possess activating properties of PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor), in particular PPAR ⁇ .
  • PPAR Peroxisome Proliferator-Activated Receptor
  • compounds according to the invention have insulinosecretory properties: the compounds according to the invention can therefore act by at least two complementary and independent pathways for treating pathologies related to lipid and / or carbohydrate disorders.
  • the molecules described in the invention are of particular interest for treating the complications (or pathologies) associated with the metabolic syndrome, insulin resistance, diabetes, dyslipidemias, atherosclerosis, cardiovascular diseases, obesity, hypertension, inflammatory diseases (asthma, etc.), etc., as well as to reduce the overall cardiovascular risk for cardiovascular diseases.
  • the compounds according to the invention can be used in particular for the treatment of inflammatory pathologies and / or atherosclerosis.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of type 2 diabetes and / or dyslipidemias.
  • cardiovascular disease is the leading cause of death in industrialized countries and is becoming increasingly common in developing countries. These diseases include cardiac and vascular diseases, hypertension, atherosclerosis, myocardial infarction and cerebral ischemia (Muscat G and Dressel U, 2005). Atherosclerosis is a condition characterized by deregulation of glucose and lipid metabolism, oxidative stress and inflammation.
  • Diabetes, obesity and dyslipidemia are some of the clearly identified cardiovascular risk factors that predispose an individual to develop cardiovascular disease (Mensah M, 2004 ). These risk factors add up to lifestyle risk factors such as smoking, physical inactivity and unbalanced diets. A synergistic effect exists between these different factors: the concomitant presence of several of them leads to a dramatic worsening of the cardiovascular risk and it is then appropriate to speak of global risk (“global risk”) for cardiovascular diseases.
  • the prevalence of dyslipidemia was 43.6% in 2004 in the main developed countries.
  • the prevalence of diabetes, currently rising sharply, is becoming increasingly significant in the epidemiology of cardiovascular diseases: it is estimated at 7.6% for 2010 (Fox-Tucker J, 2005).
  • the family of PPARs comprises three distinct members, designated ⁇ , ⁇ and ⁇ (also called ⁇ ), each coded by a different gene. These receptors are part of the superfamily of nuclear receptors and transcription factors that are activated by the binding of certain fatty acids and / or their lipid metabolites. Activated PPARs form heterodimers with retinoic acid receptors 9-cis (RXR or Retinoid X Receptor) and bind to specific response elements (PPRE or Peroxisome Proliferator Response Element) at the promoter of their target genes, thus allowing the control of the transcription of target genes.
  • RXR or Retinoid X Receptor retinoic acid receptors 9-cis
  • PPRE Peroxisome Proliferator Response Element
  • PPARs ( ⁇ , ⁇ and ⁇ ) are known to be involved in pathologies of lipid and / or carbohydrate metabolism (Kota BP et al., 2005): ligands of these receptors are therefore marketed to treat such pathologies (Lefebvre P et al., 2006) and many PPAR modulators, agonists or antagonists, selective or not, are currently in advanced development for the treatment of such pathologies.
  • a PPAR modulator with beneficial effects on insulin resistance, obesity, dyslipidemia, hypertension and / or inflammation could be used in the treatment of metabolic syndrome (or syndrome X) (Liu Y and Miller A, 2005).
  • PPAR ⁇ controls the lipid metabolism (hepatic and skeletal muscle), influences the intracellular lipid metabolism by a direct control of the transcription of genes encoding proteins involved in lipid homeostasis, exerts anti-inflammatory and anti-proliferative effects, and prevents the pro-atherogenic effects of cholesterol accumulation in macrophages by stimulating cholesterol efflux (also known as reverse cholesterol transport) (Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC and Staels B, 2006).
  • fibrates (fenofibrate, bezafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil), via PPAR ⁇ , are thus used clinically in the treatment of certain dyslipidemias by lowering triglycerides and increasing the HDL (High Density Lipoprotein) levels.
  • PPAR ⁇ is a key regulator of adipogenesis. In addition, it is involved in the lipid metabolism of mature adipocytes, glucose homeostasis, including insulin resistance, inflammation, macrophage cholesterol accumulation, and cell proliferation. (Lehrke M and Lazar MA, 2005). PPAR ⁇ therefore plays a role in the pathogenesis of obesity, insulin resistance and diabetes.
  • the thiazolidinediones (Rosiglitazone, Troglitazone, etc.) are PPAR ⁇ receptor ligands used in the treatment of type 2 diabetes.
  • PPAR ⁇ is involved in the control of lipid and carbohydrate metabolism, in the energy balance, in neurodegeneration, in the obesity, in the formation of foam cells and in inflammation (Gross B et al., 2005): this receptor is therefore an attractive target for the development of drugs that can be used in the treatment of dyslipidemias, atherosclerosis, obesity, insulin resistance, vascular inflammation (Gross B, Fruchart J and Staels B, 2005) and type 2 diabetes (Luquet S et al., 2005).
  • PPAR ⁇ ligands L-165041, GW501516 currently in clinical development
  • no PPAR ⁇ ligand is currently used as a drug.
  • PPARs Beyond the direct role played by PPAR ligands on the regulation of lipid and carbohydrate metabolism, these molecules have a pleiotropic action spectrum due to the great diversity of target genes of PPARs. These multiple properties make PPARs therapeutic targets of interest for the treatment of diseases such as atherosclerosis, cerebral ischemia, hypertension, diseases related to neovascularization (diabetic retinopathies, etc.), inflammatory diseases.
  • diseases such as atherosclerosis, cerebral ischemia, hypertension, diseases related to neovascularization (diabetic retinopathies, etc.), inflammatory diseases.
  • the inventors have also shown that the compounds according to the invention stimulate the secretion of insulin, a property which makes it possible to regulate blood glucose and which is used in the context of major pathologies such as type 2 diabetes.
  • sulphonylureas and meglitinides also called glinides
  • the main targets of insulin-secreting molecules are the ATP-dependent potassium channels of ⁇ -pancreatic cells, which play an important role in controlling the membrane potential of these cells (Proks P et al., 2002). Closure of this glucose-induced channel and / or insulin secretory agent (via membrane receptors, for example "Sulphonyl Urea Receptors" or SUR) induces depolarization of the plasma membrane which causes the opening of voltage-gated calcium channels. The influx of calcium ions (Ca ++ ) generated by this phenomenon causes the secretion of insulin.
  • Meglitinides are a recent class of drugs represented by repaglinide, nateglinide and mitiglinide.
  • repaglinide (described in
  • WO93 / 00337 is a derivative of benzoic acid type. Numerous molecules containing a benzoic acid function have been described in the literature during the last 25 years, following the discovery of meglitinide (HB699) by chemical modification of glibenclamide (Rufer C and Losert W, 1979). glibenclamide
  • the compounds according to the invention therefore have a "multimodal" mechanism of action: the compounds according to the invention have in particular shown that they have an effect on at least two types of receptors involved in major regulatory processes:
  • PPAR nuclear receptors in particular PPAR ⁇
  • the compounds according to the invention can therefore act by at least two complementary and independent pathways for treating pathologies related to lipid and carbohydrate disorders.
  • the molecules described in the invention by their insulinosecretory properties and PPAR agonists, are of particular interest for the treatment of type 2 diabetes, this pathology being currently treated either by insulin-secreting molecules (eg sulphonylureas), or by agonist molecules of PPAR (eg thiazolidinediones), or by a combination of such molecules (Gin H and Rigalleau V, 2002).
  • the molecules described in the invention represent an advantageous therapeutic tool for the amelioration of pathologies related to disorders of lipid and / or carbohydrate metabolism, in particular dyslipidemias and / or diabetes mellitus. type 2, as well as for the reduction of global cardiovascular risk.
  • the PPAR ⁇ activating properties of the compounds according to the invention make them targets of interest for the treatment of atherosclerosis, dyslipidemias, type 2 diabetes, obesity and vascular inflammation.
  • the compounds according to the invention represent an advantageous therapeutic means for treating the complications associated with the metabolic syndrome, atherosclerosis, cardiovascular diseases, obesity, hypertension, inflammatory diseases, etc.
  • the compounds according to the invention represent an advantageous therapeutic tool for treating several cardiovascular risk factors related to disorders of lipid and / or carbohydrate metabolism (hyperlipidemia, hyperglycemia, etc.). They allow the reduction of the global cardiovascular risk.
  • the present invention relates to poly-substituted N- (phenethyl) benzamide derivatives of general formula (I):
  • G represents a radical -NR d R e cyclic or not
  • R d represents an alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl or heterocycle radical
  • R e representing a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl or heterocycle radical
  • R d and R e may additionally form together a heterocycle with the nitrogen atom to which they are attached,
  • R1, R2, R3 and R4 independently represent a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical
  • R1 and R4 may each independently be bound to the molecular backbone by a double bond, R2 or R3 then being absent;
  • Y represents an oxygen atom, a sulfur atom (optionally oxidized to sulfoxide or sulfone function), a selenium atom (optionally oxidized to selenoxide or selenone function) or an NR type amine group;
  • R representing a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical, preferentially a hydrogen atom or an alkyl radical;
  • R5 and R6 which may be identical or different, represent a hydrogen, halogen atom or an alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkyloxy or alkylthio radical; or R5 can form a ring with R6; m and n independently represent an integer from 0 to 10; Y1 and Y2 independently represent a covalent bond or a heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen (thus forming a radical of NR type, R representing a hydrogen atom or a radical of alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl, preferably a hydrogen atom or an alkyl radical); Z represents a covalent bond or an alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical; if Z is a covalent bond then Y1 and / or Y2 is a covalent bond; W represents: a carboxyl radical or a derivative, preferentially of the -COOR a , - type;
  • COSR 3 COSR 3 , -CONR 8 Rb, -CSNR a R b ; or an isosteric group of the carboxyl radical, preferentially an acylsulfonamide radical (-CONHSO 2 Rc), hydrazide (-CONHNR 3 Rb) or tetrazolyl;
  • R 3 and R b identical or different, substituted or unsubstituted, representing a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl or heterocycle radical; or R 3 and R b may additionally form together a heterocycle with the nitrogen atom;
  • R c substituted or unsubstituted, is an alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl or a heterocycle;
  • X1, X2, X3 and X4 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a -NO 2 or -CN function, an alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, -NR 3 Rc, -NR 3 CORb, -NR radical; a COOR c , -NR a CONR b Rc, -NR a CSR b , -NR a COSR c , -NR 3 CSORc, -NR 3 CSSRc, -NR a CSNR b R c , -COR 3 , -SO 2 NR a R b , -CONR a R b or a heterocycle; R a , R b and R c being as defined above; or
  • R a , R b and / or R c may together form a heterocycle with the nitrogen atom;
  • X1 and X3 each being able to form a ring (aromatic or otherwise, heterocyclic or not) with X2 and X4 respectively;
  • R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 and X4 being alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl;
  • alkyl designates a saturated hydrocarbon radical, linear, branched or cyclic, substituted or unsubstituted, having more particularly from 1 to 24, preferably 1 to 10, carbon atoms. Mention may be made, for example, of the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, pentyl, neopentyl, n-hexyl or cyclohexyl radicals.
  • alkenyl refers to an unsaturated hydrocarbon radical, linear, branched or cyclic, substituted or unsubstituted, with more particularly from 2 to 24, preferably 2 to 10 carbon atoms.
  • alkenyl refers to an unsaturated hydrocarbon radical, linear, branched or cyclic, substituted or unsubstituted, with more particularly from 2 to 24, preferably 2 to 10 carbon atoms.
  • alkyloxy refers to an alkyl chain attached to the molecule through an oxygen atom (ether linkage).
  • the alkyl chain meets the previously stated definition.
  • alkylthio refers to an alkyl chain bonded to the molecule via a sulfur atom (thioether bond).
  • the alkyl chain meets the previously stated definition.
  • aryl refers to an aromatic hydrocarbon radical, substituted or unsubstituted, preferably having 6 to 14 carbon atoms.
  • the aryl radical will preferably be substituted by at least one halogen atom, an alkyl, hydroxyl, thiol, alkyloxy or alkylthio radical or a nitro function.
  • the aryl radicals according to the present invention are chosen from phenyl, naphthyl (for example 1-naphthyl or 2-naphthyl), biphenyl (for example, 2-, 3- or 4-biphenyl), anthryl or fluorenyl. Phenyl groups, substituted or unsubstituted, are very particularly preferred.
  • aralkyl refers to an alkyl radical substituted by an aryl group, substituted or unsubstituted. The optionally substituted benzyl and phenethyl groups are particularly preferred.
  • heterocycle refers to a mono- or poly-cyclic radical, saturated, unsaturated or aromatic, comprising one or more heteroatoms, such as nitrogen, sulfur or oxygen. They may be advantageously substituted by at least one alkyl, alkenyl, aryl, alkyloxy or alkylthio group as defined above or a halogen atom.
  • ring is meant more particularly a hydrocarbon ring, optionally having at least one heteroatom (especially a nitrogen, sulfur or oxygen), saturated, unsaturated or aromatic.
  • the rings include especially aryl groups or heterocycles, as defined above.
  • the radicals thus defined may be substituted, in particular by at least one halogen atom, an alkyl, hydroxyl, thiol, alkyloxy or alkylthio radical or a nitro function.
  • the alkyl radical may be a perhaloalkyl radical, in particular perfluoroalkyl, such as in particular -CF 3 .
  • the halogen atom is selected from a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom.
  • n and n independently represent an integer from 0 to 10. More specifically, they may be independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10.
  • the compounds of formula (I) have a group G in position ortho (relative to the -CONH- motif) of the phenyl radical to which it is attached.
  • the compounds of formula (I) have a Y-E group in para position (with respect to the -CR3R4- motif) of the phenyl radical to which it is attached.
  • the compounds of formula (I) have a group G in the ortho position (with respect to the -CONH- motif) of the phenyl radical to which it is attached and a YE group in the para position (with respect to the - CR3R4- motif). of the phenyl radical to which it is attached.
  • These compounds are represented by the general formula (II):
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which the group G represents a cyclic radical -NR d R e .
  • G thus forms a substituted or unsubstituted cyclic alkyleneimino nitrogenous heterocycle (such as pyrrolidine, piperidine, 3,5-dimethylpiperidine, 1-cyclohexamethyleneimino, etc.) optionally containing several heteroatoms
  • cyclic alkyleneimino nitrogenous heterocycle such as pyrrolidine, piperidine, 3,5-dimethylpiperidine, 1-cyclohexamethyleneimino, etc.
  • Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (II), in which R1, R2, R3 and / or R4 represent an alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical, preferably containing 1 to 6 carbon atoms. Even more preferably, R 1, R 2, R 3 and / or R 4 represent an alkyl radical.
  • Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (II), in which Y represents an oxygen or sulfur atom. Even more preferably, Y represents an oxygen atom.
  • Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (II), in which E represents an alkyl or alkenyl chain, substituted with a group -CR 5 Re-W, in which: R 5 represents a halogen atom or an alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkyloxy or alkylthio radical; R6 represents a hydrogen atom, halogen atom or an alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkyloxy or alkylthio radical; or R5 can form a ring with R6, W represents:
  • an isosteric group of the carboxyl radical preferentially an acylsulfonamide radical (-CONHSO 2 Rc), hydrazide (-CONHNR a R b ) or tetrazolyl;
  • R a , Rb and R c being as defined above.
  • the compounds of general formula (I), advantageously (II), have a group E representing a chain corresponding to the formula - (CH 2 ) n -CR 5 R 6 -W, with n, R 5, R 6 and W such as defined above.
  • the compounds of general formula (I), advantageously (II), have the group E representing a chain corresponding to the formula -CR 5 R 6 -W with R 5 , R 6 and W as defined above.
  • m and n are equal to O and the Y1-Z-Y2 unit represents a covalent bond.
  • the compounds of general formula (I), advantageously (II) have a group W representing a carboxyl radical (-COOH), alkoxycarbonyl (-COOR a ), hydrazide (-CONHNR 3 Rb) or acylsulfonamide (-CONHSO2R C ) , Ra, Rb and R c being as defined above.
  • W represents a carboxyl (-COOH) or alkoxycarbonyl (-COOR a ) radical, R a being as defined above.
  • the compounds of general formula (I), advantageously (II), have R5 and / or R6 radicals representing an alkyl radical, preferably a methyl radical.
  • the compounds of general formula (II) have an X 1 group in the para position (with respect to the radical unit G) of the phenyl radical to which it is attached.
  • a group E representing a chain corresponding to the formula -CR 5 ReW with R 5 , R 6 and W as defined above (and where m and n are equal to O and the unit Y1-Z-Y2 represents a covalent bond).
  • These compounds are represented by the general formula (III):
  • the compounds of general formula (I), advantageously (II) or (III), have a group YE of the type -OC (CHa) 2 COOH.
  • Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (II) or (III), in which X 1 represents a halogen, preferentially chlorine, or a -COR 3 radical, alkyl, alkenyl, aryl or substituted or unsubstituted aralkyl, R 3 being as defined above.
  • X 1 represents a halogen, preferentially chlorine, or a -COR 3 radical, alkyl, alkenyl, aryl or substituted or unsubstituted aralkyl, R 3 being as defined above.
  • Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (II) or (III), in which X 2, X 3 and / or X 4 represent a hydrogen atom.
  • X3 and X4 represent a hydrogen atom.
  • a particularly preferred object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (II) or (III), in which R 1 represents an alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical and R 2, R 3 and R 4 are carbon atoms. 'hydrogen.
  • the compounds of general formula (I), advantageously (II) or (III), have a group R 1 representing an alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical and a group X 1 representing a halogen or an alkyl or alkenyl radical, aryl or aralkyl.
  • Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (II) or (III), in which X1 forms a ring with
  • X2 and / or X3 forms a ring with X4.
  • the resulting ring forms with the adjacent phenyl ring a naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, indenyl or indanyl radical.
  • the cycle formed by X1 and X2 and / or X3 and X4 may be substituted, in particular by at least one halogen atom, an alkyl, hydroxyl, thiol, alkyloxy, alkylthio, hydroxyl, thiol or nitro group.
  • Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (II) or (III), in which X1 forms a ring with
  • the resulting ring forms with the adjacent phenyl ring a quinoline, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, quinoxaline, indole, indoline, benzimidazole, benzoxazole or benzothiazole radical.
  • the ring formed by X1 and G may be substituted, in particular by at least one halogen atom, an alkyl, hydroxyl, thiol, alkyloxy, alkylthio, hydroxyl, thiol or nitro group.
  • Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (II) or (III), in which R5 forms with R6 (and the carbon to which they are attached) a cycle of cyclopropyl or cyclobutyl type, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • the subject of the invention is the compounds of general formula (I) 1 advantageously (II) or (III), in which at least one of the following conditions, preferably all the conditions, is fulfilled:
  • G represents a radical -NR 3 R b cyclic or not, selected from dimethylamino, diethylamino, pyrrolidinyl, 2-methylpyrrolidinyl, 2,5-pyrrolidinyl, 3-hydroxypyrrolidinyl, piperidinyl, 2-methylpiperidinyl, 3-methylpiperidinyl, A- methylpiperidinyl , 3,5-dimethylpiperidinyl, 2,6-dimethylpiperidinyl, 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl, 2-ethylpiperidinyl, 4-phenylpiperidinyl, A-benzylpiperidinyl, 2- (hydroxymethyl) piperidinyl, 2- (2-hydroxyethyl) piperidinyl 4- (2-hydroxyethyl) piperidinyl, 3-hydroxypiperidinyl, 4-hydroxypiperidinyl, decahydroisoquinolinyl, morpholinyl, homomorpholinyl, he
  • E represents an alkyl or alkenyl chain, substituted with a -CR 5 R 6 -W group, W representing a carboxyl (-COOH), alkoxycarbonyl (-COOR a ), hydrazide (-CONHNR 3 Rb) or acylsulfonamide (-CONHSO 2 Rc) radical, R 3 , Rb and R 0 being as defined above; and or
  • R1, R2, R3, R4 and R6 independently represent a hydrogen atom or a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, cyclobutyl, pentyl, neopentyl, cyclopentyl radical; , n-hexyl, cyclohexyl, vinyl, allyl, homoallyl, propargyl, phenyl, benzyl or phenethyl; and or
  • R5 is selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, cyclobutyl, pentyl, neopentyl, cyclopentyl, n-hexyl, cyclohexyl, vinyl, allyl, homoallyl, propargyl, phenyl, benzyl or phenethyl; and or
  • Y represents an oxygen or sulfur atom
  • X1, X2, X3 and X4 independently represent a hydrogen or halogen atom, a methyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, cyclobutyl, pentyl radical; , neopentyl, cyclopentyl, n-hexyl, cyclohexyl, vinyl, allyl, homoallyl, propargyl, phenyl, benzyl, phenethyl, nitro, methylamino, dimethylamino, cyano, formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl;
  • R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 and X4 representing an alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical.
  • Compound 1 2- [4- [2- (2- (1H-pyrrol-1-yl) benzamido) propyl] phenoxy] -2 - methylpropanoic;
  • Compound 20 2- [4- [2- (5-Chloro-2- (piperidin-1-yl) benzamido) propyl] phenoxy] acetic acid;
  • Compound 21 1- [4- [2- (5-chloro-2- (piperidin-1-yl) benzamido) propyl] phenoxy] cyclobutanemethanoic acid;
  • the compounds according to the invention may contain one or more asymmetric centers.
  • the present invention includes stereoisomers (diastereoisomers, enantiomers), pure or in admixture, as well as racemic mixtures and geometric isomers, tautomers, salts, hydrates, solvates, solid forms, prodrugs of compounds according to the present invention. invention and mixtures thereof.
  • an enantiomerically pure (or enriched) mixture it may be obtained either by purification of the final product or chiral intermediates, or by asymmetric synthesis according to methods known to those skilled in the art (using, for example, reagents and catalysts chiral).
  • the present invention also relates to the "pharmaceutically acceptable" salts of the compounds according to the invention.
  • this term refers to the low or non-toxic salts obtained from bases or acids, organic or inorganic. These salts can be obtained during the final purification step of the compound according to the invention or by incorporation of the salt on the already purified compound.
  • the group E as described above can have an acidic character.
  • the corresponding salts are chosen from metal salts (for example, aluminum, zinc, chromium), alkaline salts (lithium, sodium, potassium) or alkaline earth salts (calcium, magnesium).
  • organic salts such as ammonium and non-toxic amine derivatives: ammonium, quaternary ammonium (tetramethylammonium, tetraethylammonium, etc.), alkylamines (methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, etc.), hydroxyalkylamines (2-hydroxyethylamine, bis- (2-hydroxyethyl) amine, tri- (2-hydroxyethyl) amine, etc.), cycloalkylamines (bicyclohexylamine, glucamine, etc.), pyridines and the like (collidine, quinine, quinoline, etc.) of basic amino acid salts (lysine, arginine, etc.).
  • alkylamines methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, etc.
  • hydroxyalkylamines (2-hydroxyethylamine, bis-
  • Group G as described above can have a basic character.
  • the corresponding salts are advantageously chosen from mineral acids (hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, boric, nitric, phosphoric, etc.) or organic acids (for example, carboxylic or sulphonic acids such as formic acid, acetic acid, methylsulphonic acid, propionic, toluenesulphonic, valeric, oleic, palmitic, stearic, lactic, lauric, oxalic, citric, maleic, succinic, glycolic, tartaric, etc.) or salts obtained from amino acids of an acidic nature such as glutamic.
  • mineral acids hydroochloric, hydrobromic, sulfuric, boric, nitric, phosphoric, etc.
  • organic acids for example, carboxylic or sulphonic acids such as formic acid, acetic acid, methylsulphonic acid, propionic, toluenesulphonic, valeric, ole
  • Certain compounds according to the invention could be isolated in the form of zwitterions and each of these forms is included in the invention as well as their mixtures. Certain compounds according to the invention and their salts could be stable in several solid forms.
  • the present invention includes all solid forms of the compounds according to the invention which includes amorphous, polymorphic, mono- and polycrystalline forms.
  • the compounds according to the invention may exist in free form or in solvated form, for example with pharmaceutically acceptable solvents such as water (hydrates) or ethanol.
  • the present invention also includes the prodrugs of the compounds according to the invention which, after administration in a subject, are transformed into compounds as described in the invention or their metabolites which have therapeutic activities comparable to the compounds according to the invention.
  • the compounds according to the invention labeled with one or more isotopes are also included in the invention: these compounds are structurally identical but differ in that at least one atom of the structure is replaced by an isotope (radioactive or not).
  • isotopes that can be included in the structure of the compounds of the invention may be selected from hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, sulfur such as 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 35 S, respectively.
  • the 3 H and 14 C radioactive isotopes are particularly preferred because they are easy to prepare and detect in vivo in vivo bioavailability studies.
  • the heavy isotopes (such as H 2) are preferred because they are used as internal standards in analytical studies.
  • the subject of the present invention is also the compounds as described above, as medicaments.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound as described above, optionally in combination with one or more other therapeutic active ingredients and / or cosmetics.
  • a pharmaceutical composition for the treatment of diabetes, dyslipidemia, insulin resistance, pathologies associated with the metabolic syndrome, atherosclerosis, cardiovascular diseases, obesity, hypertension, inflammatory diseases, etc. Inflammatory pathologies are particularly important for asthma.
  • It is preferably a pharmaceutical composition for treating cardiovascular risk factors related to disordered lipid and / or carbohydrate metabolism (hyperlipidemia, type 2 diabetes, obesity, etc.) by reducing the overall risk.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is preferably used for the treatment of inflammatory pathologies and / or atherosclerosis.
  • Another subject of the invention relates to a nutritional composition
  • a nutritional composition comprising at least one compound as described above.
  • Another subject of the invention resides in the use of at least one compound as described above for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of various pathologies, in particular related to metabolic disorders among which mention may be made of dyslipidemias, diabetes, insulin resistance, diseases associated with metabolic syndrome, atherosclerosis, cardiovascular diseases, obesity, hypertension, inflammatory diseases, etc. More generally, the subject of the invention is the use of at least one compound as described above for the preparation of pharmaceutical compositions intended to treat the risk factors for cardiovascular diseases linked to disorders of lipid metabolism and / or or carbohydrates and intended to reduce the overall risk.
  • the molecules according to the invention may advantageously be administered in combination with other therapeutic and / or cosmetic agents, commercialized or in development, such as:
  • insulin secretors sulfonylureas (glibenclamide, glimepiride, gliclazide, etc.) and glinides (repaglinide, nateglinide, etc.)
  • alpha-glucosidase inhibitors PPAR ⁇ agonists (thiazolidinediones such as rosiglitazone, pioglitazone), mixed PPAR ⁇ / PPAR ⁇ agonists (tesaglitazar, muraglitazar), pan-PPAR (compounds that simultaneously activate the 3 PPAR isoforms), biguanides (metformin ), Dipeptidyl Peptidase IV inhibitors (sitagliptin, vildagliptin), Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) agonists (exenatide), etc.
  • PPAR ⁇ agonists thiazolidinediones such as rosiglitazone, pioglitazone
  • hypolipidemic and / or hypocholesterolemic molecules fibrates (fenofibrate, gemfibrozil), HMG CoA reductase inhibitors or hydroxyimethylglutaryl Coenzyme A reductase inhibitors (statins such as atorvastatin, simvastatin, fluvastatin), cholesterol absorption inhibitors ( ezetimibe, phytosterols), inhibitors of CETP or Cholesteryl Ester Transfer Protein (torcetrapib), inhibitors of Acyl-CoA: Cholesterol O-Acyl Transferase (ACAT) (avasimibe, eflucimibe), inhibitors MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein ), sequestering agents of bile acids (cholestyramine), vitamin E, polyunsaturated fatty acids, omega 3 fatty acids, nicotinic acid derivatives (niacin), etc.
  • fibrates fibrates
  • angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors captopril, enalapril, ramipril or quinapril
  • angiotensin II receptor antagonists leukin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, etc.
  • beta-blockers atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol
  • thiazide and non-thiazide diuretics thiazide and non-thiazide diuretics (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, anti-aldosterone), vasodilators, calcium channel blockers
  • anti-platelet agents aspirin, ticlopidine, dipyridamol, clopidogrel, flurbiprofen, etc.
  • anti-obesity agents sibutramine, lipase inhibitors (orlistat), PPAR ⁇ agonists and antagonists, cannabinoid CB1 receptor antagonists (rimonabant), etc.
  • anti-inflammatory agents for example, corticosteroids (prednisone, betamethasone, dexamethazone, prednisolone, methylprednisolone, hydrocortisone, etc.), NSAIDs or non-steroidal anti-inflammatory drugs derived from indole (indomethacin, sulindac), NSAIDs from the arylcarboxylic group (thiaprofenic acid, diclofenac, etodolac, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, nabumetone, alminoprofen ), NSAIDs derived from oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam), NSAIDs from the fenamate group, selective COX2 inhibitors (celecoxib, rofecoxib), etc.
  • corticosteroids prednisone, betamethasone, dexamethazone, predni
  • anti-oxidizing agents for example probucol, etc.
  • agents used in the treatment of heart failure thiazide or non-thiazide diuretics (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, anti-aldosterone), ACE (Angiotensin Converting Enzyme) inhibitors (captopril, enalapril, ramipril or quinapril) ), digitalis (digoxin, digitoxin), beta blockers (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), phosphodiesterase inhibitors (enoximone, milrinone), etc.
  • beta blockers atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol
  • calcium channel blockers nifedipine, felodipine or amlodipine, bepridil, diltiazem or verapamil
  • NO donor agents trinitrin, isosorbide dinitrate, molsidomine
  • Amiodarone etc.
  • anticancer agents cytotoxic agents (agents interacting with DNA, alkylating agents, cisplatin and derivatives), cytostatic agents (GnRH analogs, somatostatin analogues, progestins, anti-estrogens, inhibitors of aromatase, etc.), modulators of the immune response (interferons, IL2, etc.), etc.
  • anti-asthmatics such as bronchodilators (beta 2 -agonist agonists), corticosteroids, cromoglycate, leukotriene receptor antagonists (montelukast), etc.
  • corticosteroids used in the treatment of skin pathologies such as psoriasis and dermatitis
  • vasodilators and / or anti-ischemic agents (buflomedil, Ginkgo Biloba extract, naftidrofuryl, pentoxifylline, piribedil), etc.
  • the invention also relates to a method for treating pathologies related to the metabolism of lipids and / or carbohydrates comprising the administration to a subject, in particular a human subject, of an effective amount of a compound or a pharmaceutical composition as defined above.
  • an effective amount refers to an amount of the compound sufficient to produce the desired biological result, preferably nontoxic.
  • the term "subject” means a mammal and more particularly a human.
  • treatment refers to curative, symptomatic or preventive treatment.
  • the compounds of the present invention can thus be used in humans with a declared disease.
  • the compounds of the present invention can also be used to delay or slow progression or prevent further progression of the disease, thereby improving the condition of patients.
  • the compounds of the present invention may finally be administered to non-diseased individuals who may develop the disease normally or who have a significant risk of developing the disease.
  • compositions according to the invention advantageously comprise one or more excipients or vehicles, which are pharmaceutically acceptable.
  • excipients or vehicles for example, saline, physiological, isotonic, buffered, etc., solutions compatible with a pharmaceutical use and known to those skilled in the art may be mentioned.
  • the compositions may contain one or more agents or vehicles selected from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles that can be used in formulations include methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, and the like. acacia, liposomes, etc.
  • compositions may be formulated as injectable suspensions, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, aerosols, etc., optionally using dosage forms or devices providing sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms. Thus, they may be, for example, administered systemically, orally, parenterally, by inhalation or by injection, for example intravenously, intramuscularly, subcutaneously, trans-dermally, intra-arterially, etc.
  • the compounds are generally packaged as liquid suspensions, which can be injected by means of syringes or infusions, for example.
  • the rate and / or dose injected can be adapted by those skilled in the art depending on the patient, the pathology, the mode of administration, etc.
  • the compounds are administered at doses ranging between 1 ⁇ g and 2 g per administration, preferably from 0.1 mg to 1 g per administration. Administrations can be daily or repeated several times a day, if necessary.
  • the compositions according to the invention may comprise, in addition, other agents or active principles.
  • the invention also relates to processes for the preparation of substituted N- (phenethyl) benzamide compounds according to the invention.
  • the compounds of the invention can be prepared from commercial products, by implementing a combination of chemical reactions.
  • the key step is the formation of the amide bond of compounds derived from
  • Substituted N- (phenethyl) benzamide objects of the invention preferably by condensation of a mono- or poly-substituted 2-phenylethanamine type derivative with a mono- or poly-substituted acid derivative (or derivative) benzoic acid.
  • This condensation can be carried out according to the methods known to man of the art, and in particular those which have been developed in the context of peptide synthesis.
  • the subject of the present invention is thus a process for the preparation of the compounds according to the invention as described above comprising: (i) a condensation step, preferably a derivative of the type
  • the process for preparing the compounds according to the invention makes it possible to obtain compounds in optically pure (or enriched) form.
  • the process for the preparation of the compounds according to the invention makes it possible to prepare compounds referred to below as intermediate compounds.
  • the present invention also relates to certain raw materials and intermediate compounds obtained in the context of the present invention.
  • Example 2-6 ethyl 2- [4- (1-aminopropan-2-yl) phenoxy] -2-methylpropanoate
  • Example 2-7 4- (1-aminohexan-2-yl) phenol
  • Example 2-8 tert-butyl 2- [4- (1-aminopropan-2-yl) -3-methyl-phenoxy] -2-methylpropanoate;
  • Example 2-9 tert-butyl 2- [4- (3-aminobutan-2-yl) phenoxy] -2-methylpropanoate;
  • Example 2-10 tert-butyl 2- [4- (2-aminopentyl) phenoxy] -2-methylpropanoate;
  • Example 2-11 4- (2-aminooctyl) phenol;
  • Example 2-12 tert-butyl 2- [4 - [(2-amino-3-phenyl) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate;
  • Example 2-13 4 - [(2-amino-3-methyl) butyl] phenol;
  • Example 3-2 3- (piperidin-1-yl) -2-naphthoic acid;
  • Example 4-1 4- [2- (2- (1H-pyrrol-1-yl) benzamido) propyl] phenol;
  • Example 4-2 4- [2- (5-Chloro-2- (piperidin-1-yl) benzamido) -2-methylpropyl] phenol;
  • Example 4-3 4- [2- (5-Chloro-2- (piperidin-1-yl) benzamido) propyl] phenol;
  • Example 4-4 4- [1- (5-Chloro-2- (piperidin-1-yl) benzamido) -2-methylpropan-2-yl] phenol;
  • Example 4-5 4- [1- (5-Chloro-2- (piperidin-1-yl) benzamido) propan-2-yl] phenol;
  • Example 4-6 4- [1- (5-Chloro-2- (piperidin-1-yl) benzamido) hexan-2-yl] phenol;
  • Example 4-7 4- [2 - ((3- (Piperidin-1-yl) -2-naphthoyl) amino) propyl] phenol;
  • Example 4-8 4- [2- (3-Chloro-4- (piperidin-1-yl) benzamido) propyl] phenol;
  • Example 4-9 4- [2- (5-Butyryl-2- (piperidin-1-yl) benzamido) propyl] phenol;
  • Example 4-10 4- [2- (5-Chloro-2- (piperidin-1-yl) benzamido) octyl] phenol;
  • Example 4-11 4- [2- (5-Chloro-2- (piperidin-1-yl) benzamido) -3-methyl-butyl] phenol;
  • Example 5-1 Ethyl 2- [4- [2- (2-fluorobenzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate;
  • Example 5-2 Ethyl 2- [4- [2- (2-fluoro-5-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate.
  • Example 5-3 Ethyl 2- [4- [2- (2-fluoro-4-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate;
  • Example 5-4 Ethyl 2- [4- [2- (3-fluoro-5-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate;
  • Example 5-5 Ethyl 2- [4- [2- (2-fluoro-3-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate;
  • Example 5-6 Ethyl 2- [4- [2- (4-fluoro-3-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate;
  • the preparation methods presented below are given by way of examples and are in no way limiting as to the manner of preparing the compounds according to the invention.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention are preferably obtained by condensation between a carboxylic acid (VI) and an amine (VII).
  • the condensation reaction can be carried out by multiple routes, known to those skilled in the art.
  • coupling agents Py-BOP, DCC, EDC, HBTU, CDI, etc.
  • activated acid derivatives in this case, the acid is first converted into active derivative of the acyl chloride type, activated ester, mixed anhydride, etc.
  • the condensation in mass bringing into contact with the two entities hot, without solvent
  • the condensation by azeotropic distillation of the water formed during the reaction etc.
  • a preferred route is to work in a solvent such as dichloromethane, chloroform, diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, acetonitrile or dimethylformamide.
  • a solvent such as dichloromethane, chloroform, diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, acetonitrile or dimethylformamide.
  • Such reactions are carried out in the presence of agents that activate the acid function (DCC / HOBt, Py-BOP, etc.) or in the presence of a preactivated form of the acid (acyl chloride, mixed anhydride, etc.).
  • a base is often necessary: it may be inorganic bases such as carbonates (sodium, cesium) or potash; organic bases such as trialkylamines (triethylamine, diisopropylethylamine, etc.) or pyridine may also be employed. These reactions can be carried out at temperatures of between -25 ° C. and 250 ° C., preferably between -10 ° C. and the boiling point of the envisaged solvent.
  • Another way is to work in the absence of solvent.
  • the reactions are carried out by eliminating the water formed as the condensation progresses. These reactions can be carried out at temperatures of between 25 ° C. and 250 ° C.
  • the water can be removed by evaporation (reaction under reduced pressure, for example).
  • reaction is in this case carried out at the reflux of a solvent such as toluene.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention are preferably obtained by hydrolysis, thermolysis, hydrogenolysis or functionalization of the intermediate (I 1 ).
  • the groups G, X 1, X 2, X 3, X 4, R 1, R 2, R 3, R 4, Y, E are as defined above.
  • the group E ' is by definition a group which by hydrolysis, thermolysis, hydrogenolysis or functionalization makes it possible to generate the group E.
  • E contains at least one carboxylic acid function.
  • E ' is in this case a group containing a chemical function that can be converted into a carboxylic derivative by hydrolysis, thermolysis or hydrogenolysis.
  • carboxylic acid-hydrolyzable chemical functions are acid derivatives (esters, thioesters, orthoesters, etc.) and nitrile, tetrazolyl, 1,3-oxazol-2-yl, 1,3-oxazolin-2- functions. yle, etc.
  • thermolysis generates an acid function
  • tertiary alkyl esters preferably tert-butyl esters.
  • Examples of chemical functions whose hydrogenolysis generates an acid function are the aralkyl esters, preferably the benzyl esters.
  • the hydrolysis reactions may advantageously be carried out in the presence of an organic acid (eg trifluoroacetic acid) or an inorganic acid (eg hydrochloric acid) or in the presence of a base (eg sodium hydroxide) in water or a solvent mixture containing water (water / methanol, water / ethanol, water / THF (TetraHydroFuran), water / dioxane, etc.). They are conducted at temperatures between -10 0 C and 120 0 C, preferably between 20 0 C and the reflux temperature of the solvent used.
  • an organic acid eg trifluoroacetic acid
  • an inorganic acid eg hydrochloric acid
  • a base eg sodium hydroxide
  • thermolysis reactions are preferably carried out in the absence of solvent (molten mixture) or in an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, toluene, tetrahydrofuran or dioxane.
  • solvent molten mixture
  • inert solvent such as dichloromethane, chloroform, toluene, tetrahydrofuran or dioxane.
  • strong acids such as para-toluenesulfonic acid is generally necessary for thermolysis.
  • the hydrogenolysis reactions are preferably carried out in the presence of a metal catalyst (Pd / C, Pt, etc.) in a suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), acetic acid ethyl acetate, etc. They are carried out at temperatures between 0 0 C and
  • the compounds (I ') correspond to the esterified form of the compounds (I).
  • different methods are applicable to regenerate E acid:
  • E contains at least one acid derived function (COOR a , -COSR 3 , -CONR a R b , -CSNR a R b ) or isostere (an acylsulfonamide, hydrazide or tetrazolyl radical). ).
  • E ' is in this case a group containing a chemical function that can be converted into acid derivative or isosteric acid by functionalization.
  • This function can easily be converted into acid derivative according to the methods known to those skilled in the art: for example, the ester preparation from carboxylic acid is achievable according to many well-documented methods.
  • the carboxylic acid function will be functionalized by condensation according to the methodologies described in the preceding paragraph (method A). This type of methodology will also be preferentially applied for the preparation of acylsulfonamide and hydrazide isosteres.
  • the compounds according to the invention of general formula (I) are preferably obtained by functionalization of the intermediate (VIII).
  • Group X is:
  • a leaving group for example, a halogen atom or a triflate group
  • a nucleophilic group for example, a hydroxyl, thiol or amino radical.
  • X is a leaving group, it may advantageously be substituted by various methods known to those skilled in the art.
  • a preferred pathway is aromatic nucleophilic substitution.
  • This type of reaction proceeds hot in the presence of a large excess of nucleophile (which may optionally act as a solvent).
  • Bases are often used to activate the nucleophile (for example, cesium carbonate, sodium tert-butylate, etc.).
  • This type of reaction is preferably carried out in common solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), dioxane or toluene. It can be carried out at temperatures of between 20 ° C. and the reflux temperature of the chosen solvent.
  • the molecules of general formula (I) may be obtained by a palladium catalyzed coupling reaction (such as the Buchwald-Hartwig reaction and its variants). These reactions are well known to those skilled in the art.
  • This type of reaction requires the presence of a palladium catalyst (for example, Pd (OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3 ), a ligand (for example BINAP, X-Phos, tri-tert-butylphosphine). and a base (e.g., Cs 2 CO 3 , sodium t-butylate). It can be carried out at temperatures of between 20 ° C. and the reflux temperature of the chosen solvent.
  • a palladium catalyst for example, Pd (OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3
  • a ligand for example BINAP, X-Phos, tri-tert-butylphosphine
  • a base e.g., Cs 2 CO 3 , sodium t-
  • solvents for example toluene, dimethylformamide, tetrahydrofuran (THF), N-methyl-2-pyrrolidone or dioxane.
  • X is a nucleophilic group
  • various methods known to those skilled in the art can be envisaged.
  • X may advantageously be alkylated to obtain a compound of formula (I).
  • X is a nitrogen atom (optionally substituted alkyl)
  • it can be functionalized as a secondary (or tertiary) amine function by nucleophilic substitution of a halogen derivative.
  • X is an oxygen (or sulfur) atom
  • it may be functionalized to the ether function (or thioether) by nucleophilic substitution of a halogen derivative.
  • a base is often necessary: it can be inorganic bases such as carbonates (for example sodium, cesium) or potash; organic bases such as trialkylamines (triethylamine, diisopropylethylamine, etc.) or pyridine may also be employed. These reactions can be carried out at temperatures between -25 ° C and
  • X is a nitrogen atom (optionally substituted alkyl)
  • it can be functionalized by reductive alkylation: condensation of an aldehyde or a ketone on the amine (formation of an imine) which can be reduced in situ (or after isolation) with a reducing agent (eg, NaBH 3 CN,
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • it may be functionalized according to the conditions of Mitsunobu (triphenylphosphine, diethyl azodicarboxylate).
  • Mitsunobu triphenylphosphine, diethyl azodicarboxylate
  • X is an oxygen atom
  • a preferred strategy consists in treating the phenolic derivative in the presence of sodium hydroxide in acetone with chloroform at a temperature of between 20 ° C. and 50 ° C.
  • (-SE) may be oxidized by methods known to those skilled in the art.
  • oxone ® may be used in a solvent such as water, methanol or dichloromethane at room temperature.
  • the group X is: - Let a leaving group: for example, a halogen atom or a triflate group; Let a nucleophilic group: for example, an amino radical.
  • Group G may be introduced according to the methods proposed in the preceding paragraph (method C).
  • G is a cyclic alkyleneimino radical. If X is a primary amine function (-NH 2 ), the group G may be generated by cyclization: condensation of a derivative containing two carbonyl functions (for example, glutaraldehyde) in the presence of a reducing agent (for example,
  • the compounds according to the invention are preferably obtained by functionalization of the intermediate (X).
  • Group X is:
  • a leaving group for example, a halogen atom or a triflate group
  • nucleophilic group for example, an amino radical.
  • Group X1 may be introduced according to the methods proposed in the "Method C" paragraph.
  • X is a nucleophilic group
  • another preferred route consists in condensing a carboxylic acid derivative (or activated derivative), chloroformate or isocyanate derivative (and sulfur analogs: isothiocyanate, etc.): for example, if X is an atom of nitrogen, these strategies make it possible to respectively generate amide, carbamate or ureido groups respectively. These reactions are preferably carried out in dichloromethane, chloroform, diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, toluene, acetonitrile or dimethylformamide.
  • THF tetrahydrofuran
  • a base is often necessary: it may be inorganic bases such as carbonates (sodium, cesium) or potash; organic bases such as trialkylamines (triethylamine, diisopropylethylamine, etc.) or pyridine may also be employed. These reactions can be carried out at temperatures of between -25 ° C. and 250 ° C., preferably between -10 ° C. and the boiling point of the envisaged solvent.
  • the molecules of general formula (I) may be obtained by a palladium-catalyzed coupling reaction chosen from the reactions of Suzuki-Miyaura, Heck, Stille, Sonogashira, etc. These reactions are well known to those skilled in the art.
  • the Suzuki reaction involves coupling an organoborated derivative (eg, a boronic acid) to the derivative bearing the leaving group (e.g., a brominated derivative) in the presence of a palladium catalyst (eg, Pd (PPh 3 ) 4 , Pd (OAc) 2 ), a ligand (for example BINAP) and a base (for example, CS 2 CO 3 , CsF).
  • a palladium catalyst eg, Pd (PPh 3 ) 4 , Pd (OAc) 2
  • a ligand for example BINAP
  • a base for example, CS 2 CO 3 , CsF.
  • Various solvents are usable, for example dimethylformamide, toluene, tetrahydrofuran, N-methyl-2-pyrrolidone or dioxane.
  • the compounds according to the invention of general formula (I) are preferably obtained by functionalization of the intermediate (Xl).
  • the group X is: - Let a leaving group: for example, a halogen atom or a triflate group;
  • a nucleophilic group for example, a hydroxyl, thiol or amino radical.
  • Group X3 can be introduced according to the methods proposed in the previous paragraph (method E).
  • the groups G, X 1, X 2, X 3, X 4, R 1, R 2, R 4, Y, E are as defined above.
  • a preferred route is to functionalize the ketone function according to methods well known to those skilled in the art such as the Wittig reaction or one of its variants (for example, the Homer-Emmons reaction).
  • the ketone reacts with a phosphorus ylide (commercial or prepared according to methods known to those skilled in the art) in the presence of a base.
  • chiral reducing agents for example, the use of transition metals in the presence of chiral ligands
  • transition metals for example, transition metals in the presence of chiral ligands
  • chiral reducing agents may preferentially be envisaged to preferentially synthesize one or other of the stereoisomers at the level of R4.
  • the compounds according to the invention of general formula (I) are preferably obtained by functionalization of the intermediate (XIII).
  • Groups G, X 1, X 2, X 3, X 4, R 1, R 3, R 2, R 4, Y 1 E are as defined above.
  • a preferential access route consists in deprotonating the substrate of formula (XIII) with a strong base. This activation allows the substitution of a derivative R3-X, X denoting a leaving group and R3 being as defined above.
  • These reactions can be carried out in various anhydrous solvents such as methyl tertiobutyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, toluene, acetonitrile.
  • the bases preferentially used are those derived from lithium (tBuLi, secBuLi, LDA, LiHMDS, etc.). These reactions can be carried out at temperatures between -78 ° C. and 50 ° C.
  • the leaving group X is to be chosen from the numerous leaving groups known to those skilled in the art: halogen atom, tosyl or mesyl groups , triflate group, etc.
  • this nucleophilic substitution can be carried out in the presence of a chiral ligand.
  • This type of approach allows an enantioselective synthesis of the derivatives of formula (I) by controlling the stereochemistry of the C-R3 bond formed.
  • Many chiral ligands known to those skilled in the art can be used for this type of reaction.
  • optically pure compounds when the molecule comprises one or more chiral centers, optically pure compounds (or enriched mixtures) can be prepared or purified according to usual methods known to those skilled in the art: asymmetric synthesis using chiral agents (catalysts, reagents); purification of the compounds or intermediates by stereoselective methods (chromatography on chiral phases, precipitation of a salt formed with a chiral counterion); etc.
  • the synthesis of the substituted N- (phenethyl) benzamide derivative compounds according to the invention preferably comprises a step of condensation of a mono- or poly-substituted 2-phenylethanamine type derivative with a mono benzoic acid derivative (or derivative) derivative. - or poly-substituted.
  • these two reagents will be synthesized or purified in optically pure (or enriched) forms before condensation.
  • a preferred route is to purify the amine or acid by a chromatographic technique (for example, on a chiral phase column).
  • Another preferred route is to purify the amine or acid by crystallization of the salts formed with respectively chiral carboxylic acids enantiopurs (tartaric acid, etc.) or chiral organic enantiopure bases (ephedrine, etc.).
  • Another preferred route is to protect the amine or acid with a protecting group containing an asymmetric center. The mixture can then be enriched in one or other of the diastereoisomers by crystallization, which after deprotection allows isolation of the amine or optically pure (or enriched) acid.
  • a particularly preferred object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (II) or (III), in which R 1 represents an alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical and R 2, R 3 and R 4 are carbon atoms. 'hydrogen.
  • R 1 represents an alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical
  • R 2 represents carbon atoms. 'hydrogen.
  • the inventors have developed a process for synthesizing these preferred compounds in enantiopure form. This methodology is given as example and is in no way limiting as to how to prepare the compounds according to the invention optically pure.
  • Groups G, X 1, X 2, X 3, X 4, X, R 1, Y, E are as defined above.
  • the intermediate (VIII ') will be easily obtained by condensation of the amine (XV) on the acid (VI) according to the methods known to those skilled in the art (see “method A”).
  • the intermediate (VIT) will be easily obtained by functionalization of the intermediate (XV) according to the methods known to those skilled in the art (see “method C”).
  • Prior protection of the amino function of (XV) by a protective group may be necessary if necessary. Numerous examples illustrating these access routes are described in the experimental part, from racemic and / or enantiopure intermediates of formula (XV).
  • the intermediate (XV) can be advantageously synthesized in 2 key steps from an ⁇ -amino acid, the absolute configuration of the latter being preserved.
  • the Grignard reaction (or derivative reaction using an organometallic agent)
  • Friedel-Craft acylation is a reaction well known to those skilled in the art. It is carried out in the presence of an acidic catalyst (for example, AlCl 3 or FeCl 3), an activated form of the protected ⁇ -amino acid (for example, acyl chloride), and an aryl derivative. These reactions are preferably carried out in anhydrous organic solvents such as dichloromethane, chloroform, diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether or tetrahydrofuran (THF). They can be carried out at temperatures of between -78 ° C. and 100 ° C., preferably between -20 ° C. and the boiling point of the envisaged solvent.
  • the orientation of the acylation may vary according to the substituents present on the aryl ring according to rules well known to those skilled in the art.
  • the Grignard reaction is again a well-known reaction.
  • the proposed method is not limited to organomagnesium agents but more generally to the numerous organometallic derivatives that can be prepared from an aryl halide (magnesium, lithian, zinc, etc.).
  • the aryl substrate previously activated in the form of an organometallic ion is reacted with the protected ⁇ -amino acid previously activated.
  • the activation of the acid functional function "Weinreb amide" is particularly relevant to achieve this type of reaction.
  • reaction are preferably carried out in anhydrous organic solvents such as dichloromethane, chloroform, diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, or toluene. They can be carried out at temperatures of between -100 ° C. and + 100 ° C., preferably between -78 ° C. and the boiling point of the envisaged solvent. The reaction will preferably be carried out under mild conditions (especially at low temperature) so as not to favor racemization.
  • anhydrous organic solvents such as dichloromethane, chloroform, diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, or toluene. They can be carried out at temperatures of between -100 ° C. and + 100 ° C., preferably between -78 ° C
  • the reduction of the intermediate (XIV) to (XV) can be envisaged in various ways known to those skilled in the art.
  • this reduction will be carried out in an acid medium (for example, trifluoroacetic acid) with trialkyl silane (for example, triethylsilane).
  • the acid used can act as a solvent.
  • solvents may be added such as acetonitrile, carbon tetrachloride or water.
  • These reactions can be carried out at temperatures between -78 ° C. and 100 ° C., preferably between 0 ° C. and the boiling point of the envisaged solvent.
  • This reduction can be envisaged directly on the intermediate of type (XIV) or after a partial reduction of the ketone function as a function of alcohol (by prior action of a hydride such as NaBH 4 for example).
  • the compounds of formula (XV) according to the invention or X is a hydroxyl radical (-OH) located para to the - CH2- motif are here named (XV). They are preferably obtained according to the following process:
  • the ⁇ -amino acid is protected by a Cbz (benzyloxycarbonyl) group and then activated in the form of Weinreb amide.
  • the action of the organomagnesium makes it possible to form a ketonic intermediate which is then reduced and then deprotected, which makes it possible to isolate the intermediates of formula (XV) in enantiopure form.
  • Another methodology consists in purifying (or enriching) a racemic mixture of compounds of formula (I) according to the invention.
  • a preferred route is to purify the compounds by chromatography.
  • Some of the compounds according to the invention may contain an acid function (in particular at the group E) and / or a basic function (especially at the group G). They can therefore advantageously be purified by crystallization as described above: formation of salts or protection of the molecule by chiral agents.
  • the compound is desired in the form of a salt, the latter will be obtained in a last step known to those skilled in the art, not mentioned in the synthesis routes presented above.
  • a preferred route is to use an ion exchange resin to obtain the desired salts.
  • FIG. 1 In vitro Evaluation of the Activating Properties of the PPARs of the Compounds According to the Invention at 10 ⁇ M
  • the Activation of the PPARs is Evaluated in Vitro on a Monkey Kidney Fibroblast (COS-7) Line by Measuring the transcriptional activity of chimeras consisting of the DNA binding domain of the yeast Gal4 transcription factor and the ligand binding domain of the different PPARs.
  • the compounds are tested at 10 ⁇ M on Gal4-PPAR ⁇ , ⁇ , ⁇ chimeras.
  • the induction factor i.e., the ratio of the luminescence induced by the compound to the luminescence induced by the control, is measured for each condition. It is then normalized with respect to an internal reference compound and the results are expressed in percentages: the higher the percentage of activation, the more the compound has an activating character of the PPARs.
  • FIGS. 2 In Vitro Evaluation of the Activating Properties of the PPARs of the Compounds According to the Invention as a Function of the Dose
  • the activation of the PPARs is evaluated in vitro on a monkey kidney fibroblast (COS-7) line, by measuring the transcriptional activity of chimeras consisting of the DNA binding domain of the Gal4 transcription factor of the yeast and the ligand binding domain of the different PPARs.
  • the compounds are tested at doses of between 0.01 and 10 ⁇ M on the Gal4-PPAR ⁇ , ⁇ , ⁇ chimeras.
  • the induction factor i.e., the ratio of the luminescence induced by the compound to the luminescence induced by the control, is measured for each condition. It is then normalized with respect to an internal reference compound and the results are expressed in percentages: the higher the percentage of activation, the more the compound has an activating character of the PPARs.
  • FIG. 3 In Vitro Evaluation of the Affinity of the Compounds According to the Invention for 100 ⁇ M ATP-dependent Potassium Channels
  • the results presented reflect the specific affinity of the compounds according to the invention for the ATP-dependent potassium channels (K + A TP).
  • the compounds according to the invention are tested at 100 ⁇ M: the higher the measured percentage, the higher the Compound affinity for ATP-dependent potassium channels is strong.
  • FIG. 4 In vitro Evaluation of the Insulinosecreating Character of the Compounds According to the Invention
  • the activation of insulin secretion is evaluated in vitro on a rat pancreatic cell line (INS-1) by measuring the concentration of insulin secreted in the culture medium in the presence of a low glucose concentration. (2.8 mM).
  • the compounds according to the invention are tested at doses of between 1 and 100 ⁇ M.
  • the results are represented by the induction factor for each condition, i.e. the ratio of the insulin concentration induced by the compound to the glucose-induced concentration of 2.8 mM alone: the higher this factor is. high, the more the compound has an insulin-secretory character.
  • the purpose of this study is to evaluate in vivo the insulin secretor character of the compounds according to the invention.
  • the oral administration of insulin secretor compounds results in a significant increase in the plasma insulin level.
  • This induced hyperinsulinemia causes a drop in blood sugar.
  • the curve presented represents the plasma insulin concentration of the animal over time and reflects the insulinosecretory effect of the compounds according to the invention (administered orally in fasted rats).
  • FIG. 6 In Vivo Evaluation of the Regulation of Gene Expression by the Compounds According to the Invention The ability of the compounds according to the invention to induce transcriptional activity is evaluated in vivo in mice. The treatment of these animals with a PPAR ⁇ agonist must be reflected in the skeletal muscle tissue by a modification of the expression of the target genes whose expression is under the control of the PPAR ⁇ receptor.
  • the genes we are studying in this experiment are PDK4 (Pyruvate Deshydrogenase Kinase isoform 4, carbohydrate metabolism enzyme) and UCP3 (UnCoupling Protein 3, decoupling protein involved in energy dissipation). The higher the measured induction factor, the more the test compound increases the expression of the gene under study.
  • FIG. 7 In vitro evaluation of the properties promoting the reverse transport of cholesterol of the compounds according to the invention by measuring the expression of the ABCA1 gene in macrophages.
  • the effect of the compounds according to the invention on the reverse transport of cholesterol was evaluated by measuring the expression of the ABCA1 gene in macrophages.
  • the results are shown in FIG. 7: the higher the expression of ABCA1 (high induction factor), the more the compound according to the invention stimulates the reverse transport of cholesterol.
  • FIG. 8 In vitro evaluation of the anti-inflammatory properties of the compounds according to the invention by measuring the secretion of IL-6 by macrophages pretreated with the compounds according to the invention and stimulated with LPS
  • the anti-inflammatory effects of the compounds according to the invention were evaluated by measuring the secretion of interleukin-6 (IL-6) by macrophages pretreated for 24 hours with the compounds according to the invention and stimulated for 6 hours with LPS (lipopolysaccharide, causes an inflammatory response of the cells).
  • IL-6 interleukin-6
  • LPS lipopolysaccharide
  • Figure 9 In vitro evaluation of the activating properties of the oxidation of fatty acids of the compounds according to the invention.
  • the effect of the compounds according to the invention on the oxidation of fatty acids was evaluated in mouse muscle cells (C 2 Ci 2 ) by measuring the amount of tritiated water formed during the mitochondrial oxidation of acids. fatty labeled with 3 H. the results are shown in Figure (9) by the induction factor that is to say the ratio between the beta-oxidation of fatty acids induced by the compound according to the invention and that induced by DMSO alone: the higher this factor, the more the compound according to the invention activates the oxidation of fatty acids.
  • organometallic (organomagnesium) derivatives used are commercially available or can be synthesized from the corresponding halides according to methods known to those skilled in the art.
  • the washes are carried out with saturated aqueous solutions of sodium chloride (NaCl.sub.3), molar solutions of sodium hydroxide (1M NaOH) or hydrochloric acid (MHCM).
  • the aryl halide derivative (1 eq) is dissolved in acetonitrile (0.1 to 5 mol / l) and potassium carbonate (3 to 4 eq) is added.
  • the nucleophile to be substituted (amine or thiol, 1 to 3 eq) is added.
  • the mixture is refluxed and stirred for 16 h.
  • the salts are filtered and the solvent is partially removed by evaporation under reduced pressure.
  • the residue is acidified with an aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate (3 times).
  • the organic phases are combined and the resulting solution is successively washed with NaCIsat, dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ), filtered and evaporated.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization of the corresponding salt (for example, by preparation of the hydrochloride in diethyl ether).
  • the aryl halide derivative (1 eq) is dissolved in the amine (0.5 to 5 mol / l) to be substituted and the whole is heated to reflux and stirred for 16 h.
  • the solvent is removed by evaporation under reduced pressure and / or washing with a 1M aqueous hydrochloric acid solution of the residue previously taken up in ethyl acetate.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel or by crystallization of the corresponding salt (for example, by preparation of the hydrochloride in diethyl ether).
  • Protocol B LDA-mediated alkylation
  • the substrate to be alkylated (1 eq) is dissolved in THF (0.1 to 1 mol / l) and cooled to -78 ° C.
  • the LDA (1 to 3 eq, 2M solution in THF) is added dropwise and the medium is stirred for 30 min at -78 ° C.
  • the halogenated derivative (1 to 3 eq) is then added and the reaction medium is brought slowly to room temperature. After a few hours, the reaction medium is cooled to 0 ° C., hydrolyzed with a saturated solution of ammonium chloride, and extracted with ethyl acetate (3 times).
  • the acid (1 eq) is dissolved in toluene (0.1 to 1 mol / l).
  • Triethylamine (1, 1 eq) and diphenylphosphoryl azide (DPPA, 1eq) are successively added.
  • the solution is stirred at room temperature for 30 minutes and then gently brought to reflux. The reflux is maintained for 1 to 2 hours then the reaction medium is brought to 50 ° C.
  • the alcohol Benzyl (3 eq) is added and the mixture is refluxed and stirred for 16 hours.
  • the medium is cooled to room temperature and hydrolyzed with a solution of sodium hydrogencarbonate. It is extracted with ethyl acetate (3 times).
  • Protocol D substitution of a halogen derivative with a phenol derivative
  • the phenol derivative (1 eq) is dissolved in acetonitrile (0.1 to 1 mol / l) and potassium carbonate (3 to 4 eq). ) is added.
  • the suspension is stirred for 30 minutes under reflux and then the halogenated derivative (1 to 2 eq) is added dropwise.
  • the heating is maintained for 16 h and then the solvent is evaporated and taken up in ethyl acetate.
  • the residue is filtered and the filtrate is washed successively with 1M HCl, 1M NaOH and NaCl.
  • the crude reaction product is then dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ), filtered and evaporated.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • the derivative to be reduced (alkene, benzyl ether, CBz, etc.) (1 eq) is solubilized in methanol (0.1 to 1 mol / l) and added with a catalytic amount of palladium on carbon (Pd / C 10 %).
  • the reaction medium is placed under hydrogen at atmospheric pressure for 16 hours.
  • the crude is then filtered on celite ® and the filtrate evaporated.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • Protocol F condensation with PvBOP
  • Protocol G Acid Hydrolysis of Tert Obutyl Ester Functions
  • the ester (1 eq) is solubilized in dichloromethane (1 to 5 mol / l) and then trifluoroacetic acid (1 to 5 eq) is added.
  • the reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then evaporated to dryness.
  • the expected product is purified by washing, by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • the ester (1 eq) is dissolved in an equivolumetric mixture ethanol / 2M sodium hydroxide (0.1 to 1 mol / l) and the mixture is stirred vigorously for 3 h at room temperature.
  • the crude reaction product is acidified by addition of an aqueous solution of hydrochloric acid, concentrated and then extracted with dichloromethane (3 times).
  • the resulting organic phase is washed with NaCIsat, dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ), filtered and concentrated.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • the derivative of the aniline type is solubilized in 6M hydrochloric acid (1 to 10 mol / l) and then NaN ⁇ 2 (1.5 eq, solubilized in water) is added. The medium is cooled to 0 ° C.
  • CuSO 4 (5 eq) and NaCl (or NaBr according to the desired halide, 8 eq) are solubilized in water (1 to 10 mol / l). then an aqueous solution of NaHSO 3 (3 eq, 1 to 10 mol / l) is added.
  • the white precipitate obtained is filtered, rinsed with water and dissolved in 6M hydrochloric acid (1 to 10 mol / l).
  • Protocol J Horner-Emmons Standard Reaction Under an anhydrous atmosphere, sodium hydride (1 eq) is suspended in anhydrous THF (0.1 to 5 mol / l). The medium is cooled to 0 ° C. and the phosphonate (1 eq) is added slowly. The medium is brought to room temperature and stirred for 30 minutes. The carbonyl derivative (1 eq) is added then the reaction medium is refluxed for 16 hours. The medium is cooled to ambient temperature and hydrolysed by adding water (optionally acidic). The medium is extracted with ethyl acetate (3 times). The resulting organic phase is washed with NaCIsat, dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ), filtered and concentrated. Depending on the case, the expected product is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • Protocol K conversion of a phenol derivative to a 2-methylphenoxypropanoic acid derivative
  • Phenol (1 eq) is solubilized in acetone (36 to 72 eq). Soda (9 to 25 eq) is added and the resulting suspension is heated at 35 ° C for 30 min. Chloroform (4.5 eq) is added dropwise to the medium with stirring at 35 ° C (strongly exothermic reaction). The reaction is maintained for 1 hour, cooled to room temperature, acidified by addition of HCl and extracted with dichloromethane (3 times). The organic phases are combined and the resulting solution is washed successively with NaCIsat, dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ), filtered and evaporated. Depending on the case, the expected product is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • Protocol L Condensation of a sulfonamide derivative by EDC / DMAP
  • the sulfonamide (1 eq) is solubilized in dichloromethane (0.1 to 1 mol / l) and successively added DMAP (1 to 2 eq) and acid to be condensed (1 eq).
  • the reaction crude is cooled to 0 ° C. and the EDC (1 eq) is added. Stirring is maintained overnight at room temperature.
  • the reaction crude is successively washed with 1 M HCl (3 times) and NaClsat (3 times).
  • the organic phase is dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ), filtered and evaporated.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • Protocol M HBTU / HOBt condensation
  • Protocol N Alkylation of triethyl phosphonoacetate
  • Step 1 1- (4- (benzyloxy) phenyl) propan-2-one
  • the 4-hydroxyphenylacetone is benzylated with benzyl bromide according to protocol D.
  • the crude is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 8/2).
  • Step 2 N-benzyl-1- (4- (benzyloxy) phenyl) propan-2-amine
  • Step 1 (S) -2- (benzyloxycarbonylamino) propanoic acid.
  • Step 2 (S) -2- (benzyloxycarbonylamino) -N-methoxy-N-methylpropionamide.
  • Step 3 (S) -1 - [(4- (Benzyloxy) phenyl)] - 2 - [(benzyloxycarbonylamino)] propan-1-one
  • magnesium 1.1 g, 44 mmol
  • An iodine crystal is added to the reaction medium and the mixture is refluxed.
  • 1- (benzyloxy) -4-bromobenzene 13 g, 48 mmol
  • solubilized in 50 ml of freshly distilled THF is added dropwise and the reaction mixture is stirred under reflux of THF for 3 hours.
  • Step 4 (S) -1 - [(4- (Benzyloxy) phenyl)] - 2 - [(benzyloxycarbonylamino)] propan-1-ol.
  • the preceding intermediate (4.0 g, 10 mmol) is solubilized in methanol (40 ml) and sodium tetraborohydride (1.0 g, 31 mmol) is added to the medium. reaction. After stirring for 3 hours at ambient temperature, the reaction medium is cooled to 0 ° C., is hydrolyzed with a 1M HCl solution and extracted with ethyl acetate (3 times).
  • Step 5 (S) - [I - [4- (2- (benzyloxycarbonylamino) propyl) phenoxy] methyl] benzene.
  • the previous intermediate (3.16 g, 8.08 mmol) is solubilized in trifluoroacetic acid (24 ml).
  • Triethylsilane (2.82 g, 24.2 mmol) is added to the previously cooled solution by an ice bath. After stirring for 5 hours at 0 ° C., the reaction medium is diluted with dichloromethane, hydrolyzed with aqueous ammonia solution (28%) and extracted with dichloromethane (3 times).
  • Step 6 (S) -4- (2-aminopropyl) phenol.
  • This amine is synthesized according to the same procedures from D-aianine.
  • This amine is synthesized in 3 steps. In this example, it is isolated as trifluoroacetate salt.
  • Step 1 4- (2-N-Fe / Y-Butoxycarbonyl-aminoethyl) phenol
  • the 4- (2-aminoethyl) phenol hydrochloride (10 g, 57.59 mmol) is dissolved in a mixture of 1M sodium hydroxide (75 ml) and Fe / f-butanol (75 ml).
  • Di-tert-butyl dicarbonate (12.6 g, 57.59 mmol) is added portionwise over 15 minutes.
  • Step 2 Ethyl 2- [4- (2-N-fe / ⁇ f-butoxycarbonylaminoethyl) phenoxy] -2-methylpropanoate
  • the preceding phenolic intermediate (8.5 g, 35.8 mmol) is solubilized in dimethylformamide (50 ml). Potassium carbonate (14.85 g, 107 mmol) is added and the suspension is stirred for 30 minutes at room temperature. The Ethyl bromoisobutyrate (5.6 mL, 39.4 mmol) is then added dropwise and the mixture is stirred for 16 h at room temperature. The salts are filtered on frit and rinsed with ethyl acetate (300 ml). The filtrate is washed with water (100 ml), 1 M NaOH (3 x 100 ml), 1 M HCl (3 x 100 ml) and NaCIsat (3 x 100 ml).
  • Step 3 Ethyl 2- [4- (2-aminoethyl) phenoxy] -2-methylpropanoate trifluoroacetate
  • Step 1 Methyl 3- (4- (benzyloxy) phenyl) propionate
  • Methyl 3- (4-hydroxyphenyl) propionate is benzylated according to the D protocol. Yield: 93%
  • Step 2 methyl 3- (4- (benzyloxy) phenyl) -2,2-dimethylpropionate
  • methyl ester is alkylated with methyl iodide according to protocol B. It is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 95/5).
  • Step 3 3- (4- (benzyloxy) phenyl) -2,2-dimethylpropionic acid
  • the foregoing methyl ester is saponified according to protocol H.
  • Step 4 Benzyl 1- (4- (benzyloxy) phenyl) -2-methylpropan-2-ylcarbamate
  • the carboxylic acid above is rearranged according to protocol C. It is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 95/5).
  • Step 5 4- (2-Amino-2-methylpropyl) phenol
  • the preceding intermediate (4.5 g, 17.9 mmol) is solubilized in methanol previously saturated with ammonia (100 ml). Raney nickel (catalytic amount) is added and the reaction mixture is stirred overnight at 80 0 C under a hydrogen pressure of 80 bar. The medium is cooled and filtered on celite ® . The resulting amine is purified by chromatography on silica gel
  • Step 3 4- (1-Amino-2-methylpropan-2-yl) phenol
  • the above intermediate is hydrogenated according to protocol E. No purification is necessary except for the conversion of the catalyst. Yield: 95% Appearance: beige powder
  • Step 1 2- (4- (benzyloxy) phenyl) propanenitrile 2- (4- (benzyloxy) phenyl) acetonitrile is alkylated with methyl iodide according to protocol B. It is purified by chromatography on silica gel
  • the preceding intermediate (5.2 g, 22.1 mmol) is solubilized in methanol previously saturated with ammonia (100 ml). Raney nickel (catalytic amount) is added and the reaction medium is stirred overnight at 70 ° C. under a hydrogen pressure of 70 bar. The medium is cooled and filtered on celite ® . The resulting amine is purified by chromatography on silica gel
  • Step 3 4- (1-Aminopropan-2-yl) phenol
  • the previous intermediate is hydrogenated according to protocol E. No purification is necessary except the fitration of the catalyst. Yield: 97%
  • Example 2-6 Ethyl 2- [4- (1-aminopropan-2-yl) phenoxy] -2-methylpropanoate
  • This amine is synthesized in 3 steps from amine 2-5 following procedures identical to those described in Example 2-2.
  • the amine is isolated as trifluoroacetate salt.
  • Step 1 4- (1-N-Fe-butoxycarbonyl-aminopropan-2-yl) phenol
  • Step 2 Ethyl 2- [4- (1-N-Fe / f-butoxycarbonyl-aminopropan-2-yl) phenoxy] -2-methylpropanoate
  • Step 3 Ethyl 2- [4- (1-aminopropan-2-yl) phenoxy] -2-methylpropanoate trifluoroacetate Yield: quantitative Appearance: pale yellow oil
  • Step 1 2- (4- (benzyloxy) phenyl) hexanenitrile
  • 2- (4- (benzyloxy) phenyl) acetonitrile is alkylated with butyl bromide according to protocol B. It is purified by chromatography on silica gel
  • Step 2 2- (4- (Benzyloxy) phenyl) hexan-1-amine
  • the above intermediate (4.9 g, 17.5 mmol) is solubilized in methanol previously saturated with ammonia (100 ml). Raney nickel (catalytic amount) is added and the reaction medium is stirred overnight at 70 ° C. under a hydrogen pressure of 70 bar. The medium is cooled and filtered on celite ® . The resulting crude is used as such for the next step, without analyzes.
  • Step 3 4- (1-aminohexan-2-yl) phenol
  • the previous intermediate is hydrogenated according to protocol E. No purification is necessary except the fitration of the catalyst.
  • Example 2-8 tert-butyl 2- [4- (1-aminopropan-2-yl) -3-methyl-phenoxy] -2-methylpropanoate
  • Step 1 Ferf-butyl 2- [4-acetyl-3-methylphenoxy] -2-methylpropanoate
  • 4-hydroxy-2-methylacetophenone is alkylated according to protocol D.
  • the crude is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 9/1).
  • Step 2 Fe / f-butyl 2- [4- (1- (ethoxycarbonyl) prop-2-en-2-yl) -3-methylphenoxy] -2-methylpropanoate
  • the above intermediate is functionalized with triethyl phophonoacetate according to protocol J.
  • the crude is purified by chromatography on silica gel
  • Step 4 tert-butyl 2- [4- (1- (hydroxycarbonyl) propan-2-yl) -3-methylphenoxy] -2-methylpropanoate
  • Step 5 tert-butyl 2- [4- (1-benzyloxycarbonylamino-propan-2-yl) -3-methylphenoxy] -2-methylpropanoate
  • Step 6 tert-butyl 2- [4- (1-aminopropan-2-yl) -3-methylphenoxy] -2-methylpropanoate
  • the previous intermediate is reduced according to protocol E. No purification is necessary except the filtration of the catalyst.
  • Step 1 [1- [4- (3- (ethoxycarbonyl) but-2-en-2-yl) phenoxy] methyl] benzene 4-Benzyloxyacetophenone is functionalized with triethyl 2-phophonopropionate according to protocol J. The crude is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 9/1).
  • Step 2 4- (3- (ethoxycarbonyl) butan-2-yl) phenol
  • Step 3 tert-butyl 2- [4- (3- (ethoxycarbonyl) butan-2-yl) phenoxy] -2-methylpropanoate
  • the phenolic intermediate is alkylated according to protocol D.
  • the crude is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 95/5). Yield: 79% Appearance: colorless oil
  • Step 4 Fe / f-Butyl 2- [4- (3- (hydroxycarbonyl) butan-2-yl) phenoxy] -2-methylpropanoate
  • the previous intermediate is saponified according to protocol H.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel (95/5 dichloromethane / methanol).
  • Step 5 tert-butyl 2- [4- (3-benzyloxycarbonylamino-butan-2-yl) phenoxy] -2-methylpropanoate
  • Step 6 Fert -butyl 2- [4- (3-aminobutan-2-yl) phenoxy] -2-methylpropanoate
  • the previous intermediate is reduced according to protocol E. No purification is necessary except for filtering the catalyst. Yield: 97%
  • Step 1 Fe / f-butyl 2- [4-formylphenoxy] -2-methylpropanoate 4-hydroxybenzaldehyde is alkylated according to protocol D.
  • the crude is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 85 / 15). Yield: 49% Appearance: white powder
  • Step 2 tert-butyl 2- [4- (2- (ethoxycarbonyl) pentenyl) phenoxy] -2-methylpropanoate
  • the previous intermediate is functionalized with triethyl phosphonopentanoate according to protocol J.
  • the crude is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 9/1). Yield: 81% Appearance: colorless oil
  • Step 3 tert-butyl 2- [4- (2- (ethoxycarbonyl) pentyl) phenoxy] -2-methylpropanoate
  • Step 4 tert-butyl 2- [4- (2- (hydroxycarbonyl) pentyl) phenoxy] -2-methylpropanoate
  • Step 5 Fert -butyl 2- [4- (2- (benzyloxycarbonylamino) pentyl) phenoxy] -2-methylpropanoate
  • Step 6 tert-butyl 2- [4- (2-aminopentyl) phenoxy] -2-methylpropanoate
  • protocol E No purification is necessary except for filtration of the catalyst. Yield: 94% Appearance: colorless oil
  • Step 1 ethyl 2- [diethylphosphono] octanoate
  • the triethyl phosphonoacetate is alkylated with 6-bromohexane according to the protocol N.
  • the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel
  • Step 3 2- [4- (2- (ethoxycarbonyl) octenyl) phenoxy] tetrahydropyran
  • the preceding intermediate is functionalized with ethyl 2- [diethylphosphono] octanoate according to protocol J.
  • the reaction crude is purified by gel chromatography. silica (cyclohexane / dichloromethane 1/9). Yield: 70% Appearance: transparent oil
  • Step 4 2- [4- (2- (ethoxycarbonyl) octyl) phenoxy] tetrahydropyran This compound is obtained by catalytic hydrogenation of the above intermediate according to protocol E.
  • Step 6 [1- [4- (2- (Benzyloxycarbonyl) octyl) phenoxy] methyl] benzene
  • Step 7 [1- [4- (2- (hydroxycarbonyl) octyl) phenoxy] methyl] benzene
  • Step 8 [1- [4- (2- (Benzyloxycarbonylamino) octyl) phenoxy] methyl] benzene
  • the carboxylic acid above is rearranged according to protocol C.
  • the crude is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 8/2).
  • Step 9 4- (2-aminooctyl) phenol
  • the preceding intermediate is obtained by catalytic hydrogenation according to protocol E.
  • Step 1 [2- (diethylphosphono) -3- (phenyl)] propanoate
  • the triethyl phosphonoacetate is alkylated with benzyl bromide according to the protocol N.
  • the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel
  • Step 3 2- [4- (2- (ethoxycarbonyl) -3- (phenyl) propenyl) phenoxy] tetrahydropyran
  • the above intermediate is functionalized with [2- (diethylphosphono) -3- (phenyl)] -propanoate.
  • ethyl according to protocol J.
  • the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 9/1). Yield: 39% Appearance: transparent oil
  • Step 4 4- [2-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] phenol.
  • Step 5 Fert -butyl 2- [4- [2-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] phenoxy] -2-methylpropanoate.
  • This compound is obtained by substitution of tert-butyl 2-bromo-2-methylpropanoate with the phenol derivative according to protocol D.
  • the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 8/2). Yield: 66% Appearance: white solid
  • Step 6 tert-butyl 2- [4- [2-hydroxycarbonyl-3-phenylpropyl] phenoxy] -2-methylpropanoate.
  • This compound is obtained by saponification of the previous intermediate according to protocol H.
  • Step 7 tert-butyl 2- [4- [2- (benzyloxycarbonylamino) -3- (phenyl) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate.
  • the carboxylic acid above is rearranged according to protocol C.
  • the crude is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 7/3).
  • Step 8 tert-butyl 2- [4 - [(2-amino-3-phenyl) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate.
  • Step 1 ethyl [2- (diethylphosphono) -3- (methyl)] butanoate.
  • the triethyl phosphonoacetate is alkylated with 2-bromopropane according to the N protocol.
  • the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel.
  • Step 2 4- [hydroxytetra-2 / - / - hydropyran] benzaldehyde.
  • the 4-hydroxybenzaldehyde (20 g, 164 mmol) and the PPTS (1 g, 0.024 mmol) are solubilized in dichloromethane (440 ml), and the reaction medium is stirred for 30 minutes.
  • 3,4-Dihydro-2H-pyran previously solubilized in dichloromethane (100 ml) is added dropwise to the reaction medium. The latter is stirred at room temperature for 24 hours.
  • the reaction medium is hydrolyzed with distilled water, and then the aqueous phase is extracted with dichloromethane (3 times).
  • Step 3 2- [4- (2- (ethoxycarbonyl) -3- (methyl) butenyl) phenoxy] tetrahydropyran
  • the preceding intermediate is functionalized with [2- (diethylphosphono) -3- (methyl)] butanoate.
  • ethyl according to protocol J.
  • the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 8/2). Yield: 70% Appearance: transparent oil
  • Step 4 2- [4- (2- (ethoxycarbonyl) -3- (methyl) butyl) phenoxy] tetrahydropyran.
  • Step 5 4- [2-ethoxycarbonyl-3-methylbutyl] phenol.
  • This compound is obtained by saponification of the previous intermediate according to protocol H.
  • Step 6 [1- [4- (2- (Benzyloxycarbonyl) -3- (methyl) butyl) phenoxy] methyl] benzene.
  • This compound is obtained by substitution of benzyl bromide by the phenol derivative, previously synthesized, according to protocol D.
  • the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 96/4). Yield: 100% Appearance: white solid
  • Step 7 [1- [4- (2- (hydroxycarbonyl) -3- (methyl) butyl) phenoxy] methyl] benzene
  • This compound is obtained by saponification of the above intermediate according to protocol H.
  • the crude is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 1/1). Yield: 52% Appearance: white solid
  • Step 8 [1- [4- (2- (benzyloxycarbonylamino) -3-
  • Step 9 4 - [(2-Amino-3-methyl) butyl] phenol.
  • the preceding intermediate is obtained by catalytic hydrogenation according to protocol E.
  • the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (9/1 dichloromethane / methanol). Yield: 88% Appearance: brown oil 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ⁇ in ppm): from 0.99 to 1.02 (m, 6H); from 1.72 to 1.78 (m, 1H); from 2.31 to 2.38 (m, 1H); from 2.79 to 2.87 (m, 2H); 3.85 (s (broad), 3H); 6.69 (d, 8.5 Hz, 2H); 7.01 (d, 8.5 Hz, 2H).
  • Step 2 5-amino-2- (piperidin-1-yl) benzoic acid
  • the previous intermediate is hydrogenated according to protocol E (using DMF for solvent and not methanol).
  • the resulting compound is purified by chromatography on silica gel (95/5 dichloromethane / methanol). Yield: 82% Appearance: beige powder
  • the methyl 3-amino-2-naphthoate (1.5 g, 7.5 mmol) is taken up in a dioxane / glacial acetic acid mixture (20 ml / 40 ml) and cooled to 0 ° C.
  • An aqueous solution of glutaraldehyde (25%, 1.7 ml, 10 mmol) is added and the mixture is stirred for one hour at 0 ° C.
  • the sodium cyanoborohydride (2.3 g, 37 mmol) is added portionwise and the mixture is stirred during the addition. night at room temperature.
  • the medium is hydrolyzed (dropwise addition of a 10% aqueous solution of NaHCO 3) and then extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 50 ml). The organic phase is then washed with NaCIsat, dried over MgSO 4 and evaporated. The oil obtained is purified by chromatography on silica gel (heptane / ethyl acetate 9/1).
  • Step 2 3- (piperidin-1-yl) -2-naphthoic acid
  • the preceding intermediate is saponified according to protocol H. No purification is necessary after washing.
  • Step 2 3-amino-4- (piperidin-1-yl) benzoic acid This compound is obtained by hydrogenation of the above intermediate according to protocol E. It is purified by chromatography on silica gel (95/5 dichloromethane / methanol). Yield: 3% Appearance: beige solid
  • Step 3 3-chloro-4- (piperidin-1-yl) benzoic acid This intermediate is obtained from 3-amino-4- (piperidin-1-yl) benzoic acid using the protocol I. It is purified by chromatography on silica gel (95/5 dichloromethane / methanol).
  • Step 2 ethyl 5-butyryl-2- (piperidin-1-yl) benzoate
  • Aluminum chloride (9.1 g, 68.6 mmol) is suspended in dichloromethane (500 ml).
  • Ethyl 2- (piperidin-1-yl) benzoate (5.0 g, 21.4 mmol) is added and the solution is cooled to 0 ° C.
  • Butanoyl chloride (3.0 g, 27.9 g) mmol) is added dropwise to the mixture and the medium is stirred for 16 hours at room temperature.
  • the crude is neutralized by addition of ice and the expected is extracted with dichloromethane (300 ml).
  • Step 3 5-Butyryl-2- (piperidin-1-yl) benzoic acid
  • the foregoing intermediate is saponified according to protocol H. No purification is necessary after washes.
  • Example 4-2 4- [2- (5-Chloro-2- (piperidin-1-yl) benzamido) -2-methylpropyl] phenol
  • This intermediate is obtained by condensation between amine 2-3 and acid 3-1 according to protocol F. It is purified by chromatography on silica gel
  • Example 4-7 4- [2 - ((3- (Piperidin-1-yl) -2-naphthoyl) amino) propyl] phenol
  • This intermediate is obtained by condensation between amine 2-1 and acid 3-2 according to protocol F. It is purified by chromatography on silica gel
  • Example 4-8 4- [2- (3-Chloro-4- (piperidin-1-yl) benzamido) propyl] phenol
  • Example 5-1 Ethyl 2- [4- [2- (2-fluorobenzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
  • This intermediate is obtained by condensation between amine 2-1 and 2-fluorobenzoic acid according to protocol F. It is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 7/3).
  • Step 2 Ethyl 2- [4- [2- (2-fluorobenzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
  • This intermediate is obtained by substituting ethyl bromoisobutyrate with the above phenol derivative according to protocol D. It is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 7/3). Yield: 64% Appearance: colorless oil
  • Example 5-2 Ethyl 2- [4- [2- (2-fluoro-5-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
  • Step 1 4- [2- (2-fluoro-5-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenol This intermediate is obtained by condensation between the amine 2-1 and the 2-fluoro acid
  • Step 2 Ethyl 2- [4- [2- (2-fluoro-5-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
  • Step 1 4- [2- (2-fluoro-4-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenol
  • This intermediate is obtained by condensation between the amine 2-1 and the 2-fluorinated acid.
  • Step 2 Ethyl 2- [4- [2- (2-fluoro-4-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
  • Step 1 4- [2- (3-fluoro-5-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenol
  • This intermediate is obtained by condensation between amine 2-1 and 3-fluoro-5-trifluoromethylbenzoic acid according to the protocol M.I. is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 8/2). Yield: 45% Appearance: colorless oil
  • Step 2 Ethyl 2- [4- [2- (3-fluoro-5-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
  • Step 1 4- [2- (2-Fluoro-3-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenol
  • This intermediate is obtained by condensation between amine 2-1 and 2-fluoro-3-trifluoromethylbenzoic acid according to protocol M. It is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 7/3). It is used for the suite without analyzes.
  • Step 2 Ethyl 2- [4- [2- (2-fluoro-3-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
  • This intermediate is obtained by substituting ethyl bromoisobutyrate with the above phenol derivative according to protocol D. It is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 8/2).
  • Example 5-6 Ethyl 2- [4- [2- (4-fluoro-3-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
  • This intermediate is obtained by condensation between the amine 2-1 and the 4-fluorinated acid.
  • Step 2 Ethyl 2- [4- [2- (4-fluoro-3-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
  • This intermediate is obtained by substituting ethyl bromoisobutyrate with the above phenol derivative according to protocol D. It is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 8/2).
  • Step 1 Ethyl 2- [4- [2- (2- (1H-pyrrol-1-yl) benzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
  • Step 2 2- [4- [2- (2- (1H-pyrrol-1-yl) benzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoic acid
  • This compound is obtained by saponification of the preceding intermediate according to the H protocol. It is purified by silica gel chromatography.
  • Step 1 Ethyl 2- [4- [2- (2 - ((3S, 5R) -3,5-dimethylpiperidin-1-yl) benzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
  • 3,5-dimethylpiperidine prepared from commercial cis / trans mixture by recrystallization of the hydrochloride form in toluene) according to protocol A (using cesium carbonate). It is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 8/2).
  • Step 2 2- [4- [2- (2 - ((3S, 5R) -3,5-dimethylpiperidin-1-yl) benzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoic acid
  • This compound is obtained by saponification of the preceding intermediate according to the H protocol. It is purified by silica gel chromatography.
  • the two enantiomers of compound 4 are separated by Chiralpak®AD (250 * 2.5mm, 20 ⁇ m, Chiral Technologies Europe) semi-preparative chiral HPLC at room temperature.
  • the elution is carried out in isocratic mode with a mobile phase n-heptane-isopropanol (90-10) supplemented with 0.1% trifluoroacetic acid at a flow rate of 30 ml / min.
  • This compound is obtained by functionalization of the phenol derivative 4-4 according to the K protocol. It is purified by silica gel chromatography.
  • Step 1 Ethyl 2- [4- [2- (quinoline-8-carboxamido) ethyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
  • Step 2 2- [4- [2- (quinoline-8-carboxamido) ethyl] phenoxy] -2-methylpropanoic acid This compound is obtained by saponification of the previous intermediate according to protocol H. It is purified by chromatography on silica gel (9/1 dichloromethane / methanol). Yield: 61% Appearance: white powder
  • This compound is obtained by functionalization of the phenol derivative 4-6 according to protocol K. It is purified by chromatography on silica gel
  • Step 1 Ethyl 2- [4- [2- (2- (piperidin-1-yl) -5-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
  • This intermediate is obtained by substituting the 5-2 fluorinated derivative with piperidine according to protocol A. It is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 7/3). Yield: 89% Appearance: colorless oil 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ⁇ in ppm): from 1.22 to 1.27 (m, 6H); from 1.
  • Step 2 2- [4- [2- (2- (Piperidin-1-yl) -5-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoic acid
  • This compound is obtained by saponification of the preceding intermediate according to the H protocol. It is purified by silica gel chromatography.
  • Step 1 Ethyl 2- [4- [2- (2 - ((3S, 5R) -3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -5-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
  • 3,5-dimethylpiperidine prepared from the commercial cis / trans mixture by recrystallization of the hydrochloride form in toluene) according to protocol A. It is purified by chromatography on silica gel (95/5 dichloromethane / methanol).
  • Step 2 2- [4- [2- (2 - ((3S, 5R) -3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -5-trifluoromethylbenzamido) propyl] phenoxy] -2-methylpropanoic acid
  • This compound is obtained by saponification of the preceding intermediate according to the H protocol. It is purified by silica gel chromatography.

Abstract

La présente invention concerne des dérivés du type N-(phénéthyl)benzamide poly-substitués, les compositions pharmaceutiques les comprenant ainsi que leurs applications thérapeutiques, notamment dans les domaines de la santé humaine et animale. La présente invention a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.

Description

COMPOSES DERIVES DE N-(PHENETHYL)BENZAMIDE SUBSTITUES, PREPARATION ET UTILISATIONS
La présente invention concerne des dérivés du type N- (phénéthyl)benzamide poly-substitués, les compositions pharmaceutiques les comprenant ainsi que leurs applications thérapeutiques, notamment dans les domaines de la santé humaine et animale. La présente invention a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.
Les inventeurs ont mis en évidence, de manière surprenante, que les composés selon l'invention possèdent des propriétés activatrices de PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor), notamment PPARδ. De plus, des composés selon l'invention présentent des propriétés insulinosécrétrices : les composés selon l'invention peuvent donc agir par au moins deux voies complémentaires et indépendantes pour soigner les pathologies liées à des désordres lipidiques et/ou glucidiques.
Les molécules décrites dans l'invention sont d'un intérêt particulier pour traiter les complications (ou pathologies) associées au syndrome métabolique, l'insulino-résistance, le diabète, les dyslipidémies, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires (asthme, etc.), etc., ainsi que pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global pour les maladies cardiovasculaires. Les composés selon l'invention sont utilisables notamment pour le traitement des pathologies inflammatoires et/ou de l'athérosclérose. Préférentiellement, les composés selon l'invention sont utilisables pour le traitement du diabète de type 2 et/ou des dyslipidémies.
Selon l'International Atherosclerosis Society (International Atherosclerosis Society, 2003), les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité dans les pays industrialisés et deviennent de plus en plus fréquentes dans les pays en voie de développement. Ces maladies sont notamment les pathologies cardiaques et vasculaires, l'hypertension, l'athérosclérose, l'infarctus du myocarde et l'ischémie cérébrale (Muscat G and Dressel U, 2005). L'athérosclérose est une pathologie caractérisée par une dérégulation du métabolisme du glucose et des lipides, par un stress oxydatif et par l'inflammation.
Le diabète, l'obésité et les dyslipidémies (taux plasmatiques de cholestérol LDL et de triglycérides élevés, cholestérol HDL faible, etc.) font partie des facteurs de risque cardiovasculaire clairement identifiés qui prédisposent un individu à développer une pathologie cardiovasculaire (Mensah M, 2004). Ces facteurs de risque s'additionnent aux facteurs de risque liés au mode de vie tels que le tabagisme, l'inactivité physique et les régimes alimentaires déséquilibrés. Un effet synergique existe entre ces différents facteurs : la présence concomitante de plusieurs d'entre eux conduit à une aggravation dramatique du risque cardiovasculaire et il convient alors de parler de risque global (« global risk ») pour les maladies cardiovasculaires. La prévalence des dyslipidémies atteignait 43.6% en 2004 dans les principaux pays développés. La prévalence du diabète, actuellement en nette augmentation, est en passe de devenir de plus en plus significative dans l'épidémiologie des maladies cardiovasculaires : elle est en effet estimée à 7,6% pour 2010 (Fox-Tucker J, 2005).
Ces données justifient donc l'adoption de mesures énergiques pour lutter significativement contre les pathologies cardiovasculaires, notamment contre l'athérosclérose, et contre les facteurs de risque associés. La nécessité de trouver des traitements efficaces, complémentaires d'une modification de l'hygiène de vie, devient une urgence mondiale.
Les stratégies thérapeutiques actuelles consistent à associer plusieurs médicaments afin de réduire individuellement les différents facteurs de risque. Néanmoins, la combinaison de drogues peut parfois engendrer des réactions secondaires graves : par exemple, l'administration simultanée de fibrates et de statines augmente le risque de myopathie (Denke M, 2003).
II existe donc aujourd'hui un réel besoin de médicaments dont le mécanisme d'action « multimodal » présente des avantages en terme de compliance, de tolérance, de pharmacocinétique et de pharmacodynamie, liés à l'administration d'un seul principe actif. De tels produits permettraient de diminuer le risque de maladie cardiovasculaire et de traiter chaque dysfonctionnement et/ou ses conséquences pris indépendamment (dyslipidémies, diabète, etc.).
De manière inattendue, les inventeurs ont découvert une famille de molécules originales ayant des propriétés activatrices des récepteurs PPARs, notamment PPARδ. L'intérêt pharmacologique des agonistes de PPARδ dans le traitement des pathologies cardiovasculaires et métaboliques et de leurs facteurs de risque a été clairement mis en évidence (Muscat G and Dressel U, 2005).
La famille des PPARs comprend trois membres distincts, désignés α, γ et δ (encore appelé β), chacun codé par un gène différent. Ces récepteurs font partie de la superfamille des récepteurs nucléaires et des facteurs de transcription qui sont activés par la liaison de certains acides gras et/ou de leurs métabolites lipidiques. Les PPARs activés forment des hétérodimères avec les récepteurs de l'acide rétinoïque 9-cis (RXR ou Retinoid X Receptor) et se fixent sur des éléments de réponse spécifiques (PPRE ou Peroxisome Proliferator Response Elément) au niveau du promoteur de leurs gènes cibles, permettant ainsi le contrôle de la transcription de gènes cibles. Les PPARs (α, γ et δ) sont connus comme étant impliqués dans les pathologies du métabolisme lipidique et/ou glucidique (Kota BP et al., 2005) : des ligands de ces récepteurs sont donc commercialisés pour traiter de telles pathologies (Lefebvre P et al., 2006) et de nombreux modulateurs de PPAR, agonistes ou antagonistes, sélectifs ou non, sont actuellement en développement avancé pour le traitement de telles pathologies. Un modulateur de PPAR ayant des effets bénéfiques sur la résistance à l'insuline, l'obésité, les dyslipidémies, l'hypertension et/ou l'inflammation pourrait être utilisé dans le traitement du syndrome métabolique (ou syndrome X) (Liu Y and Miller A, 2005).
PPARα contrôle le métabolisme lipidique (hépatique et du muscle squelettique), influence le métabolisme intracellulaire des lipides par un contrôle direct de la transcription de gènes codant pour des protéines impliquées dans l'homéostasie lipidique, exerce des effets anti-inflammatoires et anti-prolifératifs, et prévient les effets pro-athérogéniques de l'accumulation du cholestérol dans les macrophages en stimulant l'efflux du cholestérol (aussi appelé transport inverse du cholestérol) (Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC and Staels B, 2006). Les fibrates (fénofibrate, bézafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil), par l'intermédiaire de PPARα, sont ainsi utilisés en clinique dans le traitement de certaines dyslipidémies en baissant les triglycérides et en augmentant les taux de HDL (High Density Lipoprotein).
PPARγ est un régulateur-clé de l'adipogenèse. De plus, il est impliqué dans le métabolisme lipidique des adipocytes matures, dans l'homéostasie du glucose, notamment dans la résistance à l'insuline, dans l'inflammation, dans l'accumulation de cholestérol au niveau des macrophages et dans la prolifération cellulaire (Lehrke M and Lazar MA, 2005). PPARγ joue par conséquent un rôle dans la pathogenèse de l'obésité, de l'insulino-résistance et du diabète. Les thiazolidinediones (Rosiglitazone, Troglitazone, etc.) sont des ligands du récepteur PPARγ utilisés dans le traitement du diabète de type 2. PPARδ est impliqué dans le contrôle du métabolisme lipidique et glucidique, dans la balance énergétique, dans la neurodégénération, dans l'obésité, dans la formation des cellules spumeuses et dans l'inflammation (Gross B et al., 2005) : ce récepteur constitue donc une cible attractive pour le développement de drogues utilisables dans le traitement des dyslipidémies, de l'athérosclérose, de l'obésité, de la résistance à l'insuline, de l'inflammation vasculaire (Gross B, Fruchart J and Staels B, 2005) et du diabète de type 2 (Luquet S et al., 2005). Il existe des ligands de PPARδ (L-165041 , GW501516 actuellement en développement clinique) mais aucun ligand de PPARδ n'est actuellement utilisé comme médicament.
Au-delà du rôle direct joué par les ligands de PPAR sur la régulation du métabolisme des lipides et des glucides, ces molécules ont un spectre d'action pléiotropique dû à la grande diversité des gènes cibles des PPARs. Ces multiples propriétés font des PPARs des cibles thérapeutiques d'intérêt pour le traitement de maladies comme l'athérosclérose, l'ischémie cérébrale, l'hypertension, les maladies liées à une néo-vascularisation (rétinopathies diabétiques, etc.), les maladies inflammatoires (notamment vasculaires) et auto-immunes (maladie de Crohn, psoriasis, sclérose en plaques, asthme, etc), les maladies néoplasiques (carcinogenèse, etc.), les maladies neurodégénératives, les complications associées au syndrome métabolique, l'insulino-résistance, le diabète, les dyslipidémies, les maladies cardiovascuiaires, l'obésité, etc., ainsi que pour permettre Ia diminution du risque global.
Les inventeurs ont également montré que les composés selon l'invention stimulent la sécrétion d'insuline, propriété qui permet de réguler la glycémie et qui est utilisée dans le cadre de pathologies majeures telles que le diabète de type 2.
Principalement deux familles de médicaments insulinosécréteurs sont actuellement commercialisées : les sulphonylurées et les méglitinides (appelés aussi glinides) (McCormick M and Quinn L, 2002). Les principales cibles des molécules insulinosécrétrices sont les canaux potassiques ATP-dépendants des cellules β-pancréatiques, qui jouent un rôle important dans le contrôle du potentiel membranaire de ces cellules (Proks P et al., 2002). La fermeture de ce canal induite par le glucose et/ou un agent insulinosécréteur (via des récepteurs membranaires, par exemple les « SulphonylUrea Receptors » ou SUR) induit une dépolarisation de la membrane plasmique qui provoque l'ouverture des canaux calciques voltage-dépendants. L'influx d'ions calciques (Ca++) engendré par ce phénomène provoque la sécrétion d'insuline. De nombreuses sulphonylurées sont ou ont été commercialisées : par exemple le tolbutamide, le glibenclamide, le glipizide, le gliclazide, Ie glimepiride, etc. Les méglitinides sont une classe de médicaments récente représentée par le répaglinide, le natéglinide et le mitiglinide. Parmi les composés insulinosécréteurs, le répaglinide (décrit dans
WO93/00337) est un dérivé de type acide benzoïque. De nombreuses molécules contenant une fonction acide benzoïque ont été décrites dans la littérature durant les 25 dernières années, suite à la découverte du méglitinide (HB699) par modification chimique du glibenclamide (Rufer C and Losert W, 1979). Glibenclamide
Méglitinide
Répaglinide
Figure imgf000007_0001
II a notamment été montré que les analogues du méglitinide dans lesquels la fonction acide benzoïque est remplacée par d'autres fonctions (phénol, aniline, chlorophényl, etc.) n'avaient plus de caractère insulinosécréteur (Brown G and Foubister A, 1984). De même, lors des travaux ayant mené à la découverte du répaglinide (Grell W et al., 1998), de nombreux composés ont été synthétisés et évalués : il a été démontré que le remplacement de la fonction acide par un groupe isostère tel que tétrazolyle inhibe l'activité, rappelant ainsi le rôle essentiel de la fonction acide benzoïque.
Les composés selon l'invention présentent donc un mécanisme d'action « multimodal » : les composés selon l'invention ont notamment montré qu'ils avaient un effet sur au moins deux types de récepteurs impliqués dans des processus de régulation majeurs :
- Les récepteurs nucléaires PPAR, notamment PPARδ
- Les canaux potassiques ATP-dépendants des cellules β- pancréatiques, impliqués dans la régulation de la sécrétion d'insuline.
Les composés selon l'invention peuvent donc agir par au moins deux voies complémentaires et indépendantes pour soigner les pathologies liées à des désordres lipidiques et glucidiques. Les molécules décrites dans l'invention, par leurs propriétés insulinosécrétrices et agonistes de PPAR, sont d'un intérêt particulier pour le traitement du diabète de type 2, cette pathologie étant traitée actuellement soit par des molécules insulinosécrétrices (ex : sulphonylurées), soit par des molécules agonistes de PPAR (ex: thiazolidinediones), soit par par une combinaison de telles molécules (Gin H and Rigalleau V, 2002).
De plus, les molécules décrites dans l'invention, notamment par leurs propriétés agonistes de PPAR, représentent un outil thérapeutique avantageux pour l'amélioration des pathologies liées aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique, notamment les dyslipidémies et/ou le diabète de type 2, ainsi que pour la diminution du risque cardiovasculaire global. En particulier, les propriétés activatrices de PPARδ des composés selon l'invention en font des cibles d'intérêt pour le traitement de l'athérosclérose, des dyslipidémies, du diabète de type 2, de l'obésité et de l'inflammation vasculaire. Plus généralement, en agissant de manière simultanée sur plusieurs processus de régulation, les composés selon l'invention représentent un moyen thérapeutique avantageux pour traiter les complications associées au syndrome métabolique, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires, etc. Enfin, les composés selon l'invention représentent un outil thérapeutique avantageux pour traiter plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (hyperlipidémie, hyperglycémie, etc.). Ils permettent la diminution du risque cardiovasculaire global.
La présente invention a pour objet des dérivés de N-(phénéthyl)benzamide poly-substitués de formule générale (I) :
Figure imgf000008_0001
Formule (I) Dans laquelle :
G représente un radical -NRdRe cyclique ou non,
Rd représentant un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle, Re représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle,
Rd et Re pouvant en outre former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés,
G pouvant éventuellement former un hétérocycle avec X1 ;
R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle;
R1 et R4 pouvant chacun, indépendamment, être liés au squelette moléculaire par une double liaison, R2 ou R3 étant alors absents;
Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre (éventuellement oxydé en fonction sulfoxyde ou sulfone), un atome de sélénium (éventuellement oxydé en fonction sélénoxyde ou sélénone) ou un groupe aminé de type NR ; R représentant un atome d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle, préférentiellement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
E représente :
- Une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un groupement -CR5R6-W; ou
- Une chaîne répondant à la formule -(CH2)m-Y1-Z-Y2-(CH2)n-CR5R6-W; dans lesquelles :
R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy ou alkylthio; ou R5 pouvant former un cycle avec R6; m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10; Y1 et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote (formant ainsi un radical de type NR, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle, préférentiellement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle) ; Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ; si Z représente une liaison covalente alors Y1 et/ou Y2 représente une liaison covalente ; W représente : - un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COORa, -
COSR3, -CONR8Rb, -CSNRaRb; ou - un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical acylsulfonamide (-CONHSO2Rc), hydrazide (-CONHNR3Rb) ou tétrazolyle; R3 et Rb identiques ou différents, substitués ou non, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; ou R3 et Rb pouvant en outre former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote; Rc, substitué ou non, représentant un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle ;
X1 , X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, d'halogène, une fonction -NO2 ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, - NR3Rc, -NR3CORb, -NRaCOORc, -NRaCONRbRc, -NRaCSRb, -NRaCOSRc, - NR3CSORc, -NR3CSSRc, -NRaCSNRbRc, -COR3, -SO2NRaRb, -CONRaRb ou un hétérocycle ; Ra, Rb et Rc étant tels que définis précédemment; ou
Ra, Rb et/ou Rc pouvant former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote ; X1 et X3 pouvant chacun former un cycle (aromatique ou non, hétérocyclique ou non) avec X2 et X4 respectivement ;
avec au moins un des groupements choisis parmi R1 , R2, R3, R4, X1 , X2, X3 et X4 représentant un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle ;
les stéréoisomères, purs ou en mélange, les mélanges racémiques, les isomères géométriques, les tautomères, les sels, les hydrates, les solvates, les formes solides, les prodrogues et les mélanges.
Dans le cadre de la présente invention, le terme « alkyle » désigne un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, ayant plus particulièrement de 1 à 24, de préférence 1 à 10, atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle ou cyclohexyle.
Le terme « alkényle » désigne un radical hydrocarboné insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, ayant plus particulièrement de 2 à 24, de préférence 2 à 10 atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical éthényle, 1-propényle, 2-propényle, 1-butényle, 2-butényle, 1-pentényle, 2- pentényle, 3-méthyl-3-butényle, éthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle, 1-butynyle, 2- butynyle, 1-pentynyle ou 2-pentynyle.
Le terme « alkyloxy » fait référence à une chaîne alkyle liée à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène (liaison éther). La chaîne alkyle répond à la définition précédemment énoncée. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butoxy, iso-butoxy, tertio-butoxy, sec-butoxy ou hexyloxy.
Le terme « alkylthio » fait référence à une chaîne alkyle liée à la molécule par l'intermédiaire d'un atome de soufre (liaison thioéther). La chaîne alkyle répond à la définition précédemment énoncée. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, iso-butylthio, tertio-butylthio, sec-butylthio ou hexylthio.
Le terme « aryle » désigne un radical hydrocarboné aromatique, substitué ou non, ayant de préférence 6 à 14 atomes de carbone. Le radical aryle sera préférentiellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio ou une fonction nitro. De préférence, les radicaux aryles selon la présente invention sont choisis parmi le phényle, le naphtyle (par exemple 1-naphtyle ou 2-naphtyle), le biphényle (par exemple, 2-, 3- ou 4- biphényle), l'anthryle ou le fluorényle. Les groupes phényles, substitués ou non, sont tout particulièrement préférés. Le terme « aralkyle » désigne un radical du type alkyle substitué par un groupement aryle, substitué ou non. Les groupes benzyles et phénéthyles éventuellement substitués sont tout particulièrement préférés.
Le terme « hétérocycle » désigne un radical mono- ou poly-cyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que l'azote, le soufre ou l'oxygène. Ils peuvent être substitués avantageusement par au moins un groupement alkyle, alkényle, aryle, alkyloxy, alkylthio tels que définis précédemment ou un atome d'halogène. Les radicaux pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, pyrrolidine, oxadiazolyle, oxazolyle, benzimidazolyle, indolyle, benzofuranyle, morpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, 2-oxo-pypéridin-1-yle, 2- oxo-pyrrolidin-1-yle, cyclohexaméthylèneimino et tétrazolyle sont particulièrement préférés.
Par le terme « cycle », on entend plus particulièrement un cycle hydrocarboné, présentant éventuellement au moins un hétéroatome (notamment un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène), saturé, insaturé ou aromatique. Les cycles incluent notamment les groupes aryles ou hétérocycles, tels que définis ci- dessus.
Les radicaux ainsi définis peuvent être substitués, en particulier par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio ou une fonction nitro. Ainsi, le radical alkyle peut être un radical perhalogénoalkyle, en particulier perfluoroalkyle, tel que notamment -CF3.
L'atome d'halogène est choisi parmi un atome de chlore, brome, iode ou fluor.
Tels que définis ci-dessus, m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10. Plus spécifiquement, ils peuvent être indépendamment 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. Selon un aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) présentent un groupement G en position ortho (par rapport au motif -CONH-) du radical phényle auquel il est attaché.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) présentent un groupement Y-E en position para (par rapport au motif -CR3R4-) du radical phényle auquel il est attaché.
De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un groupement G en position ortho (par rapport au motif -CONH-) du radical phényle auquel il est attaché et un groupement Y-E en position para (par rapport au motif - CR3R4-) du radical phényle auquel il est attaché. Ces composés sont représentés par la formule générale (II) :
Figure imgf000013_0001
Formule (II)
Dans laquelle G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci- dessus.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle le groupement G représente un radical -NRdRe cyclique.
G forme ainsi un hétérocycle azoté de type alkylèneimino cyclique, substitué ou non (tels que les pyrrolidine, pipéridine, 3,5-diméthylpipéridine, 1- cyclohexaméthylèneimino, etc.) contenant éventuellement plusieurs hétéroatomes
(tels que les morpholine, pipérazine, etc.) ou un hétérocycle azoté aromatique (tel que indole, etc.) substitué ou non.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II), dans laquelle R1 , R2, R3 et/ou R4 représentent un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle, comportant préférentiellement 1 à 6 atomes de carbone. Encore plus préférentiellement, R1 , R2, R3 et/ou R4 représentent un radical alkyle.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II), dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de soufre. Encore plus préférentiellement, Y représente un atome d'oxygène.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II), dans laquelle E représente une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un groupement -CR5Re-W, dans laquelle : R5 représente un atome d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy ou alkylthio; R6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy ou alkylthio; ou R5 pouvant former un cycle avec R6, W représente :
- un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOR3, -COSR3, -CONR3Rb, -CSNRaRb; ou
- un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical acylsulfonamide (-CONHSO2Rc), hydrazide (-CONHNRaRb) ou tétrazolyle;
Ra, Rb et Rc étant tels que définis ci-avant.
Préférentiellement, les composés de formule générale (I), avantageusement (II), ont un groupement E représentant une chaîne répondant à la formule -(CH2)n-CR5R6-W, avec n, R5, R6 et W tels que définis ci-avant.
Encore plus préférentiellement, les composés de formule générale (I), avantageusement (II), ont le groupement E représentant une chaîne répondant à la formule -CR5R6-W avec R5, R6 et W tels que définis ci-avant (dans ce cas, m et n sont égaux à O et le motif Y1-Z-Y2 représente une liaison covalente). Préférentiellement, les composés de formule générale (I), avantageusement (II), ont un groupement W représentant un radical carboxyle (- COOH), alkoxycarbonyle (-COORa), hydrazide (-CONHNR3Rb) ou acylsulfonamide (-CONHSO2RC), Ra, Rb et Rc étant tels que définis ci-avant. Encore plus préférentiellement, W représente un radical carboxyle (-COOH) ou alkoxycarbonyle (-COORa), Ra étant tel que défini ci-avant.
Préférentiellement, les composés de formule générale (I), avantageusement (II), présentent des radicaux R5 et/ou R6 représentant un radical alkyle, préférentiellement un méthyle.
Selon un aspect préféré, les composés de formule générale (II) présentent un groupement X1 en position para (par rapport au motif radical G) du radical phényle auquel il est attaché.
De manière encore plus préférentielle, l'invention concerne les composés de formule générale (I) présentant :
Un groupement G en position ortho (par rapport au motif -CONH-) du radical phényle auquel il est attaché ; et Un groupement X1 en position para (par rapport au motif radical G) du radical phényle auquel il est attaché ; et
Un groupement Y-E en position para (par rapport au motif -CR3R4-) du radical phényle auquel il est attaché ; et
Un groupement E représentant une chaîne répondant à la formule -CR5Re- W avec R5, R6 et W tels que définis ci-avant (et où m et n sont égaux à O et le motif Y1-Z-Y2 représente une liaison covalente). Ces composés sont représentés par la formule générale (III) :
Figure imgf000015_0001
Formule (III)
Dans laquelle G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, Y et W sont tels que définis ci-dessus.
Préférentiellement, les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), présentent un groupement Y-E du type -OC(CHa)2COOH.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle X1 représente un halogène, préférentiellement le chlore, ou un radical -COR3, alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle substitué ou non, R3 étant tel que défini ci-avant.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle X2, X3 et/ou X4 représentent un atome d'hydrogène. Préférentiellement, X3 et X4 représentent un atome d'hydrogène.
Un objet particulièrement préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle R1 représente un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle et R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène.
Encore plus préférentiellement, les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), ont un groupement R1 représentant un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle et un groupement X1 représentant un halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle X1 forme un cycle avec
X2 et/ou X3 forme un cycle avec X4. Préférentiellement, le cycle résultant forme avec le noyau phényle adjacent un radical de type naphtyle, 1 ,2,3,4- tetrahydronaphtyle, indènyle ou indanyle. Le cycle formé par X1 et X2 et/ou X3 et X4 peut être substitué, en particulier par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio, hydroxyle, thiol ou une fonction nitro.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle X1 forme un cycle avec
G. Préférentiellement, le cycle résultant forme avec le noyau phényle adjacent un radical de type quinoline, 1 ,2,3,4-tétrahydroquinoline, quinoxaline, indole, indoline, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole. Le cycle formé par X1 et G peut être substitué, en particulier par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio, hydroxyle, thiol ou une fonction nitro.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle R5 forme avec R6 (et le carbone auquel ils sont rattachés) un cycle de type cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle.
De manière encore plus préférentielle, l'invention a pour objet les composés de formule générale (I)1 avantageusement (II) ou (III), dans laquelle au moins l'une des conditions suivantes, de préférence toutes les conditions, est remplie :
G représente un radical -NR3Rb cyclique ou non, choisi parmi les radicaux diméthylamino, diéthylamino, pyrrolidinyle, 2-méthylpyrrolidinyle, 2,5-pyrrolidinyle, 3-hydroxypyrrolidinyle, pipéridinyle, 2-méthylpipéridinyle, 3-méthylpipéridinyle, A- méthylpipéridinyle, 3,5-diméthylpipéridinyle, 2,6-diméthylpipéridinyle, 2,2,6,6 tétraméthylpipéridinyle, 2-éthylpipérid inyle, 4-phénylpipéridinyle, A- benzylpipéridinyle, 2-(hydroxyméthyl)pipéridinyle, 2-(2-hydroxyéthyl)pipéridinyle, 4-(2-hydroxyéthyl)pipéridinyle, 3-hydroxypipéridinyle, 4-hydroxypipéridinyle, décahydroisoquinolinyle, morpholinyle, homomorpholinyle, hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino, pyrrolyle, indolyle; et/ou
E représente une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un groupement -CR5R6-W, W représentant un radical carboxyle (-COOH), alkoxycarbonyle (-COORa), hydrazide (-CONHNR3Rb) ou acylsulfonamide (-CONHSO2Rc), R3, Rb et R0 étant tels que définis ci-avant ; et/ou
R1 , R2, R3, R4 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec-butyle, cyclobutyle, pentyle, néopentyle, cyclopentyle, n-hexyle, cyclohexyle, vinyle, allyle, homoallyle, propargyle, phényle, benzyle ou phénéthyle; et/ou
R5 est choisi parmi les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec-butyle, cyclobutyle, pentyle, néopentyle, cyclopentyle, n-hexyle, cyclohexyle, vinyle, allyle, homoallyle, propargyle, phényle, benzyle ou phénéthyle; et/ou
Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; et/ou
X1 , X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical méthyle, trifluorométhyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec-butyle, cyclobutyle, pentyle, néopentyle, cyclopentyle, n-hexyle, cyclohexyle, vinyle, allyle, homoallyle, propargyle, phényle, benzyle, phénéthyle, nitro, méthylamino, diméthylamino, cyano, formyle, acétyle, propanoyle, butanoyle, pentanoyle ou hexanoyle ;
Avec au moins un des groupements choisis parmi R1 , R2, R3, R4, X1 , X2, X3 et X4 représentant un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle.
Selon un mode particulier de l'invention, les composés préférés sont indiqués ci-dessous : Composé 1 : Acide 2-[4-[2-(2-(1H-pyrrol-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
Composé 2 : Acide 2-[4-[2-(2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; Composé 3 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-2- méthylpropyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 4 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-
2-méthylpropanoïque ; Composé 5 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-2-méthylpropan-
2-yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 6 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 7 : Acide 2-[4-[2-(quinoline-8-carboxamido)éthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
Composé 8 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)hexan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 9 : Acide 2-[4-[2-(2-(pipéιïdin-1-yl)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; Composé 10 : Acide 2-[4-[2-(2-((3S,5R)-3,5-diméthyipipéridin-1-yl)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 11 : Acide 2-[4-[2-(2-(pyrrolidin-1-yl)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 12 : Acide 2-[4-[2-(2-(1-hexaméthylèneimino)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 13 : Acide 2-[4-[2-(2-(1-cyclohexylamino)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 14 : Acide 2-[4-[2-(2-(4-éthylpipérazin-1-yl)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; Composé 15 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propan-2-yl]-3- méthyl-phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 16 : Acide 2-[4-[3-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)butan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 17 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)pentyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 18 : Acide 2-[4-[2-((3-(pipéridin-1-yl)-2-naphtoyl)amino)propyl]phénoxy]-
2-méthyipropanoïque ; Composé 19 : Acide 5-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2,2-diméthylpentanoïque ;
Composé 20 : Acide 2-[4-[2-(5-chIoro-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]acétique ; Composé 21 : Acide 1-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]cyclobutaneméthanoïque ;
Composé 22 : Acide 2-[4-[2-(3-chloro-4-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 23 : Acide 2-[4-[2-(5-butyryl-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2-méthyIpropanoïque ;
Composé 24 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)octyl]phénoxy]-
2-méthylpropanoïque ;
Composé 25 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-3-phényl- propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; Composé 26 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]butanoïque ;
Composé 27 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]propanoïque ;
Composé 28 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-3-méthyl- butyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 29 : Acide 2-[4-[2-(3-trifluorométhyl-4-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 30 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide ; Composé 31 : N-[diméthylamino]-2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide ;
Composé 32 : Acide 2-[4-[2-(4-trifluorométhyl-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 33 : Acide 2-[4-[2-(5-trifluorométhyl-3-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 34 : Acide 2-[4-[2-(3-trifluorométhyl-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque. Selon la présente invention, les composés encore plus préférés sont:
Composé 4 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyI]phénoxy]-
2-méthylpropanoïque ; Composé 9 : Acide 2-[4-[2-(2-(pipéridin-1 -yl)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 17 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)pentyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 18 : Acide 2-[4-[2-((3-(pipéridin-1-yl)-2-naphtoyl)amino)propyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque ;
Composé 23 : Acide 2-[4-[2-(5-butyryi-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 24 : Acide 2-[4-[2-(5-chIoro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)octyl]phénoxy]-
2-méthylpropanoïque ; Composé 25 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-3-phényl- propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
Composé 28 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-3-méthyl- butyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque.
Les composés selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs centres asymétriques. La présente invention inclut les stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, ainsi que les mélanges racémiques et les isomères géométriques, les tautomères, les sels, les hydrates, les solvates, les formes solides, les prodrogues des composés selon l'invention ainsi que leurs mélanges. Quand un mélange énantiomériquement pur (ou enrichi) est souhaité, il pourra être obtenu soit par purification du produit final ou d'intermédiaires chiraux, soit par synthèse asymétrique suivant des méthodes connues de l'homme du métier (utilisant par exemple des réactifs et catalyseurs chiraux). Certains composés selon l'invention peuvent avoir différentes formes tautomères stables et toutes ces formes ainsi que leurs mélanges sont inclus dans l'invention. La présente invention concerne également les sels « pharmaceutiquement acceptables » des composés selon l'invention. D'une manière générale, ce terme désigne les sels peu ou non toxiques obtenus à partir de bases ou d'acides, organiques ou inorganiques. Ces sels peuvent être obtenus lors de l'étape de purification finale du composé selon l'invention ou par incorporation du sel sur le composé déjà purifié.
Plus particulièrement, le groupement E tel que décrit précédemment peut avoir un caractère acide. Les sels correspondants sont choisis parmi les sels métaux (par exemple, aluminium, zinc, chrome), les sels alcalins (lithium, sodium, potassium) ou alcalino-terreux (calcium, magnésium). Il peut s'agir par exemple de sels organiques tels que des dérivés ammonium et aminés non toxiques : ammonium, ammonium quaternaire (tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, etc.), alkylamines (méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, triéthylamine, éthylamine, etc.), hydroxyalkylamines (2-hydroxyéthylamine, bis-(2- hydroxyéthyl)amine, tri-(2-hydroxyéthyl)amine, etc.), cycloalkylamines (bicyclohexylamine, glucamine, etc.), pyridines et analogues (collidine, quinine, quinoline, etc.), de sels d'acides aminés à caractère basique (lysine, arginine, etc.).
Le groupe G tel que décrit précédemment peut avoir un caractère basique. Les sels correspondants sont choisis avantageusement parmi les acides minéraux (chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, borique, nitrique, phosphorique, etc.) ou les acides organiques (par exemple, les acides carboxyliques ou sulfoniques tels que l'acide formique, acétique, méthylsulfonique, propionique, toluènesulfonique, valérique, oléique, palmitique, stéarique, lactique, laurique, oxalique, citrique, maléique, succinique, glycolique, tartrique, etc.) ou encore les sels obtenus à partir d'acides aminés à caractère acide tels que l'acide glutamique.
Certains composés selon l'invention pourraient être isolés sous forme de zwitterions et chacune de ces formes est incluse dans l'invention ainsi que leurs mélanges. Certains composés selon l'invention et leurs sels pourraient être stables sous plusieurs formes solides. La présente invention inclut toutes les formes solides des composés selon l'invention ce qui inclut les formes amorphes, polymorphes, mono- et poly-cristallines.
Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme libre ou sous forme solvatée, par exemple avec des solvants pharmaceutiquement acceptables tels que l'eau (hydrates) ou l'éthanol.
La présente invention inclut également les prodrogues des composés selon l'invention qui, après administration chez un sujet, se transforment en composés tels que décrits dans l'invention ou en leurs métabolites qui présentent des activités thérapeutiques comparables aux composés selon l'invention.
Les composés selon l'invention marqués par un ou des isotopes sont également inclus dans l'invention : ces composés sont structurellement identiques mais diffèrent par le fait qu'au moins un atome de la structure est remplacé par un isotope (radioactif ou non). Des exemples d'isotopes pouvant être inclus dans la structure des composés selon l'invention peuvent être choisis parmi l'hydrogène, le carbone, l'azote, l'oxygène, le soufre tels que 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S respectivement. Les isotopes radioactifs 3H et 14C sont particulièrement préférés car faciles à préparer et à détecter dans le cadre d'études de biodisponibilité in vivo des substances. Les isotopes lourds (tels que 2H) sont particulièrement préférés car ils sont utilisés comme standards internes dans des études analytiques.
La présente invention a aussi pour objet les composés tels que décrits ci- avant, à titre de médicaments.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que décrit ci-dessus, éventuellement en association avec un ou plusieurs autres principes actifs thérapeutiques et/ou cosmétiques. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement du diabète, des dyslipidémies, de l'insulino-résistance, des pathologies associées au syndrome métabolique, de l'athérosclérose, des maladies cardiovasculaires, de l'obésité, de l'hypertension, des maladies inflammatoires, etc. Les pathologies inflammatoires désignent de manière particulière l'asthme. Il s'agit préférentiellement d'une composition pharmaceutique pour traiter les facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (hyperlipidémie, diabète de type 2, obésité etc.) en permettant la diminution du risque global. La composition pharmaceutique selon l'invention est utilisable préférentiellement pour le traitement des pathologies inflammatoires et/ou de l'athérosclérose.
Un autre objet de l'invention concerne une composition nutritionnelle comprenant au moins un composé tel que décrit ci-dessus.
Un autre objet de l'invention réside dans l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de diverses pathologies, notamment liées à des troubles du métabolisme parmi lesquelles on peut citer les dyslipidémies, le diabète, l'insulino-résistance, les pathologies associées au syndrome métabolique, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires, etc. Plus généralement, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à traiter les facteurs de risques pour les maladies cardiovasculaires liés aux dérèglements du métabolisme des lipides et/ou des glucides et destinées à diminuer ainsi le risque global.
A titre d'exemple (et de manière non limitative), les molécules selon l'invention pourront de manière avantageuse être administrées en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques et/ou cosmétiques, commercialisés ou en développement, tels que :
- des anti-diabétiques : les insulinosécréteurs (sulfonylurées (glibenclamide, glimépiride, gliclazide, etc.) et glinides (répaglinide, natéglinide, etc.)), les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les agonistes PPARγ (thiazolidinediones telles que rosiglitazone, pioglitazone), les agonistes mixtes PPARα/PPARγ (tésaglitazar, muraglitazar), les pan-PPAR (composés activant simultanément les 3 isoformes PPAR), des biguanides (metformine), les inhibiteurs de la Dipeptidyl Peptidase IV (sitagliptin, vildagliptin), les agonistes du Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) (exenatide), etc.
- l'insuline
- des molécules hypolipémiantes et/ou hypocholestérolémiantes : les fibrates (fénofibrate, gemfibrozil), les inhibiteurs de la HMG CoA réductase ou hydroxyiméthylglutaryl Coenzyme A réductase (les statines telles que atorvastatine, simvastatine, fluvastatine), les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol (ézétimibe, phytostérols), les inhibiteurs de la CETP ou Cholesteryl Ester Transfer Protein (torcetrapib), les inhibiteurs de l'Acyl- CoA:Cholesterol O-Acyl Transferase (ACAT) (avasimibe, éflucimibe), les inhibiteurs MTP (Microsomal Triglycéride Transfer Protein), les agents séquestrants des acides biliaires (cholestyramine), la vitamine E, les acides gras poly-insaturés, les acides gras oméga 3, les dérivés de type acide nicotinique (niacine), etc.
- des agents anti-hypertenseurs et les agents hypotenseurs : les inhibiteurs ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) (captopril, enalapril, ramipril ou quinapril), les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (losartan, valsartan, telmisartan, éprosartan, irbésartan, etc.), les bêta-bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les diurétiques thiazidiques et non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, anti- aldostérone), les vasodilatateurs, les bloquants des canaux calciques
(nifédipine, félodipine or amlodipine, diltizem or vérapamil), etc.
- des agents anti-plaquettaires : aspirine, ticlopidine, dipyridamol, clopidogrel, flurbiprofène, etc.
- des agents anti-obésité : sibutramine, les inhibiteurs de lipases (orlistat), les agonistes et antagonistes PPARδ, les antagonistes du récepteur cannabinoïde CB1 (rimonabant) etc.
- des agents anti-inflammatoires : par exemple, les corticoïdes (prednisone, bêtaméthazone, dexaméthazone, prednisolone, méthylprednisolone, hydrocortisone, etc.), les AINS ou Anti-Inflammatoires Non Stéroidiens dérivés de l'indole (indométhacine, sulindac), les AINS du groupe des arylcarboxyliques (acide thiaprofénique, diclofénac, étodolac, flurbiprofène, ibuprofène, kétoprofène, naproxène, nabumétone, alminoprofène), les AINS dérivés de l'oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam), les AINS du groupe des fénamates, les inhibiteurs sélectifs de la COX2 (célécoxib, rofécoxib), etc.
- des agents anti-oxydants : par exemple le probucol, etc.
- des agents utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque : les diurétiques thiazidiques ou non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, anti-aldosterone), les inhibiteurs de l'ACE (Angiotensin Converting Enzyme) (captopril, enalapril, ramipril or quinapril), les digitaliques (digoxin, digitoxin), les bêta bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les inhibiteurs de phosphodiestérases (enoximone, milrinone), etc.
- des agents utilisés pour le traitement de l'insuffisance coronaire : les bêta bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les bloquants des canaux calciques (nifedipine, felodipine ou amlodipine, bepridil, diltiazem ou verapamil), les agents donneurs de NO (trinitrine, isosorbide dinitrate, molsidomine), l'Amiodarone, etc.
- des anticancéreux : les agents cytotoxiques (agents intéragissant avec l'ADN, agents alkylants, cisplatine et dérivés), les agents cytostatiques (les analogues GnRH, les analogues de la somatostatine, les progestatifs, les anti-oestrogènes, les inhibiteurs de l'aromatase, etc.), les modulateurs de la réponse immunitaire (interférons, IL2, etc.), etc.
- des anti-asthmatiques tels que des bronchodilatateurs (agonistes des récepteurs bêta 2), des corticoïdes, le cromoglycate, les antagonistes du récepteur aux leucotriènes (montelukast), etc.
- des corticoïdes utilisés dans le traitement des pathologies de la peau telles que le psoriasis et les dermatites
- des vasodilatateurs et/ou des agents anti-ischémiques (buflomedil, extrait de Ginkgo Biloba, naftidrofuryl, pentoxifylline, piribédil), etc. L'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies liées au métabolisme des lipides et/ou des glucides comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une quantité efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant. Au sens de l'invention le terme «une quantité efficace » se réfère à une quantité du composé suffisante pour produire le résultat biologique désiré, de préférence non toxique. Au sens de Ia présente invention le terme « sujet » signifie un mammifère et plus particulièrement un humain.
Le terme « traitement » désigne le traitement curatif, symptomatique ou préventif. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés chez des humains atteints d'une maladie déclarée. Les composés de la présente invention peuvent aussi être utilisés pour retarder ou ralentir la progression ou prévenir une progression plus en avant de la maladie, améliorant ainsi la condition des patients. Les composés de la présente invention peuvent enfin être administrés aux personnes non malades, mais qui pourraient développer normalement la maladie ou qui ont un risque important de développer la maladie.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, les liposomes, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspensions injectables, gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être par exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple.
Il est entendu que le débit et/ou Ia dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 1 μg et 2 g par administration, préférentiellement de 0,1 mg à 1 g par administration. Les administrations peuvent être quotidiennes voire répétées plusieurs fois par jour, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs.
L'invention a également pour objet des procédés de préparation des composés dérivés de N-(phénéthyl)benzamide substitués selon l'invention.
Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en œuvre une combinaison de réactions chimiques.
Plus particulièrement, plusieurs étapes de synthèse sont nécessaires à l'obtention des composés selon l'invention.
L'étape clef est la formation de la liaison amide des composés dérivés de
N-(phénéthyl)benzamide substitués objets de l'invention, avantageusement par condensation d'un dérivé de type 2-phényléthanamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) benzoïque mono- ou poly-substitué.
Cette condensation peut être réalisée suivant les méthodes connues de l'homme du métier, et notamment celles qui ont été développées dans le cadre de la synthèse peptidique.
D'autres étapes consistent à incorporer ou à transformer différents groupes fonctionnels, ce qui peut intervenir avant et/ou après l'étape de condensation comme illustré dans les méthodes présentées ci-après.
La présente invention a ainsi pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention tels que décrits ci-avant comprenant: (i) Une étape de condensation, préférentieliement d'un dérivé de type
2-phényléthanamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) benzoïque mono- ou poly-substitué; et éventuellement, avant et/ou après l'étape (i),
(ii) une ou plusieurs étapes d'insertion et/ou de transformation de groupements fonctionnels.
De manière préférentielle, le procédé de préparation des composés selon l'invention permet d'obtenir des composés sous forme optiquement pure (ou enrichie).
Le procédé de préparation des composés selon l'invention permet de préparer des composés appelés ci-dessous composés intermédiaires. La présente invention a également pour objet certaines matières premières et composés intermédiaires obtenus dans le cadre de la présente invention.
Ces composés intermédiaires sont plus particulièrement choisis parmi : Exemple 2-6 : 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle ; Exemple 2-7 : 4-(1-aminohexan-2-yl)phénol ; Exemple 2-8 : 2-[4-(1-aminopropan-2-yI)-3-méthyl-phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle ;
Exemple 2-9 : 2-[4-(3-aminobutan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert- butyle ; Exemple 2-10 : 2-[4-(2-aminopentyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle ; Exemple 2-11 : 4-(2-aminooctyl)phénol ;
Exemple 2-12 : 2-[4-[(2-amino-3-phényl)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle ;
Exemple 2-13 : 4-[(2-amino-3-méthyI)butyl]phénol ; Exemple 3-2 : acide 3-(pipéridin-1-yl)-2-naphtoïque ;
Exemple 3-4 : acide 5-butyryl-2-(pipéridin-1-yI)benzoïque ;
Exemple 4-1 : 4-[2-(2-(1 H-pyrrol-1-yl)benzamido)propyl]phénol ;
Exemple 4-2 : 4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-2-méthylpropyl]phénol ;
Exemple 4-3 : 4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénol ; Exemple 4-4 : 4-[1-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-2-méthylpropan-2- yl]phénol ;
Exemple 4-5 : 4-[1-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propan-2-yl]phénol ;
Exemple 4-6 : 4-[1-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)hexan-2-yl]phénol ;
Exemple 4-7 : 4-[2-((3-(pipéridin-1-yl)-2-naphtoyI)amino)propyl]phénol ; Exemple 4-8 : 4-[2-(3-chloro-4-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénol ;
Exemple 4-9 : 4-[2-(5-butyryl-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénol ;
Exemple 4-10 : 4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)octyl]phénol ;
Exemple 4-11 : 4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-3-méthyl-butyl]phénol ;
Exemple 5-1 : 2-[4-[2-(2-fluorobenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle ;
Exemple 5-2 : 2-[4-[2-(2-fluoro-5-trifIuorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle.
Exemple 5-3 : 2-[4-[2-(2-fluoro-4-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle ; Exemple 5-4 : 2-[4-[2-(3-fluoro-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle ;
Exemple 5-5 : 2-[4-[2-(2-fluoro-3-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle ;
Exemple 5-6 : 2-[4-[2-(4-fluoro-3-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle ; Les procédés de préparation présentés ci-après sont donnés à titre d'exemples et ne sont en aucun cas limitatifs quant à la manière de préparer les composés selon l'invention.
Méthode A
Les composés de formule générale (I) selon l'invention sont obtenus de préférence par condensation entre un acide carboxylique (Vl) et une aminé (VII).
Figure imgf000031_0001
VI VII I
Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis précédemment.
La réaction de condensation peut être réalisée par de multiples voies, connues de l'homme de métier. A titre d'exemple, on peut citer l'utilisation d'agents de couplages (Py-BOP, DCC, EDC, HBTU, CDI, etc.), l'utilisation de dérivés d'acide activés (dans ce cas, l'acide est d'abord transformé en dérivé actif du type chlorure d'acyle, ester activé, anhydride mixte, etc.), la condensation en masse (mise en présence des deux entités à chaud, sans solvant), la condensation par distillation azéotropique de l'eau formée en cours de réaction, etc.
Une voie préférée consiste à travailler dans un solvant comme le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertio-butyl éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. De telles réactions sont réalisées en présence d'agents activant la fonction acide (DCC/HOBt, Py-BOP, etc.) ou en présence d'une forme préactivée de l'acide (chlorure d'acyle, anhydride mixte, etc.). Une base est souvent nécessaire : il peut s'agir de bases inorganiques telles que les carbonates (de sodium, de césium) ou la potasse ; des bases organiques telles que des trialkylamines (triéthylamine, diisopropyléthylamine, etc.) ou la pyridine peuvent aussi être employées. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25°C et 2500C, préférentiellement entre -100C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
Une autre voie consiste à travailler en l'absence de solvant. Dans ce cas, les réactions sont réalisées par élimination de l'eau formée au fur et à mesure de l'avancement de la condensation. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre 25°C et 2500C. L'eau peut être éliminée par évaporation (réaction sous pression réduite par exemple).
Une autre voie consiste encore à éliminer l'eau formée au fur et à mesure de l'avancement de la condensation par distillation azéotropique : la réaction est dans ce cas réalisée au reflux d'un solvant tel que le toluène.
Méthode B
Les composés de formule générale (I) selon l'invention sont obtenus de préférence par hydrolyse, thermolyse, hydrogénolyse ou fonctionnalisation de l'intermédiaire (I1).
Figure imgf000032_0001
I' I
Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis précédemment. Le groupe E' est par définition un groupe qui par hydrolyse, thermolyse, hydrogénolyse ou fonctionnalisation permet de générer le groupe E.
Selon un aspect préférentiel de l'invention, E contient au moins une fonction acide carboxylique. E' est dans ce cas un groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée en dérivé carboxylique par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse. Des exemples de fonctions chimiques hydrolysables en acide carboxylique sont les dérivés d'acide (esters, thioesters, orthoesters, etc.) et les fonctions nitrile, tétrazolyle, 1 ,3-oxazoI-2-yle, 1 ,3-oxazolin-2-yle, etc.
Des exemples de fonctions chimiques dont la thermolyse génère une fonction acide sont les esters d'alkyles tertiaires, de préférence les esters tertiobutyliques.
Des exemples de fonctions chimiques dont l'hydrogénolyse génère une fonction acide sont les esters d'aralkyle, de préférence les esters benzyliques.
Les réactions d'hydrolyse peuvent être avantageusement réalisées en présence d'un acide organique (ex : acide trifluoroacétique) ou inorganique (ex : acide chlorhydrique) ou en présence d'une base (ex : hydroxyde de sodium) dans l'eau ou un mélange de solvants contenant de l'eau (eau/méthanol, eau/éthanol, eau/THF (TetraHydroFuranne), eau/dioxanne, etc.). Elles sont menées à des températures comprises entre -100C et 1200C, préférentiellement entre 200C et la température de reflux du solvant utilisé.
Les réactions de thermolyse sont préférentiellement réalisées en l'absence de solvant (mélange en fusion) ou dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le toluène, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. L'ajout de quantités catalytiques d'acides forts tels que l'acide paratoluènesulfonique est en général nécessaire à la thermolyse. Ces réactions sont menées préférentiellement à chaud, avantageusement à la température d'ébullition du solvant.
Les réactions d'hydrogénolyse sont préférentiellement réalisées en présence d'un catalyseur métallique (Pd/C, Pt, etc.) dans un solvant adapté tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne (THF), l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, etc. Elles sont réalisées à des températures comprises entre 00C et
600C, préférentiellement à température ambiante, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 6 bars. Une alternative consiste à libérer l'hydrogène in situ grâce au formiate d'ammonium.
De manière préférentielle, E' contient la fonction acide sous forme protégée. Il appartient à l'homme de l'art de choisir les groupes protecteurs les plus appropriés en fonction de la nature des différents substituants (Greene TW and Wuts PGM, 1999). Selon un mode préféré de l'invention, les composés (I') correspondent à la forme estérifiée des composés (I). Selon la nature de la fonction ester contenue dans le groupe E', différentes méthodes sont applicables pour régénérer l'acide E :
- Hydrolyse basique : cette méthodologie est applicable aux esters d'alkyle tels que les esters de méthyle et d'éthyle;
- Hydrolyse acide : cette méthodologie est applicable aux esters d'alkyle tels que les esters de tertio-butyle; - Hydrogénolyse : cette méthodologie est applicable aux esters de type benzylique et analogues.
Selon un autre aspect préférentiel de l'invention, E contient au moins une fonction dérivée d'acide (COORa, -COSR3, -CONRaRb, -CSNRaRb) ou isostère (un radical acylsulfonamide, hydrazide ou tétrazolyle). E' est dans ce cas un groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée en dérivé d'acide ou isostère d'acide par fonctionnalisation.
De manière préférentielle, E' contient une fonction acide carboxylique. Cette fonction pourra aisément être convertie en dérivé d'acide selon les méthodes connues de l'homme de l'art : à titre d'exemple, la préparation d'ester à partir d'acide carboxylique est réalisable suivant de nombreuses méthodes très documentées. Selon un aspect préféré, la fonction acide carboxylique sera fonctionnalisée par condensation suivant les méthodologies décrites dans le paragraphe précédent (méthode A). Ce type de méthodologie sera aussi préférentiellement appliqué pour la préparation d'isostères de type acylsulfonamide et hydrazide. De manière préférentielle, E' contient une fonction nitrile. Cette fonction pourra être aisément convertie en dérivé tétrazolyle suivant les méthodes connues de l'homme de l'art : par exemple, action d'un dérivé azoture dans un solvant anhydre
(toluène, tétrahydrofuranne (THF), etc.) à des températures comprises entre 00C et la température d'ébullition du solvant considéré.
Méthode C
Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (VIII).
Figure imgf000035_0001
VIII I
Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis précédemment.
Le groupe X est :
- Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate;
- Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino.
Si X est un groupe partant, il pourra avantageusement être substitué par différentes méthodes connues de l'homme de l'art.
Une voie d'accès préférentielle est la substitution nucléophile aromatique. Ce type de réaction procède à chaud en présence d'un large excès de nucléophile (qui peut le cas échéant faire office de solvant). Des bases sont souvent utilisées pour activer le nucléophile (par exemple, carbonate de césium, tertio-butylate de sodium, etc.). Ce type de réaction est préférentiellement réalisé dans des solvants usuels tels que le diméthyformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne ou le toluène. Elle peut être réalisée à des températures comprises entre 200C et la température de reflux du solvant choisi.
Une autre voie d'accès préférentielle est le couplage catalysé par des métaux de transition. Selon un mode particulier de l'invention, les molécules de formule générale (I) pourront être obtenues par une réaction de couplage catalysée par le palladium (telle que la réaction de Buchwald-Hartwig et ses variantes). Ces réactions sont bien connues de l'homme de l'art. Ce type de réaction nécessite la présence d'un catalyseur au palladium (par exemple, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3), d'un ligand (par exemple BINAP, X-Phos, tri-terf-butylphosphine) et d'une base (par exemple, Cs2CO3, tertiobutylate de sodium). Elle peut être réalisée à des températures comprises entre 200C et la température de reflux du solvant choisi.
Différents solvants sont utilisables, par exemple le toluène, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne (THF), la N-méthyl-2-pyrrolidone ou le dioxanne.
Si X est un groupe nucléophile, différentes méthodes connues de l'homme de l'art pourront être envisagées.
Dans ce cas, X pourra avantageusement être alkylé pour obtenir un composé de formule (I). Par exemple, si X est un atome d'azote (éventuellement alkyle substitué), il pourra être fonctionnalisé en fonction aminé secondaire (ou tertiaire) par substitution nucléophile d'un dérivé halogène. De même si X est un atome d'oxygène (ou de soufre), il pourra être fonctionnalisé en fonction éther (ou thioéther) par substitution nucléophile d'un dérivé halogène. Ces réactions sont préférentiellement réalisées dans le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. Une base est souvent nécessaire : il peut s'agir de bases inorganiques telles que les carbonates (par exemple de sodium, de césium) ou la potasse ; des bases organiques telles que des trialkylamines (triéthylamine, diisopropyléthylamine, etc.) ou la pyridine peuvent aussi être employées. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25°C et
2500C, préférentiellement entre -100C et le point d'ébullition du solvant envisagé. Selon un mode préféré, si X est un atome d'azote (éventuellement alkyle substitué), il pourra être fonctionnalisé par alkylation réductive : condensation d'un aldéhyde ou d'une cétone sur l'aminé (formation d'une imine) qui peut être réduite in situ (ou après isolement) par un agent réducteur (par exemple, NaBH3CN,
NaBH(OAc)3.
Selon un mode préféré, si X est un atome d'oxygène ou de soufre, il pourra être fonctionnalisé suivant les conditions de Mitsunobu (triphénylphosphine, azodicarboxylate de diéthyle). Cette méthodologie permet de générer une fonction éther à partir de l'intermédiaire (VIII) et d'un dérivé de type alcool.
Selon un mode particulier, si X est un atome d'oxygène, il pourra être fonctionnalisé sous forme d'acide isobutyrique (E = -C(Me)2COOH) à partir du 2- trichlorométhyl-2-propanol dans l'acétone en présence d'hydroxyde de sodium. Alternativement, une stratégie préférentielle consiste à traiter le dérivé phénolique mis en présence d'hydroxyde de sodium dans l'acétone par du chloroforme à une température comprise entre 200C et 500C.
Si l'on souhaite obtenir des dérivés sulfoxyde ou sulfone, la fonction thioéther
(-S-E) pourra être oxydée par les méthodes connues de l'homme de l'art. A titre d'exemple, l'oxone® pourra être utilisée dans un solvant tel que l'eau, le méthanol ou le dichlorométhane à température ambiante.
Méthode D
Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonction nalisation de l'intermédiaire (IX).
Figure imgf000037_0001
IX Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis précédemment.
Le groupe X est : - Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate ; Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical amino.
Le groupe G pourra être introduit suivant les méthodes proposées dans le paragraphe précédent (méthode C).
Selon un mode préféré G est un radical alkylèneimino cyclique. Si X est une fonction aminé primaire (-NH2), le groupement G pourra être généré par cyclisation : condensation d'un dérivé contenant deux fonctions carbonyles (par exemple, le glutaraldehyde) en présence d'un agent réducteur (par exemple,
NaBH3CN, NaBHOAc3) selon les procédures usuelles d'alkylation réductive.
Méthode E
Les composés suivant l'invention sont obtenus de préférence par fonction nalisation de l'intermédiaire (X).
Figure imgf000038_0001
X I
Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis précédemment.
Le groupe X est :
- Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate;
- Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical amino. Le groupe X1 pourra être introduit suivant les méthodes proposées dans le paragraphe « méthode C ».
Dans le cas où X est un groupe nucléophile, une autre voie préférentielle consiste à condenser un dérivé de type acide carboxylique (ou dérivé activé), chloroformiate ou isocyanate (et analogues soufrés : isothiocyanate, etc.) : par exemple si X est un atome d'azote, ces stratégies permettent de générer respectivement des groupements de type amide, carbamate ou uréido respectivement. Ces réactions sont préférentiellement réalisées dans le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. Une base est souvent nécessaire : il peut s'agir de bases inorganiques telles que les carbonates (de sodium, de césium) ou la potasse ; des bases organiques telles que des trialkylamines (triéthylamine, diisopropyléthylamine, etc.) ou la pyridine peuvent aussi être employées. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25°C et 2500C, préférentiellement entre -100C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
Dans le cas où X est un groupe partant, une autre voie préférentielle consiste à réaliser un couplage carbone-carbone catalysé par des métaux de transition. Selon un mode particulier de l'invention, les molécules de formule générale (I) pourront être obtenues par une réaction de couplage catalysée par le palladium choisie parmi les réactions de Suzuki-Miyaura, Heck, Stille, Sonogashira, etc. Ces réactions sont bien connues de l'homme de l'art. Par exemple, la réaction de Suzuki consiste à coupler un dérivé organoboré (par exemple, un acide boronique) au dérivé portant le groupement partant (par exemple un dérivé brome) en présence d'un catalyseur au palladium (par exemple, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2), d'un ligand (par exemple le BINAP) et d'une base (par exemple, CS2CO3, CsF). Elle peut être réalisée à des températures comprises entre 200C et la température de reflux du solvant choisi. Différents solvants sont utilisables, par exemple le diméthylformamide, le toluène, le tétrahydrofuranne, la N-méthyl-2-pyrrolidone ou le dioxanne. Méthode F
Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (Xl).
Figure imgf000040_0001
XI I
Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis précédemment.
Le groupe X est : - Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate;
- Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino.
Le groupe X3 pourra être introduit suivant les méthodes proposées dans le paragraphe précédent (méthode E).
Méthode G
Les composés selon l'invention de formule générale (I) pour laquelle R4 forme une double liaison avec le squelette de la molécule sont ici nommés (I"). Ils sont obtenus de préférence par fonctionnalisation des dérivés de formule (XII).
Figure imgf000040_0002
XII I"
Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R4, Y, E sont tels que définis précédemment. Une voie d'accès préférentielle consiste à fonctionnaliser la fonction cétone suivant des méthodes bien connues de l'homme de l'art telles que la réaction de Wittig ou une de ses variantes (par exemple, la réaction de Homer-Emmons). Typiquement, la cétone réagit avec un ylure de phosphore (commercial ou préparé suivant les méthodes connues de l'homme de l'art) en présence d'une base. Ces réactions peuvent être réalisées dans différents solvants selon la stabilité des ylures utilisés : elles sont préférentiellement réalisées dans l'eau, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. Les bases préférentiellement utilisées sont les hydroxydes (de sodium, de potassium), les carbonates (de potassium, de césium), l'hydrure de sodium, le bis(triméthylsilyl)amide de potassium (KHMDS), etc. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -78°C et 2500C, préférentiellement entre -100C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
Il est bien entendu que les composés insaturés de formule (I") obtenus suivant cette voie peuvent être aisément réduits lors d'une étape supplémentaire pour générer des composés de formule générale (I) selon l'invention (pour lesquels R3 = H).
Figure imgf000041_0001
I" I
Diverses méthodologies sont applicables pour réduire une double liaison. On peut citer par exemple la réduction chimique (en catalyse homogène par exemple), l'hydrogénation catalytique (en présence de Pd/C par exemple), etc.
L'utilisation d'agents réducteurs chiraux (par exemple, l'utilisation de métaux de transition en présence de ligands chiraux) pourra préférentiellement être envisagée pour synthétiser préférentiellement l'un ou l'autre des stéréoisomères au niveau de R4. A titre d'exemple, on peut envisager une réduction catalysée par le rhodium en présence d'un ligand phosphine chiral tel que le BINAP.
Méthode H
Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (XIII).
Figure imgf000042_0001
XIII I
Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R3, R2, R4, Y1 E sont tels que définis précédemment.
Une voie d'accès préférentielle consiste à déprotoner le substrat de formule (XIII) par une base forte. Cette activation permet la substitution d'un dérivé R3-X, X désignant un groupe partant et R3 étant tel que défini précédemment. Ces réactions peuvent être réalisées dans différents solvants anhydres tels que le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile. Aussi, les bases préférentiellement utilisées sont celles dérivées du lithium (tBuLi, secBuLi, LDA, LiHMDS, etc). Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -78°C et 500C. Le groupe partant X est à choisir parmi les nombreux groupes partants connus de l'homme de l'art : atome d'halogène, groupements tosyle ou mésyle, groupement triflate, etc.
Selon un mode préféré, cette substitution nucléophile peut être réalisée en présence d'un ligand chiral. Ce type d'approche permet une synthèse énantiosélective des dérivés de formule (I) en contrôlant la stéréochimie de la liaison C-R3 formée. De nombreux ligand chiraux connus de l'homme de l'art peuvent être utilisés pour ce type de réaction.
Dans le cadre de l'invention, lorsque la molécule comporte un ou plusieurs centres chiraux, les composés optiquement purs (ou les mélanges enrichis) peuvent être préparés ou purifiés suivant des méthodes usuelles connues de l'homme de métier : synthèse asymétrique utilisant des agents chiraux (catalyseurs, réactifs) ; purification des composés ou intermédiaires par des méthodes stéréosélectives (chromatographies sur phases chirales, précipitation d'un sel formé avec un contre-ion chiral) ; etc.
La synthèse des composés dérivés de N-(phénéthyl)benzamide substitués selon l'invention comprend préférentiellement une étape de condensation d'un dérivé de type 2-phényléthanamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) benzoïque mono- ou poly-substitué. De manière préférentielle, ces deux réactifs seront synthétisés ou purifiés sous formes optiquement pures (ou enrichies) avant la condensation. Une voie privilégiée consiste à purifier l'aminé ou l'acide par une technique chromatographique (par exemple, sur colonne à phase chirale). Une autre voie privilégiée consiste à purifier l'aminé ou l'acide par cristallisation des sels formés avec respectivement des acides carboxyliques chiraux énantiopurs (acide tartrique, etc.) ou des bases organiques chirales énantiopures (éphédrine, etc.). Une autre voie privilégiée consiste à protéger l'aminé ou l'acide par un groupe protecteur contenant un centre asymétrique. Le mélange pourra alors être enrichi en l'un ou l'autre des diastéréoisomères par cristallisation, ce qui permet après déprotection d'isoler l'aminé ou l'acide optiquement pur (ou enrichi).
Plus généralement, l'ensemble des méthodes présentées (A à H) peut être réalisé à partir de réactifs (Vl à XIII) optiquement purs (ou enrichis). Ces méthodes permettent alors d'isoler les composés selon l'invention sous forme optiquement pure (ou enrichie).
Un objet particulièrement préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle R1 représente un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle et R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène. Les inventeurs ont mis au point un procédé de synthèse de ces composés préférés sous forme énantiopure. Cette méthodologie est donnée à titre d'exemple et n'est en aucun cas limitative quant à la manière de préparer les composés selon l'invention optiquement purs.
Méthode I Les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle R1 représente un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle et R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène sont ici nommés (I'"). Ces composés chiraux sont obtenus de préférence par fonctionnalisation des dérivés de formule (XV) optiquement purs selon les méthodes précédemment citées.
A titre d'exemple et de manière non limitative, les méthodes A et C peuvent être utilisées et permettent de préserver la pureté optique du synthon (XV).
Figure imgf000044_0001
Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, X, R1 , Y, E sont tels que définis précédemment.
L'intermédiaire (VIII') sera aisément obtenu par condensation de l'aminé (XV) sur l'acide (Vl) selon les méthodes connues de l'homme de métier (lire « méthode A »). L'intermédiaire (VIT) sera aisément obtenu par fonctionnalisation de l'intermédiaire (XV) selon les méthodes connues de l'homme de métier (lire « méthode C »). Une protection préalable de la fonction aminé de (XV) par un groupement protecteur pourra le cas échéant être nécessaire. De nombreux exemples illustrant ces voies d'accès sont décrits dans la partie expérimentale, à partir d'intermédiaires de formule (XV) racémiques et/ou énantiopurs.
L'intermédiaire (XV) peut être avantageusement synthétisé en 2 étapes clefs à partir d'un acide α-aminé, la configuration absolue de ce dernier étant préservée.
Figure imgf000045_0001
XIV XV
II est bien entendu que l'homme de l'art doit adapter ce schéma réactionnel en fonction du substrat. Notamment, une protection préalable de la fonction aminé de l'acide α-aminé est souvent nécessaire. De nombreux groupes protecteurs sont décrits dans Ia littérature pour la protection / déprotection d'acide aminés (sans racémisation). A titre d'exemple et de manière non limitative les groupements protecteurs « Boc », « Fmoc », « Cbz », et trifluoroacétamide sont particulièrement préférés.
L'obtention de l'intermédiaire (XIV) est envisageable selon 2 méthodologies.
- La réaction d'acylation de Friedel-Craft
- La réaction de Grignard (ou réaction dérivée utilisant un agent organométallique)
L'acylation de Friedel-Craft est une réaction très connue de l'homme de métier. Elle est réalisée en présence de catalyseur acide (par exemple, AICI3 ou FeCI3), d'une forme activée de l'acide α-aminé protégé (par exemple, chlorure d'acyle), et d'un dérivé aryle. Ces réactions sont préférentiellement réalisées dans des solvants organiques anhydres tels que le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertiobutyle éther, ou le tétrahydrofuranne (THF). Elles peuvent être réalisées à des températures comprises entre -78°C et 1000C, préférentiellement entre -200C et le point d'ébullition du solvant envisagé. L'orientation de l'acylation (ortho/méta/para) pourra varier selon les substituants présents sur le noyau aryle selon des règles bien connues de l'homme de métier.
La réaction de Grignard est là encore une réaction très connue. Aussi la méthode proposée ne se restreint pas aux agents organomagnésiens mais plus généralement aux nombreux dérivés organométalliques pouvant être préparés à partir d'un halogénure d'aryle (magnésien, lithien, zincique etc.). Le substrat aryle préalablement activé sous forme d'ion organométallique est mis en réaction avec l'acide α-aminé protégé préalablement activé. A titre d'exemple, l'activation de la fonction acide en fonction « amide de Weinreb » est particulièrement pertinente pour réaliser ce type de réaction. Ces réactions sont préférentiellement réalisées dans des solvants organiques anhydres tels que le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, ou le toluène. Elles peuvent être réalisées à des températures comprises entre -1000C et +1000C, préférentiellement entre -78°C et le point d'ébullition du solvant envisagé. La réaction sera de manière préférentielle réalisée dans des conditions douces (notamment à basse température) pour ne pas favoriser la racémisation.
La réduction de l'intermédiaire (XIV) en (XV) peut être envisagée de différentes manières connues de l'homme de l'art. De manière préférentielle, cette réduction sera réalisée en milieu acide (par exemple, l'acide trifluoroacétique) par du trialkyle silane (par exemple, triéthylsilane). L'acide utilisé peut jouer Ie rôle de solvant. Si nécessaire, des solvants peuvent être ajoutés tels que l'acétonitrile, le tétrachlorure de carbone ou l'eau. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -78°C et 1000C, préférentiellement entre 00C et le point d'ébullition du solvant envisagé. Cette réduction est envisageable directement sur l'intermédiaire de type (XIV) ou après une réduction partielle de la fonction cétone en fonction alcool (par action préalable d'un hydrure tel que NaBH4 par exemple).
Cette méthode générale permet d'obtenir (XV) optiquement pur, sans racémisation notable de l'acide α-aminé de départ. Elle est décrite dans les exemples et il s'agit d'une voie d'accès préférée aux composés selon l'invention.
De manière encore plus préférentielle, les composés de formule (XV) selon l'invention ou X est un radical hydroxyle (-OH) situé en para par rapport au motif - CH2- sont ici nommés (XV). Ils sont préférentiellement obtenus suivant le procédé suivant :
Figure imgf000047_0001
L'acide α-aminé est protégé par un groupement Cbz (benzyloxycarbonyle) puis activé sous forme d'amide de Weinreb. L'action de l'organomagnésien permet de former un intermédiaire cétonique qui est ensuite réduit puis déprotégé ce qui permet d'isoler les intermédiaires de formule (XV) sous forme énantiopure.
Une autre méthodologie consiste à purifier (ou enrichir) un mélange racémique de composés de formule (I) selon l'invention. Une voie privilégiée consiste à purifier les composés par chromatographie. Certains des composés selon l'invention peuvent contenir une fonction acide (notamment au niveau du groupe E) et/ou une fonction basique (notamment au niveau du groupe G). Ils pourront donc avantageusement être purifiés par cristallisation comme décrit ci- avant : formation de sels ou protection de la molécule par des agents chiraux.
Si le composé est souhaité sous forme d'un sel, ce dernier sera obtenu lors d'une dernière étape connue de l'homme du métier, non évoquée dans les voies de synthèse présentées ci-dessus. A titre d'exemple, une voie préférentielle consiste à utiliser une résine échangeuse d'ions pour obtenir les sels souhaités.
Les procédés de préparation indiqués ci-avant sont donnés à titre illustratif, et tout autre procédé équivalent pourra naturellement être également mis en œuvre. LEGENDES DES FIGURES
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Figure 1 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices des PPARs des composés selon l'invention à 10 μM L'activation des PPARs est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7), par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPARs. Les composés sont testés à 10 μM sur les chimères Gal4-PPARα, γ, δ. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le contrôle, est mesuré pour chaque condition. Il est ensuite normalisé par rapport à un composé de référence interne et les résultats sont exprimés en pourcentages : plus le pourcentage d'activation est élevé, plus le composé a un caractère activateur des PPARs.
Figures 2 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices des PPARs des composés selon l'invention en fonction de la dose
L'activation des PPARs est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7), par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPARs. Les composés sont testés à des doses comprises entre 0,01 et 10 μM sur les chimères Gal4-PPARα, γ, δ. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le contrôle, est mesuré pour chaque condition. Il est ensuite normalisé par rapport à un composé de référence interne et les résultats sont exprimés en pourcentages : plus le pourcentage d'activation est élevé, plus le composé a un caractère activateur des PPARs. Figure 3 : Evaluation in vitro de l'affinité des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants à 100 uM
Les résultats présentés reflètent l'affinité spécifique des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants (K+ ATP)- Les composés selon l'invention sont testés à 100 μM : plus le pourcentage mesuré est élevé, plus l'affinité du composé pour les canaux potassiques ATP-dépendants est forte.
Figure 4 : Evaluation in vitro du caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention
L'activation de la sécrétion d'insuline est évaluée in vitro sur une lignée de cellules pancréatiques de rat (INS-1) par la mesure de la concentration d'insuline sécrétée dans le milieu de culture en présence d'une faible concentration de glucose (2,8 mM). Les composés selon l'invention sont testés à des doses comprises entre 1 et 100 μM. Les résultats sont représentés par le facteur d'induction pour chaque condition, c'est-à-dire le rapport entre la concentration d'insuline induite par le composé et la concentration induite par le glucose 2,8 mM seul : plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère insulino-sécréteur.
Figure 5 : Evaluation in vivo chez le rat du caractère insulinosécréteur des composés
L'objet de cette étude est d'évaluer in vivo le caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention. Chez des animaux normaux (comme chez l'homme), l'administration orale de composés insulinosécréteurs a pour conséquence une augmentation significative du taux plasmatique d'insuline. Cette hyper-insulinémie induite provoque une baisse de la glycémie. La courbe présentée représente la concentration plasmatique d'insuline de l'animal au cours du temps et témoigne de l'effet insulinosécréteur des composés selon l'invention (administrés par voie orale chez le rat à jeun).
Figure 6 : Evaluation in vivo de la régulation de l'expression de gènes par les composés selon l'invention La capacité des composés selon l'invention à induire l'activité transcriptionnelle est évaluée in vivo chez la souris. Le traitement de ces animaux par un agoniste de PPARδ doit se traduire au niveau du tissu musculaire squelettique par une modification de l'expression des gènes cibles dont l'expression est sous le contrôle du récepteur PPARδ. Les gènes que nous étudions dans cette expérience sont PDK4 (Pyruvate Deshydrogenase Kinase isoforme 4, enzyme du métabolisme glucidique) et UCP3 (UnCoupling Protein 3, protéine découplante impliquée dans la dissipation énergétique). Plus le facteur d'induction mesuré est élevé, plus le composé testé augmente l'expression du gène étudié.
Figure 7 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices du transport inverse du cholestérol des composés selon l'invention par mesure de l'expression du gène ABCA1 dans les macrophages. L'effet des composés selon l'invention sur le transport inverse de cholestérol a été évalué par la mesure de l'expression du gène ABCA1 dans des macrophages. Les résultats sont présentés sur la figure (7) : plus l'expression d'ABCAl est augmentée (facteur d'induction élevé), plus le composé selon l'invention stimule le transport inverse du cholestérol.
Figure 8 : Evaluation in vitro des propriétés anti-inflammatoires des composés selon l'invention par mesure de la sécrétion d'IL-6 par des macrophages prétraités avec les composés selon l'invention et stimulés avec du LPS
Les effets anti-inflammatoires des composés selon l'invention ont été évalués par la mesure de la sécrétion d'interleukine 6 (IL-6) par des macrophages prétraités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention et stimulés pendant 6 heures avec du LPS (lipopolysaccharide, provoque une réponse inflammatoire des cellules). Les résultats sont présentés sur la figure (8) : plus la quantité d'IL-6 sécrétée est diminuée, plus le composé selon l'invention inhibe la réaction inflammatoire.
Figure 9 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices de l'oxydation des acides gras des composés selon l'invention. L'effet des composés selon l'invention sur l'oxydation des acides gras a été évalué dans des cellules musculaires de souris (C2Ci2) par la mesure de la quantité d'eau tritiée formée durant l'oxydation mitochondriale d'acides gras marqués au 3H. Les résultats sont représentés sur la figure (9) par le facteur d'induction c'est-à-dire le rapport entre la bêta-oxydation des acides gras induite par le composé selon l'invention et celle induite par le DMSO seul : plus ce facteur est élevé, plus le composé selon l'invention active l'oxydation des acides gras.
ABREVIATIONS
BINAP 2,2'-Bis(diphényiphosphino)-1 ,1'-binaphthyle
Cbz Benzyloxycarbonyl
CDI N,N-Carbonyldiimidazole
DCC N,N-Dicyclohexylcarbodiimide
DCU N,N-Dicyclohexylurée DIPEA Diisopropyléthylamine
DMAP Diméthylaminopyridine
EDC Chlorure de N-éthyl-N-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide
DMF Diméthylformamide
HBTU Hexafluorophosphate de 2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-1 , 1 ,3,3- tetraméthyluronium
HOBt 1-Hydroxybenzotriazole
LDA Lithium diisopropylamide
Pd Palladium
Pd(OAc)2 Acétate de palladium (II) Pd2(dba)β Tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (0)
PPTS Para-toluènesulfonate de pyridinium
PyBOP Hexafluorophosphate de benzotriazol-1 -yl- oxytrispyrrolidinophosphonium
TBTU Tétrafluoroborate de O-(Benzotriazol-1-yl)-1 , 1 ,3,3- tetraméthyluronium
THF Tétrahydrofuranne
X-Phos 2-Dicyclohexylphosphino-2'-4'-6'-triisopropylbiphényle D'autres avantages et aspects de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
EXEMPLES
Les réactifs et catalyseurs usuels sont disponibles commercialement (Aldrich, Alfa Aesar, Acros, Fluka ou Lancaster selon les cas).
Les dérivés organométalliques (organomagnésiens) utilisés sont disponibles commercialement ou peuvent être synthétisés à partir des halogénures correspondants suivant des méthodes connues de l'homme de métier.
Les lavages sont réalisés par des solutions aqueuses saturées en chlorure de sodium (NaCIsat), des solutions molaires de soude (NaOH 1M) ou d'acide chlorhydrique (HCM M).
Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (RMN 1H) ont été enregistrés sur un spectromètre Bruker AC300P. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm (partie par million) et les multiplicités par les abréviations usuelles.
Exemple 1 : Description des protocoles généraux de synthèse selon l'invention
Protocole A : substitution nucléophile aromatique
Le dérivé du type halogénure d'aryle (1 eq) est mis en solution dans l'acétonitrile (0,1 à 5 mol/l) et du carbonate de potassium (3 à 4 eq) est additionné. Le nucléophile à substituer (aminé ou thiol, 1 à 3 eq) est ajouté. Le mélange est porté au reflux et agité pendant 16 h. Les sels sont filtrés et le solvant est partiellement éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu est acidifié par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la solution résultante est successivement lavée par NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée, et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation du sel correspondant (par exemple, par préparation du chlorhydrate dans l'éther diéthylique).
Protocole Abis : substitution nucléophile aromatique
Le dérivé du type halogénure d'aryle (1 eq) est mis en solution dans l'aminé (0,5 à 5 mol/l) à substituer et l'ensemble est porté au reflux et agité pendant 16 h. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite et/ou par lavages par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M du résidu préalablement repris dans l'acétate d'éthyle. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par cristallisation du sel correspondant (par exemple, par préparation du chlorhydrate dans l'éther diéthylique).
Protocole B : alkylation médiée par la LDA
Sous atmosphère anhydre, le substrat à alkyler (1 eq) est mis en solution dans le THF (0,1 à 1 mol/l) et refroidi à -78°C. La LDA (1 à 3 eq, solution 2M dans le THF) est ajoutée goutte à goutte et le milieu est agité pendant 30 min à -78°C. Le dérivé halogène (1 à 3 eq) est alors additionné et le milieu réactionnel est ramené lentement à température ambiante. Après quelques heures, le milieu réactionnel est refroidi à 00C, hydrolyse par une solution saturée en chlorure d'ammonium, et extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la phase résultante est lavée par une solution saturée en chlorure de sodium (3 fois), séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole C : réarrangement de Curtius
Sous atmosphère anhydre, l'acide (1 eq) est mis en solution dans le toluène (0,1 à 1 mol/l). La triéthylamine (1 ,1 eq) et l'azoture de diphénylphosphoryle (DPPA, 1eq) sont successivement ajoutés. La solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes puis portée doucement à reflux. Le reflux est maintenu pendant 1 à 2 heures puis le milieu réactionnel est ramené à 5O0C. L'alcool benzylique (3 eq) est ajouté et Ie milieu est porté à reflux et agité pendant 16 heures. Le milieu est ramené à température ambiante et hydrolyse par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium. Il est extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la phase résultante est lavée par une solution saturée en chlorure de sodium (3 fois), séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole D : substitution d'un dérivé halogène par un dérivé phénolique Le dérivé du type phénol (1 eq) est mis en solution dans l'acétonitrile (0,1 à 1 mol/l) et du carbonate de potassium (3 à 4 eq) est additionné. La suspension est agitée 30 min au reflux puis le dérivé halogène (1 à 2 eq) est ajouté goutte à goutte. Le chauffage est maintenu pendant 16 h puis le solvant est évaporé et repris dans l'acétate d'éthyle. Le résidu est filtré et le filtrat est lavé successivement par HCI 1 M, NaOH 1M et NaCIsat. Le brut réactionnel est alors séché sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtré et évaporé. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole E : hydrogénation catalvtique
Le dérivé à réduire (alcène, benzyl éther, CBz, etc.) (1 eq) est solubilisé dans le méthanol (0,1 à 1 mol/l) et additionné d'une quantité catalytique de palladium sur charbon (Pd/C 10%). Le milieu réactionnel est placé sous hydrogène à pression atmosphérique pendant 16 heures. Le brut est ensuite filtré sur célite® et le filtrat évaporé. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole F : condensation au PvBOP
L'aminé (1 eq) et l'acide (1 eq) sont mélangés dans le dichlorométhane (0,1 à 1 mol/l). La triéthylamine (1 à 3 eq) est additionnée, suivie du PyBOP (1 eq). La solution résultante est agitée pendant 1 heure à température ambiante. Le brut réactionnel est successivement lavé par HCI 1M (3 fois), NaOH 1 M (3 fois) et NaCIsat (3 fois). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole G : hydrolyse acide des fonctions ester tett obutyliques L'ester (1 eq) est solubilisé dans le dichiorométhane (1 à 5 mol/l) puis l'acide trifluoroacétique (1 à 5 eq) est ajouté. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis évaporé à sec. Selon les cas, le produit attendu est purifié par lavages, par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole H : saponification
L'ester (1 eq) est mis en solution dans un mélange équivolumétrique éthanol/soude 2M (0,1 à 1 mol/l) et le mélange est agité vigoureusement pendant 3 h à température ambiante. Le brut réactionnel est acidifié par adjonction d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, concentré, puis extrait au dichiorométhane (3 fois). La phase organique résultante est lavée avec NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole I : Réaction de Sandmeyer
Dans un premier ballon, le dérivé du type aniline est solubilisée dans l'acide chlorhydrique 6M (1 à 10 mol/l) puis le NaNθ2 (1 ,5 eq, solubilisé dans de l'eau) est ajouté. Le milieu est refroidi à 00C. Dans un second ballon, le CuSO4 (5 eq) et le NaCI (ou NaBr selon l'halogénure souhaité, 8 eq) sont solubilisés dans l'eau (1 à 10 mol/l) puis une solution aqueuse de NaHSO3 (3 eq, 1 à 10 mol/l) est ajoutée. Le précipité blanc obtenu est filtré, rincé par de l'eau et dissous dans l'acide chlorhydrique 6M (1 à 10 mol/l). Cette solution est refroidie à 00C. Le contenu du premier ballon est versée goutte à goutte dans le second à 0°C. Une fois l'addition terminée, le milieu réactionnel est chauffé à 500C pendant quelques heures. Le milieu est ensuite ramené à température ambiante, extrait par l'acétate d'éthyle, et lavé. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole J : Réaction type Horner-Emmons Sous atmosphère anhydre, l'hydrure de sodium (1 eq) est mis en suspension dans le THF anhydre (0,1 à 5 mol/l). Le milieu est refroidi à 00C et le phosphonate (1 eq) est additionné lentement. Le mileu est ramené à température ambiante et agité pendant 30 minutes. Le dérivé carbonyle (1 eq) est ajouté puis Ie milieu réactionnel est porté à reflux pendant 16 heures. Le milieu est refroidi à température ambiante et hydrolyse par adjonction d'eau (éventuellement acide). Le milieu est extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). La phase organique résultante est lavée avec NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole K : conversion d'un dérivé phénolique en dérivé acide de type 2-méthyl- phénoxy-propanoïque
Le phénol (1 eq) est solubilisé dans l'acétone (36 à 72 eq). La soude (9 à 25 eq) est ajoutée et la suspension qui en résulte est chauffée à 35°C pendant 30 min. Le chloroforme (4,5 eq) est additionné goutte à goutte au milieu sous agitation à 35°C (réaction fortement exothermique). La réaction est maintenue pendant 1 heure, refroidie à température ambiante, acidifiée par addition de HCI et extraite par le dichlorométhane (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la solution résultante est successivement lavée par NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole L : condensation d'un dérivé sulfonamide par EDC/DMAP A température ambiante, le sulfonamide (1 eq) est solubilisé dans le dichlorométhane (0,1 à 1 mol/l) et additionné successivement de DMAP (1 à 2 eq) et de l'acide à condenser (1 eq). Le brut réactionnel est refroidi à 00C et l'EDC (1 eq) est ajoutée. L'agitation est maintenue pendant une nuit à température ambiante. Le brut réactionnel est successivement lavé par HCI 1M (3 fois) et NaClsat (3 fois). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée, et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole M : condensation par HBTU/HOBt
L'acide (1 eq), la diisopropyléthylamine (1 à 3 eq), le HBTU (1 à 2 eq) et le HOBt (0,1 à 1 eq) sont mis en solution dans le dichlorométhane (0,1 à 5 mol/l). Le mélange est agité 30 minutes à température ambiante puis l'aminé à condenser (1 eq) est additionnée. La solution résultante est agitée pendant quelques heures à température ambiante. Le brut réactionnel est successivement lavé par HCI 1 M (3 fois), NaOH 1M (3 fois) et NaCIsat (3 fois). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole N : Alkylation du phosphonoacétate de triéthyle
Du fe/f-butoxyde de potassium (1 à 1 ,5 eq) est solubilisé dans le DMSO (1 à 5 mol/l). Le phosphonoacétate de triéthyle (1 eq) est ensuite additionné goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité pendant une heure à température ambiante, puis il est refroidi à 00C. Le dérivé brome (1 à 2 eq) est alors additionné goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Ce dernier est hydrolyse par de l'eau distillée, puis la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane (3 fois). La phase organique résultante est lavée avec NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Exemple 2 : Synthèse des intermédiaires de type aminé selon l'invention
Exemple 2-1 : 4-(2-aminopropyl)phénol
H9N
Figure imgf000058_0001
Cette aminé est synthétisée en 3 étapes :
Etape 1 : 1-(4-(benzyloxy)phényI)propan-2-one
La 4-hydroxyphénylacétone est benzylée par le bromure de benzyle selon le protocole D. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 90 %
Aspect : poudre jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,16 (s, 3H) ; 3,65 (s, 2H) ; 5,07 (s, 2H) ;
6,96 (d, 8,6 Hz, 2H) ; 7,13 (d, 8,6 Hz, 2H) ; de 7,32 à 7,47 (m, 5H).
Etape 2 : N-benzyl-1-(4-(benzyloxy)phényl)propan-2-amine
La cétone précédemment isolée (6,8 g, 28,1 mmol) et la benzylamine (4,6 ml, 42,2 mmol) sont solubilisés dans le méthanol (50 ml) additionné d'acide acétique (1 ,6 ml, 28,1 mmol). Le milieu est refroidi sous atmosphère anhydre et le borohydrure de sodium (1 ,6 g, 42,2 mmol) est ajouté par portions. Le milieu réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante. Il est ensuite refroidi par un bain de glace et hydrolyse par adjonction d'eau (50 ml). Le composé attendu est extrait au dichlorométhane (2 x 100 ml) et la phase organique résultante est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 62 %
Aspect : huile
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,11 (d, 6,3 Hz, 3H) ; 1 ,52 (s(large), 1 H) ; de 2,59 à 2,76 (m, 2H) ; de 2,87 à 2,97 (m, 1H) ; 3,75 (d, 13,2 Hz, 1 H) ; 3,88 (d, 13,2 Hz, 1 H) ; 5,08 (s, 2H) ; 6,92 (d, 8,6 Hz, 2H) ; 7,10 (d, 8,6 Hz, 2H) ; de 7,21 à
7,48 (m, 10H).
Etape 3 : 4-(2-aminopropyl)phénol
Ce composé est obtenu par hydrogénation de l'intermédiaire précédent selon le protocole E. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 8/2, additionné de 0,1% d'ammoniaque). Rendement : 87 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,19 (d, 6,3 Hz, 3H) ; 2,45 (dd, 13,6 Hz et 8,7 Hz, 1 H) ; 2,73 (dd, 13,6 Hz et 4,7 Hz, 1 H) ; 3,19 (m, 1 H) ; 3,61 (m, 3H) ; 6,74 (d, 8,2 Hz, 2H) ; 7,02 (d, 8,2 Hz, 2H).
Exemple 2-1(S) : (S)-4-(2-aminopropyl)phénol
Figure imgf000060_0001
Cette aminé est synthétisée en 6 étapes :
Etape 1 : acide (S)-2-(benzyloxycarbonylamino)propanoïque.
La L-alanine (1 ,0 g, 11 mmol) est solubilisée dans de l'eau distillée (20 ml) puis du carbonate de sodium (4,0 g, 36 mmol) est additionné. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante, puis le chloroformiate de benzyle (2,0 ml, 11 mmol) est additionné goutte à goutte. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 18 h. Ensuite le milieu réactionnel est refroidi à 0°C et acidifié par ajout d'acide citrique jusqu'à atteindre un pH voisin de 4. Il est extrait par le dichlorométhane (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la phase résultante est lavée par NaCIsat (3 fois), séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 74 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,48 (d, 7,3 Hz, 3H) ; de 4,33 à 4,49 (m, 1H) ; de 5,14 à 5,18 (m, 2H) ; 5,37 (d, 7,3 Hz, 0,7H) ; 6,89 (s(large), 0,3H) ; de 7,33 à 7,37 (m, 5H) ; 8,76 (s (large), 1H).
Etape 2 : (S)-2-(benzyloxycarbonylamino)-N-méthoxy-N-méthylpropionamide.
Le dérivé acide précédent (407 mg, 1 ,82 mmol) est solubilisé dans le DMF (5 ml), sous atmosphère inerte. A 00C, le chlorure de N,O-diméthylhydroxylamine (213 mg, 2,19 mmol), le tétrafluoroborate de 2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-1 , 1 ,3,3- tétramethyluronium (TBTU, 877 mg, 2,73 mmol), puis la N1N- diisopropyléthylamine (DIPEA, 0,9 ml, 5,47 mmol) sont additionnés au milieu réactionnel. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le brut est hydrolyse par ajout de NaCIsat et extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la phase résultante est lavée par NaCIsat (3 fois), séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur ge! de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 93 % Aspect : huile transparente
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,34 (d, 7 Hz, 3H) ; 3,2 (s, 3H) ; 3,77 (s, 3H) ; de 4,68 à 4,77 (m, 1 H) ; de 5,05 à 5,15 (m, 2H) ; 5,67 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; de 7,30 à 7,36 (m, 5H).
Etape 3 : (S)-1-[(4-(benzyloxy)phényl)]-2-[(benzyloxycarbonylamino)]propan-1-one Sous atmosphère inerte à température ambiante, le magnésium (1,1 g, 44 mmol) est mis en suspension dans du THF fraîchement distillé (50 ml). Un cristal d'iode est additionné au milieu réactionnel puis le mélange est porté à reflux. Ensuite le 1-(benzyloxy)-4-bromobenzène (13 g, 48 mmol), solubilisé dans 50 ml de THF fraîchement distillé, est additionné goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité au reflux du THF pendant 3 heures. La solution est refroidie à température ambiante, puis le réactif de Grignard ainsi formé est additionné goutte à goutte sur le (S)-2-(benzyloxycarbonylamino)-N-méthoxy-N-méthylpropionamide (3,9 g, 15 mmol) solubilisé dans du THF fraîchement distillé (50 ml). Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolyse par une solution de HCI 1 M et extrait au dichlorométhane (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la phase résultante est lavée par NaCIsat (3 fois), séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 3/7). Rendement : 84 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,46 (d, 7 Hz, 3H) ; 5,16 (s, 4H) ; de 5,30 à 5,35 (m, 1 H) ; 5,97 (d, 7,6 Hz, 1 H) ; 7,06 (d, 9,1 Hz, 2H) ; de 7,34 à 7,47 (m, 10H) ; 7,98 (d, 9,1 Hz, 2H).
Etape 4 : (S)-1-[(4-(benzyloxy)phényl)]-2-[(benzyloxycarbonylamino)]propan-1-ol. L'intermédiaire précédent (4,0 g, 10 mmol) est solubilisé dans du méthanol (40 ml) et du tétraborohydrure de sodium (1 ,0 g, 31 mmol) est additionné au milieu réactionnel. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0°C, il est hydrolyse par une solution de HCI 1 M et extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la phase résultante est lavée par une solution saturée en chlorure de sodium (3 fois), séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 2/8). Rendement : 90 % Aspect : solide blanc.
Etape 5 : (S)-[I -[4-(2-(benzyloxycarbonylamino)propyl)phénoxy]méthyl]benzène. L'intermédiaire précédent (3,16 g, 8,08 mmol) est solubilisé dans l'acide trifluoroacétique (24 ml). Du triéthylsilane (2,82 g, 24,2 mmol) est additionné à la solution préalablement refroidie par un bain de glace. Après 5 heures d'agitation à 00C, le milieu réactionnel est dilué par du dichlorométhane, hydrolyse par une solution aqueuse d'ammoniaque (28%), et extrait au dichlorométhane (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la phase résultante est lavée par NaCIsat (3 fois), séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 3/7). Rendement : 69 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,14 (d, 6,7 Hz, 3H) ; de 2,64 à 2,71 (m, 1 H) ; de 2,78 à 2,84 (m, 1H) ; de 3,99 à 4,04 (m, 1 H) ; 4,67 (s (large), 1 H) ; 5,07 (s, 2H) ; 5,12 (s, 2H) ; 6,93 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,11 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,34 à 7,48 (m, 10H).
Etape 6 : (S)-4-(2-aminopropyl)phénol.
L'intermédiaire précédent (2,1 g, 5,5 mmol) est solubilisé dans le méthanol (100 ml) puis du palladium activé sur charbon (Pd/C 10%, 1 ,7 g) est additionné au milieu réactionnel. La solution est agitée à température ambiante sous pression atmosphérique d'hydrogène. Après 48 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur célite et un lavage abondant au méthanol est effectué. Le filtrat ainsi obtenu est concentré sous pression réduite. Rendement : 100 % Aspect : huile beige
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : conforme avec le spectre obtenu pour 2-1.
Exemple 2-1(R) : (R)-4-(2-aminopropyl)phénol
Figure imgf000063_0001
Cette aminé est synthétisée suivant les mêmes procédures à partir de la D- aianine.
Exemple 2-2 : 2-[4-(2-aminoéthyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000063_0002
Cette aminé est synthétisée en 3 étapes. Dans cet exemple, elle est isolée sous forme de sel trifluoroacétate.
Etape 1 : 4-(2-N-fe/Y-butoxycarbonyl-aminoéthyl)phénol
Le chlorhydrate de 4-(2-aminoéthyl)phénoI (10 g, 57,59 mmol) est dissous dans un mélange de soude 1M (75 ml) et de fe/f-butanol (75 ml). Le di-tert-butyl dicarbonate (12,6 g, 57,59 mmol) est ajouté par portions durant 15 minutes.
L'agitation est maintenue 1 h à température ambiante. Le brut réactionnel est alors extrait par l'acétate d'éthyle (2 x 150 ml). La phase organique est successivement lavée par NaOH 1 M (3 x 100 ml), HCI 1 M (3 x 100 ml) et NaCIsat (3 x 100 ml). La solution est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec.
Rendement : 70 %
Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,46 (s, 9H) ; 2,71 (t, 7,1 Hz, 2H) ; 3,33 (m,
2H) ; 4,65 (m, 1 H) ; 6,79 (d, 8,0 Hz, 2H) ; 7,01 (d, 8,0 Hz, 2H).
Etape 2 : 2-[4-(2-N-fe/τf-butoxycarbonyl-aminoéthyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
L'intermédiaire phénolique précédent (8,5 g, 35,8 mmol) est solubilisé dans le diméthylformamide (50 ml). Le carbonate de potassium (14,85 g, 107 mmol) est ajouté et la suspension est agitée pendant 30 minutes à température ambiante. Le bromoisobutyrate d'éthyle (5,6 ml, 39,4 mmol) est alors ajouté goutte à goutte et le mélange est agité pendant 16 h à température ambiante. Les sels sont filtrés sur fritte et rincés par l'acétate d'éthyle (300 ml). Le filtrat est lavé par l'eau (100 ml), NaOH 1 M (3 x 100 ml), HCI 1 M (3 x 100 ml) et NaCIsat (3 x 100 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 29 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,26 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,44 (s, 9H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; 2,72 (t, 7,0 Hz, 2H) ; 3,33 (m, 2H) ; 4,24 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,52 (m, 1 H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,05 (d, 8,5 Hz, 2H).
Etape 3 : trifluoroacétate de 2-[4-(2-aminoéthyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
L'intermédiaire précédent (3,3 g, 9,39 mmol) est solubilisé dans le dichlorométhane (15 ml). L'acide trifluoroacétique (15 ml) est ajouté et le mélange est agité pendant 1 h à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Aucune purification supplémentaire n'est nécessaire. Rendement : quantitatif Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,28 (t, 7,1 Hz, 3H) ; 1 ,55 (s, 6H) ; 2,89 (t, 7,3 Hz, 2H) ; 3,19 (m, 2H) ; 4,24 (q, 7,1 Hz, 2H) ; 6,76 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,06 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,49 (s(large), 3H).
Exemple 2-3 : 4-(2-amino-2-méthylpropyl)phénol
Figure imgf000064_0001
Cette aminé est synthétisée en 5 étapes : Etape 1 : 3-(4-(benzyloxy)phényl)propionate de méthyle Le 3-(4-hydroxyphényl)propionate de méthyle est benzylé selon le protocole D. Rendement : 93 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,62 (t, 7,7 Hz, 2H) ; 2,92 (t, 7,7 Hz, 2H) ; 3,69 (s, 3H) ; 5,06 (s, 2H) ; 6,92 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,14 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,34 à 7,47 (m, 5H).
Etape 2 : 3-(4-(benzyloxy)phényl)-2,2-diméthylpropionate de méthyle
L'ester méthylique précédent est alkylé par l'iodure de méthyle selon le protocole B. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement : 53% Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ en ppm) : 1 ,19 (s, 6H) ; 2,81 (s, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 5,05 (s, 2H) ; 6,89 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,03 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,34 à 7,46 (m, 5H).
Etape 3 : acide 3-(4-(benzyloxy)phényl)-2,2-diméthylpropionique L'ester méthylique précédent est saponifié selon le protocole H.
Rendement : 95%
Aspect : poudre beige
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,22 (s, 6H) ; 2,86 (s, 2H) ; 5,05 (s, 2H) ;
6,91 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,11 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,31 à 7,46 (m, 5H).
Etape 4 : 1-(4-(benzyloxy)phényl)-2-méthylpropan-2-ylcarbamate de benzyle
L'acide carboxylique précédent est réarrangé suivant le protocole C. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement : 82% Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,30 (s, 6H) ; 2,93 (s, 2H) ; 4,53 (s, 1 H) ;
5,05 (s, 2H) ; 5,11 (s, 2H) ; 6,84 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,99 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,35 à
7,47 (m, 10H).
Etape 5 : 4-(2-amino-2-méthylpropyl)phénol
L'intermédiaire précédent est hydrogéné selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur. Rendement : quantitatif Aspect : poudre beige
RMN 1H (300MHz, DMSO-cfe, δ en ppm) : 0,95 (s, 6H) ; 1 ,73 (s(large), 2H) ; 2,45
(s, 2H) ; 6,65 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,95 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 9,17 (s(large), 1 H).
Exemple 2-4 : 4-(1-amino-2-méthylpropan-2-yl)phénol
Figure imgf000066_0001
Cette aminé est synthétisée en 3 étapes :
Etape 1 : 2-(4-(benzyloxy)phényl)-2-méthylpropanenitrile
Le 2-(4-(benzyloxy)phényl)acétonitrile est alkylé par l'iodure de méthyle selon le protocole B. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement : 40%
Aspect : solide
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,72 (s, 6H) ; 5,09 (s, 2H) ; 7,00 (d, 8,8 Hz, 2H) ; de 7,35 à 7,50 (m, 7H).
Etape 2 : 2-(4-(benzyloxy)phényl)-2-méthylpropan-1 -aminé
L'intermédiaire précédent (4,5 g, 17,9 mmol) est solubilisé dans le méthanol préalablement saturé en ammoniaque (100 ml). Le nickel de Raney (quantité catalytique) est ajouté et le milieu réactionnel est agité une nuit à 800C sous une pression d'hydrogène de 80 bars. Le milieu est refroidi et filtré sur célite®. L'aminé résultante est purifiée par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 70% Aspect : solide brun
RMN 1H (300MHz, CDCI3/D2O, δ en ppm) : 1,30 (s, 6H) ; 2,76 (s, 2H) ; 5,07 (s,
2H) ; 6,96 (d, 8,8 Hz, 2H) ; de 7,26 à 7,49 (m, 7H).
Etape 3 : 4-(1-amino-2-méthylpropan-2-yl)phénol L'intermédiaire précédent est hydrogéné selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la fitration du catalyseur. Rendement : 95 % Aspect : poudre beige
RMN 1H (300MHz1 CDCI3/D2O, δ en ppm) : 1,30 (s, 6H) ; 2,80 (s, 2H) ; 6,72 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,16 (d, 8,5 Hz, 2H).
Exemple 2-5 : 4-(1-aminopropan-2-yl)phénol
Figure imgf000067_0001
Cette aminé est synthétisée en 3 étapes :
Etape 1 : 2-(4-(benzyloxy)phényl)propanenitrile Le 2-(4-(benzyloxy)phényl)acétonitrile est alkylé par l'iodure de méthyle selon le protocole B. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement : 55%
Aspect : solide RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,63 (d, 7,3 Hz, 3H) ; 3,87 (q, 7,3 Hz, 1 H) ;
5,09 (s, 2H) ; 6,99 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,29 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,32 à 7,49 (m, 5H).
Etape 2 : 2-(4-(benzyloxy)phényl)propan-1 -aminé
L'intermédiaire précédent (5,2 g, 22,1 mmol) est solubilisé dans le méthanol préalablement saturé en ammoniaque (100 ml). Le nickel de Raney (quantité catalytique) est ajouté et le milieu réactionnel est agité une nuit à 700C sous une pression d'hydrogène de 70 bars. Le milieu est refroidi et filtré sur célite®. L'aminé résultante est purifiée par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 74%
Aspect : solide
RMN 1H (300MHz, CDCI3/D2O, δ en ppm) : 1 ,24 (d, 6,7 Hz, 3H) ; de 2,69 à 2,85
(m, 3H) ; 5,07 (s, 2H) ; 6,96 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,15 (d, 8,8 Hz, 2H) ; de 7,32 à 7,49
(m, 5H).
Etape 3 : 4-(1-aminopropan-2-yl)phénol L'intermédiaire précédent est hydrogéné selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la fitration du catalyseur. Rendement : 97 % Aspect : poudre beige RMN 1H (300MHz, DMSO-d6/D2O, δ en ppm) : 1,12 (d, 6,2 Hz, 3H) ; 2,57 (m, 3H) 6,68 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,98 (d, 8,5 Hz, 2H).
Exemple 2-6 : 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000068_0001
Cette aminé est synthétisée en 3 étapes à partir de l'aminé 2-5 suivant des procédures identiques à celles décrites dans l'exemple 2-2. L'aminé est isolée sous forme de sel trifluoroacétate.
Etape 1 : 4-(1-N-ferf-butoxycarbonyl-aminopropan-2-yl)phénol
Rendement : 83 % Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,24 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,44 (s, 9H) ; 2,86 (m,
1 H) ; 3,15 (m, 1 H) ; 3,35 (m, 1 H) ; 4,45 (m, 1H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,08 (d, 8,5
Hz, 2H).
Etape 2 : 2-[4-(1-N-fe/f-butoxycarbonyl-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Rendement : 69 %
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,22 à 1 ,29 (m, 6H) ; 1,43 (s, 9H) ; 1 ,60 (s, 6H) ; 2,86 (m, 1 H) ; 3,13 (m, 1H) ; 3,35 (m, 1H) ; 4,25 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,41 (m,
1H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,07 (d, 8,5 Hz, 2H).
Etape 3 : trifluoroacétate de 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle Rendement : quantitatif Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,31 (m, 6H) ; 1 ,58 (s, 6H) ; 3,06 (m, 2H) ; 3,21 (m, 1 H) ; 4,26 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,33 (s(large), 3H) ; 6,77 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,09 (d, 8,5 Hz, 2H).
Exemple 2-7 : 4-(1-aminohexan-2-yl)phénol
Figure imgf000069_0001
Cette aminé est synthétisée en 3 étapes :
Etape 1 : 2-(4-(benzyloxy)phényl)hexanenitrile Le 2-(4-(benzyloxy)phényl)acétonitrile est alkylé par le bromure de butyle selon le protocole B. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2).
Rendement : 33%
Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,92 (t, 7,2 Hz, 3H) ; de 1 ,31 à 1 ,55 (m,
4H) ; de 1 ,78 à 1 ,99 (m, 2H) ; 3,73 (t, 7,5 Hz, 1 H) ; 5,08 (s, 2H) ; 6,99 (d, 8,5 Hz,
2H) ; 7,25 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,33 à 7,46 (m, 5H).
Etape 2 : 2-(4-(benzyloxy)phényl)hexan-1 -aminé L'intermédiaire précédent (4,9 g, 17,5 mmol) est solubilisé dans le méthanol préalablement saturé en ammoniaque (100 ml). Le nickel de Raney (quantité catalytique) est ajouté et le milieu réactionnel est agité une nuit à 700C sous une pression d'hydrogène de 70 bars. Le milieu est refroidi et filtré sur célite®. Le brut résultant est utilisé tel quel pour l'étape suivante, sans analyses.
Etape 3 : 4-(1-aminohexan-2-yl)phénol
L'intermédiaire précédent est hydrogéné selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la fitration du catalyseur.
Rendement : 91 % Aspect : poudre beige RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,84 (t, 7,0 Hz, 3H) ; de 1 ,10 à 1 ,34 (m, 4H) ; de 1 ,44 à 1 ,66 (m, 2H) ; 2,55 (m, 1 H) ; 2,81 (m, 1 H) ; 2,96 (m, 1 H) ; 3,37 (s(large), 3H) ; 6,72 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,00 (d, 8,5 Hz, 2H).
Exemple 2-8 : 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)-3-méthyl-phénoxy]-2-méthylpropanoate de terî-butyle
Figure imgf000070_0001
Cette aminé est synthétisée en 6 étapes : Etape 1 : 2-[4-acétyl-3-méthylphénoxy]-2-méthylpropanoate de ferf-butyle
La 4-hydroxy-2-méthylacétophénone est alkylée selon le protocole D. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement : 62 %
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1,43 (s, 9H) ; 1 ,60 (s, 6H) ; 2,51 (s, 3H) ;
2,53 (s, 3H) ; de 6,63 à 6,66 (m, 2H) ; 7,69 (d, 9,4 Hz, 1 H).
Etape 2 : 2-[4-(1-(éthoxycarbonyl)prop-2-èn-2-yl)-3-méthylphénoxy]-2- méthylpropanoate de fe/f-butyle L'intermédiaire précédent est fonctionnalisé par le phophonoacétate de triéthyle selon le protocole J. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 38 %
Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) ; mélange équimolaire de 2 diastéréoisomères : 1 ,31 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,46 (s, 9H) ; 1 ,58 (s, 6H) ; 2,24 (s, 3H) ;
2,43 et 2,44 (s et s, 3H) ; 4,21 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 5,74 et 5,75 (s et s, 1 H) ; de 6,62 à
6,70 (m, 2H) ; 6,96 (d, 8,5 Hz, 1 H). Etape 3 : 2-[4-(1-(éthoxycarbonyl)propan-2-yl)-3-méthylphénoxy]-2- méthylpropanoate de ferî-butyle
L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur. Rendement : 91 %
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,16 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,21 (d, 6,7 Hz, 3H) ;
1,44 (s, 9H) ; 1,54 (s, 6H) ; 2,30 (s, 3H) ; de 2,43 à 2,60 (m, 2H) ; de 3,40 à 3,48
(m, 1H) ; 4,06 (q, 7,0 Hz, 2H) ; de 6,64 à 6,70 (m, 2H) ; 7,01 (d, 9,4 Hz, 1 H).
Etape 4 : 2-[4-(1-(hydroxycarbonyl)propan-2-yl)-3-méthylphénoxy]-2- méthylpropanoate de te/f-butyle
L'intermédiaire précédent est saponifié selon le protocole H. Aucune purification n'est nécessaire hormis les lavages (HCI 1 M puis NaCIsat). Rendement : 93 %
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,25 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,44 (s, 9H) ; 1 ,56 (s,
6H) ; 2,30 (s, 3H) ; de 2,48 à 2,67 (m, 2H) ; 3,43 (m, 1 H) ; de 6,65 à 6,67 (m, 2H) ;
7,02 (d, 9,3 Hz, 1 H).
Etape 5 : 2-[4-(1-benzyloxycarbonylamino-propan-2-yl)-3-méthylphénoxy]-2- méthylpropanoate de tert-butyle
L'acide précédent est fonctionnalisé selon le protocole C. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 76 %
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,20 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,56 (s,
6H) ; 2,25 (s, 3H) ; de 3,13 à 3,44 (m, 3H) ; 4,69 (m, 1 H) ; de 5,04 à 5,13 (m, 2H) ; de 6,67 à 6,69 (m, 2H) ; 7,01 (d, 9,4 Hz, 1 H) ; de 7,34 à 7,37 (m, 5H).
Etape 6 : 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)-3-méthylphénoxy]-2-méthylpropanoate de tert- butyle L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur. Rendement : quantitatif Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,18 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,55 (s, 6H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,51 (s(large), 2H) ; de 2,77 à 2,90 (m, 2H) ; de 2,98 à 3,05 (m, 1 H) ; de 6,67 à 6,69 (m, 2H) ; 7,00 (d, 9,1 Hz, 1 H).
Exemple 2-9 : 2-[4-(3-aminobutan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert- butyle
Figure imgf000072_0001
Cette aminé est synthétisée en 6 étapes :
Etape 1 : [1-[4-(3-(éthoxycarbonyl)but-2-èn-2-yl)phénoxy]méthyl]benzène La 4-benzyloxyacétophénone est fonctionnalisée par le 2-phophonopropionate de triéthyle selon le protocole J. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement : 65 %
Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) ; mélange 60/40 des 2 diastéréoisomères :
0,90 et 1 ,39 (t et t, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,81 et 2,02 et 2,09 et 2,25 (m, 6H) ; 3,89 et 4,28
(q, 7,0 Hz, 2H) ; 5,08 et 5,09 (s et s, 2H) ; de 6,91 à 7,01 (m, 2H) ; de 7,07 à 7,14
(m, 2H) ; de 7,33 à 7,49 (m, 5H).
Etape 2 : 4-(3-(éthoxycarbonyl)butan-2-yl)phénol
L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur. Rendement : 99 % Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) ; mélange 60/40 des 2 diastéréoisomères : 0,94 (d, 7,0 Hz, 1 ,2/3H) ; 1 ,07 (t, 7,0 Hz, 1 ,8/3H) ; de 1 ,18 à 1 ,33 (m, 6H) ; de 2,48 à 2,66 (m, 1 H) ; de 2,82 à 3,01 (m, 1 H) ; 3,52 (s, 1 H) ; 3,95 et 4,20 (q et q, 7,0 Hz, 2H) ; de 6,71 à 6,81 (m, 2H) ; de 7,03 à 7,07 (m, 2H).
Etape 3 : 2-[4-(3-(éthoxycarbonyl)butan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert- butyle
L'intermédiaire phénolique est alkylé selon le protocole D. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 79 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) ; mélange 60/40 des 2 diastéréoisomères : 0,91 et 1 ,16 (d et d, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,04 et 1 ,29 (t et t, 7,0 Hz, 3H) ; de 1 ,22 à 1 ,25 (m, 3H) ; 1 ,44 et 1 ,45 (s et s, 9H) ; 1 ,55 et 1 ,57 (s et s, 6H) ; de 2,46 à 2,64 (m, 1 H) ; de 2,80 à 3,03 (m, 1H) ; 3,92 et 4,18 (q et q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,80 (m, 2H) ; 7,05 (m, 2H).
Etape 4 : 2-[4-(3-(hydroxycarbonyl)butan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de fe/f-butyle L'intermédiaire précédent est saponifié selon le protocole H. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 81 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) ; mélange 60/40 des 2 diastéréoisomères : 0,95 et 1 ,15 (d et d, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,28 (m, 3H) ; 1 ,44 et 1 ,45 (s et s, 9H) ; 1 ,56 et
1 ,57 (s et s, 6H) ; de 2,48 à 2,71 (m, 1H) ; de 2,80 à 3,16 (m, 1H) ; 6,80 (m, 2H) ;
7,06 (m, 2H).
Etape 5 : 2-[4-(3-benzyloxycarbonylamino-butan-2-yl)phénoxy]-2- méthylpropanoate de te/f-butyle
L'acide précédent est fonctionnalisé selon le protocole C. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 81 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz1 CDCI3, δ en ppm) ; mélange 60/40 des 2 diastéréoisomères : 0,95 et 1 ,06 (d et d, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,27 (m, 3H) ; 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,57 (s, 6H) ; de 2,72 à 2,87 (m, 1 H) ; 3,89 (m, 1 H) ; 4,51 (m, 1 H) ; de 5,01 à 5,12 (m, 2H) ; 6,81 (m, 2H) ; 7,04 (m, 2H), de 7,33 à 7,39 (m, 5H).
Etape 6 : 2-[4-(3-aminobutan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de fert-butyle L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur. Rendement : 97%
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) ; mélange 60/40 des 2 diastéréoisomères : 0,98 et 1 ,14 (d et d, 6,4 Hz, 3H) ; de 1 ,22 à 1 ,30 (m, 3H) ; 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,57 (s, 6H) ; 1 ,92 (s(large), 2H) ; de 2,48 à 2,64 (m, 1 H) ; 2,99 (m, 1 H) ; 6,81 (m, 2H) ; 7,07 (m, 2H).
Exemple 2-10 : 2-[4-(2-aminopentyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de ferf-butyle
Figure imgf000074_0001
Cette aminé est synthétisée en 6 étapes :
Etape 1 : 2-[4-formylphénoxy]-2-méthylpropanoate de fe/f-butyle Le 4-hydroxybenzaldehyde est alkylé selon le protocole D. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). Rendement : 49 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,40 (s, 9H) ; 1 ,62 (s, 6H) ; 6,89 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,77 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 9,86 (s, 1H).
Etape 2 : 2-[4-(2-(éthoxycarbonyl)pentényl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert- butyle L'intermédiaire précédent est fonctionnalisé par le phosphonopentanoate de triéthyle selon le protocole J. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 81 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,99 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1 ,35 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,44 (s, 9H) ; de 1 ,54 à 1 ,64 (m, 8H) ; de 2,48 à 2,54 (m, 2H) ; 4,26 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,86 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,28 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,60 (s, 1 H).
Etape 3 : 2-[4-(2-(éthoxycarbonyl)pentyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert- butyle
L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur.
Rendement : 95 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,89 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1 ,13 (t, 7,0 Hz, 3H) ; de 1 ,26 à 1 ,64 (m, 19H) ; de 2,56 à 2,88 (m, 3H) ; 4,04 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,77 (d,
8,5 Hz, 2H) ; 7,02 (d, 8,5 Hz, 1H).
Etape 4 : 2-[4-(2-(hydroxycarbonyl)pentyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert- butyle
L'intermédiaire précédent est saponifié selon le protocole H. Aucune purification n'est nécessaire hormis les lavages (HCI 1M puis NaCIsat).
Rendement : quantitatif Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,87 (t, 7,3 Hz, 3H) ; de 1 ,25 à 1 ,64 (m,
19H) ; de 2,58 à 2,95 (m, 3H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,05 (d, 8,5 Hz, 1H).
Etape 5 : 2-[4-(2-(benzyloxycarbonylamino)pentyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de fert-butyle
L'acide précédent est fonctionnalisé selon le protocole C. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 46 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,88 (t, 6,4 Hz, 3H) ; de 1 ,27 à 1 ,65 (m, 19H) ; 2,73 (m, 2H) ; 3,86 (m, 1 H) ; 4,54 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 5,08 (s, 2H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,02 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,29 à 7,40 (m, 5H).
Etape 6 : 2-[4-(2-aminopentyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-buty\e L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur. Rendement : 94 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,92 (t, 5,6 Hz, 3H) ; de 1,25 à 1 ,66 (m, 19H) ; 2,29 (s(large), 2H) ; 2,45 (m, 1H) ; 2,74 (m, 1H) ; 2,99 (m, 1 H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,06 (d, 8,5 Hz, 1 H).
Exemple 2-11 : 4-(2-amino-octyl)phénol
Figure imgf000076_0001
Cette aminé est synthétisée en 9 étapes :
Etape 1 : 2-[diéthylphosphono]octanoate d'éthyle
Le phosphonoacétate de triéthyle est alkylé par du 6-bromohexane selon le protocole N. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 98 %
Aspect : huile transparente
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,88 (t, 5,5 Hz, 3H) ; de 1 ,25 à 1 ,36 (m, 18H) ; 2,92 (ddd, 3,8 Hz, 11 ,1 Hz, 22,5 Hz, 1 H) ; de 4,1 à 4,25 (m, 6H).
Etape 2 : 4-[hydroxytétra-2/-/-hydropyrane]benzaldéhyde
Le 4-hydroxybenzaldéhyde (20 g, 164 mmol) et le PPTS (1 g, 0,024 mmol) sont solubilisés dans du dichlorométhane (440 ml), et le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes. Le 3,4-dihydro-2H-pyrane préalablement solubilisé dans du dichlorométhane (100 ml) est additionné goutte à goutte au milieu réactionnel. Ce dernier est agité à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est hydrolyse par de l'eau disitillée, puis la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane (3 fois). La phase organique résultante est lavée avec NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 100 % Aspect : huile transparente
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,51 à 2,08 (m, 6H) ; de 3,59 à 3,66 (m, 1 H) ; de 3,80 à 3,88 (m, 1H) ; 5,54 (t, 2,9 Hz, 1H) ; 7,15 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,82 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 9,88 (s, 1 H).
Etape 3 : 2-[4-(2-(éthoxycarbonyl)octényl)phénoxy]tétrahydropyrane L'intermédiaire précédent est fonctionnalisé par le 2-[diéthylphosphono]octanoate d'éthyle selon le protocole J. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/dichlorométhane 1/9). Rendement : 70 % Aspect : huile transparente
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,9 (t, 6,7 Hz, 3H) ; de 1 ,32 à 1 ,36 (m, 10H) ; de 1 ,51 à 1 ,75 (m, 6H) ; de 1 ,86 à 1 ,91 (m, 1 H) ; de 2 à 2,06 (m, 1 H) ; de 2,51 à 2,57 (m, 2H) ; de 3,61 à 3,67 (m, 1H) ; de 3,88 à 3,96 (m, 1 H) ; 4,27 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 5,48 (t, 3,2 Hz, 1 H) ; 7,08 (dd, 2,0 Hz, 6,7 Hz, 2H) ; 7,34 (dd, 2,0 Hz, 6,7 Hz, 2H).
Etape 4 : 2-[4-(2-(éthoxycarbonyl)octyl)phénoxy]tétrahydropyrane Ce composé est obtenu par hydrogénation catalytique de l'intermédiaire précédent selon le protocole E.
Rendement : 97 %
Aspect : huile transparente
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,88 (t, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,17 (t, 7,3 Hz, 3H) ; de 1 ,26 à 1 ,30 (m, 10H) ; de 1 ,47 à 1 ,72 (m, 6H) ; de 1 ,83 à 1 ,89 (m, 2H) ; de 1 ,98 à 2,04 (m, 1H) ; de 2,57 à 2,72 (m, 2H) ; de 2,83 à 2,91 (m, 1H) ; de 3,58 à 3,64
(m, 1 H) ; de 3,89 à 3,97 (m, 1 H) ; 4,07 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 5,39 (t, 3,5 Hz, 1 H) ; 6,96
(d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,08 (d, 8,8 Hz, 2H). Etape 5 : 4-[2-(hydroxycarbonyl)octyl]phénol
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent selon le protocole H. Rendement : 98 %
Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,88 (t, 6,1 Hz, 3H) ; de 1 ,22 à 1 ,28 (m,
10H) ; de 2,57 à 2,75 (m, 2H) ; de 2,81 à 2,86 (m, 1H) ; de 3,46 à 3,54 (m, 1H) ;
4,1 (s (large), 2H) ; 6,71 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,02 (d, 8,5 Hz, 2H).
Etape 6 : [1-[4-(2-(benzyloxycarbonyl)octyl)phénoxy]méthyl]benzène
Ce composé est obtenu par substitution du bromure de benzyle par le dérivé phénolique selon le protocole D. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane). Rendement : 85 %
Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,88 (t, 6,1 Hz, 3H) ; de 1 ,26 à 1 ,28 (m,
8H) ; de 1 ,46 à 1 ,68 (m, 2H) ; de 2,68 à 2,78 (m, 2H) ; de 2,86 à 2,94 (m, 1 H) ;
5,06 (s, 2H) ; 6,89 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,08 (d, 8,8 Hz, 2H) ; de 7,21 à 7,24 (m, 2H) ; de 7,33 à 7,48 (m, 8H).
Etape 7 : [1-[4-(2-(hydroxycarbonyl)octyl)phénoxy]méthyl]benzène
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent selon le protocole H. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 1/1). Rendement : 73 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,9 (t, 6,1 Hz, 3H) ; de 1 ,46 à 1 ,67 (m, 10H) ; de 2,60 à 2,76 (m, 2H) ; 2,95 (dd, 7,6 Hz, 13,4 Hz, 1H) ; 5,06 (s, 2H) ; 6,92 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,13 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,32 à 7,46 (m, 5H).
Etape 8 : [1-[4-(2-(benzyloxycarbonylamino)octyl)phénoxy]méthyl]benzène L'acide carboxylique précédent est réarrangé suivant le protocole C. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 92 % Aspect : solide blanc RMN 1H (300MHz1 CDCI3, δ en ppm) : 0,89 (t, 6,4 Hz, 3H) ; de 1 ,26 à 1 ,30 (m, 10H) ; 2,74 (d, 6,1 Hz, 2H) ; 3,86 (s (large), 1 H) ; 4,58 (d, 5,8 Hz, 1 H) ; 4,59 (s, 2H) ; 5,05 (s, 2H) ; 6,91 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,09 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,19 à 7,47 (m, 10H).
Etape 9 : 4-(2-aminooctyl)phénol
L'intermédiaire précédent est obtenu par hydrogénation catalytique suivant le protocole E.
Rendement : 100 %
Aspect : huile marron RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,87 (t, 6,1 Hz, 3H) ; de 1 ,26 à 1 ,54 (m,
10H) ; 2,52 (dd, 8,8, 13,7 Hz, 1H) ; 2,81 (dd, 4,4, 13,7 Hz, 1H) ; 3,05 (s (large),
1 H) ; 4,99 (s (large), 3H) ; 6,71 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,98 (d, 8,5 Hz, 2H).
Exemple 2-12 : 2-[4-[(2-amino-3-phényl)propyl]phénoxy]-2-méthyIpropanoate de ferf-butyle
Figure imgf000079_0001
Cette aminé est synthétisée en 8 étapes :
Etape 1 : [2-(diéthylphosphono)-3-(phényl)]propanoate d'éthyle Le phosphonoacétate de triéthyle est alkylé par du bromure de benzyle selon le protocole N. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3).
Rendement : 93 %
Aspect : huile transparente RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,1 à 1 ,39 (m, 9H) ; de 3,19 à 3,31 (m,
3H) ; de 3,83 à 4,26 (m, 6H) ; de 7,20 à 7,23 (m, 5H). Etape 2 : 4-[hydroxytétra-2H-hydropyrane]benzaldéhyde
Le 4-hydroxybenzaldéhyde (20 g, 164 mmol) et le PPTS (1 g, 0,024 mmol) sont solubilisés dans du dichlorométhane (440 ml), et le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes. Le 3,4-dihydro-2H-pyrane préalablement solubilisé dans du dichlorométhane (100 ml) est additionné goutte à goutte au milieu réactionnel. Ce dernier est agité à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est hydrolyse par de l'eau disitillée, puis la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane (3 fois). La phase organique résultante est lavée avec NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée.
Etape 3 : 2-[4-(2-(éthoxycarbonyl)-3-(phényl)propényl)phénoxy]tétrahydropyrane L'intermédiaire précédent est fonctionnalisé par le [2-(diéthylphosphono)-3- (phényl)j-propanoate d'éthyle selon le protocole J. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexa ne/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 39 % Aspect : huile transparente
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : De 1 ,23 à 1 ,29 (m, 3H) ; de 1,62 à 1 ,72 (m, 3H) ; de 1 ,85 à 2,02 (m, 3H) ; de 3,58 à 3,65 (m, 1 H) ; de 3,85 à 3,93 (m, 1 H) ; de 7,20 à 7,23 (m, 5H).
Etape 4 : 4-[2-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]phénol.
Ce composé est obtenu par hydrogénation catalytique de l'intermédiaire précédent selon le protocole E. Rendement : 98 %
Aspect : huile marron
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,04 (t, 6 Hz, 3H) ; de 2,74 à 3,04 (m, 3H) ; de 3,52 à 3,59 (m, 1 H) ; de 3,85 à 4,01 (m, 3H) ; 5,4 (t, 3,5 Hz, 1H) ; de 6,97 à
7,31 (m, 9H).
Etape 5 : 2-[4-[2-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate de fert-butyle. Ce composé est obtenu par substitution du 2-bromo-2-méthylpropanoate de tert- butyle par le dérivé phénolique selon le protocole D. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 66 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,01 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,56 (s, 6H) ; de 2,70 à 2,97 (m, 5H) ; 3,95 (q, 7,3 Hz, 2H) ; 6,79 (dd, 2,0 Hz, 6,7 Hz, 2H) ; 7,04 (dd, 2,0 Hz, 6,7 Hz, 2H); de 7,15 à 7,31 (m, 5H).
Etape 6 : 2-[4-[2-hydroxycarbonyl-3-phénylpropyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle.
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent selon le protocole H.
Rendement : 30 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,44 (s, 9H) ; 1 ,58 (s, 6H) ; de 2,72 à 2,79
(m, 2H) ; de 2,95 à 3,05 (m, 4H) ; 6,80 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 6,97 à 7,31 (m, 7H).
Etape 7 : 2-[4-[2-(benzyloxycarbonylamino)-3-(phényl)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate de te/f-butyle.
L'acide carboxylique précédent est réarrangé suivant le protocole C. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3).
Rendement : 68 %
Aspect : solide blanc RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,46 (s, 9H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; de 2,74 à 2,88
(m, 4H) ; de 4,15 à 4,18 (m, 1 H) ; 4,66 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 5,05 (s, 2H) ; 6,82 (d, 8,5
Hz, 2H) ; 7,06 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,17 à 7,39 (m, 10H).
Etape 8 : 2-[4-[(2-amino-3-phényl)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert- butyle.
L'intermédiaire précédent est obtenu par hydrogénation catalytique suivant le protocole E. Rendement : 98 % Aspect : huile marron
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,57 (s, 6H) ; 2,44 (s (large), 2H) ; de 2,54 à 2,68 (m, 2H) ; de 2,76 à 2,88 (m, 2H) ; de 3,23 à 3,26 (m, 1 H) ; 6,82 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,09 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,20 à 7,33 (m, 5H).
Exemple 2-13 : 4-[(2-amino-3-méthyl)butyl]phénol
Figure imgf000082_0001
Cette aminé est synthétisée en 9 étapes :
Etape 1 : [2-(diéthylphosphono)-3-(méthyl)]butanoate d'éthyle. Le phosphonoacétate de triéthyle est alkylé par du 2-bromopropane selon le protocole N. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 99/1).
Rendement : 90 %
Aspect : huile transparente RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1,01 (dd, 1 ,2 Hz, 6,4 Hz, 3H) ; 1 ,15 (d, 6,7
Hz, 3H) ; de 1 ,27 à 1 ,36 (m, 9H) ; de 2,33 à 2,46 (m, 1 H) ; 2,73 (dd, 9,4 Hz, 20,2
Hz, 1H) ; de 4,10 à 4,25 (m, 6H).
Etape 2 : 4-[hydroxytétra-2/-/-hydropyrane]benzaldéhyde. Le 4-hydroxybenzaldéhyde (20 g, 164 mmol) et le PPTS (1 g, 0,024 mmol) sont solubilisés dans du dichlorométhane (440 ml), et le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes. Le 3,4-dihydro-2H-pyrane préalablement solubilisé dans du dichlorométhane (100 ml) est additionné goutte à goutte au milieu réactionnel. Ce dernier est agité à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est hydrolyse par de l'eau disitillée, puis la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane (3 fois). La phase organique résultante est lavée avec NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 100 %
Aspect : huile transparente RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,51 à 2,08 (m, 6H) ; de 3,59 à 3,66 (m, 1 H) ; de 3,80 à 3,88 (m, 1 H) ; 5,54 (t, 2,9 Hz, 1 H) ; 7,15 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,82 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 9,88 (s, 1H).
Etape 3 : 2-[4-(2-(éthoxycarbonyl)-3-(méthyl)butényl)phénoxy]tétrahydropyrane L'intermédiaire précédent est fonctionnalisé par le [2-(diéthylphosphono)-3- (méthyl)]-butanoate d'éthyle selon le protocole J. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 70 % Aspect : huile transparente
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,15 à 1 ,44 (m, 9H) ; de 1 ,58 à 1 ,89 (m, 6H) ; de 2,71 à 2,80 (m, 0,5H) ; de 3,16 à 3,25 (m, 0,5H) ; de 3,57 à 3,65 (m, 1H) ; de 3,86 à 3,93 (m, 1H) ; de 4,10 à 4,30 (m, 2H) ; 5,42 (t, 3,0 Hz, 0,5H) ; 5,46 (t, 3,0 Hz, 0,5H) ; 6,98 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 7,07 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 7,18 (d, 8,3 Hz, 1H) ; 7,27 (d, 8,3 Hz, 1 H) ; 7,50 (s, 1H).
Etape 4 : 2-[4-(2-(éthoxycarbonyl)-3-(méthyl)butyl)phénoxy]tétrahydropyrane.
Ce composé est obtenu par hydrogénation catalytique de l'intermédiaire précédent selon le protocole E. Rendement : 92 %
Aspect : huile transparente
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,98 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,03 (d, 6,7 Hz, 3H) ;
1 ,12 (t, 7,0 Hz, 2H) ; 1 ,58 à 1 ,72 (m, 3H) ; de 1 ,83 à 2,02 (m, 3H) ; 2,42 (q, 7,3 Hz,
1 H) ; 2,81 (d, 7,6 Hz, 2H) ; de 3,58 à 3,62 (m, 1 H) ; de 3,88 à 3,96 (m, 1 H) ; 4,02 (q, 8,5 Hz, 2H) ; 5,38 (t, 3,2 Hz, 1 H) ; 6,95 (dd, 2,1 Hz, 6,4 Hz, 2H) ; 7,08 (dd, 2,1
Hz, 6,4 Hz, 2H).
Etape 5 : 4-[2-éthoxycarbonyl-3-méthylbutyl]phénol.
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent selon le protocole H.
Rendement : 81 % Aspect : solide blanc RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 0,85 à ,92 (m, 6H) ; de 1 ,93 à 2 (m, 1 H) ; de 2,41 à 2,49 (m, 12H) ; de 2,77 à 2,81 (m, 2H) ; 6,71 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,04 (d, 8,5 Hz, 2H).
Etape 6 : [1-[4-(2-(benzyloxycarbonyl)-3-(méthyl)butyl)phénoxy]méthyl]benzène. Ce composé est obtenu par substitution du bromure de benzyle par le dérivé phénolique, précédemment synthétisé, selon le protocole D. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 96/4). Rendement : 100 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,99 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,04 (d, 6,7 Hz, 3H) ; de 1 ,92 à 2,03 (m, 1 H) ; de 2,49 à 2,55 (m, 1H) ; de 2,82 à 2,85 (m, 2H) ; 5,04 (s, 2H) ; 5,2 (s, 2H) ; 6,87 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,07 (d, 8,8 Hz, 2H) ; de 7,29 à 7,48 (m, 10H).
Etape 7 : [1-[4-(2-(hydroxycarbonyl)-3-(méthyl)butyl)phénoxy]méthyl]benzène Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent selon le protocole H. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 1/1). Rendement : 52 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,07 (t, 7,4 Hz, 6H) ; de 1 ,94 à 2,05 (m, 1 H) ; de 2,45 à 2,53 (m, 1 H) ; de 2,83 à 2,87 (m, 2H) ; 5,05 (s, 2H) ; 6,92 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,14 (d, 8,8 Hz, 2H) ; de 7,33 à 7,47 (m, 5H).
Etape 8 : [1-[4-(2-(benzyloxycarbonylamino)-3-
(méthyl)butyl)phénoxy]méthyl]benzène.
L'acide carboxylique précédent est réarrangé suivant le protocole C. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Rendement : 88 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,96 (d, 7 Hz, 3H) ; 1 ,02 (d, 6,7 Hz, 3H) ; de 1 ,78 à 1 ,85 (m, 1 H) ; 2,67 (dd, 8,2, 14 Hz, 1 H) ; 2,81 (dd, 8,2, 14 Hz, 1 H) ; 3,83 (s (large), 1 H) ; 4,66 (d, 9,7 Hz, 1 H) ; 5,07 (s, 2H) ; 5,09 (s, 2H) ; 6,94 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,159 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,31 à 7,50 (m, 10H).
Etape 9 : 4-[(2-amino-3-méthyl)butyl]phénol. L'intermédiaire précédent est obtenu par hydrogénation catalytique suivant le protocole E. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 88 % Aspect : huile marron RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 0,99 à 1 ,02 (m, 6H) ; de 1,72 à 1 ,78 (m, 1H) ; de 2,31 à 2,38 (m, 1 H) ; de 2,79 à 2,87 (m, 2H) ; 3,85 (s(large), 3H) ; 6,69 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,01 (d, 8,5 Hz, 2H).
Exemple 3 : Synthèse des intermédiaires de type acide selon l'invention
Exemple 3-1 : acide 5-chloro-2-(pipéridin-1-yI)benzoïque
Figure imgf000085_0001
Cet acide est synthétisé en 3 étapes : Etape 1 : acide 5-nitro-2-(pipéridin-1-yl)benzoïque
L'acide 2-chloro-5-nitrobenzoïque est substitué par la pipéridine suivant le protocole Abis.
Rendement : quantitatif
Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1,74 (m, 2H) ; 1 ,92 (m, 4H) ; 3,07 (m, 4H) ;
7,62 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 8,43 (dd, 8,8 Hz et 2,9 Hz, 1 H) ; 9,12 (d, 2,9 Hz, 1 H).
Etape 2 : acide 5-amino-2-(pipéridin-1-yl)benzoïque L'intermédiaire précédent est hydrogéné selon le protocole E (en utilisant le DMF pour solvant et non le méthanol). Le composé résultant est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 82% Aspect : poudre beige
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,58 à 1 ,70 (m, 6H) ; 2,95 (m, 4H) ; 5,44 (s, 2H) ; 6,75 (dd, 8,5 Hz et 2,6 Hz, 1H) ; 7,22 (d, 2,6 Hz, 1H) ; 7,34 (d, 8,5 Hz, 1 H).
Etape 3 : acide 5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzoïque
Cet intermédiaire est obtenu à partir de l'acide 5-amino-2-(pipéridin-1- yl)benzoïque en applicant le protocole I. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 57% Aspect : poudre beige
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,51 à 1 ,89 (m, 6H) ; 3,01 (m, 4H) ; 7,37 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,54 (dd, 8,5 Hz et 2,3 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, 2,3 Hz, 1 H).
Exemple 3-2 : acide 3-(pipéridin-1-yl)-2-naphtoïque
Figure imgf000086_0001
Cet acide est synthétisé en 2 étapes :
Etape 1 : 3-(pipéridin-1-yl)-2-naphtoate de méthyle
Le 3-amino-2-naphtoate de méthyle (1 ,5 g, 7,5 mmol) est repris par un mélange dioxane/acide acétique glacial (20 ml / 40 ml) et refroidi à 00C. Une solution aqueuse de glutaraldéhyde (25%, 1 ,7 ml, 10 mmol) est ajoutée et le mélange est agité une heure à 00C. Le cyanoborohydrure de sodium (2,3 g, 37 mmol) est ajouté par portions et le mélange est agité pendant la nuit à température ambiante. Le milieu est hydrolyse (ajout goutte à goutte d'une solution aqueuse de NaHCO3 10 %) puis extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). La phase organique est ensuite lavée par NaCIsat, séchée sur MgSO4 et évaporée. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel silice (heptane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 54 % Aspect : poudre jaune RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,62 (m, 2H), 1 ,78 (m, 4H) ; 3,06 (m, 4H) ; 3,98 (s, 3H) ; 7,29 (s, 1 H) ; 7,36 (m, 1 H) ; 7,49 (m, 1 H) ; 7,72 (d, 8,1 Hz, 1 H) ; 7,79 (d, 8,1 Hz, 1 H) ; 8,22 (s, 1 H).
Etape 2 : acide 3-(pipéridin-1-yl)-2-naphtoïque L'intermédiaire précédent est saponifié selon le protocole H. Aucune purification n'est nécessaire après les lavages.
Rendement : 82 %
Aspect : poudre jaune
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,55 (m, 1 H), 1 ,96 (m, 5H) ; de 3,11 à 3,25 (m, 4H) ; de 7,15 à 7,30 (m, 2H) ; de 7,55 à 7,66 (m, 1 H) ; 7,86 (m, 1 H) ; 7,99 (d,
7,9 Hz1 1 H) ; 8,91 (s, 1H).
Exemple 3-3 : Acide 3-chloro-4-(pipéridin-1-yl)benzoïque
Figure imgf000087_0001
Cet acide est synthétisé en 3 étapes :
Etape 1 : acide 3-nitro-4-(pipéridin-1-yl)benzoïque
L'acide 3-nitro-4-chlorobenzoïque est substitué par la pipéridine suivant le protocole Abis. Aucune purification n'est envisagée après lavages et évaporation du brut. Rendement : quantitatif
Aspect : solide jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,73 à 1 ,96 (m, 6H) ; de 3,05 à 3,15 (m,
4H) ; 7,63 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 8,43 (dd, 8,8 Hz et 2,9 Hz, 1 H) ; 9,12 (d, 2,6 Hz, 1 H).
Etape 2 : acide 3-amino-4-(pipéridin-1-yl)benzoïque Ce composé est obtenu par hydrogénation de l'intermédiaire précédent selon le protocole E. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 3 % Aspect : solide beige
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,62 à 1 ,76 (m, 6H) ; 2,95 (m, 4H) ; 7,02 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 7,46 (d, 2,0 Hz, 1 H) ; 7,50 (dd, 8,2 Hz et 2,0 Hz, 1 H).
Etape 3 : acide 3-chloro-4-(pipéridin-1-yl)benzoïque Cet intermédiaire est obtenu à partir de l'acide 3-amino-4-(pipéridin-1- yl)benzoïque en applicant le protocole I. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 28 %
Aspect : solide beige RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,63 à 1 ,77 (m, 6H) ; 3,11 (m, 4H) ; 7,03
(d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,94 (dd, 8,5 Hz et 2,1 Hz, 1H) ; 8,09 (d, 2,1 Hz, 1H).
Exemple 3-4 : Acide 5-butyryl-2-(pipéridin-1-yl)benzoïque
Figure imgf000088_0001
Cet acide est synthétisé en 3 étapes :
Etape 1 : 2-(pipéridin-1-yl)benzoate d'éthyle
Le 2-fluorobenzoate d'éthyle est substitué par la pipéridine suivant le protocole
Abis. Aucune purification n'est envisagée après évaporation du brut.
Rendement : 88 % Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,40 (t, 7,3 Hz, 3H) ; de 1 ,53 à 1 ,61 (m,
2H) ; de 1 ,69 à 1 ,76 (m, 4H) ; 3,01 (m, 4H) ; 4,37 (q, 7,3 Hz, 2H) ; 6,94 (m, 1H) ;
7,02 (d, 8,2 Hz1 1H) ; 7,37 (m, 1H) ; 7,67 (d, 7,6 Hz, 1 H).
Etape 2 : 5-butyryl-2-(pipéridin-1-yl)benzoate d'éthyle Le chlorure d'aluminium (9,1 g, 68,6 mmol) est mis en suspension dans le dichlorométhane (500 ml). Le 2-(pipéridin-1-yl)benzoate d'éthyle (5,0 g, 21 ,4 mmol) est additionné et la solution est refroidie à 00C. Le chlorure de butanoyle (3,0 g, 27,9 mmol) est additionné goutte à goutte au mélange et le milieu est agité pendant 16 heures à température ambiante. Le brut est neutralisé par adjonction de glace et l'attendu est extrait par du dichlorométhane (300 ml). Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 24 % Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,00 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1 ,41 (t, 7,0 Hz, 3H) ; de 1 ,63 à 1 ,82 (m, 8H) ; 2,89 (t, 7,0 Hz, 2H) ; 3,18 (m, 4H) ; 4,39 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,99 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,96 (dd, 8,8 Hz et 2,1 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, 2,1 Hz, 1 H).
Etape 3 : acide 5-butyryl-2-(pipéridin-1-yl)benzoïque L'intermédiaire précédent est saponifié selon le protocole H. Aucune purification n'est nécessaire après les lavages.
Rendement : quantitatif
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,91 (t, 7,3 Hz, 3H) ; de 1 ,57 à 1 ,67 (m, 8H) ; 2,96 (t, 7,0 Hz, 2H) ; 3,10 (m, 4H) ; 7,47 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 8,07 (dd, 8,5 Hz et
2,0 Hz, 1 H) ; 8,33 (d, 2,0 Hz, 1 H).
Exemple 4 : Synthèse des intermédiaires de formule (VIII) selon l'invention
Exemple 4-1 : 4-[2-(2-(1 H-pyrrol-1-yl)benzamido)propyl]phénol
Figure imgf000089_0001
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et le 1-(2- carboxyphényl)pyrrole selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4). Rendement : 85 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz1 CDCI3, δ en ppm) : 0,92 (d, 6,4 Hz, 3H) ; 2,38 (dd, 13,7 Hz et 7,6 Hz, 1 H) ; 2,64 (dd, 13,7 Hz et 5,6 Hz, 1H) ; 4,19 (m, 1 H) ; 5,18 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 6,17 (s, 1 H) ; 6,37 (m, 2H) ; 6,74 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,84 (m, 2H) ; 6,94 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,35 (d, 7,6 Hz, 1 H) ; de 7,40 à 7,50 (m, 2H) ; 7,82 (d, 7,6 Hz, 1 H).
Exemple 4-2 : 4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-2-méthylpropyl]phénol
Figure imgf000090_0001
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-3 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement : 86 %
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,44 (m, 12H) ; 2,69 (m, 4H) ; 3,17 (s, 2H) ;
5,00 (s, 1 H) ; 6,69 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,03 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,14 (d, 8,5 Hz, 1 H) ;
7,36 (dd, 8,5 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ; 8,26 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 10,08 (s, 1 H).
Exemple 4-3 : 4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénol
Figure imgf000090_0002
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 89 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,25 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,59 (m, 6H) ; de 2,71 à 2,98 (m, 6H) ; 4,41 (m, 1 H) ; 5,92 (s, 1 H) ; 6,77 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,06 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,20 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,38 (dd, 8,5 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ; 8,24 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 10,47 (d, 7,3 Hz, 1 H).
Exemple 4-3(S) : (S)-4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénol
Figure imgf000091_0001
Ce composé est obtenu par condensation de l'aminé 2-1(S) sur l'acide 3-1 selon le protocole F. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 45 % Aspect : solide blanc RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : conforme avec le spectre obtenu pour 4-3.
Exemple 4-3(R) :
(R)-4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénol
Figure imgf000091_0002
Cet intermédiaire est obtenu suivant la même procédure à partir de l'aminé 2-1(R).
Exemple 4-4 4-[1 -(5-chloro-2-(pipéridin-1 -yl)benzamido)-2-méthylpropan-2- yl]phénol
Figure imgf000091_0003
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-4 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 98/2-92/8). Rendement : 99 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,35 (m, 12H) ; 2,72 (m, 4H) ; 3,72 (d, 6,1 Hz, 2H) ; 4,97 (s, 1 H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,08 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,26 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,34 (dd, 8,8 Hz et 2,6 Hz, 1H) ; 8,15 (d, 2,6 Hz, 1H) ; 9,61 (m, 1 H).
Exemple 4-5 : 4-[1 -(5-chloro-2-(pipéridin-1 -yI)benzamido)propan-2-yl]phénoi
Figure imgf000092_0001
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-5 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 96/4). Rendement : 69 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-cfe, δ en ppm) : 1 ,18 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,41 (m, 6H) ; 2,72 (m, 4H) ; 2,88 (m , 1H) ; 3,38 (m, 1 H) ; 3,53 (m, 1 H) ; 6,68 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,04 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,25 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (dd, 8,5 Hz et 2,6 Hz, 1H) ; 7,73 (d, 2,6 Hz, 1H) ; 9,19 (s, 1H) ; 9,51 (m, 1 H).
Exemple 4-6 : 4-[1-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)hexan-2-yl]phénol
Figure imgf000092_0002
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-7 et . l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 99/1). Rendement : 35 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,82 (t, 7,3 Hz, 3H) ; de 1 ,14 à 1 ,76 (m, 12H) ; 2,72 (m, 5H) ; 3,41 (m , 1 H) ; 3,92 (m, 1 H) ; 6,82 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,02 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,11 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,34 (dd, 8,5 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ; 8,17 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 10,07 (m, 1H).
Exemple 4-7 : 4-[2-((3-(pipéridin-1-yl)-2-naphtoyl)amino)propyl]phénol
Figure imgf000093_0001
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3-2 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 76 %
Aspect : huile jaune
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,28 (d, 7,0 Hz, 3H) ; de 1 ,56 à 1 ,75 (m, 6H) ; de 2,72 à 2,79 (m, 1H) ; de 2,94 à 3,06 (m, 5H) ; de 4,42 à 4,49 (m, 1 H) ;
5,51 (s, 1H) ; 6,77 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,09 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,43 à 7,58 (m, 3H) ;
7,76 (d, 7,9 Hz, 1H) ; 7,92 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 8,79 (s, 1 H) ; 10,36 (d, 7,6 Hz, 1H).
Exemple 4-8 : 4-[2-(3-chloro-4-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénol
Figure imgf000093_0002
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3-3 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 43 % Aspect : poudre jaune
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,22 (d, 6,4 Hz, 3H) ; de 1 ,61 à 1,76 (m, 6H) ; de 2,74 à 2,87 (m, 2H) ; 3,04 (m, 4H) ; 4,40 (m, 1 H) ; 5,87 (m, 2H) ; 6,89 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,02 à 7,08 (m, 3H) ; 7,54 (dd, 8,5 Hz et 2,0 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, 2,0 Hz, 1 H).
Exemple 4-9 : 4-[2-(5-butyryl-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénol
Figure imgf000094_0001
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3-4 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 23 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,99 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1 ,25 (d, 6,5 Hz, 3H) ; de 1 ,61 à 1 ,82 (m, 8H) ; 2,73 (m, 1 H) ; de 2,91 à 3,01 (m, 6H) ; 3,20 (m, 1 H) ; 4,41 (m, 1 H) ; 5,76 (s, 1 H) ; 6,78 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,08 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,26 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 8,05 (dd, 8,5 Hz et 2,3 Hz, 1 H) ; 8,72 (d, 2,3 Hz, 1 H) ; 9,59 (d, 7,6 Hz, 1 H).
Exemple 4-10 : 4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)octyl]phénol
Figure imgf000094_0002
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-11 et l'acide 3-1 selon le protocole M. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Le composé est utilisé tel quel pour l'étape suivante sans analyse supplémentaire. Rendement : 32 % Aspect : solide brun
Exemple 4-11 : 4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-3-méthyl-butyl]phénol
Figure imgf000095_0001
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-13 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Le composé est utilisé tel quel pour l'étape suivante sans analyse supplémentaire. Rendement : 93 % Aspect : solide brun
Exemple 5 : Synthèse des intermédiaires de formule (IX) selon l'invention
Exemple 5-1 : 2-[4-[2-(2-fluorobenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000095_0002
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 4-[2-(2-fluorobenzamido)propyl]phénol
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 2- fluorobenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3).
Rendement : 46 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,24 (d, 6,7 Hz, 3H) ; de 2,73 à 2,92 (m,
2H) ; 4,47 (m, 1H) ; 5,57 (s, 1H) ; 6,66 (m, 1 H) ; 6,78 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,11 (m,
3H) ; 7,26 (m, 1 H) ; de 7,43 à 7,51 (m, 1H) ; 8,08 (m, 1 H).
Etape 2 : 2-[4-[2-(2-fluorobenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique précédent selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Rendement : 64 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,23 (m, 6H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; de 2,74 à 2,93 (m, 2H) ; 4,23 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,45 (m, 1 H) ; 6,59 (m, 1 H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,09 (m, 3H) ; 7,26 (m, 1 H) ; 7,46 (m, 1 H) ; 8,08 (m, 1 H).
Exemple 5-2 : 2-[4-[2-(2-fluoro-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000096_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 4-[2-(2-fluoro-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénol Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 2-fluoro-
5-trifluorométhylbenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement : 64 %
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,25 (d, 6,4 Hz, 3H) ; de 2,75 à 2,90 (m,
2H) ; 4,46 (m, 1 H) ; 6,63 (m, 1 H) ; 6,78 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,07 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,23
(m, 1 H) ; 7,73 (m, 1 H) ; 8,37 (dd, 7,0 Hz et 2,3 Hz, 1 H).
Etape 2 : 2-[4-[2-(2-fluoro-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique précédent selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 49 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,21 à 1 ,26 (m, 6H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; de 2,76 à 2,92 (m, 2H) ; 4,23 (q, 7,3 Hz, 2H) ; 4,46 (m, 1 H) ; 6,55 (m, 1 H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,10 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,23 (m, 1H) ; 7,72 (m, 1 H) ; 8,39 (dd, 7,0 Hz et 2,3 Hz, 1 H).
Exemple 5-3 : 2-[4-[2-(2-fluoro-4-trifluorométhyIbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000097_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 4-[2-(2-fluoro-4-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénol
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 2-fluoro-
4-trifluorométhylbenzoïque selon le protocole M. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 55 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 1 ,10 (d, 6,7 Hz, 3H) ; de 2,56 à 2,75 (m,
2H) ; 4,09 (m, 1 H) ; 6,67 (d, 8,2 Hz, 2H) ; 7,02 (d, 8,2 Hz, 2H) ; 7,65 (m, 2H) ; 7,78
(d, 9,9 Hz, 1H) ; 8,43 (d, 8,2 Hz, 1H) ; 9,17 (s, 1H).
Etape 2 : 2-[4-[2-(2-fluoro-4-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique précédent selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 75 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,25 (m, 6H) ; 1,59 (s, 6H) ; de 2,76 à 2,92 (m, 2H) ; 4,24 (q, 7,1 Hz, 2H) ; 4,45 (m, 1 H) ; 6,54 (m, 1 H) ; 6,80 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,10 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,38 (d, 11,4 Hz, 1 H) ; 7,54 (d, 8,2 Hz, 1H) ; 8,20 (m, 1H). Exemple 5-4 : 2-[4-[2-(3-fluoro-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000098_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 4-[2-(3-fluoro-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénol Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3-fluoro- 5-trifluorométhylbenzoïque selon le protocole M. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 45 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,27 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 2,85 (m, 2H) ; 4,43 (m, 1H) ; 5,40 (s(large), 1H) ; 5,96 (d, 7,6 Hz, 1H) ; 6,80 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,08 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,46 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 7,60 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,70 (s, 1 H).
Etape 2 : 2-[4-[2-(3-fluoro-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique précédent selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 54 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,24 (m, 6H) ; 1,59 (s, 6H) ; 2,85 (m, 2H) ; 4,24 (q, 7,1 Hz, 2H) ; 4,42 (m, 1 H) ; 5,90 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,09 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,45 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 7,59 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,71 (s, 1H).
Exemple 5-5 : 2-[4-[2-(2-fluoro-3-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000099_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 4-[2-(2-fluoro-3-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénol
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 2-fluoro- 3-trifluorométhylbenzoïque selon le protocole M. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Il est utilisé pour la suite sans analyses.
Rendement : 61 %
Aspect : huile incolore
Etape 2 : 2-[4-[2-(2-fluoro-3-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique précédent selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 66%
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,24 (m, 6H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; de 2,75 à 2,94
(m, 2H) ; 4,24 (q, 7,1 Hz1 2H) ; 4,45 (m, 1H) ; 6,48 (m, 1 H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,11 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,38 (m, 1 H) ; 7,75 (m, 1 H) ; 8,27 (m, 1 H).
Exemple 5-6 : 2-[4-[2-(4-fluoro-3-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000099_0002
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes Etape 1 : 4-[2-(4-fluoro-3-trifluoronnéthylbenzamido)propyl]phénol
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 4-fluoro-
3-trifluorométhyIbenzoïque selon le protocole M. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Rendement : 55 %
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,23 (d, 6,4 Hz, 3H) ; 2,79 (m, 2H) ; 4,40
(m, 1 H) ; 6,35 (d, 8,2 Hz, 1H) ; 6,78 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,02 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,19 (m,
1 H) ; 7,88 (m, 1 H) ; 7,94 (d, 6,7 Hz, 1 H).
Etape 2 : 2-[4-[2-(4-fluoro-3-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique précédent selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 74%
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,24 (m, 6H) ; 1,57 (s, 6H) ; 2,83 (m, 2H) ;
4,24 (q, 7,1 Hz, 2H) ; 4,39 (m, 1H) ; 6,12 (d, 7,9 Hz, 1H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,07 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,22 (m, 1 H) ; 7,87 (m, 1 H) ; 7,96 (d, 6,7 Hz, 1 H).
Exemple 6 : Synthèse des composés selon l'invention
Composé 1 :
Acide 2-[4-[2-(2-(1 H-pyrrol-1 -yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000100_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 2-[4-[2-(2-(1 H-pyrrol-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Rendement : 87 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,89 (d, 6,6 Hz, 3H) ; 1,25 (t, 7,2 Hz, 3H) ; 1 ,58 (s, 6H) ; 2,39 (dd, 13,6 Hz et 7,9 Hz, 1H) ; 2,67 (dd, 13,6 Hz et 5,6 Hz, 1 H) ; de 4,10 à 4,28 (m, 3H) ; 5,08 (d, 7,7 Hz, 1H) ; 6,35 (m, 2H) ; 6,74 (d, 6,7 Hz, 2H) ; 6,84 (m, 2H) ; 6,95 (d, 6,7 Hz, 2H) ; 7,34 (d, 7,7 Hz, 1H) ; de 7,44 à 7,51 (m, 2H) ; 7,82 (d, 7,4 Hz, 1 H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(2-(1 H-pyrrol-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 94 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,89 (d, 6,5 Hz, 3H) ; 1 ,58 (s, 6H) ; 2,38
(dd, 13,4 Hz et 7,9 Hz, 1 H) ; 2,70 (dd, 13,4 Hz et 5,6 Hz, 1 H) ; 4,17 (m, 1 H) ; 5,15
(d, 7,8 Hz, 1H) ; 6,35 (m, 2H) ; 6,83 (m, 4H) ; 6,99 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,33 (d, 7,6 Hz,
1 H) ; de 7,41 à 7,55 (m, 2H) ; 7,81 (d, 7,6 Hz, 1H).
Composé 2 :
Acide 2-[4-[2-( 2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-
2-méthylpropanoïque
Figure imgf000102_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[2-(2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du dérivé fluoré 5-1 par la (3S,5R)-
3,5-diméthylpipéridine (préparée à partir du mélange cis/trans commercial par recristallisation de la forme chlorhydrate dans le toluène) selon le protocole A (en utilisant du carbonate de césium). Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 64 %
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,72 (m, 1H) ; 0,92 (m, 6H) ; 1 ,24 (m, 6H) ; de 1 ,43 à 1 ,91 (m, 9H) ; 2,26 (m, 2H) ; 2,65 (m, 1H) ; 3,00 (m, 3H) ; 4,23 (m, 2H) ;
4,40 (m, 1H) ; 6,76 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,09 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,28 (m, 2H) ; 7,42 (m,
1H) ; 8,25 (m, 1H) ; 10,22 (m, 1 H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 69 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-c/6/D2O, δ en ppm) : 0,64 (m, 1 H) ; 0,84 (d, 6,4 Hz, 6H) ; 1 ,11 (d, 6,4 Hz, 3H) ; 1 ,44 (s, 6H) ; de 1 ,55 à 1,76 (m, 3H) ; de 2,15 à 2,31 (m,
2H) ; 2,64 (m, 1 H) ; 2,81 (m, 1 H) ; 2,94 (m, 2H) ; 4,17 (m, 1 H) ; 6,73 (d, 8,5 Hz,
2H) ; 7,05 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,16 (m, 1 H) ; 7,27 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 7,43 (m, 1 H) ; 7,80
(d, 7,9 Hz, 1H) ; 9,68 (d, 7,9 Hz, 1 H). Composé 3 :
Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-2-méthylpropyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000103_0001
Ce composé est obtenu par fonctionnalisation du dérivé phénolique 4-2 selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 52 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : de 1 ,35 à 1 ,42 (m, 18H) ; 2,64 (m, 4H) ; 3,05 (s, 2H) ; 6,66 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,96 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,35 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,51 (dd, 8,5 Hz et 2,6 Hz, 1H) ; 7,93 (d, 2,6 Hz, 1H) ; 9,92 (s, 1 H).
Composé 4 :
Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000103_0002
Ce composé est obtenu par fonctionnalisation du dérivé phénolique 4-3 selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 40 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 1 ,15 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,45 (m, 12H) ; 2,78 (m, 6H) ; 4,16 (m, 1 H) ; 6,73 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,06 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,30 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, 8,5 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 9,71 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 13,03 (s(large), 1 H).
Composés 4A et 4B (respectivement (-)4 et (+)4) :
Figure imgf000104_0001
Méthode 1 : séparation chirale
Les deux énantiomères du composé 4 sont séparés par HPLC semi-préparative sur colonne chirale Chiralpak®AD (250*2.5mm, 20μm, Chiral Technologies Europe) à température ambiante. L'élution est réalisée en mode isocratique avec une phase mobile n-heptane-isopropanol (90-10) additionnée de 0.1% d'acide trifluoroacétique au débit de 30 ml/min.
La pureté énantiomérique de chacun des deux énantiomères ainsi obtenus est contrôlée par HPLC analytique : colonne Chiralpak®AD-H (250*4.6mm, 5μm, Daicel Chemical Industries, LTD) à 300C ; élution isocratique avec phase mobile n-heptane-isopropanol (86-14) additionnée de 0.1 % d'acide trifluoroacétique ; débit 1 ml/min ; détection UV à 210 nm.
Composé 4A : tR = 12,8 min ((-)4, ee > 98 %)
Composé 4B : tR = 23,2 min ((+)4, ee > 98 %)
Méthode 2 : synthèse énantiosélective
Les deux énantiomères du composé 4 sont synthétisés sous forme optiquement pure selon la méthodologie mise au point par les inventeurs.
Les intermédiaires énantiopurs 4-3 ((R) et (S)) décris ci-avant permettent d'isoler les composés 4A et 4B énantiopurs suivant une procédure similaire à celle qui permet l'obtention du composé 4 racémique à partir du phénol 4-3 racémique : fonctionnalisation selon le protocole K.
La pureté énantiomérique de chacun des deux énantiomères ainsi obtenus est contrôlée par HPLC analytique : colonne Chiralpak®AD-H (250*4.6mm, 5μm, Daicel Chemical Industries, LTD) à 30°C ; élution isocratique avec phase mobile n-heptane-isopropanol (86-14) additionnée de 0.1 % d'acide trifluoroacétique ; débit 1 ml/min ; détection UV à 210 nm.
Composé 4A : tR = 12,8 min ((-)4, ee > 98 %)
Composé 4B : tR = 23,2 min ((+)4, ee > 98 %)
Aucune racémisation notable n'est observée au cours du procédé de synthèse.
Composé 5 :
Acide 2-[4-[1 -(5-chloro-2-(pipéridin-1 -yl)benzamido)-2-méthylpropan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000105_0001
Ce composé est obtenu par fonctionnalisation du dérivé phénolique 4-4 selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 10 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-cfe, δ en ppm) : de 1 ,24 à 1 ,40 (m, 12H) ; 1 ,47 (s, 6H) ;
2,68 (m, 4H) ; 3,59 (d, 6,2 Hz, 2H) ; 6,76 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,27 (m, 3H) ; 7,48 (dd,
8,8 Hz et 2,6 Hz, 1H) ; 7,79 (d, 2,6 Hz, 1H) ; 9,44 (t, 6,2 Hz, 1H).
Composé 6 :
Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propan-2-yl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000105_0002
Ce composé est obtenu par fonctionnalisation du dérivé phénolique 4-5 selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 49 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz1 DMSO-cfe, δ en ppm) : 1 ,19 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,40 (m, 6H) ; 1 ,48 (s, 6H) ; 2,71 (m, 4H) ; 2,94 (m , 1 H) ; de 3,34 à 3,61 (m, 2H) ; 6,75 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,15 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,26 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,47 (dd, 8,5 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ; 7,74 (d, 2,6 Hz, 1H) ; 9,59 (m, 1 H) ; 12,99 (s, 1 H).
Composé 7 :
Acide 2-[4-[2-(quinoline-8-carboxamido)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000106_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 2-[4-[2-(quinoline-8-carboxamido)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-2 et l'acide quinoline-8-carboxylique selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4). Rendement : 22 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1,24 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,60 (s, 6H) ; 2,98 (t, 7,0 Hz, 2H) ; 3,87 (m, 2H) ; 4,23 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,83 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,23 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,47 (m, 1H) ; 7,69 (m, 1H) ; 7,96 (d, 7,3 Hz, 1H) ; 8,27 (d, 7,0 Hz, 1H) ; 8,76 (m, 1 H) ; 8,88 (d, 7,3 Hz, 1 H) ; 11 ,39 (m, 1 H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(quinoline-8-carboxamido)éthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 61 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz1 DMSO-c/6, δ en ppm) : 1 ,47 (s, 6H) ; 2,85 (t, 6,7 Hz, 2H) ; 3,67 (m, 2H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,21 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,64 à 7,77 (m, 2H) ; 8,18 (dd, 8,2 Hz et 1 ,4 Hz, 1H) ; 8,56 (m, 2H) ; 8,88 (m, 1H) ; 10,99 (t, 5,3 Hz, 1H).
Composé 8 :
Acide 2-[4-[1 -(5-chloro-2-(pipéridin-1 -yl)benzamido)hexan-2-yl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000107_0001
Ce composé est obtenu par fonctionnalisation du dérivé phénolique 4-6 selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 96/4).
Rendement : 71 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-cfe, δ en ppm) : 0,79 (t, 7,3 Hz, 3H) ; de 1 ,00 à 1 ,72 (m, 18H) ; 2,70 (m, 5H) ; 3,33 (m, 1 H) ; 3,66 (m, 1 H) ; 6,75 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,10 (d,
8,5 Hz, 2H) ; 7,24 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (dd, 8,5 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ; 7,74 (d, 2,6
Hz, 1 H) ; 9,56 (m, 1H).
Composé 9 : Acide 2-[4-[2-(2-(pipéridin-1 -yl)-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000108_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1: 2-[4-[2-(2-(pipéridin-1-yl)-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution du dérivé fluoré 5-2 par la pipéridine selon le protocole A. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Rendement : 89 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,22 à 1 ,27 (m, 6H) ; de 1 ,58 à 1 ,78 (m, 12H) ; de 2,72 à 3,03 (m, 6H) ; 4,22 (q, 7,3 Hz, 2H) ; 4,41 (m, 1H) ; 6,77 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,09 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,32 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 7,66 (dd, 8,2 Hz et 2,0 Hz, 1H) ; 8,50 (d, 2,0 Hz, 1 H) ; 9,78 (d, 7,3 Hz, 1H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(2-(pipéridin-1-yl)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 53 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-Cf6, δ en ppm) : 1 ,15 (d, 6,7 Hz, 3H) ; de 1,44 à 1 ,60 (m,
12H) ; de 2,63 à 2,83 (m, 2H) ; 2,92 (m, 4H) ; 4,12 (m, 1 H) ; 6,73 (d, 8,5 Hz, 2H) ;
7,08 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,28 (d, 9,0 Hz, 1 H) ; 7,69 (m, 2H) ; 8,95 (d, 7,9 Hz, 1H).
Composé 10 :
Acide 2-[4-[2-(2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1-yl)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000109_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[2-(2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1-yl)-5- trifluorométhyIbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du dérivé fluoré 5-2 par la (3S.5R)-
3,5-diméthylpipéridine (préparée à partir du mélange cis/trans commercial par recristallisation de la forme chlorhydrate dans le toluène) selon le protocole A. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 94%
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz1 CDCI3, δ en ppm) : 0,64 (m, 1H) ; 0,85 (m, 6H) ; 1 ,16 (m, 6H) ;
1 ,50 (s, 6H) ; de 1 ,55 à 1 ,81 (m, 3H) ; de 2,12 à 2,28 (m, 2H) ; 2,59 (m, 1 H) ; de
2,89 à 3,02 (m, 3H) ; 4,12 (q, 7,3 Hz, 2H) ; 4,34 (m, 1 H) ; 6,71 (d, 8,5 Hz, 2H) ;
7,02 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,23 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,57 (dd, 8,5 Hz et 2,0 Hz, 1 H) ; 8,39
(d, 2,0 Hz, 1 H) ; 9,52 (d, 7,9 Hz, 1 H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1-yl)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 66 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-c/6/D2O, δ en ppm) : 0,66 (m, 1 H) ; 0,83 (m, 6H) ; 1 ,12 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,44 (s, 6H) ; 1 ,73 (m, 3H) ; de 2,18 à 2,33 (m, 2H) ; de 2,58 à
2,65 (m, 1H) ; de 2,77 à 2,83 (m, 1 H) ; 3,19 (m, 2H) ; 4,12 (m, 1H) ; 6,75 (d, 8,5
Hz, 2H) ; 7,08 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,25 (d, 8,5 Hz, 1H) ; de 7,63 à 7,67 (m, 2H) ; 8,80
(d, 7,9 Hz, 1 H). Composé 11 :
Acide 2-[4-[2-(2-(pyrrolidin-1-yl)-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000110_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[2-(2-(pyrrolidin-1-yl)-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du dérivé fluoré 5-2 par la pyrrolidine selon le protocole A. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 98/2).
Rendement : 74%
Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1,23 à 1 ,27 (m, 6H) ; 1 ,58 (s, 6H) ; de 1,88 à 1 ,92 (m, 4H) ; de 2,73 à 2,87 (m, 2H) ; de 3,17 à 3,27 (m, 4H) ; 4,23 (q, 7,0
Hz, 2H) ; 4,41 (m, 1 H) ; 6,09 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 6,78 (m, 3H) ; 7,10 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,43 à 7,49 (m, 2H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(2-(pyrrolidin-1-yl)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 48 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 1 ,14 (d, 6,4 Hz, 3H) ; 1 ,46 (s, 6H) ; 1 ,79 (m, 4H) ; 2,68 (m, 2H) ; 3,11 (m, 4H) ; 4,12 (m, 1H) ; de 6,70 à 6,76 (m, 3H) ; de 7,12 à 7,18 (m, 3H) ; 7,43 (dd, 9,1 Hz et 2,0 Hz, 1 H) ; 8,35 (d, 8,2 Hz, 1H). Composé 12 :
Acide 2-[4-[2-(2-(1 -hexaméthylèneimino)-5- trifluorométhylbenzamido)propyI]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000111_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[2-(2-(1-hexaméthylèneimino)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du dérivé fluoré 5-2 par l'hexaméthylèneimine selon le protocole A. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 72% Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,22 à 1 ,27 (m, 6H) ; 1 ,58 (s, 6H) ; de 1 ,65 à 1 ,79 (m, 8H) ; de 2,71 à 2,98 (m, 2H) ; de 3,15 à 3,18 (m, 4H) ; 4,22 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,42 (m, 1 H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,09 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,21 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,59 (dd, 8,5 Hz et 2,0 Hz, 1 H) ; 8,21 (d, 2,0 Hz, 1 H) ; 8,83 (d, 7,3 Hz, 1 H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(2-(1-hexaméthylèneimino)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 29 %
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO-cfe, δ en ppm) : 1 ,12 (d, 6,4 Hz, 3H) ; de 1 ,45 à 1 ,63 (m,
14H) ; 2,69 (m, 2H) ; 3,29 (m, 4H) ; 4,08 (m, 1 H) ; 6,74 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,93 (d,
8,8 Hz, 1H) ; de 7,12 à 7,17 (m, 3H) ; 7,45 (dd, 8,8 Hz et 2,0 Hz, 1H) ; 8,43 (d, 8,2
Hz, 1H). Composé 13 :
Acide 2-[4-[2-(2-(1-cyclohexylamino)-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque
Figure imgf000112_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[2-(2-(1-cyclohexylamino)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du dérivé fluoré 5-2 par la cyclohexylamine selon le protocole A. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 60 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,21 à 1 ,27 (m, 6H) ; de 1 ,30 à 1 ,44 (m, 4H) ; de 1 ,59 à 1 ,78 (m, 10H) ; 2,03 (m, 2H) ; de 2,76 à 2,90 (m, 2H) ; 3,37 (m, 1 H) ; 4,24 (q, 7,3 Hz, 2H) ; de 4,32 à 4,41 (m, 1H) ; 5,81 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 6,73 (d, 9,0 Hz, 1 H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,09 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,40 à 7,47 (m, 2H) ; 8,03 (m, 1 H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(2-(1-cyclohexylamino)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 51 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-cfe, δ en ppm) : 1 ,11 (d, 6,4 Hz, 3H) ; de 1 ,18 à 1 ,65 (m,
14H) ; 1,88 (m, 2H) ; de 2,62 à 2,82 (m, 2H) ; 3,41 (m, 1 H) ; 4,15 (m, 1 H) ; 6,73 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,80 (d, 9,1 Hz, 1 H) ; 7,10 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,48 (dd, 9,1 Hz et 2,0 Hz, 1 H) ; 7,79 (d, 2,0 Hz, 1 H) ; 8,22 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 8,38 (d, 7,9 Hz, 1 H).
Composé 14 : Acide 2-[4-[2-(2-(4-éthylpipérazin-1-yl)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000113_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1: 2-[4-[2-(2-(4-éthylpipérazin-1-yl)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du dérivé fluoré 5-2 par la N- éthylpipérazine selon le protocole A. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 50 % Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,14 à 1 ,24 (m, 9H) ; 1,55 (s, 6H) ; de 2,61 à 2,93 (m, 6H) ; de 3,02 à 3,15 (m, 4H) ; 3,69 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,20 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,43 (m, 1H) ; 6,74 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,05 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,31 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,66 (dd, 8,2 Hz et 2,0 Hz, 1H) ; 8,34 (d, 2,0 Hz, 1H) ; 9,05 (d, 7,9 Hz, 1 H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(2-(4-éthylpipérazin-1-yl)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 33 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 1 ,06 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,17 (d, 6,4 Hz, 3H) ; 1 ,48 (d, 8,2 Hz, 6H) ; de 2,50 à 2,67 (m, 8H) ; 3,00 (m, 4H) ; 4,02 (m, 1H) ; 6,73 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,12 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,23 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,52 (s, 1H) ; 7,63 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 8,44 (d, 7,6 Hz, 1H).
Composé 15 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propan-2-yl]-3- méthyIphénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000114_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propan-2-yl]-3- méthylphénoxy]-2-méthylpropanoate de ferf-butyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-8 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement : 69 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,26 (d, 7,0 Hz, 3H) ; de 1 ,38 à 1 ,62 (m,
21 H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,75 (m, 4H) ; 3,29 (m, 1 H) ; de 3,49 à 3,77 (m, 2H) ; de 6,66 à 6,69 (m, 2H) ; de 7,09 à 7,13 (m, 2H) ; 7,73 (dd, 8,5 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ; 8,21 (d,
2,9 Hz, 1 H) ; 10,09 (m, 1H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propan-2-yl]-3- méthylphénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester fe/f-butylique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 61 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1,25 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,59 (m, 12H) ; 2,27
(s, 3H) ; 2,95 (m, 4H) ; de 3,27 à 3,34 (m, 1H) ; de 3,52 à 3,77 (m, 2H) ; de 6,70 à 6,73 (m, 2H) ; 7,11 (d, 9,1 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,40 (dd, 8,5 Hz et 2,3 Hz, 1 H) ; 8,16 (d, 2,3 Hz, 1 H) ; 10,05 (m, 1H).
Composé 16 : Acide 2-[4-[3-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)butan-2-yl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000115_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[3-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)butan-2-yl]phénoxy]-2- méthylpropanoate de ferî-butyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-9 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement : 57 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) ; mélange 60/40 de diastéréoisomères : 1 ,09 et 1,24 (d et m, 6,7 Hz, 3H) ; de 1 ,22 à 1 ,64 (m, 24H) ; de 2,65 à 3,04 (m, 5H) ; de
4,31 à 4,49 (m, 1H) ; 6,77 (m, 2H) ; de 7,04 à 7,41 (m, 4H) ; 8,20 et 8,29 (d et d,
2,6 Hz1 1H) ; 10,13 et 10,40 (d et d, 8,8 Hz, 1H).
Etape 2 : acide 2-[4-[3-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)butan-2-yl]phénoxy]-
2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester te/f-butylique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 78 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-c/6, δ en ppm) ; mélange 60/40 de diastéréoisomères :
0,99 et 1,15 (d et d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,21 (m, 3H) ; de 1 ,43 à 1,65 (m, 12H) ; 2,89 (m, 5H) ; de 4,10 à 4,24 (m, 1 H) ; 6,73 (m, 2H) ; 7,09 (m, 2H) ; de 7,38 à 7,60 (m, 2H) ; 7,67 et 7,89 (d et d, 2,6 Hz, 1 H) ; 9,50 et 9,83 (d et d, 8,5 Hz, 1 H).
Composé 17 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)pentyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000116_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)pentyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate de te/f-butyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-10 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement : 90 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,92 (t, 7,0 Hz, 3H) ; de 1 ,35 à 1,66 (m,
25H) ; de 2,70 à 2,89 (m, 6H) ; 4,34 (m, 1H) ; 6,74 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,06 (d, 8,5
Hz, 2H) ; 7,20 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,38 (dd, 8,5 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, 2,6 Hz,
1 H) ; 10,43 (d, 8,2 Hz, 1H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)pentyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester fe/f-butylique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 44 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 0,87 (t, 7,0 Hz, 3H) ; de 1 ,33 à 1 ,52 (m,
16H) ; de 2,70 à 2,83 (m, 6H) ; 4,13 (m, 1H) ; 6,71 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,05 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,33 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, 8,8 Hz et 2,9 Hz, 1 H) ; 7,67 (d, 2,9 Hz, 1 H) ; 9,74 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 13,00 (s, 1 H).
Composé 18 : Acide 2-[4-[2-((3-(pipéridin-1 -yl)-2-naphtoyl)amino)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000117_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[2-((3-(pipéridin-1-yl)-2-naphtoyl)amino)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-7 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 86 % Aspect : huile jaune
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,19 à 1 ,30 (m, 6H) ; de 1 ,56 à 1 ,73 (m, 12H) ; de 2,73 à 2,80 (m, 1 H) ; de 2,93 à 3,07 (m, 5H) ; 4,21 (q, 7,3 Hz, 2H) ; de 4,44 à 4,47 (m, 1 H) ; 6,75 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,11 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,42 à 7,57 (m, 3H) ; 7,76 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 7,93 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 8,79 (s, 1H) ; 10,26 (d, 7,6 Hz, 1 H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-((3-(pipéridin-1-yl)-2-naphtoyl)amino)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. L'attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 52 % Aspect : poudre jaune RMN 1H (300MHz, DMSO-c/6, δ en ppm) : 1 ,18 (d, 6,7 Hz, 3H) ; de 1 ,44 à 1 ,59 (m, 12H) ; de 2,68 à 2,94 (m, 6H) ; 4,22 (m, 1H) ; 6,74 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,08 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,44 (m, 1 H) ; 7,53 (m, 1H) ; 7,64 (s, 1 H) ; 7,86 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 7,93 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 8,30 (s, 1H) ; 9,60 (d, 7,6 Hz, 1H) ; 13,08 (s, 1H).
Composé 19 :
Acide 5-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2,2- diméthylpentanoïque
Figure imgf000118_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes.
Etape 1 : 5-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2,2- diméthylpentanoate de méthyle
Ce composé est obtenu par fonctionnalisation du dérivé phénolique 4-3 par le 5- iodo-2,2-diméthylpentanoate de méthyle selon le protocole D. L'attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1 ).
Rendement : 42 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,19 à 1 ,25 (m, 9H) ; de 1,57 à 1 ,96 (m,
10H) ; de 2,71 à 3,00 (m, 6H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,90 (t, 5,0 Hz, 2H) ; 4,40 (m, 1H) ; 6,78 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,12 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,19 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,38 (dd, 8,5 Hz et 2,3 Hz, 1H) ; 8,25 (d, 2,3 Hz, 1 H) ; 10,28 (d, 7,0 Hz, 1H).
Etape 2 : acide 5-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2,2- diméthylpentanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. L'attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 42 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO-cfe, δ en ppm) : 1 ,09 (s, 6H) ; 1 ,15 (d, 6,4 Hz, 3H) ; de 1 ,47 à 1 ,58 (m, 10H) ; de 2,67 à 2,83 (m, 6H) ; 3,88 (t, 5,6 Hz, 2H) ; 4,16 (m, 1 H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,08 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,30 (d, 8,5 Hz1 1 H) ; 7,47 (dd, 8,5 Hz et 2,6 Hz, 1H) ; 7,69 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 9,67 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 12,15 (s(large), 1 H).
Composé 20 :
Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]acétique
Figure imgf000119_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes. Etape 1 : 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]acétate de ferf-butyle
Ce composé est obtenu par substitution du bromoacétate de teλf-butyle par le dérivé phénolique 4-3 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 84 %
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,24 (d, 6,7 Hz, 3H) ; de 1 ,47 à 1 ,64 (m,
15H) ; de 2,73 à 2,98 (m, 6H) ; 4,38 (m, 1 H) ; 4,47 (s, 2H) ; 6,80 (d, 8,5 Hz, 2H) ;
7,12 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,21 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,36 (dd, 8,5 Hz et 2,6 Hz, 1H) ; 8,23 (d, 2,6 Hz, 1H) ; 10,33 (d, 7,6 Hz, 1H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]acétique
Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester ferf-butylique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 13 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO-c/6, δ en ppm) : 1 ,13 (d, 6,5 Hz, 3H) ; 1 ,51 (m, 6H) ; de 2,61 à 2,84 (m, 6H) ; 4,13 (m, 1 H) ; 4,25 (s, 2H) ; 6,75 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,05 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,30 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 7,47 (dd, 8,8 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ; 7,71 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 9,70 (d, 7,9 Hz, 1 H).
Composé 21 :
Acide 1-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]cyclobutaneméthanoïque
Figure imgf000120_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 1-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]cyclobutaneméthanoate d'éthyle Ce composé est obtenu par substitution du 1-bromocyclobutaneméthanoate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-3 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétone 8/2). Il est utilisé tel quel pour l'étape suivante, sans analyse. Rendement : 25 % Aspect : huile incolore
Etape 2 : acide 1-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]cyclobutaneméthanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 16 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-Gf6, δ en ppm) : 1 ,14 (d, 6,4 Hz, 3H) ; 1,46 (m, 6H) ; de
1 ,86 à 1 ,94 (m, 2H) ; de 2,18 à 2,33 (m, 2H) ; de 2,58 à 2,78 (m, 8H) ; 4,14 (m, 1 H) ; 6,55 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,06 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,32 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,49 (dd, 8,8 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ; 7,71 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 9,70 (d, 7,9 Hz, 1 H).
Composé 22 : Acide 2-[4-[2-(3-chloro-4-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000121_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[2-(3-chloro-4-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Ce composé est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-8 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement : 38 % Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,18 à 1 ,26 (m, 6H) ; de 1,58 à 1 ,75 (m,
12H) ; de 2,73 à 2,89 (m, 2H) ; 3,03 (m, 4H) ; 4,23 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,39 (m, 1 H) ;
5,85 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,01 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 7,08 (d, 8,5 Hz,
2H) ; 7,52 (dd, 8,2 Hz et 2,0 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, 2,0 Hz, 1H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(3-chloro-4-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 28 %
Aspect : poudre beige
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 1 ,10 (d, 6,4 Hz, 3H) ; 1 ,45 (s, 6H) ; de
1 ,54 à 1 ,66 (m, 6H) ; de 2,59 à 2,83 (m, 2H) ; 2,95 (m, 4H) ; 4,13 (m, 1 H) ; 6,72 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,08 à 7,16 (m, 3H) ; 7,72 (dd, 8,5 Hz et 1 ,8 Hz, 1 H) ; 7,83 (d, 1 ,8 Hz, 1H) ; 8,23 (d, 7,9 Hz, 1H).
Composé 23 : Acide 2-[4-[2-(5-butyτyl-2-(pipéridin-1 -yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000122_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[2-(5-butyryl-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Ce composé est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-9 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5). Il est utilisé tel quel pour l'étape suivante, sans analyse. Rendement : 57 %
Aspect : huile incolore
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(5-butyryl-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 45 %
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO-cfe, δ en ppm) : 0,92 (t, 7,6 Hz, 3H) ; 1 ,15 (d, 6,4 Hz,
3H) ; de 1 ,47 à 1 ,68 (m, 14H) ; de 2,62 à 2,95 (m, 8H) ; 4,13 (m, 1H) ; 6,73 (d, 8,5
Hz, 2H) ; 7,12 (m, 3H) ; 7,92 (m, 2H) ; 8,73 (d, 7,9 Hz, 1H) ; 12,58 (s, 1H).
Composé 24 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)octyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000123_0001
Le composé est obtenu à partir du phénol 4-10 selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 55 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 0,86 (t, 6,5 Hz, 3H) ; de 1 ,24 à 1 ,28 (m, 10H) ; de 2,65 à 2,87 (m, 6H) ; de 4,32 à 4,33 (m, 1H) ; 6,81 (d, 8,2 Hz, 2H) ; 7,06 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,21 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,38 (dd, 2,6 Hz, 8,5 Hz, 1H) ; 8,26 (d, 2,6 Hz, 1H) ; 10,56 (d, 7,9 Hz, 1H).
Composé 25 :
Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-3-phénylpropyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000123_0002
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes.
Etape 1 : 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-3-phénylpropyl]phénoxy]-
2-méthylpropanoate de ferf-butyle
Ce composé est obtenu par condensation de l'aminé 2-12 sur l'acide 3-1 selon le protocole F. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/acétone 98/2).
Rendement : 86 %
Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,4 (s, 15H) ; 1 ,53 (s, 6H) ; 2,68 (s (large), 4H) ; 2,92 (d, 6,7 Hz, 2H) ; 2,99 (d, 6,7 Hz, 2H) ; de 4,61 à 4,68 (m, 1 H) ; 6,76 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,1 (d, 8,5 Hz, 2H) ;de 7,15 à 7,29 (m, 5H) ; 7,37 (dd, 2,6 Hz, 8,5 Hz, 1H) ; 7,92 (m, 2H) ; 8,26 (d, 2,6 Hz, 1H) ; 10,49 (d, 7,9 Hz, 1H).
Etape 2 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-3- phénylpropyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester te/f-butylique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 54 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1,27 (s (large), 6H) ; 1 ,58 (s, 6H) ; 2,68 (s (large), 4H) ; 2,92 (d, 6,4 Hz, 2H) ; 2,99 (d, 6,4 Hz, 2H) ; de 4,61 à 4,68 (m, 1H) ; 6,76 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,1 (d, 8,5 Hz, 2H) ;de 7,15 à 7,29 (m, 5H) ; 7,37 (dd, 2,6 Hz, 8,5 Hz, 1 H) ; 8,26 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 10,48 (d, 8,2 Hz, 1 H).
Composé 26 :
Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]butanoïque
Figure imgf000124_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]butanoate d'éthyle
Ce composé est obtenu par substitution du 2-bromobutanoate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-3 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 97/3). Rendement : 46 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,08 (t, 7,3 Hz, 3H) ; de 1 ,20 à 1 ,35 (m, 6H) ; 1 ,54 (m, 6H) ; 1 ,97 (m, 2H) ; de 2,73 à 2,97 (m, 6H) ; 4,21 (q, 7,3 Hz, 2H) ; 4,38 (m, 1 H) ; 4,49 (t, 6,4 Hz, 1 H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,10 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,18 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,36 (dd, 8,5 Hz et 2,3 Hz, 1 H) ; 8,23 (d, 2,3 Hz, 1 H) ; 10,31 (d, 7,6 Hz, 1 H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]butanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 20 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 0,97 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1 ,15 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,47 (m, 6H) ; 1,83 (m, 2H) ; 2,78 (m, 6H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,52 (t, 6,7 Hz,
1 H) ; 6,77 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,08 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,30 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,48 (dd,
8,5 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ; 7,71 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 9,71 (d, 7,3 Hz, 1 H).
Composé 27 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1 -yl)benzamido)propyl]phénoxy]propanoïque
Figure imgf000125_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]propanoate d'éthyle Ce composé est obtenu par substitution du 2-bromopropanoate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-3 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 49 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,24 (m, 6H) ; 1 ,60 (m, 9H) ; de 2,73 à 2,98
(m, 6H) ; 4,18 (q, 7,3 Hz, 2H ) ; 4,38 (m, 1 H) ; 4,69 (q, 6,7 Hz, 1 H) ; 6,78 (d, 8,5
Hz, 2H) ; 7,11 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,18 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,37 (dd, 8,5 Hz et 2,6 Hz,
1H) ; 8,24 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 10,31 (d, 7,6 Hz, 1H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]propanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 26 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 1 ,14 (d, 6,7 Hz, 3H) ; de 1 ,41 à 1 ,48 (m,
9H) ; de 2,65 à 2,78 (m, 6H) ; 4,13 (m, 1H) ; 4,63 (q, 6,7 Hz, 1H) ; 6,75 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,06 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,30 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, 8,8 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ;
7,71 (d, 2,6 Hz, 1H) ; 9,71 (d, 7,6 Hz, 1H).
Composé 28 :
Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-3-méthylbutyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000126_0001
Le composé est obtenu à partir du phénol 4-11 selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 66 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 0,97 (d, 6,7 Hz, 3H) ; de 1,43 à 1,49 (m, 12H) ; de 1 ,78 à 1 ,85 (m, 1 H) ; de 2,71 à 2,82 (m, 6H) ; de 4,02 à 4,07 (m, 1 H) ; 6,7 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,09 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,3 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, 2,6 Hz, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,52 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 9,52 (d, 9,4 Hz, 1 H) ; 12,97 (s (large) 1 H). Composé 29 :
Acide 2-[4-[2-(3-trifluorométhyl-4-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000127_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[2-(3-trifluorométhyl-4-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyi]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du dérivé fluoré 5-6 par la pipéridine selon le protocole A. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 34 %
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,24 (m, 6H) ; de 1 ,59 à 1 ,73 (m, 12H) ; de 2,82 à 2,94 (m, 6H) ; 4,24 (q, 7,2 Hz, 2H) ; 4,41 (m, 1H) ; 5,82 (d, 7,9 Hz, 1 H) ;
6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,10 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,30 (m, 1 H) ; 7,80 (m, 1 H) ; 7,92 (m,
1 H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(3-trifluorométhyl-4-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par acidification du milieu réactionnel, filtration du précipité, lavage par l'eau et séchage. Rendement : 60 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-cfe, δ en ppm) : 1 ,12 (d, 6,7 Hz, 3H) ; de 1,44 à 1 ,63 (m, 12H) ; de 2,62 à 2,86 (m, 6H) ; 4,16 (m, 1H) ; 6,72 (d, 8,2 Hz, 2H) ; 7,10 (d, 8,2 Hz, 2H) ; 7,49 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 8,02 (m, 2H) ; 8,40 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 12,97 (s, 1 H). Composé 30 :
N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanamide
Figure imgf000128_0001
Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 4 et le méthanesulfonamide selon le protocole L. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 29 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO-Cf6, δ en ppm) : 1,15 (d, 6,4 Hz1 3H) ; 1 ,45 (m, 12H) ; 2,78 (m, 6H) ; 3,12 (s, 3H) ; 4,17 (m, 1 H) ; 6,76 (d, 8,2 Hz, 2H) ; 7,06 (d, 8,2 Hz, 2H) ; 7,30 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,48 (dd, 8,5 Hz et 2,0 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, 2,0 Hz, 1 H) ; 9,71 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 11 ,93 (s(large), 1 H).
Composé 31 :
N-[diméthylamino]-2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]- 2-méthylpropanamide
Figure imgf000128_0002
Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 4 et la N, N- diméthylhydrazine selon le protocole M. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 1/1). Il est isolé sous forme de chlorhydrate après traitement par une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol, évaporation, reprise dans l'acétate d'éthyle, filtration et séchage. Rendement : 40 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 1 ,18 (d, 6,4 Hz, 3H) ; de 1 ,42 à 1 ,55 (m, 12H) ; de 2,77 à 2,99 (m, 8H) ; 3,02 (m, 4H) ; 4,21 (m, 1H) ; 6,84 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,16 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,55 (m, 2H) ; 7,85 (d, 2,0 Hz, 1H) ; 9,67 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 11 ,21 (s(large), 1 H).
Composé 32 :
Acide 2-[4-[2-(4-trifluorométhyl-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000129_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[2-(4-trifluorométhyl-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du dérivé fluoré 5-3 par la pipéridine selon le protocole A. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 53 %
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,21 à 1 ,27 (m, 6H) ; de 1,57 à 1 ,80 (m,
12H) ; de 2,72 à 3,02 (m, 6H) ; 4,22 (q, 7,3 Hz, 2H) ; 4,41 (m, 1 H) ; 6,75 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,08 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,48 (m, 2H) ; 8,35 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 10,03 (d, 7,6
Hz, 1 H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(4-trifluorométhyl-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par acidification du milieu réactionnel, filtration du précipité, lavage par l'acétate d'éthyle et séchage. Rendement : 95 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO-c/6, δ en ppm) : 1 ,17 (d, 6,4 Hz, 3H) ; de 1 ,46 à 1 ,70 (m, 12H) ; de 2,66 à 2,85 (m, 2H) ; 3,02 (m, 4H) ; 4,19 (m, 1 H) ; 6,72 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,08 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,54 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 7,62 (s, 1 H) ; 7,82 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 9,25 (d, 7,9 Hz, 1 H).
Composé 33 :
Acide 2-[4-[2-(5-trifluorométhyl-3-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000130_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[2-(5-trifluorométhyl-3-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du dérivé fluoré 5-4 par la pipéridine selon le protocole A. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3).
Rendement : 53 %
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,24 (m, 6H) ; de 1 ,59 à 1 ,78 (m, 12H) ; de
2,76 à 2,92 (m, 2H) ; 3,28 (m, 4H) ; 4,23 (q, 7,2 Hz, 2H) ; 4,41 (m, 1 H) ; 5,89 (d, 7,9 Hz, 1H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,10 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,16 (s, 1 H) ; 7,20 (s,
1 H) ; 7,47 (s, 1 H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(5-trifluorométhyl-3-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par acidification du milieu réactionnel, filtration du précipité, lavage par l'eau et séchage. Rendement : 88 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 1 ,12 (d, 6,4 Hz, 3H) ; 1 ,43 (s, 6H) ; 1 ,59 (m, 6H) ; de 2,62 à 2,84 (m, 2H) ; 3,27 (m, 4H) ; 4,15 (m, 1 H) ; 6,72 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,09 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,24 (s, 1H) ; 7,41 (s, 1 H) ; 7,51 (s, 1 H) ; 8,41 (d, 7,9 Hz1 1H) ; 13,20 (s, 1H).
Composé 34 :
Acide 2-[4-[2-(3-trifluorométhyl-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000131_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[2-(3-trifluorométhyl-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du dérivé fluoré 5-5 par la pipéridine selon le protocole A. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 34 %
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,25 (m, 6H) ; 1 ,59 (m, 12H) ; 2,85 (m, 2H) ; 3,00 (m, 4H) ; 4,24 (q, 7,1 Hz, 2H) ; 4,43 (m, 1 H) ; 6,11 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 6,81 (d,
8,5 Hz, 2H) ; 7,11 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,20 (m, 1H) ; 7,38 (d, 7,3 Hz, 1H) ; 7,68 (d, 7,6
Hz, 1 H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(3-trifluorométhyl-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par trituration et lavage par un mélange éther diéthylique / éther de pétrole. Rendement : 25 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-cfe, δ en ppm) : 1 ,14 (d, 6,4 Hz, 3H) ; 1,47 (m, 12H) ; de 2,62 à 2,90 (m, 6H) ; 4,15 (m, 1H) ; 6,76 (d, 8,2 Hz, 2H) ; de 7,13 à 7,21 (m, 3H) ; 7,32 (m, 1 H) ; 7,68 (d, 7,6 Hz, 1 H) ; 8,35 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 13,00 (s, 1 H).
Exemple 7 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices des PPARs des composés selon l'invention
Les propriétés activatrices des PPARs des composés selon l'invention sont évaluées in vitro.
Principe
L'activation des PPARs est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7) par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPARs. Les composés sont testés à des doses comprises entre 0,01 et 10 μM sur les chimères Gal4- PPARα, γ, δ. Le facteur d'induction (rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le contrôle) est mesuré pour chaque condition. Il est ensuite normalisé par rapport à un composé de référence interne et les résultats sont exprimés en pourcentages : plus le pourcentage d'activation est élevé, plus le composé a un caractère activateur des PPARs.
Protocole a- Culture des cellules
Les cellules COS-7 proviennent de l'ATCC et sont cultivées dans du milieu DMEM supplémenté de 10% (vol/vol) de sérum de veau fœtal, 1% de pénicilline/streptomycine (Biochrom, AG), 1% d'acides aminés (Gibco) et 1 % de pyruvate de sodium (Gibco). Les cellules sont incubées à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2. b- Description des plasmides utilisés en transfection
Les plasmides GaI4(RE)_TkpGL3, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ, pGal4- hPPARδ et pGaI4-φ ont été décrits dans la littérature (Raspe E et al., 1999). Les constructions pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ et pGal4-hPPARδ ont été obtenues par clonage dans Ie vecteur pGaI4-φ de fragments d'ADN amplifiés par PCR correspondants aux domaines DEF des récepteurs nucléaires PPARα, PPARγ et PPARδ humains.
c- Transfection Les cellules COS-7 en suspension sont transfectées avec 150 ng d'ADN par puits, avec un ratio pGal4-PPAR / Gal4(RE)_TkpGL3 de 1/10, en présence de 10% de sérum de veau fœtal. Les cellules sont ensuite ensemencées dans des plaques de 96 puits (4x104 cellules/puits) puis incubées pendant 24 heures à 37°C.
L'activation avec les composés selon l'invention à tester s'effectue pendant 24h à 37°C dans du milieu sans sérum. A l'issue de l'expérience, les cellules sont lysées et l'activité luciférase est déterminée à l'aide du Steady-Lite™ HTS (Perkin Elmer) selon les recommandations du fournisseur.
Résultats De manière inattendue, les données expérimentales présentées ci-après montrent que les composés selon l'invention lient les PPARs in vitro et induisent une activation de l'activité transcriptionnelle.
Exemple 7-1 : Transactivation de pGal4-hPPAR (oc/γ/δ) à 10 μM Les composés selon l'invention ont été testés à 10 μM sur les 3 isoformes de PPAR. Les résultats obtenus sont détaillés sur la figure (1). La transactivation mesurée est exprimée en pourcentage de réponse par rapport à un composé de référence interne pour chacun des isoformes.
L'analyse de cette figure montre que les composés selon l'invention sont agonistes des récepteurs nucléaires PPAR : les composés selon l'invention lient et activent hPPARα, hPPARγ, et/ou hPPARδ de manière significative. Les niveaux de transactivation obtenus grâce aux composés selon l'invention sont variables selon le sous-type de PPAR étudié et différents pour chaque composé.
Aussi, on observe de manière surprenante parmi les composés selon l'invention plus ou moins de sélectivité vis-à-vis des isoformes de PPAR à 10 μM :
- Certains composés selon l'invention sont sélectifs par rapport à un sous- type de PPAR : c'est par exemple le cas des composés 11 et 20 vis-à-vis de hPPARδ ; ces derniers n'activent pas significativement hPPARγ ou hPPARα à iO μM. - Certains composés selon l'invention sont simultanément activateurs de deux sous-types de PPAR : à titre d'exemple, les composés 9 et 17 activent hPPARγ et hPPARδ à 10μM, pas hPPARα.
- Certains composés selon l'invention sont simultanément activateurs des trois sous-types de PPAR : à titre d'exemple, les composés 13 et 32 sont à la fois ligands de hPPARα, hPPARγ et hPPARδ.
Il est intéressant de noter que la plupart des composés selon l'invention activent hPPARδ.
Exemple 7-2 : Transactivation de pGal4-hPPAR(α/γ/δ) en fonction de la dose
Les composés selon l'invention ont été testés à des doses comprises entre 0,01 et 10 μM sur les 3 isoformes de PPAR. Les résultats obtenus sont détaillés sur la figure (2) : évolution du niveau de transactivation en fonction de la dose pour les trois sous-types de PPAR (α, γ, et δ).
Les inventeurs mettent en évidence une augmentation significative et dose- dépendante de l'activité luciférase dans les cellules transfectées avec les plasmides pGaI4-hPPAR(α/γ/δ) et pGal4(RE) traitées avec les composés selon l'invention. Aussi, les résultats présentés sur la figure (2) montrent que les EC50 et les niveaux d'activation sont très différents selon le sous-type de PPAR étudié : à titre d'exemple, le composé 4 active hPPARδ à plus de 100 % avec une EC50 de l'ordre de 1 μM alors que le même composé n'active pas ou peu hPPARγ et hPPARα.
Comme illustré dans l'exemple 7-1 , la sélectivité des composés est étroitement associée à leur structure. De manière intéressante et complémentaire, les résultats présentés sur la figure (2) montrent que les propriétés des composés sont aussi « énantiomère-dépendantes » : l'énantiomère 4A active de manière importante et sélective hPPARδ alors que l'énantiomère 4B est un ligand peu actif et non sélectif.
Conclusion :
Ces résultats montrent que les composés selon l'invention lient et activent les récepteurs hPPARα, et/ou hPPARγ, et/ou hPPARδ de manière significative. Les niveaux de transactivation obtenus grâce aux composés selon l'invention sont variables selon la structure du composé testé et selon le sous-type de PPAR étudié.
Exemple 8 : Evaluation in vitro de l'affinité des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants
L'objet de cette étude est d'évaluer in vitro l'interaction des composés selon l'invention avec les canaux potassiques ATP-dépendants (K+ ATP), cible connue des médicaments insulino-sécréteurs actuellement commercialisés.
Principe
Les résultats présentés reflètent l'affinité spécifique des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants (K+ ATP). Le test de « binding » a été réalisé par MDS Pharma Services (Taiwan) sur des cellules pancréatiques de hamster HIT-T15. Le composé de référence est le [3H]glibenclamide à 5 nM. Les composés selon l'invention ont été testés à 100 μM. Résultats
Les résultats présentés sur la figure (3) montrent l'affinité des composés selon l'invention à 100 μM pour les canaux potassiques ATP-dépendants. Le ligand radiomarqué est déplacé de manière spécifique par les composés selon l'invention à des niveaux significatifs (exprimés en %). Plus le pourcentage mesuré est élevé, plus l'affinité du composé pour les canaux potassiques ATP-dépendants est forte.
Conclusion De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence une affinité spécifique des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants (K+
ATP)-
Exemple 9 : Evaluation in vitro du caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention
Les propriétés insulinosécrétrices des composés selon l'invention sont évaluées in vitro.
Principe
L'activation de la sécrétion d'insuline est évaluée in vitro sur une lignée de cellules pancréatiques de rat (INS-1) par la mesure de la concentration d'insuline sécrétée dans le milieu de culture en présence d'une faible concentration de glucose (2,8 mM). Les composés selon l'invention sont testés à des doses comprises entre 1 et 100 μM. Les résultats sont représentés par le facteur d'induction pour chaque condition, c'est-à-dire le rapport entre la concentration d'insuline induite par le composé selon l'invention et la concentration induite par le glucose 2,8 mM seul : plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère insulinosécréteur.
Protocole
Les cellules INS-1 sont cultivées dans des plaques 24 puits (3.105 cellules/puits) pendant 72 heures dans du milieu RPMI 1640 supplémenté avec les additifs suivants : glucose (5mM) ; SVF Biowest décomplémenté (10%) ; glutamine (1%) ; Pénicilline-Streptomycine (1%) ; Pyruvate de Sodium (1 %); Tampon Hepes (1OmM) ; 2-mercaptoéthanol (50μM) ; hydrochloride d'aminoguanidine (1OmM) ; G418 (15 μL/50 ml_ de milieu). Le milieu est ensuite changé par du RPMI avec 2,8 mM glucose (même additifs) pendant 24 heures. Après un lavage au tampon Krebs [NaCI (14OmM); KCI (3,6mM); CaCI2 (1 ,5mM); NaH2PO4 (0,5mM) ; MgSO4 (0,5mM) ; NaHCO3 (2mM) ; Hépès (10 mM) ; BSA (0,1 %) ; pH 7.4], une incubation de 30 min à 37°C dans ce tampon est réalisée. Le traitement avec différentes doses de composés selon l'invention est alors effectué durant 20 min à 37°C. Suite à ce traitement, la concentration d'insuline sécrétée dans le milieu de culture dans chaque puits est mesurée à l'aide d'une trousse ELISA (Insulin Elisa Kit - Crystal Chem., USA).
Résultats
Les résultats présentés sur la figure (4) mettent en évidence une augmentation de la sécrétion d'insuline dans les cellules INS-1 traitées avec les composés selon l'invention. A titre d'exemple, les facteurs d'induction mesurés avec le composé 4 sont significatifs et dose-dépendants.
Conclusion De manière inattendue, les données expérimentales montrent que les composés selon l'invention stimulent la sécrétion d'insuline in vitro.
Exemple 10 : Evaluation in vivo du caractère insulinosécréteur des composés
L'objet de cette étude est d'évaluer in vivo le caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention.
Principe
Chez des animaux normaux (comme chez l'homme), l'administration de composés insulino-sécréteurs a pour conséquence une augmentation significative du taux plasmatique d'insuline. Cette hyper-insulinémie induite provoque une baisse de la glycémie. Cet exemple étudie l'évolution de l'insulinémie après administration orale chez le rat des composés selon l'invention.
Protocole Des rats de sexe mâle (300 - 320 g) Sprague-Dawley (CERJ - Le Genest St IsIe- France) sont utilisés pour réaliser cette expérience. Les rats sont alimentés avec un régime standard en granulés ; ils ont libre accès à la nourriture et à la boisson et sont hébergés avec un rythme lumière/obscurité de 12h/12h dans des cages individuelles ventilées. Les animaux sont privés de nourriture 16 heures avant l'expérience.
Le composé selon l'invention est suspendu dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) à 1 % contenant 0,1% de TweenδO (Sigma P8074). Chaque groupe est constitué de 6 animaux. Un 1er recueil de sang est effectué par une ponction au sinus rétro-orbital des animaux sous anesthésie volatile à l'isoflurane : cet échantillon constitue le temps initial de l'expérience. La substance ou le véhicule sont immédiatement administrés par gavage des animaux et des prélèvements sanguins sont effectués au fil du temps. Les animaux du groupe contrôle reçoivent le véhicule seul alors que les animaux traités reçoivent une administration unique du composé (la suspension est administrée par gavage à raison de 10ml/kg).
Les insulinémies sont mesurées à l'aide d'une trousse ELISA (Insulin Elisa Kit- Crystal Chem. USA).
Résultats
Les résultats présentés sur la figure (5) montrent que les composés selon l'invention sont insulinosécréteurs : le composé 4 administré à 300 mpk induit une augmentation transitoire de l'insulinémie dans l'heure qui suit son administration.
Conclusion Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont des activateurs de la sécrétion d'insuline. De telles molécules présentent donc un intérêt majeur dans le cadre du diabète de type 2 et des pathologies associées.
Exemple 11 ; Evaluation in vivo de la régulation de l'expression de gènes par les composés selon l'invention
Cette étude a pour objectif d'évaluer in vivo le caractère activateur de PPARδ des composés selon l'invention.
Principe :
La capacité des composés selon l'invention à induire l'activité transcriptionnelle est évaluée in vivo chez la souris. Le traitement de ces animaux par un agoniste de PPARδ doit se traduire au niveau du muscle squelettique par une modification de l'expression des gènes cibles dont l'expression est sous le contrôle du récepteur PPARδ. Les gènes que nous étudions dans cette expérience sont PDK4 (Pyruvate Deshydrogenase Kinase isoforme 4, enzyme du métabolisme glucidique) et UCP3 (UnCoupling Protein 3, protéine découplante impliquée dans la dissipation énergétique).
Le modèle murin utilisé pour cette étude est la souris PPARα KO, souris déficiente pour l'isotype alpha du récepteur PPAR (Lee SS et al., 1995): ce modèle permet de discriminer les effets transcriptionnels (surexpression ou repression de gènes cibles) induits par l'activation de PPARδ en excluant l'activation ou la repression qui pourrait être médiée par PPARα.
Les niveaux d'expression des gènes étudiés sont mesurés dans les tissus des animaux après 3 jours de traitement par voie orale. Ils sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention).
Protocole a- Traitement des animaux Des souris PPARα KO mâles âgées de 24 semaines au début de l'expérience ont été rassemblées par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de lipides plasmatiques déterminés une première fois avant l'expérience soit uniforme. Les souris reçoivent un régime standard A04 (SAFE- Augy-France). Ils sont maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures/12 heures à une température constante de 20 ± 3°C et ont libre accès à l'eau et à la nourriture. La prise de nourriture et la prise de poids sont enregistrées. Le composé selon l'invention testé est suspendu dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) à 1% contenant 0,1 % de TweenδO (Sigma P8074) et administré quotidiennement par gavage intra-gastrique pendant 3 jours à la dose de 100 mg/kg/jour. A l'issue de l'expérience, les animaux sont anesthésiés après un jeun de 5 heures et un prélèvement sanguin est effectué sur anticoagulant (EDTA). Les souris sont ensuite pesées puis euthanasiées. Le plasma est préparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons sont conservés à + 4°C. Des échantillons de muscle squelettique gastrocnémien sont prélevés, congelés dans l'azote liquide et conservés à - 800C pour analyses ultérieures.
b- Analyse d'expression génique par RT-PCR quantitative L'ARN total est extrait à partir de fragments de muscle squelettique en utilisant le kit RNeasy® Fibrous Tissue kit (Qiagen) selon les instructions du constructeur. 1 μg d'ARN total (quantifié en utilisant le Ribogreen RNA quantification kit (Molecular Probes)) est ensuite reverse transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'1 heure à 37°C dans un volume total de 20 μl contenant du tampon 1X (Sigma) , 1 ,5 mM de DTT, 0.18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 3OU d'inhibiteur de RNase (Sigma) et 1 μl de MMLV-RT (Sigma). Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyiQ Single-Color Real-Time PCR Détection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France). Brièvement, les réactions de PCR ont été réalisées, en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits sur 5 μl de réaction de reverse transcription diluée, avec une température d'hybridation de 55°C. Les séquences des amorces spécifiques utilisées pour l'étude de PDK4 sont : amorce sens : 5'- TACTCCACTGCTCCAACACCTG- 3' (SEQ ID No : 1); amorce antisens 5'- GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3' (SEQ ID No : 2). Les séquences des amorces spécifiques pour UCP3 sont : amorce sens : 5'- GCACCGCCAGATGAGTTTTG -3' (SEQ ID NO : 3); amorce antisens 5'- GACGCTGGAGTGGTCCGCTC -3' (SEQ ID No : 4). La quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques microlitres de différentes réactions de reverse transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme.
Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt sont ensuite normalisés par rapport au niveau d'expression du gène de référence 18S (dont les amorces spécifiques utilisées ont pour séquences : amorce sens : 5'- CGGACACGGACAGGATTGACAG-3' (SEQ ID No : 5); amorce antisens : 5'- AATCTCGGGTGGCTGAACGC -3' (SEQ ID No : 6)).
Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, est ensuite calculé pour chaque échantillon. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.
Résultats Les résultats présentés sur la figure (6) montrent que les composés selon l'invention induisent une augmentation significative de l'expression des gènes codant pour PDK4 et UCP3. Ces gènes (dont l'expression dans le muscle squelettique est régulée par PPARδ) codent pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des glucides et le métabolisme énergétique : les composés selon l'invention présentent donc un intérêt potentiel majeur dans le cadre des maladies métaboliques telles que les dyslipidémies. Conclusion
Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont des régulateurs de l'expression de gènes in vivo.
Exemple 12 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices du transport inverse du cholestérol des composés selon l'invention
Principe L'effet des composés selon l'invention sur le transport inverse de cholestérol a été évalué par la mesure de l'expression du gène ABCA1 dans des macrophages. Plus l'expression d'ABCAl est augmentée, plus le composé selon l'invention stimule le transport inverse du cholestérol.
Protocole a- Différenciation des cellules THP 1 en macrophages.
La lignée de monocytes humains THP1 (provenance ATCC) est cultivée dans du milieu RPMH 640 additionné de 25mM Hepes (Gibco ; 42401-018), 1 % glutamine (Gibco ; 25030-24), 1% pénicilline/streptomycine (Biochrom AG ; A 2213) et 10% de sérum de veau fœtal décomplémenté (SVF. Gibco ; 26050-088).
Les cellules sont ensemencées sur des plaques de 24 puits (Primaria BD Falcon) à la densité de 3.105 cellules/puit puis incubées à 37°C et 5% de CO2 pendant 72h en présence de 30 ng/ml de phorbol 12-myristate 13-acétate (PMA) afin de les différencier en macrophages.
b- Traitement
Le milieu de différenciation est aspiré et remplacé par le milieu de traitement (même composition que le milieu de culture mais sans sérum de veau fœtal et avec 1% d'ultroser (PaII Life Science ; P/N267051)). Les composés selon l'invention sont dissous dans du diméthyl sulfoxide (DMSO, Fluka ; 41640). Les composés selon l'invention ont été testés à la dose de 10μM. Les cellules sont traitées pendant 24h à 37°C, 5% CO2. L'effet des composés selon l'invention est comparé à l'effet du DMSO seul. c- Extraction des ARN1 transcription inverse et PCR quantitative. Après traitement, l'ARN total est extrait des cellules en utilisant le kit NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du fabricant. 1 μg d'ARN total (quantifié par lecture au spectrophotomètre) est ensuite « reverse transcrit » en ADN complémentaire par une réaction d'une heure à 37°C dans un volume total de 20 microlitres contenant du tampon 1X (Sigma), 1 ,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 3OU d'inhibiteur de RNase (Sigma) et 1 μl de MMLV-RT (Sigma).
Les expériences de PCR quantitative sont effectuées en utilisant le MyiQ Single- Color Real-Time PCR Détection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) et sont réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5 μl de réactions de reverse transcription diluées avec une température d'hybridation de 55°C. Des paires d'amorces spécifiques d'ABCAl sont utilisées : amorce sens : 5'- CTGAGGTTGCTGCTGTGGAAG-3' (SEQ ID NO : 9) et amorce antisens : 5'- CATCTGAGAACAGGCGAGCC-3' (SEQ ID NO : 10). La quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques microlitres de différentes réactions de reverse transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme.
Les niveaux d'expression d'ABCAl ont ensuite été normalisés, par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4 (dont les amorces spécifiques utilisées ont pour séquences amorce sens : 5'-
CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID NO : 7) et amorce antisens : 5'- GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG -3' (SEQ ID NO : 8)). Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, a ensuite été calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.
Résultats Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont, in vitro dans les macrophages, des stimulateurs du transport inverse du cholestérol. Les résultats présentés sur la figure (7) montrent que les composés 4 et 17 selon l'invention induisent, à 10μM, une augmentation significative de l'expression du gène codant pour ABCA1 dans les macrophages.
Conclusion
De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention stimulent le transport inverse du cholestérol.
Exemple 13 : Evaluation in vitro des propriétés anti-inflammatoires des composés selon l'invention
Principe Les effets anti-inflammatoires des composés selon l'invention ont été évalués par la mesure de la sécrétion d'interleukine 6 (IL-6) par des macrophages prétraités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention et stimulés pendant 6 heures avec du LPS (lipopolysaccharide, provoque une réponse inflammatoire des cellules). Plus la quantité d'IL-6 sécrétée est diminuée, plus le composé selon l'invention inhibe la réaction inflammatoire.
Protocole a- Différenciation des cellules THP1 en macrophages.
La lignée de monocytes humains THP1 (provenance ATCC) est cultivée dans du milieu RPMI1640 additionné de 25mM Hepes (Gibco ; 42401-018), 1% glutamine (Gibco ; 25030-24) 1% pénicilline/streptomycine (Biochrom AG ; A 2213) et 10% sérum de veau fœtal décomplémenté (SVF. Gibco ; 26050-088). Les cellules sont ensemencées sur des plaques de 24 puits (Primaria BD Falcon) à la densité de 3.105 cellules/puit puis incubées à 37°C et 5% de CO2 pendant 72h en présence de 30 ng/ml de phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) afin de les différencier en macrophages.
b- Traitement
Le milieu de différenciation est aspiré et remplacé par le milieu de traitement (même composition que le milieu de culture mais sans sérum de veau fœtal et avec 1% d'ultroser (PaII Life Science ; P/N267051)). Les composés selon l'invention ont été testés aux doses de 1 et 10μM. Les composés selon l'invention sont dissous dans du diméthyl sulfoxide (DMSO, Fluka ; 41640). Les cellules sont traitées pendant 24h à 37°C, 5% CO2. Après 24h d'incubation, la réponse inflammatoire est induite par l'ajout de 1μg/ml de lipopolysaccharide (LPS, Sigma ; L4005) pendant 6 heures. L'effet des composés selon l'invention est comparé à l'effet du DMSO seul.
c- Mesure de la sécrétion d'IL-6
Le milieu de traitement est récupéré et la concentration d'IL-6 est mesurée en utilisant la trousse Elisa « Human IL-6 Elisa set » (BD OptEIA ; 555220) selon les recommandations du fabricant.
Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal induit par le composé selon l'invention et le signal du groupe contrôle, a ensuite été calculé. Plus ce facteur est faible, plus le composé a un caractère inhibiteur de la sécrétion d'IL-6. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction de chaque groupe expérimental.
Résultats
Les inventeurs ont aussi mis en évidence, sur des macrophages in vitro, que les composés selon l'invention ont des effets anti-inflammatoires. Les résultats présentés sur la figure (8) montrent que les composés 4 et 17 selon l'invention induisent, à 1μM, une diminution significative de la sécrétion d'IL-6 dans les macrophages. Conclusion
De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention ont une action anti-inflammatoire dans les macrophages stimulés avec du LPS.
Exemple 14 : Evaluation in vitro des propriétés actîvatrices de l'oxydation des acides gras des composés selon l'invention.
L'oxydation des acides gras est un des mécanismes physiologiques permettant de diminuer les taux plasmatiques en lipides et le contenu hépatique en triglycérides.
Principe
L'effet des composés selon l'invention sur l'oxydation des acides gras a été évalué dans des cellules musculaires de souris (C2C12) par la mesure de la quantité d'eau tritiée formée durant l'oxydation mitochondriale d'acides gras marqués au 3H.
Protocole a- Culture et différenciation des cellules : Les cellules musculaires murines C2Ci2 (provenance ECACC) sont cultivées en flasks T225 dans du milieu DMEM 4,5g/L 10% sérum de veau fœtal 1% pénicilline/streptomycine 1% L-glutamine
Après un lavage au PBS 1X, les cellules sont trypsinisées avec 2mL de trypsine 0,05% puis repris dans du milieu de culture. Une centrifugation de 5min à 1300 rpm permet l'élimination de la trypsine. Les cellules sont ensuite platées (à raison de 25000 cellules par puits) en plaques 48 puits préalablement coatées à la gélatine (0,2% en concentration finale). Une fois la confluence des cellules atteinte, celles-ci sont différenciées dans du DMEM 4,5g/L 2% sérum de cheval 1% pénicilline/streptomycine 1% L-glutamine. Le milieu de différenciation est changé tous les deux jours.
Les cellules différenciées sont traitées 24h (du jour 4 de la différenciation au jour 5) dans le DMEM 4,5g/L 2% sérum de cheval 1% pénicilline/streptomycine 1% L- glutamine. La cinétique de beta-oxydation des acides gras est réalisée dans Ie milieu FRM (Fatty acid Oxidation Reaction Médium : DMEM low glucose 1g/L 1% pénicilline/streptomycine 1% L-glutamine sans sérum +carnitine 1mM).
b- Préparation de la solution de BSA:
Préparer une solution de BSA à 2mM dans du DMEM low glucose 1g/L 1% pénicilline/streptomycine 1 % L-glutamine sans sérum. Filtrer la solution sur un filtre 0,22μm puis la conserver à +4°C.
c- Préparation de la solution d'acide palmitique froid 5OmM :
La solution d'acide palmitique est préparée dans de l'éthanol 100% puis conservée à -200C
d- Saponification et production du complexe 3H palmitate/ BSA (1mM/0.2mM): Le ratio à respecter entre le chaud : froid est de 1 : 10 000 et la concentration finale de palmitate (chaud+froid) désirée est de 1mM.
Pour cela : 0,5nmole d'acide palmitique [9,10-3H] sont mises en présence de δμmoles d'acide palmitique froid ainsi que de NaOH 1N à raison de 6μL d'acide palmitique froid pouMOOμL. Le mélange est vortexé puis placé sur un bloc chauffant à 900C pour éliminer la totalité de l'éthanol. Le tout est resuspendu dans 500μL d'eau ppi puis chauffé à 900C jusqu'à dissolution complète du palmitate. Une fois la solution limpide, celle- ci est injectée rapidement dans 500μL de solution BSA à 2mM refroidie dans la glace. Du milieu DMEM low glucose 1g/L 1% pénicilline/streptomycine 1% L-glutamine sans sérum est ensuite ajouté pour obtenir un volume final de 5mL. Cette solution est filtrée à travers un filtre de 0,22 μm.
e- Cinétique de beta oxydation des acides gras : La solution stock de 3H palmitate/ BSA (1mM/0.2mM) est diluée au 1/10 dans le milieu FRM (DMEM 4,5g/L 1%P/S 1%L-glutamine 1mM carnitine sans sérum) puis incubée à 37°C. Les cellules sont incubées avec le complexe 3H palmitate 0.1mM/ BSA (150μL/ puits) à 37°C 5% CO2. La réaction est stoppée à 1h, 2h et 3h pour s'assurer de la bonne linéarité de la réaction dans le temps.
Les protéines sont précipitées avec 100μL de TCA 10% pendant 5 min à température ambiante, puis les surnageants centrifugés 5min à 14 000 rpm à 100C.
Le comptage en 3H est tout d'abord réalisé sur 100μL de milieu/TCA puis, dans un deuxième temps 50 μL de milieu/TCA sont mis en évaporation pendant 2 jours puis comptés en 3H afin d'évaluer la quantité de palmitate 3H qui n'a pas été converti en 3H2O.
Une courbe standard est réalisée par dilutions successives au 1/5ème du complexe 3H palmitate 0.1mM/BSA dans le FRM (DMEM low glucose 1g/L 1%P/S 1% L-glutamine 1mM carnitine sans sérum).
f- Analyse des résultats :
Pour chaque temps de cinétique 1h, 2h, 3h la quantité en nanomoles de palmitate oxydé est calculée par régression linéaire. Les aires sous les courbes sont calculées et les résultats sont exprimés en induction versus le DMSO 0.1%.
Résultats
Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont, in vitro dans des cellules musculaires, des stimulateurs de l'oxydation des acides gras. Les résultats présentés sur la figure (9) montrent que le composé 4 selon l'invention induit, à 1μM, une augmentation significative de l'oxydation mitochondriale d'acides gras marqués au 3H.
Conclusion
De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention stimulent l'oxydation des acides gras dans des cellules musculaires. BIBLIOGRAPHIE
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Claims

REVENDICATIONS
1- Composés dérivés de N-(phénéthyl)benzamide poly-substitués de formule générale (I) :
Figure imgf000151_0001
Formule (I)
Dans laquelle : G représente un radical -NRdRe cyclique ou non,
Rd représentant un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle,
Re représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle,
Rd et Re pouvant en outre former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés,
G pouvant éventuellement former un hétérocycle avec X1 ;
R1 , R2, R3 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle;
R1 et R4 pouvant chacun, indépendamment, être liés au squelette moléculaire par une double liaison, R2 ou R3 étant alors absents;
Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre (éventuellement oxydé en fonction sulfoxyde ou sulfone), un atome de sélénium (éventuellement oxydé en fonction sélénoxyde ou sélénone) ou un groupe aminé de type NR ;
R représentant un atome d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle, préférentiellement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; E représente :
- Une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un groupement -CRsR6-W; ou
- Une chaîne répondant à la formule -(CH2)m-Y1-Z-Y2-(CH2)n-CR5R6-W; dans lesquelles :
R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy ou alkylthio; ou R5 pouvant former un cycle avec R6; m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10; Y1 et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote (formant ainsi un radical de type NR, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle, préférentiellement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle); Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ; si Z représente une liaison covalente alors Y1 et/ou Y2 représente une liaison covalente ; W représente :
- un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOR3, - COSR9, -CONR3Rb, -CSNR3Rb; ou - un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical acylsulfonamide (-CONHSO2Rc), hydrazide (-CONHNR3Rb) ou tétrazolyle; R3 et Rb identiques ou différents, substitués ou non, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; ou R3 et Rb pouvant en outre former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote; Rc, substitué ou non, représentant un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle;
X1 , X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, d'halogène, une fonction -NO2 ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, - NR3Rc, -NR3CORb, -NRaCOORc, -NRaCONRbRc, -NRaCSRb, -NR3COSRC, - NR9CSORC, -NR3CSSRC, -NRaCSNRbRc, -COR3, -SO2NRaRb, -CONR3Rb ou un hétérocycle; R3, Rb et Rc étant tels que définis précédemment; ou Ra, Rb et/ou Rc pouvant former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote ; X1 et X3 pouvant chacun former un cycle (aromatique ou non, hétérocyclique ou non) avec X2 et X4 respectivement ;
avec au moins un des groupements choisis parmi R1 , R2, R3, R4, XI 1 X2, X3 et X4 représentant un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle ;
les stéréoisomères, purs ou en mélange, les mélanges racémiques, les isomères géométriques, les tautomères, les sels, les hydrates, les solvates, les formes solides, les prodrogues et les mélanges de ceux-ci.
2- Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce qu'ils présentent un groupement G en position ortho (par rapport au motif -CONH-) du radical phényle auquel il est attaché.
3- Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils présentent un groupement Y-E en position para (par rapport au motif -CR3R4-) du radical phényle auquel il est attaché.
4- Composés selon la revendication 2 ou 3, caractérisés en ce qu'ils présentent un groupement X1 en position para (par rapport au radical G) du radical phényle auquel il est attaché.
5- Composés selon la revendication 1 à 4, caractérisés en ce que le groupement G représente un radical -NRdRe cyclique.
6- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R1 , R2, R3 et/ou R4 représentent un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle.
7- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que Y représente un atome d'oxygène ou de soufre. 8- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le groupement E représente une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un groupement -CR5R6-W, dans laquelle :
R5 représente un atome d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy ou alkylthio;
R6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy ou alkylthio; ou R5 pouvant former un cycle avec R6, W représente : - un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOR3,
-COSR3, -CONR9Rb, -CSNRaRb; ou - un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical acylsulfonamide (-CONHSO2Rc)1 hydrazide (-CONHNRaRb) ou tétrazolyle; R3, Rb et R0 étant tels que définis dans la revendication 1.
9- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le groupement E représente une chaîne répondant à la formule -(CHa)n-CR5R6-W, avec n, R5, R6 et W tels que définis dans la revendication 1.
10- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le groupement E représente une chaîne répondant à la formule -CR5R6-W avec R5, R6 et W tels que définis dans la revendication 1.
11- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que W représente un radical carboxyle (-COOH) ou alkoxycarbonyle (-COOR3), Ra étant tel que défini dans la revendication 1.
12- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux R5 et/ou R6 représentent un radical alkyle.
13- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le groupement Y-E est du type -OC(CH3)2COOH. 14- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le groupement X1 représente un halogène ou un radical - COR3, alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle substitué ou non, Ra étant tel que défini dans la revendication 1.
15- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que R1 représente un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle et R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène.
16- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que R1 représente un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle et X1 représente un halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle.
17- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que X1 forme un cycle avec X2 et/ou X3 forme un cycle avec X4.
18- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi :
L'Acide 2-[4-[2-(2-(1 H-pyrrol-1 -yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-( 2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-
2-méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1 -yl)benzamido)-2-méthylpropyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-2-méthylpropan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[1 -(5-chloro-2-(pipéridin-1 -yl)benzamido)propan-2-yl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-(quinoline-8-carboxamido)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque L'Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yI)benzamido)hexan-2-yl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-(2-(pipéridin-1-yl)-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[2-(2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1-yl)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-(2-(pyrrolidin-1-yl)-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-(2-(1 -hexaméthylèneimino)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
L'Acide 2-[4-[2-(2-(1 -cyclohexylamino)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-(2-(4-éthyipipérazin-1 -yl)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propan-2-yl]-3-méthyl- phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[3-(5-chIoro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)butan-2-yl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)pentyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-((3-(pipéridin-1-yl)-2-naphtoyl)amino)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'Acide 5-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yI)benzamido)propyl]phénoxy]-2,2- diméthylpentanoïque ; L'Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]acétique ;
L'Acide 1 -[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1 - yl)benzamido)propyl]phénoxy]cyclobutaneméthanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-(3-chloro-4-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[2-(5-butyryl-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)octyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-3-phénylpropyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-(5-chioro-2-(pipéridin-1 -yl)benzamido)propyl]phénoxy]butanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1 - yl)benzamido)propyl]phénoxy]propanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-3-méthylbutyI]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-(3-trifluorométhyl-4-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ; Le N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1- yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide ;
Le N-[diméthylamino]-2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1 - yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide ;
L'Acide 2-[4-[2-(4-trifluorométhyi-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-(5-trifluorométhyl-3-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-(3-trifluorométhyl-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque.
19- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi :
L'Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[2-(2-(pipéridin-1 -yl)-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)pentyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-((3-(pipéridin-1-yl)-2-naphtoyl)amino)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-(5-butyryl-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)octyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-3-phénylpropyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1 -yl)benzamido)-3-méthylbutyI]phénoxy]-2- méthylpropanoïque.
20- Procédé de préparation des composés tels que définis dans l'une des revendications 1 à 19, comprenant : (i) Une étape de condensation, préférentiellement d'un dérivé de type 2- phényléthanamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) benzoïque mono- ou poly-substitué; et éventuellement, avant et/ou après l'étape (i),
(ii) une ou plusieurs étapes d'insertion et/ou de transformation de groupements fonctionnels.
21- Composés caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : Le 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle ; Le 4-(1-aminohexan-2-yl)phénol ; Le 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)-3-méthylphénoxy]-2-méthylpropanoate de tert- butyle ;
Le 2-[4-(3-aminobutan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de te/f-butyle ;
Le 2-[4-(2-aminopentyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle ;
Le 4-(2-aminooctyl)phénol ; Le 2-[4-[(2-amino-3-phényl)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate de ferf-butyle ;
Le 4-[(2-amino-3-méthyl)butyl]phénol ;
L' acide 3-(pipéridin-1-yl)-2-naphtoïque ;
L' acide 5-butyryl-2-(pipéridin-1-yl)benzoïque ;
Le 4-[2-(2-(1 H-pyrrol-1-yl)benzamido)propyl]phénol ; Le 4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-2-méthylpropyl]phénol ;
Le 4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénol ;
Le 4-[1 -(5-chloro-2-(pipéridin-1 -yl)benzamido)-2-méthylpropan-2-yl]phénol ;
Le 4-[1 -(5-chloro-2-(pipéridin-1 -yl)benzamido)propan-2-yl]phénol ; Le 4-[1 -(5-chloro-2-(pipéridin-1 -yl)benzamido)hexan-2-yl]phénol ;
Le 4-[2-((3-(pipéridin-1-yI)-2-naphtoyl)amino)propyl]phénol ;
Le 4-[2-(3-chloro-4-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénol ;
Le 4-[2-(5-butyryl-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)propyl]phénol ; Le 4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)octyl]phénol ;
Le 4-[2-(5-chloro-2-(pipéridin-1-yl)benzamido)-3-méthyI-butyl]phénol ;
Le 2-[4-[2-(2-fluorobenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle ;
Le 2-[4-[2-(2-fluoro-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle. Le 2-[4-[2-(2-fluoro-4-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle ;
Le 2-[4-[2-(3-fluoro-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle ;
Le 2-[4-[2-(2-fluoro-3-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle ;
Le 2-[4-[2-(4-fluoro-3-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle ;
22- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 à titre de médicaments.
23- Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que défini dans les revendications 1 à 19 éventuellement en association avec un ou plusieurs autres principes actifs thérapeutiques et/ou cosmétiques.
24- Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 19 en association avec un ou plusieurs composés sélectionnés dans la liste ci-dessous :
- un anti-diabétique
- l'insuline
- une molécule hypolipémiante et/ou hypocholestérolémiante un agent anti-hypertenseur ou hypotenseur
- un agent anti-plaquettaire
- un agent anti-obésité
- un agent anti-inflammatoire - un agent anti-oxydant
- un agent utilisé dans le traitement de l'insuffisance cardiaque
- un agent utilisé pour le traitement de l'insuffisance coronaire
- un agent anticancéreux
- un anti-asthmatique - un corticoïde utilisé dans le traitement des pathologies de la peau
- un vasodilatateur et/ou un agent anti-ischémique.
25- Composition pharmaceutique selon la revendication 23 ou 24 pour Ie traitement du diabète de type 2, des dyslipidémies, de l'insulino-résistance, des pathologies associées au syndrome métabolique, de l'athérosclérose, des maladies cardiovasculaires, de l'obésité, de l'hypertension et/ou des maladies inflammatoires.
26- Composition pharmaceutique selon la revendication 25 pour le traitement de l'athérosclérose et/ou des maladies inflammatoires.
27- Composition pharmaceutique selon la revendication 23 ou 24, pour traiter les facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique.
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