ES2609486T3 - Derivados de tiazolidinediona, su preparación y su utilización en el tratamiento de cánceres - Google Patents

Derivados de tiazolidinediona, su preparación y su utilización en el tratamiento de cánceres Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** caracterizado por que presenta, a una concentración de 100 μM, una viabilidad hepatocitaria superior al 60%, y por que: - R3 es un grupo**Fórmula** en el que n es superior a 1 y R4 se elige entre el grupo que comprende los grupos H, OH, COOR, NRR', NHCOOR'', NHM, siendo elegidos R y R' entre H, un grupo alquilo y un grupo bencilo, siendo R'' un grupo elegido entre un grupo alquilo y un grupo bencilo, y siendo M un grupo fluorescente, - R1 se elige entre el grupo que comprende los grupos H, alquilo, bencilo, -(CH2)m-CH>=CH-Φ,**Fórmula** donde m es superior o igual a 1, R5 se elige entre el grupo que comprende H, OH, COOR, OCOOR, (CH2)pR9, O(CH2)pR9, OCO(CH2)pR9, donde p es superior o igual a 1, siendo elegido R9 entre el grupo que comprende los grupos H, OH, COOR, NRR', NHCOOR'', NHM, siendo elegidos R y R' entre H, un grupo alquilo y un grupo bencilo, siendo R'' un grupo elegido entre un grupo alquilo y un grupo bencilo, y siendo M un grupo fluorescente, - R2 se elige entre el grupo que comprende los grupos hidrógeno, amino, metoxi, etoxi, nitro, fenilo, dialquilo, hidroxilo, cuando R1 se elige entre los grupos alquilo o bencilo, - R2 se elige entre el grupo que comprende los grupos hidrógeno, halo, amino, metoxi, etoxi, nitro, fenilo, dialquilo, dihalo, trifluorometilo, hidroxilo, cuando R1 se elige entre el grupo que comprende hidrógeno, -(CH2)m- CH>=CH-Φ y**Fórmula**

Description

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imagen5
compuestos se han visualizado utilizando una lámpara UV (254 nm) y una disolución de sulfato de cerio tetrahidratado y de ácido fosfomolíbdico en ácido sulfúrico acuoso al 10% como agente de revelado. A veces se utiliza una disolución etanólica de ninhidrina (0,3%) y de ácido acético (3%). Las columnas de cromatografía se han realizado con sílice Silica Gel SI 60 (63-200 µm) (Merck). Algunas (si procede) cromatografías se han
5 realizado con sílice Silica Gel 60H (5-40 µm) (Merck) con un dispositivo "Axial® Modul Prep", trabajando a 8 bares, con una columna de 20 mm de diámetro.
Se han registrado los espectros RMN 1H en un espectrómetro Bruker DPX250 (250 MHz). Los desplazamientos químicos (δ) se dan en ppm respecto al pico residual del disolvente. Los espectros de masas se han obtenido en un espectrómetro VG-Platform Micromass-Waters (ESI+/-quad). Los análisis elementales se han realizado en un
10 aparato Thermofinnigan FlashEA 1112.
Síntesis de los compuestos de fórmula C, D y E:
La síntesis de estos derivados se efectúa según el siguiente esquema 1 de reacción:
imagen6
Esquema 1. Síntesis de los compuestos C, D y E. Reactivos y condiciones: i EtOH, cat. p-TSA, reflujo 95%; ii
15 Tf2O, pyr., 99%; iii TEA, H2 70 psi (482,6 KPa), (10% Pd/C, 96%; iv Br(CH2)5COCl, AlCl3 70%; v LiAlH4, AlCl3 98%; vi NaN3 98%; vii H2 1 atm., Pd/C, Boc2O 70%; viii Tf2O, Pyr. quant.; ix 4-hidroxibenzaldehído, K2CO3 67%; x 2,4-tiazolidinediona, piperidina, ácido benzoico, 81%; xi CH3l, K2CO3 65%; xii ácido trifluoroacético 54% (10, compuesto D), 53% (11, compuesto E).
(±) (6-{2-[4-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-fenoximetil]-2,5,7,8-tetrametil-croman-6-il}-hexil)-carbamato de terc20 butilo (compuesto C)
imagen7
Etapa i: a una disolución de ácido (±) (6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxílico (Trolox®) 1 (4,46 g; 18,82 mmol) en EtOH (175 mL) se añade ácido p-toluenosulfónico (361 mg; 1,90 mmol), y la mezcla se calienta a reflujo durante 96 h. La disolución se concentra a vacío, y el residuo se disuelve en AcOEt (150 mL). La
25 disolución resultante se lava con una disolución acuosa de NaHCO3 5% (2x50 mL) y una disolución de NaCl saturada (2x50 mL). La fase orgánica se seca (MgSO4) y el disolvente se evapora. El producto se seca cuidadosamente para dar 4,98 g de éster etílico en forma de cristales blancos (17,90 mmoles; rendimiento 95%).
7
imagen8
imagen9
rendimiento 53%) en forma de un sólido amarillo claro. RMN 1H (MeOD) δ: 1,43 (s, 3H, CH3); 1,44-1,57 (m, 6H, CH2 linker); 1,60-1,79 (m, 2H, CH2 linker); 1,85-2,00 (m, 1H, 3-HaHb cromano); 1,90 (s, 3H, ArCH3); 2,06-2,18 (m, 1H, 3-HaHb cromano); 2,18 (s, 3H, ArCH3); 2,19 (s, 3H, ArCH3); 2,59-2,76 (m, 4H, 4-H2 cromano, CH2 linker); 2,95 (t, J = 7,3 Hz, 2H, CH2 linker); 4,09 (s, 2H, CH2O); 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Harom); 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H,
5 Harom); 7,76 (s, 1H, ArCH=). ESI-MS (modo positivo): m/z = 523,26 [M+H]+. Anal. Calc. para C32H39F3N2O6S, H2O (654,74): C, 58,70; H, 6,31; N, 4,28. Encontrado: C, 59,08; H, 6,18; N, 4,18.
Ejemplos
Toxicidad hepática
La viabilidad hepatocitaria se ha medido para diferentes compuestos según la invención con hepatocitos
10 humanos (cultivo primario) criopreservados puestos en suspensión y repartidos en placas de 96 pozos con una densidad de 0,1 x 106 células por pozo, en un medio de cultivo de 50 µL por pozo (DMEM+gentamicina (50 mg/L)
+ insulina (4 mg/L) + dexametasona (1 µM) en atmósfera humidificada CO2/aire (5%/95%) a 37ºC. Después de 30 minutos para alcanzar el equilibrio, se han añadido 50 µL de medio de cultivo que contiene los compuestos ensayados (disueltos en DMSO) o de medio que contiene únicamente DMSO (0,1% concentración final) con
15 agitación a 900 vueltas/minuto.
La citotoxicidad se evalúa mediante un ensayo MTT (Thiazolyl Blue Tetrazolium Bromide). Los compuestos ensayados o el DMSO se dejan incubar 90 minutos, y luego se añaden 10 µL de MTT a 10 mg/mL por pozo durante 30 minutos. A continuación, las placas se centrifugan durante 10 minutos a 2.000 g, se elimina el MTT y se añade DMSO a razón de 100 µL por pozo. Las placas se sacuden suavemente y luego se mide la
20 absorbancia a 595 nm con un espectrofotómetro lector de microplacas. La viabilidad hepatocitaria medida aquí corresponde al porcentaje de hepatocitos supervivientes después de 90 minutos de incubación con los compuestos ensayados a una concentración de 100 µM, respecto a células no tratadas.
Se han realizado los mismos ensayos para una concentración de los compuestos de 200µM.
A modo comparativo, la viabilidad hepatocitaria también se mide para la troglitazona (compuesto K)
imagen10
y un compuesto de fórmula L descrito por Chen et coll. en la solicitud de patente WO 2009/105621:
imagen11
Los ensayos se han realizado en dos campañas diferentes. En los dos casos, la troglitazona (K) se ha utilizado como molécula de referencia. 30 Los resultados de las dos campañas se indican en la Tabla I siguiente: Tabla I
Compuesto
Viabilidad hepatocitaria % (100µM) Viabilidad hepatocitaria % (200µM)
C
85 80
D
83 83
E
83 80
K (comp.)
79 30
L (comp.)
42 30
10
Los resultados anteriores muestran que los compuestos según la invención presentan a 100µM y a 200µM una viabilidad hepatocitaria superior a 80%, e incluso para C igual a 85%, mientras que el compuesto comparativo descrito por Chen et coll. presenta una viabilidad hepatocitaria de 42% solamente para 100µM y de 30% para 200µM, y la troglitazona presenta una viabilidad hepatocitaria de 30% solamente para 200µM.
5 Ensayos en ratones
Se ha realizado un ensayo de toxicidad en ratones para las moléculas D y E. Estas moléculas no difieren por lo tanto más que por el grupo metilo sustituido en la tiazolidinediona. A modo comparativo, el ensayo también se ha realizado utilizando la Δ2TGZ. Estos análisis se han medido en ratones hembra NMRI de 20-25 g. Se han formado grupos de 3 ratones: un lote testigo no inyectado, un lote que recibe el disolvente de las moléculas que 10 se van a ensayar (mezcla agua PPI, polietilenglicol 400, etanol absoluto en las proporciones 5/3/2), otros tres lotes que reciben las moléculas que se van a ensayar. Los compuestos se han inyectado en la vena caudal de los ratones previamente anestesiados. Los animales se han pesado primero y después de 24 horas y 48 horas después de la inyección intravenosa de los productos en las diferentes dosis ensayadas y después también se han pesado 3 veces por semana durante 2 semanas. El comportamiento del conjunto de los ratones se ha 15 observado antes, y después de 1 hora, 2 horas y 3 horas después de la inyección intravenosa y después diariamente durante 2 semanas. Los compuestos se han ensayado en primer lugar al límite de su solubilidad. En función de los resultados obtenidos (mortalidad, pérdida de peso, cambio de comportamiento), se han utilizado dosis más bajas para determinar de forma precisa la dosis máxima tolerada. Cuando se ha observado una mortalidad de menos del 50% o menos del 50% de animales presentaban una pérdida de peso superior al 25% o
20 menos del 50% de animales presentaban modificaciones comportamentales, la dosis de compuesto se ha considerado como no tóxica (DMT).
La dosis máxima tolerada de D es de 65,5 mg/kg, y de 34 mg/kg para E. El resultado para la Δ2TGZ es inferior a 34 mg/kg.
Esto muestra el efecto protector ligado a la presencia del grupo metilo en la tiazolidinediona ya que D y E no 25 difieren más que por este grupo.
Actividad antiproliferativa
La actividad antiproliferativa se ha medido para diferentes compuestos según la invención mediante análisis de la citotoxicidad a 10-5M en diferentes líneas celulares cancerosas en DMSO por triplicado. Para algunas moléculas y para algunas líneas, se ha utilizado el mismo protocolo para determinar los valores de IC50 (concentración en 30 µM necesaria para inhibir la mitad de la proliferación de las células), efectuando los ensayos de citotoxicidad a concentraciones de 0,005µM y a 100µM por duplicado. El protocolo es el siguiente. Las células de la línea propuesta se siembran en el medio apropiado (ver tabla II) a la que se añade L-Glutamina, 10% (v/v) de suero de ternera fetal, 100 Ul de penicilina, 100 µg/mL de estreptomicina y 1,5 µg/mL de fungizone, y se mantienen a 5% de CO2 a 37ºC. Se siembran placas de 96 pozos con el número requerido de células por pozo (ver tabla II) en
35 200 µL de medio. Veinticuatro horas más tarde, se añaden los compuestos químicos que se van a estudiar disueltos en DMSO y los medios se mantienen durante 72 horas en estas condiciones con una concentración final de DMSO fija (1%). Los controles han recibido un volumen igual de DMSO. El número de células viables se mide a 490 nm con el reactivo MTS (Promega, Madison, WI). Las IC50 se calculan como las concentraciones de compuestos que inducen una inhibición de la proliferación celular del 50%.
40 Tabla II
Línea celular
Número de células por pozo Medio de cultivo
MCF7
1900 RPMI
HCT116
1800 RPMI
MDA231
1300 RPMI
MDA435
1000 RPMI
Mia-PaCa
1200 DMEM
HepG2
8000 DMEM
PC3
2500 RPMI
LNCaP
5000 RPMI
11
imagen12

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  1. imagen1
    imagen2
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