EP1453790A2 - 1,3-diarylprop-2-en-1-ones, compositions les contenant et utilisation - Google Patents

1,3-diarylprop-2-en-1-ones, compositions les contenant et utilisation

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Publication number
EP1453790A2
EP1453790A2 EP02804242A EP02804242A EP1453790A2 EP 1453790 A2 EP1453790 A2 EP 1453790A2 EP 02804242 A EP02804242 A EP 02804242A EP 02804242 A EP02804242 A EP 02804242A EP 1453790 A2 EP1453790 A2 EP 1453790A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
methoxy
propenone
amino
methyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02804242A
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German (de)
English (en)
Inventor
Patrick Mailliet
Cécile Combeau
Marie-Christine Bissery
Marie-Pierre Cherrier
Thomas Caulfield
Gilles Tiraboschi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
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Filing date
Publication date
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Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Publication of EP1453790A2 publication Critical patent/EP1453790A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to novel chemical compounds, particularly novel 1, 3-diaryl-prop-2-en-1-ones, the compositions containing them, and their use as medicaments.
  • the invention relates to novel specific 1,3-diphenylprop-2-en-1 -ones exhibiting anticancer activity, and in particular inhibitory activity of tubulin polymerization.
  • WO 01/72980 discloses substituted chalcones exhibiting anticancer and anti-inflammatory activity. These chalcones are characterized in that they are derivatives of 1- (3,5-dimethoxyphenyl) -prop-2-en-1-ones whose 3-phenyl group is never substituted by an amino group.
  • WO 99/22728 claims, in a generic manner, substituted chalcones, for inhibiting the 5 ⁇ -reductase activity with respect to steroid hormones, for the treatment of pathologies such as alopecia and baldness , obesity, skin diseases, prostate cancer, breast cancer.
  • No specific example of chalcone is presented in the description, only the structure of the product referenced HZIV 82, (E-3- (4-N, N-dimethylamino-phenyl) -1- (3,4,5-trimethoxy) phenyl) -prop-2-en-1-one) is shown in Figure 2.
  • WO 99/00114 claims the use of chalcones whose prop-2-en-1-one chain may or may not be saturated.
  • WO 98/58913 discloses chalcones derived from 1- (2-hydroxyphenyl), 3-aryl-prop-2-en-1-one having antiproliferative activity.
  • WO 91/17749 claims a method of treating cancer using, in particular, chalcones.
  • chalcones are described and claimed in a very general manner. Thus, many substituents can replace any hydrogen, whether it is on the prop-2-en-1-one chain or on a phenyl ring. None of the described chalcones carry amino groups on either aryl group.
  • the necrosis of the tumor occurs in the minutes following the injection of the test product, and that the heart of the tumor is totally destroyed in less than a day. , with no apparent effect on neighboring healthy cells.
  • These products could therefore be useful for treating patients suffering from inoperable tumors, that is to say whose surgical removal presents a very important risk (i) for the immediate survival of the patient, or (ii) for the possible consequences on its quality of life (invalidation).
  • the products of the invention are generally rapidly metabolized by the body, which limits their long-term effect.
  • Y is selected from the group consisting of halogen, linear Ci-C alkyl, branched alkyl, C1-C7, linear C 1 -C 7 substituted alkyl, branched alkyl, C 1 -C 7 substituted cycloalkyl,
  • Ar2 is selected from the group consisting of:
  • R1, R2 is selected from the group consisting of
  • A is a 5- or 6-membered heterocycle fused to a benzene ring B, said heterocycle A is aromatic or nonaromatic, comprising 1 or two heteroatoms, at least one of which is an atom nitrogen - - directly linked to B and carrying a string "lateral R8, wherein R8 is selected from the group consisting of H, (CC 3) alkyl, (C r C 3) alkyl-OH, (CrC ⁇ alkyl- O d -C 3) alkyl, (CC 3) alkyl-NH 2j (CC 3) alkyl-NH (R7), (CC 3) alkyl-N (R7) 2,
  • R9 is selected from H, (d- C3) alkyl, wherein each R7 is independently (Ci-C 3) alkyl or (C 3 -C 7) cycloalkyl, or when two R7 are present, they are linked together to form a 5-membered heterocycle;
  • X is selected from the group consisting of O, NOH, NO (R3), wherein R3 is selected from the group consisting of H, linear alkyl -C 7 alkyl, branched C1-C7, cycloalkyl, linear alkyl C 1 -C 7 halogen, C 1 -C 7 branched alkyl halogen, substituted cycloalkyl, halogenated cycloalkyl, aralkyl, substituted aralkyl; and
  • Ar is selected from the group consisting of 2,5-dimethoxyphenyl, 2,3,4-trimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 2,3,5-trimethoxyphenyl, 2,4,5-trimethoxyphenyl, 2, 3,4,5-tetramethoxyphenyl, 3-methoxy-4,5-methylenedioxy, 3-methoxy-4,5-ethylenedioxy, 2-methoxy-4,5-methylenedioxy, 2-methoxy-4,5-ethylenedioxy, 2- 3,4-Methoxy-methylenedioxy, 2-methoxy-3,4-ethylenedioxy.
  • X is oxygen.
  • Ar is preferably 3,4,5-trimethoxyphenyl or 3-methoxy-4,5-methylenedioxy.
  • Y is preferably selected from the group consisting of Cl, Br, CH 3 ,
  • a first preferred product according to the invention preferably has a
  • R1 and R2 are selected from the group of combinations (R1, R2) consisting of, respectively, (NH 2 , OCH 3 ), (NH 2 , OC 2 H 5 ), (NH 2 , N (R 5) 2 ), (N (R 5) 2) OCH 3 ), (N (R 5) 2 , OC 2 H 5 ), (N (R 5) 2 , NH 2 ), (OCH 3 , NH 2 ), (OC 2 H 5) > NH 2 ).
  • a first more preferred product according to the invention has an Ar 2 substituent such
  • Ar2 wherein one of R1, R2 is NHC (O) -amino acid, and that the amino acid is selected from naturally occurring amino acids and non-natural amino acids.
  • Preferred amino acids are selected from the group consisting of glycine, N-methyl-proline, serine, lysine, Nco-nitro-arginine, and the amino acid is enantiomerically pure, racemic, or enantiomerically enriched.
  • the products in accordance with the invention are present in free or salified form, preferably in salified form.
  • a preferred salt form is a hydrochloride.
  • a second preferred product according to the invention preferably has a
  • R8 is preferably methyl or hydroxymethyl or 2-dimethylaminoethyl.
  • a preferred product according to the invention may be chosen from the group consisting of
  • a more preferred product according to the invention is (S) -2-amino-3-hydroxy-propanoic acid hydrochloride ⁇ 2-methoxy-5- [2-methyl-3-oxo-3- (3, 4,5-trimethoxy-phenyl) -propenyl] -phenyl ⁇ -amide.
  • Products according to the invention will preferably be chosen from E-3- (3-amino-4-methoxy-phenyl) -2-methyl-1- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) -propenone;
  • the products in accordance with the invention may be present in free or salified form, when they comprise at least one salifiable substituent.
  • the products comprise at least one salifiable substituent will preferably be salified.
  • a suitable salt-forming substituent is, for example, an amino, alkylamino, dialkylamino, imino, guanidino, hydrazino, imidazolino, pyrido, pyrimido, pyridazino substituent.
  • a preferred salt form is a hydrochloride.
  • a preferred salified form of a product according to the invention having particularly advantageous properties is (S) -2-amino-3-hydroxy-propanoic acid- ⁇ 2-methoxy-5- [2-methyl hydrochloride -3-oxo-3- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) -propenyl] -phenyl ⁇ -amide having the following structure:
  • a product according to the invention may be used for the manufacture of a medicament useful for treating a pathological state, in particular a cancer.
  • the present invention also relates to therapeutic compositions containing a compound according to the invention, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient according to the chosen mode of administration.
  • the pharmaceutical composition may be in solid, liquid or liposome form.
  • solid compositions include powders, capsules, tablets.
  • Oral forms may also include solid forms protected from the acidic environment of the stomach.
  • the supports used for the solid forms consist in particular of mineral supports such as phosphates, carbonates or organic carriers such as lactose, celluloses, starch or polymers.
  • the liquid forms consist of solutions of suspensions or dispersions. They contain as dispersive carrier either water, or an organic solvent (ethanol, NMP or others) or mixtures of surfactants and solvents or complexing agents and solvents.
  • the liquid forms will preferably be injectable and, therefore, will have an acceptable formulation for such use.
  • Acceptable injection routes of administration include intravenous, intraperitoneal, intramuscular, and subcutaneous routes, with the intravenous route being preferred.
  • the administered dose of the compounds of the invention will be adapted by the practitioner according to the route of administration of the patient and the state of the latter.
  • the compounds of the present invention may be administered alone or in admixture with other anticancer agents.
  • anticancer agents we can mention:
  • Platinum derivatives such as cisplatin, carboplatin or oxaliplatin antibiotic agents such as bleomycin, mitomycin, dactinomycin
  • antimicrotubule agents such as vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, taxoids (paclitaxel and docetaxel)
  • Anthracyclines such as doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, losoxantrone
  • topoisomerases of groups I and II such as etoposide, teniposide, amsacrine, irinotecan, topotecan and tomudex
  • Fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil, UFT, floxuridine
  • Cytidine analogues such as 5-azacytidine, cytarabine, gemcitabine, 6-mercaptomurine, 6-thioguanine
  • Adenosine analogues such as pentostatin, cytarabine or fludarabine phosphate
  • methotrexate and folinic acid "various enzymes and compounds such as L-asparaginase, hydroxyurea, trans-retinoic acid, suramin, dexrazoxane, amifostine, herceptin and estrogen hormones , androgenic
  • antivascular agents such as derivatives of combretastatin or colchicine and their prodrugs.
  • a product according to the invention may promote the disintegration of clusters of cells from vascular tissue. More particularly, the products of the present invention will be used in their first therapeutic application for inhibiting the growth of cancer cells and in same time the destruction of existing vessels. Inhibition of vascularization is determined by a cell detachment test as described below.
  • An endothelial cell detachment test was established to select products based on their "in vitro" activity.
  • This test for detaching endothelial cells is characterized in that the endothelial cells, seeded in plates whose bottom is covered with a binding agent preferably chosen from gelatin, fibronectin or vitronectin, after culturing, are added by a medium containing the test compound, then the cells are labeled with a fluorescent substance, the detached cells are removed by washing and the fluorescence of the remaining cells is counted by fluorimeter.
  • This test consists in measuring the detachment of cultured endothelial cells on substrates based on a binding agent preferably chosen from fibronectin, vitronectin or gelatin.
  • a binding agent preferably chosen from fibronectin, vitronectin or gelatin.
  • the culture medium is replaced by a medium containing the test compound in the absence of serum.
  • the same preparation is prepared six times at three different concentrations (0.1, 0.3 and 0.6 ⁇ M) and six times the control without addition of antivascular product.
  • the cells are labeled with calcein-AM (1.6 ⁇ g / ml) in culture medium supplemented with 0.1% BSA.
  • the cells which have become detached are removed by washing with the culture medium containing 0.1% of bovine serum albumin; 100 ⁇ l of medium are added to each well. The fluorescence of the remaining cells is counted by fluorimeter. The data obtained are expressed relative to the control (untreated cells).
  • the evaluation of endothelial cell detachment in vitro is determined as follows.
  • the HDMEC Human Dermal Microvascular Endothelial Cells, Promocell, c-122102 cells are cultured in an ECGM-MV medium which contains 5% fetal calf serum, growth factors (EGF 10 ng / ml, hydrocortisone 1 ⁇ g / ml , 0.4% growth supplement with heparin) and antibiotics (amphotericin 50 ng / ml, gentamicin 50 ⁇ g / ml).
  • growth factors EGF 10 ng / ml
  • hydrocortisone 1 ⁇ g / ml 0.4% growth supplement with heparin
  • antibiotics amphotericin 50 ng / ml, gentamicin 50 ⁇ g / ml.
  • the HDMECs are seeded at 5,000 cells in 96-well clear-bottom plates (Costar) pre-coated with fibronectin (10 ⁇ g / ml) or vitronectin (1 ⁇ g / ml) or gelatin. Twenty-four hours later, the culture medium is replaced with ECGM-MV 0.1% BSA medium containing the indicated products. The concentrations tested are 0.1-0.3 and 1 ⁇ M for each product. After two hours of treatment, the cells are labeled for one hour with calcein (1.6 ⁇ g / ml, Molecular Probes) in medium ECGM-MV 0.1% BSA.
  • the detached cells are then removed by washing with medium ECGM-MV 0.1% BSA; 100 ⁇ l of medium is added to each well.
  • the fluorescence of the cells which remain attached to the well's substratum is counted using a fluorimeter, Spectrafluor Plus (Tecan, excitation 485 nm, and emission 535 nm). The data are the average of six different samples and are expressed as a percentage of control (untreated cells).
  • a cell detachment effect greater than or equal to 15% is considered significant.
  • a product according to the invention may be useful for inhibiting the polymerization of tubulin in vitro.
  • Tubulin is purified from porcine brains according to published methods (Shelanski et al., 1973, Proc Natl Acad Sci.USA, 70, 765-768, Weinberger et al., 1975, Proc Natl Acad Sci. USA, 72, 1858-1862). Briefly, the brains are crushed and centrifuged in extraction buffer. The tubulin contained in the supernatant of the extract undergoes two successive cycles of polymerization at 37 ° C. and depolymerization at 4 ° C., before being separated from the MAPs (Microtubule Associated Proteins) by chromatography on a phosphocellulose P11 column (Whatman). . The tubulin thus isolated is more than 95% pure.
  • MAPs Microtubule Associated Proteins
  • RB / 2 30% glycerol the composition of which is MES-NaOH [2- (N-morpholino) -ethanesulfonic acid] 50 mM, pH 6.8; MgCl 2 0.25 mM; 0.5 mM EGTA; glycerol 30% (v / v), GTP (guanosine-5'-triphosphate) 0.2 mM.
  • tubulin is adjusted to a concentration of 10 ⁇ M (1 mg / ml) in 30% glycerol RB / 2 buffer to which 1 mM GTP and 6 mM MgCl 2 are added .
  • the polymerization is triggered by an increase in the temperature of 6 ° C. to 37 ° C. in a vessel of 1 cm of optical path, placed in a UVIKON 931 spectrophotometer (Kontron) equipped with a thermostatically controlled cell holder.
  • the increase in the turbidity of the solution is monitored at 350 nm.
  • IC 5 o is defined as the concentration of product which inhibits 50% of the rate of polymerization.
  • a product whose IC 50 is less than or equal to 3 ⁇ M is considered very active.
  • HeLa cells The proliferation of HeLa cells is evaluated by measuring [ 14 C] -thymidine incorporation as follows.
  • HeLa cells tumor epithelial cells of human origin
  • DMEM medium Gibco
  • antibiotics penicillin 1%, streptomycin 1%
  • the cells are seeded in 96-well cytostar microplates (Amersham), at a rate of 5000 cells per well.
  • [ 1 C] -thymidine 0.1 ⁇ Ci / well
  • the products to be evaluated are then added.
  • DMSO solvent used to solubilize the products
  • IC 5 o is defined as the product concentration that decreases radioactivity by 50% compared to an untreated control. It is considered that a product whose IC 50 is less than 1 ⁇ M is cytotoxic
  • HDMEC Human Dermal Microvascular Endothelial Cells, Promocell, c-122102
  • ECGM-MV medium which contains 5% fetal calf serum , growth factors (EGF 10 ng / ml, hydrocortisone 1 ⁇ g / ml, 0.4% growth supplement with heparin) and antibiotics (amphotericin 50 ng / ml, gentamicin 50 ⁇ g / ml).
  • the HDMECs are seeded at 5,000 cells in 96-well clear-bottom plates (Costar) pre-coated with fibronectin (10 ⁇ g / ml) or vitronectin (1 ⁇ g / ml) or gelatin. Twenty-four hours later, the culture medium is replaced with ECGM-MV 0.1% BSA medium containing the indicated products. The concentrations tested are 0.1 -0.3 and 1 ⁇ M for each product. After two hours of treatment, the cells are labeled for one hour with calcein (1.6 ⁇ g / ml, Molecular Probes) in medium ECGM-MV 0.1% BSA.
  • the detached cells are then removed by washing with medium ECGM-MV 0.1% BSA; 100 ⁇ l of medium is added to each well.
  • the fluorescence of the cells which remain attached to the well's substratum are counted using a fluorimeter, Spectrafluor Plus (Tecan, excitation 485 nm, and emission 535 nm). Data is the average of six different samples and are expressed as a percentage of the control (untreated cells).
  • a cell detachment effect greater than or equal to 15% is considered significant.
  • mice are raised either by IFFA-CREDO (Domain of Oncins, 69210 L'ArbresIe, France) from a breed obtained by Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, USA, or by Charles River France (76410 St Aubin lès Elbeuf, France) from a breed obtained by Charles River, USA.
  • the mice initially weigh more than 18 g at the beginning of the test. They have free access to food (UAR reference 113, Villemoisson, 91160 Epinay sur Orge, France) and water.
  • the tumors used are currently transplanted into our laboratories. All of these tumors are at the Frederick Cancer Research Facility (Frederick, MD, USA) at the National Cancer Institute (NCI) frozen tumor depot, or at the American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA).
  • mice The growth of solid tumors develops freely to the desired size.
  • the mice are then treated by intravenous injection of a test compound in solution. Tumor sampling is usually done (but not necessarily) 24 hours after treatment.
  • mice are killed by brain dislocation.
  • the implanted tumors, as well as the skin covering them and the tissues nearby are collected and preserved in 10% (v / v) formaldehyde (Carlo Erba, Val de Reuil, France).
  • Tumor necrosis (necrosis ⁇ degeneration) is evaluated microscopically using a scale of importance from 0 to 5:
  • the tumor model is a C51 murine adenocarcinoma.
  • This colon tumor is a grade III mucosal colonic adenoma. This is maintained by serial subcutaneous passages every 18 days in female BALB / c mice. The experiments were conducted in female BALB / c mice.
  • Halogen is a member selected from F, Cl, Br, and I.
  • C 1 -C linear alkyl is a substituent selected from methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl.
  • DC-branched alkyl is a substituent selected from 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1, 2 dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-dimethylpropyl , 3-Dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl, 1-methylpropyl, 1-ethyl, 2-methylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl , 1-methylhexyl, 2-methylhex
  • Cycloalkyl may be a substituent selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclo [2.2.1] heptyl.
  • Aryl may be a substituent selected from phenyl, Tiaphthyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrimidyl, piperazinyl, triazinyl, carbazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, benzotriazolyl, thienyl, furyl, pyrolyl , benzothienyl, benzofuryl, indolyl.
  • Alkyl is an alkyl substituent, itself substituted with an aryl group as defined above.
  • a benzyl group is an example of an aralkyl substituent.
  • Amino acid includes natural and artificial amino acids, in enantiomerically pure form or in admixture.
  • Amino acid or “amino acid” are synonyms of "amino acid”.
  • Metal Substitute includes all substituents having at least one functional group cleavable by the metabolism of a living being. Examples of cleavable functional groups include amides, imides, imines, esters, lactones, lactams, acetals, hemiacetals, carbonates, carbamates, ureas.
  • Organic acid includes organic molecules having at least one functional group proton donor, for example COOH, S0 3 H, OS0 3 H, P0 3 H 2, OP0 3 H 2, and optionally OH when the latter functional group is directly linked to an aromatic or heteroaromatic nucleus.
  • Standard acid includes proton-donating (H + ) mineral products, for example HCl, HBr, Hl, HI0 4 , H 2 S, H 2 SO 4 , H 3 PO 2 , H 3 PO 4 , HNO 3 ; or species capable of giving mineral acids by reaction, for example AlCl 3 , AlRr 3 , SnCl, SiCl, TiCl 3 , FeCl 3 , RuCl 3 which can react in a protic solvent such as water according to:
  • n are whole or real stoichiometric coefficients, M chosen from among the metals given as examples above, and Z a halogen.
  • R 1 and R 2 are defined as previously with R 1 or R 2 representing an amino radical
  • X represents an oxygen atom
  • Y is different from a halogen atom
  • R 1 and R 2 are defined as previously with R 1 or R 2 representing an amino radical
  • Cleavage of the protecting group of the aromatic amine function can be carried out under the conditions described in Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley publisher).
  • catalytic reduction methods such as hydrogen in the presence of a catalyst such as 3% palladium on carbon, or chemical reduction, such as iron in the presence of hydrochloric acid or stannous chloride.
  • aromatic aldehydes of general formula (III) are either commercial or previously described in the literature.
  • the aromatic ketones of general formula (II) are described in the literature and generally prepared from the corresponding aromatic aldehydes which are commercial.
  • Y represents an optionally substituted alkyl or aralkyl radical
  • the reaction is advantageously carried out by reacting the aldehyde with a suitably chosen organometallic reagent and then oxidizing the benzyl alcohol thus obtained under the conditions described in J. Med. Chem., 1990, 33, 1948.
  • Y represents a carboxy, carboxylate or carboxamide radical
  • R., NHBoc, N0 2 ;
  • R 2 Me, and, OMe, OEt, SMe, NMe 2 or
  • R 2 NHBoc, NO 2 ;
  • R, Me, And, OMe, OEt, SMe, NMe 2 reduction or deprotection
  • R, NH 2 ;
  • R 2 Me, And, OMe, OEt, SMe, NMe 2 or
  • R 2 NH 2 ;
  • R, Me, And, OMe, OEt, SMe, NMe 2
  • halogen preferably bromine or chlorine
  • a solvent such as chloroform or carbon tetrachloride at a temperature between 0 and 60 ° C.
  • dehydrohalogenation is generally carried out in a solvent such as dichloromethane in the presence of an organic or inorganic base, such as triethylamine or sodium hydroxide or potassium carbonate at a temperature between 0 ° C. and the reflux of the reaction medium.
  • R 1 and R 2 are defined as previously with R 1 or R 2 representing an amino radical, may also be prepared by nucleophilic displacement of a product of general formula (I) in which Y represents a halogen atom, preferably a bromine atom.
  • Y represents a halogen atom, preferably a bromine atom.
  • R, NHBoc, NO 2 , NH 2 ;
  • R 1 and R 2 are as defined previously with R 1 or R 2 representing an amino radical, may also be prepared by nucleophilic displacement of a product of formula general (I) wherein Y represents a bromomethyl radical, under the conditions described in J. Org. Chem., 1967, 3830, according to the general scheme (IV):
  • R, NHBoc, NO 2 , NH 2 ;
  • R 2 Me, and, OMe, OEt, SMe, NMe 2 or
  • R 2 NHBoc, NO 2 , NH 2 ;
  • R, Me, And, OMe, OEt, SMe, NMe 2
  • Schemes (III) and (IV) illustrate, in a non-limiting manner, methods for modifying the Y substituents on an already formed chalcone, any other method known to those skilled in the art that can be used to modify said substituent Y.
  • R NHBoc, NO 2 , NH 2 ;
  • R 2 Me, and, OMe, OEt, SMe, NMe 2 or
  • R 2 NHBoc, NO 2 , NH 2 ;
  • R, Me, And, OMe, OEt, SMe, NMe 2
  • the present invention also relates to the prodrugs, in particular to water-soluble prodrugs, chalcones of general formula (I),
  • X represents an oxygen atom or an N-OR 3 radical
  • Y, n, R 1 and R 2 are defined as previously with R 1 or R 2 representing a cleavable derivative of the amino radical.
  • cleavable derivatives of the amino radical is meant more particularly the amino acid derivatives which can be prepared by peptide coupling between
  • the peptide-type coupling is carried out under standard conditions in an organic solvent, such as dichloromethane, in the presence of a coupling agent and / or activation as a non-limiting example EDCI / HOBT mixture.
  • organic solvent such as dichloromethane
  • Step 1 In a three-necked 25 mL, topped with a Soxhlet filled with molecular sieve 3A, are successively added 2.24 g of 1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -propanone, which can be prepared according to Biorg. Med. Chem. 1998, 8 (9), 1051, 1.85 g of 3-nitro-4-methoxy-benzaldehyde, 2 mL of piperidine and 1 mL of acetic acid in 20 mL of ethanol. The medium is refluxed for 48 hours.
  • Step 2 485 mg of 3- (3-nitro-4-methoxy-phenyl) -2-methyl-1- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) propenone, obtained in a 50 mL three-neck the previous step are suspended in 20 ml of ethanol and 2.5 ml of water. Refluxed and then added 0.25 mL of 37% hydrochloric acid and 2.09 g portions of iron filings. The reflux is maintained for 30 minutes, then the mixture is cooled. After addition of 2 g of potassium carbonate, the insolubles are filtered and washed with 3 times 25 ml of ethanol.
  • Step 1 Working as in Step 1 of Example 1, but starting from 2.24 g of 1- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) -propanone and 1.81 g of 4-nitro 3-Methoxybenzaldehyde in 75 ml of ethanol containing 2 ml of piperidine and 1 ml of acetic acid, refluxing for 96 hours, after purification by flask chromatography on silica gel (70-230 mesh).
  • Step 2 Working as in step 2 of the example, but starting with 700 mg of 3- (4-nitro-3-methoxy-phenyl) -2-methyl-1- (3,4,5-trimethoxy) phenyl) propenone, and 3.09 g of iron, after purification by flash chromatography on silica gel (70-230 mesh), eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70.degree. In volume), 0.55 g of pure E-3- (4-amino-3-methoxy-phenyl) -2-methyl-1- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) -propenone in the form of a pale yellow powder whose characteristics are as follows:
  • Step 1 Working as in Step 1 of Example 1, but starting with 3.8 g of 1- (2,5-dimethoxy-phenyl) -propanone and 3.7 g of 3-nitro-4 -methoxybenzaldehyde in 75 ml of ethanol containing 4 ml of piperidine and 2 ml of acetic acid, heating at reflux for 96 hours, after purification by flash chromatography on silica gel (70-230 mesh), eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80/20 by volume) and then recrystallization from isopropyl acetate, 0.3 g of E-3- (3-nitro-4- Methoxy-phenyl) -2-methyl-1- (2,5-dimethoxy-phenyl) -propene, free of Z-isomer, as yellow crystals melting at 104 ° C.
  • Step 2 By operating as in step 2 of the example, but starting from 280 mg of 3- (3-nitro-4-methoxy-phenyl) -2-methyl-1- (2,5-dimethoxy) phenyl) -propenone, and 1.03 g of iron, after purification in the form of hydrochloride recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether, 0.25 g of E-3 (3) hydrochloride are obtained.
  • Step 1 Working as in Step 1 of Example 1, but starting from 3.8 g of 3,4,5-trimethoxy-acetophenone and 3.44 g of 3-nitro-4-methoxybenzaldehyde in 95 ml of methanol containing 2.37 ml of sodium hydroxide overnight at room temperature, after purification by flash chromatography on silica gel (70-230 mesh), eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80/20 by volume), 6.27 g of E-3- (3-nitro-4-methoxy-phenyl) -1- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) -propene free from Z isomer, in the form of a viscous yellow oil.
  • Step 2 In a 50 mL three-necked flask, 500 mg of E-3- (3-nitro-4-methoxy-phenyl) -1- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) propenone are dissolved in 8 mL of chloroform. 40 ⁇ l of bromine in solution in 3 ml of chloroform are then added dropwise. After stirring for 3 hours at room temperature, 40 ⁇ l of bromine in solution in 3 ml of chloroform are added dropwise dropwise and the mixture is stirred for a further 3 hours at room temperature.
  • Step 3 In a three-necked 10 mL, 153 mg of 2,3-dibromo-3- (3-nitro-4-methoxy-phenyl) -1- (3,4,5-triimethoxy-phenyl) -propanone are dissolved in 6 mL of dichloromethane dried over molecular sieve 4A, then
  • Step 4 67.2 mg of E-2-bromo-3- (3-nitro-4-methoxy-phenyl) -1- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) propenone are suspended in 2 mL of ethanol, then 167.5 mg of stannous chloride, as dihydrate, and heated at 80 ° C for 1 hour. After cooling and diluting with 2 ml of water, the pH is brought to 8 by addition of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and extracted 3 times with 5 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography on silica gel (70-230 mesh), eluting with dichloromethane.
  • Step 1 of Example 1 The procedure is as in Step 1 of Example 1, but starting from 4.49 g of 1- (3,4-d-trimethoxy-phenyl) propenone and 3.22 g of 1-methyl-2, 3-Dihydroindole-5-carboxaldehyde - which can be prepared according to Gavinecki et al., Org. Prep. Procedé. Int. (1998), 30, 455-60 - in 100 mL of ethanol containing 4 mL of piperidine and 2 mL of acetic acid, heating at reflux for 48 hours.
  • Step 1 In a 50 ml flask, 1g of Boc-Lys (Boc) -OH. DCHA is dissolved in 10 ml of ethyl acetate and then 1.2 equivalents of a 2M aqueous sulfuric acid solution (ie 2.2 ml) are added. We obtain two clear phases. The organic phase is set aside. 5 ml of cold distilled water are added to the aqueous phase, which is then extracted with 2 ⁇ ⁇ ml of ethyl acetate. The organic phases are combined and washed with 2 ⁇ 10 ml of distilled water, then dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated on a rotary evaporator (bath temperature below 40 ° C.).
  • Step 2 In a 60 ml three-necked flask equipped with a thermometer and a bubble counter, place the Boc-Lys (Boc) -OH (458 mg, 1. 319 mmol) prepared in step 1 in solution. in 7 ml of ethyl acetate. The colorless solution is cooled to 6 ° C. (water + ice bath), then N-methylmorpholine (1.2 equivalents, 146.5 ⁇ l) and then pivaloyl chloride (1.2 equivalents, 163 ⁇ l) are added. The white suspension obtained is maintained at 5.degree. C.
  • the organic phase is dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated on a rotary evaporator.
  • the reaction crude thus obtained is taken up in 5 ml of ethyl acetate and 3 ml of absolute ethanol, and then 1 ml of 4.8N hydrochloric ethanol is added.
  • the medium is heated at 49 ° C. until the expected product is obtained, following the progress of the reaction by LC / MS. When cooling a solid white precipitates. The solid is filtered on sintered glass and washed with ethyl acetate.
  • Example 11 2-Amino-5- [3- (1-nitro-guanidino)] -pentanoic acid hydrochloride ⁇ 2-methoxy-5- [2-methyl-3-oxo-3- (3,4 5-trimethoxy-phenyl) propenyl] -phenyl ⁇ -amide
  • Step 1 3- (3-Amino-4-methoxy-phenyl) -2-methyl-1- (3 ) 4,5-trimethoxy-phenyl) propenone (1 g, 0.279 mmol) is dissolved in 150 ml. dichloromethane then the EEDQ (760.1 mg, 1.1 equivalent) and N ⁇ -Boc-Nco-nitro-L-arginine (980.2 mg, 1.1 equivalent) are added. The suspension is stirred at ambient temperature for 20 hours. The solution obtained is concentrated under vacuum on a rotary evaporator.
  • Step 2 This oil is dissolved in 10 ml of ethyl acetate, then 4 ml of ethanol and 2 ml of 4.8N hydrochloric ethanol solution are added. The medium is heated at 60 ° C. (oil bath temperature) for 12 hours. The white solid obtained is filtered on sintered glass, then rinsed with ethyl acetate and dried under vacuum.
  • Example 12 1-Methyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydrochloride ⁇ 2-methoxy-5- [2-methyl-3-oxo-3- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) -propenyl] phenyl ⁇ amide
  • the crude product is taken up in 30 ml of distilled water, and then the aqueous phase is extracted with 5 ⁇ 60 ml of dichloromethane. The organic phase is washed with a saturated solution of NaCl and then dried over magnesium sulfate. The solvent is evaporated under vacuum.
  • the reaction crude is purified by flash chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol mixture (95/5 by volume). The 197 mg thus purified are dissolved in ethyl acetate (2 ml), then a 4.8N solution of hydrochloric ethanol (17 ⁇ l) is added and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours.
  • Step 1 3- (3-Amino-4-methoxy-phenyl) -2-methyl-1- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) propenone (700 mg, 1.96 mmol) is dissolved in 25 ml. ml of dichloromethane, then HOBT (298 mg, 1.2 equivalents), EDCI (422 mg, 1.2 equivalents) and N-Boc-L-serine (452 mg, 1.2 equivalents) were added. The medium is stirred at room temperature for 3 days. 50 ml of dichloromethane and 25 ml of water are added. The organic phase is decanted, washed with a saturated solution of NaCl and then dried over magnesium sulfate. The solvent is evaporated under vacuum.
  • Step 1 3- (3-Amino-4-methoxy-phenyl) -2-methyl-1- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) propenone (175 mg, 0.5 mmol) is dissolved in 10 ml. ml of dichloromethane and then HOBT (75 mg, 1.1 equivalent), EDCI (106 mg, 1.1 equivalent) and N-Boc-glycine (96 mg, 1.1 equivalent) were added. The medium is stirred at room temperature for 3 days. 10 ml of dichloromethane and 10 ml of water are added. The organic phase is decanted, washed with a saturated solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate. The solvent is evaporated under vacuum.
  • Step 1 3- (3-Amino-4-methoxyphenyl) -2-methyl-1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) propenone (176 mg, 0.5 mmol) is dissolved in 10 ml of dichloromethane and then HOBT (75 mg, 1.1 equivalent), EDCI (106 mg, 1.1 equivalent) and N-Boc-L-valine (120 mg, 1.1 equivalent). The medium is stirred at room temperature for 3 days. 15 ml of dichloromethane and 10 ml of water are added. The organic phase is decanted, washed with a saturated solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate. The solvent is evaporated under vacuum.
  • Step 1 In a 250 ml three-necked flask under argon atmosphere, 5 g of indole-5-carboxaldehyde are dissolved in 90 ml of DMF and 18 ml of DMSO and then cooled to 0 ° C. 2.06 g of 60% sodium hydride in oil are then added portionwise and the mixture is stirred and allowed to return to ambient temperature until the evolution of gas ceases. 8.6 g of (2-trimethylsilyl-ethyl) oxymethyl chloride are then added dropwise, followed by stirring for 20 hours at room temperature.
  • the reaction medium is then poured onto a mixture of 300 ml of water and 100 g of crushed ice, and then extracted 3 times with 160 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the brown oil obtained is purified by flash chromatography on silica gel (70-230 mesh), eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70/30 by volume), to obtain 9 g. (2-trimethylsilyl-ethyl) oxymethyl-indole- ⁇ -carboxaldehyde, in the form of an orange oil used as it is in the next step.
  • Step 2 The procedure is as in Step 1 of Example 1, but starting from 2.1 g of 1- (3-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) -propanone - which can be prepared according to J. Org. Chem. 1981, 46 (14), 2969-71 and 2.76 g of 1- (2-trimethylsilylethyl) oxymethylindole-5-carboxaldehyde in 100 ml of ethanol containing 2 ml of piperidine and 1 ml of acid. acetic acid, heating at reflux for 96 hours.
  • Step 3 In a 250 ml three-necked flask under an argon atmosphere, 2 g of E-2-methyl-3- [1- (2-trimethylsilyl-ethyl) oxymethyl are dissolved. -1_-H -indol-5-yl] -1- (3-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) propenone in 42 ml of THF, then 4.3 ml of a 1 M solution of fluoride is added. of tetra N-butyl ammonium in THF and refluxed for 20 hours.
  • reaction medium is taken up in 75 ml of ethyl acetate and 75 ml of water.
  • the organic phase is decanted, washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the red oil obtained is purified by flash chromatography on silica gel (70-230 mesh), eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70/30 by volume), followed by recrystallization from isopropanol.
  • the reaction medium is taken up in 50 ml of ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Step 1 The procedure is as in Step 1 of Example 1, but starting from 2.24 g of 1- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) -propanone and 2.76 g of 1-tert. Buty Ioxycarbonyl-indole-5-carboxaldehyde - which can be prepared according to J. Org. Chem. 2002, 67 (17), 6256-59 - in 100 mL of ethanol containing 2 mL of piperidine and 1 mL of acetic acid, heating at reflux for 48 hours.
  • Step 2 After purification by flash chromatography on silica gel (70-230 mesh), eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70/30 by volume), 2.2 g of E-2- pure methyl-3- [1 - (1-tert.-butoxycarbonyl-1H-indol-5-yl] -1- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) -propenone as a pale yellow oil as used in the following step Step 2: 0.7 g of E-2-methyl-3- [1- (1-tert.butyloxycarbonyl-1-H-indol-5-yl] -1 - (3 , 4,5-trimethoxy-phenyl) propenone are dissolved in 15 ml of THF, then 1.5 ml of methanol, 0.25 g of sodium, and then stirred 18 hours at room temperature.
  • reaction medium is taken up in 75 ml of ethyl acetate and 35 ml of water.
  • the organic phase is decanted, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • n / a not determined np: not relevant

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Abstract

1,3-Diarylprop-2-èn-1-ones et dérivés, compositions les contenant, procédé de fabrication et utilisation. La présente invention concerne notamment de nouvelles 1,3-diarylprop-2-èn-1-ones substituées ayant une activité thérapeutique, utilisables en particulier en oncologie.

Description

1.3-DIARYLPROP-2-EN-1 -ON.ES, COMPOSITIONS LES CONTENANT
ET UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouvelles 1 ,3-diaryl-prop-2-èn-1 -ones, les compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouvelles 1 ,3-diphénylprop-2- èn-1 -ones spécifiques présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.
Les 1 ,3-diaryl-prop-2-èn-1 -ones ou « chalcones » sont largement décrites dans la littérature depuis plus d'un siècle. Cependant, bien que plusieurs centaines de publications traitent d'applications thérapeutiques des chalcones, peu d'entre elles évoquent leur utilisation en oncologie.
On peut citer parmi les documents décrivant l'utilisation des chalcones en oncologie les brevets et publications suivants :
- WO 01/72980, divulgue des chalcones substituées présentant une activité anticancéreuse et anti-inflammatoire. Ces chalcones sont caractérisées en ce qu'il s'agit de dérivés de 1-(3,5-diméthoxyphényl)-prop-2-èn-1-ones dont le groupement 3-phényle n'est jamais substitué par un groupe amino.
- WO 99/22728, revendique notamment, et de manière générique, des chalcones substituées, pour inhiber l'activité 5α-réductase vis-à-vis d'hormones stéroïdiennes, en vue du traitement de pathologies telles que l'alopécie, la calvitie, l'obésité, des maladies de la peau, le cancer de la prostate, le cancer du sein. Aucun exemple spécifique de chalcone n'est présenté dans la description, seule la structure du produit référencé HZIV 82, (E-3-(4-N,N-diméthylamino-phényl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)-prop-2-èn-1 - one ), est présentée sur la figure 2. - WO 99/00114, revendique l'utilisation de chalcones dont la chaîne prop-2- èn-1-one peut être saturée ou non. Les exemples de préparation sont limités à certaines familles de chalcones. Pour chacun des exemples présentés, un des τleux noyaux phenyles est monosubstitue. Lorsqu'un groupe amino est présent, il est sous la forme N,N-diméthylamino et il est le seul substituant d'un des deux noyaux phenyles portés par la chaîne propènone. Deux produits sont cités comme ayant une activité anticancéreuse. Il s'agit de la 1-(4-hydroxyphényl),3-(2,3-diméthoxyphényl)-prop-2-èn-1-one et de la 1 -(4-hydroxyphényl),3-(2,δ-diméthoxyphényl)-prop-2-èn-1 -one.
- WO 98/58913, présente des chalcones dérivées de 1-(2-hydroxyphényl),3- aryl-prop-2-èn-1-one ayant une activité antiproliférative.
- EP 288794-B1 , revendique l'utilisation en oncologie de 1-(aryl),3-(4-X- phényl)-prop-2-èn-1-ones où X représente un substituant NR2 ou NHCOR, avec R=alkyle.
- WO 91/17749, revendique une méthode de traitement du cancer utilisant notamment des chalcones. Ces chalcones sont décrites et revendiquées de manière très générale Ainsi, de nombreux substituants peuvent remplacer n'importe quel hydrogène, que ce dernier se trouve sur la chaîne prop-2-èn-1 - one ou sur un noyau phényle. Aucune des chalcones décrites ne portent de groupes amino sur l'un ou l'autre des groupes aryles.
- Michael L. Edwards et al., article paru dans J. Med. Chem. 1990, vol. 33, pp 1948-1964, présentent des chalcones utilisables comme agents antimitotiques. Des chalcones dont le phényle en position 3 sur la chaîne prop-2-èn-1-one est substitué soit (i) en position 4 par NHC(0)CH3, C(CH3)3, SCH3, S(0)CH3, N(CH3)2, NH2, NO2, F, CN, OCH(CH3)2, Br, CF3) N-morpholino, NH-butyle, O-butyle, NHC(O)OCH3, O-butyle, N(C2H5)2, soit (ii) en position 3 par NHC(0)CH3, N(CH3)2, NH2, N02 sont présentées et testées in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses. Aucune des chalcones ne porte sur un des noyaux aryles en plus du groupe amino un autre groupe. - Sylvie Ducki et al., article paru dans Bioorg. Med. Chem. Letters 1988, vol. 8, pp 1051-1056, présentent des chalcones ayant une activité antimitotique. Leur étude est basée sur les travaux de Michael L. Edwards et al., cités précédemment. Les auteurs observent que le remplacement d'un substituant 4-N,N-diméthylamino par des substituants 4-méthoxy et 3-hydroxy améliore considérablement l'activité antimitotique, notamment vis-à-vis de cellules K562."
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des produits présentant le motif 1 ,3-diphényl-pro-2-èn-1 -one dont le phényle en position 3 est substitué par deux groupements différents dont un au moins est une aminé ou un précurseur d'aminé, présentent une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline importante.
De plus, ces produits induisent de la nécrose in vivo de façon très importante, ce qui est un résultat très favorable en vue développement ultérieur de médicaments efficaces pour le traitement de cancers.
Ensuite, il a été observé qu'avec les produits de l'invention, la nécrose de la tumeur survient dans les minutes qui suivent l'injection du produit testé, et que le cœur de la tumeur est totalement détruit en moins d'une journée, sans effet apparent sur les cellules saines voisines. Ces produits pourraient dès lors être utiles pour traiter des patients souffrant de tumeurs inopérables, c'est-à-dire dont l'ablation par voie chirurgicale présente un risque très important (i) pour la survie immédiate du patient, ou (ii) pour les conséquences possibles sur sa qualité de vie (invalidation). Enfin, les produits de l'invention, sont généralement rapidement métabolisés par l'organisme, ce qui limite leur effet à long terme.
Ces produits répondent à la formule (I) suivante :
dans laquelle : a) Y est sélectionné dans le groupe constitué par halogène, alkyle linéaire en CrC , alkyle ramifié en C1-C7, alkyle linéaire en C1-C7 substitué, alkyle ramifié en C1-C7 substitué, cycloalkyle, cycloalkyle
- substitué, NH2) NH(R4), N(R4)2, aralkyle, aralkyle substitué, COOH, COO(R4), CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, CN, dans lequel R4 représente un groupe alkyle ou cycloalkyle en C1-C7 éventuellement substitué, et lorsque deux R4 sont présents, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle; b) Ar2 est sélectionné dans le groupe constitué par :
dans lequel :
1 ) lorsque Ar2 est , alors un de R1 , R2 est sélectionné dans le groupe constitué par NH2, NH2.HZ, NHC(0)-acide aminé, NH-(GP); N=(GP) ; dans lequel l'acide aminé est de préférence la serine ; dans lequel GP est un substituant métabolisable permettant le changement de groupe fonctionnel :
NH-(GP) → NH2 ou N=(GP) → NH2 et dans lequel HZ est un acide organique ou minéral ; et
l'autre de R1 , R2 est sélectionné dans le groupe constitué par
CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, SCH3, NH(R5), N(R5)2, N(R5)(GP), N(R5)C(0)-acide aminé, dans lequel Rδ représente un groupe alkyle en C1-C2 et lorsque deux R5 sont présents, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle ;
2) Lorsque Ar2 est , alors A est un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, condensé sur un cycle benzénique B, ledit hétérocycle A est aromatique ou non-aromatique, comprenant 1 ou deux hétéroatomes dont l'un au moins est un atome d'azote - - directement lié à B et porteur d'une chaîne" latérale R8, dans lequel R8 est choisi dans le groupe constitué par H, (C C3)alkyle, (CrC3)alkyl-OH, (CrC^alkyl-O d -C3)alkyle, (C C3)alkyl-NH2j (C C3)aIkyl-NH(R7), (C C3)alkyl-N(R7)2,
, dans lequel R9 est choisi parmi H, (d- C3)alkyle, dans lequel chaque R7 représente indépendamment un groupe (CrC3)alkyle ou (C3-C7) cycloalkyle, ou bien, lorsque deux R7 sont présents, ils sont liés entre eux pour former un hétérocycle à 5 chaînons ;
c) X est sélectionné dans le groupe constitué par O, NOH, NO(R3), dans lequel R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle linéaire en CrC7, alkyle ramifié en C1-C7, cycloalkyle, alkyle linéaire en C1-C7 halogène, alkyle ramifié en C1-C7 halogène, cycloalkyle substitué, cycloalkyle halogène, aralkyle, aralkyle substitué ; et
d) Ar est sélectionné dans le groupe constitué par 2,5-diméthoxyphényle, 2,3,4-triméthoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 2,3,5- triméthoxyphényle, 2,4,5-triméthoxyphényle, 2,3,4,5- tétraméthoxyphényle, 3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy, 3-méthoxy-4,5- éthylènedioxy, 2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy, 2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy, 2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy, 2-méthoxy-3,4- éthylènedioxy.
De façon préférée, X est l'oxygène. Ar est de préférence 3,4,5-triméthoxyphényle ou 3-méthoxy-4,5- méthylènedioxy.
Y est sélectionné de préférence dans le groupe constitué par Cl, Br, CH3,
CH2CH3.
Un premier produit préféré conforme à l'invention a de préférence un
substituant Ar2 tel que Ar2 = , dans lequel R1 et R2 sont sélectionnés dans le groupe de combinaisons (R1 , R2) constitué par, respectivement, (NH2, OCH3), (NH2, OC2H5), (NH2, N(R5)2), (N(R5)2) OCH3), (N(R5)2, OC2H5), (N(R5)2, NH2), (OCH3, NH2), (OC2H5> NH2).
Un premier produit plus préféré conforme à l'invention a un substituant Ar2 tel
que Ar2 = , dans lequel un de R1 , R2 est NHC(0)-acide aminé, et en ce que l'acide aminé est sélectionné parmi les acides aminés naturels et les acides aminés non-naturels. Des acides aminés préférés sont choisis dans le groupe constitué par glycine, N-méthyl-proline, serine, lysine, Nco-nitro-arginine, et l'acide aminé est sous forme enantiomeriquement pure, racémique, ou enrichie en un énantiomère.
Les produits conformes à l'invention sont présents sous forme libre ou salifiée, de préférence sous forme salifiée. Une forme salifiée préférée est un chlorhydrate.
Un second produit préféré conforme à l'invention a de préférence un
substituant Ar2 tel que Ar2 = , dans lequel Ar2 est sélectionné dans le groupe constitué par
R8 représente de préférence un groupe méthyle ou hydroxyméthyle ou 2- diméthylamino-éthyle.
Un produit préféré conforme à l'invention peut être choisi dans le groupe constitué par
E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone ;
E-3-(4-amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone ; Chlorhydrate de E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone ;
E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone ;
E-2-méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone;
E-2-méthyl-3-(1 -méthyl-2,3-dihydro1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone ;
E-2-méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-δ-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone oxime Chlorhydrate de E-2-méthyl-3-[1-(2-diméthylamino-éthyl)-1-H-indol-5-yl]-1 -
(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
E-2-MéthyI-3-(1 -hydroxyméthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone ;
E-2-Méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy- phényl)-propènone ;
E-2-Méthyl-3-[1 -(2-diméthylamino-éthyl)-1 -H-indol-5-yl]-1 -(3-méthoxy-4,5- méthylène-dioxy-phényl)-propènone ; Dichlorhydrate de l'acide (S)-2,6-diamino-hexanoïque {2-méthoxy-5-[2- méthyl-3-oxo-3-(3,4,δ-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide ; 3-(3-[No nitro-L-arginineamido]-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènone; Chlorhydrate de l'acide 1-méthyl-pyrroIidine-2-carboxylique {2-méthoxy-5-[2- méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide. Chlorhydrate de l'acide amino-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3- (3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Un produit plus préféré conforme à l'invention est le chlorhydrate de l'acide (S)-2-amino-3-hydroxy-propanoïque {2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide.
La liste des produits ci-dessous est également représentative de l'invention :
E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3,4,5-triméthoxy-phényI)- propènone
E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyI-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényI)-2-bromo-1-(3,4,6-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-mét hyl-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényI)- propènone
E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényI)-2-propyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-(1 -méthyl-éthyl)-1 -(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(3,4,5-thméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1 -(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènone
E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-(1 -méthyl-éthyl)-1 -(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyI-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényI)- propènone
E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(3,4,5-thméthoxy- phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényI]-2-propyl-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chIoro-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényI]-2-bromo-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényI]-2-éthyl-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényI]-2-propyl-1 -(3,4,5- triméthoxy -phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-
(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3~-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényI]-2-méthyl-1 -(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1 -(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-
(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,δ-diméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,5-diméthoxy-phényl)- propènone
Chlorhydrate de E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone
E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényI)-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone
E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone
E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone
E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone
E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone
E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,5-diméthoxy-phényI)- propènone
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1 -(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1 -méthyl-éthyl)-1 -(2,5- diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1 -(2,5-diméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1 -(2,5-diméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényI)-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1 -(2,δ-diméthoxy-phényl)-propènone
E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1 -(2,δ-diméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-(1 -méthyl-éthyl)-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone
E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone
E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone
E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone
E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,δ-diméthoxy-phényl)-propènone
E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1 -(2,5-diméthoxy-phényl)- propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,5- diméthoxy-phényl)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényi]-2-bromo-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2,5- diméthoxy -phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1 -
(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2,5- diméthoxy-phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1 -méthyl-éthyl)-1-
(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(3"-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)- propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-(1 -méthyl-éthyl)-1 -(2,3,4-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)- propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-(1 -méthyl-éthyl)-1-(2,3,4-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényI]-2-chloro-1-(2,3,4-triméthoxy- phényI)-propènone
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2,3,4-triméthoxy- phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2,3,4-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1 -(2,3,4-triméthoxy- phényl)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,4- triméthoxy-phényl)-propènone
E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,3,4-triméthoxy-phényI)- propènone
E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(2,3,4-triméthoxy-phényl)- propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,3,4-thméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-propyl-1 -(2,3,4-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-(1 -méthyl-éthyl)-1-(2,3,4-triméthoxy- phényI)-propènone
E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)- propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényl)- propènone
E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy-phényi)- propènone
E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,4-triméthoxy- phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2,3,4-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2,3,4-triméthoxy- phéπyl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2,3,4-triméthoxy- phényl)-propènone
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E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2,3,4-triméthoxy- phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1 -(2,3,4- thméthoxy-phényl)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2,3,4-triméthoxy- phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2,3,4-triméthoxy- phényl)-propènone
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E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1 -
(2,3,4-triméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2,3,4-triméthoxy- phényl)-propènone
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E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-
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E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)- propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1 -(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényI)- propènone
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E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)- propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)- propènone
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E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2,3,4,5-tétraméthoxy- phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1 -(2,3,4,5- tétraméthoxy-phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1 -(2,3,4,5- tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1 -(2,3,4,5- tétraméthoxy-phényl)-propènone
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E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1 -(2,3,4,5- tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1 -(2,3,4,5- tétraméthoxy-phényl)-propènone
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E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1 -(2,3,4,5- tétraméthoxy-phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1 -(2,3,4- triméthoxy -phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-
(2,3,4,5-tétraméthoxy-phényl)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1 -(2,3,4,5- tétraméthoxy-phényl)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1 -(2,3,4,5- tétraméthoxy-phényl)-propènone
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E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1 -
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E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1 -
(2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1 -(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)- propènone
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E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényI]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4- éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2-méthoxy-3,4- éthylènedioxy)-propènone
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E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)- propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)- propènone
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E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)- propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)- propènone
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E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2-méthoxy-3,4- éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-3,4- éthylènedioxy)-propènone
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(2-méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-3,4- éthylènedioxy)-propènone
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E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1 -(2-méthoxy-3,4- éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1 -(2- méthoxy-3,4-éthylènedioxy)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1 -méthyl-éthyl)-1 -
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E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1 -(2-méthoxy-4,5- méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N , N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1 -(2-méthoxy-4,5- méthylènedioxy)-propènone
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5- méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2-méthoxy-4,5- méthylènedioxy)-propènone
E-3-[3"-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2- méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone
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E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5- méthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5- méthylènedioxy)-propènone
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E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1 -méthyl-éthyl)-1-(2- méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,δ- méthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-bromo-1 -(2-méthoxy-4,5- méthylènedioxy)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényI]-2-méthyl-1 -(2-méthoxy-4,5- méthylènedioxy)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1 -(2-méthoxy-4,5- méthylènedioxy)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1 -(2,3,4- triméthoxy -phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényI]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-
(2-méthoxy-4,5-méthyIènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5- méthylènedioxy)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1 -(2-méthoxy-4,5- méthylènedioxy)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1 -(2-méthoxy-4,5- méthylènedioxy)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5- méthy!ènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2- méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-
(2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy)-propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)- propènone
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E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-éthyI-1 -(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)- propènone
E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-propyI-1 -(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)- propènone E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-(1 -méthyl-éthyl)-1 -(2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy)-propènone
E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)- propènone
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E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)- propènone
E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-éthyI-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)- propènone E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-propyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)- propènone
E-3-(3-Amino-4-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1 -(2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy)-propènone
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy)-propènone
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1 -(2-méthoxy-4J5- éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyi-1-(2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy)-propènone
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényI]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5- éthyfènedioxy)-propènone E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy)-propènone
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2- méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone
E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-chIoro-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)- propènone
E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)- propènone
E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)- propènone E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)- propènone
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E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)- propènone
E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)- propènone E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)- propènone
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E-3-(4-Amino-3-éthoxy-phényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy)-propènone
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E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-propyl-1-(2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-(2- méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-chloro-1 -(2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényI]-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-propyl-1 -(2,3,4- triméthoxy -phényl)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-méthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1 -
(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-chloro-1-(2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-bromo-1-(2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-méthyl-1-(2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy)-propènone
E-3-[3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-éthyl-1-(2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy)-propènone E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-propyl-1-(2- méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diméthylamino)-4-éthoxy-phényl]-2-(1-méthyl-éthyl)-1-
(2-méthoxy-4,5-éthylènedioxy)-propènone Acide 2-amino-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-5-guanidino-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3- (3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-succinamique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-succinique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènyl]-phényI}-amide Acide 2-amino-3-mercapto-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-
(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-glutamique-{2-méthoxy-5-[2-méthyI-3-oxo-3-(3,4,5-thméthoxy- phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-3-méthyl-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2,6-diamino-caproïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-4-méthylthio-butanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-
(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-caproïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-3-phényl-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide pyrrolidine-2-carboxylique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-3-hydroxy-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-
(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-hydroxy-butanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényI}-amide
Acide 2-amino-3-(1 -ry-indol-5-yl)-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-
3-(3 4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-(4-hydroxyphényl)-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3- oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-2-méthyl-butanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-(N-méthyl-amino)-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényI}-amide
Acide 2-amino-δ-[3-(1-nitro-guanidino)]-pentanoïque-{2-méthoxy-δ-[2-méthyl-
3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 1 -méthyl-pyrrolidine-2-carboxylique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-
(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyI]-phényl}-amide E-2-méthyl-3-(1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone
E-2-méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone;
E-2-méthyl-3-(2,3-dihydro1 -H-indol-5-yI)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone E-2-méthyl-3-(1 -méthyl-2,3-dihydro1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone ;
E-2-méthyl-3-(1 -hydroxyméthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone
E-2-méthyl-3-(1 -hydroxyéthyI-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone
E-2-méthyl-3-(1 -méthoxyméthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone
E-2-méthyl-3-(1 -(Λy,Λ/-diméthylaminoéthyl)-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone E-2-méthyl-3-(1 -(Λ7,Λy-diméthylaminopropyl)-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènone E-2-méthyl-3-[1 -(2-pyrrolidino-éthyl)-1 -H-indol-5-yl]-1 -(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone
Acide 2-amino-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-5-guanidino-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-
(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-succinamique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5- diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-succinique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-3-mercapto-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-
(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-glutamique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy- phényI)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-3-méthyl-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5- diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2,6-diamino-caproïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-4-méthylthio-butanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5- diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-caproïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-phényl-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5- diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide pyrrolidine-2-carboxylique-{2-méthoxy-5-[2-méthyI-3-oxo-3-(2,5- diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-3-hydroxy-propano'ιque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5- diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényI}-amide
Acide 2-amino-3-hydroxy-butanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5- diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-(1 -H-indol-5-yl)-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-
3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-3-(4-hydroxyphényl)-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3- oxo-3-(2,δ-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-2-méthyl-butanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5- diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide- 2-(N-méthyl-amino)-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(2,5- diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-5-[3-(1-nitro-guanidino)]-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl- 3-oxo-3-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 1-méthyl-pyrrolidine-2-carboxylique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-
(2,5-diméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
E-2-méthyl-3-(1-H-indol-5-yl)-1 -(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone
E-2-méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone; E-2-méthyl-3-(2,3-dihydro1 -H-indol-5-yl)-1 -(2,5-diméthoxy-phényl)- propènone
E-2-méthyl-3-(1 -méthyl-2,3-dihydro1 -H-indol-5-yl)-1 -(2,5-diméthoxy-phényl)- propènone ;
E-2-méthyl-3-(1 -hydroxyméthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(2,5-diméthoxy-phényl)- propènone
E-2-méthyl-3-(1 -hydroxyéthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(2,5-diméthoxy-phényl)- propènone
E-2-méthyl-3-(1 -méthoxyméthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(2,6-diméthoxy-phényI)- propènone E-2-méthyl-3-(1 -(Λ/,/V-diméthylaminoéthyl)-1 -H-indol-5-yl)-1 -(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone
E-2-méthyl-3-(1 -(Λ/,Λ-diméthylaminopropyl)-1 -H-indol-5-yI)-1 -(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone
E-2-méthyl-3-[1 -(2-pyrrolidino-éthyl)-1 -H-indol-5-yl]-1 -(2,5-diméthoxy-phényl)- propènone
Acide 2-amino-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5- méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5- méthylènedioxy-phényI)-propènyI]-phényl}-amide
Acide 2-amino-5-guanidino-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyI-3-oxo-3-(3- méthoxy-4,δ-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-succinamique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy- 4,δ-méthyiènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide" 2-amino-succinique-{2-méthoxy-6-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5- méthylènedioxy-phényI)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-mercapto-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3- méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-glutamique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5- méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-3-méthyl-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3- méthoxy-4,δ-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2,6-diamino-caproïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy- 4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-4-méthylthio-butanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3- méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-caproïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5- méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-3-phényl-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3- méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide pyrrolidine-2-carboxylique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3-méthoxy-
4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-hydroxy-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3- méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-hydroxy-butanoïque-{2-méthoxy-δ-[2-méthyl-3-oxo-3-(3- méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-3-(1-H-indol-5-yl)-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo- 3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-amino-3-(4-hydroxyphényl)-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3- oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyI]-phényl}-amide Acide 2-amino-2-méthyl-butanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3- méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide 2-(N-méthyl-amino)-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3- méthoxy-4,δ-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Acide 2-amino-δ-[3-(1 -nitro-guanidino)]-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-
3-oxo-3-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Acide~1-méthyl-pyrrolidine-2-carboxylique-{2-méthoxy-5-[2-méthyI-3-oxo-3-(3- méthoxy-4,δ-méthylènedioxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
E-2-méthyl-3-(1-H-indol-5-yl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthyIènedioxy-phényl)- propènone
E-2-méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy- phényl)-propènone;
E-2-méthyl-3-(2,3-dihydro1 -H-indol-5-yl)-1 -(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy- phényl)-propènone E-2-méthyl-3-(1 -méthyl-2,3-dihydro1 -H-indol-5-yl)-1 -(3-méthoxy-4,δ- méthylènedioxy-phényl)-propènone ;
E-2-méthyl-3-(1 -hydroxyméthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3-méthoxy-4,5- méthylènedioxy-phényl)-propènone
E-2-méthyl-3-(1 -hydroxyéthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3-méthoxy-4,5- méthylènedioxy-phényl)-propènone
E-2-méthyI-3-(1 -méthoxyméthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3-méthoxy-4,5- méthylènedioxy-phényl)-propènone
E-2-méthyl-3-(1 -(Λ/,Λ/-diméthylaminoéthyl)-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3-méthoxy-4,5- méthylènedioxy-phényl)-propènone E-2-méthyl-3-(1 -(/V,Λ/-diméthylaminopropyl)-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3-méthoxy-4,5- méthylènedioxy-phényl)-propènone
E-2-méthyl-3-[1 -(2-pyrrolidino-éthyl)-1 -H-indol-5-yl]-1 -(3-méthoxy-4,5- méthylènedioxy-phényl)-propènone
Des produits selon l'invention seront de préférence choisis parmi E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyI-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone ;
E-3-(4-amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone ; Chlorhydrate de E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone ;
E-3-(3"-amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone ;
E-2-méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone;
E-2-méthyl-3-(1 -méthyl-2,3-dihydro1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone ;
E-2-méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone oxime ; Chlorhydrate de E-2-méthyi-3-[1 -(2-diméthylamino-éthyl)-1 -H-indol-5-yl]-1-
(3,4,5-thméthoxy-phényl)-propènone ;
E-2-Méthyl-3-(1 -hydroxyméthyl-1 -H-indol-δ-yl)-1 -(3,4,δ-triméthoxy-phényl)- propènone ;
E-2-Méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy- phényl)-propènone ;
E-2-Méthyl-3-[1 -(2-diméthylamino-éthyl)-1 -H-indol-5-yl]-1 -(3-méthoxy-4,5- méthylène-dioxy-phényl)-propènone ;
Dichlorhydrate de l'acide (S)-2,6-diamino-hexanoïque {2-méthoxy-5-[2- méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide ; Chlorhydrate de l'acide 2-amino-5-[3-(1-nitro-guanidino)]-pentanoïque-{2- méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyI]-phényl}- amide;
Chlorhydrate de l'acide amino-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-
(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Chlorhydrate de l'acide (S)-2-amino-3-hydroxy-propanoique-{2-méthoxy-5-[2- méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-thméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide Chlorhydrate de l'acide 1-méthyl-pyrrolidine-2-carboxylique {2-méthoxy-5-[2- méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyI]-phényl}-amide.
Les produits conformes à l'invention peuvent être présents sous forme libre ou salifiée, lorsqu'ils comportent au moins un substituant salifiable. Les produits comportent au moins un substituant salifiable seront, de préférence, salifiés. Un substituant salifiable approprié est par exemple un substituant amino, alkylamino, dialkylamino, imino, guanidino, hydrazino, imidazolino, pyrido, pyrimido, pyridazino.
Une forme salifiée préférée est un chlorhydrate.
Une forme salifiée préférée d'un produit conforme à l'invention ayant des propriétés particulièrement avantageuses est le chlorhydrate de l'acide (S)-2- amino-3-hydroxy-propanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide, de structure suivante :
.Chlorhydrate
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'adminisitration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer :
• les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine
• les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou Poxaliplatine • les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine
• les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel) • les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone
• les topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex
• les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine
• les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6- thioguanine
• les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine
• le méthotrexate et l'acide folinique « les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques
• les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Un produit conforme à l'invention pourra favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire. Plus particulièrement, les produits de la présente invention seront utilisés dans leur première application thérapeutique pour inhiber la croissance des cellules cancéreuses et en même temps la destruction des vaisseaux existants. L'inhibition de la vascularisation est déterminée par un test de détachement cellulaire tel que décrit ci-après.
Test permettant de déterminer l'inhibition de la vascularisation
Un test de détermination du détachement des cellules endothéliales a été établi afin de sélectionner les produits sur la base de leur activité «in vitro». Ce test de détermination du détachement des cellules endothéliales est caractérisé en ce que les cellules endothéliales, ensemencées dans des plaques dont le fond est recouvert d'un agent liant choisi de préférence parmi la gélatine, la fibronectine ou la vitronectine, après culture, sont additionnées par un milieu contenant le composé à tester, puis les cellules sont marquées avec une substance fluorescente, les cellules qui se sont détachées sont éliminées par lavage et la fluorescence des cellules restantes est comptée au fluorimètre.
Ce test consiste à mesurer le détachement des cellules endothéliales cultivées sur des substrats à base d'un agent liant choisi de préférence parmi la fibronectine, la vitronectine ou la gélatine. De préférence un jour après l'ensemencement des cellules en plaques contenant par exemple 96 puits, le milieu de culture est remplacé par un milieu contenant le composé à tester en absence de sérum. On prépare six fois la même préparation à trois concentrations différentes (0.1 , 0.3 et 0.6 μM) et six fois le contrôle sans adjonction de produit antivasculaire. Après deux heures de traitement avec la substance à tester, les cellules sont marquées avec la calcéine-AM (1.6 μg/ml) dans du milieu de culture supplémenté avec 0.1 % de BSA. Les cellules qui se sont détachées sont éliminées par lavage avec le milieu de culture contenant 0.1 % de sérum albumine bovine ; on ajoute 100 μl de milieu à chaque puits. La fluorescence des cellules restantes est comptée au fluorimètre. Les données obtenues sont exprimées par rapport au témoin (cellules non traitées). L'évaluation du détachement des cellules endothéliales in vitro est déterminée de la façon suivante. Les cellules HDMEC (Human Dermal Microvascular Endothelial Cells, Promocell, c-122102) sont cultivées dans un milieu ECGM-MV qui contient 5 % de sérum de veau fœtal, des facteurs de croissance (EGF 10 ng/ml, hydrocortisone 1 μg/ml, 0.4 % supplément de croissance avec héparine) et des antibiotiques (amphotericine 50 ng/ml, gentamicine 50 μg/ml). Pour le test de détachement, les HDMEC sont ensemencées à 5,000 cellules dans des plaques 96 puits à fond clair (Costar) pré-coatées avec de la fibronectine (10 μg/ml) ou de la vitronectine (1 μg/ml) ou de la gélatine. Vingt quatre heures plus tard, le milieu de culture est remplacé par du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA contenant les produits indiqués. Les concentrations testées sont 0,1-0,3 et 1 μM pour chaque produit. Après deux heures de traitement, les cellules sont marquées pendant une heure à la calcéine (1.6 μg/ml, Molecular Probes) dans du milieu ECGM- MV 0.1 % BSA. Les cellules détachées sont ensuite enlevées par lavage avec du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA; 100 μl de milieu est ajouté à chaque puits. La fluorescence des cellules qui restent attachées au substratum du puits est comptée à l'aide d'un fluorimètre, Spectrafluor Plus (Tecan, excitation 485 nm, et émission 535 nm). Les données sont la moyenne de six échantillons différents et sont exprimées en pourcentage du contrôle (cellules non traitées).
Un effet de détachement cellulaire supérieur ou égal à 15 % est considéré comme significatif.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la polymérisation de la tubuline in vitro.
Evaluation de l'inhibition de polymérisation de tubuline
La tubuline est purifiée à partir de cerveaux de porc selon des méthodes publiées (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70, 765-768. Weingarten et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 72, 1858-1862). Brièvement, les cerveaux sont broyés et centrifugés dans un tampon d'extraction. La tubuline, contenue dans le surnageant de l'extrait subit deux cycles successifs de polymérisation à 37°C et dépolymérisation à 4°C, avant d'être séparée des MAPs (Microtubule Associated Proteins) par chromatographie sur colonne de phosphocellulose P11 (Whatman). La tubuline, ainsi isolée est pure à plus de 95 %. Elle est conservée dans un tampon nommé RB/2 30 % glycérol, dont la composition est MES-NaOH [acide 2-(N-morpholino)-éthanesulfonique] 50 mM, pH6.8 ; MgCI2 0.25 mM ; EGTA 0.5 mM ; glycérol 30 % (v/v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM.
La polymérisation de la tubuline en microtubules est suivie par turbidimétrie comme suit : la tubuline est ajustée à une concentration de 10 μM (1 mg/ml) dans le tampon RB/2 30 % glycérol auquel on ajoute 1mM GTP et 6mM MgCI2. La polymérisation est déclenchée par une augmentation de la température de 6°C à 37°C dans une cuve de 1 cm de trajet optique, placée dans un spectrophotomètre UVIKON 931 (Kontron) équipé d'un porte cuve thermostaté. L'augmentation de la turbidité de la solution est suivie à 350 nm.
Les produits sont mis en solution à 10 mM dans le DMSO et ajoutés à des concentrations variables (0.5 à 10 μM) à la solution de tubuline avant polymérisation. La CI5o est définie comme la concentration de produit qui inhibe de 50 % la vitesse de polymérisation. On considère comme très actif un produit dont la Cl50 est inférieure ou égale à 3 μM.
Evaluation de l'inhibition de prolifération de cellules HeLa
On évalue la prolifération des cellules HeLa en mesurant l'incorporation de [14C]-thymidine de la façon suivante. Les cellules HeLa (cellules épithéliales tumorale d'origine humaine) sont cultivées dans un milieu DMEM (Gibco) qui contient 10 % de sérum de veau fœtal et des antibiotiques (pénicilline 1 %, streptomycine 1 %). Pour effectuer le test de prolifération, on ensemence les cellules dans des microplaques cytostar 96 puits (Amersham), à raison de 5000 cellules par puits. On ajoute ensuite la [1 C]-thymidine (0.1 μCi/puits) et les produits à évaluer. On utilise des concentrations variables de produits jusqu'à 10 μM ; le DMSO (solvant utilisé pour solubiliser les produits) ne doit pas excéder 0.5 % dans le milieu. 48 heures après incubation à 37°C, on mesure la radioactivité incorporée dans les cellules par comptage de la plaque dans un compteur TRI-LUX (Wallac). La CI5o est définie comme la concentration de produit qui diminue de 50 % la radioactivité par rapport à un contrôle non traité. On considère qu'un produit dont la CI50 est inférieure à 1 μM est cytotoxique
Evaluation de l'effet de détachement de cellules endothéliales HDMEC
L'évaluation du détachement des cellules endothéliales in vitro est déterminée de la façon suivante : Des cellules HDMEC (Human Dermal Microvascular Endothelial Cells, Promocell, c-122102) sont cultivées dans un milieu ECGM-MV qui contient 5 % de sérum de veau fœtal, des facteurs de croissance (EGF 10 ng/ml, hydrocortisone 1 μg/ml, 0.4 % supplément de croissance avec héparine) et des antibiotiques (amphotéricine 50 ng/ml, gentamicine 50 μg/ml). Pour le test de détachement, les HDMEC sont ensemencées à 5,000 cellules dans des plaques 96 puits à fond clair (Costar) pré-coatées avec de la fibronectine (10 μg/ml) ou de la vitronectine (1 μg/ml) ou de la gélatine. Vingt quatre heures plus tard, le milieu de culture est remplacé par du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA contenant les produits indiqués. Les concentrations testées sont 0,1 -0,3 et 1 μM pour chaque produit. Après deux heures de traitement, les cellules sont marquées pendant une heure à la calcéine (1.6 μg/ml, Molecular Probes) dans du milieu ECGM- MV 0.1 % BSA. Les cellules détachées sont ensuite enlevées par lavage avec du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA; 100 μl de milieu est ajouté à chaque puits. La fluorescence des cellules qui restent attachées au substratum du puits sont comptées à l'aide d'un fluorimètre, Spectrafluor Plus (Tecan, excitation 485 nm, et émission 535 nm). Les données sont la moyenne de six échantillons différents et sont exprimées en pourcentage du contrôle (cellules non traitées).
Un effet de détachement cellulaire supérieur ou égal à 15 % est considéré comme significatif.
Evaluation de la nécrose tumorale in vivo
Des souris sont élevées soit par IFFA-CREDO (Domaine des Oncins, 69210 L'ArbresIe, France) à partir d'une race obtenue par Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, USA, ou bien par Charles River France (76410 St Aubin lès Elbeuf, France) à partir d'une race obtenue par Charles River, USA. Les souris pèsent initialement plus de 18 g au début de l'essai. Elles ont un accès libre à la nourriture (UAR référence 113, Villemoisson, 91160 Epinay sur Orge, France) et à l'eau.
Les tumeurs utilisées sont actuellement transplantées dans nos laboratories. Toutes ces tumeurs sont au Frederick Cancer Research Facility (Frederick, MD, USA) au dépôt de tumeurs congelées du National Cancer Institute (NCI), ou à l'American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA).
Les techniques de transplantation de tumeur, la chimiothérapie et l'analyse de données, ont été présentées en détail (Corbett et al., 1982a; Corbett et al., 1982b).
Pour résumer, les animaux nécessaires pour une expérience sont rassemblés et implantés bilatéralement au jour 0 (zéro).
La croissance des tumeurs solides se développe librement jusqu'à la taille désirée. Les souris sont alors traitées par injection intraveineuse d'un composé test en solution. L'échantillonage de tumeurs s'effectue habituellement (mais pas nécessairement) 24 heures après le traitement.
Les souris sont tuées par dislocation cérébrale. Les tumeurs implantées, ainsi que la peau les recouvrant et les tissus à proximité sont collectés et conservés dans du formaldéhyde 10 % (v/v) (Carlo Erba, Val de Reuil, France).
Les échantillons sont ensuite traités, sectionnés, colorés avec de l'hematoxyline, de l'eosine et du jaune safran, puis sont examinés macroscopiquement. La nécrose tumorale (nécrose ± dégénération) est évaluée microscopiquement en utilisant une échelle d'importance de 0 à 5 :
0 = absence de nécrose ;
1 = minimale, <5% ;
2 = faible, 5-25% ; 3 = modérée, 25-50% ;
4 = prononcée, 50-75% ;
5 = importante, >75%).
Les valeurs assignées à la nécrose tumorale 24 heures après administration du composé testé correspondent uniquement à une nécrose dépendant du produit pouvant être différenciée avec certitude de n'importe quelle nécrose existante provenant de l'expérience.
La nécrose due à l'expérience a été évaluée sur un contrôle non traité.
Le modèle de tumeur est un adénocarcinome murin C51. Cette tumeur du colon est un adénome colique muqueux de grade III. Celle-ci est maintenue par des passages subcutanés en série tous les 18 jours dans des souris femelles BALB/c. Les expériences ont été conduites dans des souris femelles BALB/c.
Résultats
Dans les conditions telles que décrites, les résultats suivants ont été obtenus pour les exemples décrits ci-après :
- Exemple 1 : dose sélectionnée 24.5 mg/kg/inj - Nécrose de grade 5
- Exemple 2 : dose sélectionnée 50 mg/kg/inj - Nécrose de grade 5 Références
CORBETT, T.H., LEOPOLD, W.R., DYKES, D.J., ROBERTS, B.J., GRISWOLD, D.P., Jr. and SCHABEL, F.M., Jr., Toxicity and anticancer activity of a new triazine antifolate (NSC 127755). Cancer Res., 1982a, 42, 1707-1715.
CORBETT, T.H., ROBERTS, B.J., TRADER, M.W., LASTER, W.R., Jr., GRISWOLD, D.P., Jr. and SCHABEL F.M., Jr., Response of transplantable tumors of mice to anthracenedione derivatives alone and in combination with clinicaily useful agents. Cancer Treat. Rep., 1982b, 66, 1187-1200.
Définitions
« Halogène » est un élément choisi parmi F, Cl, Br, et I.
« Alkyle linéaire en CrC » est un substituant choisi parmi méthyle, éthyle, n- propyle, n-butyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle.
« Alkyle ramifié en C C » est un substituant choisi parmi 1 -méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1 ,1-diméthyléthyle, 1-méthylbutyle, 2-méthylbutyle, 3-méthyIbutyle, 1 ,1 -diméthylpropyle, 1 ,2-diméthylpropyle, 2,2-diméthylpropyle, 1 -méthylpentyle, 2-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 4-méthylpentyle, 1 ,1-diméthylbutyle, 1 ,2-diméthylbutyle, 1 ,3-diméthylbutyle, 2,2-diméthylbutyle, 2,3-diméthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, 1 ,1 ,2- trimethylpropyle, 1 ,2,2-triméthylpropyle, 1-éthyl,1-méthylpropyle, 1 -éthyl,2- méthylpropyle, 1-éthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1-méthylhexyle, 2-méthylhexyle, 3-méthylhexyle, 4-méthylhexyle, 5-méthylhexyle, 1 ,1-diméthylpentyle, 1 ,2- diméthylpentyle, 1 ,3-diméthylpentyle, 1 ,4-diméthylpentyle, 2,2- diméthylpentyle, 2,3-diméthylpentyle, 2,4-diméthylpentyle, 3,3- diméthylpentyle, 3,4-diméthylpentyle, 4,4-diméthylpentyle, 1 ,1 ,2- triméthylbutyle, 1 ,1 ,3-triméthylbutyle, 1 ,2,2-triméthylbutyle, 1 ,2,3- triméthylbutyle, 1 ,3,3-triméthylbutyle, 2,2,3-triméthylbutyle, 2,3,3- triméthylbutyle, 1 ,1 ,2,2-tétraméthylpropyle, 1 -éthylpentyle, 2-éthylpentyle, 3- éthylpentyle, 1 -éthyl, 1-méthylbutyle, 1-éthyl,2-méthylbutyle, 1 -éthyl,3- méthylbutyle, 2-éthyl, 1 -méthylbutyle, 2-éthyI,2-méthylbutyle, 2-éthyl,3- méthylbutyle, 1-propylbutyle, 1 -(1-méthyléthyl)butyle, 1 -(1-méthyléthyl),2- méthylpropyle.
« Cycloalkyle » peut être un substituant choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, bicyclo[2.2.1]heptyle.
« Aryle » peut être un substituant choisi parmi phényle, Tiaphtyle, pyridyle, quinoleyie, isoquinoleyie, pyrimidyle, piperazinyle, triazinyle, carbazolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, triazolyle, tetrazolyle, benzotriazolyle, thienyle, furyle, pyrolyle, benzothiényle, benzofuryle, indolyle.
« Aralkyle » est un substituant alkyle, lui-même substitué par un groupement aryle tel que défini ci-dessus. Un groupement benzyle est un exemple de substituant aralkyle.
Le terme « substitué» notamment présent dans les expressions « alkyle linéaire en C-1-C7 substitué », « alkyle ramifié en C1-C7 substitué », «cycloalkyle substitué», « aralkyle substitué », se rapporte nécessairement à un substituant différent de H, qui peut être choisi parmi alkyle, F, Cl, Br, I, N(R7, R8), N(0)(R7, R8)( NO, N02, 0(R7), S(R7), SO(R7), S02(R7), OS02(R7), P03(R7), OP03(R7), CO(R7), COO-(R7), CONH-(R7), CON(R7, R8), CN, C≡C-(R7), N=C-(R9), aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle; dans lequel R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylene, aryle, hétéroaryle, aralkyle, C(0)-(R7), C(S)- (R7), alkyle-0(R7), alkyle-S(R7), alkyle- N(R7, R8), dans lequel lorsque R7, R8 sont simultanément présents, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle, R9 est sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alkylene, aryle, hétéroaryle, aralkyle, alkyle-0(R7), alkyle-S(R7), alkyle-N(R7, R8); et à tous les autres substituants acceptables connus de l'homme de l'art à la date de dépôt de l'invention.
« Acide aminé » comprend les acides aminés naturels et artificiels, sous forme enantiomeriquement pure ou en mélange. « Aminoacide » ou « amino-acide » sont des synonymes de « acide aminé ». « Substituant métabolisable » comprend tous les substituants présentant au moins un groupe fonctionnel clivable par le métabolisme d'un être vivant. Des exemples de groupes fonctionnels clivables incluent des amides, imides, imines, esters, lactones, lactames, acétals, hémiacétals, carbonates, carbamates, urées.
« Acide organique » comprend les molécules organiques possédant au moins un groupe fonctionnel donneur de protons, par exemple COOH, S03H, OS03H, P03H2, OP03H2, et éventuellement OH, lorsque ce dernier groupe fonctionnel est directement lié à un noyau aromatique ou heteroaromatique. « Acide minéral » comprend des produits minéraux donneurs de protons (H+), par exemple HCI, HBr, Hl, HI04, H2S, H2S04, H3P02, H3P04, HN03 ; ou des espèces susceptibles de donner des acides minéraux par réaction, par exemple AICI3, AIBr3, SnCI , SiCl , TiCI , FeCI3, RuCI3 qui peuvent réagir dans un solvant protique tel que l'eau selon :
MaZb + bH20 → a{M(OH)b et/ou [MOn(OH)b-2n +nH20]} + bHZ
Avec a, b, n des coefficients stœchiométriques entiers ou réels, M choisi parmi les métaux donnés en exemple ci-dessus, et Z un halogène.
Dans ce qui suit, les produits répondant à la Formule (I) seront représentés par une formule générale (I) dans laquelle Ar est remplacé par un phényle substitué par n groupements méthoxy, étant entendu que n prend la valeur 2, 3, ou 4 et que la position des groupements méthoxy sur le phényle est telle que définie plus haut.
Les chalcones de formule générale (I),
dans laquelle X représente un atome d'oxygène, Y est différent d'un atome d'halogène et n, Ri et R2 sont définis tels que précédemment avec Ri ou R2 représentant un radical amino, peuvent être préparées par couplage entre une cétone aromatique de formule générale (II), dans laquelle Y est différent d'un atome d'halogène, et un aldéhyde aromatique de formule générale (III), dans les conditions décrites dans J. Med. Chem., 1990, 33, 1948. Ce couplage est suivi de la réduction du radical nitro en radical amino selon le schéma (I) :
, = NHBoc, N02; R2 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 (I) ou R2 = NHBoc, N02; R, = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 réduction ou déprotection
R, = NH2; R2 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 ou R2 = NH2; R, = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2
Schéma (I)
On opère généralement dans un appareil de type Soxhlet au reflux d'un alcool, tel que l'éthanol en présence de pipéridine, d'acide acétique et de tamis moléculaire. Il est entendu que le couplage entre la cétone de formule générale (II) et l'aldéhyde de formule générale (III) peut être également effectué avec un radical Ri ou R2 dans lequel le radical nitro est remplacé par un radical amino. II est entendu que le couplage peut également être effectué avec le radical Ri ou R2 représentant une forme protégée quelconque de la fonction aminé aromatique, telle que, à titre d'exemple non limitatif, tert.butyloxy- carbonylamino (NHBoc). Le clivage du groupement protecteur de la fonction aminé aromatique peut être effectué dans les conditions décrites dans Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley éditeur). Dans le cas particulier de la réduction du radical nitro en radical amino, il est possible d'utiliser des méthodes de réduction catalytique, comme l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme du palladium sur charbon à 3 %, ou de réduction chimique, comme le fer en présence d'acide chlorhydrique ou le chlorure stanneux.
Les aldéhydes aromatiques de formule générale (III) sont soit commerciaux soit précédemment décrits dans la littérature.
Les cétones aromatiques de formule générale (II) sont décrites dans la littérature et généralement préparées à partir des aldéhydes aromatiques correspondants qui sont commerciaux. Lorsque Y représente un radical alkyle ou aralkyle éventuellement substitué, on opère avantageusement en faisant réagir l'aldéhyde avec un réactif organométallique convenablement choisi puis en oxydant l'alcool benzylique ainsi obtenu dans les conditions décrites dans J. Med. Chem., 1990, 33, 1948. Lorsque Y représente un radical carboxy, carboxylate ou carboxamide, il est avantageux de faire réagir ledit aldéhyde avec un diazoacétate dans les conditions décrites dans Synlett, 1996, 369.
Les chalcones de formule générale (I),
dans laquelle X représente un atome d'oxygène, Y représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome ou de chlore, et n, Ri et R2 sont définis tels que précédemment avec Ri ou R2 représentant un amino, peuvent être préparées par addition d'halogène puis déshydrohalogénation d'une chalcone dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène selon le schéma (II). Il est particulièrement avantageux d'opérer cette séquence d'addition-élimination sur une forme protégée du radical amino, telle que le radical nitro ou NHBoc, puis de réduire ou de déprotéger. 1 ) addition d'halogène
R., = NHBoc, N02; R2 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 ou R2 = NHBoc, N02; R, = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 réduction ou déprotection
R, = NH2; R2 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 ou R2 = NH2; R, = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2
Schéma (II)
L'addition d'halogène, de préférence brome ou chlore, s'effectue généralement dans un solvant comme le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone à une température comprise entre 0 et 60°C. La déshydrohalogénation est généralement effectuée dans un solvant tel que le dichlorométhane en présence d'une base organique ou minérale, comme la triéthylamine ou la soude ou le carbonate de potassium à une température comprise entre 0°C et le reflux du milieu réactionnel.
Les chalcones de formule générale (I),
dans laquelle X représente un atome d'oxygène, Y est différent d'un atome d'halogène et n, Ri et R2 sont définis tels que précédemment avec Ri ou R2 représentant un radical amino, peuvent également être préparées par déplacement nucleophile d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Y représente un atome d'halogène, préférentiellement un atome de brome. Dans ce cas il est avantageux de protéger préalablement la fonction cétone selon le schéma général (III) :
(0
R, = NHBoc, N02, NH2; R2 = ou R2 = NHBoc, N02, NH2; R, «
(réduction ou déprotection)
R, = NH2; R2 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 ou R2 = NH2; R, = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2
(I)
Schéma (III)
Les chalcones de formule générale (I),
dans laquelle X représente un atome d'oxygène, Y représente un radical méthylène substitué et n, Ri et R2 sont définis tels que précédemment avec Ri ou R2 représentant un radical amino, peuvent également être préparées par déplacement nucleophile d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical bromomethyle, dans les conditions décrites dans J. Org. Chem., 1967, 3830, selon le schéma général (IV) :
(I)
R, = NHBoc, N02, NH2; R2 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 ou R2 = NHBoc, N02, NH2; R, = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2
(réduction ou déprotection)
Schéma (IV)
Les schémas (III) et (IV) illustrent, de manière non limitative, des méthodes de modifications du substituants Y sur une chalcone déjà formée, toute autre méthode connue de l'homme de l'art pouvant être utilisée pour modifier ledit substituant Y.
Les chalcones de formule générale (I),
dans lesquelles X représente un radical N-OR3 et Y, n, Ri et R2 sont définis tels que précédemment avec Ri ou R2 représentant un amino, peuvent être préparées par action d'une hydroxylamine sur un produit de formule générale (I) dans lequel X représente un atome d'oxygène selon le schéma (V) :
(réduction/déprotection)
(I)
R = NHBoc, N02, NH2; R2 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 ou R2 = NHBoc, N02, NH2; R, = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2
Schéma (V)
Il est entendu que la présente invention se rapporte également aux prodrogues, en particulier aux prodrogues hydrosolubles, des chalcones de formule générale (I),
dans lesquelles X représente un atome d'oxygène ou un radical N-OR3, et Y, n, Ri et R2 sont définis tels que précédemment avec Ri ou R2 représentant un dérivé clivable du radical amino. Parmi les dérivés clivables du radical amino, on entend plus particulièrement les dérivés d'aminoacides qui peuvent être préparés par couplage de type peptidique entre
(i) un produit de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un radical N-OR3, dans laquelle Y, n, Ri et R2 sont définis tels que précédemment avec Ri ou R2 représentant un radical amino, et
(ii) un aminoacide, naturel ou modifié, éventuellement sous forme protégée, exception faite de sa fonction carboxylique, selon le schéma (VI), étant entendu que lorsque l'aminoacide est partiellement protégé le couplage est suivi d'une étape de déprotection :
R, = NH2; R2 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 R, = NH-C(0)-AA; R2 = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 ou R2 = NH2; R, = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2 ou R2 = NH-C(0)AA; R, = Me, Et, OMe, OEt, SMe, NMe2
Schéma (VI)
Le couplage de type peptidique est effectué dans des conditions classiques, dans un solvant organique, tel que le dichlorométhane, en présence d'un agent de couplage et/ou d'activation comme à titre d'exemple non limitatif le mélange EDCI/HOBT.
Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
Exemple 1 : E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènone
Etape 1 : Dans un tricol de 25 mL, surmonté d'un Soxhlet rempli de tamis moléculaire 3A, sont successivement ajoutés 2,24 g de 1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propanone, qui peut être préparée selon Biorg. Med. Chem. 1998, 8(9), 1051 , 1 ,85 g de 3-nitro-4-méthoxy-benzaldéhyde, 2 mL de pipéridine et 1 mL d'acide acétique dans 20 mL d'ethanol. Le milieu est porté au reflux pendant 48 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris par 100 mL d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes). On obtient ainsi 2 g de E-3-(3-nitro-4- méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone, contenant environ 5 % d' l'isomère Z, sous forme d'un solide jaune dont le point de fusion est compris entre 45 et 50°C.
Etape 2 : Dans un tricol de 50 mL, 485 mg de 3-(3-nitro-4-méthoxy-phényl)-2- méthyl-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone, obtenue à l'étape précédente, sont mises en suspension dans 20 mL d'ethanol et 2,5 mt d'eau. On porte à reflux puis on ajoute 0,25 mL d'acide chlorhydrique à 37 % et par portions 2,09 g de limaille de fer. Le reflux est maintenu 30 minutes, puis le mélange est refroidi. Après addition de 2 g de carbonate de potassium, les insolubles sont filtrés et lavés par 3 fois 25 mL d'ethanol. Après concentration des filtrats sous pression réduite, le résidu est repris par 50 mL d'eau et extrait par 3 fois 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu orangé ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes). On obtient ainsi 0,35 g de E-3-(3-amino-4- méthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone pure sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion (Kofler) = 142°C. - analyse élémentaire : % C = 67,26 ; % H = 6,80 ; % N = 3,97.
Exemple 2 : E-3-(4-Amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènone
Etape 1 : En opérant comme à l'étape 1 de l'exemple 1 , mais à partir de 2,24 g de 1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propanone et 1 ,81 g de 4-nitro-3- méthoxy-benzaldéhyde dans 75 mL d'ethanol contenant 2 mL de pipéridine et 1 mL d'acide acétique, en chauffant au reflux pendant 96 heures, on obtient après purification par flas -chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 0,7 g de E-3-(4-Nitro-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènone exempte d'isomère Z, sous forme d'une huile très visqueuse jaune.
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 2 de Pexemplel , mais à partir de 700 mg de 3-(4-nitro-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone, et de 3,09 g de fer, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes), 0,55 g de E-3-(4-amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone pure sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion (Kofler) = 140°C.
- analyse élémentaire : % C = 67,27 ; %H = 6,68 ; % N = 3,93.
Exemple 3 : Chlorhydrate de la E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2- méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone
Etape 1 : En opérant comme à l'étape 1 de l'exemple 1 , mais à partir de 3,8 g de 1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propanone et 3,7 g de 3-nitro-4-méthoxy- benzaldéhyde dans 75 mL d'ethanol contenant 4 mL de pipéridine et 2 mL d'acide acétique, en chauffant au reflux pendant 96 heures, on obtient après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), puis recristallisation dans l'acétate d'isopropyle, on obtient 0,3 g de E-3-(3-nitro-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone exempte d'isomère Z, sous forme de cristaux jaunes fondant à 104°C.
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 2 de l'exemplel , mais à partir de 280 mg de 3-(3-nitro-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(2,5-diméthoxy-phényl)- propènone, et de 1 ,03 g de fer, on obtient, après purification sous forme de chlorhydrate recristallisé dans un mélange d'ethanol et d'oxyde de diéthyle, 0,25 g de chlorhydrate de E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(2,5- diméthoxy-phényl)-propènone pur sous forme de cristaux jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion (Kofler) = 178°C.
- analyse élémentaire : % C = 62,47 ; %H = 6,01 ; % N = 3,77 ; % Cl = 9,14.
Exemple 4 : E-3-(3-Amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1 -(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènone )
Etape 1 : En opérant comme à l'étape 1 de l'exemple 1 , mais à partir de 3,8 g de 3,4,5-triméthoxy-acétophénone et 3,44 g de 3-nitro-4-méthoxy- benzaldéhyde dans 95 mL de méthanol contenant 2,37 mL d'hydroxyde sodium pendant une nuit à température ambiante, on obtient après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 6,27 g de E-3-(3-nitro-4-méthoxy-phényl)-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone exempte d'isomère Z, sous forme d'une huile jaune visqueuse.
Etape 2 : Dans un tricol de 50 mL, 500 mg de E-3-(3-nitro-4-méthoxy-phényl)- 1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone sont dissous dans 8 mL de chloroforme. On ajoute alors goutte à goutte 40 μL de brome en solution dans 3 mL de chloroforme. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute de nouveau goutte à goutte 40 μL de brome en solution dans 3 mL de chloroforme et on agite 3 heures supplémentaires à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par flash- chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50/50 en volumes). On obtient ainsi, 554 mg de 2,3-dibromo-3-(3-nitro-4-méthoxy-phényl)-1 -(3,4,5-triiméthoxy- phényl)-propanone, dont la caractéristique est la suivante :
- spectre de masse (EI/DCI) M+ = 533.
Etape 3 : Dans un tricol de 10 mL, 153 mg de 2,3-dibromo-3-(3-nitro-4- méthoxy-phényl)-1-(3,4,5-triiméthoxy-phényl)-propanone sont dissous dans 6 mL de dichlorométhane séché sur tamis moléculaire 4A, on ajoute alors
81 μL de triéthylamine anhydre et on agite à température ambiante pendant 24 heures. On ajoute alors 40 μL de triéthylamine anhydre supplémentaire et on agite de nouveau 72 heures à température ambiante. Après addition de 5 mL d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 2 fois 5 mL d'eau et séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 116 mg de E-2-bromo-3-(3-nitro-4-méthoxy-phényl)- 1 -(3,4,δ-triméthoxy-phényl)-propènone, contenant environ 10 % de son isomère Z, utilisé tel quel dans la suite de la synthèse.
Etape 4 : 67,2 mg de E-2-bromo-3-(3-nitro-4-méthoxy-phényl)-1 -(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènone sont mis en suspension dans 2 mL d'ethanol, puis on ajoute 167,5 mg de chlorure stanneux, sous forme de dihydrate, et on chauffe à 80°C pendant 1 heure. Après refroidissemnt et dilution avec 2 mL d'eau, on amène le pH à 8 par addition d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait 3 fois par 5 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par du dichlorométhane. On obtient ainsi 34,4 mg de E-2-bromo-3-(3-amino-4- méthoxy-phényl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone, exempte d'isomère Z, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Chromatographie sur plaque de silice : Rf = 0,16 (solvant dichlorométhane), - spectre de masse (EI/DCI) M+ = 422.
Exemple 5 : E-2-Méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone
On opère comme à l'étape 1 de l'exemple 1 , mais à partir de 4,49 g de 1- (3,4,5-triméthoxy-phényl)-propanone et 3,18 g de 1 -méthyl-indole-5- carboxaldéhyde - qui peut être préparé selon Terent'ew et coll., J. Gen. Chem USSR (1962), 32, 1311 - dans 100 mL d'ethanol contenant 4 mL de pipéridine et 2 mL d'acide acétique, en chauffant au reflux pendant 48 heures. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), puis recristallisation dans Péthanol, on obtient 2,5 g de E-2- méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone pure, sous forme de cristaux jaune-pâles dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion (Kofler) = 136°C.
- analyse élémentaire : % C = 72,52 ; %H = 6,45; % N = 3,87.
Exemple 6 : E-2-Méthyl-3-(1-méthyl-2,3-dihydro-1-H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènone
On opère comme à l'étape 1 de l'exemple 1 , mais à partir de 4,49 g de 1- (3,4,δ-triméthoxy-phényl)-propènone et 3,22 g de 1-méthyl-2,3-dihydro- indole-5-carboxaldéhyde - qui peut être préparé selon Gavinecki et coll., Org. Prep. Proced. Int. (1998), 30, 455-60 - dans 100 mL d'ethanol contenant 4 mL de pipéridine et 2 mL d'acide acétique, en chauffant au reflux pendant 48 heures. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes), puis cristallisation dans l'oxyde d'isopropyle, on obtient 1 ,2 g de E-2-méthyl-3-(1-méthyl-2,3-dihydro-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone pur, sous forme de cristaux jaune-pâles dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion (Kofler) = 85°C.
- analyse élémentaire : % C = 71 ,91 ; %H = 7,04; % N = 3,79.
Exemple 7 : E-2-Méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone oxime
Dans un tricol de 25 mL, on introduit 100 mg de E-2-méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H- indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone, obtenue à l'exemple 5, 29 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine, 0,5 mL de pipéridine et 5 mL d'ethanol. On porte au reflux sous agitation pendant 5 heures, puis on maintient l'agitation à température ambiante pendant 20 heures. Après concentration sous pression réduite, le mileu réactionnel est repris par 20 mL d'eau et 25 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée à l'eau et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), puis recristallisation dans l'éthanol, on obtient 70 mg du mélange 60/40 des isomères Z et E de la E-2-méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone oxime, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion (Kofler) = 150°C.
- analyse élémentaire : % C = 68,63 ; %H = 6,30; % N = 7,03. Exemple 8 : E-2-Méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone Z-oxime
820 mg du mélange 60/40 des isomères Z et E de la E-2-méthyl-3-(1 -méthyl- 1 -H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone oxime, préparés comme à l'exemple 7, peuvent être séparés sur une colonne chirale de type WHELK01 S, S 10μM, contenant 700 g de phase stationnaire chirale, en éluant par un mélange de n-heptane / éthanol / dichlorométhane (68 / 2 / 30 en volumes) - contenant 0,1% d'acide trifluoroacétique - à un débit de 100 ml/mn. En isolant la première fraction éluée (temps de rétention = 22 minutes), on obtient 434 mg de E-2-méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 - (3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone Z-oxime.
Exemple 9 : E-2-Méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone E-oxime
En opérant comme à l'exemple 8, mais en isolant la seconde fraction éluée (temps de rétention = 28 minutes), on obtient 328 mg de E-2-méthyl-3-(1- méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone E-oxime
Exemple 10 : Dichlorhydrate de l'acide (S)-2,6-diamino-hexanoique-{2- méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]- phényl}-amide
Etape 1 : Dans un ballon de 50 ml, 1g de Boc-Lys(Boc)-OH. DCHA est mis en solution dans 10 ml d'acétate d'éthyle puis on ajoute 1 ,2 équivalent d'une solution aqueuse d'acide sulfurique 2M (soit 2,2 ml). On obtient deux phases limpides. La phase organique est mise de côté. On ajoute 5 ml d'eau distillée froide à la phase aqueuse puis celle-ci est extraite par 2 x δ ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées par 2 x 10 ml d'eau distillée, puis séchées sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé à l'évaporateur rotatif (température du bain inférieure à 40°C) L'huile incolore est séchée sous vide, on obtient ainsi 0,47 g de Boc-Lys(Boc)-OH. Etape 2 : Dans un tricol de 60 ml muni d'un thermomètre et d'un compte- bulle, on place la Boc-Lys(Boc)-OH (458 mg, 1 ,319 mmole) préparée à l'étape 1 en solution dans 7 ml d'acétate d'éthyle. La solution incolore est refroidie à 6°C (bain eau + glace) puis on ajoute la N-méthylmorpholine (1.2 équivalent, 146,5 μl), puis le chlorure de pivaloyle (1 ,2 équivalent, 163 μl). La suspension blanche obtenue est maintenue à 5°C pendant 2h30, puis on ajoute la 3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone (392,9 mg, 1 équivalent) en suspension dans 10 ml d'acétate d'éthyle. La suspension est agitée à température ambiante pendant 72 heures. La suspension est filtrée sur verre fritte, puis le solide est rincé à l'acétate d'éthyle. Le filtrat est lavé par 10 ml d'eau distillée puis 5 ml d'une solution aqueuse de soude 1 N, 10 ml d'eau distillée et 10 ml d'une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé à l'évaporateur rotatif. Le brut reactionnel ainsi obtenu est repris dans 5 ml d'acétate d'éthyle et 3 ml d'ethanol absolu, puis on ajoute 1 ml d'ethanol chlorhydrique 4,8N. Le milieu est chauffé à 49°C jusqu'à obtention du produit attendu, en suivant l'avancement de la réaction par LC/MS. Lors du refroidissement un solide blanc précipite. Le solide est filtré sur verre fritte et lavé à l'acétate d'éthyle.
On obtient 299,3 mg d'un solide blanc pulvérulent dont les caractéristiques sont les suivantes :
- - LC/MS (colonne 50x4.6 mm des silice Hypersil BDS C18 3 μm ; gradiant d'elution linéaire de 5 à 90% d'acetonitrile, contenant 0,05% d'acide trifluoroacétique, dans l'eau , contenant également 0,05% d'acide trifluoroacétique, en 3,6 mn à un débit de 1 mL/mn) ; temps de rétention =
2,67 min ; SM : 486,3 ([M+H]+)
- Analyse élémentaire : %C = 52,06 ; %H = 6,73 ; %N = 7,02 ; % Cl = 12,7.
Exemple 11 : Chlorhydrate de l'acide 2-amino-5-[3-(1-nitro-guanidino)]- pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènyl]-phényl}-amide
HCI
Etape 1 : La 3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3)4,5-triméthoxy- phényl)-propènone (1g, 0,279 mmole) est mise en solution dans 150 ml de dichlorométhane puis on ajoute l'EEDQ (760,1 mg, 1 ,1 équivalent) et de la Nα-Boc-Nco-nitro-L-arginine (980,2 mg, 1 ,1 équivalent). La suspension est agitée à température ambiante pendant 20 heures. La solution obtenue est concentrée sous vide à l'évaporateur rotatif. Le brut reactionnel et purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (silice 60 AC.C 35-70μm) en éluant par un mélange acétate d'éthyle et cyclohexane (80 / 20 en volumes). On obtient 1 ,5 g d'acide 2-(1 ,1 -diméthyléthyloxycarbonylamino)-5-[3-(1 -nitro- guanidino)]-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènyl]-phényl}-amide sous forme d'une huile brune. Etape 2 : Cette huile est mise en solution dans 10 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajoute 4 ml d'ethanol et 2 ml d'une solution d'ethanol chlorhydrique 4.8N. Le milieu est chauffé à 60°C (température du bain d'huile) pendant 12 heures. Le solide blanc obtenu est filtré sur verre fritte, puis rincé à l'acétate d'éthyle et séché sous vide. On obtient ainsi 1 ,07g de chlorhydrate de l'acide 2-amino- 5-[3- 1 -nitro-guanidino)]-pentanoïque-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de Masse (El) : m/z = 658
- Analyse élémentaire : %C = 52,84 ; %H = 6,22 ; %N = 14,14; %CI = 6,12.
Exemple 12 : Chlorhydrate de l'acide 1-méthyl-pyrrolidine-2- carboxylique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènyl]-phényl}-amide
La 3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone (450 mg, 1.259 mmole) est mise en solution dans 45 ml de DMF puis on ajoute du HOBT (578.3 mg, 3 équivalents), de l'HBTU (1.43g, 3 équivalents), de la N-methyl-L-Proline (487.9 mg, 3 équivalents) et de la N, N- diisopropyléthylamine (1.31 ml, 6 équivalents). Le milieu est agité à température ambiante pendant 3 heures. Le solvant est évaporé sous vide (P=9 mbar, T bain= 44°C). Le brut est repris par 30 ml d'eau distillée, puis la phase aqueuse est extraite par 5 x 60 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution saturée de NaCI puis séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous vide. Le brut reactionnel est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / methanol (95 / 5 en volumes). Les 197 mg ainsi purifiés sont mis en solution dans l'acétate d'éthyle (2ml), puis on ajoute une solution d éthanol chlorhydrique 4.8N (17 μl ) et le milieu est agité à température ambiante pendant 18 heures. Après concentration du solvant puis séchage, on obtient 206 mg de chlorhydrate de l'acide 1-méthyl-pyrrolidine-2- carboxylique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènyl]-phényl}-amide, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- LC/MS (colonne 50x4.6 mm de silice Hypersil BDS C18 3 μm ; gradiant d'elution linéaire de 5 à 90% d'acetonitrile, contenant 0,05% d'acide trifluoroacétique, dans l'eau , contenant également 0,05% d'acide trifluoroacétique, en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn) ; temps de rétention = 3.03 min
- Spectre de Masse : 486.32 ([M+H]+)
Exemple 13 Chlorhydrate de l'acide (S)-2-amino-3-hydroxy- propanoique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènyl]-phényl}-amide
Etape 1 : La 3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone (700 mg, 1.96 mmole) est mise en solution dans 25 ml de dichlorométhane, puis on ajoute du HOBT (298 mg, 1.2 équivalent), de l'EDCI (422 mg, 1.2 équivalent) et de la N-Boc-L-Sérine (452 mg, 1.2 équivalent). Le milieu est agité à température ambiante pendant 3 jours. On ajoute 50 ml de dichlorométhane et 25 ml d'eau. La phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de NaCI puis séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous vide. Le brut reactionnel est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle (7 / 3 en volumes). On obtient ainsi 800 mg d'acide (S)-2-Boc-amino-3-hydroxy-propanoique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl- 3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide, sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle à l'étape suivante, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de Masse (El) : m/z = 544 Etape 2 :
L'acide (S)-2-Boc-amino-3-hydroxy-propanoique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3- oxo-"3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide (800 mg) est mis en solution dans 2,5 ml de dioxane, puis on ajoute goutte à goutte 2,5 ml d'une solution 4M d'acide chlorhydrique dans le dioxane. Le milieu reactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures ; après concentration du solvant sous pression réduite, il est repris dans 50 ml d'eau, amené à pH 8 par addition d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis extrait 3 fois par 25 ml de dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / methanol (95 / 5 en volumes). On obtient ainsi 360 mg d'acide (S)-2-amino-3-hydroxy-propanoique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3- (3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phény!}-amide, sous forme d'un solide beige amorphe.
240 mg (0,54 mmole) de la base obtenue ci-dessus sont dissous dans 5 ml d'oxyde de diisopropyle et 1 m! de methanol. On ajoutte alors, goutte à goutte, 0,54 ml d'une solution 1 M d'acide chlorhydrique dans l'oxyde de diisopropyle et on laisse cristalliser 3 heures. Après filtration puis séchage à l'air, on obtient 200 mg de chlorhydrate de l'acide (S)-2-amino-3-hydroxy- propanoique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènyl]-phényl}-amide, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de Masse (El) : m/z = 494
- Analyse élémentaire : %C = 56,93 ; %H = 6,58 ; %N = 5,61 ; %CI = 7,12. Exemple 14 : Chlorhydrate de l'acide amino-acétique-{2-méthoxy-5-[2- méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Etape 1 : La 3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone (175 mg, 0.5 mmole) est mise en solution dans 10 ml de dichlorométhane puis on ajoute du HOBT (75 mg, 1.1 équivalent), de l'EDCI (106 mg, 1.1 équivalent) et de la N-Boc-glycine (96 mg, 1.1 équivalent). Le milieu est agité à température ambiante pendant 3 jours. On ajoute 10 ml de dichlorométhane et 10 ml d'eau. La phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous vide. Le brut reactionnel est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle (6 / 4 en volumes). On obtient ainsi 250 mg d'acide Boc-amino-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide, sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle à l'étape suivante, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de Masse (El) : m/z = 514 Etape 2 : 250 mg d'acide Boc-amino-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide sont dissous dans 2 ml de dioxane, puis on ajoute goutte à goutte 1 ,1 ml d'une solution 4M d'acide chlorhydrique dans le dioxane. Le milieu reactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures. Après concentration du solvant sous pression réduite, le résidu est dissout dans 5 ml d'oxyde de diisopropyle et 1 ml de methanol, puis on laisse cristalliser 2 heures. Après filtration puis séchage à l'air, on obtient 130 mg de chlorhydrate de l'acide aminoacétique-{2-méthoxy- 5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de Masse (El) : m/z = 450
- Analyse élémentaire : %C = 58,03 ; %H = 6,17 ; %N = 6,11 ; %CI = 8,29.
Exemple 15 : Chlorhydrate de l'acide (S)-2-amino-3-méthyl-butanoique-
{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]- phényl}-amide
Etape 1 : La 3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone (176 mg, 0,5 mmole) est mise en solution dans 10 ml de dichlorométhane puis on ajoute du HOBT (75 mg, 1 ,1 équivalent), de l'EDCI (106 mg, 1 ,1 équivalent) et de la N-Boc-L-valine (120 mg, 1 ,1 équivalent). Le milieu est agité à température ambiante pendant 3 jours. On ajoute 15 ml de dichlorométhane et 10 ml d'eau. La phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous vide. Le brut reactionnel est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle (8 / 2 en volumes). On obtient ainsi 260 mg d'acide (S)-2-Boc-amino-3-méthyl-butanoique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3- oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide, sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle à l'étape suivante, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de Masse (El) : m/z = 556 Etape 2 :
L'acide (S)-2-Boc-amino-3-méthyl-butanoique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo- 3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide (260 mg) est mis en solution dans 2 ml de dioxane, puis on ajoute goutte à goutte 1 ,05 ml d'une solution 4M d'acide chlorhydrique dans le dioxane. Le milieu reactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures. Après concentration du solvant sous pression réduite, le résidu est dissous dans 5 ml d'oxyde de diisopropyle et 0,5 ml de methanol, puis on laisse cristalliser 3 heures. Après filtration puis séchage à l'air, on obtient 170 mg de chlorhydrate de l'acide (S)-2-amino-3-méthyl-butanoique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3_-oxo-3-(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de Masse (El) : m/z = 493 - Analyse élémentaire : %C = 60,56 ; %H = 7,03 ; %N = 5,16; %CI = 7,84.
Exemple 16 : E-2-Méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3-méthoxy-4,5- méthylènedioxy-phényl)-propènone
On opère comme à l'étape 1 de l'exemple 1 , mais à partir de 2,1 g de 1-(3- méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propanone - qui peut être préparée selon J. Org. Chem. 1981 , 46(14), 2969-71 - et 3,18 g de 1 -méthyl-indole-5- carboxaldéhyde - qui peut être préparé selon Terent'ew et coll., J. Gen. Chem
USSR (1962), 32, 1311 - dans 100 mL d'ethanol contenant 2 mL de pipéridine et 1 mL d'acide acétique, en chauffant au reflux pendant 96 heures. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230
Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), puis recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 1 ,05 g de E-
2-méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy- phényl)-propènone pure, sous forme de cristaux jaune-pâles dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion (Kofler) = 129°C. - analyse élémentaire : % C = 72,10; %H = 5,28; % N = 4,06.
Exemple 17 : E-2-Méthyl-3-(1-H-indol-5-yl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylène-
dioxy-phényl)-propènone
Etape 1 : Dans un tricol de 250 ml sous atmosphère d'argon, on dissout 5 g d'indole-5-carboxaldéhyde dans 90 ml de DMF et 18 ml de DMSO, puis on refroidit à 0°C. On ajoute alors, par portions, 2,06 g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, puis on agite en laissant revenir à température ambiante jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On coule ensuite, goutte à goutte, 8,6 g de chlorure de (2-triméthylsilyl-éthyl)oxyméthyle, puis on agite 20 heures à l'ambiante. Le milieu reactionnel est alors coulé sur un mélange de 300 ml d'eau et 100 g de glace pilée, puis extrait 3 fois par 160 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. L'huile brune obtenue est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes), on obtient alors 9 g 1-(2-triméthyIsilyl-éthyl)oxyméthyl-indole-δ-carboxaldéhyde, sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 2 : On opère comme à l'étape 1 de l'exemple 1 , mais à partir de 2,1 g de 1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propanone - qui peut être préparée selon J. Org. Chem. 1981 , 46(14), 2969-71 - et 2,76 g de 1-(2- triméthylsilyl-éthyl)oxyméthyl-indole-5-carboxaldéhyde dans 100 mL d'ethanol contenant 2 mL de pipéridine et 1 mL d'acide acétique, en chauffant au reflux pendant 96 heures. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes), puis cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, on obtient 2 g de E-2-méthyl-3-[1-(2-triméthylsilyI-éthyl)oxyméthyl-1-H-indol- 5-yl]-1-(3-méthoxy-4,5-méthylène-dioxy-phényl)-propènone pure, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion (Kofler) = 90°C Etape 3 : Dans un tricol de 250 ml sous atmosphère d'argon, on dissout 2 g de E-2-méthyl-3-[1 -(2-triméthylsilyl-éthyi)oxyméthyl-1_-H-indol-5-yl]-1 -(3- méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényI)-propènone dans 42 ml de THF, puis on ajoute 4,3 ml d'une solution 1 M de fluorure de tétra N-butyle ammonium dans le THF et on porte au reflux pendant 20 heures. Après concentration sous pression réduite, le milieu reactionnel est repris par 75 ml d'acétate d'éthyle et 75 ml d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. L'huile rouge obtenue est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes), puis par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient alors 420 mg de E-2-méthyl-3-(1 -H-indol-5-yl)-1 -(3-méthoxy-4,5-méthylène-dioxy- phényl)-propènone pure, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion (Kofler) = 140°C
Exemple 18 : E-2-Méthyl-3-[1 -(2-diméthylamino-éthyl)-1 -H-indol-5-yl]-1 -
(3-méthoxy-4,5-méthylène-dioxy-phényl)-propènone
Dans un tricol de 250 ml sous atmosphère d'argon, on dissout 336 mg de E- 2-méthyl-3-(1 -H-indol-5-yl)-1 -(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propèn- one, obtenue à l'exemple 17, dans 10,5 ml de pyridine, puis on refroidit à 0°C et on ajoute 90 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on refroidit de nouveau à 0°C et on ajoute, goutte à goutte, 144 mg de chlorhydrate de (2- chloroéthyl)diméthylamine. On porte alors à 60°C pendant 5 heures. Après concentration sous pression réduite, le milieu reactionnel est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite. La meringue brun-jaune obtenue est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de methanol et de dichlorométhane (2/98 en volumes), puis par cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, on obtient alors 400 mg de E- 2-méthyl-3-[1 -(2-diméthylamino-éthyl)-1 -H-indol-5-yl]-1 -(3-méthoxy-4,5- méthylène-dioxy-phényl)-propènone pure, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion (Kofler) = 118°C
Exemple 19 : E-2- éthyl-3-(1-H-indol-5-yl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone
Etape 1 : On opère comme à l'étape 1 de l'exemple 1 , mais à partir de 2,24 g de 1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propanone et 2,76 g de 1- tert.butyIoxycarbonyl-indole-5-carboxaldéhyde - qui peut être préparé selon J. Org. Chem. 2002, 67(17), 6256-59 - dans 100 mL d'ethanol contenant 2 mL de pipéridine et 1 mL d'acide acétique, en chauffant au reflux pendant 48 heures. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes), on obtient 2,2 g de E-2-méthyl-3-[1 -(1-tert.butyIoxycarbonyl-1 -H- indol-5-yl]-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone pure, sous forme d'une huile jaune pâle utilisée telle quelle à l'étape suivante. Etape 2 : 0,7 g de E-2-méthyl-3-[1-(1-tert.butyloxycarbonyl-1-H-indol-5-yl]-1 - (3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone sont dissous dans 15 ml de THF. On ajoute alors successivement 1 ,5 ml de methanol, 0,25 g de méthylate de sodium, puis on agite 18 heures à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le mileu reactionnel est repris par 75 ml d'acétate d'éthyle et 35 ml d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'oxyde de diisopropyle (50/50 en volumes), on obtient 505 mg de E-2-méthyl-3-(1-H-indol-5-yl)-1- (3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone pure, sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 351.
- analyse élémentaire : % C = 71 , 26; %H = 6,54; % N = 3,72.
Exemple 20 : Chlorhydrate de E-2-méthyl-3-[1-(2-diméthylamino-éthyl)-1- H-indol-5-yl]-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone
On opère comme à l'exemple 18, mais à partir de 350 mg de-2-méthyl-3-(1-
H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone, obtenue à l'exemple 19, de 90 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et de 143 mg de chlorhydrate de (2-chloroéthyl)diméthylamine dans 10 ml de pyridine. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en- éluant par un mélange d'ethanol et de dichlorométhane (5/95 en volumes), on obtient 150 mg de E-2-méthyI-3-[1-(2-diméthylamino-éthyl)-1-H-indol-5-yl]-1- (3,4,δ-triméthoxy-phényl)-propènone pure, sous forme d'une huile jaune. Cette huile est redissoute dans 2,5 ml d'oxyde de diethyle, puis on ajoute 0,4 ml d'une solution 1 M d'acide chlorhydrique dans l'oxyde de diethyle et on laisse cristalliser 20 heures. Après filtration, lavage à l'oxyde de diethyle et séchage sous pression réduite en présence d'anhydride phosphorique, on obtient 120 mg de chlorhydrate de E-2-méthyl-3-[1-(2-diméthyiamino-éthyl)-1- H-indol-5-yl]-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone, sous forme de cristaux beige-rosés dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion (Kofler) = 127°C
- analyse élémentaire : % C = 65,17; %H = 7,09 ; % N = 5,68 ; %CI = 7,88.
Exemple 21 : E-2-Méthyl-3-(1 -hydroxyméthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènone
A une solution de 176 mg de E-2-méthyl-3-(1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènone, obtenue à l'exemple 19, dans 3 ml d'ethanol, on ajoute successivement 2,5 ml d'une solution aqueuse à 37% de formaldehyde puis 0,56 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 25 ml d'eau à la suspension obtenue, et on extrait 3 fois par 15 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées àl'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Après purification par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 35 mg de E-
2-méthyl-3-(1 -hydroxyméthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone pure, sous forme de cristaux beiges dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion (Kofler) = 18δ°C
- analyse élémentaire : % C = 69,13 ; %H = 6,14; % N = 3,36. RESULTATS BIOLOGIQUES
nd : non déterminé np: non pertinent

Claims

REVENDICATIONS
Produit répondant à la formule (1) suivante
dans laquelle : a) Y est sélectionné dans le groupe constitué par halogène, alkyle linéaire en C C7, alkyle ramifié en C1-C7, alkyle linéaire en C1-C7 substitué, alkyle ramifié en CrC7 substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, NH2, NH(R4), N(R4)2, aralkyle, aralkyle substitué, COOH, COO(R4), CONH2, CONH(R4), CON(R4)2) CN, dans lequel R4 représente un groupe alkyle ou cycloalkyle en C1-C7 éventuellement substitué, et lorsque deux R4 sont présents, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle;
b) Ar2 est sélectionné dans le groupe constitué par :
dans lequel
1 ) lorsque Ar2 est , alors un de R1 , R2 est sélectionné dans le groupe constitué par NH2, NH2.HZ, NHC(0)-acide aminé, NH-(GP); N=(GP) ; dans lequel l'acide aminé est de préférence la serine ; dans lequel GP est un substituant métabolisable permettant le changement de groupe fonctionnel :
NH-(GP) → NH2 ou N=(GP) → NH et dans lequel HZ est un acide organique ou minéral ; et
l'autre de R1 , R2 est sélectionné dans le groupe constitué par CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, SCH3, NH(R5), N(R5)2, N(R5)(GP), N(R5)C(0)-acide aminé, dans lequel R5 représente un groupe alkyle en CrC2 et lorsque deux R5 sont présents, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle ;
2) Lorsque Ar2 est , alors A est un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, condensé sur un cycle benzénique B, ledit hétérocycle A est aromatique ou non-aromatique, comprenant 1 ou deux hétéroatomes dont l'un au moins est un atome d'azote directement lié à B et porteur d'une chaîne latérale R8, dans lequel R8 est choisi dans le groupe constitué par H, (C C3)alkyle, (C C3)alkyl-OH, (CrC3)alkyl-0(Cι-C3)alkyle, (d- C3)alkyl-NH2, (C C3)alkyl-NH(R7), (Cι-C3)alkyl-N(R7)2,
, dans lequel R9 est choisi parmi H, (d-
C3)alkyle, dans lequel chaque R7 représente indépendamment un groupe (CrC3)alkyle ou (C3-C7) cycloalkyle, ou bien, lorsque deux R7 sont présents, ils sont liés entre eux pour former un hétérocycle à 5 chaînons ;
c) X est sélectionné dans le groupe constitué par O, NOH, NO(R3), dans lequel R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle linéaire en C1-C7, alkyle ramifié en CrC7l cycloalkyle, alkyle linéaire en C1-C7 halogène, alkyle ramifié en C1-C7 halogène, cycloalkyle substitué, cycloalkyle halogène, aralkyle, aralkyle substitué ; et d) Ar est sélectionné dans le groupe constitué par 2,5-diméthoxyphényle, 2,3,4-triméthoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 2,3,5- triméthoxyphényle, 2,4,5-triméthoxyphényle, 2,3,4,5-
" tétraméthoxyphényle, 3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy, 3-méthoxy-4,5- éthylènedioxy, 2-méthoxy-4,5-méthylènedioxy, 2-méthoxy-4,5- éthylènedioxy, 2-méthoxy-3,4-méthylènedioxy, 2-méthoxy-3,4- éthylènedioxy.
2. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que X est l'oxygène.
3. Produit selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que Ar est 3,4,5-triméthoxyphényle ou 3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy.
4. Produit selon les revendications 1 , 2 ou 3, caractérisé en ce que Y est sélectionné dans le groupe constitué par Cl, Br, CH3, CH2CH3.
5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé
6. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1 et R2 sont sélectionnés dans le groupe de combinaisons (R1 , R2) constitué par, respectivement, (NH2, OCH3), (NH2, OC2H5), (NH2, N(R5)2), (N(R5)2, OCH3), (N(R5)2, OC2H5), (N(R5)2> NH2), (OCH3, NH2), (OC2H5, NH2).
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé
en ce que Ar2 est
8. Produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que Ar2 est sélectionné dans le groupe constitué par
9. Produit selon la revendication 8 , caractérisé en ce que R8 est sélectionné parmi les groupes méthyle, hydroxymethyle ou 2-diméthylamino- éthyle
10. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par
E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone ;
E-3-(4-amino-3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone ;
Chlorhydrate de E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone ;
E-3-(3-amino-4-méthoxy-phényl)-2-bromo-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone ; E-2-méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone;
E-2-méthyl-3-(1 -méthyl-2,3-dihydro1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone ;
E-2-méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone oxime ;
Chlorhydrate de E-2-méthyl-3-[1 -(2-diméthylamino-éthyl)-1 -H-indol-5-yl]-1 -
(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone ;
E-2-Méthyl-3-(1 -hydroxyméthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone ; E-2-Méthyl-3-(1 -méthyl-1 -H-indol-5-yl)-1 -(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy- phényl)-propènone ;
E-2-Méthyl-3-[1 -(2-diméthylamino-éthyl)-1 -H-indol-5-yl]-1 -(3-méthoxy-4,5- méthylène-dioxy-phényl)-propènone ; Dichlorhydrate de l'acide (S)-2,6-diamino-hexanoïque {2-méthoxy-5-[2- méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide ; 3-(3-[No nitro-L-arginineamido]-4-méthoxy-phényl)-2-méthyl-1 -(3,4,5- trimêthoxy-phényl)-propènone; Chlorhydrate de l'acide amino-acétique-{2-méthoxy-5-[2-méthyl-3-oxo-3- (3,4,6-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Chlorhydrate de l'acide (S)-2-amino-3-hydroxy-propanoique-{2-méthoxy-δ-[2- méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
Chlorhydrate de l'acide 1-méthyl-pyrrolidine-2-carboxylique {2-méthoxy-5-[2- méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide
11. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que un de R1 , R2 est NHC(0)-acide aminé, et en ce que l'acide aminé est sélectionné parmi les acides aminés naturels et les acides aminés non- naturels.
12. Produit selon la revendication 11 , caractérisé en ce que l'acide aminé est choisi parmi glycine, lysine, N-méthyl-proline, serine, Nco-nitro-arginine, et en ce que l'acide aminé est sous forme enantiomeriquement pure, racémique, ou enrichie en un énantiomère.
13. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il est présent sous forme libre ou salifiée.
14. Produit selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il est présent sous forme salifiée.
15. Produit selon la revendication 14, caractérisé en ce que la forme salifiée est un chlorhydrate.
16. Produit selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de l'acide (S)-2-amino-3-hydroxy-propanoïque {2-méthoxy-5-[2- méthyl-3-oxo-3-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènyl]-phényl}-amide.
17. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle comprend le produit selon la revendication 15.
19. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à
15, comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline.
20. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à
16, pour favoriser le détachement de cellules endothéliales formant la paroi des vaisseaux alimentant une tumeur.
21. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, pour favoriser une nécrose tumorale.
22. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
23. Utilisation selon la revendication 22, dans laquelle l'état pathologique est le cancer.
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