ES2272816T3 - Aril-cicloalcanos sustituidos y su utilizacion como agentes anticancerigenos. - Google Patents

Aril-cicloalcanos sustituidos y su utilizacion como agentes anticancerigenos. Download PDF

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Patrick Mailliet
Marc Capet
Gilles Tiraboschi
Thomas Caulfield
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Abstract

Producto que responde a la fórmula (I) siguiente: en la cual: - A representa un hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 3 a 14 átomos de carbono, eventualmente sustituido; - X se selecciona en el grupo constituido por O, - R se selecciona en el grupo constituido por H, halógeno, CH3, CF3, C2H5, C3-C4 alquilo, - Ar1 representa un primer núcleo fenilo, sustituido con un sustituyente o un grupo de sustituyentes elegidos entre: (i) 1 a 4 radicales OCH3, (ii) un radical metilendioxi, (iii) un radical etilendioxi, (iv) 1 ó 2 radicales OCH3 y un radical metilendioxi, (v) 1 ó 2 radicales OCH3 y un radical etilendioxi. - Ar2 se selecciona en el grupo constituido por 3-hidroxi-4-metoxi-fenil; 4- hidroxi-3-metoxi-fenil; 3-hidroxi-4-amino-fenil; 4-hidroxi-3-amino-fenil; 3- hidroxi-4-(N, N-dimetilamino)-fenil; 4-hidroxi-3-(N, N-dimetilamino)-fenil.

Description

Aril-cicloalcanos sustituidos y su utilización como agentes anticancerígenos.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos, particularmente a nuevos aril-cicloalcanos, composiciones que los contienen, y su utilización como medicamentos.
Más particularmente, la invención se refiere a nuevos aril-cicloalcanos que presentan una actividad anticancerígena, y en particular una actividad inhibidora de polimerización de la tubulina.
Los aril-cicloalcanos que se tratan aquí son derivados carbocíclicos de calconas, cuya cadena prop-2-en-1-ona está reemplazada con una cadena propanona cuyas posiciones 2 y 3 están sustituidas con una cadena alquilo o alquenilo unida simultáneamente a las posiciones 2 y 3 de la cadena propanona.
Michael L. Edwards et al., artículo aparecido en J. Med. Chem. 1990, vol. 33, pp 1948-1954, presentan calconas utilizables como agentes antimitóticos.
El compuesto 81, presentado en la tabla IV, es una calcona lineal reducida. Su actividad anticancerígena modesta con relación a su análoga insaturada 36, presentada en la tabla III, ha conducido naturalmente a los autores a apartarse de los productos reducidos.
Además, aunque la sustitución de un hidrógeno en posición 2 sobre la cadena prop-2-en-1-ona implica una mejoría sustancial de la actividad (compuesto 63, tabla III), la sustitución de un hidrógeno en posición 3 sobre la misma cadena destruye la actividad antitumoral (compuesto 90, tabla IV).
Las calconas insaturadas son pues buenos candidatos para la preparación de composiciones anticancerígenas. Por desgracia, se ha observado que las calconas insaturadas presentaban deficiencias importantes en términos de estabilidad. Así, una exposición prolongada a la luz y/o al aire implica una degradación rápida de los productos, que es difícilmente compatible con una utilización de medicamentos después de un almacenamiento prolongado de una duración que puede ir frecuentemente de algunos meses a uno o varios años.
Así, se ha experimentado una necesidad de derivados de calconas que presenten simultáneamente una estabilidad aumentada y una actividad satisfactoria, en particular frente a la inhibición de la polimerización de la tubulina.
Estas exigencias están satisfechas con los productos de la presente invención, que responden a la fórmula (I) siguiente:
1
en la cual:
-
A representa un hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 3 a 14 átomos de carbono, eventualmente sustituido;
-
X se selecciona en el grupo constituido por O,
-
R se selecciona en el grupo constituido por H, halógeno, CH_{3}, CF_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}-C_{4} alquilo,
-
Ar_{1} representa un primer núcleo fenilo, sustituido con un sustituyente o un grupo de sustituyentes elegidos entre:
(i)
1 a 4 radicales OCH_{3},
(ii)
un radical metilendioxi,
(iii)
un radical etilendioxi,
(iv)
1 ó 2 radicales OCH_{3} y un radical metilendioxi,
(v)
1 ó 2 radicales OCH_{3} y un radical etilendioxi.
-
Ar_{2} se selecciona en el grupo constituido por 3-hidroxi-4 metoxi-fenil; 4-hidroxi-3-metoxi-fenil; 3-hidroxi-4-amino-fenil; 4-hidroxi-3-amino-fenil; 3-hidroxi-4-(N,N-dimetilamino)-fenil; 4-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)-fenil.
Uno de los méritos de la invención es haber descubierto que es posible obtener derivados de calconas saturadas (que tienen un resto 1,3-diaril-propanona) que presentan una actividad satisfactoria que inhibe la polimerización de la tubulina.
Otro de los méritos de la invención es haber descubierto que es posible, de forma sorprendente, sustituir la posición 3 de la cadena prop-2-en-1-ona con un radical hidrocarbonado todo ello manteniendo una actividad satisfactoria que inhibe la polimerización de la tubulina, cuando dicho radical hidrocarbonado está unido a la posición 2 de la prop-2 en-1-ona, y que este último se reduce a propanona.
Otro de los méritos de la invención es haber descubierto que, contra toda previsión, la adición de un sustituyente unido simultáneamente a las posiciones 2 y 3 de una 1,3-diaril-propanona reputada inactiva o muy poco activa que inhibe la polimerización de la tubulina, conduce a la obtención de compuestos que inhiben la polimerización de la tubulina.
De manera preferida, A se elegirá entre los hidrocarburos monocíclicos o bicíclicos, que contienen de 3 a 8 átomos de carbono.
A puede ser más preferentemente un ciclopropilo.
Ar_{1} puede estar preferentemente sustituido con un grupo de sustituyentes elegidos entre:
(i)
2,5-dimetoxi,
(ii)
3,5-dimetoxi,
(iii)
2,3,4-trimetoxi,
(iv)
3,4,5,-trimetoxi,
(v)
2,4,5-trimetoxi,
(vi)
2,3,5-trimetoxi,
(vii)
2,3,4,5-tetrametoxi,
(viii)
3,4-metilendioxi,
(ix)
3,4-etilendioxi.
Ar_{1} se elegirá más preferentemente entre 2,5-dimetoxifenil y 3,4,5-trimetoxifenil, siendo este último particularmente preferido.
Un producto conforme a la invención podrá presentarse bajo forma:
1)
racémica, o
2)
enriquecido con un esteroisómero, o
3)
enriquecido con un enantiómero;
y podrá estar eventualmente salificado.
Un producto conforme a la invención tendrá ventajosamente la fórmula (I) siguiente:
2
en la cual:
-
A representa un radical monocicloalquilo o bicicloalquilo, saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 3 a 14 átomos de carbono, eventualmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógenos, o los radicales (C_{1}-C_{7})alquilo, amino, (C_{1}-C_{7})alquilamino, (C_{1}-C_{7})dialquilamino, hidroxi, (C_{1}-C_{7})alcoxi, (C_{1}-C_{7})alquiltio, carbonilo, ciano, trifluorometilo, carboxi, (C_{1}-C_{7})alcoxicarbonil, carboxamido, N-[(C_{1}-C_{7})alquil]carboxamido o N,N-[(C_{1}-C_{7})dialquil]carboxamido, eventualmente sustituido con un grupo (C_{6}-C_{10})arilo condensado, por ejemplo fenilo, naftilo, o con un grupo (C_{2}-C_{13})heteroarilo condensado, por ejemplo 1,2,3-triazolo[c]-, pirido-, carbazolo-, acridino-.
Un producto conforme a la invención será utilizado de preferencia como agente que inhibe la polimerización de la tubulina.
Un producto conforme a la invención será utilizado de preferencia para favorecer la disgregación de la agrupación de células que provienen de un tejido vascular.
Un producto conforme a la invención podrá ser utilizado para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado patológico, en particular un cáncer.
La presente invención se refiere también a las composiciones terapéuticas que contienen un compuesto según la invención, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable según el modo de administración elegido. La composición farmacéutica puede presentarse bajo forma sólida, líquida o de liposomas.
Entre las composiciones sólidas se pueden citar los polvos, las cápsulas y los comprimidos. Entre las formas orales se puede incluir también las formas sólidas protegidas frente al medio ácido del estómago. Los soportes utilizados por las formas sólidas están constituidos especialmente de soportes minerales como fosfatos, carbonatos o soportes orgánicos como lactosa, celulosas, almidón o polímeros. Las formas líquidas están constituidas de disoluciones de suspensiones o de dispersiones. Contienen como soporte dispersivo bien sea agua, bien sea un disolvente orgánico (etanol, NMP u otros) o mezclas de agentes tensioactivos y de disolventes o de agentes complejantes y de disolventes.
Las formas líquidas serán, de preferencia, inyectables y, por esto, tendrán una formulación aceptable para tal utilización.
Vías de administración por inyección aceptables incluyen las vías intravenosas, intraperitoneal, intramuscular y subcutánea, siendo preferida la vía intravenosa.
La dosis administrada de los compuestos de la invención estará adaptada por el médico en función de la vía de administración del paciente y del estado de este último.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en mezcla con otros anticancerígenos. Entre las posibles asociaciones se pueden citar:
\bullet
agentes alquilantes y especialmente ciclofosfamida, melfalan, ifosfamida, clorambucil, busulfan, tiotepa, prednimustina, carmustina, lomustina, semustina, esteptozotocina, decarbazina, temozolomida, procarbazina y hexametilmelamina
\bullet
derivados del platino como especialmente cisplatina, carboplatina u oxaliplatina
\bullet
agentes antibióticos como especialmente bleomicina, mitomicina y dactinomicina
\bullet
agentes antimicrotubulos como especialmente vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina y taxoides (paclitaxel y docetaxel)
\bullet
antraciclinas como especialmente doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, epirubicina, mitoxantrona y losoxantrona
\bullet
toposiomerasas de los grupos I y II tales como etoposido, teniposido, amsacrina, irinotecan, topotecan y tomudex
\bullet
fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo, UFT y floxuridina
\bullet
análogos de citidina tales como 5-azacitidina, citarabina, gemcitabina, 6-mercaptomurina y 6-tioguanina
\bullet
análogos de adenosina tales como pentostatina, citarabina o fosfato de fludarabina
\bullet
metotrexato y ácido folínico
\newpage
\bullet
enzimas y compuestos diversos tales como L-asparaginasa, hidroxiurea, ácido trans-retinoico, suramina, dexrazoxano, amifostina, herceptin así como las hormonas estrogénicas y androgénicas
\bullet
agentes antivasculares tales como derivados de combretastatina o de colchicina y sus prodrogas.
Es posible igualmente asociar a los compuestos de la presente invención un tratamiento por radiaciones. Estos tratamientos pueden administrarse simultáneamente, separadamente o secuencialmente. El tratamiento estará adaptado por el médico en función del enfermo a tratar.
Un producto conforme a la invención podrá favorecer la disgregación de la agrupación de células que provengan de un tejido vascular. Más particularmente, los productos de la presente invención serán utilizados en su primera aplicación terapéutica para inhibir el crecimiento de las células cancerosas y al mismo tiempo la destrucción de los vasos existentes. La inhibición de la vascularización se determina por un ensayo de agregación celular tal como está descrito a continuación.
Ensayo que permite determinar la inhibición de la vascularización
Un ensayo de determinación de la agregación de las células endoteliales se estableció con el fin de seleccionar los productos sobre la base de su actividad "in vitro". Este ensayo de determinación de la agregación de las células endoteliales está caracterizado porque las células endoteliales, se siembran en placas cuyo fondo está recubierto de un agente aglutinante elegido de preferencia entre gelatina, fibronectina o vitronectina, después del cultivo, se adicionó un medio que contenía el compuesto a ensayar, luego las células se marcaron con una sustancia fluorescente, las células que se desprendieron se eliminaron por lavado y la fluorescencia de las células restantes se contó con fluorímetro.
Este ensayo consiste en medir la agregación de las células endoteliales cultivadas sobre sustratos a base de un agente aglutinante elegido de preferencia entre fibronectina, vitronectina o gelatina. De preferencia un día después de la siembra de las células en placas que contenían por ejemplo 96 pocillos, el medio de cultivo se reemplazó con un medio que contenía el compuesto a ensayar en ausencia de suero. Se preparó seis veces la misma preparación con tres concentraciones diferentes (0,1, 0,3 y 0,6 \muM) y seis veces el control sin adición de producto antivascular. Después de dos horas de tratamiento con la sustancia a ensayar, las células se marcaron con calceina-AM (1,6 \mug/ml) en un medio de cultivo suplementado con 0,1% de BSA. Las células que se desprendieron se eliminaron por lavado con el medio de cultivo que contenía 0,1% de suero albúmina bovino; se adicionaron 100 \muL de medio a cada pocillo. La fluorescencia de las células restantes se contó con fluorímetro. Los resultados obtenidos se expresaron con relación al testigo (células no tratadas).
La evaluación de la agregación de las células endoteliales in vitro se determinó de la forma siguiente. Las células HDMEC (Human Dermal Microvascular Endothelial Cells, Promocell, c-122102) se cultivaron en un medio ECGM-MV que contenía 5% de suero de ternera fetal, factores de crecimiento (EGF 10 ng/ml, hidrocortisona 1 \mug/mL, 0,4% suplemento de crecimiento con heparina) y antibióticos (anfotericina 50 ng/ml, gentamicina 50 \mug/ml). Para el ensayo de agregación, las HDMEC se sembraron con 5000 células en placas de 96 pocillos con fondo claro (Costar) pre-aglutinadas con fibronectina (10 \mug/ml) o vitronectina (1 \mug/ml) o gelatina. Veinticuatro horas más tarde, el medio de cultivo se reemplazó con medio ECGM-MV 0,1% BSA que contenía los productos indicados. Las concentraciones ensayadas fueron 0,1-0,3 y 1 \muM para cada producto. Después de dos horas de tratamiento, las células se marcaron durante una hora con calceina (1,6 \mug/ml, Molecular Probes) en medio ECGM-MV 0,1% BSA. Las células agregadas se retiraron a continuación por lavado con medio ECGM-MV 0,1% BSA; 100 \mul del medio se añadieron a cada pocillo. La fluorescencia de las células que quedaron unidas al sustrato del pocillo se contó con la ayuda de un fluorímetro, Spectrafluor Plus (Tecan, excitación 485 nm, y emisión 535 nm). Los resultados son la media de seis muestras diferentes y se expresaron en porcentaje del control (células no tratadas).
Un efecto de agregación celular superior o igual a 15% está considerado como significativo.
Un producto conforme a la invención podrá ser útil para inhibir la polimerización de la tubulina in vitro.
Evaluación de la inhibición de polimerización de tubulina
La tubulina se purificó a partir de cerebro de cerdo según métodos publicados (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768. Weingarten et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 72, 1858-1862).
Brevemente, los cerebros se trituraron y centrifugaron en un tampón de extracción. La tubulina, contenida en el sobrenadante del extracto experimentó dos ciclos sucesivos de polimerización a 37ºC y despolimerización a 4ºC, antes de ser separados de las MAPs (Microtubule Associated Proteins) por cromatografía sobre columna de fosfocelulosa P11 (Whatmat). La tubulina, así aislada era pura a más de 95%. Se conservó en un tampón llamado RB/2 30% glicerol, cuya composición es MES-NaOH [ácido 2-(N-morfolino)-etanosulfónico] 50 mM, pH 6,8; MgCl_{2} 0,25 mM; EGTA 0,5 mM; glicerol 30% (v/v), GTP (guanosina-5'-tri-fosfato) 0,2 mM.
La polimerización de la tubulina en microtubulos se siguió por turbidimetría como sigue: la tubulina se ajustó a una concentración de 10 \muM (1 mg/ml) en el tampón RB/2 30% glicerol al cual se añadió 1mM GTP y 6 mM MgCl_{2}. La polimerización se pone en marcha por un aumento de la temperatura de 6ºC a 37ºC en una cubeta de 1 cm de paso óptico, colocada en un espectrofotómetro UVIKON 931 (Kontron) equipado de un portacubetas termostatizado. El aumento de la turbidez de la disolución se siguió a 350 nm.
Los productos se pusieron en disolución a 10 mM en DMSO y se añadieron en concentraciones variables (0,5 a 10 \muM) a la disolución de tubulina antes de la polimerización. La CI_{50} se define como la concentración de producto que inhibe 50% la velocidad de polimerización. Se considera como muy activo un producto cuya CI_{50} sea inferior o igual a 3 \muM.
Evaluación de la inhibición de proliferación de células HeLa
Se evaluó la proliferación de células HeLa midiendo la incorporación de [^{14}C]-timidina de la forma siguiente. Las células HeLa (células epiteliales tumorales de origen humano) se cultivaron en un medio DMEM (Gibco) que contenía 10% de suero de ternera fetal y antibióticos (penicilina 1%, estreptomicina 1%). Para efectuar el ensayo de proliferación, se sembraron las células en microplacas citostar de 96 pocillos (Amersham), a razón de 5000 células por pocillo. Se añadió a continuación [^{14}C]-timidina (0,1 \muCi/pocillo) y los productos a evaluar. Se utilizaron concentraciones variables de productos hasta 10 \muM; el DMSO (disolvente utilizado para solubilizar los productos) no debe exceder 0,5% en el medio. 48 horas después de la incubación a 37ºC, se midió la radioactividad incorporada en las células por recuento de la placa en un contador TRI-LUX (Wallac). La CI_{50} se define como la concentración de producto que disminuye 50% la radioactividad con relación a un control no tratado Se considera que un producto cuya CI_{50} sea inferior a 1 \muM es citotóxico.
Evaluación del efecto de agregación de células endoteliales HDMEC
La evaluación de la agregación de las células endoteliales in vitro se determinó de la forma siguiente: células HDMEC (Human Dermal Microvascular Endo-thelial Cells, Promocell, c-122102) se cultivaron en un medio ECGM-MV que contenía 5% de suero de ternera fetal, factores de crecimiento (EGF 10 ng/ml, hidrocortisona 1 \mug/ml, 0,4 % suplemento de crecimiento con heparina) y antibióticos (anfotericina 50 ng/ml, gentamicina 50 \mug/ml). Para el ensayo de agregación, las HDMEC se sembraron con 5000 células en placas de 96 pocillos con fondo claro (Costar) pre-aglutinadas con fibronectina (10 \mug/ml) o vitronectina (1 \mug/ml) o gelatina. Veinticuatro horas más tarde, el medio de cultivo se reemplazó con medio ECGM-MV 0,1% BSA que contenía los productos indicados. Las concentraciones ensayadas fueron 0,1-0,3 y 1 \muM para cada producto. Después de dos horas de tratamiento, las células se marcaron durante una hora con calceina (1,6 \mug/ml, Molecular Probes) en medio ECGM-MV 0,1% BSA. Las células agregadas se retiraron a continuación por lavado con medio ECGM-MV 0,1% BSA; 100 \mul de medio se añadieron a cada pocillo. La fluorescencia de las células que quedaron unidas al sustrato del pocillo se contó con la ayuda de un fluorímetro, Spectrafluor Plus (Tecan, excitación 485 nm, y emisión 535 nm). Los resultados son la media de seis muestras diferentes y se expresaron en porcentaje del control (células no tratadas).
Un efecto de agregación celular superior o igual a 15% está considerado como significativo.
Definiciones
"Halógeno" es un elemento elegido entre F, Cl, Br, e I.
"Cicloalquil" puede ser un sustituyente elegido entre ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, biciclo[2.2.1]heptil, biciclo[2.2.2]octil.
"Cicloalquilalquil" es un sustituyente alquil, él mismo sustituido con un grupo cicloalquil, por ejemplo tal como está definido anteriormente.
Un sustituyente definido por "Heterociclo nitrogenado que tiene de 5 a 12 átomos de carbono" puede elegirse en el grupo constituido por: piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, quinolein-6-ilo, quinolein-7-ilo, isoquinolein-6-ilo, isoquinolein-7-ilo, quinazolin-6-ilo, quinoxalin-6-ilo, N-alquil-indol-5-ilo, N-alquil-indol-6-ilo, N-alquil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolein-6-ilo, N-alquil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolein-7-ilo, acridin-2-ilo, acridin-3-ilo, N-alquil-carbazol-2-ilo o N-alquilcarbazol-3-ilo.
"Aril" es un sustituyente que comprende al menos un ciclo aromático, este último comprende eventualmente uno o varios heteroátomos que participan en la aromaticidad. Un ejemplo de grupo aril puede ser un sustituyente elegido entre fenil, naftil, indenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, tienil, furil, pirolil, tiazolil, oxazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, imidazolil, quinoleil, isoquinoleil, benzotienil, benzofuril, indolil, benzotiazolil, benzoxazolil, benzimidazolil, indazolil y azaindolil.
"Heteroaril" es un grupo aril que comprende al menos un heteroátomo que participa en la aromaticidad. Por esto, los grupos arilos tales como fenil, naftil, antracenil, pirenil, que están desprovistos de heteroátomos intracíclicos, no forman parte del grupo de los heteroacil.
"Aralquil" es un sustituyente aril, él mismo sustituido con un grupo aril. Un grupo bencil es un ejemplo de sustituyente aralquil.
El término "sustituido" especialmente presente en las expresiones "aril sustituido", y "aralquil sustituido", se relaciona necesariamente con un sustituyente diferente de H, que puede elegirse entre alquil, F, Cl, Br, I, N(R7, R8), N(O)(R7, R8), NO, NO_{2}, O(R7), S(R7), SO(R7), SO_{2}(R7), OSO_{2}(R7), PO_{3}(R7), OPO_{3}(R7), CO(R7), COO-(R7), CONH-(R7), CON(R7, R8), CN, C\equivC-(R7), N=C-(R9), aril, aralquil; en el cual R7, R8 son independientemente seleccionados en el grupo constituido por H, alquil, alquileno, aril, aralquil, C(O)-(R7), C(S)-(R7), alquil-O(R7), alquil-S(R7), alquil-N(R7, R8), en el cual cuando R7, R8 están simultáneamente presentes, pueden estar unidos entre ellos para formar un ciclo, R9 se selecciona en el grupo constituido por alquil, alquileno, aril, aralquil, alquil-O(R7), alquil-S(R7), alquil-N(R7, R8); y todos los otros sustituyentes aceptables conocidos por el experto en la fecha de depósito de la invención.
"Ácido aminado" comprende los aminoácidos naturales y artificiales, bajo forma de enantioméricamente pura o en mezcla.
"Aminoácido" o "amino-ácido" son sinónimos de "ácido aminado".
"Heterociclo nitrogenado de 5 a 12 eslabones" puede ser un heterociclo seleccionado en el grupo constituido por: piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, quinazolin-6-ilo, quinoxalin-6-ilo, N-alquil-indol-5-ilo, N-alquil-indol-6-ilo, N-alquil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilo, N-alquil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilo, acridin-2-ilo, acridin-3-ilo, N-alquil-carbazol-2-ilo y N-alquilcarbazol-3-ilo.
Los productos de fórmula general (I),
3
definidos anteriormente pueden obtenerse por reacción de cicloadición, de tipo 2+1 ó 2+2 ó 2+3 ó 2+4, a partir de una calcona de fórmula general (II), en la cual R, Ar_{1} y Ar_{2} están definidos tal como anteriormente y X representa un átomo de oxígeno según el esquema general (I) a continuación, para dar los productos de fórmula general (I) en los cuales X representa un átomo de oxígeno.
Esquema General (I)
4
5
Es posible utilizar los métodos de cicloadición, de tipo 2+1 ó 2+2 ó 2+3 ó 2+4 conocidos por el experto y más particularmente los descritos en:
- Avances en cicloadición Vol I (1988) (editor D. Curran),
- Avances en cicloadición Vol II (1990) (editor D. Curran),
- Avances en cicloadición Vol III (1993) (editor D. Curran),
- Avances en cicloadición Vol IV (1997) (editor M. Lauters),
- Avances en cicloadición Vol I (1999) (editor M. Harmaka),
- 1,3 Dipolar cicloadición Vol I & Vol II (1984) (editor A. Padwa),
Cuando Ar_{2} represente un núcleo fenilo sustituido con un radical hidroxi o amino, es particularmente ventajoso proteger esta función previamente a la reacción de cicloadición, y después desprotegerla en las condiciones descritas en Protective Groups in Organic Chemistry 1981 (T. Greene, Wiley editor). En el caso de que dicho sustituyente sea un radical hidroxi, se utilizará de preferencia un grupo sililo tal como el grupo terc.butildimetilsilil (TBDMS), cuando dicho sustituyente represente un radical aminado se utilizará de preferencia un radical nitro o un grupo alquiloxicarbonil tal como terc.butiloxicarbonil (Boc) o benciloxicarbonil (Cbz).
En el caso en que A represente un radical ciclopropilo, es particularmente ventajoso hacer reaccionar la calcona de fórmula general (II) con un reactivo como, a título no limitativo, un iluro de sulfoxonio o de sulfonio o un iluro de fosfonio o un derivado de diazometano o un derivado malónico o un carbeno generado in situ.
En el caso en que A represente un radical ciclobutilo, es particularmente ventajoso hacer reaccionar la calcona de fórmula general (II) con un derivado etilénico rico en electrones como, a título no limitativo, un 1,1-dialquil-etileno ó 1,1-dialcoxi-etileno ó un trialquilsililoxi-etileno ó un 3-trialquilestanil-propeno.
En el caso en que A represente un radical ciclopentilo, es particularmente ventajoso hacer reaccionar la calcona de fórmula general (II) con un derivado "equivalente de trimetilenmetano", en presencia de catalizador con paladio, como, a título no limitativo, el descrito en J. Amer. Chem. Soc. (1983), 105, 2315.
En el caso en que A represente un radical ciclopentilo, es particularmente ventajoso hacer reaccionar la calcona de fórmula general (II) con un derivado de butadieno.
En el caso en que A represente un radical biciclo[2.2.1]heptilo o biciclo[2.2.2]octilo, es particularmente ventajoso hacer reaccionar la calcona de fórmula general (II) con respectivamente un derivado de ciclopentadieno o de 1,3-ciclohexadieno.
Se entiende que las reacciones de cicloadición sobre una calcona pueden realizarse de manera enantioselectiva o enantioespecífica utilizando bien sea un reactivo bien sea un catalizador portador de quiralidad.
Se entiende igualmente que, en la medida en que la cicloadición conduce a la obtención de un producto que presenta una instauración, esta última puede reducirse por uno de los métodos convencionales ampliamente descritos, por ejemplo, una hidrogenación catalítica utilizando un metal de transición, especialmente el paladio, eventualmente en presencia de un veneno moderador de actividad que permita una hidrogenación selectiva, sobre un soporte aceptable, por ejemplo carbón activado, alumina o amianto.
Las calconas de fórmula general (I) se preparan generalmente por acoplamiento, en presencia de una base y de un agente de deshidratación, entre una cetona aromática de fórmula general (III) y un aldehído aromático de fórmula general (IV), según, por ejemplo y a título no limitativo, J. Med. Chem., 1990, 33, 1948.
Las cetonas aromáticas de fórmula general (III) y los aldehídos de fórmula general (IV) son bien sea comerciales, bien sea descritos en la literatura técnica, bien sea preparados por métodos clásicos de síntesis de cetonas o aldehídos aromáticos conocidos por el experto.
Según un segundo esquema general de síntesis, los productos de fórmula general (I) pueden prepararse a partir de derivados de 2-aril-cicloalcanocarboxilatos de fórmula general (V) en los cuales A, R y Ar_{2} están definidos tal como anteriormente. Dos vías diferentes son entonces posibles:
- bien sea la acilación, de tipo Friedel-Crafts, de un producto de fórmula general Ar_{1}H con un derivado de fórmula general (V) en el cual X representa un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de cloro, o un radical hidroxi, en presencia de un catalizador ácido bien sea mineral, como ácido polifosfórico o ácido trifluoroacético o ácido trifluorometanosulfónico, bien sea un ácido de Lewis como tricloruro de aluminio, tetracloruro de estaño o de titanio o trifloruro de boro en complejo con óxido de dietilo. Este método es particularmente interesante en la medida en que la parte Ar_{1} de los productos de fórmula general (I) corresponde a núcleos aromáticos ricos en electrones y por tanto muy reactivos en reacciones de acilaciones de tipo Friedel-Crafts;
- bien sea la reacción de un organometálico, de preferencia un organomagnésico o un organolítico, con un derivado de fórmula general (V), en el cual X representará un átomo de halógeno, de preferencia un átomo de cloro, o un radical hidroxi, o un radical NR_{1}R_{2}, en el cual R_{1} y R_{2} son preferentemente diferente de un átomo de hidrógeno y en el cual, más preferentemente, R_{1} representa un radical metil y R_{2} representa un radical metoxi para formar derivado conocido bajo el nombre de "amida de Weinreb".
Esquema General (II)
6
Los productos de fórmula general (V) son bien conocidos, bien sea preparados según los métodos conocidos de síntesis de 2-aril-cicloalcanocarboxilatos.
A título de ejemplos no limitativos:
- los 2-aril-ciclopropanocarboxilatos pueden prepararse por cicloadición de tipo 2+1 de un derivado de cinamato, utilizando los métodos descritos en el esquema general (I), o por acoplamiento electroquímico de un derivado de cinamato con dibromometano, según J. Org. Chem., 1990, 55, 2503, o por reacción de un derivado de estilbeno con diazoacetato de etilo según J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 328;
- los 2-aril-ciclobutanocarboxilatos pueden prepararse por cicloadición de tipo 2+2 de un derivado de cinamato, utilizando los métodos descritos en el esquema general (I), o por acoplamiento electroquímico de un derivado de cinamato con un 1,2-dibromoetano, según J. Org. Chem., 1990, 55, 2503.
o por descarboxilación de un 2-aril-ciclobutano-1,1-dicarboxilato según J. Het. Chem., 1995, 1943;
- los 2-aril-ciclopropanocarboxilatos pueden prepararse por cicloadición de tipo 2+1 de un derivado de cinamato, utilizando los métodos descritos en el esquema general (I), o por acoplamiento electroquímico de un derivado de cinamato con 1,3-dibromopropano, según J. Org. Chem., 1990, 55, 2503, o por arilación enantioselectiva de un ciclopent-1-en-carboxilato con un arilitio, según J. Org. Chem., 1992, 57, 4300;
- los 2-aril-ciclohexanocarboxilatos pueden prepararse por cicloadición de tipo 2+1 de un derivado de cinamato, utilizando los métodos descritos en el esquema general (I), o por acoplamiento electroquímico de un derivado de cinamato con un 1,4-dibromobutano, según J. Org. Chem., 1990, 55, 2503, o por arilación enantioselectiva de un ciclohex-1-en-carboxilato con un arilitio, según J. Org. Chem., 1992, 57, 4300, o por cicloadición de tipo Diels-Alder entre un 4-aril-butadieno y un acrilato, según la patente US 5866513.
Los compuestos aromáticos de fórmula general Ar_{1}H son bien sea comerciales bien sea preparados según los métodos descritos en la literatura técnica, los compuestos organometálicos de fórmula general Ar_{1}M son bien sea comerciales bien sea preparados a partir de derivados halogenados, de preferencia bromados o clorados, correspondientes, ellos mismos comerciales o preparados según los métodos descritos en la literatura técnica.
Ejemplo 1 [2-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-ciclopropil]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-metanona, racemato trans
Etapa 1
En un matraz de tres bocas de 250 mL, 5 g de E-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propenona, que puede obtenerse según Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8, 1051, se disolvieron en 75 mL de DMF. Se añadieron entonces 2,4 g de terc.butildimetilclorosilano y 1,08 g de imidazol. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio reaccionante se filtró sobre 400 mL de agua. Se extrajo 3 veces con 75 mL de acetato de etilo, después las fases orgánicas juntas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. Se obtuvieron entonces 6,6 g de E-3-(3-terc.butilmetilsililoxi-4-metoxi-fenil)-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propenona, utilizada tal cual en la etapa siguiente.
Etapa 2
En un matraz de tres bocas de 50 mL, se añadieron, bajo atmósfera de argón, 124 mg de hidruro de sodio, en suspensión de 60% en aceite, y 10 mL de DMSO. Después se añadió por porciones 660 mg de yoduro de trimetilsulfoxonio y se agitó durante 1 hora después de cesar el desprendimiento gaseoso. Se añadió a continuación, por porciones en 15 minutos, 1,38 g de E-3-(3-terc.butildimetilsililoxi-4-metoxi-fenil)-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propenona, y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El medio reaccionante se vertió entonces sobre 200 mL de agua y 100 g de hielo picado, después se extrajo 3 veces con 75 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas juntas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de concentración bajo presión reducida, el residuo aceitoso naranja obtenido se purificó por flash-cromatografía sobre gel de sílice (70-230 Mesh) eluyendo con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (70-30 en volumen). Se obtuvieron así 0,9 g de una goma amarilla que se recristalizó en 5 mL de dióxido de diisopropilo, para dar 650 mg de [2-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-ciclopropil]-(3,4,5,-trimetoxi-fenil)-metanona, racemato trans puro, cuyas características fueron las siguientes:
- punto de fusión (Kofler) = 75ºC
- análisis elemental: %C = 66,43%; %H = 6,15%.
Ejemplo 2 [2-(4-dimetilamino-fenil)-ciclopropil]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-metanona, racemato trans
Operando como en la etapa 2 del ejemplo 1, pero a partir de 1 g de E-3-(-4-dimetilamino-fenil)-1-(3,4,5,-trimetoxi-fenil)-propenona, que puede obtenerse según J. Med. Chem. (1990), 33, 1948, se obtuvieron, después de purificación por flash-cromatografía sobre gel de sílice (70-230 Mesh) eluyendo con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (70-30 en volumen), 650 mg de [2-(4-dimetilamino-fenil)-ciclopropil]-(3,4,5,-trimetoxi-fenil)-metanona, racemato trans puro, bajo forma de un aceite cuya característica fue la siguiente:
Espectro de RMN: ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO, \delta en ppm): 1,51 (mt: 1H); 1,64 (mt: 1H); 2,47 (mt: 1H); 2,88 (s: 6H); 3,11 (mt: 1H); 3,76 (s: 3H); 3,86 (s: 6H); 6,69 (d ancho, J = 9 Hz: 2H); 7,11 (d ancho, J = 9 HZ: 2H); 7,34 (s: 2H).
Ejemplo 3 [2-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.1]hept-4-enil]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-metanona, racemato trans
Etapa 1
En un matraz de tres bocas de 25 mL, se añadieron, bajo atmósfera de argón, 566 mg de ciclopentadieno, recientemente destilado y 1 mL de diclorometano, después se enfrió a 0ºC y se añadieron 1,07 g de tetracloruro de estaño, bajo forma de pentahidrato. Después se filtraron, gota a gota a 0ºC, 1,38 g de E-3-(3-terc.butildimetilsililoxi-4-metoxi-fenil)-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propenona, preparada en la etapa 1 del ejemplo 1, en disolución en 4 mL de diclorometano. Después de 4 horas de agitación a 0ºC, se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas suplementarias a temperatura ambiente. Después de la adición de 10 mL de agua y de 5 mL de diclorometano, se ajustó el pH a 8 por adición de una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó, después la fase acuosa se reextrajo 2 veces con 10 mL de diclorometano. Las fases orgánicas juntas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por flash-cromatografía sobre gel de sílice (70-230 Mesh) eluyendo con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (80-20 en volumen). Se obtuvieron así 700 mg de [2-(3-terc.butildimetilsililoxi-4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.1]hept-4-enil]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-metanona, racemato trans que contenía alrededor de 10% de racemato cis, bajo forma de un aceite amarillo utilizado tal cual en la etapa siguiente.
\newpage
Etapa 2
En un matraz de tres bocas de 25 mL, una disolución de 700 mg de [2-(3-terc.butildimetilsililoxi-4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.1]hept-4-enil]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-metanona, en 10 mL de THF se enfrió a 0ºC. Se añadió entonces 1,49 mL de una disolución 1M de fluoruro de tetrabutil amonio en THF. Después de una hora de agitación a 0ºC, se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó 5 horas suplementarias a temperatura ambiente. El medio reaccionante se filtró a continuación en 50 mL de agua, después se extrajo 3 veces con 20 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas juntas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por fash-cromatografía sobre gel de sílice (70-230 Mesh) eluyendo con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (70-30 en volumen). Se obtuvieron así 270 mg de [2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.1]hept-4-enil]-(3,4,5,-trimetoxi-fenil)-metanona, racemato trans que contenía alrededor de 5% de racemato cis, bajo forma de un polvo crema, cuyas características fueron las siguientes:
- punto de fusión (Kofler) = 152ºC
- análisis elemental: %C = 70,38; %H = 6,09.
Resultados biologicos
7

Claims (10)

1. Producto que responde a la fórmula (I) siguiente:
8
en la cual:
-
A representa un hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 3 a 14 átomos de carbono, eventualmente sustituido;
-
X se selecciona en el grupo constituido por O,
-
R se selecciona en el grupo constituido por H, halógeno, CH_{3}, CF_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}-C_{4} alquilo,
-
Ar_{1} representa un primer núcleo fenilo, sustituido con un sustituyente o un grupo de sustituyentes elegidos entre:
(i)
1 a 4 radicales OCH_{3},
(ii)
un radical metilendioxi,
(iii)
un radical etilendioxi,
(iv)
1 ó 2 radicales OCH_{3} y un radical metilendioxi,
(v)
1 ó 2 radicales OCH_{3} y un radical etilendioxi.
-
Ar_{2} se selecciona en el grupo constituido por 3-hidroxi-4-metoxi-fenil; 4-hidroxi-3-metoxi-fenil; 3-hidroxi-4-amino-fenil; 4-hidroxi-3-amino-fenil; 3-hidroxi-4-(N,N-dimetilamino)-fenil; 4-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)-fenil.
2. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque A es un hidrocarburo monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 8 átomos de carbono.
3. Producto según la reivindicación 2, caracterizado porque A es un ciclopropilo.
4. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque Ar_{1} está sustituido con un grupo de sustituyentes elegidos entre:
(i)
2,5-dimetoxi,
(ii)
3,5-dimetoxi,
(iii)
2,3,4-trimetoxi,
(iv)
3,4,5,-trimetoxi,
(v)
2,4,5-trimetoxi,
(vi)
2,3,5-trimetoxi,
(vii)
2,3,4,5-tetrametoxi,
(viii)
3,4-metilendioxi,
(ix)
3,4-etilendioxi.
5. Producto según un cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está bajo forma:
a)
racémica, o
b)
enriquecido con un esteroisómero, o
c)
enriquecido con un enantiómero;
y porque está eventualmente salificado.
6. Composición farmacéutica que comprende un producto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Utilización de un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como agente que inhibe la polimerización de la tubulina in-vitro.
8. Utilización de un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para favorecer la disgregación de la agrupación de células que provienen de un tejido vascular in-vitro.
9. Utilización de un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado patológico.
10. Utilización según la reivindicación 9, en la cual el estado patológico es el cáncer.
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