FR2862964A1 - Derives de la diphenylamine. - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne des composés de formule (I)dans laquelle :- i et j = 1 ;- R1 est en position 3 ou 4 sur le cycle phényle et représente un groupe cyano, un groupe alkoxy substitué par halogène, un groupe thioalkyle, un groupe alkylcarbonyle, un groupe alkyl sulfonyle ; et- R2 représente un groupe carboxyle, un groupe alkoxycarbonyle, un groupe alkylcarbonyle, un groupe amide non substitué ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié substitué par un groupe cyano, hydroxy, carboxyle, alcoxycarbonyle ou amide non substitué ; ainsi que leurs dérivés, sels, solvates et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, y compris leurs mélanges en toutes proportions.

Description

H
(Rl)i (R2)i
O
L'invention concerne des dérivés de la diphénylamine, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la préparation de médicaments utilisables dans le traitement de pathologies caractérisées par une situation de stress oxydatif et, pour le traitement et la prévention du diabète et/ou du syndrome métabolique d'une insulinorésistance et comme hypotriglycéridémiant.
Le stress oxydatif est engendré par de nombreux facteurs comme l'hyperglycémie, les dyslipidémies (production de "low dense" lipoprotéines (LDL) oxydées, très athérogènes), l'hypoxie, l'insulinorésistance, l'athérosclérose, les techniques de revascularisation (dont les angioplasties avec ou sans stent), le rejet chronique après transplantation, la majorité des processus inflammatoires, le tabagisme. Le stress oxydatif est caractérisé au niveau vasculaire par une augmentation de radicaux libres, en particulier des anions superoxydes (02'").
Ces 020" vont être capables de piéger l'oxyde nitrique produit de façon endogène par les cellules endothéliales pour former des espèces radicalaires encore plus délétères comme les peroxynitrites.
Parmi les pathologies concernées par une augmentation du stress oxydatif, on peut mentionner (Recent Progress in Hormone Research (1988, 53, 43-60, tableau V) : - Les ischémies liées à l'athérosclérose (péroxydation lipidique, développement, progression et ruptures des plaques d'athérome, activation plaquettaire) ; - La resténose après angioplastie; - La sténose après chirurgie vasculaire; - Le diabète; - L'insulinorésistance; - Les complications microvasculaires rétiniennes, rénales et neuronales du diabète, ainsi que les ulcères des membres inférieurs liés au diabète; Le risque cardiovasculaire des diabétiques qui n'est qu'en partie expliqué par les facteurs classiques; - La dysfonction érectile masculine; L'hypertension artérielle pulmonaire; - L'hypoxie cérébrale; - Le rejet chronique après transplantation d'organe; - Ischémie froide en transplantation d'organes - Circulation extracorporelle; - Les pathologies articulaires.
Dans le cadre de ces pathologies, un ensemble d'altérations représentant des facteurs de risque cardio-vasculaire a été regroupé sous le terme de syndrome X ou syndrome métabolique d'insulino-résistance (SMIR) (Reaven GM: Role of insulin resistance in human disease, Diabetes 1988; 37: 1595607) ; il inclut une résistance à l'insuline, un hyperinsulinisme, une intolérance au glucose ou un diabète déclaré, une hypertension artérielle et une hypertriglycéridémie.
D'autres anomalies sont fréquemment associées à ce syndrome: une obésité androïde, une microalbuminurie, une hyperuricémie, des anomalies de la coagulation et de la fibrinolyse. On peut également y associer la stéatose hépatique d'origine non alcoolique.
L'administration de principes actifs capables de diminuer l'activité biologique des espèces radicalaires oxydantes (tels que les anions superoxydes et péroxynitrites) est donc particulièrement souhaitable dans le traitement de ces pathologies.
Plus précisément, l'invention concerne les composés de formule I:
H
(R1) i // N /\ dans laquelle: - ietj=1; - RI est en position 3 ou 4 sur le cycle phényle et représente un groupe cyano, un groupe alkoxy substitué par halogène, un groupe thioalkyle, un groupe alkylcarbonyle, un groupe alkyl sulfonyle; et R2 représente un groupe carboxyle, un groupe alkoxycarbonyle, un groupe alkylcarbonyle, un groupe amide non substitué ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié substitué par un groupe cyano, hydroxy, carboxyle, alcoxycarbonyle ou amide non substitué ainsi que leurs dérivés, sels, solvates et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, y compris leurs mélanges en toutes proportions.
Un sous-groupe préféré de ces composés est constitué des composés dans lesquels R2 est en position 3 ou 4 sur le cycle phényle.
En outre, pour chacun des sous-groupes de composés de formule I définis ci-dessus, des significations préférées de RI, R2, i et j sont celles énumérées ci-dessus.
On entend par atome d'halogène, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, de préférence un atome de chlore ou de fluor, en particulier un atome de fluor.
Par groupe hydrocarboné aliphatique, on entend un groupe hydrocarboné à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 14 atomes de carbone, de préférence de 2 à 10, mieux encore de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple de 2 à 4 atomes de carbone.
Des exemples de groupes aliphatiques hydrocarbonés saturés sont les radicaux (CI à C1o)alkyle linéaires ou ramifiés tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-méthylbutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, 1,3-diméthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1-méthyl-1-éthylpropyle, heptyle, 1-méthylhexyle, 1propylbutyle, 4,4-d iméthylpentyle, octyle, 1-méthylheptyle, 2-méthylhexyle, 5,5-diméthylhexyle, nonyle, décyle, 1-méthylnonyle, 3,7-diméthyloctyle et 7,7-diméthyloctyle.
Ces groupes alkyles peuvent être substitués, notamment par halogène, nitro, cyano, amino, mono- ou dialkylamino, carboxyle, acylamino; alkylsulfonyle.
Lorsque le groupe aliphatique hydrocarboné est insaturé, il peut comprendre 1 ou 2 insaturations. Les insaturations sont soit de type éthylénique, soit acétylénique. De préférence, elles sont éthyléniques. Les chaînes insaturées présentent au moins deux atomes de carbone.
Les groupes alcényle et alcynyle sont des exemples de groupes hydrocarbonés aliphatiques insaturés.
Des exemples de groupes hydrocarbonés aliphatiques insaturés sont allyle ou vinyle.
L'expression "éventuellement interrompue par O et/ou S" signifie qu'un atome de carbone quelconque de la chaîne hydrocarbonée peut être remplacé par un atome d'oxygène ou de soufre, cet atome de carbone ne pouvant être situé à l'extrémité libre de la chaîne hydrocarbonée. La chaîne hydrocarbonée, qui peut être alkyle, peut comprendre plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre, de préférence les hétéroatomes étant séparés les uns des autres par au moins un atome de carbone, mieux encore par au moins deux atomes de carbone.
Un exemple de chaîne hydrocarbonée aliphatique interrompue par O ou S est alcoxy ou thioalcoxy.
Des exemples de groupes aliphatiques hydrocarbonés saturés halogénés 15 sont les groupes alkyle halogénés tels que les groupes alkyle perhalogénés du type -CF3, -CF2-CF3, -CCI3 ou -CCl2-CCI3.
De même, un exemple de groupe alcoxy halogéné est un groupe perhalogéné tel que trifluorométhoxy.
Plus généralement, le substituant R1 est choisi parmi les atomes d'halogène et les groupes cyano; carboxy; nitro; (C1-C14)alcoxy éventuellement halogéné (et préférablement méthoxy et trifluorométhoxy) ; (C1-C14)thioalcoxy éventuellement halogéné, de préférence (C1-C10) thioalcoxy (et notamment thiométhoxy) ; (C2-C14)alkyle éventuellement halogéné, de préférence perhalogéné (et notamment méthyle et trifluorométhyle) ; (C1-C14)alkylcarbonyle et notamment méthylcarbonyle; (C1-C14)alcoxycarbonyle et notamment méthoxycarbonyle et éthoxycarbonyle; (C1-C10) dialkyleamino, en particulier diméthylamino; et (C1-C10) alkylsulfonyle tel que méthylsulfonyle; et (C1-C14)alkylcarbonylamino.
Le substituant R2 est avantageusement cyano, un groupe hydroxyalkyl((C1C10) tel que CH2OH; un groupe (C1-C10)alkylcarbonyle et notamment méthylcarbonyle; un groupe carboxy ou (C1-C6)alkylcarboxy tel que CH2OOOH, un groupe alcoxycarbonyle, en particulier -COOCH3 ou -000C2H6; et un groupe acylamino ou (C1-C6)alkylacylamino.
Les deux groupes phényle peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un ou plusieurs des substituants énumérés ci-dessus, identiques ou différents, de préférence une à trois fois, par exemple une à deux fois.
Avantageusement, les composés présentent un seul substituant RI et/ou un seul substituant R2 respectivement sur chacun des deux cycles phényle. Un sous-groupe préféré de composés est donc constitué de composés pour lesquels i=1 et/ou j=1.
Les substituants RI et R2 peuvent être situés sur l'une quelconque des positions ortho, méta ou para du cycle phényle.
En outre, l'invention a pour objet les formes optiquement actives (stéréoisomères), les énantiomères, racémates, diastéréomères et les hydrates et solvates de ces composés. Le terme solvate désigne les adduits des composés avec des molécules de solvant inerte qui se forment en raison de leur force d'attraction mutuelle. Les solvates sont, par exemple les monohydrates, dihydrates ou alcoholates. Le terme dérivés pharmaceutiquement acceptables est censé désigner par exemple les sels des composés selon l'invention et les composés appelés prodrugs .
Le terme prodrugs est défini comme désignant par exemple les composés selon la formule (I) qui ont été modifiés par exemple avec des groupes alkyle ou acyle, des sucres ou des oligopeptides et qui sont clivés rapidement dans l'organisme pour libérer les composés actifs selon l'invention.
Ils englobent également les dérivés polymères biodégradables des composés selon l'invention, tels que décrits, par exemple dans Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
L'invention a également pour objet les mélanges des composés de formule (I) selon l'invention, par exemple les mélanges de deux diastéréomères, par exemple dans un ratio 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000. Ceux-ci sont aussi des mélanges de composés stéréomères particulièrement préférés.
L'invention vise, non seulement les composés, mais également leurs sels.
Lorsque le composé de formule Il comprend une fonction acide, et par exemple une fonction carboxylique, celui-ci peut former un sel avec une base minérale ou organique.
A titre d'exemple de sels avec des bases organiques ou minérales, on peut citer les sels formés avec des métaux et notamment des métaux alcalins, alcalino-terreux et de transition (tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium), ou avec des bases comme l'ammoniac ou des amines secondaires ou tertiaires (telles que le diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine) ou avec des acides aminés basiques, ou avec des osamines (telles que la méglumine) ou avec des amino alcools (tels que le 3-amino-butanol et le 2-aminoéthanol).
Lorsque le composé de formule II comprend une fonction basique, et par 10 exemple un atome d'azote, celui-ci peut former un sel avec un acide organique ou minéral.
Les sels avec des acides organiques ou minéraux sont par exemple les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, hydrogénosulfate, dihydrogénophosphate, nitrate, trifluoroacétate, citrate, maléate, fumarate, 2-naphtalènesulfonate et paratoluène sulfonate.
L'invention couvre également les sels permettant une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule Il tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple l'acide tartrique, l'acide dibenzoyltartrique, l'acide mandélique ou l'acide camphosulfonique. Mais un sous- groupe préféré de sels est constitué des sels des composés de formule 1 avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables.
Selon un autre aspect, et de manière plus générale, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (Il)
O O_ (Ri)i
dans laquelle: - RI représente, indépendamment les uns des autres, un atome d'halogène; un groupe hydrocarboné aliphatique éventuellement substitué et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre; un groupe nitro; un groupe cyano; un groupe amino; un groupe mono- ou dialkylamino; un groupe acylamino, un groupe alkylcarbonyle; un groupe carboxyle; un groupe amide non substitué ; un groupe alkylsulfonyle; R2 représente, indépendamment les uns des autres, un groupe cyano; un groupe hydroxy, un groupe alkylcarbonyle; un groupe carboxyle; un groupe alcoxycarbonyle; un groupe amide non substitué; ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié substitué par un groupe cyano, hydroxy, carboxyle, alcoxycarbonyle ou amide non substitué.
- i et j étant indépendamment l'un de l'autre 1 à 5, ainsi que leurs dérivés, sels, solvates et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, y compris leurs mélanges en toutes proportions en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Selon un autre aspect encore, l'invention vise l'utilisation d'un composé de formule Il pour la préparation d'un médicament utilisable dans le traitement de pathologies caractérisées par une situation de stress oxydatif.
Plus particulièrement, ces composés peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement et la prévention du diabète et/ou du syndrome métabolique d'insulinorésistance Par ailleurs, ils peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament hypotriglycéridémiant.
On comprendra que les composés de formule I constituent un sous-groupe des composés de formule Il.
Ainsi, dans l'exposé qui suit, les indications données pour les composés de formule II sont également valables pour les composés de formule I. Les composés de formule II peuvent être préparés par mise en oeuvre de l'un des procédés suivants.
Préparation des composés de formule I et II voie A - Une méthode de préparation de composés de formule I et II consiste à faire réagir un composé de formule (III) avec un composé de formule (IV) /NH2 % /0\/\ (R2)1
O
F (IV) dans lesquelles RI, R2, i et j ont les significations données cidessus.
De façon avantageuse, il est souhaitable d'introduire un catalyseur à base 5 de palladium dans le milieu réactionnel.
Un tel catalyseur peut être obtenu par introduction dans le milieu réactionnel du système Pd(OAc)2 + BINAP où BINAP est la diphosphine de formule: Un tel catalyseur peut aussi être obtenu par introduction dans le milieu réactionnel du système (dba)3Pd2 (tris(dibenzylidèneacétone) dipalladium(0)) + BINAP.
Un autre système de catalyseur peut être composé de Pd(dba)2 et de tritert. butylphosphine.
A titre d'illustration, chacune des substances catalytiques sont introduites dans le milieu réactionnel à raison de moins de 10% en poids. De manière particulièrement avantageuse, le rapport molaire du BINAP au (dba)3Pd2 ou Pd(OAc)2 varie entre 1 et 3, de préférence entre 1,2 et 2.
Le rapport molaire entre le Pd(dba)2 et de tri-tert.butylphosphine est de manière avantageuse compris entre 1 et 3, de préférence entre 1,2 et 2.
Cette réaction est préférablement mise en oeuvre en présence d'une base organique ou minérale. Des exemples de bases sont les hydroxydes (tels que les hydroxydes de métaux alcalins ou les hydroxydes d'ammonium), les carbonates (tels que les carbonates de métaux alcalins ou les hydroxydes d'ammonium), les \/ alcoolates de métaux alcalins, les hydrures organiques, les amidures de métaux alcalins, l'ammoniac et les amines du type de la triéthylamine, de la tributylamine, de la pyridine ou de la Nméthylmorpholine, parmi lesquels le carbonate de césium ou un alcoolate de métal alcalin sont préférés.
Cette réaction est de préférence conduite dans un solvant aprotique apolaire tel que le toluène ou le xylène.
La température réactionnelle est fixée en fonction de la réactivité des espèces en présence et de la nature du solvant utilisé. Le plus souvent, la température varie entre -10 C et 100 C. Habituellement, lorsque la base utilisée est un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, on opère au reflux du solvant. De manière particulièrement avantageuse, la réaction est conduite à une température comprise entre 20 et 100 C. De façon habituelle, le rapport molaire du composé III au composé IV varie entre 0,8 et 2, de préférence entre 0,9 et 1,5, par exemple entre 1,0 et 1,3, un léger excès de composé III étant éventuellement souhaitable.
La quantité de base à introduire dans le milieu réactionnel est généralement en excès par rapport à la quantité molaire du composé de formule III. Préférablement, le rapport molaire de la base utilisée au composé III varie entre 1 et 2 équivalents, par exemple entre 1,3 et 1,5 équivalents.
Une variante comprend la réaction d'un composé de formule (Ill) avec un composé de formule (IX) /N H2 (RI)i O dans lesquelles RI, R2, i et j ont les significations données ci-dessus.
Les conditions de réaction sont similaires à celles décrites ci-dessus. i0
Préparation des composés de formule I et II Voie B Un autre procédé de préparation de composés de formule (I) et (II) comprend la réaction d'un composé de formule (V) avec un composé de formule (VI) :
H
_
(Rl)i NEC (R2).
(V) (VI) dans lesquelles RI, R2, i et j ont les significations données cidessus.
Lors de cette réaction, le composé fluoré VI réagit sur le composé V dont le groupement formyle prévient la di-substitution. Le groupement formyle est ensuite éliminé par hydrolyse en milieu basique. La base peut être un hydroxyde ou un hydrure de métal alcalin ou encore une base telle que la diisopropylamine de lithium (LDA), et en particulier l'hydrure de sodium.
La réaction est avantageusement conduite par mise en oeuvre d'une quantité de base proche de la quantité stoechiométrique. Il est ainsi préféré d'avoir un rapport molaire de 1 à 1,1.
Cette réaction est de préférence conduite dans un solvant aprotique polaire tel qu'un hydrocarbure halogéné (et par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorobenzène ou le dichlorobenzène) ; un éther tel que l'éther de diéthyle, l'éther de diisopropyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxyéthane ou l'éther diméthylique de diéthylèneglycol; un nitrile tel qu'un acétonitrile ou l'isobutyronitrile; un amide tel que le formamide, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthyl-2pyrrolidinone ou l'hexaméthylphosphorylamide; ou une cétone telle que l'acétone ou la 2-butanone. De manière préférée, le solvant est un amide tel le diméthylformamide.
La température réactionnelle est fixée en fonction de la réactivité des espèces en présence et de la nature du solvant utilisé. Le plus souvent, la température varie entre -10 C et 150 C. Habituellement, on opère au reflux du 2862964 Il solvant. De manière particulièrement avantageuse, la réaction est conduite dans un solvant aprotique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 120 et 140 C. De façon habituelle, le rapport molaire du composé VI au composé V varie 5 entre 0,8 et 2, de préférence entre 1 et 1,5, par exemple entre 1,1 et 1,3, un léger excès de composé VI étant souhaitable.
L'amide ainsi obtenu est ensuite hydrolysé de manière connue en soi pour donner les composés de formule I et II. Avantageusement l'hydrolyse est réalisée en présence d'une base telle que le NaOH. L'hydrolyse se déroule habituellement de manière satisfaisante à température ambiante.
Préparation des composés de formule I et II Voie C Un autre procédé de préparation d'un composé de formule (I) et (II) 15 comprend la réaction d'un composé de formule (VII) avec un composé de formule (VIII) NH 2,,,,,,,,, (R')i O OH Q (R2).
--...---'- (VII) (VIII) dans lesquelles RI, R2, i et j ont les significations données di-dessus.
Cette réaction est préférablement mise en oeuvre en présence d'une base organique. Des exemples de bases sont notamment les alcoolates de métaux alcalins, les hydrures organiques et les amines du type de la triéthylamine, de la tributylamine, de la pyridine ou de la Nméthylmorpholine la triéthylamine étant particulièrement préférée.
La réaction se déroule en présence d'acétate de cuivre.
Cette réaction est de préférence conduite dans un solvant aprotique polaire tel qu'un hydrocarbure halogéné (et par exemple le chlorure de méthylène, le 30 chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorobenzène ou le /OH dichlorobenzène) ; un éther tel que l'éther de diéthyle, l'éther de diisopropyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxyéthane ou l'éther diméthylique de diéthylèneglycol; un nitrile tel qu'un acétonitrile ou l'isobutyronitrile; un amide tel que le formamide, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthyl-2pyrrolidinone ou l'hexaméthylphosphorylamide; ou une cétone telle que l'acétone ou la 2-butanone. De manière préférée, le solvant est le chlorure de méthylène.
La température réactionnelle est fixée en fonction de la réactivité des espèces en présence et de la nature du solvant utilisé. Le plus souvent, la température varie entre -10 C et 100 C. De manière particulièrement avantageuse, la réaction est conduite à température ambiante.
De façon habituelle, le rapport molaire du composé VII au composé VIII varie entre 1 et 6, de préférence entre 1,5 et 5, par exemple entre 2 et 4.
La quantité de base à introduire dans le milieu réactionnel est généralement équivalente à la quantité molaire du composé de formule VII.
Préparation des composés de formule I et II voie D Encore un autre procédé de préparation d'un composé de formule (I) et (Il) comprend la réaction d'un composé de formule (III) avec un composé de formule (X) /N H2
O (III) \/
CN (X) dans lesquelles RI et j ont les significations données ci-dessus.
Le rapport molaire du composé III au composé X est en général compris 25 entre 0,8 et 1,2 et de préférence autour de 1.
Le couplage est réalisé en présence d'une base organique choisie parmi celles mentionnées dans les procédés précédents. La quantité de base introduite est généralement en excès par rapport au composé III, à savoir entre 1 et 2 eq. Le solvant mis en oeuvre est de préférence DMSO.
La température réactionnelle est fonction de la réactivité des réactants et du système catalytique mis en oeuvre. Cependant, il est généralement possible de conduire la réaction à température ambiante.
L'hydrolyse subséquente, dans des conditions classiques, du groupe nitrile 5 présent sur le cycle phényle du composé obtenu conduit alors aux composés de formule Il pour lesquels R2 est carboxyle.
Les composés de formule Il présentent une activité antioxydante qui les rend capables de limiter l'activité destructrice d'espèces radicalaires oxydantes.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention concerne donc une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule II ou ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les significations préférées de RI, R2, i et j sont telles que décrites ci-dessus pour la formule Il.
Ces compositions peuvent être administrées par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou à libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie locale sous forme de solution, crème ou gel.
Une composition solide pour une administration orale est préparée par addition au principe actif d'une charge et, le cas échéant, d'un liant, d'un agent délitant, d'un lubrifiant, d'un colorant ou d'un correcteur de goût, et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une poudre ou une capsule.
Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de maïs, le saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de silicium, et des exemples de liants englobent le poly(alcool vinylique), le poly(éther vinylique), l'éthylcellulose, la méthycellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthycellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine. Des exemples de lubrifiants englobent le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice et les huiles végétales durcies. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation dans les médicaments. Des exemples de correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe sous forme d'herbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre. Bien sûr, le comprimé ou le granulé peut être convenablement enrobé de sucre, de gélatine ou analogue.
Une forme injectable contenant le composé de la présente invention en tant que principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange dudit composé avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une forme injectable par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, selon un procédé classique. Le cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique.
Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la méthycellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante en poudre, la carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé.
Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin.
En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le phydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phényl, le crésol et le chlorocrésol.
Les composés de l'invention de formule Il diminuent l'activité biologique des 25 espèces radicalaires oxydantes.
Cette activité est évaluée en utilisant le protocole exposé ci-dessous.
Des LDL humaines mises en solution aqueuse en présence d'ion cuivrique, s'oxydent spontanément sur leur composant protéique, l'apolipoprotéine-B. Cette oxydation rend la particule fluorescente, ce qui est mis à profit pour la mesure d'un effet pharmacologique.
Les réactions et mesures sont faites en plaques 96 puits noires. On mélange d'abord 10 pl d'une solution du produit à tester dissous dans le diméthylsulfoxyde avec 170 pl d'une solution de LDL humaine à 120 pg/ml et 20 pl de CuCl2 100 pM. Après agitation, on laisse incuber 2 h à 37 C, et on réalise une première lecture de fluorescence (excitation à 360 nm, lecture à 460 nm). On laisse encore incuber ensuite pendant 22 h, pour réaliser une deuxième lecture dans les mêmes conditions. La différence est d'autant plus faible que le produit testé est doté d'un pouvoir antioxydant. Le probucol est utilisé comme produit de référence à 10 pM.
Les concentrations inhibitrices de 50 % (CI50) de l'oxydation sont réalisées à partir de 3 concentrations de produit à tester. Elles sont rapportées dans le 10 tableau 1 suivant pour certains des composés exemplifiés ci-dessous.
Tableau I
Exemples CI50 effet antioxydant ( M) 2 10,6 6 8,5 8 5,8 13 9,7 17 11,1 42 18,6 Les composés présentent en outre une activité hypotriglycéridémiante. Celle-ci a notamment été observée par les inventeurs sur un modèle d'animal pathologique.
Le composé de l'exemple 2 a été testé chez des rats Zucker fatty (ZuckerLM et aI, 1961, Fatty a new mutation in the rat, J. Hered., 52:275-278). Cet animal est hyperphagique, obèse, hyperinsulinémique; il développe une résistance à l'insuline, il est hyperlipidémique, doté d'une importante hypertriglycéridémie Des rats Zucker fatty mâles, âgés de 9 semaines, ont été traités pendant 8 jours avec ce composé à la dose de 300 mglkglj/PO. Après une mise à jeun de 4 heures, un prélèvement sanguin est réalisé pour récupérer le plasma. Dans ces conditions, le composé de l'exemple 2 induit une forte diminution des triglycérides, de 55% (p < 0.01) et l'insulinémie est abaissée de 59 % (p < 0.05).
Les composés de formule II de l'invention ont par ailleurs pour effet de réduire les taux sanguins d'acides gras libres et d'augmenter les taux sanguins d'HDL cholestérol.
L'effet du traitement a une incidence sur l'insulinémie qui est abaissée et permet une modulation de la résistance à l'insuline.
Ces propriétés des composés de l'invention sont utiles dans la prévention et le traitement du diabète, notamment en raison de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline.
La présente invention est illustrée ci-dessous à la lumière des exemples suivants.
La fréquence de l'appareil de RMN utilisée pour l'enregistrement des spectres du proton des exemples proposés ci-dessous est de 300 MHz. Le signe s désigne un singulet; d un doublet; t un triplet; q un quadruplet et m un massif. F désigne le point de fusion.
Les spectres de LC-MS sont obtenus sur un appareil simple quadrupôle, équipé d'une sonde électrospray.
EXEMPLES
EXEMPLE 1
_ Acide 4-f(4-méthoxyphényl)aminolbenzoïque a) 4-[(4-méthoxyphényl)amino] benzoate de méthyle A un mélange de 6,39g (22,5 mmoles) de méthyl 4{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy}benzoate préparé selon Mowery M.E. et DeShong P. (J. Org. Chem (1999) 64, 3266-3270), de 3,32 g (27 mmoles) de 4-méthoxyaniline et de 45 ml de toluène sous azote, on ajoute à température ambiante, 0,303g (1,35 mmoles) de diacétate de palladium, 1, 04g (1,69 mmoles) de BINAP racémique puis 10,25g (31,47 mmoles) de carbonate de césium. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 C pendant 6h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur 41 d'eau et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée par l'eau, séchée sur Na2SO4 puis concentrée pour donner une huile brune, qui après purification par chromatographie sur gel de silice dans CH2Cl2, donne 5, 38 g d'un solide beige.
Rendement: 93,1% F = 88-90 C IR (KBr) : v (NH) 3384 cm-1; (CO) 1690 cm-1 RMN: (CDCI3) : 3,85 (3H, s); 3,90 (3H, s); 6,9-7,1 (4H, m); 7,25 (2H, m); 7,85 (2H, m); 8,6 (1H, s) b) Acide 4-[(4-méthoxyphényl)amino]benzoïque Un mélange de 73,8g (286 mmoles) du composé préparé dans l'exemple la, de 590 ml d'éthanol, de 32,1 g (572 mmoles) de KOH et de 290 ml d'eau, est porté 2 heures à reflux.
Le milieu réactionnel est ensuite concentré, repris par 1600 ml d'eau, lavé par 3x250 ml d'éther éthylique et filtré avant d'être acidifié par l'acide acétique. Le précipité formé est rincé à l'eau (3x250 ml) et séché sous vide, pour donné 66,6g d'un solide blanc rosé. Après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-heptane, on obtient 55, 3 g d'un solide blanc rosé.
Rendement: 79,5% F = 162-164 C IR (KBr) : v (NH) 3402 cm-1; (CO) 1673 cm1 RMN: (DMSO-d6) : 3,75 (3H, s); 6,8-7,0 (4H, m); 7,1 (2H, m); 7,7 (2H, m); 8,4 (1H, s, échangeable avec CF3COOD); 12,2 (1H, s large, échangeable avec 20 CF3COOD).
LC-MS: (ES+) = 244,2 (M+H) (ES-) = 242,1 (M-H)
EXEMPLE 2,
Acide 4-F(4-méthoxyphényl)aminolbenzoïque Une solution de 3 g (19,8 mmoles) de 4-méthoxyphénylformamide préparé à partir de 4-méthoxyaniline selon Ugi I. et Meyr R. (Org. Syntheses, Coll. Vol. 5, 1060-1063), dans 7 ml de diméthylformamide (DMF), est ajoutée goutte à goutte lentement, entre 10 et 20 C à une suspension de 0,87 g (21,8 mmoles) de HNa à 60% dans l'huile de vaseline, dans 3 ml de DMF. Après agitation 1/2h à température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,5 g (20, 7 mmoles) d'ethyl 4-fluorobenzoate dans 5 ml de DMF. Le milieu réactionnel est chauffé à 130 durant 22 heures. Après refroidissement, 3 ml d'une solution HCI ION sont ajoutés et le milieu réactionnel est concentré à sec sous vide. On ajoute au résidu obtenu 40 ml d'éthanol, 10 ml d'eau, 10 ml de THF et 10,6 ml d'une solution aqueuse de NaOH à 30%. Après 16 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le résidu repris par 30 ml d'eau est lavé par CH2Cl2 (3x30 ml) et acidifié à pH7 par une solution d'HCI 10N. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide pour donner 1,64 g d'un solide beige, identique à celui obtenu dans l'exemple 1 b.
Rendement: 34 % 15 EXEMPLE 3 Acide 4-1'(4-méthoxyphényl)aminolbenzoïque a) 4-[(4-méthoxyphénylamino] benzoate d'éthyle A une solution de 0,545 g (3, 3 mmoles) de 4-aminobenzoate d'éthyle dans 20 ml de CH2Cl2, on ajoute 0, 597 g (3,3 mmoles) d'acétate de cuivre (Il), puis 1 g (6,6 mmoles) d'acide 4-méthoxyphénylboronique et 0,92 ml (6,6 mmoles) de triéthylamine. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute à nouveau 1,19 g (6,6 mmoles) d'acétate de cuivre (II), 1 g (6,6 mmoles) d'acide 4méthoxyphénylboronique et 0,92 ml (6,6 mmoles) de triéthylamine avant de poursuivre l'agitation à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est alors jeté dans l'eau et extrait par CH2Cl2. La phase organique est lavée par l'eau, séchée sur Na2SO4 avant d'être concentrée et purifiée par flash-chromatographie sur silice par un mélange heptane-acétate d'éthyle (6:1) pour donner 0,543 g d'un solide beige.
Rendement: 60,7 % IR (KBr) : v (NH) : 3344 cm-1; (CO) : 1697 cm-1 RMN: (DMSO-d6) : 1,15 (3H, t, J=7,1 Hz); 3,6 (3H, s); 4,1 (2H, q, J=7,1 Hz); 6, 8 (4H, m); 7,0 (2H, m); 7,6 (2H, m); 8,4 (1 H, s, échangeable par D20) b) Acide 4-[(4-méthoxyphényl)amino] benzoïque Obtenu en opérant comme dans l'exemple lb, à partir du composé obtenu dans l'exemple 3a.
EXEMPLE 4
Acide 4-f(4-méthoxyphényl)aminolbenzoïque a) 4-[(4-méthoxyphényl)amino] benzoate d'éthyle A un mélange composé de 2,52 g (11 mmoles) de 4bromobenzoate d'éthyle, de 1,354 g (11 mmoles) de 4-méthoxyaniline et de 0,128 g (0,22 mmole) de bis(dibenzylidèneacétone)palladium (0) dans 20 ml de toluène, on ajoute 1,76 ml (0,176 mmole) d'une solution de tri-tertbutylphosphine 0,1 M dans le toluène, puis 1,58 g (16,5 mmoles) de tertbutylate de sodium. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est repris par l'eau, extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flashchromatographie sur silice dans un mélange heptane-acétate d'éthyle (1:1) pour donner 1,96 g d'un solide beige, dont les caractéristiques RMN sont identiques à celles du produit de l'exemple 3a.
Rendement: 65,8 % b) Acide 4-[(méthoxyphényl)amino]benzoïque Obtenu en opérant comme dans l'exemple lb.
EXEMPLE 5
Acide 4-{F4-(trifluoromethyl)phényllamino}benzoïque a) 4-{[4(Trifluoromethyl)phényl]amino}benzoate d'éthyle Un mélange composé de 9,1 g (28 mmoles) de carbonate de césium, de 0,458 g (0,5 mmole) de tris(dibenzylidene acetone) dipalladium, de 0,934 g (1,5 mmole) de BINAP racémique (2,2-bis(diphénylphosphino)-1,1-binaphtyle), de 4,5 g (20 mmoles) de 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene, de 3,96 g (28 mmoles) de 4-aminobenzoate d'éthyle et de 60 ml de diglyme (diethylene glycol dimethylether) est chauffé 6h à 100 C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé dans l'eau et extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur Na2SO4, et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur silice dans un mélange dichlorométhane-hexane (11:9) pour donner 5,5 g d'un solide jaune pâle.
Rendement: 89 % IR (KBr) : v (NH) : 3334 cm -1; (CO) : 1682 cm-1, 1699 cm1 RMN: (CDCI3) : 1,35 (3H, t, J=7,1 Hz); 4,3 (2H, q, J=7,1 Hz); 6,15 (1H, s large, échangeable avec D20); 7,0 (2H, m); 7,1 (2H, m); 7,5 (2H, m); 7,9 (2H, m) b) Acide 4-{[4-(trifluoromethyl)phényl]amino}benzoïque Obtenu en opérant comme dans l'exemple lb. Rendement: 76,6 % IR (KBr) : v (NH) : 3415 cm-1; (CO) : 1670 cm-1 RMN: (DMSO-d6) : 7,4 (2H, m); 7,5 (2H, m); 7,8 (2H, m); 8,0 (2H, m); 9,35 (1H, s, échangeable avec CF3000D); 12,7 (1H, s large, échangeable avec CF3000D) .
EXEMPLE 6 44(4-Méthoxyphényl)aminolbenzonitrile 5 A un mélange composé de 1,21 g (10 mmoles) de 4-fluorobenzonitrile, de 1,23 g (10 mmoles) de 4méthoxyaniline et de 10 ml de DMSO, on ajoute 1,7 g (15 mmoles) de tertbutylate de sodium. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante, avant d'être versé dans 120 ml d'eau et extrait par l'éther. La phase organique est lavée par l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur silice, dans un mélange heptane- dichlorométhane (1:1) pour donner 0,882 g d'un solide jaune clair.
Rendement: 39 % RMN: (DMSO-d6) : 3,55 (3H, s); 6,65-6,8 (4H, m); 6,9 (2H, m); 7,3 (2H, m); 8,5 (1H, s) Ce composé a aussi été obtenu en procédant comme dans l'exemple 2a, avec un rendement de 61,9 %.
EXEMPLE 7
Acide 4-f(4-méthoxyphényl)aminolbenzoïque Un mélange de 3 g (13,4 mmoles) de 4-[(4-méthoxyphényl)amino]benzonitrile obtenu dans l'exemple 6a, de 1, 5 g (26,8 mmoles) de KOH et de 80 ml d'éthylène glycol, est porté à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on verse dans l'eau glacée et on acidifie par l'acide acétique. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide. On obtient 2,9 g de solide beige, possédant les mêmes propriétés spectrales (IR, RMN) que le composé obtenu dans l'exemple 1b.
Rendement: 89,2 %
EXEMPLE 8
{4-f (4-Méthoxyphényl)aminolphényl}methanol Une solution de 1 g (3,7 mmoles) de 4-[(4-méthoxyphényl)amino]benzoate d'éthyle obtenu dans l'exemple 3a, dans 10 ml de THF est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 0,21 g (5,5 mmoles) de LiAIH4 dans 15 ml de THF. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé 2 heures à reflux. Après refroidissement, on ajoute goutte à goutte 1 ml d'acétate d'éthyle, puis on hydrolyse par addition d'eau goutte à goutte, et enfin on ajoute 20 ml d'éther. Le précipité formé est filtré et rincé à l'éther. Le filtrat est concentré sous vide et le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur silice dans un mélange heptane-acétate d'éthyle (4:1) puis (1:1) pour donner 0,34 g d'un solide rose.
Rendement: 40,3 % F = 110 C RMN: (DMSO-d6) : 3,9 (3H, s); 4,57 (2H, d, J=5,6 Hz); 5,15 (1H, t, J=5,6 20 Hz) ; 7,05 (4H, m); 7,20 (2H, m); 7,25 (2H, m); 7,95 (1H, s). RMN:
(DMSO-d6) : 3,80 (3H, 2s); 4,54 (2H, 2d, J=5,9 Hz, se transforme 2s avec CF3COOD); 5,30 (1H, 2t, J=5,9 Hz, échangeable avec CF3COOD); 6,9 25 (4H, m); 7,15-7,6 (4H, m)
EXEMPLES 9 à 29
Les composés des exemples 9 à 29 ont été obtenus comme à l'exemple 1. 30 Leur structure et caractéristiques sont rassemblées dans le tableau 1.
Tableau 1
R1 * H
N R2
Ex RI R2 RMN 9 H o- 4-NO2 4-CO2Et (CDCI3) : 1,36 (3H, t, J = 7,2 O,N Hz) ; 4,35 (2H, q, J = 7,2 Hz) ; 0 0 6,47 (1H, s large) ; 6,99-7,32 (4H, m) ; 7,92-8,30 (4H, m).
" o 4-CN 4-CO2Et (CDCI3) : 1,39 (3H, t, J = 7,2 " Hz) ; 4,35 (2H, q, J = 7,2 Hz) ; 6,29 (1H, s large) ; 7,02-7,20 N/ (4H, m) ; 7,44-7,67 (2H, m) 7,88-8,14 (2H, m). o
11 " o 4-CF3 4-CO2Et (CDCI3) : 1,36 (3H, t, J = 7,2
N
F F F o Hz) ; 4,33 (2H, q, J = 7,2 Hz) ; 7,00-7,22 (2H, m) 6,22 (1H, s large) ; (4H, m) ; 7,44-7,63 7,82-8,11 (2H, m).
12 " o- 4-MeSO2 4-CO2Et (CDCI3) : 1,39 (3H, t, J = 7,2 " 4 o Hz) ; 4, 36 (2H, q, J = 7,2 Hz) ; (1H, s) 7,67-8,20 3,04 (3H, s) ; 6,39 0 7,05-7,38 (4H, m) ; (4H, m).
" (DMSO-d6) : 7,06-7,46 (4H,
N
13 4-NO2 4-CO2H m) ; 7,81-8,28 (4H, m) ; 9,62 o; N (1H, s large). n OH
H (DMSO-d6) : 6,92-7,44 (4H, 14 4-CN 4-CO2H m) ; 7,48-8,07 (4H, m) ; 9,30 0" (1H, s large) ; 12,59 (1H, s o large).
" (DMSO-d6) : 3,13 (3H, s) N 7,05-7,55 (4H, m) ; 7,55-8,11 4-MeSO2 4-CO2H (4H, m) ; 9,29 (1H, s) ; 12,51 0 o" o (1H, s large). o
(DMSO-d6) : 3,72 (3H, s) H 6,82-6,95 (2H, m) ; 6,98-7,16 16 H 4-MeO 3-CO2H (3H, m) ; 7,18-7,30 (2H, m) \ 7,39-7,52 (1H, m) ; 8,04 (1H, s) ; 12,73 (1H, s large).
H (DMSO-d6) : 3,40 (2H, s) 3,70 (3H, s) ; 6,75-6,93 (4H, 17 4-MeO 4-CH2-0O2H m) ; 6,93-7,14 (4H, m) ; 7,78 OH (1H, s) ; 12,16 (1H, s large).
H (DMSO-d6) : 2,41 (3H, s) 18 o 4-MeO 4-COMe 3,73 (3H, s) ; 6,75-7,04 (4H, m) ; 7,04-7,22 (2H, m) ; 7,63- 7,99 (2H, m) ; 8,55 (1H, s).
H (DMSO-d6) : 6,66-7,46 (6H, 19 4-F 4-COOH m) ; 7,55-8,03 (2H, m) ; 8,65 F (1H, s) ; 12,29 (1H, s large).
OH
H (DMSO-d6) : 2,49 (3H, s) 4-MeCO 4-COOH 6,91-7,46 (4H, m) ; 7,64-8,01 (4H, m) ; 9,23 (1H, s) ; 12,50 OH (1H, s large).
21 H 3-F 4-COOH m) ; 7,68-7,97 (2H, m)6; 8,90 F " OH (1H, s) ; 12,39 (1H, s large).
22 F " 3-F 4-CH2-CO2H (DMSO-d6) : 3,47 (2H, s) o 6,33-6,93 (3H, m) ; 6,937,34 (5H,m) ; 8,35 (1H, s) ; 12,24 oH (1H, s large).
23 H 4-F 4-CH2-CO2H (DMSO-d6) : 3,43 (2H, s) 6,78-7,22 (8H, m) ; 8,04 (1H, F OH s) ; 12,20 (1H, s large).
0 (DMSO-d6) : 3,71 (3H, s) 6,30-6,85 (3H, m) ; 6,96-7,54 24 ô N H 3-MeO 3-CO2H (4H, m) ; 7,54-7,73 (1H, m) 8,37 (1H, s) ; 12,83 (1H, s large).
H (DMSO-d6) : 2,27 (3H, s) 3-Me 4-CO2H 6,50-7,48 (6H, m) ; 7,57-7,98 (2H, m) ; 8,63 (1H, s) ; 12,83 OH (1H, s large).
26 H 3-CI 4-CO2H m) ; 7,52-8,21 (2H, 7m)2; 8,87 0 " o oH (1H, s) ; 12, 40 (1H, s large).
o (DMSO-d6) : 2,49 (3H, s)
H " OH
27 4-MeCO 3-CO2H 6,80-8,17 (8H, m) ; 9,01 (1H, s o) ; 12,99 (1H, s large).
H (DMSO-d6) : 3,14 (3H, s) " 28 J 4-MeSO2 4-CN 7,09-7,46 (4H, m) ; 7,54-7,91 \ (4H, m) ; 9,43 (1H, s). o "
29 3-CN 4-COMe (DMSO-d6) : 2,49 (3H, s) 7,05-7,63 (6H, m) ; 7,79-7,99 (2H, m) ; 9,11 (1H, s).
EXEMPLE 30
Acide 4,4'-iminodibenzoïque Obtenu en opérant comme dans l'exemple 7a, à partir de l'acide 4-[(4-cyanophényl)amino]benzoïque (exemple 14).
Rendement: 89,4 % IR (KBr) : v (NH) : 3404 cm-I; (CO) : 1667 cm-1 RMN: (DMSO-d6) : 7,2 (4H, m); 7,85 (4H, m); 9,2 (1H, s, échangeable avec D20); 12,5 (1H, s large, échangeable avec CF3COOD)
EXEMPLES 31 à 52
Les composés des exemples 31 à 52 ont été obtenus comme à l'exemple la ou 5a, puis lb ou 8. Leur structure et caractéristiques sont rassemblées dans le tableau 2. Les spectres RMN du tableau 2 ont été réalisés dans le DMSO d6.
Tableau 2,
H
N R2
RI
Ex RI R2 RMN 7.07 (d, J=8.77 Hz, 2 H) 7.25 (m, 4 H) 7.79 H (d, J=8.77 Hz, 2 H) 31 F 4-F3CO 4-0O2H 3.36 (s, 1 H) 12.35 (s, 1 H)
F
H 2.44 (s, 3 H) 7.14 (m,
N
6 H) 7.76 J=8.58 (d, 32 4-MeS 4-0O2H Hz, 2 H) 8.70 1 H) (s, 12.29 (s, 1 H)
OH
3.46 (s, 2 H) 7.09 (m, 33 4 -Cl 4-CH2- 8 H) 8.24 (s, 1 H) CO2H 12.20 (s, 1 H) Cl OH 3.45 (s, 2 H) 3.69 (s, -0 Fi 3 H) 6.37 (dd, J=8.20, 34 â 3-MeO 4-CH2- 1.72 Hz, 1 H) 6.59 (m, â CO2H 2 H) 7.06 (m, 5 H) 8.11 (s, 1 H) 12.21 (s, OH 1 H) 2.01 (s, 3 H) 6.94 H (d,J=8.77 Hz, 2H) 7.10 (d,J=8.77 Hz, o 2H) 7.51 (d,J=8.77 4-AcNH 4-CO2H Hz, 2H) 7.74 (d,J=8.77 Hz, 2H) 8.57 (s, 1 H) 9.85 (s, 1 H) 12.22 (s, 1 H) N 7.34 (m, 6 H) 7.83 (d, 36 3-CN 4-CO2H J=8.58 Hz, 2 H) 9.01 (s, 1 H) 12.46 (s, 1 H) NH2
H
" 3.54 (s, 3 H} 7.25 (m, 37 3-CN 4-0O2H 5 H) 7.75 (m, 3 H) 8.65 (s, 1 H) 38 H 4-CF3 4-CH2- 3.49 (s, 2 H) 7.14 (m, F N 0 F CO2H Hz, 27 H) 8 63 (s, 1 H) F 12.28 (s, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.51 (s, 39 4-MeSO2 4-CH2- 2 H) 7.14 (m, 6 H) o\ CO2H 7.67 (d, J=8.77 Hz, iii 2 H) 8.83 (s, 1 H) o 12.29 (s, 1 H) H 7.14 (m, 6 H) 7.63 (m, d N 3-CI 4-CN 2 H) 9.05 (s, 1 H)
N
H 7.24 (m, 6 H) 7.61 (d, F " 41 4-CF30 4-CN J=8.58 Hz, 2 H) 9.03 F F \ N (S, 1 H} H 3.72 (s, 3 H) 6.87 (m,
N
H) 7.09 (d, J=8.67 42 \ 0 4-MeO 4-CONH2 Hz, 2 H} 7.61 (s, 1 H) 7.68 (d, J=8.29 Hz, 2 NH2 H) 8.24 (s, 1 H) H 7.20 (m, 5 H) 7.86 (m,
N
43 4-NO2 4-CONH2 3 H) 8.12 (m, 2 H) iii 9.51 (s, 1 H) o NJ- 44 H 4-F 4-CONH2 7.08 (m, 7 H) 7.73 (m, " 3 H) 8.47 (s, 1 H) H 0 4-CF3O 4-CONH2 7.17 (m, 7 H) 7.75 (m, NH2 3 H) 8.70 (s, 1 H)
N
FF
2.45 (s, 3 H) 7.22 (m, 46 â 4-CI 4-COMe 6 H) 7.83 (d, J=8.77 a Hz, 2 H) 8.90 (s, 1 H) H 4.37 (d, J=5.53 Hz, 2 " 47 4-F 4-CH2OH H) 4.97 (m, 1 H) 7.05 (m, 8 H) 8.02 (s, 1 H) cH H 4.40 (d, J=5.53 Hz, 2 " 48 4-CF3O 4-CH2OH H) 5.01 (m, 1 H) 7.11 (m, 8 H) 8.28 (s, 1 H)
F
F F
3.32 (s, 3 H) 4.36 (d, J=5.53 Hz, 2 H) 4.94 H (d, J=5.53 Hz, 1 H) 49 0 N 4-NHAc 4-CH2OH 7.00 (m, 6 H) 7.40 (m, 2 H) 7.93 (s, 1 H) H 9.72 (s, 1 H) a- H 4.41 (d, J=5.53 Hz, 2 a H) 5.03 (t, J=5.53 Hz, 3-CI 4-CH2OH 1 H) 6.77 (m, 1 H) 7.08 (m, 7 H) 8.32 (s, cH 1 H) 51 3-Me 4-CH2OH 2.22 (s, 3 H) 4.38 (d, J=5.53 Hz, 2 H) 4.97 (t, J=5.63 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=7.25 Hz, 1 H) 7.02 (m, 7 H) 7.99 (s, 1 H) 52 F H o 4-F 3-CO2H 7.31 (m, 8 H) 8.38 (s, N 1 H) 12.90 (s, 1 H) 53 Z H â e H 4-(NMe2) 4-000H 2.8(s,6H)6.8(m,4 N o H) 7.0(m, 2 H) 7.7 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 8.3 (s, 1 H) 12.1(s, 1 H) 54 ^/ H H 4-(NMe2) 4-CH2OH 2.8 (s, 6 H) 4.3 (d N J=5.5 Hz, 2 H) 4.9 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 6.7 (m,2 H) 6.8 (m, 2H) 7.0 (m, 2H) 7.1 (m, 2 H) 7.6 (s, 1 H)

Claims (14)

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I)
H
(RI)i0 N (R2).
dans laquelle: - ietj=1; - RI est en position 3 ou 4 sur le cycle phényle et représente un groupe cyano, un groupe alkoxy substitué par halogène, un groupe thioalkyle, un 10 groupe alkylcarbonyle, un groupe alkyl sulfonyle; et R2 représente un groupe carboxyle, un groupe alkoxycarbonyle, un groupe alkylcarbonyle, un groupe amide non substitué ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié substitué par un groupe cyano, hydroxy, carboxyle, alcoxycarbonyle ou amide non substitué ; ainsi que leurs dérivés, sels, solvates et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, y compris leurs mélanges en toutes proportions.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R2 est en position 3 ou 4 sur le cycle phényle.
3. Composés selon la formule (I) selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle RI est choisi dans le groupe consistant en les groupes -CN, -F, Cl, - SO2CH3, -COCH3, -OCF3, -SCH3.
4. Composés selon la formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle R2 est choisi dans le groupe consistant en les groupes 0O2C2H5, - 000H, -CH2OOOH, -CN, -COCH3, -CONH2, -CH2OH.
5. Composés selon la formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, choisis parmi les composés suivants: - Acide 4-[(4-méthoxyphényl)amino]benzoïque; - {4-[(4-Méthoxyphényl)amino] phényl}methanol; - 4-[(4-Cyanophényl)amino]benzoate d'éthyle; 4-[[4-(Méthylsulfonyl)phényl]amino]benzoate d'éthyle; Acide 4-[(4cyanophényl)amino]benzoïque; - Acide 4-[[4-(méthylsulfonyl)phényl]amino]benzoïque; - Acide 3-[(4-méthoxyphényl)amino]benzoïque; - Acide {4-[(4-méthoxyphényl)amino]phényl}acétique; 1-{4-[(4-Méthoxyphényl)amino]phényl}éthanone; Acide 4-[(4-fluorophényl) amino]benzoïque; Acide 4-[(4-acétylphényl)amino]benzoïque; - Acide 4-[(3-fluorophényl)amino]benzoïque; - Acide {4-[(3-fluorophényl)amino]phényl}acétique; Acide {4-[(4fluorophényl)amino]phényl}acétique; Acide 3-[(3-méthoxyphényl)amino] benzoïque; Acide 4-[(3-chlorophényl)amino]benzoïque; - Acide 3-[(4-acétylphényl)amino]benzoïque; 4-[[4-(Méthylsulfonyl)phényl]amino]benzonitrile; 3-[(4-Acétylphényl)amino]benzonitrile; - Acide 4-{[4-(trifluorométhoxy)phényl]amino}benzoïque; - Acide 4-[[4-(méthylthio)phényl]amino]benzoïque; Acide {4-[(4chlorophényl)amino]phényl}acétique; - Acide {4-[(3-méthoxyphényl)amino]phényl}acétique; Acide 4-[(3cyanophényl)amino]benzoïque; Acide 4-[[3-(aminocarbonyl)phényl]amino] benzoïque; - Acide {4-[[4-(méthylsulfonyl)phényl]amino]phényl}acétique; 4-[(3-Chlorophényl)amino]benzonitrile; 4-{[4-(Trifluorométhoxy)phényl]amino}benzonitrile; 4-[(4-Méthoxyphényl)amino]benzamide; 4-[(4-Nitrophényl)amino]benzamide; 4-[(4-Fluorophényl)amino]benzamide; 4-{[4-(Trifluorométhoxy)phényl]amino}benzamide; 1-{4-[(4-Chlorophényl)amino]phényl}éthanone; {4-[(4-Fluorophényl)amino] phényl}méthanol; (4-{[4-(Trifluorométhoxy)phényl]amino}phényl)méthanol; {4-[(3- Chlorophényl)amino]phényl}méthanol; Acide 3-[(4-fluorophényl)amino] benzoïque; - Acide 4-{[4-(diméthylamino)phényl]amino}benzoïque; (4-{[4{Diméthylamino)phényl]amino}phényl)méthanol.
6. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (Il) (R1)i O N 0 (R2)j dans laquelle: R1 représente, indépendamment les uns des autres, un atome d'halogène; un groupe hydrocarboné aliphatique éventuellement substitué et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre; un groupe nitro; un groupe cyano; un groupe amino; un groupe mono- ou dialkylamino; un groupe alkylcarbonyle; un groupe carboxyle; un groupe alkylcarbonylamino; un groupe alkylsulfonyle; - R2 représente, indépendamment les uns des autres, un groupe cyano; un groupe hydroxy, un groupe alkylcarbonyle; un groupe carboxyle; un groupe alcoxycarbonyle; un groupe amide non substitué ; ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié substitué par un groupe cyano, hydroxy, carboxyle, alcoxycarbonyle ou amide non substitué.
i et j étant indépendamment l'un de l'autre 1 à 5, ainsi que leurs dérivés, sels, solvates et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, y compris leurs mélanges en toutes proportions en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
7. Composition selon la revendication 6, dans laquelle R2 est en position 3 ou 4 sur le cycle phényle.
8. Composition selon la revendication 6 ou 7, dans laquelle RI est choisi dans le groupe consistant en les groupes -CN, -F, -Cl, -SO2CH3, -OCH3, COCH3, -OCF3, -SCH3, -CF3, -NO2, -CH3, -COOH, -CN, -CONH2, - NHCOCH3, N(CH3)2.
9. Composition selon l'une des revendications 6 à 8, dans laquelle R2 est choisi dans le groupe consistant en les groupes -0O2C2H5, -COOH, CH2COOH, -CN, -COCH3, -CONH2, -CH2OH.
10. Composition selon l'une des revendications 6 à 9, dans lequel le composé de formule (II) est choisi parmi les composés suivants: Acide 4[(4-méthoxyphényl)amino]benzoïque; Acide 4-{[4-(trifluoromethyl)phényl] amino}benzoïque; 4-[(4-M éthoxyphényl)amino]benzonitrile; {4-[(4-Méthoxyphényl)amino]phényl}methanol; 4-[(4-Nitrophényl)amino]benzoate d'éthyle; 4-[(4-Cyanophényl)amino]benzoate d'éthyle; 4-{[4-(Trifluorométhyl)phényl]amino}benzoate d'éthyle; 4-[[4-(Méthylsulfonyl)phényl]amino]benzoate d'éthyle; - Acide 4-[(4-nitrophényl)amino]benzoïque; Acide 4-[(4-cyanophényl)amino] benzoïque; Acide 4-[[4-(méthylsulfonyl)phényl]amino]benzo'ique; - Acide 3-[(4-méthoxyphényl)amino]benzoïque; Acide {4-[(4-méthoxyphényl) amino]phényl}acétique; 1-{4-[(4-Méthoxyphényl)amino]phényl}éthanone; Acide 4-[(4-fluorophényl) amino]benzoïque; - Acide 4-[(4-acétylphényl)amino]benzoïque; Acide 4-[(3-fluorophényl) amino]benzoïque; - Acide {4-[(3-fluorophényl)amino]phényl}acétique; Acide {4-[(4-fi uorophényl)amino]phényl}acétique; - Acide 3-[(3-méthoxyphényl)amino]benzoïque; - Acide 4-[(3-méthylphényl)amino]benzôique; - Acide 4-[(3-chlorophényl)amino]benzoïque; Acide 3-[(4-acétyiphényl) amino]benzo que; 4-[[4-(Méthylsulfonyl)phényl]amino]benzonitrile; 3-[(4Acétylphényl)amino]benzonitrile; - Acide 4,4'-iminodibenzoïque; - Acide 4-{[4-(trifluorométhoxy)phényl]amino}benzoïque; Acide 4-[[4(méthylthio)phényl]amino]benzoïque; Acide {4-[(4-chlorophényl)amino] phényl}acétique; Acide {4-[(3-méthoxyphényl)amino]phényl}acétique; Acide 4-[[4-(acétylamino)phényl]amino]benzoïque; - Acide 4-[(3-cyanophényl)amino]benzoïque; Acide 4-[[3-(aminocarbonyl) phényl]amino]benzoïque; Acide (4-{[4-(trifluorométhyl)phényl]amino}phényl) acétique Acide {4-[[4-(méthylsulfonyl)phényl]amino]phényl}acétique 4-[(3Chlorophényl)amino]benzonitrile; 4-{[4-(Trifluorométhoxy)phényl]amino}benzonitrile; 4-[(4-M éthoxyphényl) amino]benzamide; 4-[(4-Nitrophényl)amino]benzamide; 4-[(4-Fluorophényl)amino]benzamide; 4-{[4-(Trifluorométhoxy)phényl]amino}benzamide; 1-{4-[(4-Chlorophényl)amino]phényl}éthanone; {4-[(4-Fluorophényl)amino]phényl}méthanol; (4-{[4-(Trifluorométhoxy) phényl]amino}phényl)méthanol; N-{4-[[4-(Hydroxyméthyl)phényl]amino]phényl} acétamide; {4-[(3-Chlorophényl)amino]phényl}méthanol; {4-[(3-Méthylphényl)amino]phényi}méthanol; - Acide 3-[(4-fluorophényl)amino]benzo'ique; Acide 4-{[4-(d iméthylamino) phényl]amino}benzoïque; (4-{[4-{Diméthylamino)phényl]amino}phényl)méthanol.
11. Utilisation d'un composé de formule (II) selon la revendication 6 à 10 pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement de pathologies 5 caractérisées par une situation de stress oxydatif.
12. Utilisation d'un composé de formule (II) selon la revendication 6 à 10 pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement et la prévention du diabète et/ou du syndrome métabolique d'insulinorésistance.
13. Utilisation d'un composé de formule (Il) selon la revendication 6 à 10 pour la préparation d'un médicament hypotriglycéridémiant.
14. Utilisation d'un composé de formule (II) selon la revendication 6 à 10 pour 15 la préparation d'un médicament antioxydant utilisable comme piège à radicaux libres.
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