JPS60214781A - ピペラジン及びホモピペラジンの置換された１−（４−アミノ−６，７−ジアルコキシ−キナゾリニル）−４−シクロクロヘキセニル誘導体 - Google Patents
ピペラジン及びホモピペラジンの置換された１−（４−アミノ−６，７−ジアルコキシ−キナゾリニル）−４−シクロクロヘキセニル誘導体Info
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- JPS60214781A JPS60214781A JP59267580A JP26758084A JPS60214781A JP S60214781 A JPS60214781 A JP S60214781A JP 59267580 A JP59267580 A JP 59267580A JP 26758084 A JP26758084 A JP 26758084A JP S60214781 A JPS60214781 A JP S60214781A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明の主題は、一般式ｌ
（式中、Ｒ１、Ｒｍ 、 Ｒｍ 、 Ｊ？４ 及ヒフ？
’は、同一もしくは相異なることができ、水素、炭素原
子１〜６の直鎖もしくは分岐アルキル基、炭素原子５〜
７の脂環基、芳香族基または同一もしくは相異なる）・
ロゲン、炭素原子１〜４の低級アルキル基またはアルキ
ル部分に炭素原子１〜４を有するアルコキシ基で単置換
もしくは多置換されていることができる置換芳香族基、
アリールアルキル基、フラニル基またはチェニル基であ
シ、或いは Ｒ” とＲ” が−緒になって−＜ｃｎ＊＞α−基（こ
こにαは４または５）をあられし、または ＲｓとＲ４が一緒にナッテ−（ＣＥＩ）ｂ−Ｍ（ここに
ｂは３，４または５）をめられし、Ｒ６及びＲ７は、同
一もしくは相異なることができ、直鎖もしくは分岐のア
ルキル部分に炭素原子１〜４を有するアルコキシ基をあ
られし、そして ｙｃｉｉｌまたは２である） の新規なピペラジン及びホモピペラジンの置換された１
−（４−アミノ−６，７−ジアルコキシ−キナゾリニル
）−４−シクロヘキセニル誘導体、その互変異性体なら
びにその酸付加塩及び水和物、その製造法及びその薬剤
的調剤における使用に関する。
’は、同一もしくは相異なることができ、水素、炭素原
子１〜６の直鎖もしくは分岐アルキル基、炭素原子５〜
７の脂環基、芳香族基または同一もしくは相異なる）・
ロゲン、炭素原子１〜４の低級アルキル基またはアルキ
ル部分に炭素原子１〜４を有するアルコキシ基で単置換
もしくは多置換されていることができる置換芳香族基、
アリールアルキル基、フラニル基またはチェニル基であ
シ、或いは Ｒ” とＲ” が−緒になって−＜ｃｎ＊＞α−基（こ
こにαは４または５）をあられし、または ＲｓとＲ４が一緒にナッテ−（ＣＥＩ）ｂ−Ｍ（ここに
ｂは３，４または５）をめられし、Ｒ６及びＲ７は、同
一もしくは相異なることができ、直鎖もしくは分岐のア
ルキル部分に炭素原子１〜４を有するアルコキシ基をあ
られし、そして ｙｃｉｉｌまたは２である） の新規なピペラジン及びホモピペラジンの置換された１
−（４−アミノ−６，７−ジアルコキシ−キナゾリニル
）−４−シクロヘキセニル誘導体、その互変異性体なら
びにその酸付加塩及び水和物、その製造法及びその薬剤
的調剤における使用に関する。
更に本発明は、一般式璽
（式中、Ｒ１、Ｒ” 、Ｒ” 、Ｒ’及びＲ１１は、同
一もしくは相異なることができ、水素、炭素原子１〜６
の直鎖もしくは分岐アルキル基、炭素原子５〜７の脂環
基、芳香族基または同一もしくは相異なる）・ロゲン、
炭素原子１〜４の低級アルキル基またはアルキル部分に
炭素原子１〜４を有するアルコキシ基で単置換もしくは
多置換されていることができる置換芳香族基、アリール
アルキル基、フラニル基またはチェニル基でおシ、或い
はＲ２とＲ１が一緒になって ”１ＣＨｔ）α−基（ここにαは４または５）をめられ
し、または ＲｍとＲ４が一緒になって−（ＣＭりｂ−基（ここにｂ
は３，４または５）をあられし、そして ｎは１または２である） の新規なピペラジン及びホモピペラジンの置換されたシ
クロヘキセン誘導体、及びその互変異性体ならびにその
酸付加塩及び水和物、その製造法ならびに一般式■の本
発明の化合物を製造するための中間体としての使用に関
する。
一もしくは相異なることができ、水素、炭素原子１〜６
の直鎖もしくは分岐アルキル基、炭素原子５〜７の脂環
基、芳香族基または同一もしくは相異なる）・ロゲン、
炭素原子１〜４の低級アルキル基またはアルキル部分に
炭素原子１〜４を有するアルコキシ基で単置換もしくは
多置換されていることができる置換芳香族基、アリール
アルキル基、フラニル基またはチェニル基でおシ、或い
はＲ２とＲ１が一緒になって ”１ＣＨｔ）α−基（ここにαは４または５）をめられ
し、または ＲｍとＲ４が一緒になって−（ＣＭりｂ−基（ここにｂ
は３，４または５）をあられし、そして ｎは１または２である） の新規なピペラジン及びホモピペラジンの置換されたシ
クロヘキセン誘導体、及びその互変異性体ならびにその
酸付加塩及び水和物、その製造法ならびに一般式■の本
発明の化合物を製造するための中間体としての使用に関
する。
簡単化のため本発明の化合物は単に式１及び■によって
与えられる互変異性体のみに定義されている。しかし本
発明はこの化合物のすべての互変異性体に及ぶものであ
る。例えば式Ｉ及び■の化合物は、基Ｒ１が水素である
とき、他の互変異性体をめられすこともできる。
与えられる互変異性体のみに定義されている。しかし本
発明はこの化合物のすべての互変異性体に及ぶものであ
る。例えば式Ｉ及び■の化合物は、基Ｒ１が水素である
とき、他の互変異性体をめられすこともできる。
式Ｉの新規化合物及びその互変異性体の薬剤的に調和性
のある塩及び水和物が好ましいけれどもすべての酸付加
塩は本発明の範囲内にある。式■及び璽のすべての酸付
加塩は塩基を製造するのに有用で、例えば次の如き場合
でもそうである。即ち単に中間体としてだけのため特別
に塩が望まれる場合例えば精製または同定の目的のため
塩を生成させるとき、または例えばイオン交換法によっ
て薬剤的に許容される塩を製造する際の中間体として塩
を利用する如き場合である。
のある塩及び水和物が好ましいけれどもすべての酸付加
塩は本発明の範囲内にある。式■及び璽のすべての酸付
加塩は塩基を製造するのに有用で、例えば次の如き場合
でもそうである。即ち単に中間体としてだけのため特別
に塩が望まれる場合例えば精製または同定の目的のため
塩を生成させるとき、または例えばイオン交換法によっ
て薬剤的に許容される塩を製造する際の中間体として塩
を利用する如き場合である。
本発明の化合物は不斉炭素を含むことができる。
従ってまたこれら化合物の水和物及び酸付加塩と全く同
様に種々の光学異性体ならびにジアステレオアイソマー
も本発明の対象である。ラセミ化合物は、公知法例えば
酒石酸、ショウノウスルホン酸もしくはジベンゾイル酒
石鹸の如き光学的活性酸の使用によシ、または光学的活
性成分とのエステルもしくはエーテルとしてまえは尿素
包含化合物を介して、その光学的対掌体に分離すること
ができる。
様に種々の光学異性体ならびにジアステレオアイソマー
も本発明の対象である。ラセミ化合物は、公知法例えば
酒石酸、ショウノウスルホン酸もしくはジベンゾイル酒
石鹸の如き光学的活性酸の使用によシ、または光学的活
性成分とのエステルもしくはエーテルとしてまえは尿素
包含化合物を介して、その光学的対掌体に分離すること
ができる。
好ましい基Ｒ１〜Ｒ１′はアルキル基特にメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル及びイソプロピル基、シクロヘキシル
基、フェニル基及びナフチル基である。
ル、ｎ−プロピル及びイソプロピル基、シクロヘキシル
基、フェニル基及びナフチル基である。
置換芳香族基、特にフェニル基は好ましくは１または２
の同一もしくは相異なる前記置換基、特にフッ素、塩素
、臭素、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシを有す
る。
の同一もしくは相異なる前記置換基、特にフッ素、塩素
、臭素、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシを有す
る。
アリールアルキル基（アラルキル）は、アルキル部分に
炭素原子１〜４、特にｌもしくは２を有しそして了り−
ルは特にフェニルであるものが好ましい。好ましいフェ
ニルアルキル−はベンジル基である。
炭素原子１〜４、特にｌもしくは２を有しそして了り−
ルは特にフェニルであるものが好ましい。好ましいフェ
ニルアルキル−はベンジル基である。
Ｒ１とＲ８が一緒になって基−（ＣＨｔ）α−を意味す
るときはスピロ−シクロペンタン化合物及びスピロ−シ
クロヘキサン化合物を得る。好ましくはスピロ−シクロ
ヘキサン化合物である。
るときはスピロ−シクロペンタン化合物及びスピロ−シ
クロヘキサン化合物を得る。好ましくはスピロ−シクロ
ヘキサン化合物である。
ＲｓとＲ４が一緒になッ゛テ基−（ＣＨＲ＞ｂ−全意味
するときｂは好ましくは４である。
するときｂは好ましくは４である。
基Ｒ６及びＲ？は好ましくはメトキシ及びエトキシであ
る。特に６，７−ジメトキシ化合物が全く好ましい。
る。特に６，７−ジメトキシ化合物が全く好ましい。
更に、式！の化合物で好ましいものは、ｎが１または２
であシ、シクロヘキサノニル環の５−位置にＲ２及びＲ
ｓが１個または２個置換されておシ、その際Ｒ２及び／
またはＲｓは好ましくはアルキル、特にメチル、エチル
、ｎ−プロピル及びイソプロピル、殊にジメチルであシ
、或いはＲ１とＲ８が一緒になって基−＜ＣＨｔ＞α−
をあらゎすものである。
であシ、シクロヘキサノニル環の５−位置にＲ２及びＲ
ｓが１個または２個置換されておシ、その際Ｒ２及び／
またはＲｓは好ましくはアルキル、特にメチル、エチル
、ｎ−プロピル及びイソプロピル、殊にジメチルであシ
、或いはＲ１とＲ８が一緒になって基−＜ＣＨｔ＞α−
をあらゎすものである。
実施例中に記載する化合物の他に治療効果を有する一般
式夏の化合物を次に掲げる＝ １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（ａ−オキソ−５−メチル−５−エチ
ル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５，５−ジエチル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−メチル−５−（？
Ｌ−プロピル）−１−シクロヘキセンー１−イル）−ピ
ペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−メチル−５−イソ
プロピル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジ
ン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５，５−ジイソプロピ
ル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−エチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−エチル−６−エチ
ル−ｌ−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−イソプロピル−６
−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジ
ン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−イソプロピル−６
−エチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジ
ン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−インプロビル−６
−イソプロビル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピ
ペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−６−エチル−ｌ−シク
ロヘキセン−１−イル）−ピペラジン 欠配の一般式！の化合物及びその塩及び水和物は高い治
療的効果を有し特に好ましいものであシ、そして事実ラ
セミ化合物の形態ならびに光学的に活性なアイソマー及
びジアステレオアイソマーの形態にある： １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５，５−ジメチル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−メチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−イソプロピル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−フェニル−６−メ
チル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５，５−ジメチル−６
−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジ
ン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５，５−ジメチル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−（１，４−ジアザ−シ
クロへブタン） ｌ−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−メチル−６−メチ
ル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（ａ−オキソ−５−チェニル（２）−
１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン 本発明による式ｌの化合物及びその酸付加塩は有用な薬
理学的性質を有する。それらは動脈血圧の低下及び末梢
脈管ならびに冠状血管中へ血流促進に適する。それらは
心臓血管系の有効な調整剤であることが実証されそして
特に高血圧症の処置に適用することができる。それらは
更に心不全症の処置及び眼の内部血圧の低下用に適して
いる。
式夏の化合物を次に掲げる＝ １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（ａ−オキソ−５−メチル−５−エチ
ル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５，５−ジエチル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−メチル−５−（？
Ｌ−プロピル）−１−シクロヘキセンー１−イル）−ピ
ペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−メチル−５−イソ
プロピル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジ
ン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５，５−ジイソプロピ
ル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−エチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−エチル−６−エチ
ル−ｌ−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−イソプロピル−６
−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジ
ン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−イソプロピル−６
−エチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジ
ン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−インプロビル−６
−イソプロビル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピ
ペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−６−エチル−ｌ−シク
ロヘキセン−１−イル）−ピペラジン 欠配の一般式！の化合物及びその塩及び水和物は高い治
療的効果を有し特に好ましいものであシ、そして事実ラ
セミ化合物の形態ならびに光学的に活性なアイソマー及
びジアステレオアイソマーの形態にある： １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５，５−ジメチル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−メチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−イソプロピル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−フェニル−６−メ
チル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５，５−ジメチル−６
−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジ
ン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５，５−ジメチル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−（１，４−ジアザ−シ
クロへブタン） ｌ−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−メチル−６−メチ
ル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（ａ−オキソ−５−チェニル（２）−
１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン 本発明による式ｌの化合物及びその酸付加塩は有用な薬
理学的性質を有する。それらは動脈血圧の低下及び末梢
脈管ならびに冠状血管中へ血流促進に適する。それらは
心臓血管系の有効な調整剤であることが実証されそして
特に高血圧症の処置に適用することができる。それらは
更に心不全症の処置及び眼の内部血圧の低下用に適して
いる。
それらの比較的長い効力持続期間及びアルファ１礼叱ブ
タ−に対する大きい選択性が顕著である。
タ−に対する大きい選択性が顕著である。
本発明の式ｌの化合物は構造類似の化合物に対し予期で
きない程卓越した上記の性質を有する。
きない程卓越した上記の性質を有する。
これらは特に持続する抗高血圧性作用をラット、家兎及
び猫にあられす。その際要する投薬量は極度に少なく体
重１に９ａシ１−１００μＩである。
び猫にあられす。その際要する投薬量は極度に少なく体
重１に９ａシ１−１００μＩである。
人間の場合動脈血圧の低下には０．０１〜５ｏｑ７日、
特に０．１〜５ダ／日が適当である。これらの投薬量は
心不全症の処置に対しても適する。
特に０．１〜５ダ／日が適当である。これらの投薬量は
心不全症の処置に対しても適する。
本発明の化合物及びその酸付加塩は更に、それらの高い
アルファー交換神経破壊性の故に、眼の内部高血圧（緑
内障）の低下に適用することがでキル。投薬量は０．０
１〜１％水溶液に相当する０、１〜１０ダ／−の好まし
い濃度でｌ眼当シ好ましくは数滴づつ２〜３回／日であ
る。
アルファー交換神経破壊性の故に、眼の内部高血圧（緑
内障）の低下に適用することがでキル。投薬量は０．０
１〜１％水溶液に相当する０、１〜１０ダ／−の好まし
い濃度でｌ眼当シ好ましくは数滴づつ２〜３回／日であ
る。
本発明によれば弐！の化合物またはその薬剤学的に許容
しうる塩と薬剤学的に許容しうる希釈剤または担体とを
含有する薬剤組成物が提供される。
しうる塩と薬剤学的に許容しうる希釈剤または担体とを
含有する薬剤組成物が提供される。
本発明の化合物は常用の薬剤学的に許容しうる希釈剤ま
たは担体と、場合により他の補助剤と共に、混合しそし
て例えば経口的または非経口的に投与することができる
。それらは錠剤、丸薬、シロップ、懸濁物及び液体の形
態で経口的に、または溶液もしくは懸濁物の形態で非経
口的に投与することができる。経口的に投与する調剤は
１またはそれ以上の添加剤例えば甘味料、芳香料、色素
及び保存剤を含有することができる。錠剤は有効成分と
共に常用の薬剤学的に許容しうる補助剤を混合して含有
することができ、それらは例えば炭酸カルシウム、炭酸
ナトリウム、ラクトース及びタルクの如き希釈剤、殿粉
またはアルギン酸の如き造粒剤及び経口服用に際し錠剤
の崩壊を促進する剤、殿粉及びゼラチンの如き結合剤、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクの
如き滑剤である。
たは担体と、場合により他の補助剤と共に、混合しそし
て例えば経口的または非経口的に投与することができる
。それらは錠剤、丸薬、シロップ、懸濁物及び液体の形
態で経口的に、または溶液もしくは懸濁物の形態で非経
口的に投与することができる。経口的に投与する調剤は
１またはそれ以上の添加剤例えば甘味料、芳香料、色素
及び保存剤を含有することができる。錠剤は有効成分と
共に常用の薬剤学的に許容しうる補助剤を混合して含有
することができ、それらは例えば炭酸カルシウム、炭酸
ナトリウム、ラクトース及びタルクの如き希釈剤、殿粉
またはアルギン酸の如き造粒剤及び経口服用に際し錠剤
の崩壊を促進する剤、殿粉及びゼラチンの如き結合剤、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクの
如き滑剤である。
適当な担体は例えば乳糖（ラクトース）、ゼラチン、と
うもろこし殿粉、ステアリン酸、エタノール、プロピレ
ングリコール、テトラヒドロフリルアルコールのエーテ
ル及び水である。
うもろこし殿粉、ステアリン酸、エタノール、プロピレ
ングリコール、テトラヒドロフリルアルコールのエーテ
ル及び水である。
錠剤は胃−腸管内における崩壊及び吸収を緩やかにする
ため公知法によシ被覆することができ、それによって有
効成分の活性を長期間に亘って延ばすことができる。同
じく懸濁物の場合、有効成分を補助剤と混合することが
でき、この補助剤はかような組成物の調製に常用されて
いるもので、例えばメチルセルロース、トラカントゴム
またはアルギン酸ナトリウムの如き懸濁剤、レシチン、
ポリエチレンステアレート及びポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエートの如き湿潤剤、及びエチルパラヒ
ドロキシベンゾエートの如き保存剤である。カプセル剤
は有効成分を単独にまたは炭酸カルシウム、リン酸カル
シウムもしくはカオリンの如き固体希釈剤と混合して含
有することができる。注射調剤もまた公知法によシ処方
される。
ため公知法によシ被覆することができ、それによって有
効成分の活性を長期間に亘って延ばすことができる。同
じく懸濁物の場合、有効成分を補助剤と混合することが
でき、この補助剤はかような組成物の調製に常用されて
いるもので、例えばメチルセルロース、トラカントゴム
またはアルギン酸ナトリウムの如き懸濁剤、レシチン、
ポリエチレンステアレート及びポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエートの如き湿潤剤、及びエチルパラヒ
ドロキシベンゾエートの如き保存剤である。カプセル剤
は有効成分を単独にまたは炭酸カルシウム、リン酸カル
シウムもしくはカオリンの如き固体希釈剤と混合して含
有することができる。注射調剤もまた公知法によシ処方
される。
薬剤学的調剤は有効成分を０．１〜ｓｏｗ、％に１〜９
０チの量で含有することができ、残部は担体または添加
剤である。調製及び投薬の観点からして錠剤及びカプセ
ルの如き固形調剤が好ましい。
０チの量で含有することができ、残部は担体または添加
剤である。調製及び投薬の観点からして錠剤及びカプセ
ルの如き固形調剤が好ましい。
調剤は好ましくは有効成分を０．１〜５０１ｎ９の量で
含有する。
含有する。
一般式Ｉの新規化合物は欠配の方法によって得ることが
できるニ 一般式１の化合物を製造するための第一の方法は、一般
式■ （式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素、
またはアルキルメルカプト、好ましくはメチルメルカプ
トでメジ、そしてＲ６及びＲ７は上記の意味を有す） のキナゾリン誘導体を、一般式■ （式中、Ｒ１−Ｒ５及びｎは上記の意味を有す）のピペ
ラジンもしくはホモピペラジンのシクロヘキサノン誘導
体と反応させることを特徴とする。
できるニ 一般式１の化合物を製造するための第一の方法は、一般
式■ （式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素、
またはアルキルメルカプト、好ましくはメチルメルカプ
トでメジ、そしてＲ６及びＲ７は上記の意味を有す） のキナゾリン誘導体を、一般式■ （式中、Ｒ１−Ｒ５及びｎは上記の意味を有す）のピペ
ラジンもしくはホモピペラジンのシクロヘキサノン誘導
体と反応させることを特徴とする。
反応は適当な溶剤または分散剤、例えばトルエン、キシ
レン、ハロゲン化炭化水素、好ましくはクロロベンゼン
、またはアルコール、好ましくはイソアミルアルコール
中で行なわれる。反応は溶剤の沸点、好ましくは８０〜
１５０℃の温度で起る。反応成分層と厘のモル比は１：
ｌである。好ましくは１０チ過剰の化合物■が用いられ
る。また炭酸カリまたはトリエチルアミンの如き酸結合
剤を用いて操作することもできる。
レン、ハロゲン化炭化水素、好ましくはクロロベンゼン
、またはアルコール、好ましくはイソアミルアルコール
中で行なわれる。反応は溶剤の沸点、好ましくは８０〜
１５０℃の温度で起る。反応成分層と厘のモル比は１：
ｌである。好ましくは１０チ過剰の化合物■が用いられ
る。また炭酸カリまたはトリエチルアミンの如き酸結合
剤を用いて操作することもできる。
式ｎの出発化合物の製造は知られておシ、または文献で
公知の類似方法により行なうことができる（例えばハＣ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ 、Ｌｏｎｄｏｎ 、 １９４８゜１７
６４頁；米国特許第３．５１１．８３６号；Ｊ。
公知の類似方法により行なうことができる（例えばハＣ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ 、Ｌｏｎｄｏｎ 、 １９４８゜１７
６４頁；米国特許第３．５１１．８３６号；Ｊ。
ｍｇｄ、ＣＡｇｍ、２０，１４８（１９７７））。弐■
においてＸ−５−アルキルの化合物も同じく知られてい
る（ドイツ特許公開公報第１．６２０．１３８号）。式
ｍの中間体化合物は新規である。
においてＸ−５−アルキルの化合物も同じく知られてい
る（ドイツ特許公開公報第１．６２０．１３８号）。式
ｍの中間体化合物は新規である。
一般式Ｉの化合物を製造するための第二の方法は、Ｘ、
Ｒ６及びＲ７が上記の意味を有する一般式■のキナゾリ
ン誘導体より出発し、これと一般式■のピペラジンまた
はホモピペラジン（ｌ、４−ジアザシクロへブタン）と
を公知法（類似法ドイツ特許公開公報第１．６２０．１
３８号及び米国特許第４．００１．２３７号）によシ反
応させる。式■の化合物は保護基Ｑ１例えばアシル基、
好ましくは容易に分離されうるホルミル基またはカルボ
アルコキシ基、でマスクされる。保護基は第一の場合酸
加水分解的にそして第二の場合先ずアルカリ加水分解的
に次いで酸加水分解的に、最初に得られる式Ｖの反応生
成物から分離され、そして式■の反応生成物が得られる
。ピペラジンまたはホモピペラジンの第二のイミノ基の
反応に対する保護基として例えば臭化水素酸もまたアミ
ンに対し１：ｌの比で関与させることができ、かくして
ピペラジンまたはホモピペラジンはモノヒドロブロマイ
ドとして存在する： （１） （Ｐ／） （Ｖ） （■） 特許請求の範囲第１項記載の一般式■の化合物を製造す
るための第二の方法は、一般式■（式中、Ｒ６，Ｒ７及
びｎｒｔｚ上記の意味を有す） の化合物を、一般式■ （式中、Ｒ１，Ｒ６ｔｉ上記の意味を有す）の１．３−
ジオキソシクロヘキサンと反応させることを特徴とする
。
Ｒ６及びＲ７が上記の意味を有する一般式■のキナゾリ
ン誘導体より出発し、これと一般式■のピペラジンまた
はホモピペラジン（ｌ、４−ジアザシクロへブタン）と
を公知法（類似法ドイツ特許公開公報第１．６２０．１
３８号及び米国特許第４．００１．２３７号）によシ反
応させる。式■の化合物は保護基Ｑ１例えばアシル基、
好ましくは容易に分離されうるホルミル基またはカルボ
アルコキシ基、でマスクされる。保護基は第一の場合酸
加水分解的にそして第二の場合先ずアルカリ加水分解的
に次いで酸加水分解的に、最初に得られる式Ｖの反応生
成物から分離され、そして式■の反応生成物が得られる
。ピペラジンまたはホモピペラジンの第二のイミノ基の
反応に対する保護基として例えば臭化水素酸もまたアミ
ンに対し１：ｌの比で関与させることができ、かくして
ピペラジンまたはホモピペラジンはモノヒドロブロマイ
ドとして存在する： （１） （Ｐ／） （Ｖ） （■） 特許請求の範囲第１項記載の一般式■の化合物を製造す
るための第二の方法は、一般式■（式中、Ｒ６，Ｒ７及
びｎｒｔｚ上記の意味を有す） の化合物を、一般式■ （式中、Ｒ１，Ｒ６ｔｉ上記の意味を有す）の１．３−
ジオキソシクロヘキサンと反応させることを特徴とする
。
この縮合は溶剤中で高められた温度、好ましくは沸騰ト
ルエン中で行なわれる。
ルエン中で行なわれる。
式■の１，３−ジオキソシクロヘキサン及びその互変異
性体は公知でｓｂまたは公知法によって得ることができ
る。その製造は好ましくは次の二つの反応方法の一つに
従って行なわれる（Ｒ＝低級アルキル）： Ｈ′ Ｒ４ １ 方法α）においては、モノ置換されたまたは置換されて
いないマロンエステルを不飽和ケトンと反応させる。こ
のケトンはアルカリ性または酸性条件下における二つの
ケトンまたは一つのケトンと一つのアルデヒドとの縮合
（アルドール縮合）によって得られる。
性体は公知でｓｂまたは公知法によって得ることができ
る。その製造は好ましくは次の二つの反応方法の一つに
従って行なわれる（Ｒ＝低級アルキル）： Ｈ′ Ｒ４ １ 方法α）においては、モノ置換されたまたは置換されて
いないマロンエステルを不飽和ケトンと反応させる。こ
のケトンはアルカリ性または酸性条件下における二つの
ケトンまたは一つのケトンと一つのアルデヒドとの縮合
（アルドール縮合）によって得られる。
方法ｂ）においては、モノ置換されたまたは置換されて
いないβ−ケト酸エステルと置換されたアクリル酸エス
テルとを反応させる。
いないβ−ケト酸エステルと置換されたアクリル酸エス
テルとを反応させる。
最初に形成された反応生成物を鹸化及び脱カルポキフル
化した後代■の化合物が得られる。
化した後代■の化合物が得られる。
反応に用いられる出発化合物は公知であるかまたは公知
の方法によってつくることができる。
の方法によってつくることができる。
成る場合、特にＲ４で置換されている本発明化合物を製
造する場合、式■または■の１，３−ジオキソ−シクロ
ヘキサン誘導体はレゾルシン誘導体■を触媒好ましくは
ラネーニッケルの存在下に水素化することによって製造
される： （■） （Ｋ） 本発明による一般式曹の中間体は文献に記載されていな
い。一般式厘で基Ｒ１〜Ｒ６及びｎが上記の意味を有す
る化合物の製造法は、ピペラジンまたはホモピペラジン
を、基Ｒ１〜Ｒ１１が上記の意味を有する一般式■の化
合物と縮合させることを特徴とする。反応は溶剤中高温
で、好ましくは沸騰トルエン中で行なわれる。生成した
塩基性化合物は対応する酸付加塩に変えることができ、
例えばそれを治療学的に有用な無機もしくは有機の酸ま
たは対応するアニオン交換体と反応させ、そして所望の
塩を単離する。酸付加塩は、例えば金属水酸化物、アン
モニアまたはヒドロキシルイオン交換体で処理すること
によシ遊離の化合物に変えることができる。治療学的に
有用な酸は例えば無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、リン酸、硝酸もしくは過塩素酸、または有機酸例えば
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、
乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピロぶどう酸、フ
ェニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、アントラ
ニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アミン
サリチル酸、エンボン酸、ニコチン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシ−エタンスルホン酸
、エチレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ハロゲノ
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレン
スルホン酸及びスルファニル酸の如きカルボン酸または
スルホン酸；メチオニン、トリプトファン、リジン及び
アルギニンである。
造する場合、式■または■の１，３−ジオキソ−シクロ
ヘキサン誘導体はレゾルシン誘導体■を触媒好ましくは
ラネーニッケルの存在下に水素化することによって製造
される： （■） （Ｋ） 本発明による一般式曹の中間体は文献に記載されていな
い。一般式厘で基Ｒ１〜Ｒ６及びｎが上記の意味を有す
る化合物の製造法は、ピペラジンまたはホモピペラジン
を、基Ｒ１〜Ｒ１１が上記の意味を有する一般式■の化
合物と縮合させることを特徴とする。反応は溶剤中高温
で、好ましくは沸騰トルエン中で行なわれる。生成した
塩基性化合物は対応する酸付加塩に変えることができ、
例えばそれを治療学的に有用な無機もしくは有機の酸ま
たは対応するアニオン交換体と反応させ、そして所望の
塩を単離する。酸付加塩は、例えば金属水酸化物、アン
モニアまたはヒドロキシルイオン交換体で処理すること
によシ遊離の化合物に変えることができる。治療学的に
有用な酸は例えば無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、リン酸、硝酸もしくは過塩素酸、または有機酸例えば
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、
乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピロぶどう酸、フ
ェニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、アントラ
ニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アミン
サリチル酸、エンボン酸、ニコチン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシ−エタンスルホン酸
、エチレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ハロゲノ
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレン
スルホン酸及びスルファニル酸の如きカルボン酸または
スルホン酸；メチオニン、トリプトファン、リジン及び
アルギニンである。
上記の酸の塩または他の塩例えばピクリン酸塩はまた得
られた塩基の精製用にも用いることができる；塩基を塩
に変換し、この塩を分離しそして塩から塩基を遊離する
。遊離の化合物とその塩の形態の化合物との間の密接な
関係の見地からして、この情況下に一つの化合物に言及
する場合にはいつでもその対応する塩をもまた意図する
ものである。但しそのときの状況のもとてそれが可能で
おシまたは適当でらるものに限る。
られた塩基の精製用にも用いることができる；塩基を塩
に変換し、この塩を分離しそして塩から塩基を遊離する
。遊離の化合物とその塩の形態の化合物との間の密接な
関係の見地からして、この情況下に一つの化合物に言及
する場合にはいつでもその対応する塩をもまた意図する
ものである。但しそのときの状況のもとてそれが可能で
おシまたは適当でらるものに限る。
一般式１の化合物は反応混合物から塩基としてまたはそ
の塩の形で分離することができる。塩基としてそれらは
適当な無機または有機の酸を用い公知法によって塩に転
換される。
の塩の形で分離することができる。塩基としてそれらは
適当な無機または有機の酸を用い公知法によって塩に転
換される。
生理学的に許容しうる塩が好ましい。この場合無機酸と
しては例えば塩酸の如きノ・ロゲン化水素酸または硫酸
、そして有機酸としては例えばフマル酸、マレイン酸、
クエン酸及び酒石酸が適当である。
しては例えば塩酸の如きノ・ロゲン化水素酸または硫酸
、そして有機酸としては例えばフマル酸、マレイン酸、
クエン酸及び酒石酸が適当である。
塩基の溶液を適当な酸のアルコール性溶液と反応させる
と、エーテル付加の後項が得られる。
と、エーテル付加の後項が得られる。
ジアステレオマーは、その構成成分の物理−化学的差異
に基づく公知法、例えばクロマトグラフィー及び／また
は分別結晶によって、それらのラセミ変態に分別するこ
とができる。
に基づく公知法、例えばクロマトグラフィー及び／また
は分別結晶によって、それらのラセミ変態に分別するこ
とができる。
ラセミ化合物は公知方法に従って分割するεとができる
。例えば光学的に活性な溶剤から微生物の助けにより再
結晶するかまたはラセミ化合物と塩を形成する光学的に
活性な酸と反応させるかし、そしてジアステレオマーの
分離は分別結晶によって行ない、このものから適当な剤
の作用によυ対掌体を遊離することができる。特に普通
用いられる光学的に活性な酸は、例えばｄ−及びｌ−形
の酒石酸、ジーｏ−）ルイル酒石酸、リンゴ酸、マンデ
ル酸、ショウノウスルホン酸またはキニン酸である。有
利には、二つの対掌体のよシ活性なものが分離される。
。例えば光学的に活性な溶剤から微生物の助けにより再
結晶するかまたはラセミ化合物と塩を形成する光学的に
活性な酸と反応させるかし、そしてジアステレオマーの
分離は分別結晶によって行ない、このものから適当な剤
の作用によυ対掌体を遊離することができる。特に普通
用いられる光学的に活性な酸は、例えばｄ−及びｌ−形
の酒石酸、ジーｏ−）ルイル酒石酸、リンゴ酸、マンデ
ル酸、ショウノウスルホン酸またはキニン酸である。有
利には、二つの対掌体のよシ活性なものが分離される。
しかし本発明によれば不斉合成によって純粋な対掌体を
得ることも可能である。
得ることも可能である。
以下の実施例は本発明を説明するだめのもので実施例１
（３−オキソ−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン
−１−イル）−ピペラジン 下記成分の混合物： １．３−ジオキソ−５，５−ジメチル−シクロヘキサン
（“ジメドン′″）２＆（１（０，２モル）水を含まな
いピペラジン５１．７ＩＩ（０，６モル）、及び トルエン２５〇− を、還流下に水分離器を用い３時間加熱煮沸する。
−１−イル）−ピペラジン 下記成分の混合物： １．３−ジオキソ−５，５−ジメチル−シクロヘキサン
（“ジメドン′″）２＆（１（０，２モル）水を含まな
いピペラジン５１．７ＩＩ（０，６モル）、及び トルエン２５〇− を、還流下に水分離器を用い３時間加熱煮沸する。
次いで減圧下に浴温６０℃でトルエン及び過剰のピペラ
ジンの大部分を蒸留除去する。残渣をクロロホルム３０
０−に溶かす。ピペラジン及びジメドンを除去するため
クロロホルム溶液を水５〇−づつと共に３回振盪する。
ジンの大部分を蒸留除去する。残渣をクロロホルム３０
０−に溶かす。ピペラジン及びジメドンを除去するため
クロロホルム溶液を水５〇−づつと共に３回振盪する。
クロ日ホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した後これを
濃縮する。残渣は固化し、１１２〜１１５℃の融点を示
す（収量：２５．２Ｎ＝６０チ、黄色結晶）。トルエン
／シクロヘキサン（１：２（Ｖ））から再結晶した試料
（３−オキソ−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン
−１−イル）−ピペラジンは１１５〜１１６℃で溶融す
る。
濃縮する。残渣は固化し、１１２〜１１５℃の融点を示
す（収量：２５．２Ｎ＝６０チ、黄色結晶）。トルエン
／シクロヘキサン（１：２（Ｖ））から再結晶した試料
（３−オキソ−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン
−１−イル）−ピペラジンは１１５〜１１６℃で溶融す
る。
ＲＦ−値：０．３９
流通剤（Ｌａｕｆｍｉｔｔａｌ ） ： ）ｔ チルフ
ルコール／酢酸エステル／ジエチルアミン＝５０：４５
：５（Ｖ） ＤＣ−完成プｖ −） （Ｆｇｒｔｉｇｐｌａｔｔｇ
） ：濃縮ゾーンを有するシリカゲル６０Ｆ□、、ＭＥ
ＲＣＫＡ１８４６ 実施例２ （３−オキソ−５，５−ジメチルー１−シクロヘキセン
−１−イル）−ホモピペラジン 下記混合物： ジメドン９．８１１（０，０７モル） １．４−ジアザ−シクロへブタン（ホモピペラジン）、
無水、２１．０．９（０，２１モル）、及びトルエン１
５〇− を水分離器で還流下に３時間加熱煮沸する。トルエン及
び過剰のホモピペラジンを除去（浴二６０℃、減圧）し
た後、残渣をクロロホルム２０−に浴かし、４０ＯＮ−
シリカゲルＳ−カラムによるクロマトグラフィーで精製
する（クロロホルムで溶離、メタノールの上昇分（１〜
１０チ）含有）。
ルコール／酢酸エステル／ジエチルアミン＝５０：４５
：５（Ｖ） ＤＣ−完成プｖ −） （Ｆｇｒｔｉｇｐｌａｔｔｇ
） ：濃縮ゾーンを有するシリカゲル６０Ｆ□、、ＭＥ
ＲＣＫＡ１８４６ 実施例２ （３−オキソ−５，５−ジメチルー１−シクロヘキセン
−１−イル）−ホモピペラジン 下記混合物： ジメドン９．８１１（０，０７モル） １．４−ジアザ−シクロへブタン（ホモピペラジン）、
無水、２１．０．９（０，２１モル）、及びトルエン１
５〇− を水分離器で還流下に３時間加熱煮沸する。トルエン及
び過剰のホモピペラジンを除去（浴二６０℃、減圧）し
た後、残渣をクロロホルム２０−に浴かし、４０ＯＮ−
シリカゲルＳ−カラムによるクロマトグラフィーで精製
する（クロロホルムで溶離、メタノールの上昇分（１〜
１０チ）含有）。
得られた精製された両分を一緒にして濃縮する。
油状の（３−オキソ−５，５−ジメチル−１−シクロヘ
キセン−１−イル）−ホモピペラジン１１．４ＩＩ（＝
７３チ収量）が残る。
キセン−１−イル）−ホモピペラジン１１．４ＩＩ（＝
７３チ収量）が残る。
塩酸塩をつくるため、上記の量を無水エチルアルコール
５０−に溶かしそしてエチルアルコール中に溶かした塩
化水素を反応させる。無水のエーテルを添加した後、ジ
塩化水素塩／モノ水和物が沈殿する。無水のエーテルで
洗浄して、（３−オキソ−５、ｓ−ジメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−ホモピペラジン塩化水素塩、
融点２０８〜２１２℃、の１０．７Ｉ（収量４９％）を
得る。
５０−に溶かしそしてエチルアルコール中に溶かした塩
化水素を反応させる。無水のエーテルを添加した後、ジ
塩化水素塩／モノ水和物が沈殿する。無水のエーテルで
洗浄して、（３−オキソ−５、ｓ−ジメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−ホモピペラジン塩化水素塩、
融点２０８〜２１２℃、の１０．７Ｉ（収量４９％）を
得る。
ＲＦ−値：０．３９（実施例１記載の条件）実施例３
〔３−オキソ−５−（Ｏ−クロロフェニル）−１−シク
ロヘキセン−１−イル〕−ヒペラジン下記混合物： １．３−ジオキソ−５−（Ｏ−クロロフェニル）−シク
ロヘキサン２４．０１！（０，１０８モル）、ピペラジ
ン、無水、２Ｂ、４１Ｉ（０，３３モル）、及びトルエ
ン２７〇− を水分離器で５時間還流下に加熱煮沸する。トルエンを
熱時減圧下に蒸留除去し、残渣をクロロホルムに溶かす
。この溶液を過剰のピペラジン除去のため水と共に３回
振盪しそして硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮した溶液
をカラムクロマトグラフィーで精製する（実施例２相当
）。両分の一部分は純粋な形態の塩基〔３−オキソ−５
−（ｏ−クロロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−
イル〕−ピペラジン、融点１５９〜１６０℃、を６．５
９含み、他の部分はまだ精製されていない。
ロヘキセン−１−イル〕−ヒペラジン下記混合物： １．３−ジオキソ−５−（Ｏ−クロロフェニル）−シク
ロヘキサン２４．０１！（０，１０８モル）、ピペラジ
ン、無水、２Ｂ、４１Ｉ（０，３３モル）、及びトルエ
ン２７〇− を水分離器で５時間還流下に加熱煮沸する。トルエンを
熱時減圧下に蒸留除去し、残渣をクロロホルムに溶かす
。この溶液を過剰のピペラジン除去のため水と共に３回
振盪しそして硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮した溶液
をカラムクロマトグラフィーで精製する（実施例２相当
）。両分の一部分は純粋な形態の塩基〔３−オキソ−５
−（ｏ−クロロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−
イル〕−ピペラジン、融点１５９〜１６０℃、を６．５
９含み、他の部分はまだ精製されていない。
後者の部分を７ユウ酸塩として精製する：６．２ｇ、融
点２２５〜２２７℃（分解）の白色塩。塩基へ戻して更
に５．０ｇを得る。
点２２５〜２２７℃（分解）の白色塩。塩基へ戻して更
に５．０ｇを得る。
合計収量： １１．５．９ （＝３６．７チ）ＲＦ−値
：０．３８（実施例１記載の条件）実施例４ （３−オキソ−６−シクロヘキシル−１−シクロヘキセ
ン−１−イル）−ピペラジン 下記混合物： １．３−ジオキソ−６−シクロヘキジルーシクロヘキサ
ン９．１１１（０，０５モル）、ピペラジン、無水、１
１９１９’（０，１５モル）、及び トルエン１５０ｍ を実施例１に記載のように反応させそして後処理する。
：０．３８（実施例１記載の条件）実施例４ （３−オキソ−６−シクロヘキシル−１−シクロヘキセ
ン−１−イル）−ピペラジン 下記混合物： １．３−ジオキソ−６−シクロヘキジルーシクロヘキサ
ン９．１１１（０，０５モル）、ピペラジン、無水、１
１９１９’（０，１５モル）、及び トルエン１５０ｍ を実施例１に記載のように反応させそして後処理する。
精製のためカラムクロマトグラフィーに付する（実施例
２相当）。（３−オキソ−６−シクロヘキジルー１−シ
クロヘキセン−１−イル）−ピペラジンを油として９．
９１１Ｃ＝７６％収量）得、ＲＦ−値０．３６（実施例
１相当の条件）。ジ塩酸塩は２５８〜２６１℃（分解）
で溶融する。
２相当）。（３−オキソ−６−シクロヘキジルー１−シ
クロヘキセン−１−イル）−ピペラジンを油として９．
９１１Ｃ＝７６％収量）得、ＲＦ−値０．３６（実施例
１相当の条件）。ジ塩酸塩は２５８〜２６１℃（分解）
で溶融する。
上記で使用した１、３−ジオキソ−６−シクロヘキシル
ーシクロヘキサンＦ１指定処方（Ｆｒ１ｅｄ−１＆ｎｄ
ｅｒｓ Ｆｏｒｔａｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ｔｇｅｒ
ｆａｒｂｅｎ−ｆａｂｒｉｋａｔｉｏｎ ２２．６１８
． Ｖｅｒｌａｇ ＪｕｌｉｕｓＳｐｒｉｎｇａｒ、
Ｂｅｒｌｉｎ及びドイツ特許第６２１，９１５号）に従
い公知のレゾルシン誘導体から次のようにして製造した
： ４−シクロヘキシルレゾルシン２０．０．９ （０，１
０４モル）を１ｏｚ苛性ソーダ液４０−に溶かしそして
ラネー・ニッケル５ｇの存在下にオートクレーブ中９０
°、２０バールで５時間水素化する。
ーシクロヘキサンＦ１指定処方（Ｆｒ１ｅｄ−１＆ｎｄ
ｅｒｓ Ｆｏｒｔａｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ｔｇｅｒ
ｆａｒｂｅｎ−ｆａｂｒｉｋａｔｉｏｎ ２２．６１８
． Ｖｅｒｌａｇ ＪｕｌｉｕｓＳｐｒｉｎｇａｒ、
Ｂｅｒｌｉｎ及びドイツ特許第６２１，９１５号）に従
い公知のレゾルシン誘導体から次のようにして製造した
： ４−シクロヘキシルレゾルシン２０．０．９ （０，１
０４モル）を１ｏｚ苛性ソーダ液４０−に溶かしそして
ラネー・ニッケル５ｇの存在下にオートクレーブ中９０
°、２０バールで５時間水素化する。
反応混合物をアルコールを用いてオートクレーブから洗
い出す。触媒を除去した後溶液を９０チ酢酸１００−で
ゆっくり処理する。水を添加した後反応生成物が晶出す
る。これを減圧下にＮ ａ ＯＨ上で乾燥する。１．３
−ジオキソ−６−シクロヘキジルーシクロヘキサ７、融
点１ ａ ７〜１４０℃、をＩＺ９１Ｉ得る。酢酸エス
テルから再結晶した後生成物は１４２〜１４４℃（文献
値）で溶融する。
い出す。触媒を除去した後溶液を９０チ酢酸１００−で
ゆっくり処理する。水を添加した後反応生成物が晶出す
る。これを減圧下にＮ ａ ＯＨ上で乾燥する。１．３
−ジオキソ−６−シクロヘキジルーシクロヘキサ７、融
点１ ａ ７〜１４０℃、をＩＺ９１Ｉ得る。酢酸エス
テルから再結晶した後生成物は１４２〜１４４℃（文献
値）で溶融する。
収量１１．ＩＩＩ（＝５５チ）。
（続き）
１゜ Ｉ Ｂ α−ナフチル ＨＨＢ
２０ １ Ｂ Ｃ６Ｈ，Ｅ Ｃ，Ｈ，Ｂ２１ １ ＨＣ
Ｍ、 ＣＭ、ＣＭ、 Ｂ２１１１１ １ Ｈ２−７う＝
ル１１ ＨＢ２１ｂ Ｉ Ｈ２−チェニル ＨＨＨ ｌ） 実施例１相当の条件 塩基 １７３−１７８ ０．２８ 塩基 ２３０−２３２ ０．３４ ２ＨＣ１％ＦＩ、０ ２５６−２５７ 塩基 １１８−１１９ ０．３１ ２Ｈｃｔ ２７３−２７４ ０．５５ 塩基 １０７−１０９ ０．３７ 本発明による弐Ｉの化合物の製造は以下の実施例で説明
される： 実施例２２ １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−、ａ−（ａ−オキシー５，５−ジメチルー
１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン−ジ塩酸
塩−ジ水和物 下記混合物： ２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾ
リン４．８＃（０，０２モル）、（３−オキソ−５，５
−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラ
ジン４．６．９（０，０２２モル）、及び イソアミルアルコール８０ｍ１ を攪拌下に３時間煮沸還流する。反応の過程でモノ塩酸
塩が沈殿する。−夜放置後結晶を吸引濾過する。イソア
ミルアルコール４０ｍ１．純アセトン４０ｍづつ２回及
び純エーテル４０〃にで洗浄し、乾燥した後１−（４−
アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー２−イル）
−４−（３−オキソ−５，５−ジメチル−１−シクロヘ
キセン−１−イル）−ピペラジンの塩酸塩７．１９を得
る。
Ｍ、 ＣＭ、ＣＭ、 Ｂ２１１１１ １ Ｈ２−７う＝
ル１１ ＨＢ２１ｂ Ｉ Ｈ２−チェニル ＨＨＨ ｌ） 実施例１相当の条件 塩基 １７３−１７８ ０．２８ 塩基 ２３０−２３２ ０．３４ ２ＨＣ１％ＦＩ、０ ２５６−２５７ 塩基 １１８−１１９ ０．３１ ２Ｈｃｔ ２７３−２７４ ０．５５ 塩基 １０７−１０９ ０．３７ 本発明による弐Ｉの化合物の製造は以下の実施例で説明
される： 実施例２２ １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−、ａ−（ａ−オキシー５，５−ジメチルー
１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン−ジ塩酸
塩−ジ水和物 下記混合物： ２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾ
リン４．８＃（０，０２モル）、（３−オキソ−５，５
−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラ
ジン４．６．９（０，０２２モル）、及び イソアミルアルコール８０ｍ１ を攪拌下に３時間煮沸還流する。反応の過程でモノ塩酸
塩が沈殿する。−夜放置後結晶を吸引濾過する。イソア
ミルアルコール４０ｍ１．純アセトン４０ｍづつ２回及
び純エーテル４０〃にで洗浄し、乾燥した後１−（４−
アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー２−イル）
−４−（３−オキソ−５，５−ジメチル−１−シクロヘ
キセン−１−イル）−ピペラジンの塩酸塩７．１９を得
る。
融点２６７〜２６８℃（分解）、収量７８チ。
塩基へ、転換するため塩酸塩を水１４０ｄに溶かし、濃
厚アンモニア溶液で水冷下に処理する。沈殿した塩基を
クロロホルム１２０−づつで２回抽出しそして硫酸ナト
リウムで乾燥する。クロロホルム溶液を濃縮した後残渣
をアセトニトリル約４００ｄから再結晶する。塩基１−
（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー２−
イル）−４−（３−オキソ−５，５−ジメチル−１−シ
クロヘキセン−１−イル）−ヒペラシンヲ融点１８６〜
１８８℃の淡黄色物質として得る。
厚アンモニア溶液で水冷下に処理する。沈殿した塩基を
クロロホルム１２０−づつで２回抽出しそして硫酸ナト
リウムで乾燥する。クロロホルム溶液を濃縮した後残渣
をアセトニトリル約４００ｄから再結晶する。塩基１−
（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー２−
イル）−４−（３−オキソ−５，５−ジメチル−１−シ
クロヘキセン−１−イル）−ヒペラシンヲ融点１８６〜
１８８℃の淡黄色物質として得る。
塩基のジ塩酸塩／ジ水和物への転換：塩基１０ｇをメタ
ノール３０−に溶かし、水冷下に濃硫酸０．５−で処理
する。エーテル２０−を注意深く添加すると生成物が晶
出する。融点２４５〜２５５℃（分解）、収量１．０．
９０ ＲＦ−値：０．５８；流通剤：ＣＨ３０Ｈ／酢酸エステ
ル／ジエチルアミン（２０ニア０：５（Ｖ））、ＤＣ−
完成−°゛ノート：シリカゲル６０Ｆ、、、、濃縮′−
ンは、Ｍｅｒｃｌｃｓ １１８４６実施例２２α １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５，５−ジメチル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン 下記混合物： ２−ピペラジノ−４−アミノ−６，７−シメトキシーキ
ナゾリンｚ９＃（０，０１モル）、ジメドン１．４Ｆ（
０，０１モル）、及びトルエン２０７！ を水分離器で４時間還流下に加熱煮沸する。冷却後溶液
は反応生成物を析出する。これを石油エーテルで洗浄し
、アセトニトリル２２０−から再結晶する。融点１８５
〜１８７℃のものＺ６．９を得る。
ノール３０−に溶かし、水冷下に濃硫酸０．５−で処理
する。エーテル２０−を注意深く添加すると生成物が晶
出する。融点２４５〜２５５℃（分解）、収量１．０．
９０ ＲＦ−値：０．５８；流通剤：ＣＨ３０Ｈ／酢酸エステ
ル／ジエチルアミン（２０ニア０：５（Ｖ））、ＤＣ−
完成−°゛ノート：シリカゲル６０Ｆ、、、、濃縮′−
ンは、Ｍｅｒｃｌｃｓ １１８４６実施例２２α １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５，５−ジメチル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン 下記混合物： ２−ピペラジノ−４−アミノ−６，７−シメトキシーキ
ナゾリンｚ９＃（０，０１モル）、ジメドン１．４Ｆ（
０，０１モル）、及びトルエン２０７！ を水分離器で４時間還流下に加熱煮沸する。冷却後溶液
は反応生成物を析出する。これを石油エーテルで洗浄し
、アセトニトリル２２０−から再結晶する。融点１８５
〜１８７℃のものＺ６．９を得る。
７？Ｆ−値：０．５５（実施例２２に相当する条件）実
施例２３ １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（ａ−オキソ−５，５−ジメチル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−ホモピペラジ／−ジ塩
酸塩 下記混合物： ２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾ
リン１．７ＪｉＪ（０，００７モル）、（３−オキソ−
５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−
ホモピペラジンージ塩酸塩−モノ水和物２．２．９（０
，００７モル）、トリエチルアミン３．５５１１（０，
０３５モル）、及び イソアミルアルコール、無水、３〇− を１０時間還流下に加熱煮沸する。冷却後トリエチルア
ミン−塩酸塩を吸引濾過しそしてイソアミルアルコール
で洗浄する。このアルコール相ヲ減圧下に５０℃で濃縮
しそして残渣をクロロホルム２００−に溶かす。クロロ
ホルム溶液を水で２回洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥
しそして蒸発乾固する。残渣を純エタノール２（ｌｄ中
に取る。この溶液へ水冷下に１エチルアルコールに溶か
した塩化水素を導入し次いで濁り初めるまで純エーテル
を加える。沈殿した１−（４−アミノ−６，７−ジメト
キシ−キナゾリンー２−イル）−４−（３−オキソ−５
，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ホ
モピペラジン−ジ塩酸塩を吸引濾過し、純エーテルで洗
浄する。
施例２３ １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（ａ−オキソ−５，５−ジメチル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−ホモピペラジ／−ジ塩
酸塩 下記混合物： ２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾ
リン１．７ＪｉＪ（０，００７モル）、（３−オキソ−
５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−
ホモピペラジンージ塩酸塩−モノ水和物２．２．９（０
，００７モル）、トリエチルアミン３．５５１１（０，
０３５モル）、及び イソアミルアルコール、無水、３〇− を１０時間還流下に加熱煮沸する。冷却後トリエチルア
ミン−塩酸塩を吸引濾過しそしてイソアミルアルコール
で洗浄する。このアルコール相ヲ減圧下に５０℃で濃縮
しそして残渣をクロロホルム２００−に溶かす。クロロ
ホルム溶液を水で２回洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥
しそして蒸発乾固する。残渣を純エタノール２（ｌｄ中
に取る。この溶液へ水冷下に１エチルアルコールに溶か
した塩化水素を導入し次いで濁り初めるまで純エーテル
を加える。沈殿した１−（４−アミノ−６，７−ジメト
キシ−キナゾリンー２−イル）−４−（３−オキソ−５
，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ホ
モピペラジン−ジ塩酸塩を吸引濾過し、純エーテルで洗
浄する。
収量：１１．９（６０チ）、融点２５９〜２６１℃（分
解）。
解）。
エタノール／メタノール（２：１）から再結晶した試料
は２６０〜２６１℃（分解）で溶融する。
は２６０〜２６１℃（分解）で溶融する。
ＲＦ−値：０．４７（実施例２２相当する条件）実施例
２４ １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−（。
２４ １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−（。
−クロロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル〕
−ピペラジン−ジ塩酸塩−ジ水和物下記混合物： ２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾ
リン２４．ｐ（０，０１モル）、〔３−オキソ−５−（
ｏ−クロロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル
クーピペラジン３．２ｇ（０，０１１モル）、及び イソアミルアルコール４０＃Ｉ７！ を３時間還流下に加熱煮沸する（浴：１５０℃）。
−ピペラジン−ジ塩酸塩−ジ水和物下記混合物： ２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾ
リン２４．ｐ（０，０１モル）、〔３−オキソ−５−（
ｏ−クロロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル
クーピペラジン３．２ｇ（０，０１１モル）、及び イソアミルアルコール４０＃Ｉ７！ を３時間還流下に加熱煮沸する（浴：１５０℃）。
冷却後結晶を吸引濾過しそして順次イソアミルアルコー
ル２０−１純アセトン２０ゴづつで２回、及び水を含ま
ないエーテルで洗浄する。減圧下４０℃で乾燥した１−
（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー２−
イル）−４−（３−オキソ−５−（ｏ−クロロフェニル
）−１−シクロヘキセン−１−イルツーピペラジン−塩
酸塩は２２５〜２２７℃（分解）で溶離する。
ル２０−１純アセトン２０ゴづつで２回、及び水を含ま
ないエーテルで洗浄する。減圧下４０℃で乾燥した１−
（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー２−
イル）−４−（３−オキソ−５−（ｏ−クロロフェニル
）−１−シクロヘキセン−１−イルツーピペラジン−塩
酸塩は２２５〜２２７℃（分解）で溶離する。
５．０１１（９４チ収量）、黄色結晶。
塩基へ転換するため、モノ塩酸塩を水２〇−中に懸濁し
そして濃厚アンモニア溶液１５−で冷却下に処理する。
そして濃厚アンモニア溶液１５−で冷却下に処理する。
酢酸エステル２００−づつで３回塩基を抽出し、水２０
−づつで２回洗浄しそして有機相を硫酸す） ＩＪウム
で乾燥する。濃縮した後塩基はイソプロパツールから再
結晶できる。このようにして精製された１−（４−アミ
ノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー２−イル）−４
−〔３−オキシー５−（Ｏ−クロロフェニル）−１−シ
クロヘキセン−１−イルクーピペラジンをジ塩酸塩−ジ
水和物に転換するため少量のメタノールに溶かしそして
濃塩酸０．５−で冷却下に処理する。得られた結晶は２
００℃（分解）で溶融する。
−づつで２回洗浄しそして有機相を硫酸す） ＩＪウム
で乾燥する。濃縮した後塩基はイソプロパツールから再
結晶できる。このようにして精製された１−（４−アミ
ノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー２−イル）−４
−〔３−オキシー５−（Ｏ−クロロフェニル）−１−シ
クロヘキセン−１−イルクーピペラジンをジ塩酸塩−ジ
水和物に転換するため少量のメタノールに溶かしそして
濃塩酸０．５−で冷却下に処理する。得られた結晶は２
００℃（分解）で溶融する。
ＲＦ−値：０．５４（実施例２２に相当する条件）実施
例２５ １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−イソプロピル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−ヒペラジンージ塩酸塩
−ジ水和物 下記混合物： ２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾ
リン２．４．Ｐ（０，０１モル）、（３−オキソ−５−
イソプロピル−１−シクロヘキセノ−１−イル）−ピペ
ラジン２．４５Ｆ（０，０１１モル）、及び イソアミルアルコール４０ｄ を実施例２４に記載の如く反応させそし７て後処理する
。１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン
ー２−イル）−４−（３−オキソ−５−インプロビル−
１−シクロヘキセ７−１−イル）−ピペラジンのモノ塩
酸塩３．１．９ （６７％収量）、融点２６６〜２６８
℃（分解）、黄色結晶が生成する。実施例２４における
記載と同様にアンモニアでアルカリ性化することによシ
塩基がつくられる。粗製塩基をクロロホルム１００ｔｄ
づつで２回抽出し、水１５−づつで２回洗浄する。クロ
ロホルム相を硫酸す） ＩＪウムで乾燥した後濃縮しそ
して残渣をイソプロパツール２０−から再結晶する。
例２５ １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５−イソプロピル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−ヒペラジンージ塩酸塩
−ジ水和物 下記混合物： ２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾ
リン２．４．Ｐ（０，０１モル）、（３−オキソ−５−
イソプロピル−１−シクロヘキセノ−１−イル）−ピペ
ラジン２．４５Ｆ（０，０１１モル）、及び イソアミルアルコール４０ｄ を実施例２４に記載の如く反応させそし７て後処理する
。１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン
ー２−イル）−４−（３−オキソ−５−インプロビル−
１−シクロヘキセ７−１−イル）−ピペラジンのモノ塩
酸塩３．１．９ （６７％収量）、融点２６６〜２６８
℃（分解）、黄色結晶が生成する。実施例２４における
記載と同様にアンモニアでアルカリ性化することによシ
塩基がつくられる。粗製塩基をクロロホルム１００ｔｄ
づつで２回抽出し、水１５−づつで２回洗浄する。クロ
ロホルム相を硫酸す） ＩＪウムで乾燥した後濃縮しそ
して残渣をイソプロパツール２０−から再結晶する。
得られた純粋な塩基は２６９〜２７１°Ｃ（分解）で溶
融する（白色結晶）。ジ塩酸塩−ジ水和物への転換は実
施例２４に記載の如くにして行なわれる。融点２４０〜
２４３° （分解しつつ）。ＲＦ−値：０．５４（実施
例２２に相当する条件）実施例２６ ４−（４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾ
リンー２−イル）−１−ピペラジニルコースピロ（５１
５）−ウンデセ−３−エン−２−オン； スピロ−（１−（４−（ａ−アミノ−６，７−ジメトキ
シ−キナゾリンー２−イル）−ピペラジン−１−イル）
−３−オキソ−１−シクロヘキセンクー５．１’−シク
ロヘキサンージ塩酸塩−ジ水和物（Ｒ２とＲ１が一緒に
なって−（ＣＨｔ）ｓ−； Ｒ’ 。
融する（白色結晶）。ジ塩酸塩−ジ水和物への転換は実
施例２４に記載の如くにして行なわれる。融点２４０〜
２４３° （分解しつつ）。ＲＦ−値：０．５４（実施
例２２に相当する条件）実施例２６ ４−（４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾ
リンー２−イル）−１−ピペラジニルコースピロ（５１
５）−ウンデセ−３−エン−２−オン； スピロ−（１−（４−（ａ−アミノ−６，７−ジメトキ
シ−キナゾリンー２−イル）−ピペラジン−１−イル）
−３−オキソ−１−シクロヘキセンクー５．１’−シク
ロヘキサンージ塩酸塩−ジ水和物（Ｒ２とＲ１が一緒に
なって−（ＣＨｔ）ｓ−； Ｒ’ 。
８番 、Ｒ”＝Ｈ）
下記混合物：
２−クロロ−４−アミノ−６，７−シメトキシーキナゾ
リン４゜８．９（０，２モル）、〔スピロ−（３−オキ
ソ−１−シクロヘキセンーｌ−イル）−５，１′−シク
ロヘキサン）−ピペラジン５．４５．９（０，０２２モ
ル） （４−（１−ピペラジニル）−スピロ［ｓ 、 ５］ウ
ンデセ−３−エン−２−オン）及びイソアミルアルコー
ル１２０ｍ／ を３時間還流下に煮沸する。既に５分後には明黄色の反
応生成物が沈殿する。−夜装置し、結晶を吸引濾過する
。これを順次純イソアミルアルコール４０ｒｎ！、、純
アセトン４０ｍ及び純エーテルで洗浄する。モノ塩酸塩
がｓ、ｘｇ（ｓａ％）得られ、これは２７７−２７８℃
で溶融する。塩基を調製するため、これを水１５０−に
溶かし、水冷下に濃厚アンモニア溶液４０ＷＬｔを添加
する。沈殿した塩基をクロロホルム３００−中に取り、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を蒸留除去すると黄色
残渣が残り、これをアセトンから再結晶すると、スピロ
−（１−（４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キ
ナゾリンー２−イル）−ピペラジン−１−イル）−３−
オキソ−１−シクロヘキセン〕−５、１’−シクｔ１６
キサ７ 、ＣＥ３ＣＯＣＥ、カフ、８ｇの収量で得られ
る。融点１６３〜１７２℃（分解）。
リン４゜８．９（０，２モル）、〔スピロ−（３−オキ
ソ−１−シクロヘキセンーｌ−イル）−５，１′−シク
ロヘキサン）−ピペラジン５．４５．９（０，０２２モ
ル） （４−（１−ピペラジニル）−スピロ［ｓ 、 ５］ウ
ンデセ−３−エン−２−オン）及びイソアミルアルコー
ル１２０ｍ／ を３時間還流下に煮沸する。既に５分後には明黄色の反
応生成物が沈殿する。−夜装置し、結晶を吸引濾過する
。これを順次純イソアミルアルコール４０ｒｎ！、、純
アセトン４０ｍ及び純エーテルで洗浄する。モノ塩酸塩
がｓ、ｘｇ（ｓａ％）得られ、これは２７７−２７８℃
で溶融する。塩基を調製するため、これを水１５０−に
溶かし、水冷下に濃厚アンモニア溶液４０ＷＬｔを添加
する。沈殿した塩基をクロロホルム３００−中に取り、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を蒸留除去すると黄色
残渣が残り、これをアセトンから再結晶すると、スピロ
−（１−（４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キ
ナゾリンー２−イル）−ピペラジン−１−イル）−３−
オキソ−１−シクロヘキセン〕−５、１’−シクｔ１６
キサ７ 、ＣＥ３ＣＯＣＥ、カフ、８ｇの収量で得られ
る。融点１６３〜１７２℃（分解）。
この生成物２−ｏｌｌをメタノール１３０ｍ／に溶かし
、冷却下に濃塩酸１−１次いでエーテル２５０ｍ／を加
える。ジ塩酸塩−ジ水和物が２．０９の量で得られる。
、冷却下に濃塩酸１−１次いでエーテル２５０ｍ／を加
える。ジ塩酸塩−ジ水和物が２．０９の量で得られる。
融点：２４３〜２４５℃（分解）。
ＲＦ−値：０．７１（実施例２２に相当する条件）実施
例２２〜２６と同様にして一般式Ｉ中Ｒ６及びＲ７がメ
トキシ基である下記物質が製造された： （続き） ４２ １ １Ｌ Ｃｍ、 ＣＢ、 ＣＭ。
例２２〜２６と同様にして一般式Ｉ中Ｒ６及びＲ７がメ
トキシ基である下記物質が製造された： （続き） ４２ １ １Ｌ Ｃｍ、 ＣＢ、 ＣＭ。
４３ １ Ｈ２−フラニル ＨＥ
４４ １ Ｈ２−チェニル ＨＨ
ｌ） 条件は実施例２２参照
Ｈ塩基ＫＥ＊０ ２５３−２５５（分解）０６Ｈ塩基
１５０以降（分解） ｏ８８ Ｈ塩基Ｈ，０２６０−２６２０，８２ Ｈ塩基Ｖ６Ｈ，０２８５−２８６０，６実施例４４ 錠剤の調製 下記成分を含有する錠剤を公知方法に従って調製する。
１５０以降（分解） ｏ８８ Ｈ塩基Ｈ，０２６０−２６２０，８２ Ｈ塩基Ｖ６Ｈ，０２８５−２８６０，６実施例４４ 錠剤の調製 下記成分を含有する錠剤を公知方法に従って調製する。
これは高血圧症及び心不全症の処置に対し１日１１ｎ９
づつ２回の投薬量で適する。
づつ２回の投薬量で適する。
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンー
２−イル）−４−（３−オキソ−５，５−ジメチル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン−ジ塩酸塩
−ジ水和物１ダ ラクトース２００ダ トウモロコシ殿粉２５ダ ステアリン酸マグネシウム１ダ 特許出願人 バイヤースドルフ・アクチェンゲイルシャ
フト 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’ 識別記号 庁内整理番ｙ３３３：
００） 況１４−４Ｌ 手続補正書（龍） 昭和６０年５月１３日 特許庁長官 志 賀 学 殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第２６７５８０号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 ８ 名 称 バイヤーストルア・アクチェンデイルシャフト ４、代理人 〒１０７ ５、補正命令の日付 昭和６０年４ハ３０日（発送日）
６、補正の対象 明細書路４０頁第１３−１７行の［（Ｆｒｉｅｄ−１ｉ
ｉｎｄｅｒｓ Ｆ ｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ・・争・・
φφ第６２１゜９１５号）」を、 ［［７リードレンデルスφ７オルトシユリツテ・デル・
テール７アルペン７アプリカチオζ虹ｂ６１８．７エル
ラーグ・ユリウス・スプリンデル。
２−イル）−４−（３−オキソ−５，５−ジメチル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン−ジ塩酸塩
−ジ水和物１ダ ラクトース２００ダ トウモロコシ殿粉２５ダ ステアリン酸マグネシウム１ダ 特許出願人 バイヤースドルフ・アクチェンゲイルシャ
フト 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’ 識別記号 庁内整理番ｙ３３３：
００） 況１４−４Ｌ 手続補正書（龍） 昭和６０年５月１３日 特許庁長官 志 賀 学 殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第２６７５８０号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 ８ 名 称 バイヤーストルア・アクチェンデイルシャフト ４、代理人 〒１０７ ５、補正命令の日付 昭和６０年４ハ３０日（発送日）
６、補正の対象 明細書路４０頁第１３−１７行の［（Ｆｒｉｅｄ−１ｉ
ｉｎｄｅｒｓ Ｆ ｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ・・争・・
φφ第６２１゜９１５号）」を、 ［［７リードレンデルスφ７オルトシユリツテ・デル・
テール７アルペン７アプリカチオζ虹ｂ６１８．７エル
ラーグ・ユリウス・スプリンデル。
ベルリン（Ｆ ｒｉｅｄｌＭｎｄｅｒｓ Ｆ ｏｒｔｓ
ｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒＴｅｅｒｆａｒｂｅｎｆａｂｒ
ｉｋａｔｉｏｎ ２２ 、 ６１ Ｂ 。
ｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒＴｅｅｒｆａｒｂｅｎｆａｂｒ
ｉｋａｔｉｏｎ ２２ 、 ６１ Ｂ 。
Ｖｅｒｌａｇ Ｊ ｕｌｉｕｓ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｂ
ｅｒｌｉｎ）及びドイツ特許第６２１．９１５号１」 と訂正する。
ｅｒｌｉｎ）及びドイツ特許第６２１．９１５号１」 と訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式！ （式中、Ｂｓ 、Ｂｔ 、Ｂｓ 、Ｒ４及びＲａは、同
一もしくは相異なることができ、水素、炭素原子１〜６
の直鎖もしくは分岐アルキル基、炭素原子５〜７の環式
脂肪族基１芳 ぐ香族基または同一もしく社相異なるハ
ロゲン、炭素原子１〜４の低級アルキル基またはアルキ
ル部分に炭素原子１〜４を有するアルコキシ基で単置換
もしくは多置換されていることができる置換芳香族基、
アリールアルキル基、フラニル基まタハチェニル基でア
シ、或いはＲ″とＲ３が一緒になって−＜ＣＨｔ）α−
基（ここにαは４または５）をあられし、または Ｒ１とＲ４が一緒になって−（ＣＥ、）ｂ−基（ここに
ｂは３，４または５）をあられし、Ｒ１１及びＲ？は、
同一もしくは相異なることができ、直鎖もしくは分岐の
アルキル部分に炭素原子１〜４を有するアルコキシ基を
あられし、そして ｎは１または２である） ）ピペラジン及びホモピペラジンの置換された１（４−
アミノ−６，７−ジアルコキシーキナゾリニル）−４−
シクロヘキセニル誘導体、ソの互変異性体ならびにその
酸付加塩及び水和物。 λ １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリ
ンー２−イル）−４−（３−オキソ−５゜５−ジメチル
−１−シクロヘキセン−１−１ル）−ピペラジン。 ＆ １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリ
ンー２−イル）−４−（３−オキシー５−イツプロビル
−１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン。 ４ １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリ
ンー２−イル）−４−（３−オキソ−５−チェニル（２
１１−シクロヘキセン−１−イル）−ピペラジン。 （式中、Ｒ” ｒＲ” ｒＲ” ＋Ｒ’ 及びＲ” は
、同一もしくは相異なることができ、水素、炭素原子１
〜６の直鎖もしくは分岐アルキル基、炭素原子５〜７の
脂環基、芳香族基または同一もしくは相異なる）・ロゲ
ン、炭素原子１〜４の低級アルキル基またはアルキル部
分に炭素原子１〜４を有するアルコキシ基で単置換もし
くは多置換されていることができる置換芳香族基、アリ
ールアルキル基、フラニル基またはチェニル基であシ、
或いは Ｒ２とＲｓが一緒になって−＜ＣＨｔ）α−基（ここに
ａは４または５）をあられし、または ＲｓとＲ４が一緒１１ＣｆＺ−”）−Ｃ−（ＣＥ、）ｂ
−Ｊにζにｂは３，４ｔたは５）をあられし、そして ｎは１または２である） のピペラジン及びホモピペラジンの置換されたシクロヘ
キセン誘導体、その互変異性体ならびにその酸付加塩及
び水和物。 ６、一般式層 （式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素、
またはアルキルメルカプト、好ましくはメチルメルカプ
トでメジ、そしてＲ６及びＲ７は上記の意味を有す） のキナゾリン誘導体を、一般式ｍ （式中、Ｒ１〜Ｒ１′及びｎは上記の意味を有す） のピペラジンもしくはホモピペラジンのシクロヘキセノ
ン誘導体と反応させることを特徴とする特許請求の範囲
第１項記載の一般式ｌの化合物の製造法。 ７、一般式■ （式中、Ｒ”、Ｒ’及びｎは上記の意味を有す） の化合物を、一般式■ （式中、ＲＩ−ＲＩは上記の意味を有す）の１，３−ジ
オキソシクロヘキサンと反応させることを特徴とする特
許請求の範囲第１項記載の一般式！の化合物の製造法。 ８、 ピペラジンもしくはホモピペラジンを一般式■の
化合物と縮合させることを特徴とする特許請求の範囲第
４項記載の一般式ｌの化合物の製造法。 ９、特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその生理
学的に許容しうる塩の１種またはそれ以上及び随時常用
の担体及び／または希釈剤７と含有することを特徴とす
る薬剤的調剤。 １０、一般式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しう
る酸付加塩よシ成る抗高血症剤。 １１、一般式！の化合物またはその生理学的に許容しう
る塩よシ成る心臓機能不全症処置剤。 １２、一般式蒐の化合物またはその生理学的に許容しう
る塩より成る緑内障処置剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3346675.0 | 1983-12-23 | ||
| DE19833346675 DE3346675A1 (de) | 1983-12-23 | 1983-12-23 | Substituierte 1-(4-amino-6,7-dialkoxy-chinazolinyl)-4- cyclohexenyl-derivate des piperazins und homopiperazins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen und zwischenprodukte |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60214781A true JPS60214781A (ja) | 1985-10-28 |
Family
ID=6217873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59267580A Pending JPS60214781A (ja) | 1983-12-23 | 1984-12-20 | ピペラジン及びホモピペラジンの置換された１−（４−アミノ−６，７−ジアルコキシ−キナゾリニル）−４−シクロクロヘキセニル誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4639453A (ja) |
| EP (1) | EP0147715A3 (ja) |
| JP (1) | JPS60214781A (ja) |
| DE (1) | DE3346675A1 (ja) |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1199768A (en) * | 1966-10-31 | 1970-07-22 | Pfizer & Co C | Nitrogen Heterocycles and process for their preparation |
| GB1225699A (ja) * | 1968-09-17 | 1971-03-17 | ||
| US3663706A (en) * | 1969-09-29 | 1972-05-16 | Pfizer | Use of 2,4-diaminoquinazolines as hypotensive agents |
| US4026894A (en) * | 1975-10-14 | 1977-05-31 | Abbott Laboratories | Antihypertensive agents |
| US4060615A (en) * | 1976-02-18 | 1977-11-29 | Mead Johnson & Company | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines |
| SE435380B (sv) * | 1976-06-15 | 1984-09-24 | Pfizer | Forfarande for framstellning av kinazolinforeningar |
| US4189484A (en) * | 1977-11-08 | 1980-02-19 | Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Antihypertensive quinazoline derivatives |
| JPS6016948B2 (ja) * | 1978-03-29 | 1985-04-30 | 住友化学工業株式会社 | 新規なキナゾリン誘導体及びその製造法 |
| EP0022481A1 (en) * | 1979-06-21 | 1981-01-21 | Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5,6-Alkylenepyrimidine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions |
| US4607034A (en) * | 1979-10-29 | 1986-08-19 | Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazoline derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| FR2470394A1 (fr) * | 1979-11-23 | 1981-05-29 | Reosc | Dispositif pour deplacer une piece optique |
| US4426382A (en) * | 1980-02-13 | 1984-01-17 | Sankyo Company Limited | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinylquinazoline derivatives, their preparation and use |
| US4377581A (en) * | 1980-03-03 | 1983-03-22 | Pfizer Inc. | Chloro- and alkoxy-substituted-2,4-diaminoquinazolines |
| US4333937A (en) * | 1980-04-18 | 1982-06-08 | American Home Products Corp. | 2-(Piperazinyl)-4-pyrimioinamines |
| EP0060081B1 (en) * | 1981-03-05 | 1985-07-17 | Pfizer Inc. | Piperazinoquinazoline antihypertensives, processes for preparing them, pharmaceutical compositions containing them, and immunogenic protein conjugates formed from them |
-
1983
- 1983-12-23 DE DE19833346675 patent/DE3346675A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-12-07 US US06/679,178 patent/US4639453A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-11 EP EP84115125A patent/EP0147715A3/de not_active Withdrawn
- 1984-12-20 JP JP59267580A patent/JPS60214781A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0147715A2 (de) | 1985-07-10 |
| EP0147715A3 (de) | 1986-04-02 |
| DE3346675A1 (de) | 1985-07-04 |
| US4639453A (en) | 1987-01-27 |
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