DE60018194T2 - Hydroxamsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten - Google Patents

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Hydroxamsäurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Inhibitoren der Interleukin-6-Produktion, die diese als Wirkstoff umfassen.
  • Insbesondere betrifft sie (1) Inhibitoren der IL-6-Produktion, die Hydroxamsäurederivate der Formel (I)
    Figure 00010001
    (worin alle Symbole die im folgenden angegebene Bedeutung besitzen), nichttoxische Salze derselben und Prodrugs derselben als Wirkstoff umfassen,
    (2) neue Hydroxamsäurederivate der obigen Formel (I), nichttoxische Salze derselben und Prodrugs derselben und
    (3) Verfahren zur Herstellung von Hydroxamsäurederivaten der obigen Formel (I), nichttoxischen Salzen derselben und Prodrugs derselben.
  • HINTERGRUND
  • Ein Cytokin ist ein multifunktionaler Faktor, der im Wirtverteidigungssystem eines lebenden Körpers eine wichtige Rolle spielt und es steht mit verschiedenen Lebensphänomenen in Verbindung. Jedoch gibt es viele Krankheiten, die durch eine Überproduktion desselben oder eine Überreaktion auf dieses verursacht werden können.
  • IL-6 ist ein von verschiedenen Zellen, beispielsweise T- Zellen, B-Zellen, Makrophagen, Nierenmesangiumzellen, Fibroblasten produziertes Cytokin und dessen verschiedene physiologische Wirkungen sind bekannt, beispielsweise die Induktion der Differenzierung von B-Zellen zu Antikörper produzierenden Zellen, die Aktivierung von T-Zellen, die Zunahme von Plättchen und die Produktion von Akute-Phase-Protein von Leberzellen. Jedoch wurde eine anomale Produktion von IL-6 bei verschiedenen Entzündungen, Autoimmunerkrankungen und neoplastischen Erkrankungen beobachtet und es wird nahegelegt, dass IL-6 bei den Ursachen derartiger pathophysiologischer Situationen eine gewisse Rolle spielt. In einem Experiment unter Verwendung eines Tiermodells, bei dem IL-6 zwangsweise exprimiert wurde, konnten verschiedene Arten von Erkrankungen beobachtet werden, und diese Ergebnisse legen stark die Existenz einer Beziehung zwischen der anomalen Produktion von IL-6 und der Ursache bestimmter Erkrankungen nahe (Biochem. J., 265, 621 (1990), Immunol. Today, 11, 443 (1990), J. Autoimmun., 5 Suppl. A, 123 (1992), Clin. Immunol. Immunopathol., 62, S60 (1992)).
  • Daher wird erwartet, dass eine Hemmung der IL-6-Produktion verschiedene Arten von Krankheiten, wie entzündliche Erkrankungen als ein Vertreter, verbessert. Die vorliegende Erfindung ist auf das Cytokin gerichtet und stellt neue Arzneimittel durch Hemmung der Produktion desselben bereit.
  • Klinische Anwendungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die Erkrankungen, die durch eine anomale Produktion von IL-6 oder durch übermäßiges Ansprechen auf diese verursacht und verschlimmert werden können. Inhibitoren der IL-6-Produktion können zur Prävention und/oder Behandlung von verschiedenen entzündlichen Erkrankungen, Sepsis, multiplem Myelom, Plasmazellleukämie, Osteoporose, Kachexie, Psoriasis, Nephritis, Nierenzellkarzinom, Kaposi-Sarkom, rheumatoider Arthritis, Hypergammaglobulinämie, Castleman-Krankheit, atrialem Myxom, Diabetes mellitus, Autoimmunerkrankungen, Hepatitis, Kolitis, Transplantatgegen-Wirt-Erkrankung, infektiösen Erkrankungen und Endometriose verwendet werden (J. Immunol., 145, 4185 (1990), J. Exp. Med., 172, 1505 (1990); J. Clin. Invest., 87, 739 (1991); J. Clin. Invest., 89, 1681 (1992); EMBO J., 13, 1189 (1994); Hematol. Oncol. Clin. North Am., 11, 159 (1997); Cytokines Cell Mol. Ther., 4 (3), 161 (1998); Folia Med. (Plovdiv), 41 (1), 78 (1999); JPEN J. Parenter Enteral Nutr., 23 (5), S20 (1999); J. Infect. Dis., 180 (1), 10 (1999); Am. J. Obstet. Gynecol., 176 (3), 593 (1997)).
  • Beispielsweise ist in der Beschreibung der japanischen Patentanmeldung Kokai 559-46244 beschrieben, dass Hydroxamsäurederivate der Formel (X) AX-BX-(CH2)nX-CONHOH (X)[worin AX RXXXmX bedeutet (RX ist Phenyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl oder Thiazolyl, XX ist Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Nitro, mX ist 0 oder eine ganze Zahl von 1–2 und jedes XX ist gleich oder optional verschieden), BX -CHOH-, -CH-, -O- oder -CO- bedeutet, nX eine ganze Zahl von 2–10 bedeutet]
    als Antiparasitikum verwendbar sind.
  • Und in dem US-Patent Nr. 4 769 461 ist beschrieben, dass Hydroxamsäurederivate der Formel (Y)
    Figure 00030001
    [worin WY eine Bindung, -O-, -S-, -NR2Y-, -CH(OH)- oder -NR2Y-CO- bedeutet, XY N oder CR2Y bedeutet, falls nY = 0, YY O, S, NR2Y oder C(R2Y)2 bedeutet, falls nY = 1, YY N oder CR2Y bedeutet,
    ZY -CH2O-, -CH2S-, -CH2NR2Y-, -O-, -S-, -NR2Y-, -CO-, -CONR2Y-, -CHR2YCHR2Y-, -C(R2Y)=C(R2Y)- oder -C≡C- bedeutet,
    R1Y Wasserstoff, Niederalkyl, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Niederalkoxy, Mercapto, Niederalkylthio oder Halogen bedeutet,
    R2Y Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
    nY 0 oder 1 ist,
    mY 1–6 ist,
    wobei, wenn WY eine Bindung ist, mY dann 0–5 ist.]
    als antiinflammatorisches Mittel oder Antiallergikum durch Hemmung von Cyclooxygenase und Lipoxygenase verwendbar sind.
  • Die US-A-4 769 461 offenbart Verbindungen der Formel
    Figure 00040001
    worin W eine kovalente Bindung oder
    Figure 00040002
    bedeutet;
    X N oder CR2 bedeutet;
    Y O, S, NR2 oder C(R2)2 bedeutet, wenn n = 0, oder N oder
    CR2 bedeutet, wenn n = 1;
    Z
    Figure 00040003
    Figure 00050001
    bedeutet;
    R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Niederalkoxy, Mercapto, Niederalkylthio oder Halogen bedeutet;
    R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet;
    n 0–1 ist;
    m 1–6 ist, wobei m 0–5 ist, wenn W für eine kovalente Bindung steht;
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben und deren Verwendung bei der Behandlung von durch Leukotrien vermittelten nasobronchialen obstruktiven Atemwegzuständen, wie allergischer Rhinitis, allergischem Bronchialasthma und dgl., bei Psoriasis, ulzeröser Kolitis, rheumatoider Arthritis sowie anderen akuten Überempfindlichkeitsreaktionen.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Aufwändige Untersuchungen wurden zur Durchführung einer Verbindung, die Hemmaktivität gegenüber der IL-6-Produktion besitzt, durchgeführt. Als Ergebnisse ermittelten die Erfinder der vorliegenden Erfindung, dass die Aufgabe durch Hydroxamsäurederivate der Formel (I) oder nichttoxische Salze derselben gelöst wurde.
  • Hydroxamsäurederivate der Formel (I) der vorliegenden Erfindung sind überhaupt nicht als Inhibitoren der IL-6-Pro duktion bekannt. Ferner sind die meisten Hydroxamsäurederivate der Formel (I), nichttoxischen Salze derselben und Prodrugs derselben neue Verbindungen, die überhaupt nicht bekannt sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft
    • 1) einen Inhibitor der IL-6-Produktion, der Hydroxamsäurederivate der Formel (I):
      Figure 00060001
      [worin R1 (a) C1-8-Alkyl, (b) C2-8-Alkenyl, (c) C2-8-Alkinyl, (d) Halogen, (e) Nitro, (f) Nitril, (g) Trifluormethyl, (h) Trifluormethoxy, (i) -OR2, (j) -SR2, (k) -NR3R4, (l) -OR5, (m) Sauerstoff mit einer Doppelbindung an ein C-Atom des Rings A, (n) Cyc1, (o) C1-8-Alkyl, das mit -OR2, -SR2, -NR3R4, -COR5 oder Cyc1 substituiert ist, (p) -SO2R10, (q) -O-(C1-8-Alkylen)-OR11, (r) C1-8-Alkyl, das mit Nitril, -SO2R10 oder -O-(C1-8-Alky len)-OR11 substituiert ist, (s) -O-(C1-8-Alkylen)-NR12R13, (t) -S-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 (u) C1-8-Alkyl, das mit -O-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 oder -S-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 substituiert ist, (v) C2-8-Alkenyl, das mit -OR2, -SR2, -NR3R4, -COR5, Cyc1, Nitril, -SO2R10, -O-(C1-8-Alkylen)-OR11, -O-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 oder -S-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 substituiert ist, oder (w) C2-8-Alkinyl, das mit -OR2, -SR2, -NR3R4, -COR5, Cyc1, Nitril, -SO2R10, -O-(C1-8-Alkylen)-OR11, -O-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 oder -S-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 substituiert ist, bedeutet, R2 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-9-Acyl oder Cyc1 bedeutet, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-9-Acyl oder Cyc1 bedeuten, R5 Hydroxy, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy, -NR6R7 oder Cyc1 bedeutet, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl oder Cyc1 bedeuten, R10 C1-8-Alkyl oder Cyc1 bedeutet, Cyc1 einen C3-7-Monocarbocyclusring oder 5-7-gliedrigen monocyclischen Heteroring, der 1–4 Stickstoffatom(e), ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, bedeutet, R11 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-9-Acyl oder Cyc1 bedeutet, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-9-Acyl oder Cyc1 bedeuten, m 0 oder eine ganze Zahl von 1–5 bedeutet; der Ring A einen C3-15-Mono-, -Bi- oder -Tricarbocyclusring oder 5-18-gliedrigen mono-, bi- oder tricyclischen Heteroring, der 1–4 Stickstoffatom(e), 1–2 Sauerstoffatom(e) und/oder 1–2 Schwefelatom(e) enthält, bedeutet; der Ring B ein C5-15-Mono-, -Bi- oder -Tricarbocyclusaryl oder 5-18-gliedrigen mono-, bi- oder tricyclisches Heteroaryl, das 1–4 Stickstoffatom(e), 1–2 Sauerstoffatom(e) und/oder 1–2 Schwefelatom(e) enthält, bedeutet; E eine Bindung, -CH=CH- oder -C≡C- bedeutet; R8 (a) C1-8-Alkyl, (b) C1-8-Alkoxy, (c) Halogen, (d) Nitro, (e) Nitril, (f) Trifluormethyl oder (g) Trifluormethoxy bedeutet, mit dem Vorbehalt, dass, wenn E eine Bindung bedeutet, R1 und R8 dann zusammengenommen optional C1-4-Alkylen sein können; n 0 oder eine ganze Zahl von 1–5 bedeutet; R9 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl oder C2-8-Alkinyl bedeutet.], ein nichttoxisches Salz derselben oder eine Prodrug derselben als Wirkstoff umfasst,
    • 2) Hydroxamsäurederivate der Formel (I)
      Figure 00080001
      [worin R1 (a) C1-8-Alkyl, (b) C2-8-Alkenyl, (c) C2-8-Alkinyl, (d) Halogen, (e) Nitro, (f) Nitril, (g) Trifluormethyl, (h) Trifluormethoxy, (i) -OR2, (j) -SR2, (k) -NR3R4, (l) -COR5, (m) Sauerstoff mit einer Doppelbindung an ein C-Atom des Rings A, (n) Cyc1, (o) C1-8-Alkyl, das mit -OR2, -SR2, -NR3R4, -COR5 oder Cyc1 substituiert ist, (p) -SO2R10, (q) -O-(C1-8-Alkylen)-OR11, (r) C1-8-Alkyl, das mit Nitril, -SO2R10 oder -O-(C1-8-Alkylen)-OR11 substituiert ist, (s) -O-(C1-8-Alkylen)-NR12R13, (t) -S-(C1-8-Alkylen)-NR12R13, (u) C1-8-Alkyl, das mit -O-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 oder -S-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 substituiert ist, (v) C2-8-Alkenyl, das mit -OR2, -SR2, -NR3R4, -COR5, Cyc1, Nitril, -SO2R10, -O-(C1-8-Alkylen)-OR11, -O-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 oder -S-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 substituiert ist, oder (w) C2-8-Alkinyl, das mit -OR2, -SR2, -NR3R4, -COR5, Cyc1, Nitril, -SO2R10, -O-(C1-8-Alkylen)-OR11, -O-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 oder -S-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 substituiert ist, bedeutet, R2 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-9-Acyl oder Cyc1 bedeutet, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-9-Acyl oder Cyc1 bedeuten, R5 Hydroxy, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy, -NR6R7 oder Cyc1 bedeutet, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl oder Cyc1 bedeuten, R10 C1-8-Alkyl oder Cyc1 bedeutet, Cyc1 einen C3-7-Monocarbocyclusring oder 5-7-gliedrigen monocyclischen Heteroring, der 1–4 Stickstoffatom(e), ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, bedeutet, R11 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-9-Acyl oder Cyc1 bedeutet, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-9-Acyl oder Cyc1 bedeuten, m 0 oder eine ganze Zahl von 1–5 bedeutet; der Ring A einen C3-15-Mono-, -Bi- oder -Tricarbocyclusring oder 5-18-gliedrigen mono-, bi- oder tricyclischen Heteroring, der 1–4 Stickstoffatom(e), 1–2 Sauerstoffatom(e) und/oder 1–2 Schwefelatom(e) enthält, bedeutet; der Ring B ein C5-15-Mono-, -Bi- oder -Tricarbocyclusaryl oder 5-18-gliedriges mono-, bi- oder tricyclisches Heteroaryl, das 1–4 Stickstoffatom(e), 1–2 Sauerstoffatom(e) und/oder 1–2 Schwefelatom(e) enthält, bedeutet; E eine Bindung, -CH=CH- oder -C≡C- bedeutet; R8 (a) C1-8-Alkyl, (b) C1-8-Alkoxy, (c) Halogen, (d) Nitro, (e) Nitril, (f) Trifluormethyl oder (g) Trifluormethoxy bedeutet, mit dem Vorbehalt, dass, wenn E eine Bindung ist, R1 und R8 dann zusammengenommen optional C1-4-Alkylen sind; n 0 oder eine ganze Zahl von 1–5 bedeutet; R9 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl oder C2-8-Alkinyl bedeutet; mit dem Vorbehalt, dass, wenn E -CH=CH- oder -C≡C- bedeutet, der Ring A einen C3-7-Monocarbocyclusring oder 5-7-gliedrigen monocyclischen Heteroring, der 1–4 Stickstoffatom(e), ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, bedeutet.], ein nichttoxisches Salz derselben oder eine Prodrug derselben,
    • 3) die Verfahren zur Herstellung von Hydroxamsäurederivaten der obigen Formel (I), nichttoxischen Salzen derselben und Prodrugs derselben.
  • DETAILLIERTE ERKLÄRUNG DER ERFINDUNG
  • Falls nicht anders angegeben, werden alle Isomere von der vorliegenden Erfindung umfasst. Beispielsweise umfassen Alkyl-, Alkoxy- und Alkylengruppen gerade oder verzweigte Gruppen. Außerdem werden Isomere an einer Doppelbindung, einem Ring, einem kondensierten Ring (E-, Z-, cis-, trans-Isomer), aufgrund eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms oder asymmetrischer Kohlenstoffatome gebildete Isomere (R-, S-, α-, β-Isomer, Enantiomer, Diastereomer), ein optisch aktives Isomer (D-, L-, d-, l-, (+)-, (–)-Isomer), durch chromatographische Trennung erhaltene polare Verbindungen (stärker polare Verbindung, weniger polare Verbindung), Gleichgewichtsverbindungen, Gemische derselben in beliebigen Verhältnissen und racemische Gemische ebenfalls in der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • In der vorliegenden Erfindung bedeutet C1-8-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und die Isomere derselben.
  • C1-2-Alkenyl bedeutet Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Butadienyl, Pentadienyl, Hexadienyl, Heptadienyl, Octadienyl, Hexatrienyl, Heptatrienyl, Octatrienyl und die Isomere derselben.
  • C2-8-Alkinyl bedeutet Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Butadiinyl, Pentadiinyl, Hexadiinyl, Heptadiinyl, Octadiinyl, Hexatriinyl, Heptatriinyl, Octatriinyl und die Isomere derselben.
  • Halogen bedeutet Fluorid, Chlorid, Bromid und Iodid.
  • C1-4-Alkylen bedeutet Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen und die Isomere derselben.
  • C1-8-Alkylen bedeutet Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen und die Isomere derselben.
  • C2-9-Acyl bedeutet Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl und die Isomere derselben.
  • C1-8-Alkoxy bedeutet Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy und die Isomere derselben.
  • Ein monocarbocyclischer C3-7-Ring bedeutet einen monoaromatischen carbocyclischen C3-7-Ring, partiell gesättigten carbocyclischen Ring desselben und vollständig gesättigten carbocyclischen Ring desselben. Er umfasst beispielsweise Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclohepten, Cyclopentadien, Cyclohexadien, Cycloheptadien und Benzol und dgl.
  • Ein 5-7-gliedriger monocyclischer Heteroring, der 1–4 Stickstoffatome, ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, bedeutet ein 5-7-gliedriges monocyclisches Heteroaryl, das 1–4 Stickstoffatome, ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, und einen partiell oder vollständig gesättigten. Er umfasst beispielsweise Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Azepin, Diazepin, Furan, Pyran, Oxepin, Oxazepin, Thiophen, Thiain (Thiopyran), Thiepin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol, Oxazin, Oxadiazin, Oxazepin, Oxadiazepin, Thiadiazol, Thiazin, Thiadiazin, Thiazepin, Thiadiazepin, Pyrrolin, Pyrrolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Triazolin, Triazolidin, Tetrazolin, Tetrazolidin, Dihydropyridin, Dihydropyrimidin, Dihydropyridazin, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyrimidin, Tetrahydropyridazin, Dihydroazepin, Dihydrodiazepin, Tetrahydroazepin, Tetrahydrodiazepin, Dihydrofuran, Tetrahydrofuran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Dihydrothiophen, Tetrahydrothiophen, Dihydrothiain (Dihydrothiopyran), Tetrahydrothiain (Tetrahydrothiopyran), Dihydrooxazol, Tetrahydrooxazol, Dihydroisoxazol, Tetrahydroisoxazol, Dihydrothiazol, Tetrahydrothiazol, Dihydroisothiazol, Tetrahydroisothiazol, Tetrahydrooxathiazol, Tetrahydroxadiazol, Tetrahydroxazin, Tetrahydroxadiazin, Tetrahydroxazepin, Tetrahydroxadiazepin, Tetrahydrothiadiazol, Tetrahydrothiazin, Tetrahydrothiadiazin, Tetrahydrothiazepin, Tetrahydrothiadiazepin, Morpholin und Thiomorpholin und dgl.
  • Ein mono-, bi- oder tricarbocyclischer C3-15-Ring bedeutet einen mono-, bi- und triaromatischen carbocyclischen C3-15-Ring, partiell gesättigten carbocyclischen Ring desselben und vollständig gesättigten carbocyclischen Ring desselben. Er umfasst beispielsweise Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclohepten, Cyclopentadien, Cyclohexadien, Cycloheptadien, Benzol, Pentalen, Inden, Naphthalin, Azulen, Fluoren, Phenanthren, Anthracen, Acenaphthylen, Biphenylen, Perhydropentalen, Perhydroinden, Dihydronaphthalin, Tetrahydronaphthalin, Perhydronaphthalin, Perhydroazulen, Perhydrofluoren, Perhydrophenanthren, Perhydroanthracen, Perhydroacenaphthylen und Perhydrobiphenylen und dgl.
  • Ein 5-18-gliedriger mono-, bi- oder tricyclischer Heteroring, der 1–4 Stickstoffatome, 1–2 Sauerstoffatome und/oder 1–2 Schwefelatome enthält, bedeutet ein 5-18-gliedriges mono-, bi- oder tricyclisches Heteroaryl, das 1–4 Stick stoffatome, 1–2 Sauerstoffatome und/oder 1–2 Schwefelatome enthält, und ein partiell oder vollständig gesättigtes. Er umfasst beispielsweise Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Azepin, Diazepin, Furan, Pyran, Oxepin, Oxazepin, Thiophen, Thiain (Thiopyran), Thiepin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol, Oxazin, Oxadiazin, Oxazepin, Oxadiazepin, Thiadiazol, Thiazin, Thiadiazin, Thiazepin, Thiadiazepin, Indol, Isoindol, Benzofuran, Isobenzofuran, Benzothiophen, Isobenzothiophen, Indazol, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Carbazol, Acridin, Dibenzofuran, Dibenzothiophen, Pyrrolin, Pyrrolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Triazolin, Triazolidin, Tetrazolin, Tetrazolidin, Dihydropyridin, Dihydropyrimidin, Dihydropyridazin, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyrimidin, Tetrahydropyridazin, Dihydroazepin, Dihydrodiazepin, Tetrahydroazepin, Tetrahydrodiazepin, Dihydrofuran, Tetrahydrofuran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Dihydrothiophen, Tetrahydrothiophen, Dihydrothiain (Dihydrothiopyran), Tetrahydrothiain (Tetrahydrothiopyran), Dihydrooxazol, Tetrahydrooxazol, Dihydroisoxazol, Tetrahydroisoxazol, Dihydrothiazol, Tetrahydrothiazol, Dihydroisothiazol, Tetrahydroisothiazol, Tetrahydrooxadiazol, Tetrahydrooxazin, Tetrahydrooxadiazin, Tetrahydrooxazepin, Tetrahydrooxadiazepin, Tetrahydrothiadiazol, Tetrahydrothiazin, Tetrahydrothiadiazin, Tetrahydrothiazepin, Tetrahydrothiadiazepin, Morphollin, Thiomorpholin, Indolin, Isoindolin, Dihydrobenzofuran, Perhydrobenzofuran, Dihydroisobenzofuran, Perhydroisobenzofuran, Dihydrobenzothiophen, Perhydrobenzothiophen, Dihydroisobenzothiophen, Perhydroisobenzothiophen, Dihydroindazol, Dihydrochinolin, Tetrahydrochinolin, Perhydrochinolin, Dihydroisochinolin, Tetrahydroisochinolin, Perhydroisochinolin, Dihydrophthalazin, Tetrahydrophthalazin, Perhydrophthalazin, Dihydronaphthyri din, Tetrahydronaphthyridin, Perhydronaphthyridin, Dihydrochinoxalin, Tetrahydrochinoxalin, Perhydrochinoxalin, Dihydrochinazolin, Tetrahydrochinazolin, Perhydrochinazolin, Dihydrocinnolin, Tetrahydrocinnolin, Perhydrocinnolin, Dihydrobenzoxazol, Perhydrobenzoxazol, Dihydrobenzothiazol, Perhydrobenzothiazol, Dihydrobenzimidazol, Perhydrobenzimidazol, Benzoxazepin, Benzoxadiazepin, Benzothiazepin, Benzothiadiazepin, Benzazepin, Benzodiazepin, Indroxoazepin, Indrotetrahydroxazepin, Indroxadiazepin, Indrotetrahydroxadiazepin, Indrothiazepin, Indrotetrahydrothiazepin, Indrothiadiazepin, Indrotetrahydrothiadiazepin, Indroazepin, Indrotetrahydroazepin, Indrodiazepin, Indrotetrahydrodiazepin, Benzofurazan, Benzothiadiazol, Benzotriazol, Imidazothiazol, Dihydrocarbazol, Tetrahydrocarbazol, Perhydrocarbazol, Dihydroacridin, Tetrahydroacridin, Perhydroacridin, Dihydrodibenzofuran, Dihydrodibenzothiophen, Tetrahydrodibenzofuran, Tetrahydrodibenzothiophen, Perhydrodibenzofuran, Perhydrodibenzothiophen, 1,3-Dioxaindan und 1,4-Dioxotetrahydronaphthalin.
  • Mono-, bi- oder tricarbocyclisches C5-15-Aryl bedeutet Cyclopentadien, Cyclohexadien, Cycloheptadien, Cycloheptatrien, Benzol, Inden, Naphthalin, Fluoren und Anthracen und dgl.
  • Ein 5-18-gliedriges mono-, bi- oder tricyclisches Heteroaryl, das 1–4 Stickstoffatome, 1–2 Sauerstoffatome und/oder 1–2 Schwefelatome enthält, bedeutet Pyrrol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Azepin, Diazepin, Furan, Pyran, Oxepin, Thiophen, Thiain (Thiopyran), Thiepin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Furazan, Oxadiazol, Oxazin, Oxadiazin, Oxazepin, Oxadiazepin, Thiadiazol, Thiazin, Thiadiazin, Thiazepin, Thiadiazepin, Indol, Isoindol, Benzofuran, Isobenzofuran, Benzothiophen, Isobenzothiophen, Indazol, Chinolin, Isochinolin, Phthalzin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Benzoxepin, Benzoxazepin, Benzoxadiazepin, Benzothiepin, Benzothiazepin, Benzothiadiazepin, Benzazepin, Benzodiazepin, Benzofurazan, Benzothiadiazol, Benzotriazol, Carbazol, Acridin, Dibenzofuran und Dibenzothiophen.
  • In der vorliegenden Erfindung bedeutet, falls nicht anders angegeben, was dem Fachmann klar ist, das Symbol
    Figure 00160001
    eine Bindung hinter das Papier (d.h. die α-Konfiguration),
    Figure 00160002
    eine Bindung vor das Papier (d.h. die β-Konfiguration),
    Figure 00160003
    α-, β- oder ein Gemisch derselben und
    Figure 00160004
    ein Gemisch von α-Konfiguration und β-Konfiguration.
  • Salze
  • Nichttoxische Salze der vorliegenden Erfindung umfassen alle nichttoxischen Salze, beispielsweise allgemeine Salze, Säureadditionssalze, Hydratsalze.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch herkömmliche Mittel in die entsprechenden Salze umgewandelt werden. Wasserlösliche Salze sind bevorzugt. Geeignete Salze umfassen beispielsweise:
    Salze von Alkalimetallen (beispielsweise Kalium, Natrium), Salze von Erdalkalimetallen (beispielsweise Calcium, Magnesium), Ammoniumsalze, Salze pharmazeutisch akzeptabler organischer Amine (beispielsweise Tetramethylammonium, Triethylamin, Methylamin, Dimethylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, Phenethylamin, Piperidin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Tris(hydroxymethyl)amin, Lysin, Arginin, N-Methyl-D-glucamin).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch herkömmliche Mittel in die entsprechenden Säureadditionssalze umgewandelt werden. Wasserlösliche Salze sind bevorzugt. Geeignete Salze umfassen beispielsweise:
    Salze anorganischer Säuren, beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat; Salze organischer Säuren, beispielsweise Acetat, Trifluoracetat, Lactat, Tartrat, Oxalat, Fumarat, Maleat, Citrat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Isoethionat, Glucuronat, Gluconat.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Salze derselben können durch herkömmliche Mittel in die entsprechenden Hydrate umgewandelt werden.
  • Ferner bedeuten die Prodrugs der vorliegenden Erfindung Verbindungen, bei denen die -CONHOH-Gruppe der Formel (I) in
    Figure 00170001
    (worin R14 C1-8-Alkyl, substituiert mit C1-8-Alkyl oder C1-8-Alkoxy ist) oder
    Figure 00180001
    umgewandelt ist.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist als Ring A ein mono-, bicarbocyclischer C3-10-Ring oder 5-10-gliedriger mono-, bicyclischer Heteroring, der 1–4 Stickstoffatome, 1–2 Sauerstoffatome und/oder 1–2 Schwefelatome enthält, bevorzugt. Insbesondere ist ein monocarbocyclischer C5-7-Ring oder 5-10-gliedriger mono-, bicyclischer Heteroring, der 1–4 Stickstoffatome, 1–2 Sauerstoffatome und/oder 1–2 Schwefelatome enthält, bevorzugt. Benzol, Cyclohexan, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Benzothiophen oder Benzofuran sind stärker bevorzugt.
  • Ein bevorzugtes R1 ist (1) C1-8-Alkyl, (2) -OR2, (3) -SR2, (4) ein Halogen, (5) Cyc1, (6) -NR3R4 oder (7) C1-8-Alkyl, das mit -OR2, -SR2, Halogen, Cyc1, -NR3R4 substituiert ist. Insbesondere ist (1) C1-8-Alkyl, (2) C1-8-Alkoxy, (3) C1-8-Alkylthio, (4) ein Halogen, (5) ein 5-7-gliedriger monocyclischer Heteroring, der 1–4 Stickstoffatome, ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, (6) Di(C1-8-alkyl)amino oder (7) C1-8-Alkyl, das mit C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkylthio, Halogen, einem 5-7-gliedrigen monocyclischen Heteroring, Di(C1-8-alkyl)amino substituiert ist, bevorzugt. Methyl, Methoxy, Methylthio, Chlorid, Dimethylamino, Dipropylamino, Morpholin, Piperidin, Piperazin, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Dimethylaminomethyl, Dipropylaminomethyl, Morpholin-1-ylmethyl, Piperidin-1-ylmethyl oder Piperazin-1-ylmethyl ist stärker bevorzugt.
  • Ein bevorzugtes Stereoisomer der Hydroxygruppe ist die R- Konfiguration, S-Konfiguration oder ein Gemisch derselben. Insbesondere ist die R- oder S-Konfiguration bevorzugt. Die S-Konfiguration ist stärker bevorzugt.
  • Ein bevorzugtes E ist vorzugsweise eine Bindung, -CH=CH- oder -C≡C-, und eine Bindung oder -C≡C- ist bevorzugt.
  • Ein bevorzugter B-Ring ist mono- oder bicarbocyclisches C1-5-Aryl oder 5-15-gliedriges mono- oder bicyclisches Heteroaryl. Insbesondere ist Benzol, Naphthalin, Pyridin, Thiophen, Benzofuran oder Benzoxazol bevorzugt.
  • Ein bevorzugtes R8 ist C1-4-Alkyl. Insbesondere ist Methyl bevorzugt.
  • Ein bevorzugtes R9 ist Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl oder C2-4-Alkinyl. Insbesondere ist Wasserstoff, Methyl oder Allyl bevorzugt.
  • Ein bevorzugtes m ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5. Insbesondere ist 0 oder 1 bevorzugt.
  • Ein bevorzugtes n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5. Insbesondere ist 0 oder 1 bevorzugt.
  • In der vorliegenden Erfindung sind bevorzugte Verbindungen in dem folgenden Beispiel hergestellte Verbindungen, die in den folgenden Tabellen 1 bis 7 angegeben sind, und die Salze derselben und dgl.
  • Tabelle 1
    Figure 00200001
  • Tabelle 2
    Figure 00210001
  • Tabelle 3
    Figure 00220001
  • Tabelle 4
    Figure 00230001
  • Tabelle 5
    Figure 00240001
  • Tabelle 6
    Figure 00250001
  • Tabelle 7
    Figure 00260001
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung
  • Hydroxamsäurederivate der Formel (I) in der vorliegenden Erfindung, nichttoxische Salze derselben und Prodrugs derselben können durch die im folgenden angegebenen Verfahren oder die in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • [1] Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können die Prodrugs der Formel (IA) durch die folgenden Verfahren (a)-(c) hergestellt werden.
  • (a) Von den Prodrugs der Formel (IA) können die Verbindungen, in denen R1 keine Gruppe, die Amino, Thiol und Carboxy enthält, bedeutet, d.h. die Verbindungen der Formel (IA-a)
    Figure 00270001
    (worin R1–a die gleiche Bedeutung wie R1 hat, wobei R1–a keine Gruppe, die Amino, Thiol und Carboxy enthält, bedeutet und die anderen Symbole die hier zuvor angegebene Bedeutung besitzen), durch Amidierung der Verbindungen der Formel (II)
    Figure 00270002
    (worin alle Symbole die hier zuvor angegebene Bedeutung besitzen) mit den Verbindungen der Formel (III) H2N-OR14 (III)(worin R14 die hier zuvor angegebene Bedeutung besitzt) hergestellt werden.
  • Die Amidierung ist bekannt. Sie kann beispielsweise
    • (1) durch das Verfahren unter Verwendung eines Säurehalogenids,
    • (2) durch das Verfahren unter Verwendung eines gemischten Säureanhydrids,
    • (3) durch das Verfahren unter Verwendung eines Kondensationsmittels und dgl. durchgeführt werden.
  • Die konkrete Beschreibung dieser Verfahren ist folgende:
    • (1) Das Verfahren mit einem Säurehalogenid kann beispielsweise so durchgeführt werden: eine Carbonsäure wird mit einem Säurehalogenid (Oxalylchlorid oder Thionylchlorid und dgl.) in einem organischen Lösemittel (Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder Tetrahydrofuran und dgl.) oder ohne Lösemittel bei –20 °C bis Rückflusstemperatur umgesetzt, wobei ein Säurehalogenid erhalten wird. Das erhaltene Säurehalogenid und ein Amin werden in einem organischen Lösemittel (Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder Tetrahydrofuran und dgl.) in Gegenwart eines tertiären Amins (Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin oder Dimethylaminopyridin und dgl.) bei 0–40 °C umgesetzt. Ferner kann diese Reaktion durch Umsetzung mit einem Amin und einem Säurehalogenid in einem organischen Lösemittel (Dioxan oder Tetrahydrofuran und dgl.) mit einer wässrigen Alkalilösung (Bicarbonatlösung oder Natriumhydroxidlösung und dgl.) bei 0–40 °C durchgeführt werden.
    • (2) Das Verfahren mit einem gemischten Säureanhydrid kann beispielsweise so durchgeführt werden: eine Carbonsäure wird mit einem Säurehalogenid (Pivalolychlorid und dgl.) oder einem Säurederivat (Ethylchlorformiat oder Isobutyl chlorformiat und dgl.) in einem organischen Lösemittel (Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder Tetrahydrofuran und dgl.) oder ohne Lösemittel in Gegenwart eines tertiären Amins (Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin oder Dimethylaminopyridin und dgl.) bei 0–40 °C umgesetzt. Das gemischte Säureanhydrid wird mit einem Amin in einem organischen Lösemittel (Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder Tetrahydrofuran und dgl.) bei 0–40 °C umgesetzt.
    • (3) Das Verfahren mit einem Kondensationsmittel kann beispielsweise so durchgeführt werden: eine Carbonsäure und ein Amin werden in einem organischen Lösemittel (Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Diethylether oder Tetrahydrofuran und dgl.) oder ohne Lösemittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines tertiären Amins (Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin oder Dimethylaminopyridin und dgl.) unter Verwendung eines Kondensationsmittels (1,3-Dicyclohexylcarbodiimido (DCC), 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimido (EDC), 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI), 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid oder einem cyclischen Anhydrid von 1-Propanphosphonsäure (PPA) und dgl.) unter Verwendung von oder ohne 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) bei 0–40 °C umgesetzt.
  • Die obigen Reaktionen (1), (2) und (3) werden vorzugsweise in der Atmosphäre eines Inertgases (Argon, Stickstoff und dgl.) unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt.
  • (b) Von den Prodrugs der Formel (IA) können die obigen Verbindungen der Formel (IA-a) durch eine Kopplungsreaktion mit den Verbindungen der Formel (IV)
    Figure 00290001
    (worin X Halogen bedeutet und die anderen Symbole die hier zuvor angegebene Bedeutung besitzen) und den Verbindungen der Formel (V)
    Figure 00300001
    (worin alle Symbole die hier zuvor angegebene Bedeutung besitzen) oder den Verbindungen der Formel (VI)
    Figure 00300002
    (worin alle Symbole die hier zuvor angegebene Bedeutung besitzen) hergestellt werden.
  • Die Reaktion ist bekannt. Sie kann beispielsweise in einem organischen Lösemittel (Benzol, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Acetonitril, Dimethoxyethan oder Aceton und dgl.) in Gegenwart einer Base (Natriumethylat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Thalliumcarbonat, Trikaliumphosphat, Cäsiumfluorid, Bariumhydroxid oder Tetrabutylammoniumfluorid und dgl.) und eines Katalysators (Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (Pd(PPh3)4), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (PdCl2(PPh3)2), Palladiumacetat (Pd(OAc)2), Palladiumschwarz, 1,1-Bis(diphenylphosphinoferrocen)dichlorpalladium (PdCl2(dppf)2), Dichlordiallylpalladium (PdCl2(allyl)2) oder Iodphenylbis(triphenylphosphin)palladium (PhPdI(PPh3)2) und dgl.) bei Raumtemperatur bis 120 °C durchgeführt werden.
  • (c) Von den Prodrugs der Formel (IA) können die Verbindungen, worin R1 eine Gruppe, die mindestens ein Amino, Thiol oder Carboxy enthält, bedeutet, d.h. die Verbindungen der Formel (IA-c)
    Figure 00310001
    (worin R1–c eine Gruppe ist, die mindestens ein Amino, Thiol oder Carboxy enthält, und die anderen Symbole die wie zuvor angegebene Bedeutung besitzen) durch Entfernen einer Schutzgruppe in den Verbindungen der Formel (IA-a), in denen Amino, Thiol oder Carboxy durch eine Schutzgruppe geschützt ist, d.h. den Verbindungen (IA-a1)
    Figure 00310002
    (worin R1–a1 eine Gruppe ist, die mindestens ein geschütztes Amino, geschütztes Thiol oder geschütztes Carboxy enthält, und die anderen Symbole die hier zuvor angegebene Bedeutung besitzen) hergestellt werden.
  • Eine Aminoschutzgruppe umfasst beispielsweise Benzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Trifluoracetyl oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl.
  • Eine Thiolschutzgruppe umfasst beispielsweise Benzyl, Methoxybenzyl, Acetamidomethyl, Triphenylmethyl oder Acetyl.
  • Eine Carboxyschutzgruppe umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl, tert-Butyl, Benzyl oder Allyl.
  • Die Amino-, Thiol- oder Carboxyschutzgruppe umfasst die obigen und ferner andere Schutzgruppen, die selektiv und problemlos entfernbar sind, beispielsweise gemäß der Beschreibung in T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley-Interscience, New York, 1999.
  • Das Entfernen einer Amino-, Thiol- oder Carboxyschutzgruppe ist bekannt. Dies ist beispielsweise
    • (1) das Entfernen einer Schutzgruppe unter alkalischen Bedingungen,
    • (2) das Entfernen einer Schutzgruppe unter sauren Bedingungen,
    • (3) das Entfernen einer Schutzgruppe durch Hydrogenolyse oder
    • (4) das Entfernen einer Schutzgruppe unter Verwendung eines Metallkomplexes und dgl.
  • Eine konkrete Beschreibung dieser Verfahren ist folgende:
    • (1) Das Entfernen einer Schutzgruppe unter alkalischen Bedingungen kann beispielsweise in einem organischen Lösemittel (Methanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und dgl.) mit einem Alkalimetallhydroxid (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid und dgl.), Erdalkalimetallhydroxid (Bariumhydroxid oder Calciumhydroxid und dgl.), Carbonat (Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat und dgl.) oder einer wässrigen Lösung derselben oder einem Gemisch derselben bei 0–40 °C durchgeführt werden.
    • (2) Das Entfernen einer Schutzgruppe unter sauren Bedingungen kann beispielsweise in einem organischen Lösemittel (Dichlormethan, Chloroform, Dioxan, Ethylacetat oder Anisol und dgl.), einer organischen Säure (Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure) oder einer anorganischen Säure (Salzsäure oder Schwefelsäure und dgl.) oder einem Gemisch derselben (Bromwasserstoff/Essigsäure und dgl.) bei 0–100 °C durchgeführt werden.
    • (3) Das Entfernen einer Schutzgruppe durch Hydrogenolyse kann beispielsweise in einem Lösemittel (Ether (Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylether und dgl.), Alkohol (Methanol oder Ethanol und dgl.), Benzol (Benzol oder Toluol und dgl.), Keton (Aceton oder Methylethylketon und dgl.), Nitril (Acetonitril und dgl.), Amid (Dimethylformamid und dgl.), Wasser, Ethylacetat, Essigsäure oder einem Gemisch derselben und dgl.) in Gegenwart eines Katalysators (Palladium-Kohle, Palladiumschwarz, Palladiumhydroxid, Platinoxid, Raneynickel und dgl.) bei atmosphärischem oder vermindertem Druck in einer Atmosphäre von Wasserstoff oder Ammoniumformiat bei 0–200 °C durchgeführt werden.
    • (4) Das Entfernen einer Schutzgruppe unter Verwendung eines Metallkomplexes kann beispielsweise in einem organischen Lösemittel (Dichlormethan, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran und dgl.) in Gegenwart eines Fangreagens (Tributylzinnhydrid oder Dimedon und dgl.) und/oder einer organischen Säure (Essigsäure und dgl.) mit einem Metallkomplex (Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)-Komplex und dgl.) bei 0–40 °C durchgeführt werden.
  • Wie dem Fachmann bekannt ist, können die angestrebten Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Wahl dieser Reaktion problemlos hergestellt werden.
  • [2] Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Hydroxamsäurederivate der Formel (I) durch das Verfahren von (d) oder (e) hergestellt werden.
  • (d) Von Hydroxamsäurederivaten der Formel (I) kann die Verbindung, worin R1 keine Gruppe, die Amino, Thiol oder Carboxy enthält, bedeutet, d.h. die Verbindung der Formel (I-d)
    Figure 00340001
    (worin alle Symbole die wie zuvor angegebene Bedeutung besitzen) durch die Amidierung mit der Verbindung der obigen Formel (II) und Hydroxylamin (H2N-OH) hergestellt werden.
  • Die Amidierung kann durch das hier im vorhergehenden beschriebene Verfahren durchgeführt werden.
  • (e) Hydroxamsäurederivate der Formel (I) können durch Entfernen einer Schutzgruppe der Verbindungen der obigen Formel (IA) hergestellt werden.
  • Das Entfernen einer Schutzgruppe von Hydroxamsäure ist bekannt. Dies ist beispielsweise
    • (1) das Entfernen einer Schutzgruppe unter alkalischen Bedingungen,
    • (2) das Entfernen einer Schutzgruppe unter sauren Bedingungen oder
    • (3) das Entfernen einer Schutzgruppe durch Hydrogenolyse und dgl.
  • Das Entfernen einer Schutzgruppe kann durch das hier im vorhergehenden beschriebene Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Reaktion des Entfernens einer Schutzgruppe von einer Hydroxamsäure in der vorliegenden Erfindung bedeutet eine übliche, die dem Fachmann bekannt ist, beispielsweise das Entfernen einer Schutzgruppe unter alkalischen Bedingungen, das Entfernen einer Schutzgruppe unter sauren Bedingungen oder das Entfernen einer Schutzgruppe durch Hydrogenolyse. Die angestrebten Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Wahl dieser Reaktion problemlos hergestellt werden.
  • Wie dem Fachmann bekannt ist, umfasst eine Schutzgruppe einer Hydroxamsäure beispielsweise tert-Butyl, -C(CH3)2-OCH3 und Benzyl. Ferner umfasst eine derartige Gruppe andere Schutzgruppen, die selektiv und problemlos entfernbar sind, beispielsweise gemäß der Beschreibung in T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley-Interscience, New York, 1999.
  • [3] Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können die Prodrugs der Formel (IB) durch Entfernen des Methanols in den Verbindungen der Formel (IA), worin R14 1-Methoxy-1-methylethyl ist, d.h. den Verbindungen der Formel (IA-3)
    Figure 00350001
    (worin alle Symbole die hier zuvor angegebene Bedeutung besitzen) hergestellt werden.
  • Die Reaktion des Entfernens von Methanol ist bekannt. Sie kann beispielsweise in einem organischen Lösemittel (Benzol, Toluol, Dioxan oder Pyridin und dgl.) bei 60–150 °C durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) und (IV) sind als solche bekannt oder können nach dem im folgenden angegebenen Reaktionsschema 1 und Reaktionsschema 2 oder durch bekannte Verfahren problemlos hergestellt werden.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00370001
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00380001
  • In dem Reaktionsschema bedeutet R101 C1-4-Alkyl oder -CH2CH2OCH2CH2OCH3, und R1–a, R8, R9, R14, Ring A, Ring B, E, m, n oder X besitzen die hier zuvor angegebene Bedeutung.
  • In den obigen Reaktionsschemata kann jede Reaktion nach dem jeweiligen herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden. Ferner sind in dem obigen Reaktionsschema die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel (X), (XIV), (III), (V) und (VI) als solche bekannt oder sie können nach bekannten Verfahren problemlos hergestellt werden.
  • In jeder Reaktion in der vorliegenden Beschreibung können die erhaltenen Produkte durch herkömmliche Verfahren gereinigt werden. Beispielsweise kann eine Reinigung durch Destillation bei atmosphärischem oder vermindertem Druck, durch Hochleistungsflüssigchromatographie, durch Dünnschichtchromatographie oder durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel oder Magnesiumsilicat, durch Waschen oder durch Umkristallisation durchgeführt werden. Eine Reinigung kann nach jeder Reaktion oder nach einer Reihe von Reaktionen durchgeführt werden.
  • Die anderen Ausgangsmaterialien und einzelnen Testverbindungen in der vorliegenden Erfindung sind als solche bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Pharmakologische Aktivitäten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung
  • Gemäß den folgenden Experimenten wird bestätigt, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung Hemmaktivität auf die IL-6-Produktion hat.
  • (1) Ermittlung einer Hemmaktivität auf die IL-6-Produktion von A549-Zellen
  • Verfahren
  • 1,5 × 104 A549-Zellen (humane Lungenepithelzelllinie) wurden in 100 μl Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM), das 0,5 % fetales Rinderserum (als FBS abgekürzt) enthielt, suspendiert und einen Tag und eine Nacht in einer 96-Vertiefungen-Mikroplatte inkubiert. 20 μl der Testverbindung, die in Dimethylsulfoxid (DMSO) in verschiedenen Konzentrationen gelöst war, und 80 μl Tumornekrosefaktor α (TNF-α (Genzyme Co., Katalognr. TNF-H)), der in serumfreiem DMEM mit der Konzentration von 12,5 ng/ml gelöst war, wurden zugesetzt. Nach 24-stündiger Inkubation wurde der Überstand (100 μl) gewonnen, um die produzierte Menge von IL-6 unter Verwendung von enzymgekoppeltem Immunnachweis (ELISA) (R&D Systems Co., Katalognr. D6050) zu ermitteln. Dann wurde die Hemmaktivität der Testverbindung berechnet und die 50-%-Hemmkonzentration (IC50) bestimmt. Beispielsweise betrug der IC50-Wert der Verbindung von Beispiel 3 0,052 μM.
  • (2) Ermittlung einer Hemmaktivität auf die IL-6-Produktion von humanen Synovialzellen
  • Verfahren
  • 3,0 × 103 Synovialzellen von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden in 200 μl DMEM, das 10 % FBS enthielt, suspendiert und einen Tag und eine Nacht in einer 96-Vertiefungen-Mikroplatte inkubiert und anschließend 5 h in serumfreiem DMEM inkubiert. 20 μl der Testverbindung, die in DMSO mit verschiedenen Konzentrationen gelöst war, und 80 μl Interleukin-1β (IL-1β (Genzyme Co., Katalognr. 80-3688-01)), das in 2,5 % fetales Rinderserum enthaltendem DMEM mit der Konzentration von 5 ng/ml gelöst war, wurden zugesetzt. Nach 24-stündiger Inkubation wurde der Überstand (100 μl) gewonnen, um die produzierte Menge von IL-6 unter Verwendung von ELISA (R&D Systems Co., Katalognr. D6050) zu ermitteln. Dann wurde die Hemmaktivität der Testverbindung berechnet und die 50-%-Hemmkonzentration (IC50) bestimmt. Beispielsweise betrug der IC50-Wert der Verbindung von Beispiel 3 0,041 μM.
  • (3) Wirkung auf ein Modell von kollageninduzierter Arthritis bei Ratten
  • Verfahren
  • Acht Wochen alte weibliche DA-Ratten wurden verwendet. Während des Versuchszeitraums wurden sie in einem Tierraum gehalten, in dem künstlich eine Raumtemperatur von 24 ± 2 °C, Luftfeuchtigkeit von 55 ± 5 % und ein 12-h-Intervall eines Hell/Dunkel-Zyklus beibehalten wurde. Sie hatten freien Zugang zu einem Standardfutter fester Pellets (CE-2, Japan CLEA) und Leitungstrinkwasser und sie wurden nach einer Woche Akklimatisation für das Experiment verwendet. Die kollageninduzierte Arthritis wurde mittels des folgenden Verfahrens durchgeführt. Nach dem Mischen von Rinder-Typ-II-Kollagen (0,3%-ige Kollagenlösung, KOKEN K-41, Los 11214, abgekürzt als CII), unvollständigem Freundschem Adjuvans (DIFCO 0639-60) und Kochsalzlösung im Verhältnis 1:2:1, wurde das Gemisch dann dreimal 20 s mit einem Abstand von 1 min zur Bildung einer Emulsion ultraschallbehandelt. Die intradermale Injektion von 0,1 ml der Emulsion (0,75 mg CII/ml) wurde am Tag 0 in jeweils vier unterschiedlichen Bereichen des Rückens durchgeführt. Eine Woche nach der ersten Immunisierung wurde Arthritis durch die intradermale Injektion von 0,15 ml der Emulsion im basalen Bereich des Schwanzes ausgelöst. Die Testverbindung wurde in 0,5%-iger Carboxymethylcelluloselösung suspendiert und am Morgen und am Abend zweimal täglich vom Tag 0 bis zum Tag 28 oral verabreicht. Nach dem Verfahren von T. Osterman et al. (Inflamm. Res., 44, 258-263, 1995) wurde die Schwere der Arthritis beurteilt und punktemäßig bewertet. Das Hinterpfotenvolumen jedes Tiers wurde ebenfalls mit dem Plethysmometer (UNICOM, TK-101CMP) gemessen. Beispielsweise hemmten 10 mg/kg/Tag (b.i.d.) der Verbindung von Beispiel 3 die Entwicklung von Arthritis vollständig und das Beispiel 3 zeigte selbst bei einer Dosis von 3 mg/kg/Tag eine signifikante Hemmung um etwa 60 % hinsichtlich der Arthritis-Punktezahl und des Hinterpfotenödems.
  • Toxizität
  • Die Toxizität der Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, nichttoxischen Salze derselben oder Prodrugs derselben ist sehr niedrig und daher können die Verbindungen als für pharmazeutische Zwecke sicher betrachtet werden.
  • Anwendung für Arzneimittel
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen Hemmaktivität auf die IL-6-Produktion bei tierischen Lebewesen, insbesondere Menschen, weshalb sie zur Prävention und/oder Behandlung von beispielsweise verschiedenen entzündlichen Erkrankungen, Sepsis, multiplem Myelom, Plasmazellleukämie, Osteoporose, Kachexie, Psoriasis, Nephritis, Nierenzellkarzinom, Kaposi-Sarkom, rheumatoider Arthritis, Hypergammaglobulinämie, Castleman-Krankheit, atrialem Myxom, Diabetes mellitus, Autoimmunerkrankungen, Hepatitis, Kolitis, Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit, infektiösen Erkrankungen und Endometriose verwendbar sind.
  • Für den oben beschriebenen Zweck können die Verbindungen der Formel (I), nichttoxische Salze derselben oder Prodrugs derselben normalerweise systemisch oder lokal, üblicherweise durch orale oder parenterale Verabreichung verab reicht werden.
  • Die zu verabreichenden Dosen werden in Abhängigkeit von beispielsweise dem Alter, Körpergewicht, Symptom, der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung bestimmt. Beim erwachsenen Menschen betragen die Dosen pro Person allgemein 1 mg bis 1000 mg bei oraler Verabreichung bis zu mehrere Male pro Tag und 0,1 mg bis 100 mg bei parenteraler Verabreichung (vorzugsweise intravenöser Verabreichung) bis zu mehrere Male pro Tag oder kontinuierlicher Verabreichung von 1 bis 24 h pro Tag über die Vene.
  • Wie im vorhergehenden angegeben, hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Bedingungen ab. Daher gibt es Fälle, in denen niedrigere oder größere Dosen als die oben spezifizierten Bereiche verwendet werden können.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form von beispielsweise festen Formen zur oralen Verabreichung, flüssigen Formen zur oralen Verabreichung, Injektionen, Einreibemitteln oder Suppositorien zur parenteralen Verabreichung verabreicht werden.
  • Feste Formen zur oralen Verabreichung umfassen Presstabletten, Pillen, Kapseln, dispergierbare Pulver und Granulate. Kapseln umfassen harte Kapseln und weiche Kapseln.
  • In derartigen festen Formen können eine oder mehrere aktive Verbindungen mit Vehikeln (wie Lactose, Mannit, Glucose, mikrokristalline Cellulose, Stärke), Bindemitteln (wie Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Magnesiummetasilicataluminat), den Zerfall fördernden Mitteln (wie Cellulosecalciumglykolat), Gleitmitteln (wie Magnesiumstearat), Stabilisierungsmitteln und Lösungshilfsstoffen (wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure) gemischt und nach in der normalen pharmazeutischen Praxis bekannten Verfahren hergestellt werden. Die festen Formen können, falls gewünscht, mit Beschichtungsmitteln (wie Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat) überzogen oder mit zwei oder mehreren Filmen beschichtet werden. Und ferner kann eine Beschichtung das Enthaltensein in Kapseln aus absorbierbaren Materialien, wie Gelatine, umfassen.
  • Flüssige Formen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Sirupe und Elixiere. In derartigen Formen können eine oder mehrere der aktiven Verbindungen in einem üblicherweise einschlägig verwendeten Verdünnungsmittel bzw. Verdünnungsmitteln (wie gereinigtem Wasser, Ethanol oder einem Gemisch derselben) gelöst, suspendiert oder emulgiert sein. Ferner können derartige flüssige Formen auch einige Zusatzstoffe, wie Befeuchtungsmittel, Suspendiermittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel, ein Aroma, ein Konservierungsmittel oder Puffermittel, umfassen.
  • Injektionen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässrige Suspensionen, Emulsionen und feste Formen, die unmittelbar vor der Verwendung in einem Lösemittel bzw. Lösemitteln gelöst oder suspendiert werden. Bei Injektionen können eine oder mehrere der aktiven Verbindungen in einem Lösemittel bzw. Lösemitteln gelöst, suspendiert oder emulgiert sein. Die Lösemittel können destilliertes Wasser für Injektionszwecke, eine physiologische Salzlösung, ein pflanzliches Öl, Propylenglykol, Polyethylenglykol, einen Alkohol, beispielsweise Ethanol, oder ein Gemisch derselben umfassen. Injektionen können einige Zusatzstoffe, wie Stabilisierungsmittel, Lösungshilfsstoffe (wie Glutaminsäure, Asparaginsäure oder POLYSORBATE80 (registriertes Warenzei chen)), Suspendiermittel, Emulgatoren, Beruhigungsmittel, Puffermittel, ein Konservierungsmittel, umfassen. Sie können in einer letzten Stufe sterilisiert werden oder nach sterilen Verfahren hergestellt und kompensiert werden. Sie können auch in der Form steriler fester Formen, wie gefriergetrockneter Produkte, die unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen Verdünnungsmittel bzw. Verdünnungsmitteln gelöst werden können, hergestellt werden.
  • Andere Formen zur parenteralen Verabreichung umfassen Flüssigkeiten zur äußerlichen Anwendung, Salben und endermische Einreibemittel, Inhalationen, Sprays, Suppositorien und Zäpfchen zur vaginalen Verabreichung, die eine oder mehrere der aktiven Verbindungen umfassen und nach als solchen bekannten Verfahren hergestellt werden können.
  • Sprays können außer Verdünnungsmitteln andere zusätzliche Substanzen, wie Stabilisierungsmittel (wie Natriumsulfat), isotonische Puffer (wie Natriumchlorid, Natriumcitrat oder Citronensäure), umfassen. Zur Herstellung derartiger Sprays kann beispielsweise das Verfahren gemäß der Beschreibung in US-Patent Nr. 2 868 691 oder 3 095 355 verwendet werden.
  • Bestes Verfahren zur Durchführung der Erfindung
  • Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, diese jedoch nicht beschränken.
  • Bei chromatographischen Trennungen und DC zeigen die Lösemittel in Klammern die Elutions- und Entwicklungslösemittel, und die verwendeten Lösemittelverhältnisse sind auf das Volumen bezogen.
  • Die Lösemittel in Klammern bei NMR zeigen die zur Messung verwendeten Lösemittel.
  • Referenzbeispiel 1 Ethyl-6-(4-(4-chlorphenyl)phenyl)-6-oxohexanoat
    Figure 00460001
  • Zu Adipinsäuremonoethylester (34,8 g) wurde Thionylchlorid (72 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, wobei Adipinylchloridmonoethylester erhalten wurde. Zu einer Suspension von Aluminiumchlorid (53,3 g) in Dichlormethan (500 ml) wurde 4-Chlorbiphenyl (37,7 g) bei 5 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min gerührt und eine Lösung von Adipinylchloridmonoethylester in Dichlormethan (200 ml) wurde bei 5 °C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser gegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert und getrocknet, wobei die Titelverbindung (53,8 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,60 (Chloroform),
    NMR (CDCl3): δ 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,95–1,60 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • Referenzbeispiel 2 Ethyl-6-(4-(4-chlorphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanoat
    Figure 00470001
  • Zu einem Lösungsgemisch der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung (10,02 g) in Dichlormethan (300 ml) und Methanol (100 ml) wurde Natriumborhydrid (5,4 g) bei 0 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung (10,03 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,25 (Chloroform),
    NMR (CDCl3): δ 7,65–7,34 (m, 8H), 4,73 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,03 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,90–1,30 (m, 6H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
  • Referenzbeispiel 3 6-(4-(4-Chlorphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexansäure
    Figure 00470002
  • Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 2 hergestellten Verbindung (10,03 g) in Ethanol (100 ml) wurde eine 2 N wässrige Natriumhydroxidlösung (50 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 60 °C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine 1 N wässrige Salzsäurelösung gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und getrocknet, wobei die Titelverbindung (9,12 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,52 (Chloroform:Tetrahydrofuran:Essigsäure = 10:4:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 11,80 (brs, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,16 (brs, 1H), 4,65–4,40 (m, 1H), 2,18 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,80–1,05 (m, 6H).
  • Beispiel 1 N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-1-(4-(4-chlorphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00480001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 3 hergestellten Verbindung (7,74 g) in Dimethylformamid (150 ml) 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimid (6,99 g), 1-Hydroxybenzotriazol (5,58 g), (1-Methoxy-1-methylethyl)hydroxyamin (8,0 g) und Triethylamin (15,5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat:Hexan:Triethylamin = 80:20:1) gereinigt, wobei die Verbindung der vorliegenden Erfindung (8,1 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,50 (Ethylacetat:Methanol = 20:1),
    NMR (CDCl3): δ 7,73 (brs, 1H), 7,60–7,35 (m, 8H), 4,74 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,50–1,15 (m, 8H), 1,41 (s, 6H).
  • Beispiel 2 N-Hydroxy-6-(4-(4-chlorphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00490001
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (7,27 g) in Methanol (100 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (2,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und ein azeotropes Gemisch mit Ethanol wurde abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wobei die Verbindung der vorliegenden Erfindung (5,55 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,21 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 10:1:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,31 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,15 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 1,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,70–1,40 (m, 4H), 1,40–1,10 (m, 2H).
  • Beispiel 2(1)–2(5)
  • Nach dem Verfahren gemäß der Reaktionsreihe Referenzbeispiel 1 → Referenzbeispiel 2 → Referenzbeispiel 3 → Beispiel 1 → Beispiel 2 unter Verwendung eines entsprechenden Benzolderivats anstelle von 4-Chlorbiphenyl wurden die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten. Beispiel 2(1) N-Hydroxy-6-(4-biphenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00500001
    DC: Rf 0,42 (Ethylacetat:Methanol = 39:1)
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (brs, 1H), 8,64 (brs, 1H), 7,66-7,58 (m, 4H), 7,47–7,30 (m, 5H), 5,18–5,09 (m, 1H), 4,57–4,55 (m, 1H), 1,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,64–1,44 (m, 4H), 1,40–1,20 (m, 2H). Beispiel 2 (2) N-Hydroxy-6-(4-cyclohexylphenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00510001
    DC: Rf 0,32 (Ethylacetat)
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,98 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,40–4,38 (m, 1H), 2,48–2,40 (m, 1H), 1,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,81–1,12 (m, 16H). Beispiel 2(3) N-Hydroxy-6-(4-(4-methylphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00510002
    DC: Rf 0,43 (Ethylacetat)
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (brs, 1H), 8,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,11 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,54–4,48 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,63–1,16 (m, 6H). Beispiel 2 (4) N-Hydroxy-6-(4-(4-methoxyphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00520001
    DC: Rf 0,27 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 90:10:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (brs, 1H), 8,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,10 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,53–4,47 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,66–1,15 (m, 6H). Beispiel 2(5) N-Hydroxy-6-(4-(4-trans-4-propylcyclohexyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00520002
    DC: Rf 0,16 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,98 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,00–0,90 (m, 21 H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
  • Referenzbeispiel 4 Ethyl-(R)-6-(4-(4-chlorphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanoat
    Figure 00530001
  • Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung (17,2 g) in Tetrahydrofuran (1500 ml) wurde eine Lösung von 1,0 M (S)-2-Methyl-oxazaborolidin in Toluol (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf –15 °C gekühlt und eine Lösung von 2,0 M Boran-Dimethylsulfoxid-Komplex in Tetrahydrofuran (21,3 ml) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Methanol gegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (17 g, 94,2 % e.e., HPLC) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,25 (Chloroform),
    HPLC: 13,7 min (Retentionszeit),
    Säule: DAICEL CHIRAL CELAD-RH, 4,6 × 150 mm,
    Elutionsmittel: Acetonitril:Wasser = 75:25,
    UV: 260 nm,
    Durchflussrate: 1,0 ml/min.
  • Referenzbeispiel 5 Ethyl-(S)-6-(4-(4-chlorphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanoat
    Figure 00540001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 4 wurde unter Verwendung einer Lösung von 1,0 M (R)-2-Methyl-oxazaborolidin in Toluol anstelle einer Lösung von 1,0 M (S)-2-Methyl-oxazaborolidin in Toluol die Titelverbindung (91 % e.e., HPLC) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,25 (Chloroform),
    HPLC: 9,8 min (Retentionszeit),
    Säule: DAICEL CHIRAL CELAD-RH, 4,6 × 150 mm,
    Elutionsmittel: Acetonitril:Wasser = 75:25,
    UV: 260 nm,
    Durchflussrate: 1,0 ml/min.
  • Beispiel 3 (R)-(+)-N-Hydroxy-6-(4-(4-chlorphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00540002
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 3 → Beispiel 1 → Beispiel 2 wurde unter Verwendung der in Referenzbeispiel 4 hergestellten Verbindung anstelle der in Referenzbeispiel 2 hergestellten Verbindung die Verbindung der vorliegenden Erfindung (98,7 % e.e., HPLC) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,21 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 10:1:1),
    [α]D: +9,27 (c 0,280, Methanol),
    HPLC: 16,8 min (Retentionszeit),
    Säule: DAICEL CHIRAL CELAD-RH, 4,6 × 150 mm,
    Elutionsmittel: Acetonitril:Wasser = 35:65,
    UV: 260 nm,
    Durchflussrate: 1,0 ml/min.
  • Beispiel 3(1) (S)-(–)-N-Hydroxy-6-(4-(4-chlorphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00550001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 3 unter Verwendung der in Referenzbeispiel 5 hergestellten Verbindung anstelle der in Referenzbeispiel 4 hergestellten Verbindung wurde die Verbindung der vorliegenden Erfindung (>98 % e.e., HPLC) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,21 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 10:1:1),
    [α]D: –9,60 (c 0, 265, Methanol),
    HPLC: 11,6 min (Retentionszeit),
    Säule: DAICEL CHIRAL CELAD-RH, 4,6 × 150 mm,
    Elutionsmittel: Acetonitril:Wasser = 35:65,
    UV: 260 nm,
    Durchflussrate: 1,0 ml/min.
  • Referenzbeispiel 6 N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-(4-iodphenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00560001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 1 → Referenzbeispiel 2 → Referenzbeispiel 3 → Beispiel 1 unter Verwendung von Iodbenzol anstelle von 4-Chlorbiphenyl wurde die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,40 (Ethylacetat),
    NMR (CDCl3): δ 7,69–7,63 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,64 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,42–1,21 (m, 8H), 1,41 (s, 6H).
  • Beispiel 4 N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-(4-(benzofuran-2-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00560002
  • Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 6 hergestellten Verbindung (440 mg) in Dimethylformamid (10 ml) wurden Trikaliumphosphat (333 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (120 mg) und Benzofuran-2-boronsäure (400 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 60 °C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat:Hexan = 1:1 7:3 → 1:0) gereinigt, wobei die Verbindung der vorliegenden Erfindung (178 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,39 (Ethylacetat).
  • Beispiel 5 N-Hydroxy-6-(4-(benzofuran-2-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00570001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 2 unter Verwendung der in Beispiel 4 hergestellten Verbindung anstelle der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung wurde die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,29 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,28 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,65–7,59 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,32–7,21 (m, 2H), 4,58–4,51 (m, 1H), 1,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62–1,14 (m, 6H).
  • Beispiel 5(1)–5(18)
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 4 → Beispiel 5 wurden unter Verwendung einer entsprechenden Boronsäure anstelle von Benzofuran-2-boronsäure die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten. Beispiel 5(1) N-Hydroxy-6-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00580001
    DC: Rf 0,33 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 90:10:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,61 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 4, 8 Hz, 1,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,58–4,52 (m, 1H), 1,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,64–1,14 (m, 6H). Beispiel 5(2) N-Hydroxy-6-(4-(pyridin-3-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00580002
    DC: Rf 0,34 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 90:10:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 4,8 Hz, 1,8 Hz, 2H), 8,06-8,02 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48–7,43 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,56–4,50 (m, 1H), 1,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,63–1,18 (m, 6H). Beispiel 5(3) N-Hydroxy-6-(4-(2-chlorphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00590001
    DC: Rf 0,25 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,55–7,52 (m, 1H), 7,40–7,33 (m, 7H), 5,16 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,54–4,51 (m, 1H), 1,91 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,65–1,20 (m, 6H). Beispiel 5 (4) N-Hydroxy-6-(4-(3-chlorphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00590002
    DC: Rf 0,23 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,68 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63–7,60 (m, 3H), 7,46 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,40–7,37 (m, 3H), 5,16 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,54-4,50 (m, 1H), 1,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,63–1,20 (m, 6H). Beispiel 5(5) N-Hydroxy-6-(4-(4-bromphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00600001
    DC: Rf 0,35 (Ethylacetat:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,31 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,70–7,50 (m, 6H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,15 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 1,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,70–1,20 (m, 6H). Beispiel 5(6) N-Hydroxy-6-(4-(thiophen-2-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00600002
    DC: Rf 0,26 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,28 (s, 1H), 8,62 (brs, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 5,1 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 3,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 5,1 Hz, 3,6 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,51–4,45 (m, 1H), 1,89 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,60-1,15 (m, 6H). Beispiel 5(7) N-Hydroxy-6-(4-(furan-2-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00610001
    DC: Rf 0,27 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,28 (brs, 1H), 8,65 (brs, 1H), 7,70 (d, J = 2, 1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 3,6 Hz, 2,1 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,50–4,45 (m, 1H), 1,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,60–1,12 (m, 6H). Beispiel 5(8) N-Hydroxy-6-(4-(1,3-dioxy-2,3-dihydroinden-5-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00610002
    DC: Rf 0,22 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,28 (s, 1H), 8,62 (brs, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,10 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,52–4,47 (m, 1H), 1,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,60–1,12 (m, 6H). Beispiel 5(9) N-Hydroxy-6-(4-(4-methylthiophenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00620001
    DC: Rf 0,27 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,28 (s, 1H), 8,62 (brs, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,12 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,53–4,48 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62–1,16 (m, 6H). Beispiel 5(10) N-Hydroxy-6-(4-(naphthalin-1-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00620002
    DC: Rf 0,30 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,31 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,99–7,91 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58–7,39 (m, 1H), 5,19 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,61–4,55 (m, 1H), 1,94 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68–1,23 (m, 6H). Beispiel 5(11) N-Hydroxy-6-(4-(naphthalin-2-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00630001
    DC: Rf 0,27 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,99–7,90 (m, 3H), 7,83 (dd, J = 8,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8, 1 Hz, 2H), 7,55–7,47 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,16 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,60–4,51 (m, 1H), 1,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,66–1,20 (m, 6H). Beispiel 5(12) N-Hydroxy-6-(4-(4-acetylphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00630002
    DC: Rf 0,19 (Chloroform:Methanol:Triethylamin = 8:1:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,31 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,18 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,92 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,70–1,42 (m, 4H), 1,42–1,18 (m, 2H). Beispiel 5(13) N-Hydroxy-6-(4-(4-hydroxyphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00640001
    DC: Rf 0,23 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,28 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,51–4,45 (m, 1H), 1,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62–1,17 (m, 6H). Beispiel 5(14) N-Hydroxy-6-(4-(dibenzofuran-4-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00640002
    DC: Rf 0,29 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7, 2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,5 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,5 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,56–7,39 (m, 5H), 5,19 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,60–4,55 (m, 1H), 1,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,66–1,21 (m, 6H). Beispiel 5(15) N-Hydroxy-6-(4-(2-methoxyphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00650001
    DC: Rf 0,20 (Chloroform:Methanol:Triethylamin = 8:1:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,31 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36–7,23 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,68–1,15 (m, 6H). Beispiel 5(16) N-Hydroxy-6-(4-(3-methoxyphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00650002
    DC: Rf 0,20 (Chloroform:Methanol:Triethylamin = 8:1:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 8,1 Hz; 1H), 7,23–7,13 (m, 2H), 6,95–6,87 (m, 1H), 5,14 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,70–1,15 (m, 6H). Beispiel 5(17) N-Hydroxy-6-(4-(4-trifluormethylphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00660001
    DC: Rf 0,20 (Chloroform:Methanol:Triethylamin = 8:1:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,31 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,20 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 1,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70–1,15 (m, 6H). Beispiel 5(18) N-Hydroxy-6-(4-(4-tert-butylphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00660002
    DC: Rf 0,20 (Chloroform:Methanol:Triethylamin = 8:1:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,31 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,13 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 1,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,65–1,20 (m, 6H), 1,31 (s, 9H).
  • Referenzbeispiel 7 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl-6-(4-bromphenyl)-6-oxohexanoat
    Figure 00670001
  • Zu einer Lösung von 6-(4-Bromphenyl)-6-oxohexansäure (52 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde Oxalylchlorid (32 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 40 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Eine Lösung des erhaltenen Rückstands in Toluol (500 ml) wurde bei 0 °C in Di(ethylenglykol)methylether (65 ml) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und Triethylamin (25 ml) wurde bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Methanol gegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei die Titelverbindung (88 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,43 (Hexan:Ethylacetat = 2:3),
    NMR (CDCl3): δ 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,66–3,62 (m, 2H), 3,56–3,53 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,95 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7, 2 Hz, 2H), 1,83-1,67 (m, 4H).
  • Referenzbeispiel 8 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl-6-[4-(N-(2-hydroxy-5-methylphenyl)carbamoyl)phenyl]-6-oxohexanoat
    Figure 00680001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 7 hergestellten Verbindung (75 g) in Dimethylacetamid (300 ml) 4-Methyl-2-aminophenol (17,9 g), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (2,78 g), Triphenylphosphin (2,07 g), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (23,7 ml) gegeben. Die Argonatmosphäre wurde durch Kohlenmonoxid ersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h bei 150 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 N Salzsäure Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung (51,3 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,27 (Hexan:Ethylacetat = 1:2),
    NMR (CDCl3): δ 8,29 (brs, 1H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,00–7,98 (m, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,98–6,93 (m, 2H), 4,24 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,66–3,63 (m, 2H), 3,56–3,53 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,02 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,86–1,68 (m, 4H).
  • Referenzbeispiel 9 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl-6-[4-(5-methylbenzoxazol-2-yl)phenyl]-6-oxohexanoat
    Figure 00690001
  • Zu einer Suspension der in Referenzbeispiel 8 hergestellten Verbindung (49 g) in Toluol (500 ml) wurde Camphersulfonsäure (24,9 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 h bei 150 °C unter Dehydratisieren mit Dean-Stark gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Dichlormethan:Ethylacetat = 10:1 ~ 1:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (33,1 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,42 (Hexan:Ethylacetat = 1:2),
    NMR (CDCl3): δ 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,66–3,62 (m, 2H), 3,57–3,53 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,87–1,70 (m, 4H).
  • Referenzbeispiel 9(1) 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl-6-[4-(benzoxazol-2-yl)phenyl]-6-oxohexanoat
    Figure 00700001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 8 → Referenzbeispiel 9 unter Verwendung von 2-Aminophenol anstelle von 4-Methyl-2-aminophenol wurde die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,45 (Hexan:Ethylacetat = 2:3),
    NMR (CDCl3): δ 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85–7,77 (m, 1H), 7,67–7,58 (m, 1H), 7,45–7,37 (m, 2H), 4,24 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,67–3,62 (m, 2H), 3,58–3,53 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,90-1,70 (m, 4H).
  • Referenzbeispiel (10) 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl-6-[4-(2-(4-methylthiophenyl)ethinyl)phenyl]-6-oxohexanoat
    Figure 00700002
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden zu einem Lösungsgemisch der in Referenzbeispiel 7 hergestellten Verbindung (80 g) in Dimethylformamid (310 ml) und Triethylamin (155 ml) 1-Ethinyl-4-methylthiobenzol (27,5 g) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (10,9 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 50 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine mit Eis gekühlte wässrige Lösung von 2 N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan:Ethylacetat = 2:1 → 2:3 → Chloroform:Methanol = 20:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (41,1 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,21 (Hexan:Ethylacetat = 2:1),
    NMR (CDCl3): δ 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46, (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,28–4,20 (m, 2H), 3,75–3,60 (m, 4H), 3,60–3,50 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,99 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,51 (s, 3 H), 2,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,85–1,65 (m, 4H).
  • Referenzbeispiel 11 2-(2-Methoxyethoxy)-6-[4-(4-methylthiophenyl)phenyl]-6-oxohexanoat
    Figure 00720001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 4 unter Verwendung der in Referenzbeispiel 7 hergestellten Verbindung und von 4-Methylthiophenylboronsäure wurde die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,24 (Hexan:Ethylacetat = 1:1),
    NMR (CDCl3): δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,66–3,63 (m, 2H), 3,56–3,53 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,01 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,41 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,86–1,70 (m, 4H).
  • Referenzbeispiel 12 Methyl-6-[4-(4-methylthiophenyl)phenyl]-6-oxohexanoat
    Figure 00720002
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 1 unter Verwendung von Monomethyladipat und 4-(N,N-Dimethylamino)methylbiphenyl wurde die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,51 (Dichlormethan:Methanol = 4:1),
    NMR (CDCl3): δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,86–1,70 (m, 4H).
  • Beispiel 6 (R)-(+)-N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-[4-(5-methylbenzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00730001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 4 → Referenzbeispiel 3 → Beispiel 1 wurde unter Verwendung der in Referenzbeispiel 9 hergestellten Verbindung die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    [α]D: +22,46 (c 0,615, Dimethylformamid),
    DC: Rf 0,34 (Ethylacetat),
    NMR (CDCl3): δ 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,84 (brs, 1H), 7,54–7,53 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16–7,13 (m, 1H), 4,80–4,75 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,42–2,08 (m, 2H), 1,94–1,32 (m, 6H), 1,41 (s, 6H).
  • Beispiel 6(1)–6(4)
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 6 wurden unter Verwendung der in Referenzbeispiel 9(1), 10, 11 oder 12 hergestellten Verbindung anstelle der in Referenzbeispiel 9 hergestellten Verbindung die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten. Beispiel 6(1) (R)-N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-[4-(benzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00740001
    DC: Rf 0,50 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 90:10:1),
    NMR (CDCl3): δ 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83 (br, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 (m, 2H), 4,76 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,45–2,12 (m, 2H), 1,85–1,62 (m, 4H), 1,53–1,38 (m, 2H), 1,41 (s, 6H). Beispiel 6(2) (R)-N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-[4-(2-(4-methylthiophenyl)ethinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00740002
    DC: Rf 0,41 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 90:10:1),
    NMR (CDCl3): δ 7,86 (br, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,68 (t-ähnlich, J = 6,0 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,40–2,10 (m, 2H), 1,82–1,65 (m, 4H), 1,50–1,35 (m, 2H), 1,41 (s, 6H). Beispiel 6(3) (R)-N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-[4-(4-methylthiophenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00750001
    DC: Rf 0,44 (Ethylacetat),
    NMR (CDCl3): δ 7,79 (br, 1H), 7,53 (d, J = 8, 5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8, 5 Hz, 2H), 4,71 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,43–2,08 (m, 2H), 1,90–1,65 (m, 5H), 1,57–1,36 (m, 1H), 1,41 (s, 6H). Beispiel 6(4) (R)-(+)-N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-[4-(4-(dimethylaminomethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00760001
    [α]D: +22,6 (c 1,04, Dimethylformamid),
    DC: Rf 0,17 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,12 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 1,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,65–1,54 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,40–1,18 (m, 2H), 1,24 (s, 6H).
  • Beispiel 7 (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(5-methylbenzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00760002
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 2 wurde unter Verwendung der in Beispiel 6 hergestellten Verbindung die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,28 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    Fp: 178–189 °C,
    [α]D: +31,0 (c 1,05, Dimethylformamid),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (m, 1H), 5,31 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,65–1,56 (m, 2H), 1,54–1,45 (m, 2H), 1,41–1,18 (m, 2H).
  • Beispiel 7(1)~7(4)
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 7 wurden unter Verwendung der in Beispiel 6(1)–(4) hergestellten Verbindung anstelle der in Beispiel 6 hergestellten Verbindung, falls gewünscht, unter Umwandlung in die Säureadditionssalze durch herkömmliche Mittel, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten. Beispiel 7(1) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(benzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00770001
    DC: Rf 0,20 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 90:10:1),
    Fp: 160~161 °C,
    [α]D: +10,10 (c 0,81, Methanol),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,31 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82–7,72 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47–7,34 (m, 2H), 5,32 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,64-4,57 (m, 1H), 1,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,70–1,10 (m, 6H). Beispiel 7(2) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(2-(4-methylthiophenyl)ethinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00780001
    DC: Rf 0,43 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 60:10:1),
    Fp: 173~176 °C,
    [α]D: +31,5 (c 1,02, Dimethylformamid),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,22 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,60–4,45 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,70–1,10 (m, 6H). Beispiel 7(3) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(4-methylthiophenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00780002
    DC: Rf 0,23 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    Fp: 194~197 °C,
    [α]D: +6,86 (c 0,105, Methanol),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,61–7,55 (m, 4H), 7,38–7,29 (m, 4H), 5,12 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,58–4,42 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,90 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,66–1,02 (m, 6H). Beispiel 7(4) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(4-dimethylaminomethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid·Hydrochlorid
    Figure 00790001
    DC: Rf 0,14 (Chloroform:Methanol = 2:1),
    Fp: 214~217 °C,
    [α]D: +26,54 (c 0,11, Methanol),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,79 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,64–7,62 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,58–4,49 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 2,68 (s, 6H), 1,91 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,64–1,18 (m, 2H).
  • Beispiel 8(1)~8(4)
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 1 → Referenzbeispiel 2 → Referenzbeispiel 3 → Beispiel 1 Beispiel 2 wurden unter Verwendung einer entsprechenden Verbindung anstelle von 4-Chlorbiphenyl die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten. Beispiel 8(1) N-Hydroxy-6-(4-(trans-4-butylcyclohexyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00800001
    DC: Rf 018 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,99 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,90–0,90 (m, 21H), 0,85 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Beispiel 8(2) N-Hydroxy-6-(4-trans-4-hydroxycyclohexyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00800002
    DC: Rf 0,12 (Chloroform:Methanol:Triethylamin = 8:1:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,99 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 4,5 Hz, 1H), 3,52–3,36 (m, 1H), 2,60–2,30 (m, 1H), 1,95–1,83 (m, 4H), 1,80–1,65 (m, 2H), 1,63–1,10 (m, 10H). Beispiel 8(3) N-Hydroxy-6-(4-cyclopentylphenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00810001
    DC: Rf 0,18 (Chloroform:Methanol:Triethylamin = 8:1:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,00 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 3,9 Hz, 1H), 3,00–2,85 (m, 1H), 2,06–1,84 (m, 4H), 1,83–1,38 (m, 10H), 1,38–1,10 (m, 2H). Beispiel 8(4) N-Hydroxy-6-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00810002
    DC: Rf 0,20 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,27 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,80 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,40–4,35 (m, 1H), 3,72–3,69 (m, 4H), 3,05–3,02 (m, 4H), 1,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,62–1,07 (m, 6H).
  • Beispiel 9 N-Hydroxy-6-[3-(4-chlorphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00820001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 4 → Referenzbeispiel 2 → Referenzbeispiel 3 → Beispiel 1 → Beispiel 2 wurde unter Verwendung von Methyl-6-(3-bromphenyl)-6-oxohexanoat anstelle der in Referenzbeispiel 6 hergestellten Verbindung die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,27 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,28 (brs, 1H), 8,62 (brs, 1H), 7,75-7,64 z(m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,52–7,47 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,58–4,52 (m, 1H), 1,90 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,64–1,20 (m, 6H).
  • Beispiel 9(1) N-Hydroxy-6-[2-(4-chlorphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00830001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 9 wurde unter Verwendung von Methyl-6-(2-bromphenyl)-6-oxohexanoat anstelle von Methyl-6-(3-bromphenyl)-6-oxohexanoat die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,26 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,24 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,5 HZ, 1H), 7,49–7,46 (m, 2H), 7,40–7,24 (m, 4H), 7,11–7,09 (m, 1H), 5,03 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,49–4,44 (m, 1H), 1,80 (t, J = 7, 5 Hz, 2H), 1,56–1,02 (m, 6H).
  • Beispiel 10 N-Hydroxy-6-[4-((1E)-2-phenylvinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00830002
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 10 → Beispiel 2 wurde unter Verwendung der in Referenzbei spiel 6 hergestellten Verbindung und von Styrol die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,34 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,28 (s, 1H), 7,59–7,51 (m, 4H), 7,38-7,21 (m, 5H), 7,21 (s, 2H), 4,49–4,45 (m, 1H), 1,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,60–1,12 (m, 6H).
  • Beispiel 10(1) und 10(2)
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 10 wurden unter Verwendung einer entsprechenden Verbindung anstelle von Styrol die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten. Beispiel 10(1) N-Hydroxy-6-[4-((1E)-2-(pyridin-4-yL)vinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00840001
    DC: Rf 0,22 (Ethylacetat:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,28 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,52–4,46 (m, 1H), 1,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,60-1,10 (m, 6H). Beispiel 10(2) N-Hydroxy-6-[4-((1E)-2-(pyridin-2-yl)vinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00850001
    DC: Rf 0,22 (Ethylacetat:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,56–8,54 (m, 1H), 7,77 (dt, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,25–7,21 (m, 1H), 5,13 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,52-4,80 (m, 1H), 1,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,63–1,18 (m, 6 H).
  • Referenzbeispiel 13 6-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-6-oxohexansäure
    Figure 00850002
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 3 wurde unter Verwendung der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,50 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 12,00 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,80–1,50 (m, 4H).
  • Referenzbeispiel 14 6-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-6-hydroxyheptansäure
    Figure 00860001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 13 hergestellten Verbindung (560 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) eine 0,82 mmol/ml Lösung von Methylmagnesiumiodid in Diethylether (10,8 ml) bei 0 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 1 N Salzsäure gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (442 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,30 (Hexan:Ethylacetat = 1:2),
    NMR (CDCl3): δ 7,54–7,46 (m, 6H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,66–1,56 (m, 2H), 1, 58 (s, 3H), 1,45–1,32 (m, 1H), 1,30–1,18 (m, 1H).
  • Beispiel 11 N-Hydroxy-6-[4-(4-chlorphenyl)phenyl]-6-hydroxyheptanamid
    Figure 00870001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 1 → Beispiel 2 wurde unter Verwendung der in Referenzbeispiel 14 hergestellten Verbindung die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,27 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,24 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,87 (s, 1H), 1,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,74–1,60 (m, 2H), 1,44–1,34 (m, 2H), 1,30–1,20 (m, 1H), 1,05–0,93 (m, 1H).
  • Beispiel 11(1) N-Hydroxy-6-[4-(4-chlorphenyl)phenyl]-6-hydroxy-7-octenamid
    Figure 00870002
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 14 → Beispiel 11 wurde unter Verwendung von Vinylmagnesium bromid anstelle von Methylmagnesiumiodid die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,28 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,26 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 6,12 (dd, J = 17,2, 10,6 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 17,2, 2,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,00 (dd, J = 10,6, 2,0 Hz, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,83–1,72 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,32–1,22 (m, 1H), 1,12–1,00 (m, 1H).
  • Beispiel 11(2) N-Hydroxy-6-(4-biphenyl)-6-hydroxyheptanamid
    Figure 00880001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 14 → Beispiel 11 wurde unter Verwendung von 6-(4-Biphenyl)-6-oxohexansäure anstelle der in Referenzbeispiel 13 hergestellten Verbindung die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,26 (Ethylacetat),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,25 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,65–7,62 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43–7,41 (m, 2H), 7,35–7,29 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 1,85 (t, J = 7, 2 Hz, 2H), 1,75–1,60 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,42–1,18 (m, 3H), 1,04–0,91 (m, 1H).
  • Referenzbeispiel 15 6-[4-(4-Ethylphenyl)phenyl]-6-hydroxyheptansäure
    Figure 00890001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 14 wurde unter Verwendung von 6-[4-(4-Ethylphenyl)phenyl]-6-oxohexansäure anstelle der in Referenzbeispiel 13 hergestellten Verbindung ein Enantiomerengemisch der Titelverbindung erhalten. Durch das im folgenden angegebene verfahren wurden das (+)-Isomer bzw. (–)-Isomer der Titelverbindung aus dem Enantiomerengemisch erhalten.
  • Das Enantiomerengemisch (6,66 g), (1R,2R)-(+)-1,2-Diphenylethylendiamin (4,33 g), Ethylacetat (80 ml) und Hexan (20 ml) wurden gemischt. Das Gemisch wurde refluxiert und vollständig gelöst. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Kristalle fielen aus. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit einer Lösung von Hexan und Ethylacetat (Hexan:Ethylacetat = 1:1) gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde bei der Herstellung des (–)-Isomers verwendet. Die ausgefallenen Kristalle wurden in Ethylacetat gelöst und mit 1 N Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das (+)-Isomer der Titelverbindung (2,44 g, 92,4 % e.e., HPLC) mit den in folgenden angegebenen physikalischen Daten erhalten wurde.
  • Der durch Einengen des Filtrats erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit 1 N Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand, (1S,2S)-(–)-1,2-Diphenylethylendiamin (2,32 g), Ethylacetat (50 ml) und Hexan (10 ml) wurden gemischt. Das Gemisch wurde refluxiert und vollständig gelöst. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Kristalle fielen aus. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit einer Lösung von Hexan und Ethylacetat (Hexan:Ethylacetat = 1:1) gewaschen. Die ausgefallenen Kristalle wurden in Ethylacetat gelöst und mit 1 N Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das (–)-Isomer der Titelverbindung (2,88 g, 89,9 % e.e., HPLC) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    • (+)-Isomer: DC: Rf 0,46 (Chloroform:Methanol = 9:1), Retentionszeit: 6,99 min, Säule: DAICEL CHIRAL CELAD-RH, 4,6 × 150 mm, Elutionsmittel: Acetonitril:Wasser = 65:35, UV: 256 nm, Durchflussrate: 1,0 ml/min.
    • (–)-Isomer: DC: Rf 0,46 (Chloroform:Methanol = 9:1), Retentionszeit: 14,40 min, Säule: DAICEL CHIRAL CELAD-RH, 4,6 × 150 mm, Elutionsmittel: Acetonitril:Wasser = 65:35, UV: 256 nm,
  • Beispiel 12 (+)-N-Hydroxy-6-[4-(4-ethylphenyl)phenyl]-6-hydroxyheptanamid
    Figure 00900001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 1 → Beispiel 2 wurde unter Verwendung des (+)-Isomers der in Referenzbeispiel 15 hergestellten Verbindung die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    [α]D: +14,74 (c 0,555, Methanol),
    DC: Rf 0,35 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,26 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,85 (s, 1H), 2,62 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,86 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,78–1,56 (m, 2H), 1,55–1,21 (m, 6H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,12–0,85 (m, 1H).
  • Beispiel 12(1) (–)-N-Hydroxy-6-[4-(4-ethylphenyl)phenyl]-6-hydroxyheptanamid
    Figure 00910001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 12 wurde unter Verwendung des (–)-Isomers der in Referenzbeispiel 15 hergestellten Verbindung die Verbindung der vor liegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    [α]D: –12,18 (c 0,74, Methanol),
    DC: Rf 0,35 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,26 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,85 (s, 1H), 2,62 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,86 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,78–1,56 (m, 2H), 1,55–1,21 (m, 6 H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,12–0,85 (m, 1H).
  • Beispiel 13(1)~13(44)
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 4 → Referenzbeispiel 3 → Beispiel 1 → Beispiel 2 wurden unter Verwendung eines entsprechenden Ketonderivats anstelle der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung, falls gewünscht, unter Umwandlung in die Säureadditionssalze durch herkömmliche Mittel die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten. Beispiel 13(1) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-(4-biphenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00920001
    [α]D: +15,1 (c 0, 245, Methanol),
    DC: Rf 0,25 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 90:10:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,65–7,57 (m, 4H), 7,46–7,30 (m, 5H), 5,13 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,54–4,49 (m, 1H), 1,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,64–1,44 (m, 4H), 1,40–1,22 (m, 2H). Beispiel 13(2) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(4-methylphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00930001
    [α]D: +11,53 (c 0,215, Methanol),
    DC: Rf 0,22 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 90:10:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,56–7,51 (m, 4H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,52–4,48 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,90 (t, J = 7, 5 Hz, 2H), 1,62–1,15 (m, 6H). Beispiel 13(3) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(3-methylphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00930002
    [α]D: +8,43 (c 0,37, Methanol),
    DC: Rf 0,22 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 90:10:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44–7,29 (m, 5H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 4,5 Ha, 1H), 4,59-4,48 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,63–1,12 (m, 6H). Beispiel 13(4) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(benzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00940001
    [α]D: +14,5 (c 0,195, Methanol),
    DC: Rf 0,25 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 90:10:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,28 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65–7,58 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,33–7,18 (m, 2H), 5,19 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,59–4,45 (m, 1H), 1,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62-1,05 (m, 6H). Beispiel 13(5) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(2-phenylethinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00940002
    DC: Rf 0,24 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,28 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,55–7,32 (m, 9H), 5,20 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,56–4,44 (m, 1H), 1,89 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,60–1,08 (m, 6H). Beispiel 13(6) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(benzothiophen-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00950001
    [α]D: +13,88 (c 0,085, Methanol),
    DC: Rf 0,25 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 90:10:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,28 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,96–7,92 (m, 1H), 7,84, 7,79 (m, 2H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,36–7,28 (m, 2H), 5,18 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,59–4,48 (m, 1H), 1,89 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,65–1,10 (m, 6H). Beispiel 13(7) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(cyanomethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00950002
    DC: Rf 0,28 (Ethylacetat:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,14 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 1,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,64–1,54 (m, 2H), 1,54–1,44 (m, 2H), 1,39–1,16 (m, 2H). Beispiel 13(8) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-ethylphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00960001
    DC: Rf 0,29 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,42–10,20 (br, 1H), 8,75–8,55 (br, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,12 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,58–4,45 (m, 1H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,70–1,10 (m, 6H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Beispiel 13(9) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-propylphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00970001
    DC: Rf 0,29 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,12 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,58–4,44 (m, 1H), 2,57 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,92 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,72-1,10 (m, 8H), 0,90 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Beispiel 13(10) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-biphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00970002
    DC: Rf 0,26 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,78–7,60 (m, 8H), 7,54–7,30 (m, 5H), 5,15 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,59–4,46 (m, 1H), 1,91 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,65–1,10 (m, 6H). Beispiel 13(11) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid·Hydrochlorid
    Figure 00980001
    DC: Rf 0,12 (Methanol),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,53 (br, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,64 (br, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,06 (br, 1H), 4,44 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,46–3,28 (m, 3H), 3,09–2,96 (m, 2H), 2,73 (d-ähnlich, J = 4,2 Hz, 3H), 2,00–1,87 (m, 6H). 1,58–1,41 (m, 4H), 1,37–1,15 (m, 2H). Beispiel 13(12) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(indol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00980002
    DC: Rf 0,33 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 60:10:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 11,42 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40–7,30 (m, 1H), 7,00–6,90 (m, 1H), 6,81 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,52–4,42 (m, 1H), 1,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,70–1,40 (m, 4H), 1,40–1,10 (m, 2H). Beispiel 13(13) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(4-cyanophenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00990001
    [α]D: +4,60 (c 0,265, Methanol),
    DC: Rf 0,34 (Ethylacetat:Methanol = 19:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,28 (brs, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,58–4,51 (m, 1H), 1,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,59–1,14 (m, 6H). Beispiel 13(14) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-phenyl-2-methylphenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 00990002
    [α]D: +18,31 (c 0,225, Methanol),
    DC: Rf 0,37 (Ethylacetat:Methanol = 19:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,63–7,60 (m, 2H), 7,46–7,39 (m, 5H), 7,34–7,28 (m, 1H), 5,02 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,72–4,68 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,92 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,60–1,22 (m, 6H). Beispiel 13(15) (R)-N-Hydroxy-6-(4-cycloheptylphenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01000001
    DC: Rf 0,43 (Ethylacetat:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,28 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,98 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 1,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,81–1,41 (m, 16H), 1,37–1,10 (m, 2H). Beispiel 13(16) (R)-N-Hydroxy-6-(9,10-dihydrophenanthren-2-yl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01000002
    DC: Rf 0,37 (Ethylacetat:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31–7,17 (m, 5H), 5,10 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 2,79 (s, 4H), 1,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,63–1,44 (m, 4H), 1,41-1,17 (m, 2H). Beispiel 13(17) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(1-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01010001
    DC: Rf 0,42 (Ethylacetat:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,11–4,01 (m, 2H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 1,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,75–1,71 (m, 2H), 1,55–1,42 (m, 6H), 1,37-1,25 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Beispiel 13(18) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(N-methylcarbamoyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01010002
    [α]D: +12,37 (c 0,08, Methanol),
    DC: Rf 0,33 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,63 (brs, 1H), 8,48–8,43 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,18 (brs, 1H), 4,56–4,50 (m, 1H), 2,78 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,63–1,11 (m, 6H). Beispiel 13(19) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-(4-cyclohexylphenyl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01020001
    [α]D: +12,65 (c 0,16, Methanol),
    DC: Rf 0,31 (Chloroform:Methanol = 19:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,27 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,98 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,42–4,36 (m, 1H), 2,45–2,39 (m, 1H), 1,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,80–1,09 (m, 17H). Beispiel 13(20) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(5-hydroxybenzofuran-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01030001
    DC: Rf 0,27 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 60:10:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,25 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,60–4,40 (m, 1H), 1,88 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,70–1,10 (m, 6H). Beispiel 13(21) (R-N-Hydroxy-6-[4-(2-(4-methylphenyl)ethinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01030002
    DC: Rf 0,41 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 60:10:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,27 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,50–7,35 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,18 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,60–4,40 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,87 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,65–1,00 (m, 6H). Beispiel 13(22) (R)-N-Hydroxy-6-[4-((1E)-2-(4-methylphenyl)vinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01040001
    DC: Rf 0,43 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 60:10:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,28 (s, 1H), 7,53–7,38 (m, 4H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20–7,05 (m, 4H), 4,45 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,87 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,70-1,00 (m, 6H). Beispiel 13(23) (R-N-Hydroxy-6-[4-(4-trifluormethoxyphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01040002
    DC: Rf 0,25 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43–7,38 (m, 4H), 5,15 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,55–4,95 (m, 1H), 1,90 (t, J = 7, 5 Hz, 2H), 1,63–1,12 (m, 6H). Beispiel 13(24) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-ethylthiophenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01050001
    DC: Rf 0,40 (Ethylacetat:Methanol = 4:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 5,13 (br, 1H), 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,00 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,91 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,39–1,16 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Beispiel 13(25) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01050002
    DC: Rf 0,23 (Ethylacetat:Methanol = 4:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,11 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,39–1,16 (m, 2H). Beispiel 13(26) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(1-methylethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01060001
    DC: Rf 0,20 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,63 (brs, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,11 (brs, 1H), 4,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,98–2,82 (m, 1H), 1,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62–1,20 (m, 6H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Beispiel 13(27) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01060002
    DC: Rf 0,21 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,13 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,59–4,46 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,65–1,10 (m, 6H). Beispiel 13(28) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(benzothiazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01070001
    DC: Rf 0,24 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,18–8,12 (m, 1H), 8,09–7,98 (m, 3H), 7,60–7,40 (m, 4H), 5,38–5,22 (m, 1H), 4,65–4,55 (m, 1H), 1,92 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,70–1,15 (m, 6H). Beispiel 13(29) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(methoxymethoxymethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01080001
    DC: Rf 0,30 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,14 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,60–4,45 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 1,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,70–1,12 (m, 6H). Beispiel 13(30) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(6-methoxybenzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01080002
    [α]D: +7,31 (c 0,19, Methanol),
    DC: Rf 0,15 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,63 (brs, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H), 5,29 (brs, 1H), 4,60–4,56 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,90 (t, J = 7, 5 Hz, 2H), 1,63–1,20 (m, 6H). Beispiel 13(31) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(6-methylbenzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01090001
    DC: Rf 0,28 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 8,90–8,30 (br, 1H), 8,11 (d, J = 8, 4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 5,60–4,90 (br, 1H), 4,60 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,68-1,12 (m, 6H). Beispiel 13(32) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-methoxymethylphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01090002
    DC: Rf 0,39 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,31 (s, 1H), 9,10–8,10 (br, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 5,50–4,70 (br, 1H), 4,52 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,70–1,10 (m, 6H). Beispiel 13(33) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(5-methoxybenzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01100001
    DC: Rf 0,13 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 90:10:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,25 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,62–4,52 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,65–1,10 (m, 6H). Beispiel 13(34) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-methoxybenzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01100002
    DC: Rf 0,28 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,32 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40–7,28 (m, 2H), 7,02–6,90 (m, 1H), 5,31 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,66-4,54 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,92 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,70–1,10 (m, 6H). Beispiel 13(35) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid·Hydrochlorid
    Figure 01110001
    [α]D: +6,17 (c 0,12, Methanol),
    DC: Rf 0,21 (Chloroform:Methanol = 4:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,41–10,31 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,65–7,61 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,32–3,27 (m, 2H), 2,91–2,78 (m, 2H), 1,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H). Beispiel 13(36) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(4-hydroxybenzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01120001
    [α]D: +6,33 (c 0,12, Methanol),
    DC: Rf 0,42 (Chloroform:Methanol = 17:3),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,35 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21–7,14 (m, 2H), 6,78–6,75 (m, 1H), 5,30 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,62–4,54 (m, 1H), 1,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62–1,16 (m, 6H). Beispiel 13(37) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(6-hydroxybenzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01120002
    DC: Rf 0,21 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 60:10:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,25 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,56–7,42 (m, 3H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,62–4,50 (m, 1H), 1,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,70–1,10 (m, 6H). Beispiel 13(38) (R)-N-Hydroxy-6-[4-((1E)-2-(4-methylthiophenyl)vinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01130001
    DC: Rf 0,22 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 90:10:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,25 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,30–7,05 (m, 6H), 4,45 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,65–1,00 (m, 6H). Beispiel 13 (39) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(5-methoxybenzofuran-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01130002
    DC: Rf 0,27 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,14 (d, J = 2, 6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,60–4,48 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,68–1,14 (m, 6H). Beispiel 13 (40) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(5-methylthiobenzofuran-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01140001
    DC: Rf 0,27 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 8,82–8,42 (br, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60–7,52 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 5,42–4,96 (br, 1H), 4,54 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,70–1,12 (m, 6H). Beispiel 13(41) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(2-(dimethylamino)ethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanmid·Hydrochlorid
    Figure 01140002
    [α]D: +22,11 (c 0,635, Dimethylformamid),
    DC: Rf 0,12 (Chloroform:Methanol = 7:3),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,60 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38–7,33 (m, 4H), 5,14 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,54–4,48 (m, 1H), 3,30–3,25 (m, 2H), 3,06–3,00 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 1,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62–1,15 (m, 6H). Beispiel 13(42) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid-Hydrochlorid
    Figure 01150001
    [α]D: +20, 47 (c 1,005, Dimethylformamid),
    DC: Rf 0,32 (Chloroform:Methanol = 4:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,56 (br, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,12 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,39 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,83 (s, 6H), 1,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,39–1,17 (m, 2H). Beispiel 13(43) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(2-(diethylamino)ethyl)phenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid·Hydrochlorid
    Figure 01160001
    [α]D: +18,58 (c 0,93, Dimethylformamid),
    DC: Rf 0,25 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,47 (brs, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,62 (brs, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,13 (brs, 1H), 4,53–4,49 (m, 1H), 3,31–3,01 (m, 8H), 1,90 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,62–1,15 (m, 6H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 6H). Beispiel 13(44) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01160002
    DC: Rf 0,28 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,12 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 2,74 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,91 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,63–1,43 (m, 4H), 1,63–1,43 (m, 4H), 1,40–1,15 (m, 2H).
  • Beispiel 14(1)~14(5)
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 5 → Referenzbeispiel 3 → Beispiel 1 → Beispiel 2 wurden unter Verwendung eines entsprechenden Ketonderivats anstelle der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung, falls gewünscht, unter Umwandlung in die Säureadditionssalze durch herkömmliche Mittel die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten. Beispiel 14(1) (S)-(–)-N-Hydroxy-6-[4-(4-methylthiophenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01170001
    [α]D: –26,3 (c 0,99, Dimethylformamid),
    DC: Rf 0,21 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,12 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,65–1,15 (m, 6H). Beispiel 14 (2) (S)-(–)-N-Hydroxy-6-[4-(2-(4-methylthiophenyl)ethinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01180001
    [α]D: –33,4 (c 0,99, Dimethylformamid),
    DC: Rf 0,19 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,28 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,20 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,60–1,40 (m, 4H), 1,35–1,15 (m, 2H). Beispiel 14(3) (S)-(–)-N-Hydroxy-6-[4-(benzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01180002
    [α]D: –11,5 (c 0,81, Methanol),
    DC: Rf 0,21 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82–7,75 (m,2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,45–7,30 (m, 2H), 5,32 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,65-4,56 (m, 1H), 1,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,70–1,20 (m, 6H). Beispiel 14(4) (S)-(–)-N-Hydroxy-6-[4-(5-methylbenzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01190001
    [α]D: –33,4 (c 0,99, Dimethylformamid),
    DC: Rf 0,23 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,91 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,70–1,20 (m, 6H). Beispiel 14(5) (S)-(–)-N-Hydroxy-6-[4-(4-dimethylaminomethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid·Hydrochlorid
    Figure 01190002
    [α]D: –5,39 (c 0,495, Wasser),
    DC: Rf 0,25 (Chloroform:Methanol = 2:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,31 (m, 2H), 8,64 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 2,71 (s, 6H), 1,91 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,65–1,15 (m, 6H).
  • Beispiel 15 (R)-N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-[4-(4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01200001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 4 → Referenzbeispiel 3 → Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Methyl-6-[4-(4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl)phenyl]-6-oxohexanoat anstelle der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,46 (Chloroform:Methanol = 6:1),
    NMR (CDCl3): δ 7,74 (brs, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,74–4,70 (m, 1H), 3,73–3,70 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 2,48–2,45 (m, 2H), 2,19–2,08 (m, 2H), 1,91–1,34 (m, 6H), 1,41 (s, 6H).
  • Beispiel 15(1) (R)-N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-[4-(4-(dipropylaminomethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01210001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 15 wurde unter Verwendung von Methyl-6-[4-(4-(dipropylaminomethyl)phenyl)phenyl]-6-oxohexanoat anstelle von Methyl-6-[4-(4-morpholin-4-ylmethyl)phenyl)phenyl]-6-oxohexanoat die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,31 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (CDCl3): δ 7,76 (br, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 4,72 (dd, J = 7,0, 5,8 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,40 (t-ähnlich, J = 7,5 Hz, 4H), 2,34 (m, 2H), 1,84–1,67 (m, 4H), 1,56–1,36 (m, 4H), 1,56–1,36 (m, 2H), 1,50 (m, J = 7,5 Hz, 4H), 1,41 (s, 6H), 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
  • Beispiel 16 (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid·Hydrochlorid
    Figure 01210002
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 2 wurde unter Verwendung der in Beispiel 15 hergestellten Verbindung anstelle der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung und unter Umwandlung der Säureadditionssalze durch herkömmliche Mittel die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    [α]D: +6,17 (c 0,12, Methanol),
    DC: Rf 0,21 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (CDCl3): δ 11,30 (brs, 1H), 10,32 (brs, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,94–3,75 (m, 4H), 3,20–2,95 (m, 4H), 1,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,65–1,15 (m, 6H).
  • Beispiel 16(1) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(dipropylaminomethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01220001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 16 wurden unter Verwendung der in Beispiel 15(1) hergestellten Verbindung oder unter Umwandlung in die Säureadditionssalze durch herkömmliche Mittel die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • Freie Form:
    [α]D: +20,85 (c 1,01, Dimethylformamid),
    DC: Rf 0,37 (Chloroform:Methanol = 6:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,26 (br, 1H), 8,65 (br, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,12 (br, 1H), 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,33 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,64–1,55 (m, 2H), 1,51–1,37 (m, 6H), 1,36–1,17 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
  • Hydrochlorid:
    DC: Rf 0,37 (Chloroform:Methanol = 6:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,58 (br, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,62 (br, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,17 (br, 1H), 4,53 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,93 (m, 4H), 1,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,82–1,66 (m, 4H), 1,65–1,55 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
  • Beispiel 17(1) und 17(2)
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 4 → Referenzbeispiel 3 → Beispiel 1 → Beispiel 2 wurden unter Verwendung von Methyl-6-(5-phenylthiophen-2-yl)-6-oxohexanoat oder Methyl-6-(5-phenylbenzofuran-2-yl)-6-oxohexanoat anstelle der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten. Beispiel 17(1) (R)-N-Hydroxy-6-(5-phenylthiophen-2-yl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01240001
    DC: Rf 0,19 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,42–10,20 (br, 1H), 8,80–8,55 (br, 1H), 7,64–7,56 (m, 2H), 7,43–7,20 (m, 4H), 6,90 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,80–4,65 (m, 1H), 1,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,76–1,15 (m, 6H). Beispiel 17(2) (R)-N-Hydroxy-6-(5-phenylbenzofuran-2-yl)-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01240002
    DC: Rf 0,28 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,31 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,70–7,52 (m, 4H), 7,50–7,28 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 5,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,72–4,58 (m, 1H), 1,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,84–1,62 (m, 2H), 1,60–1,18 (m, 4H).
  • Referenzbeispiel 16 (R)-Benzyl-6-[4-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanoat
    Figure 01250001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 4 wurde unter Verwendung von Benzyl-6-[4-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)phenyl]-6-oxohexanoat anstelle der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,19 (Chloroform:Ethylacetat = 19:1).
  • Referenzbeispiel 17 (R)-6-[4-(4-(Methoxycarbonyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexansäure
    Figure 01250002
  • Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 16 hergestellten Verbindung (1,36 g) in Methanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 10 % Palladium-Kohle (136 mg) gegeben. Unter einer Wasserstoffatmosphäre wurde das Reaktionsgemisch 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (951 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,32 (Chloroform:Methanol = 9:1).
  • Beispiel 18 (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01260001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 1 → Beispiel 2 wurde unter Verwendung der in Referenzbeispiel 17 hergestellten Verbindung die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,28 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,18 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,61–4,48 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,67–1,10 (m, 6H).
  • Beispiel 19 (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-carboxyphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01270001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 1 Referenzbeispiel 3 → Beispiel 2 wurde unter Verwendung der in Referenzbeispiel 17 hergestellten Verbindung die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,16 (Chloroform:Methanol:Essigsäure = 90:10:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,31 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,40–4,90 (br, 1H), 4,61–4,47 (m, 1H), 1,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,70–1,10 (m, 6H).
  • Referenzbeispiel 18 (R)-Methyl-6-[4-(4-methylthiophenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanoat
    Figure 01270002
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 4 wurde unter Verwendung von Methyl-6-[4-(4- methylthiophenyl)phenyl]-6-oxohexanoat anstelle der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,25 (Hexan:Ethylacetat = 2:1),
    NMR (CDCl3): δ 7,57–7,49 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,72 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,32 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,88–1,25 (m, 6H).
  • Referenzbeispiel 19 (R)-Methyl-6-[4-(4-methylsulfonylphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanoat
    Figure 01280001
  • Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 18 hergestellten Verbindung (335 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei 0 °C m-Chlorperbenzoesäure (504 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine wässrige Natriumthiosulfatlösung gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung (349 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,51 (Hexan:Ethylacetat = 1:4),
    NMR (CDCl3): δ 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,80–4,72 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,90–1,30 (m, 6H).
  • Beispiel 20 (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(4-methylsulfonylphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01290001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 3 → Beispiel 1 → Beispiel 2 wurde unter Verwendung der in Referenzbeispiel 19 hergestellten Verbindung anstelle der in Referenzbeispiel 2 hergestellten Verbindung die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    [α]D: +9,84 (c 0,125, Methanol),
    DC: Rf 0,12 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,59–4,51 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 1,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,62–1,18 (m, 6H).
  • Referenzbeispiel 20 (R)-Methyl-6-[4-(4-hydroxymethylphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanoat
    Figure 01300001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 4 wurde unter Verwendung von Methyl-6-[4-(4-formylphenyl)phenyl]-6-oxohexanoat anstelle der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,27 (Hexan:Ethylacetat = 1:1),
    NMR (CDCl3): δ 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,78–4,66 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,32 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,02–1,20 (m, 6H).
  • Beispiel 21 (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-hydroxymethylphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01300002
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 3 → Beispiel 1 → Beispiel 2 wurde unter Verwendung der in Referenzbeispiel 20 hergestellten Verbindung anstelle der in Referenzbeispiel 2 hergestellten Verbindung die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,13 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,30 (s, 1H), 8,80–8,50 (br, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 5,40–5,00 (br, 2H), 4,60–4,40 (m, 3H), 1,91 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,70–1,10 (m, 6H).
  • Beispiel 22 (R)-Methoxy-6-[4-(4-chlorphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01310001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Methoxylamin anstelle von (1-Methoxy-1-methylethyl)hydroxyamin die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,27 (Ethylacetat),
    NMR (CDCl3): δ 8,21 (br, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,74-4,70 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,44–2,04 (m, 3H), 1,90–1,62 (m, 4H), 1,58–1,34 (m, 2H).
  • Beispiel 23 (R)-(+)-(5,5-Dimethyl-1,4,2-dioxazolin-3-yl)-1-[4-(5-methylbenzoxazol-2-yl)phenyl]pentan-1-ol
    Figure 01320001
  • Eine Lösung der in Beispiel 6 hergestellten Verbindung (3 g) in Toluol (100 ml) wurde 3 h bei 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Isopropylether gewaschen und getrocknet, wobei die Verbindung (2,83 g) der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    [α]D: +24,59 (c 0,81, Dimethylformamid),
    DC: Rf 0,21 (Hexan:Ethylacetat = 2:1),
    NMR (CDCl3): δ 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (brs, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 4,79–4,75 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,91–1,33 (m, 6H), 1,53 (s, 6H).
  • Beispiel 23(1) und 23(2)
  • Unter Verwendung der in Beispiel 6(3) oder (4) hergestellten Verbindung anstelle der in Beispiel 6 hergestellten Verbindung, falls gewünscht, unter Umwandlung in die Säureadditionssalze durch herkömmliche Mittel, wurden die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten. Beispiel 23(1) (R)-5-(5,5-Dimethyl-1,4,2-dioxazolin-3-yl)-1-[4-(4-methylthiophenyl)phenyl]pentan-1-ol
    Figure 01330001
    DC: Rf 0,57 (Hexan:Ethylacetat = 1:1),
    NMR (CDCl3): δ 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,71 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,94–1,72 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,57–1,35 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,52 (s, 3H). Beispiel 23 (2) (R)-5-(5,5-Dimethyl-1,4,2-dioxazolin-3-yl)-1-[4-(4-(dimethylaminomethyl)phenyl)phenyl]pentan-1-ol·1,5 Fumarsäure-Salz
    Figure 01330002
    [α]D: +15, 9 (c 1,16, Dimethylformamid),
    DC: Rf 0,30 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,57 (s, 3H), 4,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,34 (s, 6H), 2,26 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,67-1,23 (m, 6H), 1,43 (s, 6H).
  • Beispiel 24 (R)-N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-[4-(4-(2-(morpholin-4-yl)ethoxy)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01340001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 4 → Referenzbeispiel 3 → Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Methyl-6-[4-(4-(2-(morpholin-4-yl)ethoxy)phenyl)phenyl]-6-oxohexanoat anstelle der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,50 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (CD3OD): δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,62 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,28 (s, 3H), 2,82 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,86–1,70 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,50–1,23 (m, 2H), 1,33 (s, 6H).
  • Beispiel 24(1) (R)-N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-[4-(4-(2-(morpholin-4-yl)ethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid
    Figure 01350001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 24 → Referenzbeispiel wurde unter Verwendung von Methyl-6-[4-(4-(2-(morpholin-4-yl)ethyl)phenyl)phenyl]-6-oxohexanoat anstelle von Methyl-6-[4-(4-(2-(morpholin-4-yl)ethoxy)phenyl)phenyl]-6-oxohexanoat die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,46 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (CDCl3): δ 7,70 (brs, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,74–4,69 (m, 1H), 3,77–3,73 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 2,87–2,81 (m, 2H), 2,65–2,60 (m, 2H), 2,55–2,53 (m, 4H), 2,19–1,32 (m, 8H), 1,41 (s, 6H).
  • Beispiel 25 (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(2-(morpholin-4-yl)ethoxy)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid·Hydrochlorid
    Figure 01350002
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 2 wurde unter Verwendung der in Beispiel 24 hergestellten Verbindung anstelle der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung und unter Umwandlung in die Säureadditionssalze durch herkömmliche Mittel die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    [α]D: +13,52 (c 0,84, Dimethylformamid),
    DC: Rf 0,31 (Chloroform:Methanol = 9:1),
    NMR (d6-DMSO): δ 10,92 (brs, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,61 (brs, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,12 (brs, 1H), 4,53–4,41 (m, 3H), 4,01–3,93 (m, 2H), 3,84–3,74 (m, 2H), 3,60–3,12 (m, 6H), 1,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62–1,12 (m, 6H).
  • Beispiel 25(1) (R)-(+)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(2-(morpholin-4-yl)ethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid·Hydrochlorid
    Figure 01360001
  • Gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 25 wurde unter Verwendung der in Beispiel 24(1) hergestellten Verbindung oder unter Umwandlung in die Säureadditionssalze durch herkömmliche Mittel die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    [α]D: +16,80 (c 0,815, Dimethylformamid),
    DC: Rf 0,41 (Chloroform:Methanol = 17:3),
    NMR (d6-DMSO): α 10,82 (brs, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,62 (brs, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,13 (brs, 1H), 4,53–4,49 (m, 1H), 4,00–3,96 (m, 2H), 3,96–3,72 (m, 2H), 3,51–3,47 (m, 2H), 3,39–3,25 (m, 2H), 3,18–3,02 (m, 4H), 1,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,64–1,16 (m, 6H).
  • Formulierungsbeispiel
  • Formulierungsbeispiel 1
  • Die folgenden Komponenten wurden in einem herkömmlichen Verfahren gemischt und ausgestanzt, wobei 100 Tabletten, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthielten, erhalten wurden.
    (R)-(+)-N-Hydroxy-6-(4-(4-chlorphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid 5,0 g
    Calciumcarboxymethylcellulose (den Zerfall förderndes Mittel) 0,2 g
    Magnesiumsulfat (Gleitmittel) 0,1 g
    Mikrokristalline Cellulose 4,7 g
  • Formulierungsbeispiel 2
  • Die folgenden Komponenten wurden in einem herkömmlichen Verfahren gemischt. Die Lösung wurde in einem herkömmlichen Verfahren sterilisiert, in Ampullen von jeweils 5 ml gefüllt und in einem herkömmlichen Verfahren gefriergetrocknet, wobei 100 Ampullen, die jeweils 20 mg Wirkstoff enthielten, erhalten wurden.
    (R)-(+)-N-Hydroxy-6-(4-(4-chlorphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid 2,0 g
    Mannit 20 g
    Destilliertes Wasser 500 ml

Claims (13)

  1. Inhibitor der IL-6-Produktion, der ein Hydroxamsäurederivat der Formel (I):
    Figure 01380001
    worin R1 (a) C1-8-Alkyl, (b) C2-8-Alkenyl, (c) C2-8-Alkinyl, (d) Halogen, (e) Nitro, (f) Nitril, (g) Trifluormethyl, (h) Trifluormethoxy, (i) -OR2, (j) -SR2, (k) -NR3R4, (l) -COR5, (m) Sauerstoff mit einer Doppelbindung an ein C-Atom des Rings A, (n) Cyc1, (o) C1-8-Alkyl, das mit -OR2, -SR2, -NR3R4, -COR5 oder Cyc1 substituiert ist, (p) -SO2R10, (q) -O-(C1-8-Alkylen)-OR11, (r) C1-8-Alkyl, das mit Nitril, -SO2R10 oder -O-(C1-8-Alkylen)-OR11 substituiert ist, (s) -O-(C1-8-Alkylen)-NR12R13, (t) -S-(C1-8-Alkylen)-NR12R13, (u) C1-8-Alkyl, das mit -O-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 oder -S-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 substituiert ist, (v) C2-8-Alkenyl, das mit -OR2, -SR2, -NR3R4, -COR5, Cyc1, Nitril, -SO2R10, -O-(C1-8-Alkylen)-OR11, -O-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 oder -S-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 substituiert ist, oder (w) C2-8-Alkinyl, das mit -OR2, -SR2, -NR3R4, -COR5, Cyc1, Nitril, -SO2R10, -O-(C1-8-Alkylen)-OR11, -O-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 oder -S-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 substituiert ist, bedeutet, R2 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-9-Acyl oder Cyc1 bedeutet, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-9-Acyl oder Cyc1 bedeuten, R5 Hydroxy, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy, -NR6R7 oder Cyc1 bedeutet, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl oder Cyc1 bedeuten, R10 C1-8-Alkyl oder Cyc1 bedeutet, Cyc1 einen C3-7-Monocarbocyclusring oder 5-7-gliedrigen monocyclischen Heteroring, der 1–4 Stickstoffatom(e), ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, bedeutet, R11 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-9-Acyl oder Cyc1 bedeutet, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-9-Acyl oder Cyc1 bedeuten, m 0 oder eine ganze Zahl von 1–5 bedeutet; der Ring A einen C3-15-Mono-, -Bi- oder -Tricarbocyclusring oder 5-18-gliedrigen mono-, bi- oder tricyclischen Heteroring, der 1–4 Stickstoffatom(e), 1–2 Sauerstoffatom(e) und/oder 1–2 Schwefelatom(e) enthält, bedeutet; der Ring B ein C5-15-Mono-, -Bi- oder -Tricarbocyclusaryl oder 5-18-gliedriges mono-, bi- oder tricyclisches Heteroaryl, das 1–4 Stickstoffatom(e), 1–2 Sauerstoffatom(e) und/oder 1–2 Schwefelatom(e) enthält, bedeutet; E eine Bindung, -CH=CH- oder -C≡C- bedeutet; R8 (a) C1-8-Alkyl, (b) C1-8-Alkoxy, (c) Halogen, (d) Nitro, (e) Nitril, (f) Trifluormethyl oder (g) Trifluormethoxy bedeutet, mit dem Vorbehalt, dass, wenn E eine Bindung bedeutet, R1 und R8 dann zusammengenommen optional C1-4-Alkylen sein können; n 0 oder eine ganze Zahl von 1–5 bedeutet; R9 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl oder C2-8-Alkinyl bedeutet; ein nichttoxisches Salz desselben oder eine Prodrug desselben als Wirkstoff umfasst.
  2. Inhibitor der IL-6-Produktion gemäß der Beschreibung in Anspruch 1, wobei die Prodrug einer Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff durch eine Verbindung der Formel (IA)
    Figure 01400001
    (worin R14 C1-8-Alkyl, substituiert mit C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy bedeutet, die anderen Symbole die wie in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen) dargestellt wird.
  3. Inhibitor der IL-6-Produktion gemäß der Beschreibung in Anspruch 1, wobei die Prodrug einer Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff durch Umfassen einer Verbindung der Formel (IB):
    Figure 01410001
    (worin alle Symbole die wie in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen) dargestellt wird.
  4. Hydroxamsäurederivat der Formel (I):
    Figure 01410002
    worin R1 (a) C1-8-Alkyl, (b) C2-8-Alkenyl, (c) C2-8-Alkinyl, (d) Halogen, (e) Nitro, (f) Nitril, (g) Trifluormethyl, (h) Trifluormethoxy, (i) -OR2, (j) -SR2, (k) -NR3R4, (l) -COR5, (m) Sauerstoff mit einer Doppelbindung an ein C-Atom des Rings A, (n) Cyc1, (o) C1-8-Alkyl, das mit -OR2, -SR2, -NR3R4, -COR5 oder Cyc1 substituiert ist, (p) -SO2R10, (q) -O-(C1-8-Alkylen)-OR11, (r) C1-8-Alkyl, das mit Nitril, -SO2R10 oder -O-(C1-8-Alkylen)-OR11 substituiert ist, (s) -O-(C1-8-Alkylen)-NR12R13, (t) -S-(C1-8-Alkylen)-NR12R13, (u) C1-8-Alkyl, das mit -O-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 oder -S-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 substituiert ist, (v) C2-8-Alkenyl, das mit -OR2, -SR2, -NR3R4, -COR5, Cyc1, Nitril, -SO2R10, -O-(C1-8-Alkylen)-OR11, -O-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 oder -S-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 substituiert ist, oder (w) C2-8-Alkinyl, das mit -OR2, -SR2, -NR3R4, -COR5, Cyc1, Nitril, -SO2R10, -O-(C1-8-Alkylen)-OR11, -O-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 oder -S-(C1-8-Alkylen)-NR12R13 substituiert ist, bedeutet, R2 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-9-Acyl oder Cyc1 bedeutet, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-9-Acyl oder Cyc1 bedeuten, R5 Hydroxy, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy, -NR6R7 oder Cyc1 bedeutet, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl oder Cyc1 bedeuten; R10 C1-8-Alkyl oder Cyc1 bedeutet, Cycl einen C3-7-Monocarbocyclusring oder 5-7-gliedrigen monocyclischen Heteroring, der 1–4 Stickstoffatom(e), ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, bedeutet, R11 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-9-Acyl oder Cyc1 bedeutet, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-9-Acyl oder Cyc1 bedeuten, m 0 oder eine ganze Zahl von 1–5 bedeutet; der Ring A einen C3-15-Mono-, -Bi- oder -Tricarbocyclusring oder 5-18-gliedrigen mono-, bi- oder tricyclischen Heteroring, der 1–4 Stickstoffatom(e), 1–2 Sauerstoffatom(e) und/oder 1–2 Schwefelatom(e) enthält, bedeutet; der Ring B ein C5-15-Mono-, -Bi- oder -Tricarbocyclusaryl oder 5-18-gliedriges mono-, bi- oder tricyclisches Heteroaryl, das 1–4 Stickstoffatom(e), 1–2 Sauerstoffatom(e) und/oder 1–2 Schwefelatom(e) enthält, bedeutet; E eine Bindung, -CH=CH- oder -C≡C- bedeutet; R8 (a) C1-8-Alkyl, (b) C1-8-Alkoxy, (c) Halogen, (d) Nitro, (e) Nitril, (f) Trifluormethyl oder (g) Trifluormethoxy bedeutet, mit dem Vorbehalt, dass, wenn E eine Bindung ist, R1 und R8 dann zusammengenommen optional C1-4-Alkylen sind; n 0 oder eine ganze Zahl von 1–5 bedeutet; R9 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl oder C2-8-Alkinyl bedeutet; mit dem Vorbehalt, dass, wenn E -CH=CH- oder -C≡C- bedeutet, der Ring A einen C3-7-Monocarbocyclusring oder 5-7-gliedrigen monocyclischen Heteroring, der 1–4 Stickstoffatom(e), ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, bedeutet, ein nichttoxisches Salz desselben oder eine Prodrug desselben.
  5. Prodrug einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Beschreibung in Anspruch 4, die durch die Formel (IA):
    Figure 01440001
    (worin R14 C1-8-Alkyl, substituiert mit C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy bedeutet, die anderen Symbole die wie in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen) dargestellt wird.
  6. Prodrug einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Beschreibung in Anspruch 4, die durch die Formel (IB):
    Figure 01440002
    (worin alle Symbole die wie in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen) dargestellt wird.
  7. Verbindung gemäß der Beschreibung in Anspruch 4, worin E eine Bindung bedeutet und der Ring A einen C3-15-Mono-, -Bi- oder -Tricarbocyclusring bedeutet.
  8. Verbindung gemäß der Beschreibung in Anspruch 4, worin E eine Bindung bedeutet und der Ring A einen 5-18-gliedrigen mono-, bi- oder tricyclischen Heteroring, der 1–4 Stickstoffatom(e), 1–2 Sauerstoffatom(e) und/oder 1–2 Schwefelatom(e) enthält, bedeutet.
  9. Verbindung gemäß der Beschreibung in Anspruch 4, worin E -CH=CH- oder -C≡C- bedeutet und der Ring A einen C3-7-Monocarbocyclusring bedeutet.
  10. Verbindung gemäß der Beschreibung in Anspruch 4, worin E -CH=CH- oder -C≡C- bedeutet und der Ring A einen 5-7-gliedrigen monocyclischen Heteroring, der 1–4 Stickstoffatom(e), ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, bedeutet.
  11. Verbindung gemäß der Beschreibung in Anspruch 4, nämlich (1) N-Hydroxy-6-(4-(4-chlorphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (2) N-Hydroxy-6-(4-biphenyl)-6-hydroxyhexanamid, (3) N-Hydroxy-6-(4-cyclohexylphenyl)-6-hydroxyhexanamid, (4) N-Hydroxy-6-(4-(4-methylphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (5) N-Hydroxy-6-(4-(4-methoxyphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (6) N-Hydroxy-6-(4-(trans-4-propylcyclohexyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (7) (R)-N-Hydroxy-6-(4-(4-chlorphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (8) (S)-N-Hydroxy-6-(4-(4-chlorphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (9) N-Hydroxy-6-(4-(benzofuran-2-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (10) N-Hydroxy-6-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (11) N-Hydroxy-6-(4-(pyridin-3-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (12) N-Hydroxy-6-(4-(2-chlorphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (13) N-Hydroxy-6-(4-(3-chlorphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (14) N-Hydroxy-6-(4-(4-bromphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (15) N-Hydroxy-6-(4-(thiophen-2-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (16) N-Hydroxy-6-(4-(furan-2-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (17) N-Hydroxy-6-(4-(1,3-dioxy-2,3-dihydroinden-5-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (18) N-Hydroxy-6-(4-(4-methylthiophenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (19) N-Hydroxy-6-(4-(naphthalin-1-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (20) N-Hydroxy-6-(4-(naphthalin-2-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (21) N-Hydroxy-6-(4-(4-acetylphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (22) N-Hydroxy-6-(4-(4-hydroxyphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (23) N-Hydroxy-6-(4-(dibenzofuran-4-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (24) N-Hydroxy-6-(4-(2-methoxyphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (25) N-Hydroxy-6-(4-(3-methoxyphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (26) N-Hydroxy-6-(4-(4-trifluormethylphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (27) N-Hydroxy-6-(4-(4-tert-butylphenyl)phenyl)-6- hydroxyhexanamid, (28) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(5-methylbenzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (29) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(benzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (30) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(2-(4- methylthiophenyl)ethinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (31) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-methylthiophenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (32) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(dimethylaminomethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (33) N-Hydroxy-6-(4-(trans-4-butylcyclohexyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (34) N-Hydroxy-6-(4-(trans-4-hydroxycyclohexyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (35) N-Hydroxy-6-(4-cyclopentylphenyl)-6-hydroxyhexanamid, (36) N-Hydroxy-6-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (37) N-Hydroxy-6-[3-(4-chlorphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (38) N-Hydroxy-6-[2-(4-chlorphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (39) N-Hydroxy-6-[4-((1E)-2-phenylvinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (40) N-Hydroxy-6-[4-((1E)-2-(pyridin-4-yl)vinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (41) N-Hydroxy-6-[4-((1E)-2-(pyridin-2-yl)vinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (42) N-Hydroxy-6-[4-(4-chlorphenyl)phenyl]-6-hydroxyheptanamid, (43) N-Hydroxy-6-[4-(4-chlorphenyl)phenyl]-6-hydroxy-7-octenamid, (44) N-Hydroxy-6-(4-biphenyl)-6-hydroxyheptanamid, (45) (+)-N-Hydroxy-6-[4-(4-ethylphenyl)phenyl]-6-hydroxyheptanamid, (46) (–)-N-Hydroxy-6-[4-(4-ethylphenyl)phenyl]-6-hydroxyheptanamid, (47) (R)-N-Hydroxy-6-(4-biphenyl)-6-hydroxyhexanamid, (48) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-methylphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (49) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(3-methylphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (50) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(benzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (51) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(2-phenylethinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (52) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(benzothiophen-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (53) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(cyanomethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (54) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-ethylphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (55) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-propylphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (56) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-biphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (57) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (58) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(indol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (59) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-cyanophenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (60) (R)-N-Hydroxy-6-[4-phenyl-2-methylphenyl]-6-hydroxyhexanamid, (61) (R)-N-Hydroxy-6-(4-cycloheptylphenyl)-6-hydroxyhexanamid, (62) (R)-N-Hydroxy-6-(9,10-dihydrophenanthren-2-yl)-6-hydroxyhexanamid, (63) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(1-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (64) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(N-methylcarbamoyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (65) (R)-N-Hydroxy-6-(4-cyclohexylphenyl)-6-hydroxyhexanamid, (66) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(5-hydroxybenzofuran-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (67) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(2-(4-methylphenyl)ethinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (68) (R)-N-Hydroxy-6-[4-((1E)-2-(4-methylphenyl)vinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (69) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-trifluormethoxyphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (70) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-ethylthiophenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (71) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (72) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(1-methylethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (73) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (74) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(benzothiazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (75) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(methoxymethoxymethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (76) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(6-methoxybenzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (77) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(6-methylbenzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (78) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-methoxymethylphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (79) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(5-methoxybenzoxazol-2- yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (80) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-methoxybenzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (81) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (82) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-hydroxybenzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (83) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(6-hydroxybenzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (84) (R)-N-Hydroxy-6-[4-((1E)-2-(4-methylthiophenyl)vinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (85) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(5-methoxybenzofuran-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (86) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(5-methylthiobenzofuran-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (87) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(2-(dimethylamino)ethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (88) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (89) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(2-(diethylamino)ethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (90) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(2-hydroxyethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (91) (S)-N-Hydroxy-6-[4-(4-methylthiophenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (92) (S)-N-Hydroxy-6-[4-(2-(4-methylthiophenyl)ethinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (93) (S)-N-Hydroxy-6-[4-(benzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (94) (S)-N-Hydroxy-6-[4-(5-methylbenzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (95) (S)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(dimethylaminomethyl)phenyl)phenyl]-6- hydroxyhexanamid, (96) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (97) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(dipropylaminomethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (98) (R)-N-Hydroxy-6-(5-phenylthiophen-2-yl)-6-hydroxyhexanamid, (99) (R)-N-Hydroxy-6-(5-phenylbenzofuran-2-yl)-6-hydroxyhexanamid, (100) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (101) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-carboxyphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (102) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-methylsulfonylphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (103) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-hydroxymethylphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (104) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(2-(morpholin-4-yl)ethoxy)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (105) (R)-N-Hydroxy-6-[4-(4-(2-(morpholin-4-yl)ethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, oder ein nichttoxisches Salz derselben.
  12. Verbindung gemäß der Beschreibung in Anspruch 5, nämlich: (1) N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-(4-(4-chlorphenyl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (2) N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-(4-(benzofuran-2-yl)phenyl)-6-hydroxyhexanamid, (3) (R)-N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-[4-(5-methylbenzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (4) (R)-N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-[4-(benzoxazol-2-yl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (5) (R)-N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-[4-(2-(4- methylthiophenyl)ethinyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (6) (R)-N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-[4-(4-methylthiophenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (7) (R)-N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-[4-(4-(dimethylaminomethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (8) (R)-N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-[4-(4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (9) (R)-N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-[4-(4-(dipropylaminomethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (10) N-Methoxy-6-[4-(4-chlorphenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (11) (R)-N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-[4-(4-(2-(morpholin-4-yl)ethoxy)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, (12) (R)-N-(1-Methoxy-1-methyl)ethoxy-6-[4-(4-(2-(morpholin-4-yl)ethyl)phenyl)phenyl]-6-hydroxyhexanamid, oder ein nichttoxisches Salz derselben.
  13. Verbindung gemäß der Beschreibung in Anspruch 6, nämlich: (1) (R)-5-(5,5-Dimethyl-1,4,2-dioxazolin-3-yl)-1-[4-(5-methylbenzoxazol-2-yl)phenyl]pentan-1-ol, (2) (R)-5-(5,5-Dimethyl-1,4,2-dioxazolin-3-yl)-1-[4-(4-methylthiophenyl)phenyl]pentan-1-ol, (3) (R)-5-(5,5-Dimethyl-1,4,2-dioxazolin-3-yl)-1-[4-(4-(dimethylaminomethyl)phenyl)phenyl]pentan-1-ol, oder ein nichttoxisches Salz derselben.
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