ES2272816T3 - Aril-cicloalcanos sustituidos y su utilizacion como agentes anticancerigenos. - Google Patents
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Abstract
Producto que responde a la fórmula (I) siguiente: en la cual: - A representa un hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 3 a 14 átomos de carbono, eventualmente sustituido; - X se selecciona en el grupo constituido por O, - R se selecciona en el grupo constituido por H, halógeno, CH3, CF3, C2H5, C3-C4 alquilo, - Ar1 representa un primer núcleo fenilo, sustituido con un sustituyente o un grupo de sustituyentes elegidos entre: (i) 1 a 4 radicales OCH3, (ii) un radical metilendioxi, (iii) un radical etilendioxi, (iv) 1 ó 2 radicales OCH3 y un radical metilendioxi, (v) 1 ó 2 radicales OCH3 y un radical etilendioxi. - Ar2 se selecciona en el grupo constituido por 3-hidroxi-4-metoxi-fenil; 4- hidroxi-3-metoxi-fenil; 3-hidroxi-4-amino-fenil; 4-hidroxi-3-amino-fenil; 3- hidroxi-4-(N, N-dimetilamino)-fenil; 4-hidroxi-3-(N, N-dimetilamino)-fenil.
Description
Aril-cicloalcanos sustituidos y
su utilización como agentes anticancerígenos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos químicos, particularmente a nuevos
aril-cicloalcanos, composiciones que los contienen,
y su utilización como medicamentos.
Más particularmente, la invención se refiere a
nuevos aril-cicloalcanos que presentan una actividad
anticancerígena, y en particular una actividad inhibidora de
polimerización de la tubulina.
Los aril-cicloalcanos que se
tratan aquí son derivados carbocíclicos de calconas, cuya cadena
prop-2-en-1-ona
está reemplazada con una cadena propanona cuyas posiciones 2 y 3
están sustituidas con una cadena alquilo o alquenilo unida
simultáneamente a las posiciones 2 y 3 de la cadena propanona.
Michael L. Edwards et al., artículo
aparecido en J. Med. Chem. 1990, vol. 33, pp
1948-1954, presentan calconas utilizables como
agentes antimitóticos.
El compuesto 81, presentado en la tabla IV, es
una calcona lineal reducida. Su actividad anticancerígena modesta
con relación a su análoga insaturada 36, presentada en la tabla III,
ha conducido naturalmente a los autores a apartarse de los productos
reducidos.
Además, aunque la sustitución de un hidrógeno en
posición 2 sobre la cadena
prop-2-en-1-ona
implica una mejoría sustancial de la actividad (compuesto 63, tabla
III), la sustitución de un hidrógeno en posición 3 sobre la misma
cadena destruye la actividad antitumoral (compuesto 90, tabla
IV).
Las calconas insaturadas son pues buenos
candidatos para la preparación de composiciones anticancerígenas.
Por desgracia, se ha observado que las calconas insaturadas
presentaban deficiencias importantes en términos de estabilidad.
Así, una exposición prolongada a la luz y/o al aire implica una
degradación rápida de los productos, que es difícilmente compatible
con una utilización de medicamentos después de un almacenamiento
prolongado de una duración que puede ir frecuentemente de algunos
meses a uno o varios años.
Así, se ha experimentado una necesidad de
derivados de calconas que presenten simultáneamente una estabilidad
aumentada y una actividad satisfactoria, en particular frente a la
inhibición de la polimerización de la tubulina.
Estas exigencias están satisfechas con los
productos de la presente invención, que responden a la fórmula (I)
siguiente:
en la
cual:
- -
- A representa un hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 3 a 14 átomos de carbono, eventualmente sustituido;
- -
- X se selecciona en el grupo constituido por O,
- -
- R se selecciona en el grupo constituido por H, halógeno, CH_{3}, CF_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}-C_{4} alquilo,
- -
- Ar_{1} representa un primer núcleo fenilo, sustituido con un sustituyente o un grupo de sustituyentes elegidos entre:
- (i)
- 1 a 4 radicales OCH_{3},
- (ii)
- un radical metilendioxi,
- (iii)
- un radical etilendioxi,
- (iv)
- 1 ó 2 radicales OCH_{3} y un radical metilendioxi,
- (v)
- 1 ó 2 radicales OCH_{3} y un radical etilendioxi.
- -
- Ar_{2} se selecciona en el grupo constituido por 3-hidroxi-4 metoxi-fenil; 4-hidroxi-3-metoxi-fenil; 3-hidroxi-4-amino-fenil; 4-hidroxi-3-amino-fenil; 3-hidroxi-4-(N,N-dimetilamino)-fenil; 4-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)-fenil.
Uno de los méritos de la invención es haber
descubierto que es posible obtener derivados de calconas saturadas
(que tienen un resto
1,3-diaril-propanona) que presentan
una actividad satisfactoria que inhibe la polimerización de la
tubulina.
Otro de los méritos de la invención es haber
descubierto que es posible, de forma sorprendente, sustituir la
posición 3 de la cadena
prop-2-en-1-ona
con un radical hidrocarbonado todo ello manteniendo una actividad
satisfactoria que inhibe la polimerización de la tubulina, cuando
dicho radical hidrocarbonado está unido a la posición 2 de la
prop-2 en-1-ona, y
que este último se reduce a propanona.
Otro de los méritos de la invención es haber
descubierto que, contra toda previsión, la adición de un
sustituyente unido simultáneamente a las posiciones 2 y 3 de una
1,3-diaril-propanona reputada
inactiva o muy poco activa que inhibe la polimerización de la
tubulina, conduce a la obtención de compuestos que inhiben la
polimerización de la tubulina.
De manera preferida, A se elegirá entre los
hidrocarburos monocíclicos o bicíclicos, que contienen de 3 a 8
átomos de carbono.
A puede ser más preferentemente un
ciclopropilo.
Ar_{1} puede estar preferentemente sustituido
con un grupo de sustituyentes elegidos entre:
- (i)
- 2,5-dimetoxi,
- (ii)
- 3,5-dimetoxi,
- (iii)
- 2,3,4-trimetoxi,
- (iv)
- 3,4,5,-trimetoxi,
- (v)
- 2,4,5-trimetoxi,
- (vi)
- 2,3,5-trimetoxi,
- (vii)
- 2,3,4,5-tetrametoxi,
- (viii)
- 3,4-metilendioxi,
- (ix)
- 3,4-etilendioxi.
Ar_{1} se elegirá más preferentemente entre
2,5-dimetoxifenil y
3,4,5-trimetoxifenil, siendo este último
particularmente preferido.
Un producto conforme a la invención podrá
presentarse bajo forma:
- 1)
- racémica, o
- 2)
- enriquecido con un esteroisómero, o
- 3)
- enriquecido con un enantiómero;
y podrá estar eventualmente salificado.
Un producto conforme a la invención tendrá
ventajosamente la fórmula (I) siguiente:
en la
cual:
- -
- A representa un radical monocicloalquilo o bicicloalquilo, saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 3 a 14 átomos de carbono, eventualmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógenos, o los radicales (C_{1}-C_{7})alquilo, amino, (C_{1}-C_{7})alquilamino, (C_{1}-C_{7})dialquilamino, hidroxi, (C_{1}-C_{7})alcoxi, (C_{1}-C_{7})alquiltio, carbonilo, ciano, trifluorometilo, carboxi, (C_{1}-C_{7})alcoxicarbonil, carboxamido, N-[(C_{1}-C_{7})alquil]carboxamido o N,N-[(C_{1}-C_{7})dialquil]carboxamido, eventualmente sustituido con un grupo (C_{6}-C_{10})arilo condensado, por ejemplo fenilo, naftilo, o con un grupo (C_{2}-C_{13})heteroarilo condensado, por ejemplo 1,2,3-triazolo[c]-, pirido-, carbazolo-, acridino-.
Un producto conforme a la invención será
utilizado de preferencia como agente que inhibe la polimerización de
la tubulina.
Un producto conforme a la invención será
utilizado de preferencia para favorecer la disgregación de la
agrupación de células que provienen de un tejido vascular.
Un producto conforme a la invención podrá ser
utilizado para la fabricación de un medicamento útil para tratar un
estado patológico, en particular un cáncer.
La presente invención se refiere también a las
composiciones terapéuticas que contienen un compuesto según la
invención, en asociación con un excipiente farmacéuticamente
aceptable según el modo de administración elegido. La composición
farmacéutica puede presentarse bajo forma sólida, líquida o de
liposomas.
Entre las composiciones sólidas se pueden citar
los polvos, las cápsulas y los comprimidos. Entre las formas orales
se puede incluir también las formas sólidas protegidas frente al
medio ácido del estómago. Los soportes utilizados por las formas
sólidas están constituidos especialmente de soportes minerales como
fosfatos, carbonatos o soportes orgánicos como lactosa, celulosas,
almidón o polímeros. Las formas líquidas están constituidas de
disoluciones de suspensiones o de dispersiones. Contienen como
soporte dispersivo bien sea agua, bien sea un disolvente orgánico
(etanol, NMP u otros) o mezclas de agentes tensioactivos y de
disolventes o de agentes complejantes y de disolventes.
Las formas líquidas serán, de preferencia,
inyectables y, por esto, tendrán una formulación aceptable para tal
utilización.
Vías de administración por inyección aceptables
incluyen las vías intravenosas, intraperitoneal, intramuscular y
subcutánea, siendo preferida la vía intravenosa.
La dosis administrada de los compuestos de la
invención estará adaptada por el médico en función de la vía de
administración del paciente y del estado de este último.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse solos o en mezcla con otros anticancerígenos. Entre
las posibles asociaciones se pueden citar:
- \bullet
- agentes alquilantes y especialmente ciclofosfamida, melfalan, ifosfamida, clorambucil, busulfan, tiotepa, prednimustina, carmustina, lomustina, semustina, esteptozotocina, decarbazina, temozolomida, procarbazina y hexametilmelamina
- \bullet
- derivados del platino como especialmente cisplatina, carboplatina u oxaliplatina
- \bullet
- agentes antibióticos como especialmente bleomicina, mitomicina y dactinomicina
- \bullet
- agentes antimicrotubulos como especialmente vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina y taxoides (paclitaxel y docetaxel)
- \bullet
- antraciclinas como especialmente doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, epirubicina, mitoxantrona y losoxantrona
- \bullet
- toposiomerasas de los grupos I y II tales como etoposido, teniposido, amsacrina, irinotecan, topotecan y tomudex
- \bullet
- fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo, UFT y floxuridina
- \bullet
- análogos de citidina tales como 5-azacitidina, citarabina, gemcitabina, 6-mercaptomurina y 6-tioguanina
- \bullet
- análogos de adenosina tales como pentostatina, citarabina o fosfato de fludarabina
- \bullet
- metotrexato y ácido folínico
\newpage
- \bullet
- enzimas y compuestos diversos tales como L-asparaginasa, hidroxiurea, ácido trans-retinoico, suramina, dexrazoxano, amifostina, herceptin así como las hormonas estrogénicas y androgénicas
- \bullet
- agentes antivasculares tales como derivados de combretastatina o de colchicina y sus prodrogas.
Es posible igualmente asociar a los compuestos
de la presente invención un tratamiento por radiaciones. Estos
tratamientos pueden administrarse simultáneamente, separadamente o
secuencialmente. El tratamiento estará adaptado por el médico en
función del enfermo a tratar.
Un producto conforme a la invención podrá
favorecer la disgregación de la agrupación de células que provengan
de un tejido vascular. Más particularmente, los productos de la
presente invención serán utilizados en su primera aplicación
terapéutica para inhibir el crecimiento de las células cancerosas y
al mismo tiempo la destrucción de los vasos existentes. La
inhibición de la vascularización se determina por un ensayo de
agregación celular tal como está descrito a continuación.
Un ensayo de determinación de la agregación de
las células endoteliales se estableció con el fin de seleccionar los
productos sobre la base de su actividad "in vitro". Este
ensayo de determinación de la agregación de las células endoteliales
está caracterizado porque las células endoteliales, se siembran en
placas cuyo fondo está recubierto de un agente aglutinante elegido
de preferencia entre gelatina, fibronectina o vitronectina, después
del cultivo, se adicionó un medio que contenía el compuesto a
ensayar, luego las células se marcaron con una sustancia
fluorescente, las células que se desprendieron se eliminaron por
lavado y la fluorescencia de las células restantes se contó con
fluorímetro.
Este ensayo consiste en medir la agregación de
las células endoteliales cultivadas sobre sustratos a base de un
agente aglutinante elegido de preferencia entre fibronectina,
vitronectina o gelatina. De preferencia un día después de la siembra
de las células en placas que contenían por ejemplo 96 pocillos, el
medio de cultivo se reemplazó con un medio que contenía el compuesto
a ensayar en ausencia de suero. Se preparó seis veces la misma
preparación con tres concentraciones diferentes (0,1, 0,3 y 0,6
\muM) y seis veces el control sin adición de producto
antivascular. Después de dos horas de tratamiento con la sustancia a
ensayar, las células se marcaron con calceina-AM
(1,6 \mug/ml) en un medio de cultivo suplementado con 0,1% de BSA.
Las células que se desprendieron se eliminaron por lavado con el
medio de cultivo que contenía 0,1% de suero albúmina bovino; se
adicionaron 100 \muL de medio a cada pocillo. La fluorescencia de
las células restantes se contó con fluorímetro. Los resultados
obtenidos se expresaron con relación al testigo (células no
tratadas).
La evaluación de la agregación de las células
endoteliales in vitro se determinó de la forma siguiente. Las
células HDMEC (Human Dermal Microvascular Endothelial Cells,
Promocell, c-122102) se cultivaron en un medio
ECGM-MV que contenía 5% de suero de ternera fetal,
factores de crecimiento (EGF 10 ng/ml, hidrocortisona 1 \mug/mL,
0,4% suplemento de crecimiento con heparina) y antibióticos
(anfotericina 50 ng/ml, gentamicina 50 \mug/ml). Para el ensayo de
agregación, las HDMEC se sembraron con 5000 células en placas de 96
pocillos con fondo claro (Costar) pre-aglutinadas
con fibronectina (10 \mug/ml) o vitronectina (1 \mug/ml) o
gelatina. Veinticuatro horas más tarde, el medio de cultivo se
reemplazó con medio ECGM-MV 0,1% BSA que contenía
los productos indicados. Las concentraciones ensayadas fueron
0,1-0,3 y 1 \muM para cada producto. Después de
dos horas de tratamiento, las células se marcaron durante una hora
con calceina (1,6 \mug/ml, Molecular Probes) en medio
ECGM-MV 0,1% BSA. Las células agregadas se retiraron
a continuación por lavado con medio ECGM-MV 0,1%
BSA; 100 \mul del medio se añadieron a cada pocillo. La
fluorescencia de las células que quedaron unidas al sustrato del
pocillo se contó con la ayuda de un fluorímetro, Spectrafluor Plus
(Tecan, excitación 485 nm, y emisión 535 nm). Los resultados son la
media de seis muestras diferentes y se expresaron en porcentaje del
control (células no tratadas).
Un efecto de agregación celular superior o igual
a 15% está considerado como significativo.
Un producto conforme a la invención podrá ser
útil para inhibir la polimerización de la tubulina in
vitro.
La tubulina se purificó a partir de cerebro de
cerdo según métodos publicados (Shelanski et al., 1973, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768. Weingarten
et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 72,
1858-1862).
Brevemente, los cerebros se trituraron y
centrifugaron en un tampón de extracción. La tubulina, contenida en
el sobrenadante del extracto experimentó dos ciclos sucesivos de
polimerización a 37ºC y despolimerización a 4ºC, antes de ser
separados de las MAPs (Microtubule Associated Proteins) por
cromatografía sobre columna de fosfocelulosa P11 (Whatmat). La
tubulina, así aislada era pura a más de 95%. Se conservó en un
tampón llamado RB/2 30% glicerol, cuya composición es
MES-NaOH [ácido
2-(N-morfolino)-etanosulfónico] 50
mM, pH 6,8; MgCl_{2} 0,25 mM; EGTA 0,5 mM; glicerol 30% (v/v), GTP
(guanosina-5'-tri-fosfato)
0,2 mM.
La polimerización de la tubulina en microtubulos
se siguió por turbidimetría como sigue: la tubulina se ajustó a una
concentración de 10 \muM (1 mg/ml) en el tampón RB/2 30% glicerol
al cual se añadió 1mM GTP y 6 mM MgCl_{2}. La polimerización se
pone en marcha por un aumento de la temperatura de 6ºC a 37ºC en una
cubeta de 1 cm de paso óptico, colocada en un espectrofotómetro
UVIKON 931 (Kontron) equipado de un portacubetas termostatizado. El
aumento de la turbidez de la disolución se siguió a 350 nm.
Los productos se pusieron en disolución a 10 mM
en DMSO y se añadieron en concentraciones variables (0,5 a 10
\muM) a la disolución de tubulina antes de la polimerización. La
CI_{50} se define como la concentración de producto que inhibe 50%
la velocidad de polimerización. Se considera como muy activo un
producto cuya CI_{50} sea inferior o igual a 3 \muM.
Se evaluó la proliferación de células HeLa
midiendo la incorporación de [^{14}C]-timidina de
la forma siguiente. Las células HeLa (células epiteliales tumorales
de origen humano) se cultivaron en un medio DMEM (Gibco) que
contenía 10% de suero de ternera fetal y antibióticos (penicilina
1%, estreptomicina 1%). Para efectuar el ensayo de proliferación, se
sembraron las células en microplacas citostar de 96 pocillos
(Amersham), a razón de 5000 células por pocillo. Se añadió a
continuación [^{14}C]-timidina (0,1
\muCi/pocillo) y los productos a evaluar. Se utilizaron
concentraciones variables de productos hasta 10 \muM; el DMSO
(disolvente utilizado para solubilizar los productos) no debe
exceder 0,5% en el medio. 48 horas después de la incubación a 37ºC,
se midió la radioactividad incorporada en las células por recuento
de la placa en un contador TRI-LUX (Wallac). La
CI_{50} se define como la concentración de producto que disminuye
50% la radioactividad con relación a un control no tratado Se
considera que un producto cuya CI_{50} sea inferior a 1 \muM es
citotóxico.
La evaluación de la agregación de las células
endoteliales in vitro se determinó de la forma siguiente:
células HDMEC (Human Dermal Microvascular
Endo-thelial Cells, Promocell,
c-122102) se cultivaron en un medio
ECGM-MV que contenía 5% de suero de ternera fetal,
factores de crecimiento (EGF 10 ng/ml, hidrocortisona 1 \mug/ml,
0,4 % suplemento de crecimiento con heparina) y antibióticos
(anfotericina 50 ng/ml, gentamicina 50 \mug/ml). Para el ensayo de
agregación, las HDMEC se sembraron con 5000 células en placas de 96
pocillos con fondo claro (Costar) pre-aglutinadas
con fibronectina (10 \mug/ml) o vitronectina (1 \mug/ml) o
gelatina. Veinticuatro horas más tarde, el medio de cultivo se
reemplazó con medio ECGM-MV 0,1% BSA que contenía
los productos indicados. Las concentraciones ensayadas fueron
0,1-0,3 y 1 \muM para cada producto. Después de
dos horas de tratamiento, las células se marcaron durante una hora
con calceina (1,6 \mug/ml, Molecular Probes) en medio
ECGM-MV 0,1% BSA. Las células agregadas se retiraron
a continuación por lavado con medio ECGM-MV 0,1%
BSA; 100 \mul de medio se añadieron a cada pocillo. La
fluorescencia de las células que quedaron unidas al sustrato del
pocillo se contó con la ayuda de un fluorímetro, Spectrafluor Plus
(Tecan, excitación 485 nm, y emisión 535 nm). Los resultados son la
media de seis muestras diferentes y se expresaron en porcentaje del
control (células no tratadas).
Un efecto de agregación celular superior o igual
a 15% está considerado como significativo.
"Halógeno" es un elemento elegido entre F,
Cl, Br, e I.
"Cicloalquil" puede ser un sustituyente
elegido entre ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil,
cicloheptil, biciclo[2.2.1]heptil,
biciclo[2.2.2]octil.
"Cicloalquilalquil" es un sustituyente
alquil, él mismo sustituido con un grupo cicloalquil, por ejemplo
tal como está definido anteriormente.
Un sustituyente definido por "Heterociclo
nitrogenado que tiene de 5 a 12 átomos de carbono" puede elegirse
en el grupo constituido por:
piridin-3-ilo,
piridin-4-ilo,
pirimidin-4-ilo,
quinolein-6-ilo,
quinolein-7-ilo,
isoquinolein-6-ilo,
isoquinolein-7-ilo,
quinazolin-6-ilo,
quinoxalin-6-ilo,
N-alquil-indol-5-ilo,
N-alquil-indol-6-ilo,
N-alquil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolein-6-ilo,
N-alquil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolein-7-ilo,
acridin-2-ilo,
acridin-3-ilo,
N-alquil-carbazol-2-ilo
o
N-alquilcarbazol-3-ilo.
"Aril" es un sustituyente que comprende al
menos un ciclo aromático, este último comprende eventualmente uno o
varios heteroátomos que participan en la aromaticidad. Un ejemplo de
grupo aril puede ser un sustituyente elegido entre fenil, naftil,
indenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, tienil, furil, pirolil,
tiazolil, oxazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, imidazolil, quinoleil,
isoquinoleil, benzotienil, benzofuril, indolil, benzotiazolil,
benzoxazolil, benzimidazolil, indazolil y azaindolil.
"Heteroaril" es un grupo aril que comprende
al menos un heteroátomo que participa en la aromaticidad. Por esto,
los grupos arilos tales como fenil, naftil, antracenil, pirenil, que
están desprovistos de heteroátomos intracíclicos, no forman parte
del grupo de los heteroacil.
"Aralquil" es un sustituyente aril, él
mismo sustituido con un grupo aril. Un grupo bencil es un ejemplo de
sustituyente aralquil.
El término "sustituido" especialmente
presente en las expresiones "aril sustituido", y "aralquil
sustituido", se relaciona necesariamente con un sustituyente
diferente de H, que puede elegirse entre alquil, F, Cl, Br, I,
N(R7, R8), N(O)(R7, R8), NO, NO_{2}, O(R7),
S(R7), SO(R7), SO_{2}(R7),
OSO_{2}(R7), PO_{3}(R7), OPO_{3}(R7),
CO(R7), COO-(R7), CONH-(R7), CON(R7, R8), CN,
C\equivC-(R7), N=C-(R9), aril, aralquil; en el cual R7, R8 son
independientemente seleccionados en el grupo constituido por H,
alquil, alquileno, aril, aralquil, C(O)-(R7),
C(S)-(R7), alquil-O(R7),
alquil-S(R7),
alquil-N(R7, R8), en el cual cuando R7, R8
están simultáneamente presentes, pueden estar unidos entre ellos
para formar un ciclo, R9 se selecciona en el grupo constituido por
alquil, alquileno, aril, aralquil,
alquil-O(R7),
alquil-S(R7),
alquil-N(R7, R8); y todos los otros
sustituyentes aceptables conocidos por el experto en la fecha de
depósito de la invención.
"Ácido aminado" comprende los aminoácidos
naturales y artificiales, bajo forma de enantioméricamente pura o en
mezcla.
"Aminoácido" o "amino-ácido" son
sinónimos de "ácido aminado".
"Heterociclo nitrogenado de 5 a 12
eslabones" puede ser un heterociclo seleccionado en el grupo
constituido por: piridin-3-ilo,
piridin-4-ilo,
pirimidin-4-ilo,
quinolin-6-ilo,
quinolin-7-ilo,
isoquinolin-6-ilo,
isoquinolin-7-ilo,
quinazolin-6-ilo,
quinoxalin-6-ilo,
N-alquil-indol-5-ilo,
N-alquil-indol-6-ilo,
N-alquil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilo,
N-alquil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilo,
acridin-2-ilo,
acridin-3-ilo,
N-alquil-carbazol-2-ilo
y
N-alquilcarbazol-3-ilo.
Los productos de fórmula general (I),
definidos anteriormente pueden
obtenerse por reacción de cicloadición, de tipo 2+1 ó 2+2 ó 2+3 ó
2+4, a partir de una calcona de fórmula general (II), en la cual R,
Ar_{1} y Ar_{2} están definidos tal como anteriormente y X
representa un átomo de oxígeno según el esquema general (I) a
continuación, para dar los productos de fórmula general (I) en los
cuales X representa un átomo de
oxígeno.
Esquema General
(I)
Es posible utilizar los métodos de cicloadición,
de tipo 2+1 ó 2+2 ó 2+3 ó 2+4 conocidos por el experto y más
particularmente los descritos en:
- Avances en cicloadición Vol I (1988) (editor
D. Curran),
- Avances en cicloadición Vol II (1990) (editor
D. Curran),
- Avances en cicloadición Vol III (1993) (editor
D. Curran),
- Avances en cicloadición Vol IV (1997) (editor
M. Lauters),
- Avances en cicloadición Vol I (1999) (editor
M. Harmaka),
- 1,3 Dipolar cicloadición Vol I & Vol II
(1984) (editor A. Padwa),
Cuando Ar_{2} represente un núcleo fenilo
sustituido con un radical hidroxi o amino, es particularmente
ventajoso proteger esta función previamente a la reacción de
cicloadición, y después desprotegerla en las condiciones descritas
en Protective Groups in Organic Chemistry 1981 (T. Greene, Wiley
editor). En el caso de que dicho sustituyente sea un radical
hidroxi, se utilizará de preferencia un grupo sililo tal como el
grupo terc.butildimetilsilil (TBDMS), cuando dicho sustituyente
represente un radical aminado se utilizará de preferencia un radical
nitro o un grupo alquiloxicarbonil tal como terc.butiloxicarbonil
(Boc) o benciloxicarbonil (Cbz).
En el caso en que A represente un radical
ciclopropilo, es particularmente ventajoso hacer reaccionar la
calcona de fórmula general (II) con un reactivo como, a título no
limitativo, un iluro de sulfoxonio o de sulfonio o un iluro de
fosfonio o un derivado de diazometano o un derivado malónico o un
carbeno generado in situ.
En el caso en que A represente un radical
ciclobutilo, es particularmente ventajoso hacer reaccionar la
calcona de fórmula general (II) con un derivado etilénico rico en
electrones como, a título no limitativo, un
1,1-dialquil-etileno ó
1,1-dialcoxi-etileno ó un
trialquilsililoxi-etileno ó un
3-trialquilestanil-propeno.
En el caso en que A represente un radical
ciclopentilo, es particularmente ventajoso hacer reaccionar la
calcona de fórmula general (II) con un derivado "equivalente de
trimetilenmetano", en presencia de catalizador con paladio, como,
a título no limitativo, el descrito en J. Amer. Chem. Soc. (1983),
105, 2315.
En el caso en que A represente un radical
ciclopentilo, es particularmente ventajoso hacer reaccionar la
calcona de fórmula general (II) con un derivado de butadieno.
En el caso en que A represente un radical
biciclo[2.2.1]heptilo o
biciclo[2.2.2]octilo, es particularmente ventajoso
hacer reaccionar la calcona de fórmula general (II) con
respectivamente un derivado de ciclopentadieno o de
1,3-ciclohexadieno.
Se entiende que las reacciones de cicloadición
sobre una calcona pueden realizarse de manera enantioselectiva o
enantioespecífica utilizando bien sea un reactivo bien sea un
catalizador portador de quiralidad.
Se entiende igualmente que, en la medida en que
la cicloadición conduce a la obtención de un producto que presenta
una instauración, esta última puede reducirse por uno de los métodos
convencionales ampliamente descritos, por ejemplo, una hidrogenación
catalítica utilizando un metal de transición, especialmente el
paladio, eventualmente en presencia de un veneno moderador de
actividad que permita una hidrogenación selectiva, sobre un soporte
aceptable, por ejemplo carbón activado, alumina o amianto.
Las calconas de fórmula general (I) se preparan
generalmente por acoplamiento, en presencia de una base y de un
agente de deshidratación, entre una cetona aromática de fórmula
general (III) y un aldehído aromático de fórmula general (IV),
según, por ejemplo y a título no limitativo, J. Med. Chem., 1990,
33, 1948.
Las cetonas aromáticas de fórmula general (III)
y los aldehídos de fórmula general (IV) son bien sea comerciales,
bien sea descritos en la literatura técnica, bien sea preparados por
métodos clásicos de síntesis de cetonas o aldehídos aromáticos
conocidos por el experto.
Según un segundo esquema general de síntesis,
los productos de fórmula general (I) pueden prepararse a partir de
derivados de
2-aril-cicloalcanocarboxilatos de
fórmula general (V) en los cuales A, R y Ar_{2} están definidos
tal como anteriormente. Dos vías diferentes son entonces
posibles:
- bien sea la acilación, de tipo
Friedel-Crafts, de un producto de fórmula general
Ar_{1}H con un derivado de fórmula general (V) en el cual X
representa un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de cloro,
o un radical hidroxi, en presencia de un catalizador ácido bien sea
mineral, como ácido polifosfórico o ácido trifluoroacético o ácido
trifluorometanosulfónico, bien sea un ácido de Lewis como tricloruro
de aluminio, tetracloruro de estaño o de titanio o trifloruro de
boro en complejo con óxido de dietilo. Este método es
particularmente interesante en la medida en que la parte Ar_{1} de
los productos de fórmula general (I) corresponde a núcleos
aromáticos ricos en electrones y por tanto muy reactivos en
reacciones de acilaciones de tipo
Friedel-Crafts;
- bien sea la reacción de un organometálico, de
preferencia un organomagnésico o un organolítico, con un derivado de
fórmula general (V), en el cual X representará un átomo de halógeno,
de preferencia un átomo de cloro, o un radical hidroxi, o un radical
NR_{1}R_{2}, en el cual R_{1} y R_{2} son preferentemente
diferente de un átomo de hidrógeno y en el cual, más
preferentemente, R_{1} representa un radical metil y R_{2}
representa un radical metoxi para formar derivado conocido bajo el
nombre de "amida de Weinreb".
Esquema General
(II)
Los productos de fórmula general (V) son bien
conocidos, bien sea preparados según los métodos conocidos de
síntesis de
2-aril-cicloalcanocarboxilatos.
A título de ejemplos no limitativos:
- los
2-aril-ciclopropanocarboxilatos
pueden prepararse por cicloadición de tipo 2+1 de un derivado de
cinamato, utilizando los métodos descritos en el esquema general
(I), o por acoplamiento electroquímico de un derivado de cinamato
con dibromometano, según J. Org. Chem., 1990, 55, 2503, o por
reacción de un derivado de estilbeno con diazoacetato de etilo según
J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 328;
- los
2-aril-ciclobutanocarboxilatos
pueden prepararse por cicloadición de tipo 2+2 de un derivado de
cinamato, utilizando los métodos descritos en el esquema general
(I), o por acoplamiento electroquímico de un derivado de cinamato
con un 1,2-dibromoetano, según J. Org. Chem., 1990,
55, 2503.
o por descarboxilación de un
2-aril-ciclobutano-1,1-dicarboxilato
según J. Het. Chem., 1995, 1943;
- los
2-aril-ciclopropanocarboxilatos
pueden prepararse por cicloadición de tipo 2+1 de un derivado de
cinamato, utilizando los métodos descritos en el esquema general
(I), o por acoplamiento electroquímico de un derivado de cinamato
con 1,3-dibromopropano, según J. Org. Chem., 1990,
55, 2503, o por arilación enantioselectiva de un
ciclopent-1-en-carboxilato
con un arilitio, según J. Org. Chem., 1992, 57, 4300;
- los
2-aril-ciclohexanocarboxilatos
pueden prepararse por cicloadición de tipo 2+1 de un derivado de
cinamato, utilizando los métodos descritos en el esquema general
(I), o por acoplamiento electroquímico de un derivado de cinamato
con un 1,4-dibromobutano, según J. Org. Chem., 1990,
55, 2503, o por arilación enantioselectiva de un
ciclohex-1-en-carboxilato
con un arilitio, según J. Org. Chem., 1992, 57, 4300, o por
cicloadición de tipo Diels-Alder entre un
4-aril-butadieno y un acrilato,
según la patente US 5866513.
Los compuestos aromáticos de fórmula general
Ar_{1}H son bien sea comerciales bien sea preparados según los
métodos descritos en la literatura técnica, los compuestos
organometálicos de fórmula general Ar_{1}M son bien sea
comerciales bien sea preparados a partir de derivados halogenados,
de preferencia bromados o clorados, correspondientes, ellos mismos
comerciales o preparados según los métodos descritos en la
literatura técnica.
Etapa
1
En un matraz de tres bocas de 250 mL, 5 g de
E-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propenona,
que puede obtenerse según Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8, 1051,
se disolvieron en 75 mL de DMF. Se añadieron entonces 2,4 g de
terc.butildimetilclorosilano y 1,08 g de imidazol. Después de 20
horas de agitación a temperatura ambiente, el medio reaccionante se
filtró sobre 400 mL de agua. Se extrajo 3 veces con 75 mL de acetato
de etilo, después las fases orgánicas juntas se lavaron con agua, se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión
reducida. Se obtuvieron entonces 6,6 g de
E-3-(3-terc.butilmetilsililoxi-4-metoxi-fenil)-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propenona,
utilizada tal cual en la etapa siguiente.
Etapa
2
En un matraz de tres bocas de 50 mL, se
añadieron, bajo atmósfera de argón, 124 mg de hidruro de sodio, en
suspensión de 60% en aceite, y 10 mL de DMSO. Después se añadió por
porciones 660 mg de yoduro de trimetilsulfoxonio y se agitó durante
1 hora después de cesar el desprendimiento gaseoso. Se añadió a
continuación, por porciones en 15 minutos, 1,38 g de
E-3-(3-terc.butildimetilsililoxi-4-metoxi-fenil)-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propenona,
y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El medio
reaccionante se vertió entonces sobre 200 mL de agua y 100 g de
hielo picado, después se extrajo 3 veces con 75 mL de acetato de
etilo. Las fases orgánicas juntas se lavaron con agua y se secaron
sobre sulfato de magnesio. Después de concentración bajo presión
reducida, el residuo aceitoso naranja obtenido se purificó por
flash-cromatografía sobre gel de sílice
(70-230 Mesh) eluyendo con una mezcla de ciclohexano
y de acetato de etilo (70-30 en volumen). Se
obtuvieron así 0,9 g de una goma amarilla que se recristalizó en 5
mL de dióxido de diisopropilo, para dar 650 mg de
[2-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-ciclopropil]-(3,4,5,-trimetoxi-fenil)-metanona,
racemato trans puro, cuyas características fueron las
siguientes:
- punto de fusión (Kofler) = 75ºC
- análisis elemental: %C = 66,43%; %H =
6,15%.
Operando como en la etapa 2 del ejemplo 1, pero
a partir de 1 g de
E-3-(-4-dimetilamino-fenil)-1-(3,4,5,-trimetoxi-fenil)-propenona,
que puede obtenerse según J. Med. Chem. (1990), 33, 1948, se
obtuvieron, después de purificación por
flash-cromatografía sobre gel de sílice
(70-230 Mesh) eluyendo con una mezcla de ciclohexano
y de acetato de etilo (70-30 en volumen), 650 mg de
[2-(4-dimetilamino-fenil)-ciclopropil]-(3,4,5,-trimetoxi-fenil)-metanona,
racemato trans puro, bajo forma de un aceite cuya característica
fue la siguiente:
Espectro de RMN: ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO, \delta en ppm): 1,51 (mt: 1H); 1,64
(mt: 1H); 2,47 (mt: 1H); 2,88 (s: 6H); 3,11 (mt: 1H); 3,76 (s: 3H);
3,86 (s: 6H); 6,69 (d ancho, J = 9 Hz: 2H); 7,11 (d ancho, J = 9 HZ:
2H); 7,34 (s: 2H).
Etapa
1
En un matraz de tres bocas de 25 mL, se
añadieron, bajo atmósfera de argón, 566 mg de ciclopentadieno,
recientemente destilado y 1 mL de diclorometano, después se enfrió a
0ºC y se añadieron 1,07 g de tetracloruro de estaño, bajo forma de
pentahidrato. Después se filtraron, gota a gota a 0ºC, 1,38 g de
E-3-(3-terc.butildimetilsililoxi-4-metoxi-fenil)-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propenona,
preparada en la etapa 1 del ejemplo 1, en disolución en 4 mL de
diclorometano. Después de 4 horas de agitación a 0ºC, se dejó volver
a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas suplementarias a
temperatura ambiente. Después de la adición de 10 mL de agua y de 5
mL de diclorometano, se ajustó el pH a 8 por adición de una
disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se
separó, después la fase acuosa se reextrajo 2 veces con 10 mL de
diclorometano. Las fases orgánicas juntas se lavaron con agua, se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión
reducida. El producto bruto se purificó por
flash-cromatografía sobre gel de sílice
(70-230 Mesh) eluyendo con una mezcla de ciclohexano
y de acetato de etilo (80-20 en volumen). Se
obtuvieron así 700 mg de
[2-(3-terc.butildimetilsililoxi-4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.1]hept-4-enil]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-metanona,
racemato trans que contenía alrededor de 10% de racemato cis, bajo
forma de un aceite amarillo utilizado tal cual en la etapa
siguiente.
\newpage
Etapa
2
En un matraz de tres bocas de 25 mL, una
disolución de 700 mg de
[2-(3-terc.butildimetilsililoxi-4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.1]hept-4-enil]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-metanona,
en 10 mL de THF se enfrió a 0ºC. Se añadió entonces 1,49 mL de una
disolución 1M de fluoruro de tetrabutil amonio en THF. Después de
una hora de agitación a 0ºC, se dejó volver a temperatura ambiente y
se agitó 5 horas suplementarias a temperatura ambiente. El medio
reaccionante se filtró a continuación en 50 mL de agua, después se
extrajo 3 veces con 20 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas
juntas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y
se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó
por fash-cromatografía sobre gel de sílice
(70-230 Mesh) eluyendo con una mezcla de ciclohexano
y de acetato de etilo (70-30 en volumen). Se
obtuvieron así 270 mg de
[2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-biciclo[2.2.1]hept-4-enil]-(3,4,5,-trimetoxi-fenil)-metanona,
racemato trans que contenía alrededor de 5% de racemato cis, bajo
forma de un polvo crema, cuyas características fueron las
siguientes:
- punto de fusión (Kofler) = 152ºC
- análisis elemental: %C = 70,38; %H = 6,09.
Resultados
biologicos
Claims (10)
1. Producto que responde a la fórmula (I)
siguiente:
en la
cual:
- -
- A representa un hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 3 a 14 átomos de carbono, eventualmente sustituido;
- -
- X se selecciona en el grupo constituido por O,
- -
- R se selecciona en el grupo constituido por H, halógeno, CH_{3}, CF_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}-C_{4} alquilo,
- -
- Ar_{1} representa un primer núcleo fenilo, sustituido con un sustituyente o un grupo de sustituyentes elegidos entre:
- (i)
- 1 a 4 radicales OCH_{3},
- (ii)
- un radical metilendioxi,
- (iii)
- un radical etilendioxi,
- (iv)
- 1 ó 2 radicales OCH_{3} y un radical metilendioxi,
- (v)
- 1 ó 2 radicales OCH_{3} y un radical etilendioxi.
- -
- Ar_{2} se selecciona en el grupo constituido por 3-hidroxi-4-metoxi-fenil; 4-hidroxi-3-metoxi-fenil; 3-hidroxi-4-amino-fenil; 4-hidroxi-3-amino-fenil; 3-hidroxi-4-(N,N-dimetilamino)-fenil; 4-hidroxi-3-(N,N-dimetilamino)-fenil.
2. Producto según la reivindicación 1,
caracterizado porque A es un hidrocarburo monocíclico o
bicíclico, que contiene de 3 a 8 átomos de carbono.
3. Producto según la reivindicación 2,
caracterizado porque A es un ciclopropilo.
4. Producto según la reivindicación 1,
caracterizado porque Ar_{1} está sustituido con un grupo de
sustituyentes elegidos entre:
- (i)
- 2,5-dimetoxi,
- (ii)
- 3,5-dimetoxi,
- (iii)
- 2,3,4-trimetoxi,
- (iv)
- 3,4,5,-trimetoxi,
- (v)
- 2,4,5-trimetoxi,
- (vi)
- 2,3,5-trimetoxi,
- (vii)
- 2,3,4,5-tetrametoxi,
- (viii)
- 3,4-metilendioxi,
- (ix)
- 3,4-etilendioxi.
5. Producto según un cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está bajo
forma:
- a)
- racémica, o
- b)
- enriquecido con un esteroisómero, o
- c)
- enriquecido con un enantiómero;
y porque está eventualmente salificado.
6. Composición farmacéutica que comprende un
producto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en
combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Utilización de un producto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como agente que inhibe la
polimerización de la tubulina in-vitro.
8. Utilización de un producto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para favorecer la
disgregación de la agrupación de células que provienen de un tejido
vascular in-vitro.
9. Utilización de un producto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un
medicamento útil para tratar un estado patológico.
10. Utilización según la reivindicación 9, en la
cual el estado patológico es el cáncer.
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