FI67686C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI67686C FI67686C FI792080A FI792080A FI67686C FI 67686 C FI67686 C FI 67686C FI 792080 A FI792080 A FI 792080A FI 792080 A FI792080 A FI 792080A FI 67686 C FI67686 C FI 67686C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- dimethyl
- compound
- phenyl
- tumor
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
·Α»Κ·Ί ΓΒ1 m^UULUTUSjULKA»SU
^ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT O' DO 6 C (45) Pc. tc η'.i.! 1 J '5 lgc3 (51) Kv.ik*/int.ci.* c °7 c 31/16, 91/30, IO3/29 1*3/7*» £ U Q |^| 1 __ p f ^ Q (21) Patenttihakemus — Patentansökning 792080 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 02.07 73 (Fh * ' (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 02.07.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offendig 04.01 80
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. -
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 31 .01 .85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 03.07.78 USA(US) 921668 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis, Indiana USA(US) (72) Jack Mills, Indianapolis, Indiana, Klaus Kurt Schmiegel, Indianapolis Indiana, Richard Eugene Toomey, Carmel, Indiana, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenetanoliamiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av nya terapeutiskt användbara fenetanolaminderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten fenetanoli-amiinijohdannaisten ja niiden farmaceuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, OH CH3
— chch2nh-c-ch2cht-^ R2 I
ch3
O
jossa RÄ on hydroksi, aminokarbonyyli tai metaanisulfonyyliamino.
Näitä yhdisteitä voidaan käyttää tehostamaan kasvainsoluja tuhoavien lääkeaineiden kasvainten vastaista vaikutusta.
Vaikka suuri joukko yhdisteitä on tutkittu käyttökelpoisuutensa suhteen hoidettaessa kasvaintauteja, ovat vain suhteellisen harvat osoittautuneet riittävän käyttökelpoisiksi ihmiskasvainten kliiniseen hoitoon. Päähaittana kaikkien tunnettujen kasvainsoluja tuhoa- 67686 vien lääkeaineiden käytössä ovat niiden myrkyllisyystasot. On todettu esimerkiksi, että tiettyjen kasvainten vastaisten lääkeaineiden käyttö niillä tasoilla, jotka vaaditaan kasvaimen kliiniseen hoitoon tai täydelliseen hävittämiseen, saattaa aiheuttaa erilaisen kasvaimen myöhemmin. Eräässä yrityksessä vähentää eri kasvainten vastaisten lääkeaineiden jatkuvien annosten erittäin myrkyllistä vaikutusta on käytetty yhdistettyä kemoterapiaa. Käyttämällä useampaa kuin yhtä kasvainten vastaista lääkeainetta päästään jokaisen komponentti-lääkkeen tarvittavan annoksen vähenemiseen ja niinmuodoin jokaisen yksittäisen lääkeaineen aiheuttamien kasautuneiden myrkyllisten vaikutusten vähenemiseen. Tällaisessa yhdistetyssä kemoterapiassa kom-ponenttilääkkeet ovat tähän asti olleet kliinisesti vaikuttavia kasvainten vastaisia aineita ja kaikilla on omat myrkylliset vaikutuksensa .
Kaavan I mukaiset yhdiseet ovat sikäli ainutlaatuisia, että niillä itsellään ei ole kasvainten vastaista vaikutusta ajatelluilla annosmäärillä, mutta ne pystyvät lisäämään sellaisten lääkeaineiden vaikutusta, joiden tiedetään olevan kliinisesti käyttökelpoisia kasvainten vastaisia aineita.
Kaavan I mukaisia fenetanoliamiineja muistuttavia yhdisteitä on kuvattu US-patentissa 3 816 516 β -agonisteina, jotka ovat käyttökelpoisia sydänsairauksien kemoterapiassa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia tehostamaan tunnettujen kasvainsoluja tuhoavien lääkeaineiden kasvainten vastaista vaikutusta. Tällaisia tunnettuja lääkeaineita ovat cytoxan; anti-metaboliitit, kuten 5-fluori-urasiili ja 6-merkaptopuriini; sekä myös kasvialkaloidit, kuten vindesiini, vinkristiini ja vinblastiini. Myös methotrexete tehostuu kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutuksesta. Näitä uusia yhdisteitä käytetään edullisesti tehostamaan eri aineiden kuten cytoxanin, 5-fluoriurasiilin, 6-merkaptopuriinin, methotrexaten ja vinca-alkaloidien kasvainsoluja tuhoavaa vaikutusta. Kasvaimia, joita voidaan tehokkaasti hoitaa kasvainsoluja tuhoavilla lääkeaineilla, joita on tehostettu kaavan I mukaisella yhdisteellä, ovat kiinteät kasvaimet, erityisesti neuroblastoma (varhaishermosolukasvain) sekä rinnan, munasarjojen, keuhkojen, paksunsuolen, mahan, haiman ja virtsateiden kiinteät kasvaimet. Lisäksi hoidetaan sellaisia kasvaimia kuten kivessyöpä, rauhasyövät ja verkkokalvon varhaissolukasvain.
il 3 67686
Tunnetun kasvainsoluja tuohoavan lääkeaineen teho kasvaa merkittävästi kaavan I mukaisen yhdisteen vaikutuksesta, niin että kasvainsoluja tuhoavan lääkeaineen halutut kliiniset vaikutukset toteutuvat.
Kaavan I mukaisia fenetanoliamiinijohdannaisia ja niiden happo-additiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) karbonyyliyhdiste, jonka kaava on / ” \ 1' I 3 2
\ /- CCHjSH-C-OJ^ · R2 IX
·---* CH3 · - --#/ jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään, tai b) amidiyhdiste, jonka kaava on OHO CH3 <^Vch-cnh-c-ch2ch2-<v3/>_ R 111 ch3 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään, tai c) styreenioksidi, jonka kaava on
,/” V _CH IV
V./ H 2 saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on CH-, I 1 / \ 2
H^N-C-CH CHV -· R^' V
2 I 2 ‘ \ s ch3 * 9 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.
Menetelmävaihtoehdossa a) pelkistys suoritetaan edullisesti lämpötilassa 15-115°C inertissä orgaanisessa liuottimessa. Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia ja niitä voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että saatetaan bentsoyylimetyylihalogenidi, kuten bentsoyylimet-yylibromidi, reagoimaan propyyliamiini-johdannaisen, kuten 1,1-dimet-yyli-3-(4-hydorksifenyyli)propyyliamiinin kanssa. Usein on edullista, 4 67686 että tällaisen aryylipropyyliamiinin fenoli-hydroksyyliryhmä suojataan tällaisten kondensaatioreaktioiden ajaksi, jolloin ei-toivot-tujen sivureaktioiden mahdollisuus estetään. Tavallisesti käytettyjä hydroksyy1i-suojaryhmiä ovat eetteriä muodostavat ryhmät, kuten metyyli ja bentsyyli sekä myös esterit, kuten asetaatti jne. Yleensä käytetään bentsoyylimetyylihalogenidia ja 1,1-dimetyyli-3-aryyliprop-yyliamiinia suurinpiirtein ekvimolaarisissa määrissä; haluttaessa voidaan kuitenkin käyttää amiini-ylimäärä, joka sitten erotetaan halutusta tuotteesta tunnetuin menetelmin. Alkylointireaktio saatetaan parhaiten tapahtumaan sopivassa liuottimessa, kuten dietyylieetteris-sä, bentseenissä, dikloorimetaanissa jne. ja normaalisti se päättyy n. 2-10 tunnissa, kun se saatetaan tapahtumaan n. 25 - n. 70°C:ssa. Muodostunut N-bentsoyylimetyyli-1,1-dimetyyli-3-aryylipropyyliamiini otetaan normaalisti talteen yksinkertaisesti suodattamalla reaktio-seos, poistaen siten kaikki reagoimattomat lähtöaineet, ja poistamalla sitten liuotin suodoksesta esimerkiksi haihduttamalla. Näin saatua tuotetta voidaan puhdistaa edelleen, jos niin halutaan tunnetuin menetelmin kuten muodostamalla suola ja kiteyttämällä. Kaavan II mukainen N-bentsoyylimetyylipropyyliamiini johdannainen pelkistetään seuraavaksi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste. Tällainen pelkistäminen suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla karbonyyliryhmän pelkistämiseksi karbinoliryhmäksi. Käyttökelpoisia menetelmiä ovat katalyyttinen hydraus käyttäen katalyyttejä, kuten platinaa tai palladiumia, tai metallihydriöi-pelkistykset käyttäen sellaisia aineita kuin nat-riumboorihydridiä jne.
Eräs vaihtoehtoinen menetelmä tämän keksinnön tarjoami yhdisteiden valmistamiseksi käsittää mantelihapon tai mantelihappojohdannaisten liittämisen 1,1-dimetyyli-3-aryylipropyyliamiiniin. Menetelmävaihtoehdon b) mukaan amidiyhdisteen karbonyyliryhmä pelkistetään metyleeniryhmäksi. Tätä menetelmää ei normaalisti käytetä yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on amido-substituentti 3-fenyyli- 2 propyyli-osan 4-asemassa (ts. R on aminokarbonyyli, koska todennäköisesti tapahtuu jonkin verran tällaisen amidoryhmän pelkistymistä.
Lähtöaineena käytettävä kaavan III mukainen amidiyhdiste voidaan valmistaa liittämällä mantelihappo tai sen johdannainen 1,1-dimetyyli- 3-aryylipropyyliamiiniin.
Amiinin ja mantelihapon suora liittäminen voidaan suorittaa useammalla tunnetulla tavalla. Esimerkiksi mantelihappoesteri tai 5 67686 -anhydridi voidaan kondensoida amiinin, kuten 1,1-dimetyyli-3-(4-hydorksifenyyli)propyyliamiinin kanssa muodostamaan vastaava amidi. Vaihtoehtoisesti mantelihappo voidaan vapaana happona saattaa reagoimaan amiinin kanssa jonkun tavallisesti käytetyn peptidiliitäntärea-genssin läsnäollessa. Tällaisia liitäntäreagensseja ovat Ν,Ν'-di-iso-propyylikarbodi-imidi, N,N’-disykloheksyylikarbodi-imidi, karbonyyli-di-imidiatsoli, N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-1 , 2-dihydrokinoliini jne. Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, dikloorimetaanissa, dimetyyliformamidissa, heksametyvli-fosforiamidissa ja niiden kaltaisissa liuottimissa ja normaalisti se päättyy n. 2-24 tunnissa, kun se saatetaan tapahtumaan lämpötilassa n. -10 - n. 50°C. Kun reaktio on päättynyt, tuote otetaan helposti talteen yksinkertaisesti suodattamalla reaktioseos ja poistamalla reaktioliuotin. Näin muodostettu tuote voidaan haluttaessa puhdistaa standardimenetlemin, kuten kromatografisesti, kiteyttämällä jne.
Mantelihapon liittäminen 1,1-dimetyyli-3-aryylipropyyliamiiniin käyttäen peptidi-liitäntäainetta on erityisen edullinen synteesirie, kun halutaan valmistaa kaavan I mukainen optisesti aktiivinen yhdiste. Olisi huomattava, että kaavan I mukaiset S-optiset isomeerit ovat pääasiallisesti vailla biologista aktiivisuutta, suurimman osan tai kaiken hyödyllisestä aktiivisuudesta ollessa R-optisissa isomeereissä. Edelleen olisi kuitenkin huomattava, että koska inaktiiviset S-isomee-rit eivät anna myrkyllisiä vaikutuksia biologiseen systeemiin ajatelluilla annosmäärillä, saattaa olla toivottavaa taloudelliselta kannalta käyttää isomeerien raseemista dl-seosta, jolloin vältetään tarve erottaa isomeerit tai optisesti aktiivisten lähtöaineiden käyttö.
Jos halutaan valmistaa optisesti aktiivinen R-isomeeri, optisesti aktiivinen mantelihappo saatetaan reagoimaan amiinin, kuten 1,1-dimetyyli-3-{4-hydroksifenyyli)propyyliamiinin kanssa liitäntäreagens-sin, kuten N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Jos halutaan, voidaan käyttää jotakin ainetta estämään rasemointi reaktiossa. Tavallisesti käytetty katalyytti ja rasemointia estävä aine on 1-hydroksibentsotriatsoli.
Amidit, jotka muodostetaan edellä kuvatuilla mantelihapon ja amiinin paritusreaktioilla, saatetaan seuraavaksi pelksitysreaktioon amidikarbonyylin muuttamiseksi metyleeniryhmäksi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste. Tyypillisiä pelkistimiä, joita tavallisesti 6 67686 käytetään aikaansaamaan amidikarbonyylin haluttu pelkistyminen ovat metallihydridit, kuten litiumaluminiumhydridi, di -isobutyylialumi-niumhydridi sekä myös diboraani. Pelkistykset suoritetaan yleensä iner-teissä orgaanisissa liuottimissa, kuten dietyylieetterissä, tetrahyd-rofuraanissa, benseenissä jne. ja päättyvät yleensä n. 2-20 tunnissa, kun ne suoritetaan n. 30°C:ssa. Jos halutaan, voidaan liuennusainetta, kuten trimetyylikloorisilaania lisätä helpottamaan pelkistettävän amidin liukenemista. Pelkistys voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että amidi saatetaan reagoimaan n. 2 molaarisen ylimäärän kanssa di-boraania tetrahydrofuraanissa. Näin muodostettu amiini voidaan edelleen puhdistaa kiteyttämällä, suolan muodostuksella ja samankaltaisilla menetelmillä.
Menetelmävaihtoehdon c) mukaan 1,1-dimetyyli-3-(4-substituoitu fen-yyli)propyyliamiini saatetaan reagoimaan styreenioksidin kanssa. Amiinia ja styreenioksidia käytetään suurinpiirtein ekvimolaareissa määrissä ja reaktio saatetaan tapahtumaan polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Kondensaatio on yleensä täydellinen n. 10-20 tunnissa, kun reaktio saatetaan tapahtumaan n. 50 - n. 80°C:ssa, vaikkakin voidaan käyttää lämpötiloja väliltä 20-150°C. Tuote eristetään yksinkertaisesti poistamalla reaktioliuo-tin esimerkiksi haihduttamalla alennetussa paineessa. Saatu yhdiste voidaan puhdistaa edelleen, jos niin halutaan, kiteyttämällä liuottimista, kun asetonista tai etyyliasetaatista, tai vaihtoehtoisesti se voidaan muuttaa suolaksi ja kiteyttää liuottimista kuten metanolista tai isopropanolista.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat sekundäärisiä amiineja, ja koska amiini-typpiatomi on luonteeltaan emäksinen, muodostavat nämä yhdisteet helposti happoadditiosuoloja epäorgaanisten ja orgaanisten happoja. Sopivia epäorgaanisia happoja ovat esim. kloorivetyhappo, rikkihappo, perkloorihappo, fosforihappo, typpihappo jne. Yleisesti käytettyjä orgaanisia happoja ovat etikkahappo, voihappo, maleiinihap-po, meripihkahappo, maitohappo, oksaalihappo, p-tolueenisulfonihappo ja niiden kaltaiset hapot.
Kuten useimmat amiini-happoadditiosuolat ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden ei-myrkylliset farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat luonteeltaan erittäin kiteisiä kiinteitä aineita ja siten niitä voidaan helposti puhdistaa kiteyttämällä tavallisista liuot- 7 67686 timista. Suola voidaan tietenkin muuttaa takaisin vapaaksi amiiniemäk-seksi yksinkertaisesti saattamalla reagoimaan emäksen, kuten natrium-hydroksidin tai kaliumkarbonaatin kanssa. Koska suolat ovat erittäin kiteisiä ja vesiliukoisia on usein toivottavaa käyttää näitä suoloja valmistettaessa lääkevalmisteita, joka annetaan suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti.
Kuten edellä on todettu ovat kaavan I mukaiset yhdisteet käyttökelpoisia tunnettujen ja yleisesti käytettyjen kasvainten vastaisten lääkeaineiden tehostimina. Toisin sanoen yhdisteet aiheuttavat merkittävän ja odottamattoman lisäyksen yleisesti käytettyjen kasvainsoluja tuhoavien aineiden tehokkuuteen. Tällainen yllättävä tulos sallii kliinisesti käytettyjen kasvainten vastaisten lääkeaineiden käytön pienemmissä määrissä kuin nykyisin sallitaan tehokasta hoitoa varten, tai sallii tehokkaamman hoidon annettaessa kasvainsoluja tuhoavia lääkeaineita niiden yleisissä kliinisissä määrissä. Koska kaavan I mukaiset yhdisteet eivät ole itsessään kasvainten vastaisia eivätkä myrkyllisiä terveille soluille saadaan yhdistetyssä kemoterapiassa aikaan tehokkaampi vaikutus ja vähemmän myrkyllisiä sivuvaikutuksia kuin käytettäessä tunnettuja kasvainsolu ja tuhoavia lääkeaineita.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden tehostava vaikutus on osoitettu laboratioriokokeilla. Eräs tällainen koe on esimerkiksi mitoottisen estovaikutuksen määrittäminen. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kyky pysäyttää viljellyt solut solusyklin mitoosi-vaiheessa (meta-vai-heessa) ilman näkyvää vaikutusta solusyklin muihin vaiheisiin. Tällainen mitoottinen estovaikutus on osoitus siitä, että yhdisteillä on edullinen vaikutus kasvainten vastaisten lääkeaineiden biologisiin vaikutuksiin. Tällainen mitoottinen estovaikutus osoitettiin kiinalaisen hamsterin munasarjasoluissa. Yhdisteitä annettiin 20 jug/ml ja mitoosivaiheessa pysäytettyjen solujen lukumäärä 1C00:sta viljellystä solusta laskettiin ja verrattiin vertailuihin, jotka saatettiin mitoo-sipysäytykseen ilman että läsnä oli lääkeainetta. Tulokset mitoosi-pysäytys-tutkimuksesta on esitetty taulukossa I. Jokaiselle testiyh-disteellä suoritettiin kaksi arviointia. Esitetyt tulokset ovat mitoosivaiheessa pysäytettyjen solujen, prosenttiosuuksia 5 tunnin kos-ketuksessaoloajän jälkeen yhdisteen kanssa.
Taulukko I
Mitoosi-indeksi (vertailuja keskimäärin = % mitoosi-vaiheessa) 20,0 /ag/ml 8 67686 N-(2-fenyyli-2-hydroksietyyli)- 1.1- dimetyyli-3-(4-hydroksi- 36 fenyyli)propyyliamiini 33 N-(2-fenyyli-2-hydroksietyyli)- 1.1- dimetyyli-3-(4- 57 aminokarbonyylifenyyli)propyyliamiini 45
Kaavan I mukaisten yhdisteiden on osoitettu merkittävästi parantavan kasvainten vastaisten aineiden tehokkuutta, kun niitä annetaan hiirille ja hamstereille, joihin on istutettu kasvaimia. Eräässä tyypillisessä kokeessa laboratioriohiiriä tartutettiin kasvainkudoksen ihonalaisella istutuksella kehon kainalon alueella. Istutukset suoritettiin putkipistimen avulla. Kavaimen koko kussakin eläimessä oli alussa yleensä n. 2 neliömillimertiä. Kasvainkoko mitattiin sitten jaksottain pituutena ja leveytenä, millimetreissä. Istutetut tyypilliset kasvainjärjestelmät olivat adenokarsinooma 755 (rauhassyöpä), eräs bronkiogeenisen karsinooman Äly Fast-laji sekä mekka-imusolu-syöpä. Kasvainsoluja tuhoavat aineet, joita testeissä käytettiin yhdisteiden tehostavan vaikutuksen määrittämiseksi, olivat cytoxan, 5-fluoriurasiili, vindesiini, methorexare ja 6-merkaptopuriini. Yleensä valittiin vertailuiksi 20 tai 30 tartutettua eläintä ja ne saivat tehotonta lääkettä (placeboa). Normaalisti valittiin 10 tartutettua eläintä saamaan jotakin tunnettua kasvainsoluja tuhoavaa ainetta. Toiselle tartutetulle 10 eläimen ryhmälle annettiin tunnettua kasvain-soluja tuhoavaa ainetta kaavan I mukaisen yhdisteen lisäksi.
Taulukossa 2 on esitetty tulokset yhdistelmä-kemoterapiasta hoidettaessa hiiriä, jotka oli tartutettu adenokarsinomaa-kasvaimel-la, joka muistuttaa ihmisen rintasyöpää (755 kasvainssysteemiä). Taulukko esittää tulokset 28 päivän käsittelystä placebolla, 6-mer-kaptopuriinilla pelkästään (merkitty taulukossa lyhennyksellä 6 MP) , ja 6 MP:n ja kaavan I mukaisen yhdisteen, N-(2-fenyyli-2-hydroksiet-yyli)-1,1-dimetyyli-3-(4-hydroksifenyyli)-propyyliaminiumbromidin (lyhennetty taulukossa A:ksi) yhdistelmällä. Kokeen mukaisesti annet 9 67686 tiin 6 MP pelkästään 10:lie hiirelle suun kautta 1,5 mg/kg:n annoksena kerran päivässä 28 päivän aikana. Toinen 10 hiiren ryhmä sai 6 MPrtä päivittäin (1,5 mg/kg) + yhdistettä (A), joka annettiin ihonalaisesti määrässä 3,75 mg/kg kaksi kertaa päivässä 28 päivän ajan. Hoidon tulokset on esitetty kasvainkasvun keskimääräisenä suuruutena ilmaistuna neliömillimetreissä ja hengissä säilyneiden testieläinten lukumääränä niistä, jotka joutuivat käsittelyyn jokaisessa testiryhmässä. Kasvainkoon mittaus suoritettiin taulukossa osoitettuina päivinä kasvaimen alkuistutuksen jälkeen. Keskimääräinen kasvainkoko testiryhmälle osoitettuna mittauspäivänä on annettu sarakkeessa 1 kunkin esitetyn mittauspäivän alapuolella. Kunkin esitetyn mittaus-päivän sarakkeessa II on esitetty henkiinjääneiden eläinten lukumäärä nimenomaisesta testiryhmästä.
Taulukko 2
Yhdiste_Päivä 0_9_1_7_23_28_
I_II I_II I_II I_II I_II
Vertailut - 20/20 240/20/20 850 15/20 - 0/20 - 0/20 6 MP - 10/10 100 9/10 340 7/10 680 6/10 1050 1/10 6 MP + A - 10/10 75 10/10 75 10/10 45 9/10 40 9/10
Samanlainen tutkimus suoritettiin N-(2-fenyyli-2-hydroksi-etyyli)-1,1-dimetyyli-3-(4-hydroksifenyyli)propyyliaminiumbromidin (yhdisteen A) tehostavan vaikutuksen määrittämiseksi 5 fluoriurasii-lin (merkitty taulukossa 3 5 FUzlla) kasvainten vastaiseen vaikutukseen hoidettaessa mekkaimusolusyöpää hiirillä. 5-fluoriurasiiliä annettiin vatsaontelon sisälisesti 4 mg/kg:n määrä kerran päivässä viiden koeläimen ryhmälle. Toinen viiden tartutetun eläimen ryhmä sai yhdistelmää, jossa oli 4 mg/kg 5 FU annettuna vatsanontelon sisäisesti kerran päivässä + tehostavaa ainetta (yhdistettä A) annettuna ihonalaisesti kahdesti päivässä 18,75 mg/kg:n annoksena. 20 tartutetun eläimen ryhmä sai tehotonta lääkettä, plaseboa. Keskimääräisen kasvainkoon mittaamiset kullakin eläinryhmällä tehtiin 10., 14 ja 18. päivänä kasvaimenistutuksen ja annostelun jälkeen. Sarake 1 kunkin esitetyn päivän alla antaa keskimääräisen kasvainkoon neliömillimetreissä. Sarake II kunkin esitetyn päivän alapuolella antaa kustakin ____ i: 10 67686 testiryhmästä henkiinjääneiden eläinten lukumäärän. Kuten taulukon antamista tiedoista voidaan nähdä, oli keksimääräinen kasvainkoko 14 päivän kuluttua käsittelystä ryhmällä, johon sovellettiin yhdistettyä kemoterapiaa, n. puolet keksimääräisestä kasvainkoosta ryhmällä, joka sai pelkästään 5-FU. Lisäksi 18 päivän kuluttua käsittelystä kolme viidestä eläimestä, joihin sovellettiin yhdistettyä kemoterapiaa, oli vielä elossa, kun taas kaikki vertailueläimet ja ne, jotka saivat pelkästään 5-FU, olivat kuolleet.
Taulukko 3
Yhdiste päivä 0_1_0_1_4_1_8_
I II I II I II I II
Vertailut - 20/20 750 20/20 660 6/20 - 0/20 5 FU - 5/5 490 5/5 490 4/5 - 0/5 5 FU + A - 5/5 240 5/5 235 4/5 140 3/5
Samanlaisessa testissä tartutettiin hamstereita keuhkon bronkio-geenisen karsinooman äly fast-kasvainlajilia, Cytoxan'ia annettiin tartutettujen eläinten yhdelle ryhmälle 10 mg/kg:n vatsaontelon sisäinen annos kerran päivässä. Kaavan I mukainen N-(2-fenyyli-2-hydroksi-etyyli)-1,1-dimetyyli-3-(4-hydroksifenyyli)propyyliaminiumbromidi (merkitty taulukossa 4 A:11a), sai aikaan merkittävän tehostuneen vaikutuksen, kun sitä annettiin yhdessä cytoxanin kanssa. Cytoxania annettiin vatsaontelon sisäisesti kerran päivässä 10 mg/kg eläimille, joihin sovellettiin yhdistettyä kemoterapiaa ja yhdistettä A annettiin ihon alaisesti 10 mg/kg:n määrä kahdesti päivässä. Testin tulokset on esitetty taulukossa 4. Olisi huomattava, että keskimääräinen kasvainkoko eläimillä, jotka saivat cytoxanin ja N-(2-fenyyli-2-hydroksi-etyyli)-1,1-dimetyyli-3-(4-hydroksifenyyli)propyyliaminiumbromidin yhdistelmää, oli ainoastaan 20 neliömillimetriä 19 päivän kuluttua käsittelystä, kun taas keskimääräinen kasvainkoko ryhmällä, joka sai cytoxania, oli suunnilleen sama kuin eläimillä, jotka saivat placeboa, 2 nimittäin 1340 mm .
Taulukko 4 11 67686
Yhdiste_päivä 0_8_1_3_1_9_
I II I II I II I II
Vertailut - 40/40 510 38/40 830 35/40 1360 9/40
Cytoxan - 10/10 560 10/10 950 9/10 1340 6/10
Cytoxan + A - 10/10 50 9/10 20 8/10 20 8/10
Testissä, joka oli suunniteltu osoittamaan yhdisteiden tehostavaa vaikutusta vinca-alkanoidien kasvainsoluja tuhoavaan aktiivisuuteen, annettiin hiirille, joihin oli istutettu adenokarsinooma (CA 755-kasvain) placeboa, vindesiiniä ja vindesiinin ja kaavan I mukaisen , N-(2-fenyyli-2-hydroksietyyli)-1,1-dimetyyli-3-(4-aminkarbonyyli-fenyyli)-propyyliaminiumkloridin (jota taulukossa 4 on nimitetty yhdisteeksi B) yhdistelmää. Vindesiiniä annettin vatsanontelon sisäisesti 0,6 mg/kg:n määrä testin päivinä 1, 5,9 ja 13. Eläimille, joihin sovellettiin yhdistettyä kemoterapiaa, annettiin vindesiiniä vatsaontelon sisäisesti edellä osoitetun annostusmenetelmän mukaisesti ja N-(2-fenyyli-2-hydroksietyyli)-1,1-dimetyyli-3-(4-aminokarbonyylifen-yyli)propyyliaminiumkloridia annettiin vatsaontelon sisäisesti 7,5 mg/kg:n määrä kahdesti päivässä testin ensimmäisten 15 päivän aikana. Testin tulokset on esitetty taulukossa 5. Kunkin osoitetun mittauspäi-vän alapuolella sarakkeessa I on annettu keksimääräinen kasvainkoko neliömillimetreissä kullekin testiryhmälle. Jokaisen osoitetun mit-tauspäivän alapuolella olevassa sarakkeessa II annetaan kasvaimetto-mien eläinten lukumäärä, niistä, jotka vielä ovat elossa kussakin testiryhmässä ko. päivänä. Kuten taulukon 5 arvoista voidaan nähdä, eli 10:stä eläimestä, joita oli hoidettu yhdistelmällä, vielä kolme 40 päivän kuluttua testistä ja näistä kolmesta kahdessa ei ollut kasvaimia. Sensijaan kaikki vertailueläimet ja ne, jotka saivat pelkästään vindesiiniä, olivat kuolleet 40. päivään mennessä ja kaikissa oli kasaumia testin 13. päivänä.
Taulukko 5 67686
Yhdiste päivä 0_8_1_3_1_9_26__40
I II I II I II I II I II I II
Vertailut - 0/30 190 0/30 410 0/30 620 0/23 640 0/3 - 0/0 VDS - 0/10 35 3/9 170 0/8 300 0/8 620 0/6 - 0/0 VDS + B - 0/10 20 6/8 15 6/7 25 5/7 180 3/7 220 2/3 5-fluoriurasiili on pääasiallisesti tehoton 755-adenokarsinoomaa vastaan hiirillä. Kuitenkin, kun sitä annetaan yhdessä kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa, tulee 5-FU:sta hyvin tehokas. Tämä ilmenee taulukossa 6 esitetyistä arvoista. Hiiriä tartutettiin istuttamalla 75-adenokarsinooma. 30 eläimelle annettiin placeboa, 10:lle annettiin 5-fluoriurasiiliä pelkästään ja 10:lle annettiin N-(2-fenyyli-2-hydr-oksietyyli)-1,1-dimetyyli-3-(4-aminokarbonyylifenyyli)propyyliami-niumkloridia yhdessä 5-fluoriurasiilin kanssa. Hoito aloitettiin kaikissa tapauksissa 5 päivää kasvainsysteemin istuttamisen jälkeen. 5-fluoriurasiilia annettiin vatsaontelon sisäisesti 8 mg/kg:n määrä kerran päivässä päivinä 5, 9 ja 13 asuttamisen jälkeen, sekä eläimille, jotka saivat pelkästään 5-FU, että yhdistelmää saaville eläimille. Eläimet, joihin sovellettiin yhdistettyä kemoterapiaa, saivat 5-FU:n lisäksi N-(2-fenyyli-2-hydroksietyyli)-1,1-dimetyyli-3-(4-aminokarbon-yylifenyyli)propyyliaminiumkloridia (yhdistettä B) 7,5 mg/kg:n määrän annettuna ihonalaisesti kahdesti päivässä testin päivinä 5-14. Testin tulokset on esitetty taulukossa 6. Sarake I jokaisen mittauspäivän alapuolella ilmoittaa keskimääräisen kasvainkoon neliömillimetreissä kullekin testiryhmälle. Sarake II jokaisen mittauspäivän alapuolella on kasvaimettomien eläinten lukumäärä niistä, jotka elävät vielä ko päivänä. Arvot osoittavat, että yhdistetty kemoterapia käyttäen kaavan I mukaista yhdistettä 5-fluoriurasiilin kanssa, on tehokas hoidettaessa 755-adenokarsinoomaa, kun taas pelkkä 5-fluoriurasiili on tehoton.
Taulukko 6 67686
Yhdiste_päivä 0 5_12_1_7__23_29_73
I II I II I II I II I II I II I II
Vertaulut - 0/30 100 0/30 400 0/30 750 0/22 700 0/6 - 0/0 - 0/0 5 FU - 0/10 95 0/10 350 0/10 630 0/9 680 0/6 - 0/0 - 0/0 5 FU + B - 0/10 70 0/10 100 0/10 80 1/10 120 1/9 500 1/7 - 0/0
Taulukko 7 esittää tuloksia, kun kaikki kasvainlievennykset otettiin huomioon. Hiiriä tartutettiin istuttamalla 755-adenokarsinoo-ma. 30 hiirtä pidettiin vertailuna ja ne saivat ainoastaan placeboa. 10:lle hiirelle annettiin 4 mg/kg 6-merkaptopuriinia (6 MP) vatsaontelon sisäisesti kerran päivässä 5., 9. ja 13. päivinä istuttamisen jälkeen. Toiselle 10 hiiren ryhmälle annettiin N-(2-fenyyli-2-hydroksi-etyyli)-1,1-dimetyyli-3-(4-aminokarbonyylifenyyli)propyyliaminiumklo-ridia ihonalaisesti 3,75 mg/kg:n määrä kahdesti päivässä 10 päivän ajan aloittaen viidennestä päivästä istuttamisen jälkeen. Tämä antaminen tehtiin yhdessä 6 MP:n kanssa edellä selostetun annostusohjel-man mukaisesti. Taulukossa 7 esitetään kunkin testieläinryhmän keskimääräinen kasvainkoko osoitettuina mittauspäivinä. Sarake II jokaisen mainitun päivän alapuolella antaa niiden eläinten lukumäärän, jotka olivat kasvaimettomia, niistä eläimistä, jotka vielä olivat elossa.
On huomattava, että 23. päivään mennessä 24 30:stä placeboa saaneesta eläimestä oli kuollut. Kaikki 10 eläimistä, jotka saivat 6-merkaptopuriinia pelkästään olivat kuolleet 29. päivään mennessä. 10:stä eläimestä, jotka saivat 6 MP:n ja kaavan I mukaisen yhdisteen yhdistelmää, ainaostaan neljä oli kuollut 73 päivän kuluttua istutuksesta ja kaikki elossa olevat kuusi eläintä olivat kasvaimettomia.
14 67686
Taulukko 7
Yhdiste päivä 0_5_12_VL_23_29_13
I II I II I II I II I II I II I II
Vertailut - 0/30 100 0/30 400 0/30 730 0/30 680 0/6 - 0/0 - 0/0 6 MP - 0/10 130 0/10 370 0/10 570 0/10 650 0/8 - 0/0 - 0/0 6 MP + B - 0/10 65 0/10 50 0/10 25 0/10 20 6/8 15 6/8 0 6/6
Samanlainen tutkimus suoritettiin cytoxanilla eri annoksin ja cytoxa'in ja N-(2-fenyyli-2-hydroksietyyli)-1,1-dimetyyli-3-(4-amino-karbonyylifenyyli)propyyliaminiumkloridin yhdistelmällä. 10 eläimen ryhmälle, joka oli tartutettu 755-adenokarsinoomalla, annettiin cy-toxania vatsanontelon sisäisesti 25 mg/kg:n määrä kerran päivässä testin päivinä 5, 9 ja 13. Toinen ryhmä tartutettuja eläimiä sai cytoxania 12,5 mg/kg kerran päivässä päivinä 5, 9 ja 13. Kolmas ryhmä tartutettuja eläimiä sai yhdistelmää, joka muodostuu cytoxanista, jota annettiin vatsaontelon sisäisesti 12,5 mg/kg:n määrä päivinä 5, 9 ja 13, ja kaavan I mukaisesta yhdisteestä (yhdisteestä B) jota annettiin ihonalaisesti kahdesti päivässä päivinä 5-14 7,5 mg/kg:n annos. Tämän tutkimuksen tulokset on annettu taulukossa 8. Kuten arvot osoittavat olivat kaikki vertailueläimet ja ne, jotka saivat pelkästään kasvainsoluja tuhoavaa ainetta, kuolleita 73 päivän kuluttua. Sensijaan kuusi kymmenestä eläimestä, joihin sovellettiin yhdistettyä kemoterapiaa, olivat vielä elossa 73 testipäivän kuluttua ja kaikki vielä elossa olevat olivat kasvaimettomia.
Taulukko 8 15 67686
Yhdiste_päivä 0_5_1_2_1_7_23_29_73
I II I II I II I II I II I II I II
Vertailut - 0/30 80 0/30 390 0/30 730 0/22 700 0/6 - 0/0 - 0/0
Cytoxan 25 mg./kg - 0/10 80 0/10 60 1/10 60 4/10 200 2/9 570 0/4 - 0/0
Cytoxan 12.5 mg/kg - 0/10 130 0/10 190 0/10 300 0/10 600 1/9 800 0/4 - 0/0
Cytoxan 12.5 mg/kg + B - 0/10 70 0/10 40 2/10 25 7/9 10 7/7 30 6/7 0 6/6
Kuten edellä esitetyt testitulokset osoittavat, ovat kaavan I mukaiset yhdisteet käyttökelpoisia parantumaan kasvainten vastaisten aineiden tehokkuutta. Siten näitä yhdisteitä voidaan käyttää yhdessä tunnettujen kasvainsoluja tuhoavien lääkeaineiden kanssa hoidettaessa kasvainsairauksia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan saattaa sopivaan antomuo-toon suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta. Yhdistelmät sisältävät yleensä n. 1 n. 50 paino-% kaavan I mukaista yhdistettä. Yhdisteet voidaan sekoittaa sopivien farmaseuttisten kantajien, apuaineiden ja laimentimien kanssa. Tyypillisiä kantajia ja laimenti-mia, joita yleisesti käytetään, ovat dekstroosi, sakkaroosi, tärkke-lysjauhe, selluloosakuidut, sorbitoli, mannitoli, polyvinyylipyrroli-doni, metyyliselluloosa, etyylilaktaatti, metyylihydroksibentsoaatti, piidioksidi, nestemäinen parafiini ja muut samankaltaiset apuaineet ja kantajat. Yhdistelmät voivat sisältää yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä ja kasvainten vastaista lääkettä, kuten cytoxania, 6-merkaptopuriinia jne.. On kuitenkin edullista, että kaavan I mukaiset yhdisteet muodostetaan erikseen ja että tehoaineita annetaan erikseen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan yleensä annoksissa väliltä n. 0,5 - n. 50 mg/kg eläimen kehon painoa. Edullinen annos on väliltä n. 1 - n. 20 mg/kg annettuna 1 - n. 4 kertaa päivässä. Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
16 67686 Lähtöaineiden valmistus
Esimerkki I
1,1-dimetyyli-3-(4-metoksifenyyli)propyyliamiini
Kylmää liuosta, jossa oli 56 g natriumsyanidia 125 ml:ssa etikkahappoa, sekoitettiin ja laimennettiin lisäämällä liuos, jossa oli 140 ml väkevää rikkihappoa ja 125 ml etikkahappoa. Sekoitettuun happoliuokseen lisättiin 170,8 g 1,1-dimetyyli-1-hydroksi-3-(4-metoksifenyyli )propaania annoksittain 10 minuutin aikana. Kun alkoholin lisääminen oli päättynyt, reaktioseosta kuumennettiin 75°C:ssa 30 minuuttia ja jäähdytettiin sitten 25°C:een ja sekoitettiin vielä kaksi tuntia. Reaktioseos kaadettiin sitten 400 ml:aan jäävettä ja tehtiin neutraaliksi lisäämällä natriumkarbonaattia. Vesipitoista liuosta uutettiin useita kertoja dietyylieetterillä ja eetteri-uutteet yhdistettiin, pestiiin vedellä ja kuivattiin. Liuottimen poistaminen haihduttamalla alennetussa paineessa antoi 14 2,8 g N-formyyli-1,1-dimetyyli-3-(4-metoksifenyyli)propyyliamiinia.
Viime mainittu yhdiste liuotettiin 1000 ml:aan 2,7 N kloorive-tyhappoa ja hapanta reaktioseosta kuumennettiin 100°C:ssa 12 tuntia. Happamen reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen se lisättiin 500 ml:aan vettä ja pestiin sitten etyyliasetaatilla. Vesipitoinen kerros tehtiin alkaliseksi lisäämällä natriumhydroksidia ja alkalista reaktio-seosta uutettiin dietyylieetterillä. Eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuottimen haihduttaminen ja tuotteen tislaus antoivat 72,9 g 1,1-dimetyyli-3-(4-metoksifenyyli)propyyliamiinia, Kp. 110 - 120°C 1,0 torrissa.
Esimerkki II
Esimerkissä I kuvatulla tavalla saatettiin 1,1-dimetyyli-1-hydroksi-3-(4-hydroksikarbonyylifenyyli)propaani reagoimaan natrium-syanidin kanssa, jolloin N-formyyliamiinivälituotteen hydrolyysin jälkeen saatiin 1,1-dimetyyli-3-(4-hydroksikarbonyylifenyyli)propyyliamiini. Näin muodostettu amiini muutettiin hydrokloridisuolaksi ja suola saatettiin reagoimaan tionyylikloridin kanssa antamaan 1,1— dimetyyli-3-(4-kloorikarbonyylifenyyli)propyyliamiini. Näin saatu happokloridi saatettiin reagoimaan ylimäärän kanssa ammoniakkia antamaan 1,1-dimetyyli-3-(4-aminokarbonyylifenyyli)propyyliamiini.
17 67686
Esimerkki 1 N-(2-fenyyli-2-hydroksietyyli)-1,1-dimetyyli-3-(4-hydroksifenyyli) propyyl jämiini_____
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 72,9 g 1,1-dimetyyli-3-(4 -metoksifenyyli)propyyliamiinia 1000 mlrssa dietyylieetteriä, lisättiin tipoittain yhden tunnin aikana liuos, jossa oli 37,8 g 2-bromi-asetofenonia 450 ml:ssa dietyylieetteriä. Kun lisääminen oli päättynyt reaktioliuosta kummennettiin palautus jäähdyttäen ja sekoittaen yhden viikon ajan. Sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin antamaan 53 g reagoimatonta amiinia hydrobromidisuo-lana. Suodos pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla antamaan, kiteyttämisen jälkeen etanolista ja etyyliasetaatista, 20 g N-(2-fenyyli-2-oksoetyyli)-1,1-dimetyyli-3-(4-metok-sifenyyli)propyyliamiinia. Sp. 180,7-181,5°C.
Näin muodostettu amiini liuotettiin 200 mitään vesipitoista bromivetyhappoa. Hapanta reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 12 tuntia. Seos jäähdytettiin sitten huoneenlämpö-tilaan, mikä jälkeen reaktion raakatuote kiteytyi. Kiteinen aines koottiin suodattamalla ja kiteytettiin kahdesti uudelleen etanolista antamaan 13,0 g N-(2-fenyyli-2-oksoetyyli}-l,l-dimetyyli-3-(4-hydroksi-fenyyli)propyyliaminiumbromidia. Sp. 213°C (hajoaa).
Liuosta, jossa oli 13,0 g N-(2-fenyyli-2-oksoetyyli)-1,1-dimetyyli-3- (4-hydroksifenyyli)propyyliaminiumbromidia 235 mitssa etanolin 90-%:sta liuosta vedessä, joka sisälsi 2 g 5-%:sta palladium/-hiili-katalyyttiä, sekoitettiin 2 tuntia 15 minuuttia 4 atm:n vety-paineessa. Reaktioseos suodatettiin sitten ja suodos väkevöitiin haihduttamalla liuotin antamaan kiinteä jäännös. Muodostunut kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatista antamaan 5,5 g N-(2-fenyyli-2-hydroksi-etyyli)-1,1-dimetyyli-3-(4-hydroksifenyyli)propyyliaminiumbromidia.
Sp. 1 6 9-17 0°C.
Analyysi, laskettu g^^NC^Br: Ile Teoreettisesti: C, 60,00; H, 6,89? N, 3,68.
Löydetty: C, 60,17; H, 6,59; N, 3,61.
Amiini-hydrobromidi liuotettiin seuraavaksi 50 ml:aan metanolia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa, samalla lisäten yhtenä annoksena liuos, jossa oli ylimäärä kloorivetyä dietyylieetterissä. Amiini-hydrokloridisuola saostui liuoksesta ja koottiin suodattamalla. Kiin- 18 67686 teä tuote kiteytettiin uudelleen kolme kertaa metanolista ja etyyliasetaatista antamaan N-(2-fenyyli-2-hydroksietyyli)-1,1-dimetyyli- 3-(4-hydroksifenyyli)propyyliaminiumkloridi. Sp. 180-182°C.
Analyysi, laksettu C. nH_NCUCl: lie: 19 zt> z
Teoreettisesti: C, 67,91; H, 7,80; N, 4,17.
Löydetty: C, 68,13; H, 7,59; N, 4,22.
Esimerkki 2 N-(2-fenyyli-2-hydroksietyyli)-1,1-dimetyyli-3-(4-aminokarbonyyli- fenyyli)-propyyliamiini_
Liuosta, jossa oli 3,9 g 1,1-dimetyyli-3-(4-aminokarbonyylife-nyyli)-propyyliamiinia 150 ml:ssa etanolia ja 2,8 g styreenioksidia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 12 tuntia. Reaktio-seoksen jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin kiinteä jäännös. Kiinteä aine kiteytettiin 100 ml:sta kuumaa dietyylietteriä antamaan 3,3 g kiteistä tuotetta. Saatu tuote kiteytettiin uudelleen kahdesti kuumasta asetonista antamaan 1,98 g N-(2-fenyyli-2-hydroksietyyli)-1,1-dimetyyli-3-(4-aminokarbonyylifenyyli)propyyliamiinia. Sp. 146-150°C.
Analyysi, laskettu C0AHA,N_0~:lie: 2 U 2 o 2 2
Teoreettisesti: C, 73,59; H, 8,03; N, 8,58.
Löydetty: C, 73,40; H, 7,91: N, 8,33.
Näin muodostettu amiini-emäs liuotettiin metanoliin ja lisättiin kloorivedyn dietyylieetteriliuokseen. Muodostunut kiinteä saostuma koottiin ja kiteytettiin uudelleen 30 ml:sta asetonia ja 5 ml: sta etanolia antamaan 1,79 g N-(2-fenyyli-2-hydroksietyyli)-1,1-dimetyyli-3- (4-aminokarbonyylifenyyli)propyyliaminiumkloridia.
Sp. 204-206°C.
Analyysi, laskettu ^q^-^^C^CI : lie
Teoreettisesti: C, 66,19; H, 7,50; N, 7,72; Cl, 9,77.
Löydetty: C, 66,05; H, 7,42; N, 7,53; Cl, 10,06.
Esimerkki 3 R-N-(2-fenyyli-2-hydroksietyyli)-1,1-dimetyyli-3-(4-hydroksifenyyli)- propyyliamiini__
Liuosta, jossa oli 9,19 g 1,1-dimetyyli-3-(4-hydroksifenyyli)-propyyliamiinia 40 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 7,80 g R-manteli-happoa sekä 6,92 g 1-hydroksibentsotriatsolia, sekoitettiin ja jäähdytettiin -30°C:een jää/asetoni-kylvyssä. Kylmään reaktioseokseen li- 19 67686 sättiin tipoittain 30 minuutin aikana liuos, jossa oli 10,57 g N,N'~ disykloheksyylikarbodi-imidiä 35 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kun lisääminen oli päättynyt, reaktioseoksen annettiin seistä -5°C:ssa 12 tuntia, minkä jälkeen se suodatettiin. Suodos väkevöitiin kuiviin haihduttamalla liuotin alennetussa paineessa ja näin muodostunut jäännös liuotettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin vesipitoisella natriumkarbonaatilla, 3N kloorivetyhapolla ja lopuksi kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella. Sitten orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla antamaan 9,0 g R-(2-fenyyli-2-hydroksi-1-oksoetyyli)-1,1-dimetyyli-3-(4-hydroksifenyyli)propyyliamiinia vaahtona. Vaahto puhdistettiin kiteyttämällä etyyliasetaatista. Sp. 159-170°C.
Analyysi, laskettu 3N02 : He
Teoreettisesti: C, 72,82; H, 7,40; N, 4,47.
Löydetty: C, 72,57; H, 7,34; N, 4,54.
Näin muodostettu optisesti aktiivinen amidi (2,02 g) liuotettiin 80 ml:aan bentseeniä, joka sisälsi 2,12 ml trietyyliamiinia ja 1,33 g trimetyylikloorisilaania. Sakka, trietyyliamiini-hydrokloridi, poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin sitten kuiviin haihduttamalla liuotin. Jäännös liuotettiin 40 ml:aan tetrahydrofuraania ja sekoitettiin samalla kun reaktioseokseen yhtenä annoksena lisättiin 16 ml 1N diboraania tetrahydrofuraanissa. Syntynyttä reaktioseos-ta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia ja laimennettiin sitten lisäämällä 20 ml metanolia. Sekoittamista jatkaen lisättiin reaktioseokseen 50 ml kloorivedyn dietyylieetteriliuosta ja liuosta kuumennettiin sitten 60°C:ssa 20 minuuttia. Liuottimen poistaminen haihduttamalla antoi sitten kiinteän jäännöksen, joka kiteyttämisen jälkeen 25 ml:sta kuumaa etyyliasetaattia ja metanolia antoi 840 mg R-N-(2-fenyyli-2-hydroksietyyli)-1,1-dimetyyli-3-(4-hydroksifenyyli)pro-pyyliaminiumkloridia.
Sp. 184-192°C.
Analyysi, laskettu g^^NC^Cl: lie
Teoreettisesti: C, 67,94; H, 7,80; N, 4,17; Cl, 10,56.
Löydetty: C, 68,14; H, 7,65; N, 3,93; Cl, 10,72.
Optinen kiertyminen 7 mg/ml CH^OH: = -26,6°; = -87,3°.
20 67686
Esimerkki 4 N-(2-fenyyli-2-hydroksietyyli)-1,1-dimetyyli-3-(4-metaanisulfonyyli-aminofenyyli)propyyliamiini-hydrokloridi_ a) N-/'4- (3-hydroksi-3-metyyli-1 -butenyyli) fenyyli/metaanisul- foniamidi __
Seosta, jossa oli 0,80 g palladiumkloridia ja 2,5 g trifenyyli-fosfiinia 150 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennettiin sekoittaen typpiatmosfäärissä 100°C:ssa kunnes kaikki palladiumkloridi oli reagoinut. Seos jäähdytettiin 80°C:een ja lisättiin 40 g natriumbikarbonaattia, 71,3 g p-bromifenyylimetyylisulfoniamidia, 35 g 2-metyyli- 3-buteeni-2-olia ja 0,5 ml trietyyliamiinia. Sekoittamista jatkettiin ja reaktiolämpötila nostettiin 120°C:een. 3,5 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin, kaadettiin jäille ja uutettiin toistuvasti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Liuotin otettiin talteen alennetussa paineessa. Jäännös saatettiin jähmettymään käsittelemällä toistuvasti bentseenin, eetterin ja heksaanin seoksella. Saanto oli 12,6 g vaaleankeltaista kiinteätä ainetta.
Analyysi, laskettu 7N03S : -^e
Teoreettisesti: C, 56,45; H, 6,71; N, 5,49.
Löydetty: C, 56,58; H, 6,63; N, 5,23.
b) N-/4-(3-hydroksi-3-metyylibutyyli)fenyyli/metaanisulfoni- amidi__
Liuosta, jossa oli 12,5 g kohdassa a) saatua butenyylisulfoni-amidia 135 tulissa etyyliasetaattia hydrattiin 4 atm:ssä 3 g:n Raney-nikkeliä läsnäollessa. Katalyytti otettiin talteen suodattamalla ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös kiteytyi itsestään. Tuote puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta antamaan 8,7 g kiinteätä ainetta, sp. 100-106°C.
Analyysi, laskettu 2H^gNO^S:lie
Teoreettisesti: C, 56,01; H, 7,44; N, 5,44.
Löydetty: C, 55,92; H, 7,19; N, 5,18.
c) N-/4-(3-formamido-3-metyylibutyyli)fenyyli7metaanisulfoni- amidi___________________ Jäillä jäähdytettyyn ja sekoitettuun seokseen, jossa oli 3,0 g natriumsyanidia ja 20 ml jääetikkaa, lisättiin tipoittaan liuos, jos- 21 67686 sa oli 20 ml väkevää rikkihappoa ja 20 ml jääetikkaa, minkä jälkeen lisättiin 12,2 g kohdassa b) saatua metaanisulfoniamidialkoholia pienissä erissä. Reaktioseosta kuumennettiin 60°C:ssa 2 tuntia ja sekoitettiin sitten 25°C:ssa 16 tuntia. Tämä liete kaadettiin jäille ja uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin peräkkäin vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, öljy-mäinen jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista antamaan 7,7 g kiinteätä ainetta, sp. 117-119°C.
Analyysi, laskettu c : He
Teoreettisesti: C, 54,91; H, 7,09; N, 9,85.
Löydetty: C, 54,84; H, 7,10; N, 9,71.
d) N-(2-fenyyli-2-hydroksietyyli)-1,l-dimetyyli-3-(4-metaani-sulfonyyliaminofenyyli)propyyliamiini-hydrokloridi_
Seosta, jossa oli 7,54 g kohdassa c) saatua formamidia, 12 ml etanolia ja 50 ml 3N kloorivetyhappoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia. Liuottimet poistettiin alennetussa paineessa antamaan 7,51 g tuotetta, sp. 218-219°C.
Analyysi, laskeetu C^ 2H21 Cl^O^S: Ile Teoreettisesti: C, 49,22; H, 7,23; N, 9,57.
Löydetty: C, 49,43; H, 7,36; N, 9,30.
Hydrokloridisuola muutettiin 6,17 g:ksi vapaata emästä käsittelemällä vesipitoisella natriumkarbonaatilla. Amiini liuotettiin 200 ml:aan 1-butanolia ja 4,4 g:aan styreenioksidia ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 tuntia.’ Liuotin poistettiin alennetussa paineessa antamaan 10,4 g kiinteätä jäännöstä. Uudelleenkiteyttäminen asetonitriilistä antoi 5,24 g kiinteätä ainetta, sp. 153-156°C.
Tämä aminoalkoholi muutettiin hydrokloridisuolaksi. Uudelleenkiteyttäminen metanolin ja eetterin seoksesta antoi 4,41 g otsikko-tuotetta, sp. 208-210°C.
Analyysi, laskettu ^-20^29^^2^^3^:lie
Teoreettisesti: C, 58,17; H, 7,08; N, 6,78; Cl, 8,58.
Löydetty: C, 58,32; H, 7,23; N, 6,74; Cl, 8,65.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara fenetanolaminderivat med formeln I och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav OH CH^ / .-chch2nh-c-ch2ch2- B- I ” "* CH3 ' ' '* 2 i vilken formel R är hydroxi, aminokarbonyl eller metansulfonylami-no, kännetecknat därav, att a) en karbonylförening med formeln »z--v 0 CH *—e / \ :i i / \ , ' .'"CCH„NH-C-CH.CH-* *-RZ II \ 2 | z ^ /' • · 1 » · CH3 2 där R betecknar samma som ovan, reduceras eller b) en amidförening med formeln 0Hn CH Qi U | J /; “ ^ CH-CNH-C-CH^CH0 \ V R“ 111 " W L n 3 där Rz betecknar samma som ovan, reduceras, eller c) en styrenoxid med formeln /""J\ /\ V c CH0 Tv ^ S H
2 IV 9 - -9 omsätts med en amin med formeln 1 3 / \ h2n-c-ch2ch. //^1 V CH3 * # 2 där R betecknar saroina som ovan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92166878A | 1978-07-03 | 1978-07-03 | |
| US92166878 | 1978-07-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792080A FI792080A (fi) | 1980-01-04 |
| FI67686B FI67686B (fi) | 1985-01-31 |
| FI67686C true FI67686C (fi) | 1985-05-10 |
Family
ID=25445786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792080A FI67686C (fi) | 1978-07-03 | 1979-07-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0007206B1 (fi) |
| JP (1) | JPS559100A (fi) |
| AR (2) | AR222658A1 (fi) |
| AT (1) | AT370408B (fi) |
| AU (1) | AU521744B2 (fi) |
| BE (1) | BE877392A (fi) |
| BG (3) | BG40480A3 (fi) |
| CA (1) | CA1120058A (fi) |
| CH (1) | CH641759A5 (fi) |
| CS (2) | CS208661B2 (fi) |
| DD (1) | DD144763A5 (fi) |
| DK (1) | DK268579A (fi) |
| EG (1) | EG14400A (fi) |
| ES (2) | ES482153A1 (fi) |
| FI (1) | FI67686C (fi) |
| FR (1) | FR2430409A1 (fi) |
| GB (1) | GB2028800B (fi) |
| GR (1) | GR72546B (fi) |
| HK (1) | HK44087A (fi) |
| HU (1) | HU179170B (fi) |
| IE (1) | IE48436B1 (fi) |
| IL (1) | IL57670A (fi) |
| LU (1) | LU81456A1 (fi) |
| MX (1) | MX6160E (fi) |
| MY (1) | MY8500596A (fi) |
| NZ (1) | NZ190859A (fi) |
| PH (1) | PH15650A (fi) |
| PL (2) | PL119783B1 (fi) |
| PT (1) | PT69840A (fi) |
| RO (2) | RO83053B (fi) |
| SU (2) | SU965351A3 (fi) |
| YU (1) | YU154879A (fi) |
| ZA (1) | ZA793295B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2965655D1 (en) * | 1978-06-28 | 1983-07-21 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| NL8105170A (nl) * | 1980-12-10 | 1982-07-01 | Thomae Gmbh Dr K | Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen. |
| EP0068669A1 (en) * | 1981-06-20 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application |
| CA1219865A (en) * | 1982-05-14 | 1987-03-31 | Leo Alig | Aziridine phenethanolamine derivatives |
| CA1258454A (en) * | 1982-08-10 | 1989-08-15 | Leo Alig | Phenethanolamines |
| EP0102213A1 (en) * | 1982-08-21 | 1984-03-07 | Beecham Group Plc | Ethanolamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and processes for preparing them |
| GR79758B (fi) * | 1983-01-31 | 1984-10-31 | Lilly Co Eli | |
| US4849453A (en) * | 1983-01-31 | 1989-07-18 | Eli Lilly And Company | Growth promotion |
| US4569801A (en) * | 1984-10-15 | 1986-02-11 | Eli Lilly And Company | Alkylsulfonamidophenylalkylamines |
| JPS62155213A (ja) * | 1985-12-20 | 1987-07-10 | イ−ライ・リリ−・アンド・カンパニ− | 腫瘍細胞崩壊剤 |
| EG18188A (en) * | 1986-05-01 | 1992-09-30 | Pfizer Ltd | Process for preparation anti-arhythmia agents |
| US5135955A (en) * | 1988-04-25 | 1992-08-04 | Eli Lilly And Company | Propanamine derivatives |
| US5051423A (en) * | 1988-07-13 | 1991-09-24 | Schering Ag | Derivatized alkanolamines as cardiovascular agents |
| US5541197A (en) * | 1994-04-26 | 1996-07-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| US5561142A (en) * | 1994-04-26 | 1996-10-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| CN1073983C (zh) * | 1994-10-31 | 2001-10-31 | 中国科学院成都有机化学研究所 | 一种β－拟肾上腺素兴奋剂型饲料添加剂的合成方法 |
| US7547716B2 (en) | 2001-06-08 | 2009-06-16 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. | Sulfonamide derivatives |
| TW200740779A (en) | 2005-07-22 | 2007-11-01 | Mitsubishi Pharma Corp | Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6610530A (fi) * | 1966-07-27 | 1968-01-29 | ||
| BE757005A (fr) * | 1969-10-02 | 1971-04-02 | Bristol Myers Co | Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation |
| US3801631A (en) * | 1972-02-16 | 1974-04-02 | Mead Johnson & Co | 2'-hydroxy-5'-(1-hydroxy-2-(2-methyl-1-phenyl-2-propylamino)ethyl)meth-anesulfonanilide and its salts |
-
1979
- 1979-06-26 DK DK268579A patent/DK268579A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 IL IL57670A patent/IL57670A/xx unknown
- 1979-06-26 CA CA000330569A patent/CA1120058A/en not_active Expired
- 1979-06-27 PH PH22700A patent/PH15650A/en unknown
- 1979-06-27 NZ NZ190859A patent/NZ190859A/en unknown
- 1979-06-27 EG EG386/79A patent/EG14400A/xx active
- 1979-06-28 AU AU48488/79A patent/AU521744B2/en not_active Ceased
- 1979-06-28 PT PT69840A patent/PT69840A/pt unknown
- 1979-06-28 YU YU01548/79A patent/YU154879A/xx unknown
- 1979-06-29 FR FR7916992A patent/FR2430409A1/fr active Granted
- 1979-06-29 HU HU79EI866A patent/HU179170B/hu unknown
- 1979-07-02 RO RO105066A patent/RO83053B/ro unknown
- 1979-07-02 BG BG044165A patent/BG40480A3/xx unknown
- 1979-07-02 JP JP8489479A patent/JPS559100A/ja active Granted
- 1979-07-02 GB GB7922953A patent/GB2028800B/en not_active Expired
- 1979-07-02 CS CS794630A patent/CS208661B2/cs unknown
- 1979-07-02 RO RO7998011A patent/RO77731A/ro unknown
- 1979-07-02 MX MX798145U patent/MX6160E/es unknown
- 1979-07-02 SU SU792786502A patent/SU965351A3/ru active
- 1979-07-02 CS CS794630A patent/CS208660B2/cs unknown
- 1979-07-02 EP EP79301282A patent/EP0007206B1/en not_active Expired
- 1979-07-02 LU LU81456A patent/LU81456A1/xx unknown
- 1979-07-02 BG BG045920A patent/BG40482A3/xx unknown
- 1979-07-02 EP EP81109790A patent/EP0047536B1/en not_active Expired
- 1979-07-02 BG BG045919A patent/BG40481A3/xx unknown
- 1979-07-02 CH CH616479A patent/CH641759A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-02 FI FI792080A patent/FI67686C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-02 BE BE1/9443A patent/BE877392A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-02 GR GR59488A patent/GR72546B/el unknown
- 1979-07-03 AT AT0463979A patent/AT370408B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-03 DD DD79214071A patent/DD144763A5/de unknown
- 1979-07-03 ZA ZA793295A patent/ZA793295B/xx unknown
- 1979-07-03 ES ES482153A patent/ES482153A1/es not_active Expired
- 1979-07-03 AR AR277165A patent/AR222658A1/es active
- 1979-07-03 PL PL1979216810A patent/PL119783B1/pl unknown
- 1979-07-03 PL PL1979222867A patent/PL123990B1/pl unknown
- 1979-08-08 IE IE1231/79A patent/IE48436B1/en unknown
-
1980
- 1980-01-18 ES ES487847A patent/ES8101537A1/es not_active Expired
- 1980-09-12 SU SU802977044A patent/SU931102A3/ru active
- 1980-10-06 AR AR282776A patent/AR222727A1/es active
-
1985
- 1985-12-30 MY MY596/85A patent/MY8500596A/xx unknown
-
1987
- 1987-06-04 HK HK440/87A patent/HK44087A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat | |
| JP2656699B2 (ja) | 置換ベンジルアミノキヌクリジン | |
| KR880002310B1 (ko) | 펜에탄올 아민류의 제조방법 | |
| JP4685243B2 (ja) | ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン誘導体 | |
| EP0284621B1 (en) | New psychostimulant agent | |
| JP2003515590A (ja) | 癌を処置するためのクルクミンアナログ | |
| US7759361B2 (en) | Azabicyclooctan-3-one derivatives and use thereof | |
| AU648121B2 (en) | Synergism of HIV reverse transcriptase inhibitors | |
| NZ212856A (en) | Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| WO1994009001A1 (en) | Pyrroloquinoline bradykinin antagonist | |
| JPH07503703A (ja) | （−）−エゼロリン、（−）−ｎ１−ノルエゼロリンおよび（−）−ｎ１−ベンジルノルエゼロリンの置換フェンゼリンおよびフェニルカルバミン酸塩：特異的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としての使用 | |
| JPS62111962A (ja) | ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体 | |
| US6387389B1 (en) | Sustained-release derivatives of hydroxylated analogs of substituted 1-[2[bis(aryl)methoxy]ethyl]-piperazines and -homopiperazines and their use | |
| US4942163A (en) | 1(2H)-isoquinolinones and 1-isoquinolineamines as cancer chemotherapeutic agents | |
| JPH11506453A (ja) | 水溶性カンプトテシン類似体 | |
| CA2196370A1 (en) | Isoprene derivatives | |
| JPH0755923B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| Kam et al. | [(Arylcarbonyl) oxy] propanolamines. 1. Novel. beta.-blockers with ultrashort duration of action | |
| US20020037931A1 (en) | Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4970214A (en) | Quinoline substituted oxomethyl or thioxomethyl glycine derivatives and aldose reductase inhibition therewith | |
| EP4310070A1 (en) | Use of trans amantadine derivative or salt thereof | |
| TWI254707B (en) | Benzazepine derivatives as MAO-B inhibitors | |
| GB1590155A (en) | Cis-4a-phenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU774981B2 (en) | Thiazolopyrimidines useful as TNFalpha inhibitors | |
| US3457354A (en) | Treatment of hypertension with 2-hydroxy (or amino) - 4,5 - dihydroxyphenethylamine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |