HRP20040508A2 - 1,3-diarylprop-2-en-1-ones, compositions containing the same and use thereof - Google Patents

1,3-diarylprop-2-en-1-ones, compositions containing the same and use thereof Download PDF

Info

Publication number
HRP20040508A2
HRP20040508A2 HR20040508A HRP20040508A HRP20040508A2 HR P20040508 A2 HRP20040508 A2 HR P20040508A2 HR 20040508 A HR20040508 A HR 20040508A HR P20040508 A HRP20040508 A HR P20040508A HR P20040508 A2 HRP20040508 A2 HR P20040508A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
propenone
amino
methoxy
methyl
trimethoxyphenyl
Prior art date
Application number
HR20040508A
Other languages
English (en)
Inventor
Mailliet Patrick
Combeau C�cile
Bissery Marie-Christine
Cherrier Marie-Pierre
Caulfield Thomas
Tiraboschi Gilles
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0115739A external-priority patent/FR2833008B1/fr
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Publication of HRP20040508A2 publication Critical patent/HRP20040508A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Bending Of Plates, Rods, And Pipes (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Prikazani izum se odnosi na nove kemijske spojeve, osobito nove 1,3-diarilprop-2-en-1-one, pripravke koji ih sadrže i njihovu primjenu kao medicinskih produkata.
Točnije, izum se odnosi na nove specifične 1,3-diarilprop-2-en-1-one koji posjeduju antitumorsko djelovanje, osobito inhibitorno djeluju na polimerizaciju tubulina.
1,3-diarilprop-2-en-1-oni, ili «kalkoni», su opsežno opisani u literaturi već više od stoljeća. Unatoč tome, premda se određene publikacije odnose na terapijsku primjenu kalkona, rijetko koja se bavi njihovom primjenom u onkologiji.
Od dokumenata koji opisuju primjenu kalkona u onkologiji, mogu se spomenuti slijedeći patenti i publikacije:
- WO 01/72980, prikazuje supstituirane kalkone antitumorskog djelovanja i protuupalnog djelovanja. Navedene kalkone karakterizira da predstavljaju derivate 1-(3,5-dimetoksifenil)prop-2-en-1-ona u kojima 3-fenilna skupina nije nikada supstituirana amino skupinom.
- WO 99/22728, osobito zahtjevi, općenito, supstituirani kalkoni, koji inhibiraju aktivnost 5α-reduktaze s djelovanjem na steroidne hormone, a u svrhu liječenja patoloških stanja kao što su alopecija, ćelavost, debljina, kožne bolesti, karcinom prostate i karcinom dojke. U opisu nije prikazan niti jedan specifičan primjer kalkona, samo je prikazana struktura referentnog produkta HZIV 82 (E-3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)prop-2-en-1-ona) na slici 2.
- WO 99/00114, prikazuje uporabu kalkona u kojima prop-2-1-onski lanac može biti u zasićenom ili nezasićenom obliku. Primjeri pripravaka su ograničeni na određene obitelji kalkona. Za svaki od prikazanih primjera, jedna je od dvije fenilne jezgre monosupstituirana. Kada je prisutna amino skupina, nalazi se u N,N-dimetilamino obliku, a predstavlja jedini supstituent jedne od dvije fenilnih jezgara porijeklom iz propenonskog lanca.
Dva produkta su navedena kao antitumorska sredstva. Navedeni su 1-(4-hidroksifenil)-3-(2,3-dimetoksifenil)-prop-2-en-1-on i 1-(4-hidroksifenil)-3-(2,5-diraetoksifenil)-prop-2-en-1-on.
- WO 98/58913, prikazuje kalkone porijeklom iz 1-(2-hidroksifenil)-3-arilprop-2-en-1-ona, a koji posjeduju antiproliferativno djelovanje.
- EP 288 794-B1, prikazuje uporabu u onkologiji 1-(aril)-3-(4-X-fenil)prop-2-en-1-ona u kojima X predstavlja supstituent NR2 ili NHCOR, u kojem R - alkil.
- WO 91/17749, prikazuje postupak liječenja tumora primjenom kalkona. Navedeni kalkoni su opisani i prikazani vrlo općenitim pojmovima. Tako, bilo koji supstituent može zamijeniti vodik, bilo da je navedeni vodik na prop-2-en-1-onskom lancu ili na fenilnoj jezgri. Niti jedan od opisanih kalkona ne nosi amino skupine na bilo kojoj od arilnih skupina.
- Michael L. Edwards i sur., u članku objavljenom u J. Med. Chem. 1990, vol. 33, str. 1948-1954, prikazani su kalkoni koji se mogu koristiti kao antimitotička sredstva. Kalkoni u kojima je fenil na položaju 3 prop-2-en-1-onskog lanca supstituiran bilo (i) na položaju 4 sa NHC(O)CH3, C (CH3) 3, SCH3, S(O)CH3, N(CH3)2, NH2, NO2, F, CN, OCH(CH3)2, Br, CF3, N-morfolino, NH-butilom, O-butilora, NHC(O)OCH3, O-butilom ili N(C2H3)2, ili (ii) na položaju 3 sa NHC(O)CH3, N(CH3)2, NH2 ili NO2, prikazani su i ispitani in vitro na tumorskim staničnim linijama. Niti jedan od kalkona ne nosi drugu skupinu pored amino skupine na jednoj od arilnih jezgri.
- Sylvie Ducki i sur., u članku objavljenom u Bioorg. Med. Chem. Letters 1988, vol. 8, str. 1051-1056, prikazuje kalkone antimitotične aktivnosti. Navedeno ispitivanje se temelji na prethodno citiranom radu Michael L. Edwards i suradnici. Autori su primjetili da zamjena 4-N,N-dimetilamino supstituenta sa 4-metoksi i 3-hidroksi supstituentima značajno poboljšava antimitotično djelovanje, osobito aktivnost na K562 stanice.
Sada je pronađeno, na iznenađenje, da produkti koji sadrže 1,3-difenil-prop-2-en-1-onsku jedinicu u kojoj je fenil na položaju 3 supstituiran sa dvije različite skupine, od kojih je barem jedna amin ili prekursor amina, a imaju snažnu inhibitornu aktivnost na polimerizaciju tubulina.
Nadalje, navedeni produkti snažno induciraju nekrozu in vivo, a to je izrazito povoljan rezultat obzirom na razvoj u budućnosti medicinskih produkata namjenjenih liječenju tumora.
Zatim je uočeno, da nakon primjene produkata izuma, do nekroze tumora dolazi u minutama nakon injiciranja ispitivanog produkta, a da je jezgra tumora u potpunosti uništena u roku od jednog dana, a bez vidljivog učinka na susjedne zdrave stanice. Navedeni produkti mogu posljedično tome biti korisni za liječenje bolesnika s inoperabilnim tumorima, odnosno tumorima čije bi kirurško uklanjanje predstavljalo veliki rizik (i) za neposredno preživljenje bolesnika, ili (ii) za moguće posljedice na kvalitetu života (invalidnost).
Na kraju, produkti izuma se brzo metaboliziraju u tijelu, što ograničava njihov dugoročni učinak.
Navedeni produkti odgovaraju formuli (I) koja slijedi:
[image]
u kojoj
a) Y je odabran iz skupine koja se sastoji od halogena, C1-C7 linearnog alkila, C1-C7 razgranatog alkila, supstituiranog C1-C7 linearnog alkila, supstituiranog C1-C7 razgranatog alkila, cikloalkila, supstituiranog cikloalkila, NH2, NH(R4), N(R4)2, aralkila, supstituiranog aralkila, COOH, COO(R4), CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, CN, u kojima R4 predstavlja po izboru supstituirani C1-C7 alkil ili cikloalkilnu skupinu, a u slučaju kada su prisutna dva radikala R4, mogu biti povezani u prsten;
b) Ar2 je odabran iz skupine koja sadrži:
[image]
u kojoj:
1) kada Ar2 predstavlja
[image] jedan od radikala R1 i
R2 je odabran iz skupine koja sadrži NH2, NH2'HZ, NHC(O)-amino kiselina, NH-(GP); N=(GP); u kojima amino kiselina povoljno predstavlja serin; u kojima GP predstavlja supstituent koji se može metabolizirati i omogućiti promjenu funkcionalne skupine:
NH-(GP) → NH2 ili N=(GP) → NH2
a u kojima HZ predstavlja organsku ili mineralnu kiselinu;
a drugi radikal R1 i R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, SCH3, NR(R5), N(R5)2, N(R5)(GP), N(R5)C (O)-amino kiselina, u kojima R5 predstavlja C1-C2 alkilnu skupinu, a kada su prisutna dva radikala R5, mogu biti povezani u prsten;
2) u slučaju kada Ar2 predstavlja
[image]
a
predstavlja 5- ili 6-člani heterocikl, spojen na benzenski prsten B, a navedeni heterocikl A predstavlja aromatski ili ne-aromatski spoj, koji sadrži jedan ili dva hetero atoma, a barem jedan od njih predstavlja atom dušika izravno vezan na B i nosi postranični lanac R8, u kojem je R8 odabran iz skupine koja sadrži H, (C1-C3) alkil, (C1-C3)alkil-OH, (C1-C3)alkil-O-(C1-C3) alkil, (C1-C3) alkil- NH2, (C1-C3)alkil-NH(R7), (C1- C3)alkil-N(R7)2,
[image]
u kojoj je R9 odabran između H, (C1-C3)alkila, a u kojima svaki R7 nezavisno predstavlja (C1-C3)alkilnu ili (C3-C7) cikloalkilnu skupinu, ili na drugi način, kada su dva radikala R7 prisutna, međusobno su povezani tvoreći 5- člani heterocikl;
c) X je odabran iz skupine koja sadrži O, NOH, NO(R3), u kojem je R3 odabran iz skupine koja sadrži H, C1-C7 linearni alkil, C1-C7 razgranati alkil, supstituirani cikloalkil, halocikloalkil, aralkil, supstituirani aralkil; a
d) Ar je odabran iz skupine koja sadrži 2,5-dimetoksifenil, 2,3,4-trimetoksifenil, 3,4,5-trimetoksifenil, 2,3,5-trimetoksifenil, 2,4,5-trimetoksifenil, 2,3,4,5-tetrametoksifenil, 3-metoksi-4,5-metilendioksi, 3-metoksi-4,5-etilendioksi, 2-metoksi-4,5-metilendioksi, 2-metoksi-4,5-etilendioksi, 2-metoksi-3,4-metilendioksi i 2-metoksi-3,4-etilendioksi radikale.
Prikladno, X predstavlja kisik.
Ar prikladno predstavlja 3,4,5-trimetoksifenil ili 3-metoksi-4,5-metilendioksi.
Y je prikladno odabran iz skupine koja sadrži Cl, Br, CH3 i CH2CH3.
Prvi prikladan produkt u skladu s izumom prikladno sadrži
supstituent Ar2, tako da Ar2 =
[image]
u kojoj su R1 i
R2 odabrani iz skupine kombinacije (R1, R2) koje se osobito sastoje od (NH2, OCH3), (NH2, OC2H5), (NH2, N(R5)2), (N(R5)2, OCH3), (N(R5)2, NH2), (OCH3, NH2), (OC2H5, NH2).
Prvi prikladniji produkt u skladu s izumom sadrži
supstituent Ar2 tako da Ar2 =
[image]
u kojoj jedan od
radikala R1 i R2 predstavlja NHC(O)-amino kiselinu, a amino kiselina je odabrana između prirodnih i sintetskih amino kiselina. Prikladne amino kiseline su odabrane iz skupine koja obuhvaća glicin, N-metilpirolin, serin, lizin i N-ω-nitroarginin, a amino kiselina se nalazi u enantiomerski čistom ili racemičnom obliku, ili je obogaćena u jednom enantiomeru.
Produkti u skladu s izumom mogu doći u slobodnom obliku ili u obliku soli, prikladnije u obliku soli. Jedan od prikladnijih oblika soli predstavlja hidroklorid.
Drugi prikladan produkt u skladu s izumom povoljno sadrži
supstituent Ar2 kao što je Ar2 =
[image]
u kojoj je Ar2 odabran iz skupine koja obuhvaća
[image]
R8 prikladno predstavlja metil, hidroksimetil ili 2-dimetilaminoetilnu skupinu.
Prikladan produkt u skladu s izumom se može odabrati iz skupine koja sadrži
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon hidroklorid;
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-2-Metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-2-Metil-3-(1-metil-2,3-dihidro-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-2-Metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifeniljpropenonoksim;
E-2-Metil-3-[1-(2-dimetilarainoetil)-1-H-indol-5-il]-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon hidroklorid;
E-2-Metil-3-(1-hidroksimetil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-2-Metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-raetilendioksifenil)propenon;
E-2-Metil-3-[1-(2-dimetilaminoetil)-1-H-indol-5-il]-1-(3-raetoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon;
(S)-2,6-Diaminoheksanoična kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-triraetoksifenil)propenil]fenil}amidni dihidroklorid;
3-(3-[N-ω-nitro-1-arigininamido]-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
l-Metilpirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amidni dihidroklorid;
Aminooctena kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amidni hidroklorid.
Prikladniji produkt u skladu s izumom je (S)-2-amino-3-hidroksipropanoična kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amidni hidroklorid.
s
Skupina spojeva koji slijede isto je tako obuhvaćena izumom:
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-kloro-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(3,4,5-trimetiloksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-kloro-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-etil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-(1-etilmetil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-diraetilamino)fenil]-2-propil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-3-metoksifenil)-2-kloro-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-etoksifenil)-2-kloro-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-etoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-kloro-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenilj-2-propil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-kloro-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino) -4-etoksifenil] -2-etil-1-(3, 4,5-trimetoksifenil) propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-kloro-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon hidroklorid
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-kloro-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-bromo-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-etil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metil-etil)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-kloro-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-kloro-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-kloro-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(2,5-diraetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-kloro-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N, N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-kloro-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-kloro-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-etil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-(1-metiletil) -1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-kloro-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-kloro-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-metil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilaraino)fenil]-2-kloro-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilaraino)-4-metoksifenil]-2-kloro-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-kloro-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino) -4-etoksifenil] -2-metil-1-(2, 3, 4-trimetoksifenil) propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino) -4-etoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-kloro-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-kloro-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon .
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-etil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilaraino)fenil]-2-kloro-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-raetiletil)-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-metoksifenil]-2-kloro-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-{4-Amino-3-etoksifenil)-2-kloro-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,5-trimetoksifenil}propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-metil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-kloro-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N, N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-kloro-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-kloro-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-kloro-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-bromo-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-etil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilaraino)fenil]-2-kloro-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-metoksifenil)-2-kloro-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,4,5-triraetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-etoksifenil)-2-kloro-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-etoksifenil)-2-metil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-raetoksifenil]-2-kloro-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N, N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-kloro-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-{N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diraetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-metoksifenil)-2-kloro-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-metoksifenil}-2-metil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-etoksifenil)-2-kloro-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-etoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-etoksifenil)-2-etil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-etoksifenil)-2-{1-metiletil)-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-kloro-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-raetil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-kloro-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil}-2-metil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil}propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-kloro-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-kloro-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino}-4-etoksifenil]-2-etil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-kloro-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-kloro-l-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilaraino)fenil]-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-kloro-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-kloro-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil) -2-metil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-kloro-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-kloro-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-kloro-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-kloro-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-{3-Amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-kloro-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-kloro-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-{4-Amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-diraetilamino)fenil]-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-{3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-kloro-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)-propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-kloro-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N, N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-kloro-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-{2-metoksi-3,4-metilendioksi}propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(2-raetoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-raetilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-{1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-kloro-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-{2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(2-raetoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-kloro-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-kloro-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-{4-Amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2-raetoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2-raetoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-kloro-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-kloro-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-kloro-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil) -2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-kloro-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-kloro-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-kloro-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-{4-Amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-kloro-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino) -4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)-propenon
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-kloro-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-kloro-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-kloro-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-kloro-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-kloro-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(2-metpksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2-raetoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-{N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-{N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-kloro-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)-propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino) -4-etoksifenil]-2-kloro-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)-propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-kloro-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-kloro-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(3-Amino-4-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-Amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-kloro-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-kloro-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-(4-Amino-3-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-kloro-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[4_Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino}fenil]-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi}propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-kloro-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)-propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-kloro-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[3-(N,N-Dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon
E-3-[4-Amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)-propenon
2-Aminooctena kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Aminopropanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-5-gvanidinopentanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid 2-Aminojantarna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Aminojantarna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]feniljamid
2-Amino-3-merkaptopropanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Aminoglutaminska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-metilpentanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2,6-Diaminokapronska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-4-metiltiobutanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Aminokapronska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-fenilpropanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid Pirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-hidroksipropanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-hidroksibutanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil}propeniljfenil}amid
2-Amino-3-(1-H-indol-5-il)propanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-(4-hidroksifenil)propanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-metilbutanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-(N-metilamino)octena kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-5-[3-(1-nitrogvanidino)Ipentanonska kiselina (2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenil]fenil}amid
l-Metilpirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid
E-2-Metil-3-(1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenonE-2-Metil-3-(1-metil-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-2-Metil-3-(2,3-dihidro-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-2-Metil-3-(1-metil-2,3-dihidro-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-2-Metil-3-(1-hidroksimetil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-2-Metil-3-(1-hidroksimetil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-2-Metil-3-(1-metoksimetil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-2-Metil-3-(1-(N,N-dimetilaminoetil)-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-2-Metil-3-(1-(N,N-dimetilaminopropil)-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
E-2-Metil-3-(1-(2-pirolidinoetil)-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
2-Aminooctena kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Aminopropanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-raetil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]feniljamid
2-Amino-5-gvanidinopentanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Aminosukcinamida kiselina (2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Aminojantarna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-merkaptopropanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Aminoglutaminska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-metilpentanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2,6-Diaminokapronska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]feniljamid
2-Amino-4-metiltiobutanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Aminokapronska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-fenilpropanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid
Pirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-hidroksipropanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-hidroksibutanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-(1-H-indol-S-il)propanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-(4-hidroksifenil)propanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-metilbutanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-(N-metilamino)octena kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-5-[3-(1-nitrogvanidino)Ipentanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)-propenil]fenil}amid
l-Metilpirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid
E-2-Metil-3-(1-H-indol-5-il)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-2-Metil-3-(1-metil-H-indol-5-il)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon;
E-2-Metil-3-(2,3-dihidro-1-H-indol-5-il)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-2-Metil-3-(1-metil-2,3-dihidro-1-H-indol-5-il)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon;
E-2-Metil-3-(1-hidroksimetil-1-H-indol-5-il)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-2-Metil-3-(1-hidroksimetil-1-H-indol-5-il)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-2-Metil-3-(1-metoksimetil-1-H-indol-5-il)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-2-Metil-3-(1-(N,N-dimetilaminoetil)-1-H-indol-5-il)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-2-Metil-3-(1-(N,N-dimetilaminopropil)-1-H-indol-5-il)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
E-2-Metil-3-(1-(2-pirolidinoetil)-1-H-indol-5-il)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon
2-Aminooctena kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-etoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]feniljamid
2-Aminopropanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-5-gvanidinopentanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid
2-Aminosukcinamida kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid
2-Aminojantarna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-merkaptopropanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid
2-Aminoglutaminska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-metilpentanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid
2,6-Diaminokapronska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid 2-Amino-4-metiltiobutanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid
2-Aminokapronska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-raetilendioksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-fenilpropanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid
Pirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-hidroksipropanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-hidroksibutanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-3-(1-H-indol-5-il)propanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)-propenil]fenil}amid
2-Amino-3-(4-hidroksifenil)propanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]-fenil}amid
2-Amino-3-metilbutanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid
2-(N-Metilamino)octena kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid
2-Amino-5-[3-(1-nitrogvanidino)]pentanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)-propenil]fenil}amid
l-Metilpirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid
E-2-Metil-3-(1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon
E-2-Metil-3-(1-metil-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon;
E-2-Metil-3-(2,3-dihidro-1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon
E-2-Metil-3-(1-metil-2,3-dihidro-1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon;
E-2-Metil-3-(1-hidroksimetil-1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon
E-2-Metil-3-(1-hidroksimetil-1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon
E-2-Metil-3-(1-metoksimetil-1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon
E-2-Metil-3-(1-(N,N-dimetilaminoetil)-1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon
E-2-Metil-3-(1-(N,N-dimetilaminopropil)-1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon
E-2-Metil-3-[1-(2-pirolidinoetil)-1-H-indol-5-il]-1-(3-raetoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon
Produkti u skladu s izumom će prikladno biti odabrani iz skupine slijedećih spojeva:
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon hidroklorid;
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-2-Metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-2-Metil-3-(1-metil-2,3-dihidro-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-2-Metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenonoksim;
E-2-Metil-3-[1-(2-dimetilaminoetil)-1-H-indol-5-il]-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon hidroklorid;
E-2-Metil-3-(1-hidroksimetil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenonoksim;
E-2-Metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenonoksim;
E-2-Metil-3-[1-(2-dimetilaminoetil)-1-H-indol-5-il]-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon;
(S)-2,6-Diaminoheksanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid dihidroklorid;
2-Amino-5-[3-(1-nitrogvanidino)]pentanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid dihidroklorid;
Aminooctena kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]feniljamid hidroklorid;
(S)-2-Amino-3-hidroksipropanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid hidroklorid;
l-Metilpirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid hidroklorid.
Produkti u skladu s izumom mogu doći u slobodnom obliku ili u obliku soli, kada sadrže najmanje jedan supstituent soli. Produkti koji sadrže najmanje jedan supstituent, prikladno dolaze u obliku soli. Primjeri prikladnih supstituenata koji se mogu pretvoriti u soli su amino, alkilaraino, dialkilamino, imino, gvanidino, hidrazino, imidazolino, pirido, pirimido i piridazino supstituenti.
Prikladan oblik soli je hidroklorid.
Prikladan oblik soli produkta u skladu s izumom koji posjeduje izrazito povoljna svojstva je (S)-2-amino-3-hidroksipropanonska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid hidroklorid, slijedeće strukture
[image] .hidroklorid
Produkt u skladu s izumom se može koristiti u proizvodnji medicinskog produkta namjenjenog liječenju patoloških stanja, osobito karcinoma.
Prikazani se izum isto tako odnosi na terapijske pripravke koji sadrže spoj u skladu s izumom, u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ovisno o izabranom načinu primjene. Farmaceutski pripravak može biti u krutom ili tekućem obliku ili u obliku liposoma.
U krute pripravke koji se spominju pripradaju, prašci, gelatinozne kapsule i tablete. U peroralne oblike koji su isto tako obuhvaćeni izumom su kruti oblici zaštićeni od razgradnje u kiselom mediju želuca. Nosači korišteni u krutim oblicima mogu biti mineralnog porijekla, na primjer fosfati ili karbonati, ili organskog porijekla, na primjer, laktoza, celuloza, škrob ili polimeri. Tekući se pripravci sastoje od otopina, suspenzija ili disperzija. Sadrže kao dispergirajuće sredstvo bilo vodu ili organski solvent (etanol, NMP ili slično) ili smjese surfaktanata i solvenata ili kompleksna sredstva i solvente.
Tekući oblici su u prikladnom slučaju injektibilni, te kao rezultat toga, dolaze u obliku prihvatljivom za navedenu primjenu.
Put primjene injekcijom koji se smatra prihvatljivim obuhvaća intravenski, intraperitonealni, intramuskularni i supkutani način, od kojih je intravenski prihvatljiviji od ostalih.
Primijenjenu dozu spojeva izuma odredit će liječnik, ovisno o načinu primjene i stanju bolesnika.
Spojevi prikazanog izuma se mogu primjeniti samostalno ili u smjesi sa drugim antineoplastičnim sredstvima. Slijedeći spojevi predstavljaju moguće kombinacije:
* alkilirajući agensi, osobito ciklofosfamid, melfalan, ifosfamid, klorambucil, busulfan, tiotepa, prednimustin, karmustin, lomustin, semustin, streptozotocin, dekarbazin, temozolomid, prokarbazin i heksametilmelamin
* derivati platine kao što su, ponajprije cisplatin, karboplatin ili oksaliplatin
* antibiotski agensi kao što su, osobito, bleomicin, mitomicin ili daktinomicin
* antimikrotubulska sredstva kao što su, ponajprije vinblastin, vinkristin, vindezin, vinorelbin i taksoidi (paklitaksel i docetaksel)
* antraciklini, kao što su osobito, doksorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoksantron i lozoksantron
* skupina I i II topoizomeraza kao što su etopozid, tenipozid, amsakrin, irinotekan, topotekan i tomudex
* fluoropirimidini kao što je 5-fluorouracil, UFT i floksuridin
* analozi citidina kao što su 5-azacitidin, citarabin, gemcitabin, 6-merkaptopurin i 6-tiogvanin
* analozi adenozina kao što su pentostatin, citarabin ili fludarabin fosfat
* metotreksat i folna kiselina
* različiti enzimi i spojevi kao što su L-asparaginaza, hidroksiureja, trans-retinoična kiselina, suramin, deksrazoksan, amifostin, hercepin, te estrogeni i androgeni hormoni
* antiproliferativna sredstva kao što su derivati kombretastatina ili derivati kolhicina i njihovi predlijekovi.
Isto je tako moguće koristiti kombinaciju spojeva prikazanog izuma i radioterapije. Navedena se liječenja mogu primijeniti istovremeno, odvojeno ili jedno za drugim. Liječenje će odrediti liječnik ovisno o bolesniku koji se liječi.
Produkt u skladu s izumom može poticati razgradnju nakupina stanica porijeklom iz vaskularnog tkiva. Točnije, produkti prikazanog izuma se koriste u prvoj terapijskoj aplikaciji u inhibiciji rasta tumorskih stanica, a u isto vrijeme i destrukciji postojećih krvnih žila. Inhibicija vaskularizacije se određuje u ispitivanju stanične diobe, kao što slijedi.
Test za određivanje inhibicije vaskularizacije
Ispitivanje kojim se određuje diobe endotelnih stanica je prikazan kako bi se odabrali produkti na temelju njihove «in vitro» aktivnosti. Navedeno ispitivanje određivanja diobe endotelnih stanica se temelji na svojstvu endotelnih stanica, inokuliranih na pločama obloženim pri dnu sa sredstvom za vezanje, prikladno odabranim između gelatine, fibronektina ili vitronektina, a koje je obogaćeno nakon nasađivanja medijem koji sadrži ispitivani spoj, stanice su označene fluorescentnom supstancom, a stanice nastale diobom se uklanjanju ispiranjem, a fluorescencija preostalih stanica je izmjerena na fluorimetru.
Navedeno ispitivanje obuhvaća mjerenje diobe endotelnih stanica nasađenih na supstratu vezanom na nosač koji je prikladno odabran između fibronektina, vitronektina i gelatine. Prikladno, jedan dan nakon inokulacije stanica na 96-jažične ploče, na primjer, medij kulture je zamijenjen sa medijem koji sadrži ispitivani spoj bez seruma. Isti pripravak je pripravljen šest puta u tri različite koncentracije (0.1, 0.3 i 0.6 μM), a kontrolni pripravak je pripravljen šest puta bez dodatka antiproliferacijskog produkta. Nakon obrade tijekom dva sata sa ispitivanom supstancom, stanice su obilježene sa kalcein-AM (1.6 μg/ml) u mediju kulture obogaćenom sa 0.1% BSA. Stanice koje su nastale diobom su uklonjene ispiranjem sa medijem kulture sadržaja 0.1% bovinog serumskog albumina; 100 μl medija je dodano u svaku jažicu. Fluorescencija preostalih stanica je izmjerena u fluorimetru. Dobiveni podaci su prikazani u odnosu na kontrolu (neobrađenih stanica).
Procjena diobe endotelnih stanica in vitro se određuje na slijedeći način. HDMEC stanice (Human Dermal Microvascular Endothelial Cells, Promočell, c-122102) su nasađene na ECGM-MV mediju koji sadrži 5% fetalni teleći serum, faktore rasta (EGF 10 ng/ml, hidrokortizon l μg/ml, 0.4% suplement rasta sa heparinom) i antibiotike (amfotericin 50 ng/ml, gentamicin 50 μg/ml). Za test stanične diobe, HDMEC su inokulirane u količini od 5000 stanica na 96-jažičnim pločama prozirna dna (Costar) prethodno obloženih fibronektinom (10 μg/ml) ili vitronektinom (1 μg/ml) ili gelatinom. Dvadeset i četiri sata kasnije, medij kulture je zamijenjen sa 0.1% BSA ECGM-MV medijem koji sadrži navedene produkte. Ispitivane koncentracije su iznosile 0.1-0.3 i l μM za svaki produkt. Nakon obrade tijekom dva sata, stanice su obilježavane tijekom l sata sa kalceinom (1.6 μg/ml, Molekulske Probe) u 0.1% BSA ECGM-MV mediju. Stanice nastale diobom su zatim uklonjene ispiranjem sa 0.1% BSA ECGM-MV medijem; dodano je 100 μl medija u svaku jažicu. Fluorescencija preostalih stanica vezanih na supstrat jažice je izmjerena fluorimetrom, Spectrafluor Plus (Tečan, ekscitacija na 485 nm, a emisija na 535 nm). Podaci predstavljaju srednju vrijednost šest različitih uzoraka, a izraženi su kao postotak kontrole (neobrađene stanice).
Učinak stanične diobe jednak ili veći od 15% smatra se statistički značajnim.
Produkt prikazanog izuma se može koristiti u inhibiciji polimerizacije tubulina in vitro.
Procjena inhibicije polimerizacije tubulina
Tubulin je pročišćen iz mozga svinje u skladu s postupkom objavljenim u (Shelanski i sur., 1973, Proc. Natl, Acad. Sci. USA, 70, 765-768. Weingarten i sur., 1975, Proc. Natl, Acad. Sci. USA, 72, 1858-1862).
Ukratko, mozgovi su usitnjeni i centrifugirani u ekstrakcijskom puferu. Tubulin, koji se nalazi u ekstraktu supernatanta, izložen je polimerizaciji u dva uzastopna ciklusa na 37°C i depolimerizaciji. na 4°C, prije razdvajanja od MAP (Microtubule Associated Proteina) kromatografijom na fosfocelulozi Pll stupcu (Whatman). Na taj način izoliran tubulin ima čistoću veću od 95%. Pohranjuje se u puferu poznatom kao RB/2 30% glicerol, sastav kojeg čine MES-NaOH [2-(N-morfolino)etansulfonska kiselina] 50 mM, pH 6.8; MgCl2 0.25 mM; EGTA 0.5 mM; 30% glicerol (v/v), GTP (gvanozin 5'-trifosfat) 0.2 mM.
Polimerizacija tubulina u mikrotubule je praćena turbodimetrijom kao što slijedi;
koncentracija tubulina je podešena na 10 μM (1 mg/ml) u RB/2 30% glicerolskom puferu, u koji je dodano 1 mM GTP i 6 mM MgCl2. Polimerizacija je započeta povećanjem temperature od 6°C na 37°C u kuveti sa 1 cm optičke dužine, postavljene u Uvikon 931 spektrofotometar (Kontron) opremljen sa termostatski reguliranim držačem kuvete. Povećanje gustoće otopine prati se na 350 nm.
Produkti su otopljeni na 10 mM u DMSO i dodani u različitim koncentracijama (0.5 do 10 μM) prije polimerizacije otopini tubulina. IC50 vrijednost je definirana kao koncentracija produkta koja inhibira 50% stope polimerizacije. Produkt čija je IC50 vrijednost niža ili jednaka 3 μM, smatra se vrlo aktivnim.
Procjena inhibicije proliferacije HeLa stanica
Proliferacija HeLa stanica je procijenjena mjerenjem inkorporacije [14C]-timidina na slijedeći način. HeLa stanice {epitelne tumorske stanice ljudskog porijekla) su nasađene u DMEM mediju (Gibco) koji sadrži 10% fetalnog telećeg seruma i antibiotike (1% penicilina, 1% streptomicina). Kako bi se sproveo proliferacijski test, stanice su inokulirane na 96-jažične cytostar mikroploče (Amersham), gustoće 5000 stanica po jažici. [14C]-timidina (0.1 μCi/jažici), a potom su dodani ispitivani produkti. Korištene su različite koncentracije produkata do 10 μ; DMSO (solvent korišten u otapanju produkata), a čija koncentracija u mediju ne smije prelaziti 0.5%. Nakon inkubacije tijekom 48 sati na 37°C, radioaktivnost inkorporirana u stanice je izmjerena brojenjem ploče u TRI-LUK brojaču (Wallac). Vrijednost IC50 je definirana kao koncentracija produkta koja dovodi do 50% smanjenja radioaktivnosti u odnosu na neliječenu kontrolu. Produkt čija je IC50 vrijednost manja od l μM, smatra se citotoksičnim.
Procjena učinka diobe na HDMEC endotelne stanice
Procjena diobe endotelnih stanica in vitro je određena na slijedeći način. HDMEC stanice (Human Dermal Microvascular Endothelial Cells, Promocell, c-122102) su nasađena na ECGM-MV medij koji sadrži 5% fetalnog telećeg seruma, faktore rasta (EGF 10 ng/ml, hidrokortizon l μg/ml, 0.4% suplement rasta sa heparinom) i antibiotike (amfotericin 50 ng/ml, gentamicin 50 μg/ml). Za ispitivanje diobe, HDMEC su inokulirane u količini od 5000 stanica na 96-jažične ploče prozirna dna (Costar) prethodno obložene fibronektinom (10 μg/ml) ili vitronektinom (1 μg/ml) ili gelatinom. Dvadeset i četiri sata kasnije, medij kulture je zamijenjen sa 0.1% BSA ECGM-MV medijem koji sadrži, navedene produkte. Ispitivane koncentracije su iznosile 0.1-0.3 i l μM za svaki produkt. Nakon obrade tijekom dva sata, stanice su obilježavane tijekom l sata kalceinom (1.6 μg/ml, Molekulske Probe) u 0.1% BSA ECGM-MV mediju. Stanice dobivene diobom su zatim uklonjene ispiranjem sa 0.1% BSA ECGM-MV medijem; 100 μl medija je dodano u svaku jažicu. Fluorescencija stanica koje su ostale vezane na supstrat jažice, izmjerena je brojenjem putem fluorimetra, Spectrafluor Plus (Tečan, ekscitacija na 485 nm, a emisija na 535 nm). Podaci predstavljaju srednju vrijednost šest različitih uzoraka, a izraženi su kao postotak kontrole (neobrađene stanice).
Učinak diobe stanice veći ili jednak 15%, smatra se statistički značajnim.
Procjena nekroze tumora in vivo
Miševi su uzgojeni sa IFFA-CREDO (Domaine des Oncins, 69210 L'Arbresle, France) iz soja dobivenog u Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, USA, ili u Charles River France (76410 St Aubin les Elbeuf, France) iz soja dobivenog u Charles River, USA. Miševi su na početku ispitivanja bili teški više od 18 g. Imali su slobodan pristup hrani (UAR referenca 113, Villemoisson, 91160 Epinay sur Orge, France) i vodi.
Korišteni tumori su dnevno transplantirani u našim laboratorijima. Svi navedeni tumori se nalaze u Frederick Cancer Research Facility (Frederick, MD, USA) banci smrznutih tumora National Cancer Institute (NCI) ili u American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA).
Tehnike transplantacije tumora, kemoterapija i analiza podataka detaljno su prikazani u (Corbett i sur. 1982a; Corbett i sur., 1982b).
Ukratko, životinje odabrane za ispitivanje su sakupljene i bilateralno im je implantiran tumor 0. (nulti) dan.
Solidni tumori su pušteni da rastu do određene veličine. Miševi su potom primili intravensku injekciju ispitivanog spoja u obliku otopine.
Uzimanje uzoraka tumora je obično (ne neophodno) sprovedene 24 sata nakon liječenja.
Miševi su žrtvovani cerebralnom dislokacijom. Implantirani tumori, zajedno sa kožom koja ih prekriva i okolnim tkivima su sakupljeni i pohranjeni u 10% formaldehid (v/v) (Carlo Erba, Val de Reuil, France).
Uzorci su zatim obrađeni, narezani, obojani hematoksilinom, eozinom i safronskim žutilom, te pregledani pod mikroskopom. Tumorska nekroza (nekroza ± degeneracija) je procijenjena mikroskopski primjenom ljestvice raspona od O do 5: O = odsustvo nekroze;
1 = minimalna nekroza, <5%;
2 = mala nekroza, 5-15%;
3 = umjerena nekroza, 25-50%;
4 = izražena nekroza, 50-75%;
5 = veliko područje nekroze, >75%.
Vrijednosti dodijeljene nekrozi tumora 24 sata nakon primjene ispitivanog spoja, jednostavno odgovaraju nekrozi ovisnoj o ispitivanom produktu, a koja se može razlikovati sa sigurnošću od bilo koje druge postojeće nekroze nastale tijekom ispitivanja.
Nekroza izazvana ispitivanjem procijenjena je na kontrolnoj skupini koja nije obrađena ispitivanim spojem.
Tumorski model je C51 murini adenokarcinom. Navedeni tumor kolona predstavlja stupanj III mukoznog adenoma kolona. Održavan je serijskim supkutanim pasažama svakih 18 dana kod ženki BALB/c miševa. Ispitivanja su sprovedena na ženkama BALB/c miševa.
Rezultati
U prethodno opisanim uvjetima, dobiveni su slijedeći rezultati za slijedeće primjere:
- Primjer 1: odabrana doza 24.5 mg/kg/inj. - stupanj 5 nekroze
- Primjer 2: odabrana doza 50 mg/kg/inj. - stupanj 5 nekroze
Reference
CORBETT, T.H., LEOPOLD, W.R., DYKES D.J., ROBERTS, B.J., GRISWOLD, D.P., Jr i SCHABEL, F.M., Jr., Toksičnost i antitumorsko djelovanje novih triazinskih antifolata (NSC 127755). Cancer Res., 1982a, 42, 1707-1715.
CORBETT, T.H., ROBERTS, B.J., TRADER, M.W., LASTER, W.R., Jr., GRISMOLD, D.P., Jr i SCHABEL, F.M,, Jr., Odgovor transplantiranih tumora miševa na derivate antracendiona u obliku monoterapije ili u kombinaciji sa klinički korisnim lijekovima. Cancer Treat. Rep., 1982b, 66, 1187-1200.
Definicije
«Halogen» označava element odabran između F, Cl, Br i J.
«C1-C7 linearni alkil» predstavlja supstituent odabran iz skupine koja obuhvaća metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil i n-heptil.
«C1-C7 razgranati alkil» predstavlja supstituent odabran iz skupine koja obuhvaća 1-metiletil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1-metilheksil, 2-metilheksil, 3-metilheksil, 4-metilheksil, 5-metilheksil, 1,1-dimetilpentil, 1,2-dimetilpentil, 1,3-dimetilpentil, 1,4-dimetilpentil, 2,2-dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil, 2,4-dimetilpentil, 3,3-dimetilpentil, 3,4-dimetilpentil, 4,4-dimetilpentil, 1,1,2-trimetilbutil, 1,1,3-trimetilbutil, 1,2,2-trimetilbutil, 1,2,3-trimetilbutil, 1,3,3-trimetilbutil, 2,2,3-trimetilbutil, 2,3,3-trimetilbutil, 1,1,2,2-tetrametilpropil, 1-etilpentil, 2-etilpentil, 3-etilpentil, 1-etil-1-metilbutil, 1-etil-2-metilbutil, 1-etil-3-metilbutil, 2-etil-1-metilbutil, 2-etil-2-metilbutil, 2-etil-3-metilbutil, 1-propilbutil, 1-(1-metiletil)butil, 1-(1-metiletil)-2-metilpropil.
«Cikloalkil» označava supstituent odabran iz skupine koja sadrži ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i biciklo[2.2.1]heptil.
«Aril» može označavati supstituent odabran iz skupine koja obuhvaća fenil, naftil, piridil, kinoleil, izokinoleil, pirimidil, piperazinil, triazinil, karbazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, triazolil, tetrazolil, benzotriazolil, tienil, furil, pirolil, benzotienil, benzofuril i indolil.
«Aralkil» predstavlja alkilni supstituent koji može biti supstituiran sa arilnom skupinom kao što je prethodno definirano. Benzilna skupina predstavlja primjer aralkilnog supstituenta.
Naziv «supstituirani» koji je osobito prisutan u izrazima «supstituirani C1-C7 linearni alkil», «supstituirani C1-C7 razgranati alkil», «supstituirani cikloalkil» i «supstituirani aralkil» isto tako može označavati drugi supstituent pored H, a koji se bira iz skupine koja obuhvaća F, Cl, Br, I, N(R7, R8), N(O) (R7, R8), NO, NO2, O(R7), S(R7), SO(R7), SO2(R7), OSO2(R7), PO3(R7), OPO3(R7), CO(R7), COO-(R7), CONH-(R7), GON (R7, R8), CN, C≡C-(R7), N=C-(R9), aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil,; u kojima su R7, R8 nezavisno odabrani iz skupine koja sadrži H, alkil, alkilen, aril, heteroaril, aralkil, C(O)-(R7), C(S)-(R7), alkil-O(R7), alkil-S(R7) i alkil-N(R7, R8), u kojima su R7 i R8 istovremeno prisutni, a mogu biti povezani tvoreći prsten, R9 je odabran iz skupine koja obuhvaća alkil, alkilen, aril, heteroaril, aralkil, alkil-O(R7), alkil-S(R7) i alkil-N(R7, R8); ili bilo koji drugi prihvatljivi supstituent poznat osobi iz struke u vrijeme prijave izuma.
«Amino kiselina» se odnosi na prirodne i umjetne amino kiseline, u enantiomerski čistom obliku ili u smjesi.
«Supstituent podložan metaboliziranju» obuhvaća bilo koji supstituent koji sadrži najmanje jednu funkcionalnu skupinu koja se može otcjepiti metabolizmom živog bića. Primjeri funkcionalnih skupina koje se mogu metabolizirati obuhvaćaju amide, imide, imine, estere, laktone, laktame, acetale, hemiacetale, karbonate, karbamate i ureje.
«Organska kiselina» obuhvaća organske molekule koje sadrže najmanje jednu funkcionalnu skupinu koja je donor protona, na primjer COOH, SO3H, OSO3H, PO3H2, OPO3H2, te po izboru OH kada je zadnja funkcionalna skupina izravno vezana na aromatsku ili heteroaromatsku jezgru.
«Mineralna kiselina» obuhvaća mineralne produkte donore protona (H+), na primjer HCl, HBr, HI, HIO4, H2S, H2SO4, H3PO2, H3PO4 i HNO3; ili spojeve koji ulaskom u reakciju tvore mineralne kiseline, na primjer AlCl3, AlBr3, SnCl4, SiCl4, TiCl4, FeCl3 ili RuCl3 koji mogu reagirati u protonskom solventu kao što je voda u skladu sa:
MaZb + bH2O → a(M(OH)b i/ili [MOn (OH) b-2n + nH2O]} + bHZ, u kojima su a, b i n cijeli ili realni stoihiometrijski koeficijenti, M je odabran između prethodno navedenim metala, a Z predstavlja halogen.
U tekstu koji slijedi, produkti koji odgovaraju Formuli (I) bit će prikazani općom formulom (I) u kojoj je Ar zamijenjen sa fenilnim supstituentom koji sadrži n metoksi skupine, a podrazumijeva se da n predstavlja vrijednosti 2, 3 ili 4 i da je položaj metoksi skupina na fenilu u skladu s prethodno navedenom definicijom.
Kalkoni opće formule (I),
[image]
u kojima X predstavlja atom kisika, Y predstavlja sve osim halogenog atoma, a n, R1 i R2 su u skladu s prethodno navedenom definicijom i predstavljaju amino radikal, mogu se pripraviti spajanjem aromatskog ketona opće formule (II) u kojoj Y predstavlja sve osim halogenog atoma i aromatoskog aldehida opće formule (III) u uvjetima opisanim u J. Med. Chem., 1990, 33, 1948. Nakon navedenog spajanja odvija se redukcija nitro radikala u amino radikal prema shemi (I):
[image]
Postupak se općenito izvodi u aparatu Soxhlet tipa na točki refluksa alkohola, kao što je etanol, u prisustvu piperidina, octene kiseline i molekulskih sita.
Podrazumijeva se da spajanje ketona opće formule (II) i aldehida opće formule (III) isto se tako može sprovesti sa radikalom R1 ili R2 u kojima je nitro radikal zamijenjen amino radikalom. Spajanje se isto tako može izvesti sa radikalima R1 ili R2 koji predstavljaju bilo koji zaštićeni oblik aromatske aminske funkcionalne skupine, kao što je, bez ograničenja, terc-butiloksikarbonilamino (NHBoc). Cijepanje zaštitne skupine na aromatsku aminsku funkcionalnu skupinu može se izvesti u uvjetima opisanim u Zaštitne skupine u organskoj kemiji (izdano od Wiley). Osobito u slučaju redukcije nitro radikala u amino radikal, moguće je koristiti katalitičke redukcijske postupke, na primjer vodika u prisutnosti katalizatora kao što je 3% paladij-na-drvenom ugljenu, ili kemijsku redukciju, na primjer željeza u prisutnosti klorovodične kiseline ili stanoznog klorida.
Aromatski aldehidi opće formule (III) su dostupni na tržištu ili se postupak njihova pripravljanja može pronaći u prethodno opisanoj literaturi.
Aromatski ketoni opće formule (II) su opisani u literaturi, a mogu se općenito pripraviti iz odgovarajućih aromatskih aldehida dostupnih na tržištu. Kada Y predstavlja po izboru supstituirani alkilni ili aralkilni radikal, postupak se prikladno izvodi reakcijom aldehida sa prikladno odabranim organometalnim reagensom, a zatim oksidacijom benzilnog alkohola dobivenog u skladu s uvjetima opisanim u J. Med. Chem., 1990, 33, 1948. Kada Y predstavlja karboksilni, karboksilatni ili karboksamidni radikal, prikladno je izvesti reakciju navedenog aldehida sa diazoacetatom u uvjetima opisanim u Synlett, 1996, 369.
Kalkoni opće formule (I),
[image]
u kojima X predstavlja atom kisika, Y predstavlja halogeni atom, prikladno atom broma ili klora, a n, R1 ili R2 su u skladu s prethodno navedenom definicijom, u kojoj R1 ili R2 predstavljaju amino, mogu se pripraviti dodatkom halogena, a zatim dehidrohalogenizacijom kalkona u kojima Y predstavlja atom vodika, u skladu sa shemom (II). Osobito je prikladno izvesti navedeni slijed reakcija adicije-eliminacije na zaštićenom obliku amino radikala, kao što je nitro il NHBoc radikal, a zatim izvesti redukciju ili deprotekciju.
[image]
Dodatak halogena, prikladno broma ili klora, općenito se izvodi u solventu kao što je kloroform ili ugljikov tetraklorid na temperaturi između 0 i 50°C.
Dehidrohalogenizacija se općenito izvodi u solventu kao što je diklorometan u prisustvu organske ili mineralne baze, na primjer trietilamina, natrijeva hidroksida ili kalijeva karbonata, na temperaturi između 0°C i točke refluksa reakcijskog medija.
Kalkoni opće formule (I)
[image]
u kojima X predstavlja atom kisika, Y predstavlja sve osim halogena, n, R1 ili R2 su u skladu s prethodno navedenom definicijom, u kojoj R1 ili R2 predstavljaju amino radikal, mogu se isto tako pripraviti nukleofilnim istisnućem produkta opće formule (I) u kojoj Y predstavlja halogeni atom, prikladno atom broma. U navedenom slučaju, prikladno je prethodno zaštititi ketonsku funkcionalnu skupinu u skladu sa shemom (III):
[image]
u kojima X predstavlja atom kisika, Y predstavlja supstituirani metilenski.radikal, n, R1 ili R2 su u skladu s prethodno navedenom definicijom, u kojoj R1 ili R2 predstavljaju amino radikal, mogu se isto tako pripraviti nukleofilnim istisnućem produkta opće formule (I) u kojoj Y predstavlja bromometilni radikal, u skladu s uvjetima reakcije opisanim u J. Org. Chem., 1967, 3830, u skladu sa općom shemom (IV):
[image]
Sheme (III) i (IV) ilustriraju, bez ograničenja, postupke za modifikaciju supstituenata Y na prikazanom kalkonu, a moguće je koristiti u modifikaciji supstituenta Y bilo koji postupak poznat osobi iz struke.
Kalkoni opće formule (I)
[image]
u kojoj X predstavlja radikal N-OR3, a Y, n, R1 ili R2 su u skladu s prethodno navedenom definicijom, u kojoj R1 ili R2 predstavljaju amino radikal, a mogu se isto tako pripraviti djelovanjem hidroksilamina na produkt opće formule (I) u kojoj X predstavlja atom kisika, u skladu sa shemom (V):
[image]
Podrazumijeva se da se prikazani izum isto tako odnosi na predlijekove, osobito u vodi topljive predlijekove, kalkona opće formule (I)
[image]
u kojoj X predstavlja atom kisika ili radikal N-OR3, a Y, n, R1 ili R2su u skladu s prethodno navedenom definicijom, u kojoj R1 ili R2 predstavljaju derivat amino radikala koji se može otcjepiti. Od amino radikala koji se mogu cijepati, osobito su prikladni derivati amino kiselina koji se mogu pripraviti vezanjem peptida sa (i) produktom opće formule (I) u kojoj X predstavlja atom kisika ili radikal N-OR3, a Y, N, R1 ili R2 su u skladu s prethodno navedenom definicijom, u kojoj ri ili R2 predstavljaju amino radikali.
(ii) prirodnom ili modificiranom amino kiselinom, po izboru u zaštićenom obliku, uz izuzetak njezine karboksilne funkcionalne skupine, a u skladu sa shemom (IV), uz uvjet da kada je amino kiselina djelomično zaštićena, nakon vezanja se odvija korak deprotekcije:
[image]
Vezanje peptida se izvodi pod standardnim uvjetima, u organskom solventu, kao što je diklorometan, u prisutnosti sredstva za vezanje i/ili aktivirajućeg agensa kao što je na primjer, bez ograničenja, smjesa EDCI/HOBT.
Primjeri koji slijede prikazani su radi ilustracije izuma.
Primjer 1:
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
[image]
Korak 1: 2.24 g 1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona, koji se može pripraviti u skladu sa postupkom opisanim u Biorg. Med. Chem. 1998, 8(9), 1051, 1.85 g 3-nitro-4-metoksibenz-aldehida, 2 mL piperidina i l mL octene kiseline u 20 mL etanola, u slijedu su dodavani u 25 mL posude trostruka grla na koji je položen Soxhlet koji sadrži 3Å molekulsko sito. Medij je ostavljen u refluksu tijekom 48 sati. Nakon hlađenja, reakcijski medij je koncentriran pod sniženim tlakom, a zatim obrađen u 100 mL etilnog acetata, a organska faza je isprana vodom, isušena na magnezijevom sulfatu i koncentrirana pod sniženim tlakom. Nepročišćeni produkt je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu (70-230 okna), eluiranjem sa smjesom cikloheksana i etilnog acetata (80/20 volumen). Na taj je način dobiveno 2 g E-3-(3-nitro-4-metoksifenil)-2-metil-1-{3,4,5-trimetoksifenil)propenona, koji sadrži približno 5% Z izomera, u obliku žute krute tvari točke taljenja između 45 i 50°C.
Korak 2: 485 mg 3-(3-nitro-4-metoksifenil) -2-metil-1-(3, 4,5-trimetoksifenil) propenona, dobivenog u prethodnom koraku, pripravljeno je u obliku suspenzije od 20 mL etanola i 2.5 mL vode u 50 mL boci trostrukog grla. Smjesa je dovedena do refluksa, a zatim je dodano 0.25 mL 37% klorovodične kiseline i u dijelovima je dodavano 2.09 g željeznog punjenja. Refluks je održavan tijekom 30 minuta i smjesa je zatim ohlađena. Nakon dodatka 2 g kalijeva karbonata, netopljivi materijali su filtrirani i isprani tri puta sa 25 mL etanola. Nakon koncentriranja filtrata pod sniženim tlakom, ostatak je obrađen u 50 mL vode i ekstrahiran 3 puta sa 50 mL etilnog acetata. Kombinirane organske faze su isprane vodom, isušene na magnezijevom sulfatu i koncentrirane pod sniženim tlakom. Narančasto obojeni ostatak je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu (70-230 okna), eluiranjem sa smjesom cikloheksana i etilnog acetata (70/30 volumen). Na taj je način dobiveno 0.35 g E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona, u obliku blijedožutog praška, slijedećih svojstava:
- točka taljenja (Kofler) = 142°C
- analiza elemenata: %C = 67.26; %H = 6.80; %N .= 3.97.
Primjer 2:
E-3-(4-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil) propenon
[image]
Korak 1: Korak 1 primjera 2 je izveden u skladu s postupkom opisanim u koraku l primjera 1, no počevši sa 2.24 g 1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona i 1.81 g 4-nitro-3-metoksibenzaldehida u 75 mL etanola koji sadrži 2 mL piperidina i l mL octene kiseline, izlaganjem navedene smjese refluksu tijekom 96 sati, te nakon pročišćavanja fleš kromatografijom na silikagelu (70-230 okna), eluiranjem sa smjesom cikloheksana i etilnog acetata .(80/20 volumen) dobiveno je 0.7 g E-3-{4-nitro-3-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona slobodnog od Z izomera u obilku vrlo viskoznog žutog ulja.
Korak 2: Korak 2 primjera 2 je izveden u skladu s postpkora opisanim u koraku 2 primjera 1, no počevši od 700 mg 3-(4-nitro-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona i 3.09 g željeza, te nakon pročišćavanja fleš kromatografijom na silikagelu (70-230 okna) eluiranjem sa smjesom cikloheksana i etilnog acetata (70/30 volumen), dobiveno je 0.55 g čistog E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona u obliku blijedožutog praha, slijedećih svojstava:
- točka taljenja (Kofler) = 140°C
- analiza elemenata: %C = 67.27; %H = 6.68; %N = 3.93.
Primjer 3:
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon hidroklorid
[image]
Korak 1: Korak 1 primjera 3 je izveden u skladu s postupkom opisanim u koraku l primjera 1, no počevši sa 3.8 g 1-(2,5-dimetoksifenil)propenona i 3.8 g 3-nitro-4-metoksibenzaldehida u 75 mL etanola koji sadrži 4 mL piperidina i 2 mL octene kiseline, izlaganjem navedene smjese refluksu tijekom 96 sati, te nakon pročišćavanja fleš kromatografijom na silikagelu (70-230 okna), eluiranjem sa smjesom cikloheksana i etilnog acetata (80/20 volumen) i rekristalizacije iz izopropilnog acetata, dobiveno je 0.3 g 3-(3-nitro-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)-propenona slobodnog od Z izomera u obilku žutih kristala točke taljenja 104°C.
Korak 2: Korak 2 primjera 3 je izveden u skladu s postupkom opisanim u koraku 2 primjera 1, no počevši od 280 mg 3-(3-nitro-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenona i 1.03 g željeza, te nakon pročišćavanja u obliku hidroklorida rekristaliziranog iz smjese etanola i dietilnog etera, dobiveno je 0.25 g čistog E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenonskog hidroklorida u obliku svijetložutih kristala, slijedećih svojstava:
- točka taljenja (Kofler) = 178°C
- analiza elemenata: %C = 62.47; %H = 6.01; %N = 3.77; %Cl = 9.14.
Primjer 4:
E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-brαmo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
[image]
Korak 1: Korak 1 primjera 4 je izveden u skladu s postupkom opisanim u koraku l primjera 1, no počevši sa 3.8 g 3,4,5-trimetoksifenilpropenona i 3.44 g 3-nitro-4-metoksibenzaldehida u 95 mL metanola koji sadrži 2.37 mL natrijeva hidroksida, stajanjem preko noći na sobnoj temperaturi, te nakon pročišćavanja fleš kromatografijom na silikagelu (70-230 okna), eluiranjem sa smjesom cikloheksana i etilnog acetata (80/20 volumen), dobiveno je 6.27 g E-3-(3-nitro-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenona slobodnog od Z izomera u obilku viskoznog žutog ulja.
Korak 2: 500 mg E-3-(3-nitro-4-metoksifenil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona je otopljeno u 8 mL kloroforma u 50 mL posudi sa tri grla. Dodavano je kap po kap 40 μL broma otopljenog u 3 mL kloroforma. Nakon 3 sata miješanja na sobnoj temperaturi, dodavano je kap po kap daljnjih 40 μL broma otopljenog u 3 mL kloroforma i miješanje je nastavljeno tijekom daljnja tri sata na sobnoj temperaturi. Nakon koncentriranja pod sniženim tlakom, ostatak je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu (70-230 okna), eluiranjem sa smjesom diklorometana i cikloheksana (50/50 volumen). Dobivenoje 554 mg 2,3-dibromo-3-(3-nitro-4-metoksifenil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propanona, slijedećih svojstava:
- spektar mase {EI/DCI) M+ = 533.
Korak 3: 153 mg 2,3-dibromo-3-(3-nitro-4-metoksifenil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propanona je otopljeno u 6 mL diklorometana isušenog na molekulskom situ od 4A, u 10 mL posudi trostrukog grla, a zatim je dodano 81 μL anhidroznog trietilamina i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Daljnjih 40 μL anhidroznog trietilamina je zatim dodano i smjesa je miješana daljnja 72 sata na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja 5 mL destilirane vode, organska faza je odvojena taloženjem faza, isprana dva puta sa 5 mL vode, isušena na magnezijevom sulfatu i koncentrirana pod sniženim tlakom. Dobiveno je 116 mg E-2-bromo-3-(3-nitro-4-metoksifenil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona, koji sadrži približno 10% Z izomera, a dobiveni je produkt korišten bez daljnjeg pročišćavanja u preostaloj sintezi.
Korak 4: 67.2 mg E-2-bromo-3-(3-nitro-4-metoksifenil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona je pripravljeno u obliku suspenzije u 2 mL etanola, zatim je dodano 167.5 mg stanoznog klorida u dihidratnom obliku, i smjesa je zagrijavana na 80°C tijekom l sata. Nakon hlađenja i razrijedenja sa 2 mL vode, pH vrijednost je dovedena na 8, dodatkom zasićene otopine natrijeva hidrogen karbonata, a dobivena je smjesa ekstrahirana 3 puta sa 5 mL etilnog acetata. Organska faza je isprana vodom, isušena na magnezijevom sulfatu i koncentrirana pod sniženim tlakom. Nepročišćeni produkt je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu (70-230 okna) eluiranjem sa diklorometanom. Dobivenoje 34.4 mg E-2-bromo-3-(3-amino-4-metoksifenil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona, slobodnog od Z izomera, slijedećih svojstava:
- kromatografija na silika ploči: Rf = 0.16 (solvent: diklorometan)
- spektar mase (EI/DCI) M+ = 422.
Primjer 5:
E-2-Metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
[image]
Postupak je izveden u skladu s postupkom opisanim u koraku l primjera 1, no počevši sa 4.49 g 1-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenona i 3.18 g 1-metilindol-5-karboksaldehida - koji može biti pripravljen prema opisu u Terentew i sur., J. Gen. Chem USSR (1962), 32, 1311 - u 100 mL etanola koji sadrži 4 mL piperidina i 2 mL octene kiseline, stajanjem u refluksu tijekom 48 sati. Nakon pročišćavanja fleš kromatografijom na silikagelu (70-230 okna), eluiranjem sa smjesom cikloheksana i etilnog acetata (80/20 volumen), te rekristalizacijom iz etanola, dobiveno je 2.5 g čistog E-2-metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenona u obliku svijetložutih kristala, slijedećih svojstava:
- točka taljenja (Kofler) = 136°C.
- analiza elemenata: %C = 72.52; %H = 6.45; %N = 3.87.
Primjer 6:
E-2-Metil-3-(1-metil-2,3-dihidro-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
[image]
Postupak je izveden u skladu s postupkom opisanim u koraku l primjera 1, no počevši sa 4.49 g 1-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenona i 3.22 g 1-metil-2,3-dihidroindol-5-karboksaldehida -koji može biti pripravljen prema opisu u Gavinecki i sur., Org. Prep. Proced. Int. (1998), 30, 455-60 - u 100 mL etanola koji sadrži 4 mL piperidina i 2 mL octene kiseline, stajanjem u refluksu tijekom 48 sati. Nakon pročišćavanja fleš kromatografijom na silikagelu (70-230 okna), eluiranjem sa smjesom cikloheksana i etilnog acetata (70/30 volumen), te kristalizacijom iz izopropilnog etera, dobiveno je 1.2 g čistog E-2-metil-3-(1-metil-2,3-dihidro-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenona u obliku svijetložutih kristala, slijedećih svojstava:
- točka taljenja (Kofler) = 85°C.
- analiza elemenata: %C = 71.91; %H = 7.04; %N = 3.79.
Primjer 7:
E-2-Metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenonoksim
[image]
100 mg E-2-metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenona, dobivenog u primjeru 5, 29 mg hidroksilaminskog hidroklorida, 0.5 mL piperidina i 5 mL etanola je stavljeno u 25 mL posudu trostrukog grla. Smjesa je ostavljena u refluksu uz miješanje tijekom 5 sati, a zatim je miješanje nastavljeno na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Nakon koncentriranja pod sniženim tlakom, reakcijski medij je obrađen u 20 mL vode i 25 mL etilnog acetata. Organska faza je odvojena taloženjem, isprana vodom i koncentrirana do isušenja pod sniženim tlakom. Nakon pročišćavanja fleš kromatografijom na silikagelu (70-230 okna), eluiranjem sa smjesom cikloheksana i etilnog acetata (80/20 volumen), te rekristalizacijom iz etanola, dobiveno je 70 mg smjese omjera 60/40 Z i E izomera E-2-metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenonoksima u obliku bijelih kristala, slijedećih svojstava:
- točka taljenja (Kofler) = 150°C.
- analiza elemenata: %C = 68.63; %H = 6.30; %N = 7.03.
Primjer 8:
E-2-Metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon Z-oksim
[image]
820 mg 60/40 smjese Z i E izomera E-2-metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenonoksima, dobivenog u skladu s postupkom iz primjera 7, može se razdvojiti na kiralnom stupcu tipa Whelk01 S, S 10 μM, koji sadrži 700 g kiralne stacionarne faze, eluiranjem sa smjesom n-heptana/etanola/diklorometana (68/2/30 volumena) - sadržaja 0.1% trifluorooctene kiseline - pri brzini protoka od 100 ml/min. Izoliranjem prve eluirane frakcije (vrijeme retencije = 22 minute), dobiveno je 434 mg E-2-metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenon Z-oksima.
Primjer 9:
E-2-Metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon E-oksim
[image]
Postupkom opisanim u primjeru 8, ali izoliranjem druge eluirane frakcije (vrijeme retencije = 28 minuta), dobiveno je 328 mg E-2-metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenon E-oksima.
Primjer 10:
(S)-2,6-Diaminoheksanoična kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amidni dihidroklorid
[image]
Korak 1; l g Boc-Liz(Boe)-OH-DCHA je otopljeno u 10 ml etilnog acetata u 50 ml posudi okrugla dna, zatim je dodano 1.2 ekvivalenta vodene otopine 2M sumporne kiseline (tj. 2.2 ml). Dobivene su dvije bistre faze. Organska faza je odvojena. Dodano je 5 ml hladne, destilirane vode u vodenu fazu, a dobivena smjesa je zatim ekstrahirana sa 2 x 5 ml etilnog acetata. Organske faze su kombinirane i isprane sa 2 x 10 ml destilirane vode, isušene na magnezijevom sulfatu, a solvent je uhlapljen na rotacijskom evaporatoru (temperatura kupke ispod 40°C). Bezbojno ulje je isušeno pod vakuumom do nastanka 0.47 g Boc-Liz(Boe)-OH.
Korak 2: Boc-Liz(Boe)-OH (458 mg, 1.319 mol) pripravljen u koraku l je otopljen u 7 ml etilnog acetata u 50 ml posudi trostrukog grla opremljenoj sa termometrom i brojačem mjehurića. Bezbojna otopina je ohlađena na 6°C (vodena kupka + led), a zatim su dodani N-metilmorfolin (1.2 ekvivalenta, 146.5 μl), te pivaloilni klorid (1.2 ekvivalenta, 163 μl). Dobivena bijela suspenzija je ostavljena na 5°C tijekom 2 sata i 30 minuta i dodan je 3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon (392.9 mg, l ekvivalent) suspendiran u 10 ml etilnog acetata. Suspenzija je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 72 sata. Suspenzija je filtrirana kroz sinterski lijevak, a kruta tvar je zatim isprana etilnim acetatom. Filtrat je ispran sa 10 ml destilirane vode, te sa 5 ml vodene otopine 1N natrijeva hidroksida, 10 ml destilirane vode i 10 ml zasićene otopine NaCl. Organska faza je isušena na magnezijevom sulfatu, a solvent je uparen na rotacijskom evaporatoru. Na ta] način dobiven nepročišćeni produkt je obrađen u 5 ml etilnog acetata i 3 ral apsolutnog etanola, nakon čega je dodan l ml 4.8N klorovodičnog etanola. Medij je zagrijavan na 49°C do nastanka željenog produkta, a napredovanje reakcije se pratilo putem LC/MS. Hlađenjem je dobiven bijeli talog. Kruta tvar je filtrirana na sinter lijevku i isprana etilnim acetatom. Dobiveno je 299.3 mg pulverulentne bijele krute tvari, slijedećih svojstava:
- LC/MS (50x4.6 mm stupac Hypersil BDS C18 3 μm silicij; linearni elucijski gradijent od 5% do 90% acetonitrila, sadržaja 0.05% trifluorooctene kiseline, u vodi, zatim sadrži 0.05% trifluorooctene kiseline, tijekom 3.5 minuta brzine protoka l mL/minuti); vrijeme retencije = 2.67 minuta; MS: 486.3 ([M+H]+)
- analiza elemenata: %C = 52.06; %H = 6.73; %N = 7.02; %C1 = 12.7.
Primjer 11:
2-Amino-5-[3-(1-nitrogvanidino)]-pentanoična kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amidni dihidroklorid
[image]
Korak 1: 3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona (1 g, 0.279 mmol) je otopljeno u 150 ml diklorometana, zatim je dodan EEDQ (760.1 mg, 1.1 ekvivalenata) i Nα-Boc-N-ω-nitro-1-arginin (980.2 mg, 1.1 ekvivalenata). Suspenzija je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Dobivena otopina je koncentrirana pod vakuumom na rotacijskom evaporatoru. Nepročišćeni reakcijski produkt je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu (AC.C 35-70 μm silicij 60), eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i cikloheksana (80/20 volumena). Dobiveno je 1.5 g 2-(1,1-dimetiletiloksikarbonilamino)-5-[3-(1-nitrogvanidino)]-pentanoična kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amidna u obliku smeđeg ulja. Korak 2: Navedeno je ulje otopljeno u 10 ml etilnog acetata, zatim je dodano 4 ml etanola i 2 ml 4.8N otopine klorovodičnog etanola. Medij je zagrijavan na 60°C {temperatura uljne kupke) tijekom 12 sati. Dobivena bijela kruta tvar je filtracijom odvojena na sinter lijevku, a zatim je isprana etilnim acetatom i isušena pod vakuumom. Dobiveno je 1.07 g 2-amino-5-[3-(1-nitrogvanidino)]-pentanoična kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amidnog dihidroklorida u obliku bijelog praha, slijedećih svojstava:
- Spektar mase (EI): m/z = 558
- Analiza elemenata: %C = 52.84; %H = 6.22; %N = 14.14; %C1 = 6.12.
Primjer 12:
1-Metilpirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amidni dihidroklorid
[image]
3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon (450 mg, 1.259 mmol) je otopljen u 45 ml DMF, zatim je dodan HOBT (578.3 mg, 3 ekvivalenta), HBTU (1.43 g, 3 ekvivalenta), N-metil-1-prolin (487.9 mg, 3 ekvivalenta) i N,N-diizopropiletilamin (1.31 ml, 6 ekvivalenta). Medij je miješan na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata. Solvent je uparen pod vakuumom (P=9 mbar, T kupelji = 44°C). Nepročišćeni produkt je obrađen u 30 ml destilirane vode, a vodena faza je zatim ekstrahirana sa 5 x 60 ml diklorometana. Organska faza je isprana zasićenom otopinom NaCl, te isušena na magnezijevom sulfatu. Solvent je uparen pod vakuumom. Nepročišćeni reakcijski produkt je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa smjesom diklorometana/metanola (95/5 volumena). 197 mg tako pročišćenog produkta je otopljeno u etilnom acetatu (2 ml), zatim je dodano 4 . 8N otopine klorovodičnog etanola (17 μl) i medij je miješan na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Nakon koncentriranja solventa i isušivanja, dobiveno je 205 mg 1-metilpirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amida, slijedećih svojstava:
- LC/MS (50x4.6 mm stupac Hypersil BDS C18 3 μm silicija; linearni elucijski gradijent od 5% do 90% acetonitrila, sadržaja 0.05% trifluorooctene kiseline u vodi, te sadržaja 0.05% trifluorooctene kiseline, tijekom 3.5 minute pri brzini protoka od l mL/minuti); vrijeme retencije = 3.03 minute.
- Spektar mase: 486.32 ([M+H]+)
Primjer 13:
(S)-2-Amino-3-hidroksipropanoična kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amidni dihidroklorid
[image]
Korak 1: 3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifeniljpropenona (700 mg, 1.96 mmol) je otopljeno u 25 ml diklorometana, zatim je dodan HOBT (298 mg, 1.2 ekvivalenata), EDCI (422 mg, 1.2 ekvivalenta) i N-Boc-1-serin (452 mg, 1.2 ekvivalenata). Reakcijski medij je miješan na sobnoj temperaturi tijekom 3 dana. Dodano je 50 ml diklorometana i 25 ml vode. Organska faza je odvojena nakon taloženja faza, isprana zasićenom otopinom NaCl i isušena na magnezijevom sulfatu. Solvent je uparen pod vakuumom. Nepročišćeni reakcijski produkt je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom diklorometana/etilnog acetata (7/3 volumena). Dobiveno je 800 mg (S)-2-Boc-amino-3-hidroksipropanoične kiseline {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]-fenil}amida u obliku narančasto obojenog ulja koje je zatim korišteno bez daljnjeg pročišćavanja u slijedećem koraku reakcije, slijedećih svojstava: - Spektar mase (EI) : m/z = 544
Korak 2: (S)-2-Boc-amino-3-hidroksipropanoična kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]-fenil}amid (800 mg) je otopljeno u 2.5 ml dioksana, a zatim je dodavano kap po kap 2.5 ml 4M otopine klorovodične kiseline u dioksanu. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati; nakon koncentriranja solventa pod sniženim tlakom, ostatak je obrađen u 50 ml vode, a pH vrijednost je prilagođena na 8 dodatkom zasićene vodene otopine natrijeva hidrogen karbonata, a potom je ostatak ekstrahiran tri puta sa 25 ml diklorometana. Kombinirane organske faze su isprane vodom, isušene na magnezijevom sulfatu i koncentrirane pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa smjesom diklorometana/metanola (95/5 volumena). Dobiveno je 360 mg (S)-2-amino-3-hidroksipropanoične kiseline {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amida u obliku amorfne bež kolorirane krute tvari.
240 mg (0.54 mmol) prethodno dobivene baze je otopljeno u 5 ml diizopropilnog etera i l ml metanola. Zatim je dodavano kap po kap 0.54 ml 1M otopine klorovodične kiseline u diizopropilnom eteru i smjesa je ostavljena da kristalizira tijekom tri sata. Nakon filtracije i sušenja na zraku, dobiveno je 200 mg (S)-2-amino-3-hidroksipropanoične kiseline {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amidnog hidroklorida u obliku bijelih kristala, slijedećih svojstava:
- Spektar mase (EI) : m/z = 494
- Analiza elemenata : %C = 56.93; %H = 6.58; %N = 5.61; %C1 = 7.12.
Primjer 14:
Aminooctena kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil) propenil]fenil}amidni hidroklorid
[image]
Korak 1: 3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon {175 mg, 0.5 mmol) je otopljen u 10 ml diklorometana, zatim je dodan HOBT (75 mg, 1.1 ekvivalent), EDCI (106 mg, 1.1 ekvivalent) i N-Boc-glicin (96 mg, 1.1 ekvivalent). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 3 dana. Dodano je 10 ml diklorometana i 10 ml vode. Organska faza je odvojena nakon taloženja faza, isprana zasićenom otopinom natrijeva klorida i isušena na magnezijevom sulfatu. Solvent je uparen pod vakuumom. Nepročišćeni reakcijski produkt je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom diklorometana/etilnog acetata (6/4 volumena). Dobiveno je 250 mg Boc-aminooctene kiseline {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]-fenil}amida u obliku bež kolorirane pjene koja je zatim korištena bez daljnje modifikacije u slijedećem koraku reakcije, slijedećih karakteristika:
- Spektar mase (EI) : m/z = 514
Korak 2: 250 mg Boc-aminooctene kiseline {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]-fenil}amida (800 mg) je otopljeno u 2 ml dioksana, a zatim je dodavano kap po kap 1.1 ml 4M otopine klorovodične kiseline u dioksanu. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Nakon koncentriranja solventa pod sniženim tlakom, ostatak je otopljen u 5 ml diizopropilnog etera i l ml metanola, a zatim je ostavljen da kristalizira tijekom 2 sata. Nakon filtriranja i sušenja na zraku, dobiveno je 130 mg aminooctene kiseline {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amidnog hidroklorida u obliku bijelih kristala, slijedećih svojstava:
- Spektar mase (EI) : m/z = 450
- Analiza elemenata : %C = 58.03; %H = 6.17; %N = 6.11; %C1 = 8.29.
Primjer 15:
(S)-2-Amino-3-metilbutanoična kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksi-fenil)propenil]fenil}amidni hidroklorid
[image]
Korak 1: 3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon (176 mg, 0.5 mmol) je otopljen u 10 ml diklorometana, zatim je dodan HOBT (75 mg, 1.1 ekvivalent), EDCI (106 mg,.1.1 ekvivalent) i N-Boc-valin (120 mg, 1.1 ekvivalent). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 3 dana. Dodano je 15 ml diklorometana i 10 ml vode. Organska faza je odvojena nakon taloženja faza, isprana zasićenom otopinom natrijeva klorida i isušena na magnezijevom sulfatu. Solvent je uparen pod vakuumom. Nepročišćeni reakcijski produkt je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom diklorometana/etilnog acetata (8/2 volumena). Dobiveno je 260 mg (S) -2-Boc-amino-3-metilbutanoične kiseline {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil]amida u obliku bež kolorirane pjene koja je zatim korištena bez daljnje modifikacije u slijedećem koraku reakcije, slijedećih karakteristika:
- Spektar mase (EI) : m/z = 556
Korak 2: (S)-2-Boc-amino-3-metilbutanoične kiseline {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]-fenil}amida (260 mg) je otopljeno u 2 ml dioksana, a zatim je dodavano kap po kap 1.05 ml 4M otopine klorovodične kiseline u dioksanu. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Nakon koncentriranja solventa pod sniženim tlakom, ostatak je otopljen u 5 ml diizopropilnog etera i 0.5 ml metanola, a zatim je ostavljen da kristalizira tijekom 3 sata. Nakon filtriranja i sušenja na zraku, dobiveno je 170 mg (S)-2-amino-3-metil-butanoične kiseline {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amidnog hidroklorida u obliku bijelih kristala, slijedećih svojstava:
- Spektar mase (EI) : m/z = 493
- Analiza elemenata : %C = 60.56; %H = 7.03; %N = 5.16; %C1 = 7.84.
Primjer 16:
E-2-Metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon
[image]
Postupak je izveden u skladu s korakom l iz primjera 1, no počevši od 2.1 g 1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi-fenil)propanona - pripravljenog u skladu s postupkom opisanim u J. Org. Chem. 1981, 46(14), 2969-71 - i 3.18 g 1-metilindol-5-karboksaldehida - pripravljenog u skladu s postupkom opisanim u Terent'ew i sur., J. Gen. Chem USSR (1962), 32, 1311 - u 100 mL etanola koji sadrži 2 mL piperidina i l mL octene kiseline, pod refluksom tijekom 96 sati. Nakon pročišćavanja fleš kromatografijom na silikagelu (70-230 okna), eluiranjem sa smjesom cikloheksana i etilnog acetata (80/20 volumena), a zatim rekristalizacijom iz izopropanola, dobiveno je 1.05 g čistog E-2-metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenona u obliku blijedožutih kristala, slijedećih karakteristika:
- točka taljenja (Kofler) = 129°C.
- analiza elemenata : %C = 72.10; %H = 5.28; %N = 4.06.
Primjer 17:
E-2-Metil-3-(1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon
[image]
Korak 1: 5 g 5-indolkarboksaldehida je otopljeno u 90 ml DMF i 18 ml DMSO u 250 ml posudi trostruka grla u atmosferi argona i smjesa je zatim ohlađena na 0°C. Zatim je dodano kap po kap 2.06 g 60% natrijeva hidrida u ulju i miješanje je nastavljeno uz pad temperature smjese do vrijednosti sobne temperature, do prestanka stvaranja plina. Zatim je dodano kap po kap 8.6 g (2-trimetilsililetil)oksimetilnog klorida i smjesa je zatim miješana tijekom 20 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je zatim izlivena u smjesu od 300 ml vode i 100 g smrvljenog leda i ekstrahirana 3 puta sa 150 ml etilnog acetata. Kombinirane organske faze su isprane zasićenom vodenom otopinom natrijeva klorida, isušene na magnezijevom sulfatu i koncentrirane do isušenja pod sniženim tlakom. Dobiveno smeđe ulje je pročišćeno fleš kromatografijom na silikagelu (70-230 okna), eluiranjem sa smjesom cikloheksana i etilnog acetata (70/30 volumena) do nastanka 9 g 1-(2-trimetilsililetil)oksimetilindol-5-karboksaldehida u obliku narančasto obojenog ulja, koje je korišteno u slijedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
Korak 2: Postupak je izveden u skladu s korakom l iz primjera 1, no počevši od 2.1 g 1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi-fenil)propanona - pripravljenog u skladu s postupkom opisanim u J. Org. Chem. 1981, 46(14), 2969-71 - i 2.76 g 1-(2-trimetilsililetil)oksimetilindol-5-karboksaldehida u 100 mL etanola koji sadrži 2 mL piperidina i l mL octene kiseline, pod refluksom tijekom 96 sati. Nakon pročišćavanja fleš kromatografijom na silikagelu (70-230 okna), eluiranjem sa smjesom cikloheksana i etilnog acetata (70/30 volumena), a zatim kristalizacijom iz diizopropilnog etera, dobiveno je 2 g čistog E-2-metil-3-[1-(2-trimetilsililetil)-oksimetil-1-H-indol-5-il]-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenona u obliku bijelih kristala, slijedećih karakteristika:
- točka taljenja (Kofler) = 90°C
Korak 3: 2 g E-2-metil-3-[1-(2-trimetilsililetil)-oksimetil-1-H-indol-5-il]-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenona je otopljeno u 42 ml THF, zatim je dodano 4.3 ml IM otopine tetra-N-butilamonijeva fluorida u THF i smjesa je ostavljena u refluksu tijekom 20 sati. Nakon koncentriranja pod sniženim tlakom, reakcijska smjesa je obrađena u 75 ml etilnog acetata i 75 ml vode. Organska faza je odvojena nakon taloženja faza, isprana vodom, isušena na magnezijevom sulfatu i koncentrirana do isušenja pod sniženim tlakom. Dobiveno crveno ulje je pročišćeno fleš kromatografijom na silikagelu (70-230 okna), eluiranjem sa smjesom cikloheksana i etilnog acetata (70/30 volumena), zatim je rekristalizirano iz izopropanola do nastanka 420 mg čistog E-2-metil-3-(1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenona u obliku bež obojene krute tvari, slijedećih karakteristika:
- točka taljenja (Kofler) = 140°C
Primjer 18:
E-2-metil-3-[1-(2-dimetilaminoetil)-1-H-indol-5-il]-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon
[image]
336 mg E-2-metil-3-(1-H-indol-5-il)-l-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenona, dobivenog u primjeru 17, otopljeno je u 10.5 ml piridina u 250 ml posudi trostrukog grla u atmosferi argona, otopina je zatim ohlađena na 0°C i dodano je 90 mg 60% natrijeva hidrida u ulju. Nakon miješanja tijekom l sata na sobnoj temperaturi, smjesa je ponovno ohlađena na 0°C i dodano je kap po kap 144 mg (2-kloroetil)dimetilaminskog hidroklorida. Smjesa je zatim držana na temperaturi od 60°C tijekom 5 sati. Nakon koncentriranja pod sniženim tlakom, reakcijska smjesa je obrađena sa 50 ml etilnog acetata, isprana vodom, isušena na magnezijevom sulfatu i koncentrirana do isušenja pod sniženim tlakom. Dobivena žuto-smeđa pjena je pročišćena fleš kromatografijom eluiranjem sa smjesom metanola i diklorometana (2/98 volumena), potom kristalizacijom iz diizopropilnog etera, do nastanka 400 mg E-2-metil-3-[1-(2-dimetilaminoetil)-1-H-indol-5-il]-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenona u obliku bež kolorirane krute tvari, slijedećih svojstava: - točka taljenja (Kofler) = 118°C
Primjer 19:
E-2-Metil-3-(1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
[image]
Korak 1: Postupak je izveden u skladu s postupkom opisanim u koraku l primjera 1, no počevši sa 2.24 g 1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona i 2.76 g 1-terc-butiloksikarbonil-indol-5-karboksaldehida - pripravljenog u skladu s postupkom opisanim u J. Org. Chem. 2002, 67(17), 6256-59 - u 100 mL etanola koji sadrži 2 mL piperidina i l mL octene kiseline, pod refluksom tijekom 48 sati. Nakon pročišćavanja fleš kromatografijom na silikagelu (70-230 okna), eluiranjem sa smjesom cikloheksana i etilnog acetata (70/30 volumena), dobiveno je 2.2 g čistog E-2-metil-3-[1-(1-terc-butiloksikarbonil-1-H-indol-5-il]-1-(3,4,5-trimetoksifenil) propenona u obliku blijedožutog ulja, korištenog bez daljnjeg pročišćavanja u slijedećem koraku.
Korak 2; 0.7 g E-2-metil-3-[1-(1-terc-butiloksikarbonil-1-H-indol-5-il]-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona je otopljeno u 15 ml THF. Zatim je dodano u slijedu 1.5 ml metanola i 0.25 g natrijeva metoksida i smjesa je miješana tijekom 18 sati na sobnoj temperaturi. Nakon koncentriranja pod sniženim tlakom, reakcijska je smjesa obrađena u 75 ml etilnog acetata i 35 ml vode. Organska faza je odvojena nakon taloženja faza, isprana vodom, isušena na magnezijevom sulfatu i koncentrirana pod sniženim tlakom. Nakon pročišćavanja fleš kromatografijom na silikagelu (70-230 okna), eluiranja sa smjesom diklorometana i diizopropilnog etera (50/50 volumena), dobiveno je 505 mg čistog E-2-metil-3-(1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona u obliku narančasto obojenog ulja, slijedećih svojstava:
- spektar mase (EI): m/z = 351.
- analiza elemenata: %C = 71.26; %H = 6.54; %N = 3.72.
Primjer 20:
E-2-Metil-3-[1-(2-dimetilaminoetil)-1-H-indol-5-il]-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon hidroklorid
[image]
Postupak je izveden u skladu s postupkom opisanim u primjeru 18, no počevši od 350 mg 2-metil-3-(1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona, dobivenog u primjeru 19, 90 mg 60% natrijeva hidrida u ulju i 143 mg (2-kloroetil)dimetilaminskog hidroklorida u 10 ml piridina. Nakon pročišćavanja fleš kromatografijom na silikagelu (70-230 okna), eluiranjem sa smjesom etanola i diklorometana (5/95 volumena), dobiveno je 150 mg čistog E-2-metil-3-[1-(2-dimetilaminoetil)-1-H-indol-5-il]-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona u obliku žutog ulja. Navedeno je ulje ponovno otopljeno u 2.5 ml dietilnog etera, zatim je dodano 0.4 ml 1M otopine klorovodične kiseline u dietilnom eteru i smjesa je ostavljena da kristalizira tijekom 20 sati. Nakon filtriranja, ispiranja sa dietilnim eterom i isušivanja pod sniženim tlakom u prisutnosti fosfornog pentoksida, dobiveno je 120 mg E-2-metil-3-[1-(2-dimetilaminoetil)-1-H-indol-5-il]-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon hidroklorida u obliku ružičasto-bež kristala, slijedećih svojstava:
- točka taljenja (Kofler) = 127°C.
- analiza elemenata : %C = 65.17; %H = 7.09; %N = 5.68; %C1 = 7.88.
Primjer 21:
E-2-Metil-3-(1-hidroksimetil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
[image]
2.5 ml vodene otopine 37% formaldehida, a zatim 0.55 ml vodene otopine 1N natrijeva hidroksida uspješno je dodano otopini od 176 mg E-2-metil-3-(1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenona, dobivenog u primjeru 19, u 3 ml etanola. Nakon miješanja tijekom 20 sati na sobnoj temperaturi, dobivenoj suspenziji je dodano 25 ml vode i smjesa je ekstrahirana 3 puta sa 15 ml etilnog acetata. Kombinirane organske faze su isprane vodom, isušene na magnezijevom sulfatu i koncentrirane pod sniženim tlakom. Nakon pročišćavanja rekristalizacijom iz etilnog acetata, dobiveno je 35 mg čistog E-2-metil-3-(1-hidroksimetil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenon u obliku bež koloriranih kristala, slijedećih karakteristika:
- točka taljenja (Kofler) = 185°C.
- analiza elemenata : %C = 69.13; %H = 6.14; %N = 3.36.
BIOLOŠKI REZULTATI
[image] nd: nije određeno np: nije relevantno

Claims (19)

1. Produkt, naznačen time, da se bira iz skupine spojeva prikazanih formulom (I) [image] u kojoj: a) Y je odabran iz skupine koja se sastoji od halogena, C1-C7linearnog alkila, C1-C7 razgranatog alkila, supstituiranog C1-C7 linearnog alkila, supstituiranog Cl-C7 razgranatog alkila, cikloalkila, supstituiranog cikloalkila, NH2, NH(R4),N(R4)2, aralkila, supstituiranog aralkila, COOH, COO(R4), CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, CN, u kojima R4 predstavlja po izboru supstituirani C1-C7 alkil ili cikloalkilnu skupinu, a u slučaju kada su prisutna dva radikala R4, mogu biti povezani u prsten; b) Ar2 predstavlja [image] u kojoj: jedan od radikala Rl i R2 je odabran iz skupine koja sadrži NH2, NH2-HZ, NHC(O)-amino kiselina, NH-(GP) ; N=(GP); u kojima amino kiselina povoljno predstavlja serin; u kojima GP predstavlja supstituent koji se može metabolizirati i omogućiti promjenu funkcionalne skupine: NH-(GP) → NH2 ili N-(GP) → NH2 a u kojima HZ predstavlja organsku ili mineralnu kiselinu; a drugi radikal Rl i R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, SCH3, NR(R5), N(R5)2, N(R5)(GP), N(R5)C(O)-amino kiselina, u kojima R5 predstavlja C1-C2 alkilnu skupinu, a kada su prisutna dva radikala R5, mogu biti povezani u prsten; c) X je odabran iz skupine koja sadrži O, NOH, NO(R3), u kojem je R3 odabran iz skupine koja sadrži H, C1-C7 linearni alkil, C1-C7 razgranati alkil, supstituirani cikloalkil, halocikloalkil, aralkil, supstituirani aralkil; a d) Ar je odabran iz skupine koja sadrži 2,5-dimetoksifenil, 2,3,4-trimetoksifenil, 3,4,5-trimetoksifenil, 2,3,5-trimetoksifenil, 2,4,5-trimetoksifenil, 2,3,4,5-tetrametoksifenil, 3-metoksi-4,5-metilendioksi, 3-metoksi-4,5-etilendioksi, 2-metoksi-4,5-metilendioksi, 2-metoksi- 4,5-etilendioksi, 2-metoksi-3,4-metilendioksi i 2-metoksi-3,4-etilendioksi radikale.
2. Produkt u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da X predstavlja kisik.
3. Produkt u skladu sa zahtjevima l ili 2, naznačen time, da Ar predstavlja 3,4,5-trimetoksifenil ili 3-metoksi-4,5-metilendioksi.
4. Produkt u skladu sa zahtjevima l, 2 ili 3, naznačen time, da je Y odabran iz skupine koja sadrži Cl, Br, CH3 i CH2CH3.
5. Produkt u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da su R1 i R2 odabrani iz skupine kombinacija (R1, R2) koje obuhvaćaju (NH2, CH3), (NH2, OC2H5), (NH2, N(R5)2), (N(R5)2, OCH3), (N(R5)2, OC2H5), (N(R5)2, NH2), (OCH3, NH2), (OC2H5, NH2).
6. Produkt u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da se bira iz skupine spojeva koji obuhvaćaju E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-triraetoksifenil)propenon; E-3-(4-Amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon hidroklorid; E-3-(3-Amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-Metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-Metil-3-(1-metil-2,3-dihidro-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-Metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenonoksim; E-2-Metil-3-[1-(2-dimetilaminoetil)-1-H-indol-5-il]-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon hidroklorid; E-2-Metil-3-(1-hidroksimetil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-Metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon; E-2-Metil-3-[1-(2-dimetilaminoetil)-1-H-indol-5-il]-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon; (S)-2,6-Diaminoheksanoična kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amidni dihidroklorid; 3-(3-[N-ω-nitro-1-arigininamido]-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; Aminooctena kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amidni hidroklorid; (S)-2-amino-3-hidroksipropanoična kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amidni hidroklorid; i 1-metilpirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amidni hidroklorid.
7. Produkt u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da jedan od radikala R1 i R2 predstavlja NHC(O)-amino kiselinu, a amino kiselina je odabrana između prirodnih amino kiselina i sintetskih amino kiselina.
8. Produkt u skladu sa zahtjevom 7, naznačen time, da je amino kiselina odabrana između glicina, lizina, N-metilprolina, serina i N-ω-nitroarginina, te da se amino kiselina nalazi u enantiomerski čistom ili racemičnom obliku, ili je obogaćena na enantiomeru.
9. Produkt u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da se amino kiselina nalazi u slobodnom obliku ili u obliku soli.
10. Produkt u skladu sa zahtjevom 9, naznačen time, da se nalazi u obliku soli.
11. Produkt u skladu sa zahtjevom 10, naznačen time, da oblik soli predstavlja hidroklorid.
12. Produkt u skladu sa zahtjevom 8, naznačen time, da predstavlja (S)-2-amino-3-hidroksipropanoična kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amidni hidroklorid.
13. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži produkt u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.
14. Farmaceutski pripravak u skladu sa zahtjevom 13, naznačen time, da predstavlja produkt u skladu sa zahtjevom 11.
15. Uporaba produkta u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 11, naznačenog time, da predstavlja sredstvo sa sposobnošću inhibicije polimerizacije tubulina.
16. Uporaba produkta u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačenog time, da potiče odvajanje endotelnih stanica od stjenke krvnih žila koje opskrbljuju tumor.
17. Uporaba produkta u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačenog time, da potiče nekrozu tumora.
18. Uporaba produkta u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačenog time, da je za proizvodnju medicinskog produkta koji se koristi u liječenju patoloških stanja.
19. Uporaba produkta u skladu sa zahtjevom 18, naznačenog time, da patološko stanje predstavlja neoplazmu.
HR20040508A 2001-12-05 2004-06-04 1,3-diarylprop-2-en-1-ones, compositions containing the same and use thereof HRP20040508A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0115739A FR2833008B1 (fr) 2001-12-05 2001-12-05 1,3-diarylprop-2-en-1-ones, compositions les contenant et utilisation
FR0214217 2002-11-14
PCT/FR2002/004143 WO2003048106A2 (fr) 2001-12-05 2002-12-03 1,3-diarylprop-2-en-1-ones, compositions les contenant et utilisation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040508A2 true HRP20040508A2 (en) 2005-08-31

Family

ID=26213287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040508A HRP20040508A2 (en) 2001-12-05 2004-06-04 1,3-diarylprop-2-en-1-ones, compositions containing the same and use thereof

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1453790A2 (hr)
JP (1) JP2005531494A (hr)
KR (1) KR20050044712A (hr)
CN (1) CN1612856A (hr)
AR (1) AR037479A1 (hr)
AU (1) AU2002365644A1 (hr)
BR (1) BR0214694A (hr)
CA (1) CA2469193A1 (hr)
CO (1) CO5580759A2 (hr)
EA (1) EA006803B1 (hr)
HR (1) HRP20040508A2 (hr)
HU (1) HUP0500100A2 (hr)
IL (1) IL162223A0 (hr)
MA (1) MA27351A1 (hr)
MX (1) MXPA04005226A (hr)
NZ (1) NZ533224A (hr)
PA (1) PA8558501A1 (hr)
PE (1) PE20030758A1 (hr)
PL (1) PL370676A1 (hr)
RS (1) RS47804A (hr)
SV (1) SV2003001422A (hr)
TW (1) TW200300685A (hr)
WO (1) WO2003048106A2 (hr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2854399B1 (fr) * 2003-04-30 2006-11-17 Aventis Pharma Sa 1-aryl-3-(indol-5-yl)-prop-2-en-1-ones, compositions les contenant et utilisation
EP1598353A1 (en) * 2004-05-17 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolobenzimidazolones and their use as antiproliferative agents
WO2017103637A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Blirt S.A. Diphenylpropane compounds and their cytotoxic activity
CN109467549B (zh) * 2018-12-07 2021-02-09 中国药科大学 喹啉取代查尔酮类化合物、其制备方法及用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4904697A (en) * 1987-04-09 1990-02-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Controlling the growth of certain tumor tissue with chalcone derivatives
JPH08277242A (ja) * 1995-02-08 1996-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd プロペノン誘導体
BR9607708A (pt) * 1995-12-01 1998-01-13 Kyowa Hakko Kogyo Kk Derivado de propenona
WO1999000114A2 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 Statens Serum Institut Biologically active 1,3-bis-aromatic-prop-2-en-1-ones, 1,3-bis-aromatic-propan-1-ones, and 1,3-bis-aromatic-prop-2-yn-1-ones

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005531494A (ja) 2005-10-20
RS47804A (en) 2006-12-15
MXPA04005226A (es) 2004-10-11
EP1453790A2 (fr) 2004-09-08
CA2469193A1 (fr) 2003-06-12
HUP0500100A2 (hu) 2005-05-30
IL162223A0 (en) 2005-11-20
SV2003001422A (es) 2003-07-10
MA27351A1 (fr) 2005-06-01
EA006803B1 (ru) 2006-04-28
KR20050044712A (ko) 2005-05-12
AR037479A1 (es) 2004-11-10
BR0214694A (pt) 2004-12-14
WO2003048106A2 (fr) 2003-06-12
CO5580759A2 (es) 2005-11-30
WO2003048106A3 (fr) 2004-03-25
EA200400764A1 (ru) 2004-12-30
AU2002365644A1 (en) 2003-06-17
PA8558501A1 (es) 2003-09-05
NZ533224A (en) 2006-03-31
PL370676A1 (en) 2005-05-30
CN1612856A (zh) 2005-05-04
PE20030758A1 (es) 2003-10-07
TW200300685A (en) 2003-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102642823B1 (ko) 모발 성장을 조절하기 위한 조성물 및 방법
JP5699152B2 (ja) リジン特異的デメチラーゼ−１阻害剤およびその使用
RU2544856C2 (ru) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
EP2456754B1 (fr) Derives d&#39;acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
JP2002515488A (ja) カルボキサミド化合物、組成物、及びｐａｒｐ活性の抑制方法
EP1773835B1 (fr) Derives de pyrido-pyrido-pyrimidine, leur preparation, leur application dans le traitement du cancer
AU2008288897A1 (en) Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity
JP5778145B2 (ja) 抗癌剤としてのベンゾキノリジニウム塩誘導体
EA019454B1 (ru) Замещенные пиразолы, композиции их содержащие, способ получения и применение
MX2007015274A (es) Derivados de indol que tienen actividad antitumoral.
HU219232B (en) Bis-naphthalimide derivatives, process for producing them, and pharmaceutical compositions containing them
US20050203170A1 (en) 1,3-Diarylprop-2-en-1-ones, compositions containing them and use thereof
HRP20040508A2 (en) 1,3-diarylprop-2-en-1-ones, compositions containing the same and use thereof
HUT63843A (en) Process for producing new kumarin derivatives and their analogs inhibiting mammal cell proliferation and tumour growth, as well as pharmaceutical comkpositions comprising such compounds
PT839137E (pt) Diamidas acidas aromaticas com accao antigastrina um metodo para a sua preparacao e para o seu uso farmaceutico
ES2272816T3 (es) Aril-cicloalcanos sustituidos y su utilizacion como agentes anticancerigenos.
KR20040108787A (ko) 중추 신경계 장애의 치료에 사용하기 위한 실질적으로순수한 고체 형태의 3-인돌릴피브르산의 에놀 토토머
US8404863B2 (en) Tetrahydroindoles having sphingosine-1-phosphate receptor activity
US20040229931A1 (en) 1-Aryl-3-(indol-5-yl) prop-2-en-1-ones, compositions containing them and use
KR100916716B1 (ko) 3-클로로-5-치환-퀴녹살린-2-아민 유도체 및 약제학적으로허용 가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로함유하는 ｓｐｃ 수용체 활성으로 유발되는 염증관련 질환치료제
JP2006525291A (ja) １−アリール−３−（インドール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン、該化合物を含む組成物、及びそれらの使用
RU2173316C2 (ru) Новые гетероциклические производные и их фармацевтическое использование
FR2833008A1 (fr) 1,3-diarylprop-2-en-1-ones, compositions les contenant et utilisation
TW379220B (en) Pyrazolidine derivative, radical scavenger, brain--infarction depressant, and brain-edma depressant
JPS60214781A (ja) ピペラジン及びホモピペラジンの置換された１−（４−アミノ−６，７−ジアルコキシ−キナゾリニル）−４−シクロクロヘキセニル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20051202

Year of fee payment: 4

ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn