CS208661B2 - Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives - Google Patents

Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS208661B2
CS208661B2 CS794630A CS156480A CS208661B2 CS 208661 B2 CS208661 B2 CS 208661B2 CS 794630 A CS794630 A CS 794630A CS 156480 A CS156480 A CS 156480A CS 208661 B2 CS208661 B2 CS 208661B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compounds
dimethyl
compound
phenyl
animals
Prior art date
Application number
CS794630A
Other languages
English (en)
Inventor
Jack Mills
Klaus K Schmiegel
Richard E Toomey
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS208661B2 publication Critical patent/CS208661B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(54) Způsob výroby М-(2-^епу1-2-Ьуйгохуе1Ьу1)-1,1’С1'тпе1Ьу1-3-fenylpropylaminových derivátů
Vynález se týká způsobu výroby nových fenethanolaminů, které jsou účinnými látkami v tom smyslu, že zvyšují protinádorový účinek onkolytických látek.
Celá řada sloučenin byla zkoumána na svoje použití při léčbě nádorových onemocnění, . avšak poměrně malé množství těchto látek bylo možno použít к léčbě nádorů u lidí. Hlavní nevýhodou při použití všech známých sloučenin tohoto typu je jejich poměrně vysoká toxicita» Bylo například zjištěno, že se při použití celé řady uvedených látek v dávkách nutných к odstranění nádorů může způsobit pozdější růst jiného nádoru. Při snaze vyloučit toxické účinky dlouhodobého podávání různých protinádorových látek byl činěny pokusy o léčbu pomocí několika látek najednou. V případě, že se užije více než jedné protinádorové látky, dojde к poklesu požadovaně dávky každé ze složek použité směsi a z tohoto důvodu je také možno snížit toxické účinky jednotlivých složek. Jde totiž o to, že složky směsi jsou účinné protinádorové látky, avšak mají odlišné toxické účinky»
Sloučeniny podle vynálezu jsou zajímavé zejména proto, že samy nemají protinádorový účinek v podávaných dávkách, avšak zvyšují příznivý účinek látek, o nichž je známo, že mají protinádorový účinek.
Podobné sloučeniny byly popsány v US patentovém spisu č. 3 816 516 jako látky ovlivňující beta-receptory a použitelné v chemoterapii srdečních onemocnění.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin obecného vzorce I,
kde znamená r1 atom vodíku nebo atom fluoru a
R hydroKyskupinu, aminokarboonrlovou skupinu,. methflaminokiM*bornyLovou skupinu, dimethylaminokarbonylovou skupinu, acetylaminoskupinu a methaansulfonylsminoskupinu, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu zvyšují účinek známých protixádorových sloučenin. Jde například o známé sloučeniny, jako cytoxan, antimetatooity, jako 5-fluonuricci a 6-merkappopiurin, a rostlirné . alkaloidy, jako vindesin, vinkristin a vinblastin. Účinek methotrexatu je sloučeninami podle vynálezu rovněž zesilován. Sloučeniny podle . vynálezu se s výhodou užívají k zesílení protirádorového účinku sloučenin typu cytoxanu, 5-fluoruracilu, 6-merkaptopurinu, me^i^c^l^rexatu a alkaloidu rostlin rodu Vinca. Nádory, které je možno účinně léčit sloučeninami, jejichž úSinek je zvyšován sloučeninami podle vynáLezu, jsou například pevné' nádory, zejména neuroblastomy, nádory mléčné žlázy, vaječníků, plic, tlustého střeva, žaludku, slinivky břišní a močových cest. Dále je možno léčit karcinom varlat, adenokarcinomy a retinoblastom. Léčba se provádí' .tak, že se osobě, která ' dostává protinádorové látky, podá ještě taková dávka 'sloučenin ' podle vynálezu, která dostatečně zesiluje účinek uvedených látek. Tímto způsobem je možno statistceky významně zeeílit účinek protirádorových látek, takže se dosáhne požadovaného klinického účinku při nižěí dávce.
Sloučeninami podle vynálezu je tedy možno léčit nádorová onemocnění u savců tak, že se těmto savcům podá klinicky účinná nebo o něco nižší dávka sloučeniny, . jejíž protinádorová účinnost je známa, a mimoto dostatečně vysoká dávka sloučeniny podle vyrólezu k zesílení účinku uvedené sloučeniny. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se s výhodou užívají k zesílení protinádorového účinku sloučeniny cytoxanu, 5-fluoruracilu, ηβ^ο^^ xatu, 6-merkaptopurinu a alkaloidu z rostlin rodu Vinca. Je tedy možno léčit pevné nádory například u lidí,tak, že se podá sloučenina podle vynálezu a sloučenina, o níž je známo, že je proti danému nádoru účinná.
Sloučeniny podle vynálezu je možno vyrobit různými způsoby používanými v organické chemii.
Způsobem podle vynálezu se vyrábějí sloučeniny vzorce I tak, že se uvede v reakci derivát styrenoxidu obecného vzorce
kde R1 má svrchu uvedený význam, s . aminem vzorce
CH3
kde R ' a R mej svrchu uvedený význam.
Amin a' styrenoxid se uvéddjí v reakci v přibližně ekvimolárním minožtví a reakce se provádí v polárním organickém rozpouššědle, například v ' mmthanolu nebo ' ethanolu. Kondenzace, při níž vzniká přímo sloučenina podle vyitálezu, je obvykle ukončena v průběhu 10 až hodin v případě, že se reakce provádí při teplotním rozmezí 50 až 80 °C, zásadně je však možno užít teplotního rozmezí 30 až 150 °C. Prodat, kterým je sloučenina obecného vzorce I, se pak jednoduchým způsobem izoluje odstraněním reakčního rozpouštědla, například odpařením za sníženého tlaku. V případě potřeby je možno výsledný amin dále čistit krystalizací z různých rozpouštědel, například acetonu nebo ethylacetátu, nebo je možno produkt převést na sůl a tuto sůl nechat krystalizovat z rozpouětědel, například methanolu nebo isopropanolu.
Jak je zřejmé ze svrchu uvedeného obecného vzorce, je možno považovat sloučeniny podle vynálezu za sekundární aminy, a protože dusíkový atom v aminové skupině má zásaditou povahu, mohou sloučeniny podle vynálezu snadno vytvářet adiční soli s kyselinami, a to s celou řadou anorganických a organických tyselin· Způsobem podle vynálezu je tedy možno vyrobit i adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska. Povaha kyseliny užité k.tvorbě . svrchu uvedené soli není kritická, . . avšak vznikaaící sůl nesmí mít žádné nežádoucí farmakologické vlastnosti, které nemá původní volná sloučenina. Ke tvorbě netoxických, z farmaceutického hlediska přijatených solí sloučenin podle vynálezu je možno užít celou řadu anorganických kyselin, jako jsou například kyselina chlorovodíková, sírová, c^oristá, fosforečná, dusičná a podobně. Z běžně užívaných organických kyselin je možno užít například kyselinu octovou, máselnou, mmaeinovou, jantarovou, mléčnou, oxalovou, p-toluensuioonovou a podobné kyseliny.
Jako většina edičních solí aminů s kyselinami jsou netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami charaateelstické, vysoce krystalické pevné látky, takže je možno je snadno čistit krystalizaci z běžných rozpouštědel. Uvedené soli je však možno snadno převést zpátky na volné am.ny jednoduchou reakcí se zásadou, například hydroxidem sodným nebo uhličitneem draseliým. Protože soli podle vynálezu jsou vysoce krystalické a rozpustné ve vodě, jsou často velmi výhodné při výrobě farmaceutických přípravků pro perorální i parenterální podání.
Z nejúčinnějších sloučenin podle vynálezu je možno uvést zejména následující látky: N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-limcel·vl-3-(4~dimethχlaminokarbornllenyl)propy0Emin, R-N- (2-fenyl-2-hydroxrethhrl )-1,1 -dimeetxl-3- (4-aminoktrbionlf er^l) propylamin, N-[2-(2-Huorfenyl)-2-}ydroxyethyl] -1,1-dimettyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylamin, N-[2-(2-lluorfenll)-2h}lrdroxlethll] -1, 1-limctt!l-3-(4-methylaminokariornrllenyl)poppχjcmoniumbromid,
N-(2-lenll-2-hldroxyleill)-1,1-dimett'hl.-3-(4-^ydroxlfenlO)propllímpniumaieát, R-N- (2-feiyl-2-hldroxyet^ll. )-1,1 -dimetthy-J- (4-met]hlLaminc>0:krbbonlf enyl) propylamoniumi sobutyrát,
R-N-[2-(2-lluorltnyl)-2-hydroxχle^lУl-1,1-limet^hl.-3-(4-hydrpχyfenyl)propylampniшmhhooid, R-N-[2- (2-10uorltnyl )-2-hydroxy ethyl] -1,1 -dime e 1i1—3— (4-dimetlllleminokkгbionlf ei^l) propyla^c^oniu^mox^aá^t,,
- Jimetl!!^- (4-aminoкaabinnlf enyl)propylampnnш^l-pptolutnsuHoniát a podobně.
Jak již bylo svrchu uvedeno, sloučeniny podle vynálezu jsou cenné jako látky, které zvyšuj účinek známých, a běžně užívaných protináádorových sloučenin. Jinak řečeno, sloučeniny podle vynálezu způsobuj statisticky významný a zcela neočekávaný vzestup účinnosti běžně užívaných protinádorových sloučenin. Tento překvap^ící výsledek dovoluje používat známé a klinicky užívané přotinádorové sloučeniny v nižším mxnžžtví než dosud k dosažení téhož léčebného účinku, nebo · je možno dosáhnout daleko účinnější léčby při . podávání známých protinádorových sloučenin v dosud užívaných dávkách spolu se sloučeninami podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu nemaj samy o sobě protinádorový účinek a nejsou toxické pro zdravé buňky v používaných dávkách, takže celkový! účinkem při podávání smě^i podle vynálezu je vyšší účinek a nižší toxické vedlejší účinky, než je tomu v případě, že se podávají.dosud známé přotinádorové sloučeniny samy o sobě.
208661 4
Svrchu uvedený účinek sloučenin podle.vynálezu bylo možno prokázat·na velkém počtu laboratorních testů. Při jednom z těchto testů se například stanoví inhibiční účinek na mitózu. Sloučeniny podle vynálezu mají schopnost zastavit dalSí vývoj mitotické fáze (metafáze) bez zjevného účinku na jiné funkce buněk. Tento inhibiční účinek na mitózu ukazuje, že sloučeniny podle vynálezu mohou mít příznivý vliv na účinky protirádorových sloučenin. · Svrchu uvedený účinek na mitózu byl prokázán například na vaječoíkových buňkách čínského křečka. Sloučeniny podle vynálezu byly podávány v dávce 20 fug/ml, přičemž byly počítány ty buňky z 1 000 pěstovaných buněk, u nichž došlo k zástavě mitózy, a získané číslo bylo porovnáváno s výsledky, které byly získány na kontrolních buňkách, kterém nebyla podávána sloučeniny podle yynálezu. Výsledky tohoto pokusu jsou shrnuty ·v tabulce I. Pro každou sloučeninu bylo provedeno dvoóí vyhodnoccní. Uváděné výsledky jsou procenta buněk, které byly zadrženy v mitóze po 5 hodinách styku se sloučeninami podle vynálezu.
Tab ulka 1
Mitotický index (průměr kontrol = « mitotické fáze)
20,0/ug/UL
N-(2-fenyl-2-hydroxyettyl)-1,1-dimeethlll-^-hydrorxfernU“ 36 propylamin · · , . 33 N-(2-ftoyl-2-hfdroзχlelwl)-1>1-dimethyl-3-(4-lminoCaaboцole)ennf)- ' _ 57 propylamio · · · · · · 45 N-(2-ftoyl-2-hfdroзφlt^hl)-1, 1-dimθtlhl-3-(4-dimet^frlвдinoiarbocyl)- · 40 fen!)propylamin · 46 N-(2-ftoyl-2-hldroxyet^hl)-1,1-dimet^vl-3-(4-mtthflaminoCiabocylfeenlL- 36 -proula^in 38
Sloučeniny podle vynálezu statisticky významně zvyšují účinnost protinádorových sloučenin v případě, že se podávaj myším a křečkům s implantovaným nádorem. Při typickém pokusu se laboratorní mH infikují po<^]^o:^]^:£ implantací nádorové tkáně v axilároí oblaati. Implantace se provádí trokarem. Počáteční rozměr nádoru u každého zvířete byl přibližně 2 mm2. Nádor byl pak měřen periodicky, a to jeho·dálka i šířka. Typické nádory, které byly tímto způsobem implantovány, byly astocklrcinom 755, bronchogeinní karcinom Aly Fest a lymfosarkom. Protinádorovými látkami, které byly užívány při jednotlivých pokusech pro stanovení účinku sloučenin podle vynálezu, byly cytoxan, 5-fluoruraail, · viodensio, met^c^o^t^í^^ xat a 6~mθtkkaloplLrio. Kontrolami bylo obvykle 20 nebo 30 infikovaných zvířat, která obdržela po iuze · platbo. · 10 i nekovaných zvířat obdrželo známou protinádorcvcu sloučeninu, dalších 10 infikovaných zvířat obdrželo známou protinádorovou sloučeninu a mimoto účinnou dávku. sloučenin podle vynálezu.
V tabulce 2 jsou uvedeny výsledky z kombinové léčby щг1*: které byly infikovány ldtocklrc0noπ}em podobným nádoru lidské mléčné žlázy (nádor 755). · V tabulce jsou uvedeny výsledky léčby, která trvala 28 dní a při níž bylo podáváno platbo, · samotný 6-merkaptopurio, označený v tabulce jako 6 Ш?, nebo byla podávána směs 6 MP se sloučeninou podle vynálezu, kterou byl N-(2-ftOfl-2-hfdrOJqretlhl)-1,1-dimethel-3-(4-fydr 0X1^01111 )pclfyaωnonivшbromid, označený v tabulce jako A. Při pokusu byl 6 MP podáván samotný 10 me^íta perorálně v dávce 1,5 mg/kg jednou denně po dobu 28 dní. DdIší skupina 10 dostávala denně 6 MP v dávce 1,5 mg/kg a mimoto sloučeninu podle vynálezu (A), tato sloučenina byla podávána podkožně v dávce 3,75 вд/kg dvakrát denně po dobu 28 dnů. Výsledky této léčby jsou uváděny jako průměrné rozmě^ nádoru v mm2 a jako počet přežívajíc^h zví^t v každé ^kusoé skupioě. Měření rozměrů nádoru bylo prováděno ve dnech po implantaci nádoru, · tak jak jsou uváděny v tabulce. Průměrné rozměry nádoru jsou uváděny ve sloupci I pod přísluOiým dnem. Ve sloupci II se uvádí počet přežívajících zvířat v uvedené skupině.
Tabulka 2
Sloučenina den 0 I II 9 I 17 II 23 28 I II
I II I II
kontroly 20/20 240 20/20 850 15/20 0/20 0/20
6 MP 10/10 100 9/Ю 340 7/Ю 680 6/10 1 050 1/10
6 MP + A 10/10 75 10/10 75 10/10 45 9/Ю 40 9/Ю
Podobné pokusy byly prováděny к průkazu synergního účinku N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylamoniumbromidu (sloučenina a) na protinádorovou účinnost 5-fluoruracilu, který je v tabulce 3 označován jako 5 FU při léčbě meсca-lymfosarkomu u myší. 5-Fluoruracil byl podáván intraperitoneálně v dávce 4 mg/kg jednou denně skupině 5 pokusných zvířat. DalSí skupina 5 infikovaných zvířat dostávala směs, sestávající ze 4 mg/kg 5 FU intraperitoneálně jednou denně a 18,75 mg/kg sloučeniny podle vynálezu (sloučenina A), která byla podávána podkožně dvakrát denně. Další skupině 20 infikovaných myší bylo podáváno pouze placebo. Měření průměrné velikosti nádoru pro každou skupinu infikovaných zvířat bylo prováděno 10, 14 a 18 dní po počáteční implantaci nádoru a po začátku léčby. Ve sloupci I pod kaž2 dým z uvedených dní je průměrná velikost nádoru v mm . Ve sloupci II pod každým z uvedených dní je počet přežívajících zvířat pro každou pokusnou skupinu. Jak je zřejmé z údajů uvedených v tabulce 3, průměrná velikost nádoru po 14 dnech léčby při použití sloučeniny podle vynálezu byla přibližně poloviční ve srovnání se skupinou, která obdržela pouze 5 FU. Mimoto po 18 dnech léčby byla na živu ještě 3 zvířata z původních 5 ve skupině, jimž byla podávána sloučenina podle vynálezu, kdežto všechna kontrolní zvířata a všechna zvířata, jimž byl podáván pouze 5 FU, již uhynula.
Tabulka 3
Sloučenina Den 0 I II 10 14 18
I II I II I II
kontrola 20/20 750 20/20 660 6/20 0/20
5 FU 5/5 490 5/5 490 4/5 - 0/5
5 FU + A 5/5 240 5/5 235 4/5 140 3/5
V podobném pokusu byly infikováni křečci bronchogenním karcionem plic (Aly Fast). Jedné ze skupin infikovaných zvířat byl podán cytoxen intraperitoneálně v dávce 10 mg/kg jednou denně. Sloučenina podle vynálezu, a to N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3-(4-hydroxyfenyl)propyamoniumbromid (A v tabulce 4) měla průkazný synergní účinek při současném podání s cytoxanem. V tomto případě obdržela zvířata cytoxan intraperitoneálně jednou denně v dávce 10 mg/kg a nimoto sloučeninu A podkožně v dávce 10 mg/kg dvakrát denně. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4. Je nutno uvést, že průměrný rozměr nádorů u zvířat s kombinovanou léčbou byl 19. dne pouze 20 mm , kdežto ve skupině, jíž byl podáván pouze cytoxan byla velikost nádoru přibližně stejná jako u kontrolních zvířat, to jest přibližně 1 340 ши2.
Tabulka4
Sloučenina Den 0 I II 8 13 19
I II I II I II
kontrola 40/40 510 38/40 830 35/40 1 360 9/40
cytoxan 10/10 560 10/10 950 9/10 1 340 6/10
cytoxan + a 10/10 50 9/10 20 8/10 20 8/10
Při pokusu, v němž měl být prokázán zesilující účinek sloučenin podle vynálezu na protinádorový účinek alkaloidů z .rostlin rodu Vinca,. bylo použito měí s implantovaným adenokarcOonomem (nádor 755)· Těmto mrSím'bylo podáváno placebo, visdesin nebo směs vindesinu a sloučeniny podle vynálezu, N-(2-feoel-2-iýíroxyethyl4-1,1ídimethel-3-(4-ω^Oookarboϊnгl“ fenyl) pr opy limoniumchlorid (sloučenina B z tabulky 4)· Vindeain byl podáván intraperitoneálně v dávce 0,6 mg/kg 1., 5·, 9· a 13· dne'pokusu. Zvířata s kombinovanou léčbou dostávala intraperitoneálně vindesin svrchu uvedeným způsobem a mimoto ještě intraperitoneálně N- (2-fenyL-2«hyrdroxyethy. )-1,1 -dimeeihy-3- (^aminoke^bconlfenyl propylmoniumolhorid v dávce 7,5 mg/kg dvakrát denně 15 dnů od začátku pokusu· V tabulce ve sloupci I pod každým z uvedených dnů je pr^ěrná velikost nWoru v mm2 pro každou z pokus°ých skupin· Ve sloupci II se uvádí počet zvířat, která jsou z přežívajících zvířat v každé pokusné skupině prosta nádoru. Jak je možno pozorovat z údajů uvedených v tabulce 5, bylo použito 10 zvířat pro kombinovanou'léčbu s použitím sloučeniny podle vynálezu a z těchto zvířat žila 40. dne pokusu ještě 3 zvířata a z těchto 3 zvířat byla 2 zvířata prosta nádoru. ' Na rozdíl od toho všechna kontrolní zvířata a všechna zvířata, která dostávala samotný víoí^i^iío, uhynula do 40. dne a žádné z nich nebylo po
13. dni pokusu prosto nádoru.
Tabulka 5
Sloučenina Den 0 8 13 19 26 40
I II I . II I II I II I II I II
kontrola - 0/30 190 0/30 410 0/30 620 0/23 640 0/3 - 0/0
VDS - ·0/10 35 3/9 . 170 0/8 300 0/8 620 0/6 - 0/0
VDS + B -· 0/10 20 6/8 15 6/7 25 5/7 180 3/7 220 2/3
5-Fluoriu’aad je píroltl.
endokarcinomu 755 u m^í v poddtatě neúčinný
755 u měí v podstatě neúčinný. Avšak v případě, že se tato látka podává spolu se sloučeninou podle vynálezu, stáyá se velmi účinnou. Tento vliv sloučenin podle vynálezu je možno prokázat údaji uvedenými v následující tabulce 6. Pokus byl prováděn tak, že m^i bylý infikovány implantací adenokarčinomu 755. Z těchto m^í dostávalo 30 zvířat pouze placebo, 10 myším byl podáván samotný 5-fluoruraail a 10 m^ím byla podávána směs N-(2-feoyl-2-hyírыQreelhl)·1·1“ -^methyl-3-(-aamnnokarbooylferyfl)roppyaamoniιmchloriíu s 5-fluca·uaacilem. Léčba byla ve všech případech zahájena 5 dnů po imppantaci nádoru ^ším. 5-Fluoruraail byl podáván intraperitoneálně v dávce 8.m^/kg jednou denně, 5., 9. a 13. dne po'impllaitaci nádoru, a to jak zvířatům, která dostávala pouze tuto sloučeninu, tak mším, které byly léčeny kombinovanou léčbou. Tato druhá skupina zvířat dostávala ještě N^(2-fen^^L-^2-^h^<^i^c^iyeeh^:L)-l11-dimeelhΊ-3-(4aminokarbooýlfeolyl)poopylmooiumchlorií (sloučenina B) v dávce 7,5 m/kg podkožně dvakrát denně, 5. až 14. dne pokusu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6. Ve sloupci I je uvedena vždy ^úměrná velikost nátoru v mm2 pro každou skupinu. Ve s^upci 11 je uveden počet zvířat, která jsou prosta nádoru ze zvířat, která ještě přežívaaí. Je zřejmé, že kombinační léčba S-fluoruracilem a sloučeninou podle vynálezu je při léčbě adenokarčinomu 755 účinná, kdežto samotný 5-fluoajraail je zcela neúčinný.
Tabulka · 6
Sloučenina Den 0 5 12 17 23 29 73
I II I II I II I II I II I II I II
kontrola - 0/30 100 0/30 400 0/30 750 0/22 700 0/6 - 0/0 - 0/0
5 FU - 0/10 95 0/10 350 0/10 630 0/9 600 0/6 - 0/0 - 0/0
5 FU + B - o/ю 70 0/10 100 0/10 80 1/10 120 1/9 500 1/7 - 0/0
V následující tabulce 7 jsou uvedeny výsledky pokusů, při nichž bylo dosaženo úplného ústupu nádoru. Pokusy byly prováděny tak, že laboratorní myši byly infikovány implantací adenokarcinomem 755· Z infikovaných myší bylo 30 myší kontrolních, tyto myši obdržely pouze placebo. 10 myším byl podáván 6-merkaptopurin (6 MP) intraperitoneálně jednou denně v dávce 4 mg/kg 5·, 9«, a 13· dne po implantaci nádoru. Další skupině 10 myší byla podávána sloučenina podle vynálezu, a to N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1 -dimethy 1-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylamoniumchlorid podkožně v dávce 3,75 mg/kg dvakrát denně 10 dní od 5. dne po implantaci nádoru. Toto podávání bylo spojeno s podáváním 6 MP svrchu uvedeným způsobem. V tabulce 7 ve sloupci I se uvádí průměrný rozměr nádoru pro každou skupinu pokusných zvířat v den, kdy bylo měření prováděno. Ve sloupci XI pod každým z uvedených dnů je uveden počet zvířat, která byla prosta nádoru ze zvířat, která stále ještě přežívají. Je zřejmé, že 23. dne po implantaci nádoru uhynulo již 24 ze 30 zvířat, jimž bylo podáváno pouze placebo. 29. dne uhynulo všech 10 zvířat, která dostávala pouze samotný 6-merkaptopurin. Ze zvířat, jimž byla podávána směs 6 MP a sloučeniny podle vynálezu, uhynula po 73 dnech po implantaci pouze 4 zvířata a všech 6 přežívajících zvířat bylo prosto nádoru·
Tabulka 7
Sloučenina Den 0 I II 5 12 17 23 29 I II 73 I II
I II I II I II I II
kontrola - 0/30 100 0/30 400 0/30 730 o/3o 680 0/6 0/0 - 0/0
6 MP - o/ío 130 0/10 370 0/10 570 o/io 650 0/8 0/0 - 0/0
6 MP + в - 0/10 65 0/10 50 0/10 25 0/10 20 6/8 15 6/8 0 6/6
Podobný poku byl proveden s cytoxanem v různých dávkách a se směsí cytoxanu a N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethy1-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylamonlumchloridu. Skupina 10 zvířat infikovaných adenokarcinomem 755 dostávala cytoxan intraperitoneálně v dávce 25 mg/kg jednou denně, 5·, 9. a 13. dne. Další skupina obdržela cytoxan v dávce 12,5 mg/kg jednou denně, 5., 9. a 13. dne. Třetí skupina dostávala směs cytoxanu v intraperitoneální dávce 12,5 mg/kg 5·, 9. a 13. dne a sloučeninu podle vynálezu (sloučeninu B) podkožně dvakrát denně, 5. až 14. dne, v dávce 7,5 mg/kg. Jak ukazuje tabulka 8, po 73 dnech uhynula všechna kontrolní zvířata i všechna zvířata, která byla léčena cytoxanem. Naproti tomu 6 z 10 zvířat,
která dostávala směs, přežívala po 73 dnech a všechna tato zvířata byla prosta nádoru.
Tabulka 8
Sloučenina Den 0 I II I 5 II 12 I ► II I 17 II 23 I II I 29 II I 73 II
kontrola - 0/30 80 0/30 390 0/30 730 0/22 700 0/6 - 0/0 - 0/0
cytoxan 25 mg/kg 0/10 80 0/10 60 1/10 60 4/10 200 2/9 570 0/4 0/0
cytoxan 12,5 mg/kg 0/10 130 0/10 190 0/10 300 0/10 600 1/9 800 0/4 - 0/0
cytoxan 12,5 mg/kg + В 0/10 70 0/10 40 2/10 25 7/9 10 7/7 30 6/7 0 6/6
Jak prokazují svrchu uvedené výsledky pokusů, sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou vhodné к zesílení účinku protinádorových sloučenin. Tyto látky je tedy možno užít ve směsi se známými protinádorovými sloučeninami při léčbě nádorových onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat na běžné lékové formy známým způsobem.
N-[2-Fenyl-a-(2-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl]-1,1-dimethyl-3-(4-substituovaný fenyl)propylaminy je možno zpracovat ha přípravky pro perorální i parenterální podání. Tyto příprav ky obvykle obsOiují 1 až 50 hmotnostních % sloučeniny vyrobené způsobem podle vynáLezu. Tyto látky je možno smísit s jakýmooi farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Typickými nosiči a ředidly běžné'k tomuto účelu užívanými jsou dextróza, sacharósa, práškovaný Škrob, celulóza, дегЬПоЛ, maaniol, polyvioylpyrrslidsn, meetvlcelulóza, ettyllaktát, mmtlh<lhydroxybenzoát, kysličník křemiičtý, kapalný parrfln a příbuzné nosiče a rozpouštědla. Farmaceutický přípravek může obsahovat jednu nebo vštA počet sloučenin podle vynálezu a popřípadě jako další účinnou složku sloučeninu s prstiAtSosovým účinkem, například cytoxan, 6-merkaptopurin a podobně, takže kombinovaná ^Σ^Γυρ^ může být prováděna podáním účinné dávky jediného farmaceutického přípravku, který obsahu je látku s protiiáid ořovým účinkem i sloučeninu podle ' vynálezu. Je však výhodnnjší zpracovávat sloučeniny podle vy^lezu a sloučeniny s protinádorovým účinkem'na farmaceutické přípravky odděleně a . tyto přípravky také odděleně podávat.
Pro peronální podání je možno sloučeniny podle vynálezu mííit s nosičem, například Škrobem nebo sacharózou, lisovat na tablety nebo plnit vzniklou směs do želatOnsvých kaaslí. Tyto látky je možno rovněž zpracovat na sirup nebo suspenzi,·například ve sterilní vodě, fyziologcckém roztoku· chloridu sodného nebo podobně. Proparenterální podání je možno užít oitrslvalsvéhs, podkožního nebo oitrsžilníhs podálí, v tomto případě se sloučeniny podle vynálezu mísí s kapalným nosičem, například fyziooogcckm roztokem nebo roztokem glukózy, nebo je možno tyto·látky rozpussit ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, roztok uložit do lékovky a llsfilizsvat na prášek. Tento prášek·je možno snadno rekonstituovat přidáním sterilní vody nebo fyziologického roztoku těsně před nitrosvaovvjm podáním. Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat také na čípky, pastilky a podobně pro pommaljší uvolňování účinné látky.
Při · léčbě nádorových onemocnění se podává nemocnému sloučenina podle vynálezu spolu se sloučeninou, která sama má protinádorový účinek. V tomto případě má být dávka sloučeniny·podle vynálezu dostatečná k zesílení účinku známé sloučeniny s protnnádoroiým účinkem. · Dávka v tomto případě závvsí zejména na povaze nádoru, na užité sloučenině s protinádoro.vým účinkem, na závažnnoti ooemosc0n0, na cestě podání a na příbuzných faktorech. Obecně je možno uvést, že se sloučeniny podle vynálezu podávvaí v dávce 0,5 až 50 mp^kg tělesné hmotnost. Výhodná dávka je 1 až 20 mg/kg, podává se 1 až 4x denně. Jak již bylo uvedeno, je výhodnnjší zpracovat sloučeninu podle vynálezu na farmaceutický přípravek odděleně a podávat ji odděleně od sloučenin s protinádoroiým účinkem. Je například možno zpracovat N-(2-fj0l1-2-^vdroχljtll)-1,1-dioethl1-3-(4-dioetlrlaoinoSэrrboolfej0l-)pгopylamoniwnaactát pro perorální podání na přípravky o dávce 10 m^/kg, které se·podávaaí dvakrát denně. Současně se podává látka s protónádoroiým účinkem, například cytoxan nebo příbuzné látky, parenterálně běžným způsobem, · a to bui v běžné dávce, nebo v dávce poněkud nižší. Nappíklad cytoxan se obvykle podává v perorální dávce 1 až 5 mg/kg jednou denně při léčbě pevných nádorů, například neuroblastomu, adjoskarciolOou vaječníků, retinoblatoomu a podobně. Neppíznivé reakce běžně spojené s dlouhodobým podáváním cytoxanu jsou například vznik sekundárních zhoubných nádorů, ubývání bílých krvinek, nechuť k jídlu, zvracení, zvředovatění ústní sliznice a žloutenka. Při pouuití sloučenin podle vynálezu se tyto látky podávaaí ve soísí s cytoxcmem, který se podává také v dávce 1 až 5 mg^kg nebo· v dávce o něco nižší s tím výsledkem, že celkový účinek známého ρrstinádsrovéhs · léku na tkáň zhoubného nádoru je zvýšen.
VynUez bude · osvětlen následujícími příklady.
1,1-Dimoethl-3-(4-methsxyfjoyl)propylamin
Chladný roztok 56 g kyanidu sodného ve · 125 ml kyseliny octové se míchá a ředí přidáním roztoku 140 ml koncentrované kyseliny sírové s obsahem 125 íL kyseliny octové. K tomuto roztoku · se za stálého míchání v průběhu 10 minut po částech přidá 170,8 g 1,1-dimejtlУ.-1-hydrsxy-3-(4·mjthsxyfjoyl)propanu. Po skončeném přidávání alkoholu·se reakCní směs zahřívá na teplotu 75 °C 30 minut a pak se zchladí na teplotu 25 °C a míchá se ještě 2 hodiny. Pak se reakční směs vlije do 400 ml směsi vody a ledové drti a neutralizuje se přidáním uhličitanu sodného. Vodný roztok se pak několikrát extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se slijí, promyjí se vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 142,8 g N-formy-1,1-dimethyl-3-(4-methoxyfenyl)propylaminu.
Tato látka se rozpustí v 1 000 ml 2,7 N kyseliny chlorovodíkové a kyselá reakční směs se pak zahřívá na teplotu 100 °C 12 hodin. Po zchlazení kyselé reakční směsi se tato směs přidá к 500 ml vody, načež se promyje ethylacetátem. Pak se vodná vrstva alkalizuje přidáním hydroxidu sodného a alkalická reakční směs se extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se slijí, promyjí se vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří a získaný produkt se destiluje, Čímž se získá 72,9 g 1,1-dimethyl-3-(4-methoxyfenyl)propylaminu o teplotě varu 110 až 120 °C při tlaku 133 Pa.
Příprava 2
Způsobem podle přípravy 1 se uvede v reakci 1,1-dimethyl-1-hydroxy-3-(4-hydroxykarbonylfenyl)propan s kyanidem sodným, čímž se po hydrolýze N-formylaminu, vzniklého jako meziprodukt, získá 1,1-dimethyl-3-(4-hydroxykarbonylfenyl)propylamin. Takto získaný amin se převede na hydrochlorid a tato sůl se uvede v reakci š thionylchloridem za vzniku 1,1-dimethyl-3-(4-chlorkarbonylfenyl)propylaminu. Tento chlorid se uvede v reakci s přebytkem amoniaku, čímž vzniká 1,1-dimethyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylamin. Podobným způsobem je možno chlorid kyseliny uvést v reakci s malým přebytkem methylaminu nebo dimethylaminu, čímž vznikne 1,1-dimethyl-3-(4-methylaminokarbonylfenyl)propylamin nebo 1,1-dimethyl-3-(4-dimethylaminokarbonylfeny1)propylamin.
Příklad 1
N- [2-(2-Fluorfenyl)-2-hydroxyethyl] -1, 1-dimethyl-3-( 4-hydroxyfenyl) pro pyl amin
К míchanému roztoku 10,0 g 1,1-dimethyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylaminu ve 100 ml ethanolu se při teplotě varu pod zpětným chladičem po kapkách přidá v průběhu 30 minut 9,1 g o-fluorstyrenoxidu. Reakční směs se pak zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ještě 12 hodin po skončeném přidávání. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku, čímž se získá výsledný produkt ve formě olejovité kapaliny. Tato kapalina se rozpustí v diethyletheru a třikrát se extrahuje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a pak ještě dvakrát vodou. Kyselé vodné extrakty se slijí, alkalizují se přidáním hydroxidu sodného a pak se extrahují čerstvým diethyletherem. Etherové extrakty se slijí, promyjí se vodou a vysuší. Roztok se zahustí odpařením části rozpouštědla, čímž dojde ke krystalizaci produktu ve formě bílé pevné látky. Tato látka se oddělí filtrací a nechá se třikrát překryštelovat z ethylacetátu a jednou z methanolu. Krystalický produkt se pak rozpustí v čerstvém ethylacetátu a přidá se к etherovému roztoku chlorovodíku, čímž vykrystalizuje pevná látka, která se oddělí filtrací a usuší, čímž se získá 3,4 g N-[2-(2-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl]-1,1-dimethyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylamoniumchloridu o teplotě tání 157 až 159,5 °C.
Analýza pro C^H^NC^FCl vypočteno: C 64,49, H 7,12, N 3,96 nalezeno: C 64,57, H 7,19, N 4,20 %.
Příklad2
N-(2-Fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylamin
Roztok 3,9 g 1,1-dimethy1-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylaminu ve 150 ml ethanolu s obsahem 2,8 g styrenoxidu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za stálého míchání hodin. Po zchlazení reakční směsi na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá pevný odparek. Pevná látka se nechá krystalizovat ze 100 ml horkého diethyletheru, čímž se získá 3,3 g krystalického produktu. Tento produkt se nechá dvakrát přeteys^alovat z horkého acetonu, čímž se získá 1,98 gN-CS-feiyrl-S-řyrdroxyethylJ-lil-dimethyl-^-^-eminokarbortylfen^propýLiminu o teplotě tání 146 až 150 - °C.
Analýza pro °20°26°2°2 vypočteno: , C 73,59, H 8,03, N 8,58 %; nalezeno: 0 73,40, H79^1, N a»33 %.
Takto- - získaný am.n se rozpuutí v methanolu a přidá se k roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Vzniklá pevná sraženina se odděěí a nechá se překrystalovat z 30 ml acetonu a 5 ml ethanolu, čímž se získá 1,79 gN-(2-feryFl2 2-iyrdroxyethyl)-1,1ddimet^yrl-3-(-aaminokarbOiУLfenyl )propylmoniumchhoridu o teplotě tání 204 až 206 °C.
Analýza pro C20H27N2°2C1 vypočteno: C 66,19, Hi 7,50, N 7,72, CL 9,77 %;
nalezeno: C 66,05, Hi 7,42, N 7,53, Cl 10,06 %.
P ř , í k 1 ad 3
Způsobem podle příkladu 2 se uvede v reakci , 4,6 g o-fL^u^or^s^i^j^i^(^r^oxidu s 5,8 g 1,1-dile.t^hУ“7-(4-aminokarbornrlfeiyl)propylεmLnu, čímž se po překrystalování z methanolu a ethyl(cetátu získají 2,0 g N-[2-(2-flusrfeiyl)-2-hydrs:)χrltthl.L-1,l-dimethyl-7(((4-адirokarbonyl*eny1)propylaminu.
Alalýza , pro C20H25N2°2F vypočteno: C 69,-74, H 7,32, N 8,13 %; nalezeno: 0.695 58 , H7,12, N 8,28 %.
Takto získaný volný amin se převede na hydrochlorid reakcí s chlorovodíkem v diethyletheru, čímž se získá 1,2 g N-[2-(2-fluorferwl)-2-hydroxyethyL]-1,1-dimethyl-3-(4-imi.nokarbonylfenyl)poopyaвдsniumchloгidu o teplotě tání 227 až 230 °C.
Ainlýza pro vypočteno:
nalezeno:
c20h26r2o2cif
C 63,07,
C 63,21,
H 6,88,
H 7,12,
N 7,35 %;
N 7,45 «.
Způsobem podle příkladu 2 se uyede v reakci styrenoxid s příslušně substiuooaným 1,1-(111^1^1-3-(4-3^8^^0vený fenyl)ppoppyamiinem, čímž se po tvorbě soli získají následnici sloučeniny:
N- (2-feiyl-2-hydrsxy1e^цr1),1»1 -dimeU^y-l- (4-meethΓlaniniSkabosi1f enn1)prsp1lamsniumchlorid o teploté tání 219 až 220 °C,
K (2-fei1l-2-hydrsxyy tty! )-1,1 -dimeethry-^- (4-dimeth1laminiSaabosi1f θιττΙ ) prsp1lадsniuшoxaLát o topUtě tán 237 až 240 °C.
Příklad 6
Způsobem podle příkladu 2 se uvede v reakci 1>1-dimeth11-7-(4-aminoSaabosr1feIir1)propylamin s opticky aktivním R-o-flusrs1yeinoxidem, čímž se získá R-N-[2-(2-fluorfenrl)-2-hydrsxy1etцУ.L“1, 1-dimee^h1L-7-(4-εmiiokarbSInrlfeiyl)propylfimin.
1
Příklad 7
Ν- (2-Feiwl-2-hy<lr<HXeWl )-1>1 -dimeUil-^-- (4-methansulforylQminoferyl) propylamintydrochlorid
a) N-f4-(3-HydrooylЗ-mithll-1 )^ny^methnoulloonnmid
Směs 0,80 g cH-oridi palladia n 2,5 g trefesilťoufSsi ve 150 ml dimetlylOommamidi ue znhřívá v dusíkové atmosféře za stálého míc1^!0 na tepLoti 100 °C tak dloilo, až dojde k reakci veěkeréto chloridi palla^a. Pak ue uméu zchladí na 80 °C a přidá ue 30 g lydrogenihličitirni uodnélo, 71,3 g p-bromefr-r1-mefhyllulfonamidl, 35 g Ž-meUhrl-^-buten-^-oli a 0,5 ml ^^l^ami-i.1 Směu ue dále míc1á a uoičauné ue teplota zvýší na 120 °C. Po 3,5 hodiny ue zchladí, vlije ue do ledové drti a opakovaně ue extoalije et1ylacftάeem.
O^j^ta^jLcké extrakty ue ulijí, promylí ue vodoi, vyeiší ue bezvodým -eíranem uodným a zfiitrijí. Rozppoišědlo ae odpaří za aníženého tlaki a odparek ue opakovaně rozetře ue uměsí benzenu, etleri a hexanu, čímž je možno dnáH^c^v^lL jelo změi—y na pev-n látki. Produkt ue zíuká ve výtěžki 12,6 g ve formě ulabě žlité pevné látky.
Analýza pro C^H^NO-jS vypočteno: C 56,45, H 6,71, N 5,49 %;
nalezeno: C 56,58, H 6,63, N 5,21 %,
b)N-(4-(3-Hldooχl·3··meft1lbutll)ef nylone kanuli onsmid
Roztok 12,5 g butfnylsufonamidu ze 8tipně a) ve 135 ml etl^ZLacetáti ue hydroge^^jje při tlaki 0,420 MPa za přítomiooti 3 g Raneyova ,—LOLu. Katalyzátor ue oddělí ei-tm^cí a rozpoištědlo 8e odpaří za snížeoLé1o tlaki. Olejovitý produkt ua^c^o^ol-ě kolstalizljf. Krystalický prodikt ue Čistí přfkoysta0ovάnιím ze uměěi etl^^l^acetáti a hexanu, čímž ue zíeká 8,7 g pevná l^át^ky o - ^plotě tání 100 až 106 °C.
Analýza pro C^glig^NOj^S vypočteno: C 56,01, H 7,44, N 5,44 %; nalezeno: C 55,92, H 7,19, N 5,18 %.
c) N-[4- (3-FormíalidooЗзmetey1butyllef г-1] methansulf onamid
K míchané eměěi 3,0 g kyanidi uodného a 20 ml ledové kyse^ny octové ue za chLazení ledem po kapkách přidá roztok 20 ml koncentrované kyeelini Bírové a 20 ml ledové kyeeliny octové, pak ue přidá ještě 12,2 g alkoholového deriváti mefhansulfonamidi ze uti^ně b) po malých podí.ec1. ReakČní uměu ue zalhřívá 2 liodin1 -a tepoti 60 °C a pak ue míchá 16 hodin při tepotě 25 °C. VzUklá. nupe-ze ue vlije do ledové drti a —ěkolikrát ue extral^e ithilacetátem. Organické vret^i ae slijí, pout^ně ue promíjí vodoi, vodným roztokem lydrogenoiličita-i uod-ého &. znovi vodou. Rozpouišědlo ue odpaří za u-íže-élo tlaki a olejovitý odparek ae -echá Oryltalizliat z eth^:iacetáti, čímž ue zíuká 7,7 g pev-é látky o teplotě tání 117 až 119 °C.
Aialýza pro ClHH20NgO3S vypočteno: C 54,91, H 7,09, N 9,85 %; nalezeno: C 54,84, H 7 JO, N 91,11 %.
d) N- [4- (3-Amn-l-зme tey1buty1lef I-rl]met1assul.elnamiLl^hr1dOlh1orid
Směu 7,54 g eormamidi ze uti^ně c), 12 ml etlanoli a 50 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové ue zahřívá -a teploti van pod zpětsýfa chladičem 3,5 lodi-i. Roopouitědlo ue Kdpaaí za mlženého tlaki, čímž δ zíuká 7,51 g prod^kti o teplotě tá—í 218 až 219 °C.
Analýza pro Cj2H2JC1N2°2S vypočteno: C 49,22, H 7,23, N 9,57 %; nalezeno: C 49,43, H 7,36, N 9,30 %.
Hydrochlorid se převede na 6,17 g volné zásady působením vodného roztoku uhličitanu sodného. Amin se rozpustí ve 200 ml 1-butanolu a 4,4 g styrenoxidu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 10 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 1ó,4 g pevného odparku. Překrystalováním z acetonitrilu se získá 5,24 g pevné látky o teplotě tání 153 až 156 °C.
Aminoalkohol se převede na hydrochlorid. Překrystalováním ze směsi methanolu a etheru se získá 4,41 g výsledného produktu o teplotě tání 208 až 210 °C.
Analýza pro C^H^CU^O^S vypočteno: C 58,17, H 7,08, N 6,78, Cl 8,58 %; nalezeno: C 58,32, H 7,23, N 6,74, Cl 8,65 %·
Příklad 8
N-(2-Fenyl-2-hydroxyeíhyl)-1,1-dimethyl-3-(4-acetylaminofenyl>propylaminhydrochlorid
a) N-[4~(3-Hydroxy-3-methyl-1-butenyl)fenyl]acetamid
Směs 1,60 g chloridu palladia a 5,0 g trifenylfosfinu ve 350 ml dimethylformamidu se zahřívá v dusíkové atmosféře za stálého míchání tak dlouho, až zreaguje veškerý chlorid palladia. Směs se zchladí na 80 °C a přidá se 42,8 g p-bromacetanilidu, 20 g uhličitanu sodného, 25,8 g 3-hydroxy-3-methylbutenu, 1 ml triethylaminu a 100 ml dimethylformamidu. Směs se dále míchá a reakční teplota se současně zvyšuje na 120 °C. Po 7 hodinách se reakční směs vlije do ledové drti a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Pevný odparek se zfiltruje, promyje se směsí etheru a hexanu, čímž se získá 17 g špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 140 až 142 °C.
b) N-[4-(3-Hy<Jroxy-3-methylbutyl)fenyl] acetamid
Roztok 15,0 g olefinů ze stupně a) ve 100 ml ethanolu a 100 ml ethylacetátu se hydrogenuje za přítomnosti Raneyova niklu. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 14,8 g pevného materiálu. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu a acetonu se tímto způsobem získá 12,0 g N-[4-(3-hydroxy-3-methylbutyl)fenyl] acetamidu o teplotě tání 128 až 130 °C.
c) N-[4-(3-Formamido-3-methylbutyl)fenyl]acetamid
Směs 12,3 g kyanidu sodného a 35 ml ledové kyseliny octové se míchá a chladí na ledové lázni. Po 13 minutách se přidá roztok 40 ml koncentrované kyseliny sírové a 35 ml ledové kyseliny octové po kapkách za stálého míchání. Po přidá ještě 50 g alkoholu z předchozího stupně, din, pak se zahřívá na 55 °C 0,5 hodiny a vlije přidáním roztoku uhličitanu sodného a extrahuje promytí vodou se získá pevná látka, která se čistí překrystalováním ze směsi methanolu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 43,7 g N-[4-(3-formamido-3-methylbutyl)fenyl] acetamidu o teplotě tání 152,5 až 155 °C.
skončeném přidávání se po malých podílech Směs se míchá při teplotě místnosti 60 hoše do ledové drti. Pak se směs alkalizuje se ethylacetátem. Odpařením rozpouštědla po
Analýza pro h20n2o2 vypočteno C 67,72, H 8,12, N 11,28 %·, nalezeno: C 67,58, H 8,03, N11,09«.
d) 4-(4-Aminofenyl)-2-amino-2-methylbutandihydhochlorid
Směs 43,6 g fommamidu ze stupně c), 300 ml ethanolu a 1,2 litru 3 N kyseeiny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 4 hodiny. Pak se reakční směs odpaří dosueha za sníženého tlaku. Surová pevná látka se smísí s etherem, zfiltruje a usuší, čímž se získá 47,3 g ditydrochloridu o teplotě téní 270 °C za rozladu.
Analýza pro C.< H2oC12N2 vypočteno: C 52,60, H 8,03, N 11,15 %;
nalezeno: C 52,36, Hi 7,82, N 11,15%. .
e) N- [4 -(3-Arninoo33methylbbtyl)fenyl]acetamidlydroohlorid
Roztok 46,2 g dihydrochloridu ze stupně d) v 600 ml vody ,se upraví na pH 4,2 přidáním 1% roztoku uhličitanu sodného. Roztok 22,1 g anhydridu kyseliny octové ve 100 ml tetrahydrofuranu se pak přidá po kapkách, přičemž pH roztoku se udržuje na hodnotě 4,2 pomalým přizváním 1% roztoku uhličitanu sodn^o. Reakční. směs se mícZ při teplotě 25 °C 16 ^di^ pak se tetrthydrofurto odpaří za sníženého tlaku, pevn0--)o0rl se · oddéěí filiací a usuší, Čímž se získá Ψ3,8 g moontyclrátu Ι^γοοΜογΙ-Ζ o teplot.ě téní 236 až 239 °C·
Analýza pro С^^С^дО.НдО ' vypočteno: 0 56,93, H8,44, N 10,19%;
nalezeno: C 55,73, H 7,45, N 9,73 %.
Titrace: vypočítaná molekulová hmotnost 274,5, nalezeno 272.
f) N-^-Q-^-by^oxy-2-!’π-1^11^ m:ino) - 3-me t^l^Vl^niyJce
Reakcí 8,0 g oooo0llrátt lydrochloriru ze stupně e)·s uhličiaoreo sodným se získá
6,2 g volného aminu. Tento amin se rozpussí v 1-buttollu a zaHřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. K roztoku se přidá 3,7 g ^уггих!^ a směs se znovu zaHřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 8 hodin. Rozppott,<ě(rr_l se o^y^ř^a^zí za sníženého tlaku, pevný odparek se smísí s etherem a zfiltruje, čímž se získá 5,4 g kryttalikkéll maatriálu o teplotě tání 142 až 145 °C. ^Překr^^lováním z etaylacetata sr ztaká 4,8 g arninoalkoholu o trplltě tání 146 až 148 °C.
Analýza pro θ21^28^2θ2 vypočteno: 0 74,08, H 8,29, N 8,23 nalezeno: C 73,88, ,H 8,04, N 7^8 %.
Volný amin ze svrchu uvedené reakce sr rozpust v metanolu a roztok sr smísí s přebytkem et^^ckého roztoku chlorovodíku. Rozpouttёdll se odpaří za sníženého tlaku a pevný odparek se nechá překry^al-ovat ze ^měi ethanolu a ethylacetátu, čímž se získá 1,4 g výsle^ého prZuktu o te^otě taní 2°4 až 209 °C.
Analýza pro Cp.HpgClNpOp N 7,43 %; N 7,44 %.
vypočteno: nalezeno: C 66,92, C 66,73, Hi 7^6 H 7,56,
P ř í k 1 a d 9
Pro léčení pevných nádorů je možno připravit oááSedtUící ftrotceetický přípravek složka možství v mg
N- (2-feinrl-2-hedro3xeei'hy.)-1)1dime thel-3-(4-aminokarbonnef enyl)propylamoniumchlorid
Škrob laktóza
100
300
100 celkem
500
Svrchu, uvedené složky se důkladně promísí a přidá se jako kluzná látka 1 . % stearanu horečnatého, načež se směs lisuje na tablety. Tyto tablety se podávají v mmožtví . 1 až 2 tablety denně pro nemocného o hmo0nonSi 60 kg současně s účinnou látkou cytoxanu, to jest 2 mg/kg perorálně jednou denně při léčbě pevných nádorů, karcinomu vaječníku.
například oeuroblasžomu a adenoříklad 10
Příprava roztoku pro použžtí
N-(2-fenyl“2-hydroxyetthrl)“1,1-dime thyL-3- (4-hedr<oiQy>erny.) propylamoniumchlorid benzylalkohol
5% dextróza pro injekční pouužtí (U. S. P.)
0,9% chLorid . sodný
100 mg
0,9 % (h^oo./ /obj.) ml ml
Svrchu uvedený roztok se podává nemocným o lmonnonSi přibližně 60 kg v mtooství 1 . až dávky denně současně se sloučeninou s prot0nádonaým účinkem, například s 5^:fl^u^or^ur^e^cieem suboptimální dávce tak dlouho, až se počet buněk v mazkamíěním moku navrátí do normálu. Přípravek se dobře ^^^^0 sarkom.
ř ík la d i
Přípravek pro hodí pro použžtí u pevných nádorů, jako je například osteogenní sarkom.
oitrožiloí podání
R-N-^-^-fluorfenyD-S-hydroxyeth/l]-1,1 -dimeeihy.-3-( 4-aminokarbonylfenyl)prdpylεmio isntnoihaý roztok chloridu sodného
250
0 mg ml
Svrchu uvedený roztok se podává jednou denně současně prot0nddonavým účinkem, například 6-merааptopur0nu,eimocným o hmonnonti 50 až 70 kg. nádorů, které je možno tímto přípravkem léčit, je možno uvést nádory mléčné žlázy, tlustého střeva, žaludku, slinivky břišní, vaječníku, močového měccýře a podobně.
s běžnou dávkou sloučeniny

Claims (3)

  1. pKedmét vynálezu
    1. Způsob výroby N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3-fenylpropylaminových derlvátů obecného vzorce I,
    OHCH
    QHCHCH2NH_C-CH2CH2_£yn2
    R1 <4kde znamená atom vodíku nebo atom fluoru, o
    R hydroxyskupinu, aminokarbonylovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu, dimethylaminokarbonylovou skupinu, асеtylaminovou skupinu nebo methansulfonylaminoskupinu, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci derivát styrenoxidu obecného vzorce /==\ /°\
    V/ H-CH2 r1 kde R1 má svrchu uvedený význam, s aminem vzorce
    I 2 kde R a R mají svrchu uvedený význam, a popřípadě se oddělí z takto získaného racemátu R-isomer a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji sůl přijatelnou z farmaceutického hlediska.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se užije výchozí látky, v níž R znamená hydroxyskupinu, aminokarbonylovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu nebo dimethylaminokarbonylovou skupinu.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se užije výchozích látek, v nichž
    I 2 znamená R atom vodíku a R hydroxyskupinu nebo aminokarbonylovou skupinu.
CS794630A 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives CS208661B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92166878A 1978-07-03 1978-07-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208661B2 true CS208661B2 (en) 1981-09-15

Family

ID=25445786

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS794630A CS208661B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives
CS794630A CS208660B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS794630A CS208660B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives

Country Status (33)

Country Link
EP (2) EP0007206B1 (cs)
JP (1) JPS559100A (cs)
AR (2) AR222658A1 (cs)
AT (1) AT370408B (cs)
AU (1) AU521744B2 (cs)
BE (1) BE877392A (cs)
BG (3) BG40482A3 (cs)
CA (1) CA1120058A (cs)
CH (1) CH641759A5 (cs)
CS (2) CS208661B2 (cs)
DD (1) DD144763A5 (cs)
DK (1) DK268579A (cs)
EG (1) EG14400A (cs)
ES (2) ES482153A1 (cs)
FI (1) FI67686C (cs)
FR (1) FR2430409A1 (cs)
GB (1) GB2028800B (cs)
GR (1) GR72546B (cs)
HK (1) HK44087A (cs)
HU (1) HU179170B (cs)
IE (1) IE48436B1 (cs)
IL (1) IL57670A (cs)
LU (1) LU81456A1 (cs)
MX (1) MX6160E (cs)
MY (1) MY8500596A (cs)
NZ (1) NZ190859A (cs)
PH (1) PH15650A (cs)
PL (2) PL123990B1 (cs)
PT (1) PT69840A (cs)
RO (2) RO83053B (cs)
SU (2) SU965351A3 (cs)
YU (1) YU154879A (cs)
ZA (1) ZA793295B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006735B1 (en) * 1978-06-28 1983-06-15 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
NL8105170A (nl) * 1980-12-10 1982-07-01 Thomae Gmbh Dr K Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen.
EP0068669A1 (en) * 1981-06-20 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application
CA1219865A (en) * 1982-05-14 1987-03-31 Leo Alig Aziridine phenethanolamine derivatives
CA1258454A (en) * 1982-08-10 1989-08-15 Leo Alig Phenethanolamines
EP0102213A1 (en) * 1982-08-21 1984-03-07 Beecham Group Plc Ethanolamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and processes for preparing them
US4849453A (en) * 1983-01-31 1989-07-18 Eli Lilly And Company Growth promotion
PH20912A (en) * 1983-01-31 1987-05-28 Lilly Co Eli -phenethanolamine derivatives useful for promoting the growth, improving the efficiency of feed utilization and improving the leanless of domesticated animals
US4569801A (en) * 1984-10-15 1986-02-11 Eli Lilly And Company Alkylsulfonamidophenylalkylamines
JPS62155213A (ja) * 1985-12-20 1987-07-10 イ−ライ・リリ−・アンド・カンパニ− 腫瘍細胞崩壊剤
EG18188A (en) * 1986-05-01 1992-09-30 Pfizer Ltd Process for preparation anti-arhythmia agents
US5135955A (en) * 1988-04-25 1992-08-04 Eli Lilly And Company Propanamine derivatives
US5051423A (en) * 1988-07-13 1991-09-24 Schering Ag Derivatized alkanolamines as cardiovascular agents
US5541197A (en) * 1994-04-26 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
CN1073983C (zh) * 1994-10-31 2001-10-31 中国科学院成都有机化学研究所 一种β－拟肾上腺素兴奋剂型饲料添加剂的合成方法
US7547716B2 (en) 2001-06-08 2009-06-16 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Sulfonamide derivatives
TW200740779A (en) 2005-07-22 2007-11-01 Mitsubishi Pharma Corp Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6610530A (cs) * 1966-07-27 1968-01-29
BE757005A (fr) * 1969-10-02 1971-04-02 Bristol Myers Co Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation
US3801631A (en) * 1972-02-16 1974-04-02 Mead Johnson & Co 2'-hydroxy-5'-(1-hydroxy-2-(2-methyl-1-phenyl-2-propylamino)ethyl)meth-anesulfonanilide and its salts

Also Published As

Publication number Publication date
AU4848879A (en) 1980-01-10
GR72546B (cs) 1983-11-17
FR2430409A1 (fr) 1980-02-01
GB2028800A (en) 1980-03-12
BG40481A3 (en) 1986-12-15
BE877392A (fr) 1980-01-02
SU965351A3 (ru) 1982-10-07
FI67686C (fi) 1985-05-10
RO77731A (ro) 1981-11-24
BG40482A3 (en) 1986-12-15
CH641759A5 (fr) 1984-03-15
ES8101537A1 (es) 1980-12-16
FR2430409B1 (cs) 1981-05-29
EP0047536A2 (en) 1982-03-17
CA1120058A (en) 1982-03-16
EP0047536A3 (en) 1982-03-24
DK268579A (da) 1980-01-04
AT370408B (de) 1983-03-25
PL222867A1 (cs) 1981-01-02
FI792080A (fi) 1980-01-04
EG14400A (en) 1983-12-31
JPS636058B2 (cs) 1988-02-08
BG40480A3 (en) 1986-12-15
AU521744B2 (en) 1982-04-29
HK44087A (en) 1987-06-12
ATA463979A (de) 1982-08-15
GB2028800B (en) 1982-11-03
LU81456A1 (fr) 1979-10-30
PL119783B1 (en) 1982-01-30
IE48436B1 (en) 1985-01-23
EP0007206B1 (en) 1983-02-23
JPS559100A (en) 1980-01-22
EP0047536B1 (en) 1984-06-27
SU931102A3 (ru) 1982-05-23
DD144763A5 (de) 1980-11-05
FI67686B (fi) 1985-01-31
HU179170B (en) 1982-08-28
AR222658A1 (es) 1981-06-15
RO83053A (ro) 1984-02-21
ZA793295B (en) 1981-02-25
MY8500596A (en) 1985-12-31
IL57670A (en) 1982-11-30
PL123990B1 (en) 1982-12-31
RO83053B (ro) 1984-02-28
NZ190859A (en) 1984-09-28
ES487847A0 (es) 1980-12-16
IL57670A0 (en) 1979-10-31
IE791231L (en) 1980-01-03
EP0007206A1 (en) 1980-01-23
PL216810A1 (cs) 1980-07-28
ES482153A1 (es) 1980-08-16
AR222727A1 (es) 1981-06-15
PH15650A (en) 1983-03-11
CS208660B2 (en) 1981-09-15
MX6160E (es) 1984-11-29
YU154879A (en) 1983-04-30
PT69840A (en) 1979-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS208661B2 (en) Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives
US20060252748A1 (en) Use of CDK II inhibitors for birth control
US6417206B1 (en) Antitussive/antihist aminic/decongestant compositions
JPH07300417A (ja) 抗うつまたは抗パーキンソン病薬
WO2008061456A1 (fr) Composé folacine-metformine et sa production
RU2043994C1 (ru) Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа и способ их получения
CZ20023701A3 (cs) Inhibitory transportu fosfátu
US6881744B2 (en) Carbinoxamine tannate
JPH05500972A (ja) 抗腫瘍薬剤の製造へのテトラヒドロイソキノリン誘導体の使用
AU698673B2 (en) Heterocyclic chemistry
CS221810B2 (en) Method of making the new isochinoline derivatives with contanets of sulphur
EP0098589A1 (en) Quinazoline derivatives which are active against coccidiosis
JPS60158149A (ja) 炎症抑制作用を有する１，４‐ナフトキノン誘導体
US4686223A (en) Substituted 5-phenylthio-6-amino-pyrimidinones, a process for their preparation and their use, and formulations containing these compounds
US3463861A (en) Compositions and method of treating mycobacterium tuberculosis with 2,2&#39;-(ethylenediimino)-di-1-butanols
US5945455A (en) Amine and amidine containing compounds as weight reducing agents
CA2264101A1 (en) Preventives/remedies for muscle tissue degenerations
HU210154B (en) Process for producing new famotidin-salts and pharmaceutical compositions of gastro-acid-secretion-inhibiting and gastro-citoprotective activity, containing them
US4100287A (en) Pyrimidine derivative
JPS62108863A (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
US4419367A (en) Stimulant
US7001886B2 (en) Hot melt method for preparing diphenhydramine tannate
KR800000262B1 (ko) 3-아미노-2-하이드록시프로판의 디치환 페놀 에텔 유도체의 제조방법
HU209245B (en) Process for producing new cimetidine derivatives, as well as new gastric acid secretion inhibiting and gastrocytoprotective pharmaceuitcal compositions
HU203839B (en) Process for producing pharmaceutical composition containing acrylic acid derivatives