CS208660B2 - Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives - Google Patents
Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivativesInfo
- Publication number
- CS208660B2 CS208660B2 CS794630A CS463079A CS208660B2 CS 208660 B2 CS208660 B2 CS 208660B2 CS 794630 A CS794630 A CS 794630A CS 463079 A CS463079 A CS 463079A CS 208660 B2 CS208660 B2 CS 208660B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dimethyl
- compounds
- compound
- hydroxyethyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 111
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 49
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 28
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- -1 dimethylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- GXIUXRVREYWWMM-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-2-phenylethyl)-[4-(4-hydroxyphenyl)-2-methylbutan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(O)C[NH2+]C(C)(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 GXIUXRVREYWWMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UZJAGQRJVKLQPG-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methyl-4-phenylbutan-2-yl)amino]-1-phenylethanol Chemical class C1(=CC=CC=C1)C(CNC(CCC1=CC=CC=C1)(C)C)O UZJAGQRJVKLQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 39
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 8
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 7
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PFTVHDSGCARRKR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-carbamoylphenyl)-2-methylbutan-2-yl]-(2-hydroxy-2-phenylethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)CNC(C)(C)CCC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 PFTVHDSGCARRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- QORPWGUMNJCBDQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-2-phenylethyl)-[4-(4-hydroxyphenyl)-2-methylbutan-2-yl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(O)C[NH2+]C(C)(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 QORPWGUMNJCBDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IETBKGUPJUMUMM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-2-methylbutan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCC(C)(C)N)C=C1 IETBKGUPJUMUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- VCQURLUOXNPRDO-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydroxyphenyl)-2-methylbutan-2-yl]-phenacylazanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(=O)C[NH2+]C(C)(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 VCQURLUOXNPRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVWXPSYTFPEVFQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-2-phenylethyl)-[4-(4-hydroxyphenyl)-2-methylbutan-2-yl]azanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(O)C[NH2+]C(C)(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 OVWXPSYTFPEVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PGUWGTZPBWTGCX-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(propylamino)ethanone Chemical class CCCNCC(=O)C1=CC=CC=C1 PGUWGTZPBWTGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUZDQSUVPDNSSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCCN)C=C1 NUZDQSUVPDNSSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSXDLXIYGLSYBW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-3-methylbutyl)-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(CCC(C)(C)N)C=C1 RSXDLXIYGLSYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HISXEXNQGREBPL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-3-methylbutyl)-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(CCC(C)(C)N)C=C1 HISXEXNQGREBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLAIORRUGPWNMP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-3-methylbutyl)benzamide Chemical compound CC(C)(N)CCC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 KLAIORRUGPWNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQALVIXDHLKJRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-3-methylbutyl)benzoyl chloride Chemical compound CC(C)(N)CCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 BQALVIXDHLKJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFFMMAWFPKWRE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-3-methylbutyl)phenol Chemical compound CC(C)(N)CCC1=CC=C(O)C=C1 MEFFMMAWFPKWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVQGQGNVRPUYBC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminopropyl)phenol;hydrobromide Chemical compound Br.NCCCC1=CC=C(O)C=C1 WVQGQGNVRPUYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVCVEZSFPNWRSF-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-3-methylbutyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)(O)CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DVCVEZSFPNWRSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXANWNMSNYRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-2-methylbutan-2-ol Chemical compound COC1=CC=C(CCC(C)(C)O)C=C1 SXANWNMSNYRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADIRKJDBACUCD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]-3-methylbutyl]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1CCC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1 XADIRKJDBACUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNTLEGUKHFAEDT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]-3-methylbutyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CNC(C)(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 LNTLEGUKHFAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPLCBTNEVVATQN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[2-(2-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-3-methylbutyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)CNC(C)(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JPLCBTNEVVATQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028124 Mucosal ulceration Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- PNJOWWGJWWHTNT-UHFFFAOYSA-N [Br-].CNC(=O)C1=CC=C(CCC(C)(C)[NH2+]CC(O)C2=C(F)C=CC=C2)C=C1 Chemical compound [Br-].CNC(=O)C1=CC=C(CCC(C)(C)[NH2+]CC(O)C2=C(F)C=CC=C2)C=C1 PNJOWWGJWWHTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000490 effect on mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N flavanone Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 230000036456 mitotic arrest Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXWUNKFEVXLMBV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methoxyphenyl)-2-methylbutan-2-yl]formamide Chemical compound COC1=CC=C(CCC(C)(C)NC=O)C=C1 GXWUNKFEVXLMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N phenyl acetate Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
SSS» POPIS VYNÁLEZU
REPUBLIKA
1,81 K PATENTU
(22) Přihlášeno 02 07 79 (21) (PV 4630-79) (32) (3D(33) Právo přednosti od 03 07 78(921668) Spojená státy americké 208660 (W) (B2) (51)Int Cl? C 07 C 91/16 (40) Zveřejněno 31 12 80
ÚŘAD PRO VYNÁLEZY (45) Vydáno 15 03 84
A OBJEVY (72) Autor vynálezu MILLS JACK, SCHMIEGEL KLAUS KURT, INDIANAPOLIS a TOOMEY RICHARD EUGENE,CARMEL, INDIANA (Sp. st. a.) (73) Majitel patentu ELI LILLY AND COMPANY, INDIANAPOLIS, INDIANA (Sp. st. a.) (54) Způsob výroby N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3--fenylpropylaminových derivátů 1
Vynález se týká způsobu výroby nových fenethanolaminů, které jsou účinnými látkamiv tom smyslu, že zvyšují protinádorový účinek onkolytických látek.
Celá řada sloučenin byla zkoumána na svoje použití při léčbě nádorových onemocnění,avšak poměrně malé množství těchto látek bylo možno použít k léčbě nádorů u lidí. Hlavnínevýhodou při použití všech známých sloučenin tohoto typu je jejich poměrně vysoká toxicita.
Bylo například zjištěno, že se při použití celé řady uvedených látek v dávkách nutnýchk odstranění nádoru může způsobit pozdější růst jiného nádoru. Při snaze vyloučit toxickéúčinky dlouhodobého podávání různých protinádorových látek byly učiněny pokusy o léčbu pomo-cí několika látek najednou. V případě, že se užije více než jedné protinádorové látky, dojdek poklesu požadované dávky každé ze složek použité směsi a z tohoto důvodu je také možnosnížit toxické účinky jednotlivých složek.
Jde totiž o to, že složky směsi jsou účinnými protinádorovými látkami, avšak mají od-lišné toxické účinky.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zajímavé zejména proto, že samy nemají protinádorovýúčinek v podávaných dávkách, avšak zvyšují příznivý účinek látek, o nichž je známo, že majíprotinádorový účinek.
Podobné sloučeniny byly popsány v US patentovém spisu č. 3 816 516 jako látky ovlivňu-jící beta-receptory a použitelné v chemoterapii srdečních onemocnění. Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, 208660 208660
kde znamená κ' atom vodíku nebo atom fluoru ao R hydroxyskuplnu, aminokarbonylovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu, dimethyl-aminokarbonylovou skupinu, acetylaminoskupinu a methansulfonylaminoskupinu, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných soli těchto sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu zvyšují účinek známých protinádorových sloučenin. Jde napří-klad o známé sloučeniny, jako cytoxan, antimetabolity, jako 5-fluoruracil a 6-merkaptopurin,a rostlinné alkaloidy, jako vindesin, vinkristin a vinblastin. Účinek methotrexatu je slou-čeninami podle vynálezu rovnšž zesilován.
Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou užívají k zesílení protinádorováho účinku slou-čenin typu cytoxanu, 5-fluoruracilu, 6-merkaptopurinu, methotrexatu a alkaloidu z rostlinrodu Vinca. Nádory, které je možno účinně léčit sloučeninami, jejichž účinek je zvyšovánsloučeninami podle vynálezu, jsou například pevné nádory, zejména neuroblastomy, nádorymléčné žlázy, vaječníků, plic, tlustého střeva, žaludku, slinivky břišní a močových cest. Sále je možno léčit karcinom varlat, adenokarcinomy a retinoblastom. Léčba se provádítak, že se osobě, která dostává protinádorové látky, podá ještě taková dávka sloučenin po-dle vynálezu, která dostatečně zesiluje účinek uvedených látek. Tímto způsobem je možno sta-tisticky významně zesílit účinek protinádorových látek, takže se dosáhne požadovaného kli-nického účinku při nižší dávce.
Sloučeninami podle vynálezu je tedy možno léčit nádorová onemocnění u savců tak, žese těmto savcům podá klinicky účinná nebo o něco nižší dávka sloučeniny, jejíž protinádoro-vá účinnost je známa, a mimoto dostatečně vysoká dávka sloučeniny podle vynálezu k zesíle-ní účinku uvedené sloučeniny.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se s výhodou užívají k zesílení protinádo-rového účinku sloučeniny cytoxanu, 5-fluoruracilu, methotrexatu, 6-merkaptopurinu a alkaloi-du z rostlin rodu Vinca. Je tedy možno léčit pevné nádory u lidí například tak, že se podásloučenina, o níž je známo, že je proti danému nádoru účinná.
Sloučeniny podle vynálezu je možno vyrobit různými způsoby, používanými v organickéchemii.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno získat redukcí karbonylové sloučeniny obecnéhovzorce II, O | 3 CV c-ch2nh-c — ch2ch2-r2 (II) \1 ch3 1 2 kde R a R mají svrchu uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou rovněž nové látky. Sloučeniny obecného vzorce I jemožno vyrobit redukcí sloučenin obecného vzorce II v jediném stupni. Tato redukce se s vý-hodou provádí při teplotním rozmezí 15 až 115 °C v inertním organickém rozpouštědle.
Způsob podle vynálezu se obecně provádí například tak, že se uvede v reakci benzoyl-methylhalogenid, například benzoylmethylbromid, o-fluorbanzoylmethyljodid a podobně, s deri-vátem propylaminu, například s 1,1-dimethyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylaminem. Je často výbn^ná 3 208660 chránit v průběhu kondenzačních reakcí hydroxylovou skupinu užitého arylpropylaminu na feny-lovém jádře, protože tímto způsobem je možno zabránit vzniku nežádoucích vedlejších reakcí. K ochraně hydroxylových skupin se užívají běžné skupiny tvořící ether, jako methyla benzyl, nebo skupiny tvořící ester, jako acetáty a podobně. Benzoylmethylhalogenid a 1,1—-dimethyl-3-arylpropylamin se užívají obvykle v přibližně ekvimolárním množství, v případěpotřeby je však možno použít i přebytek aminu, tento přebytek se později odstraní od vý-sledného produktu běžným způsobem.
Alkylace se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například diethylether,benzen, dichlormethan a podobně, a obvykle je ukončena v průběhu 2 až 10 hodin při teplotě25 až 70 °C.
Vzniklý N-benzoylmethyl-1,1-dimethyl-3-arylpropylamin se snadno izoluje filtrací re-akční směsi s následným odstraněním nezreagovaných výchozích látek a odstraněním rozpouš-tědla z filtrátu, například odpařením. Takto získaný výsledný produkt je pak možno dálečistit v případě potřeby běžným způspbem, například tvorbou solí nebo krystalizací.
Pak se N-benzoylmethylpropylaminový derivát redukuje za vzniku sloučenin podle vynále-zu. Tato redukce se provádí jakýmkoli Z běžně užívaných způsobů pro redukci karbonylovéskupiny na karbinolovou skupinu, například katalytickou hydrogenací při použití katalyzáto-ru jako platiny nebo palladia nebo působením kovového hydridu, například borohydridu sodíkua podobně.
Je zajímavé, že optické S-isomery sloučenin svrchu uvedeného vzorce jsou v podstatěprosty biologické účinnosti, takže veškerá účinnost je přítomna ve formě optických R-isome-rů. R-isomery jsou tedy nejdůležitějšimi typy sloučeniny podle vynálezu. Je však nutno uvést,že S-isomery jsou sice téměř neaktivní, avšak také nejsou toxické pro biologické systémyv používaných dávkách, takže z ekonomických důvodů může být žádoucí užít racemickou směsisomerů, čímž je možno obejít nákladné dělení jednotlivých isomerů s izolací opticky účin-ných látek nebo s použitím opticky aktivních výchozích látek.
Jak je zřejmé ze svrchu uvedeného obecného vzorce, je možno považovat sloučeniny podlevynálezu za sekundární aminy, a protože dusíkový atom v aminové skupině má zásaditou povahu,mohou sloučeniny podle vynálezu snadno vytvářet adiční soli s kyselinami, a to s celou řa-dou anorganických a organických kyselin.
Způsobem podle vynálezu je tedy možno vyrobit i adiční soli sloučenin podle vynálezus kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska. Povaha kyseliny užité k tvorbě svrchuuvedené soli není kritická, avšak vznikající sůl nesmí mít žádné nežádoucí farmakologickévlastnosti, které nemá původní volná sloučenina. K tvorbě netoxickýeh, z farmaceutického hlediska přijatelných solí sloučenin podle vy-nálezu je možno užít celou řadu anorganických kyselin, jako jsou například kyselina chloro-vodíková, sírová, chloristá, fosforečná, dusičná a podobně. Z běžně užívaných organickýchkyselin je možno užít například kyselinu octovou, máselnou, maleinovou, jantarovou, mléč-nou, oxalovou, p-toluensulfonovou a podobné kyseliny.
Jako většina edičních solí aminů s kyselinami jsou netoxické, z farmaceutického hledis-ka přijatelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami charakteristické, vysocekrystalické pevné látky, takže je možno je snadno čistit krystalizací z běžných rozpouště-del.
Uvedené soli je však možno snadno převést zpátky na volné aminy jednoduchou reakcíse zásadou, například hydroxidem sodným nebo uhličitanem draselným. Protože soli podle vy-nálezu jsou vysoce krystalické a rozpustné ve vodě, jsou často velmi výhodné při výrobě 208660 4 farmaceutických přípravků pro perorélní i parenterélní podání. Z neúčinnějších sloučenin podle vynálezu je možno uvést zejména následující látky: N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3-(4-dimethylaminokarbonylfenyl)propylamin,R-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,l-dimethyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylamin, N-[2-(2-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl]-1,1-dimethyl-3-(4-hydroxyfenyl )propylamin, N-[2-(2-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl] -1,1-dimethyl-3-(4-methylaminokarbonylfenyl)propylamoni-umbromid, N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylamoniumacetát, R-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-,,1-dimethyl-3-(4-methylaminokarbonylfenyl)propylamoniumisobu-tyrét, R-N-[2-(2-fluorf enyl)-2-hydroxyethy l] -1,1 -dimethyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylamoniumchlorid,R-N- [2- (2-fluorf enyl )-2-hydroxyethyl]-1,1 -dimethyl-3- (4-dimethylaminokarbonylfenyl )propyl-amoniumoxalát, R-N-(2-íenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3-(4-aminokarbonylfenyl )propylamonium-p-toluen-sulfonát a podobně.
Jak již bylo svrchu uvedeno, sloučeniny podle vynálezu jsou cenné jako látky, kterézvyšují účinek známých a běžně užívaných protinádorových sloučenin. Jinak řečeno, sloučeni-ny podle vynálezu způsobují statisticky významný a zcela neočekávaný vzestup účinnosti běž-ně užívaných protinádorových sloučenin. Tento překvapující výsledek dovoluje používat zná-mé a klinicky užívané protinádorové sloučeniny v nižším množství než dosud k dosažení téhožléčebného účinku, nebo je možno dosáhnout daleko účinnější léčby při podávání známých proti-nádorových sloučenin v dosud užívaných dávkách spolu se sloučeninami podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu nemají samy o sobě protinádorový účinek a nejsou toxicképro zdravé buňky v používaných dávkách, takže celkovým účinkem při podávání směsi podlevynálezu je vyšší účinek a nižší toxické vedlejší účinky, než je tomu v případě, že se po-dávají dosud známé protinádorové sloučeniny samy o sobě.
Svrchu uvedený účinek sloučenin podle vynálezu bylo možno prokázat na velkém počtulaboratorních testů. Při jednom z těchto testů se například stanoví inhibiční účinek na mi-tózu. Sloučeniny podle vynálezu mají schopnost zastavit další vývoj mitotické fáze (metafá-ze) bez zjevného účinku na jiné funkce buněk.
Tento inhibiční účinek na mitózu ukazuje, že sloučeniny podle vynálezu mohou mít příz-nivý vliv na účinky protinádorových sloučenin. Svrchu uvedený účinek na mitózu byl prokázánnapříklad na vaječníkových buňkách čínského křečka. Sloučeniny podle vynálezu byly podáványv dávce 20 ^jg/ml, přičemž byly počítány ty buňky z 1 000 pěstovaných buněk, u nichž došlok zástavě mitózy, a získané číslo bylo porovnáváno s výsledky, které byly získány na kontrol-ních buňkách, kterým nebyla podávána sloučenina podle vynálezu. Výsledky tohoto pokusu jsou shrnuty v tabulce I. Pro každou sloučeninu bylo provedenodvojí vyhodnocení. Uváděné výsledky jsou procenta buněk, které byly zadrženy v mitózepo 5 hodinách styku se sloučeninami podle vynálezu. 5 208660
Tabulka 1
Mitotický index (průměr kontrol = % mitotieké fáze) 20,0 ^g/ml N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3- 36-(4-hydroxyfenyl)propylamin 33N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethy]-3- 57-(4-aminokarbonylfenyl)propylamin 45N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3- 40-(4-dimethylaminokarbonylfenyl)propylamin 46N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-,,1-dimethyl-3- 36-(4-methylaminokarbonylfenyl)propylamin 38
Sloučeniny podle vynálezu statisticky výzpamně zvyšují účinnost protinádorových slou-čenin v případě, že se podávají myším a křečkům s implantovaným nádorem. Při typickém po-kusu se laboratorní myši infikují podkožní implantací nádorové tkáně v axilární oblasti.
Implantace se provádí trokarem. Počáteční rozměr nádoru u každého zvířete byl přibliž-ně 2 mm^. Nádor byl pak měřen periodicky, a to jeho délka i šířka. Typické nádory, kterébyly tímto způsobem implantovány, byly adenokarcinom 755, bronchogenní karcinom Aly Fasta lymf o sarkom.
Protinádorovými látkami, které byly užívány při jednotlivých pokusech pro stanoveníúčinku sloučenin podle vynálezu byly cytoxan, 5-fluoruracil, vindesin, methotrexat a 6-mer-kaptopurin. Kontrolami bylo obvykle 20 nebo 30 infikovaných zvířat, která obdržela pouzeplacebo. 10 infikovaných zvířat obdrželo známou protinádorovou sloučeninu, dalších 10 in-fikovaných zvířat obdrželo známou protinádorovou sloučeninu a mimoto účinnou dávku slouče-niny podle vynálezu. V tabulce 2 jsou uvedeny výsledky z kombinované léčby myší, které byly infikovány ade-nokarcinomem podobným nádoru lidské mléčné žlázy (nádor 755). V tabulce jsou uvedeny výsled-ky léčby, která trvala 28 dní a při níž bylo podáváno placebo, samotný 6-merkaptopurin,označený v tabulce jako 6 MP, nebo byla podávána směs 6 MP se sloučeninou podle vynálezu,kterou byl N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl-1,1-dimethyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylamoniumbromid,označený v tabulce jako A. Při pokusu byl 6 MP podáván samotný 10 myším perorálně v dávce 1,5 mg/kg jednou denněpo dobu 28 dní. Další skupina 10 myší dostávala denně 6 MP v dávce 1,5 mg/kg a mimoto slou-čeninu podle vynálezu (A), tato sloučenina byla podávána podkožně v dávce 3,75 mg/kg dvakrátdenně po dobu 26 dní. Výsledky této léčby jsou uvedeny jako průměrné rozměry nádoru v mm a jako počet pře-žívajících zvířat v každé pokusné skupině. Měření rozměrů nádoru bylo prováděno ve dnechpo implantaci nádoru, tak jak jsou uváděny v tabulce. Průměrné rozměry nádoru jsou uváděnyve sloupci I pod příslušným dnem. Ve sloupci .II se uvádí počet přežívajících zvířat v uvede-né skupině.
Tabulka 2
Sloučenina den I 0 II I 9 . II ,7 23 28 I II I II I II kontroly 20/20 240 20/20 850. ,15/20 - 0/20 - 0/20 6 MP - 10/10 100 9/10 340 7/10 680 6/10 1 050 1/10 6 MP + A ·- ,0/10 75 10/10 75 10/10 45 9/10 40 9/10 208660 6
Podobné pokusy byly prováděny k průkazu synergního účinku H-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)--1, 1-dimethyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylamoniumbromidu (sloučenina A) na protinádorovou účin-nost 5-fluoruracilu, který je v tabulce 3 označován jako 5 FU při léčbě necca-lymfosarkomuu myší. 5-Fluoruracil byl podáván intraperitoneálnš v dávce 4 mg/kg jednou denně skupině 5 po-kusných zvířat. Další skupina 5 infikovaných zvířat dostávala směs, sestávající ze 4 mg/kg5 FU intraperitoneálnš jednou denně a 18,75 mg/kg sloučeniny podle vynálezu (sloučenina A),která byla podávána podkožně dvakrát denně.
Další skupině 20 infikovaných myší bylo podáváno pouze placebo. Měření průměrné veli-kosti nádoru pro každou skupinu infikovaných zvířat bylo prováděno 10, 14 a 18 dní po počá-teční implantaci nádoru a po začátku léčby. □
Ve sloupci I pod každým z uvedených dní je průměrná velikost nádoru v mm. Ve sloupciII pod každým z uvedených dní je počet přežívajících zvířat pro každou skupinu. Jak je zřej·mé z údajů uvedených v tabulce 3, průměrná velikost nádoru po 14 dnech léčby byla při po-užití sloučeniny podle vynálezu přibližně poloviční ve srovnání se skupinou, která obdrže-la pouze 5 FU.
Mimoto po 18 dnech léčby byla na živu ještě 3 zvířata z původních 5 ve skupině, jimžbyla podávána sloučenina podle vynálezu, kdežto všechna kontrolní zvířata a všechna zvířa-ta, jimž byl podáván pouze 5 FU, již uhynula.
Tabulka 3
Sloučenina Den 0 10 14 18 I II I II I II I II kontrola - 20/20 750 20/20 660 6/20 - 0/20 5 FU - 5/5 490 5/5 490 4/5 - 0/5 5 FU + A - 5/5 240 5/5 235 4/5 140 3/5 V podobném pokusu byli infikováni křečci bronchogennlm karcinomem plic (Aly Fast).Jedné ze skupin infikovaných zvířat byl podán cytoxan intraperitoneálnš v dávce 10 mg/kgjednou denně.
Sloučenina podle vynálezu, a to M-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3-(4-hydroxy-fenyDpropylamoniumbromid (A v tabulce 4), měla průkazný synergní účinek při současném po-dání s cytoxanem. V tomto případě obdržela zvířata cytoxan intraperitoneálně jednou denněv dávce 10 mg/kg a mimoto sloučeninu A podkožně v dávce 10 mg/kg dvakrát denně. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4. Je nutno uvést, že průměrný rozměr nádorů u zvířats kombinovanou léčbou byl 19. dne pouze 20 mm2, kdežto ve skupině, již byl podáván pouzecytoxan, byla velikost nádoru přibližně stejná jako u kontrolních zvířat,’ to jest přibližně1 340 mm2. 7 208660
Tabulka 4
Sloučenina Den 0 8 13 19 I II I II I II I II kontrola - 40/40 510 38/40 830 35/40 1 360 9/40 cytoxan - 10/10 560 10/10 950 9/10 1 340 6/10 cytoxan + A - 10/10 50 9/10 20 8/10 20 8/10 Při pokusu, v němž měl být prokázán zesilujíc! účinek sloučenin podle vynálezu na pro-tinádorový účinek alkaloidů z rostlin rodu Vinca, bylo použito myší s inplantovaným adeno-karcinomem (nádor 755). Těmto myším bylo podáváno placebo, vindesin nebo smšs vindesinu a sloučeniny podle vy-nálezu, N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1 -dimethyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)přopylamoniumchlo-ridu (sloučenina B z tabulky 4).
Vindesin byl podáván intraperitoneálně v dávce 0,6 mg/kg 1., 5., 9. a 13. den pokusu.Zvířata s kombinovanou léčbou dostávala intraperitoneálně vindesin svrchu uvedeným způso-bem a mimoto ještě intraperitoneálně K~(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3-(4-amino-karbonylf enyl )propylamoniumchlorid v dávce 7,5 mg/kg dvakrát denně 15 dnů od začátku poku-su. V tabulce ve sloupci 1 pod každým z uvedených dnů se nachází průměrná velikost nádoruv mm2 pro každou z pokusných skupin, Ve sloupci II se uvádí počet zvířat, které jsou z pře-žívajících zvířat v každé pokusné skupině prosty nádoru. Jak je možno pozorovat z údajůuvedených v tabulce 5, bylo použito 10 zvířat pro kombinovanou léčbu s použitím sloučeninypodle vynálezu a z těchto zvířat žila 40. dne pokusu ještě 3 zvířata a z těchto 3 zvířatbyla 2 zvířata prosta nádoru.
Na rozdíl od toho všechna kontrolní zvířata, která dostávala samotný vindesin, uhynu- la do 40. dne a žádné z nich nebylo po 13. dnu pokusu prosto nádoru. Tabulka 5 1 0 II 8 I II I 13 II I 19 II 26 I II 40 I II Sloučenina Dei I kontrola - 0/30 190 0/30 410 0/30 620 0/23 640 0/3 - 0/0 VDS - 0/10 35 3/9 ,70 0/8 300 0/8 620 0/6 - 0/0 VDS + B - 0/10 20 6/8 15 6/7 25 5/7 180 3/7 220 2/3 5-Pluoruracil je proti adenokarcinomu 755 u myší v podstatě neúčinný. Avšak v případě,že se tato látka podává spolu se sloučeninou podle vynálezu, stává se velmi účinnou. Tentovliv sloučenin podle vynálezu je možno prokázat údaji uvedenými v následující tabulce 6.
Pokus byl prováděn tak, že myši byly infikovány implantací adenokarcinomu 755. Z těch-to myší dostávalo 30 zvířat pouze placebo, 10 myším byl podáván samotný 5-fluoruracil 208660 8 a 10 myším byla podávána směs N-(2-fenyl-hydroxyethyl)-1 ,1 -dimethyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)-propylamoniumchloridu s 5-fluoruracilem. Léčba byla ve všech případech zahájena 5 dnů po implantaci nádoru myším. 5-Fluoruracilbyl podáván intraperitonéélně v dávce 8 mg/kg jednou denně, 5., 9. a 13. dne po implantacinádoru, a to jak zvířatům, která dostávala pouze tuto sloučeninu, tak myším, které byly lé-čeny kombinovanou léčbou.
Tato druhá skupina zvířat dostávala ještě N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3--(4-aminokarbonylfenyl)propylamoniumchlorid (sloučenina B) v dávce 7,5 mg/kg podkožně dva-krát denně, 5. až 14. dne pokusu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6. Ve sloupci I je uvedena vždy průměrná velikost p nádoru v mm pro každou skupinu. Ve sloupci II je uveden počet zvířat, která jsou prostanádoru ze zvířat, která ještě přežívají. Je zřejmé, že kombinační léčba 5-fluoruracilem a sloučeninou podle vynálezu je při léčbě adenokarcinomu 755uráčil je zcela neúčinný. účinné , kdežto samotný 5-fluor- T a b u 1 k a 6 Sloučenina Den 0 5 12 17 23 29 73 I II I II I II I II I II I II I II kontrola - 0/30 100 0/30 400 0/30 750 0/22 700 0/6 0/0 - 0/0 5 FU - 0/10 95 0/10 350 0/10 630 0/9 680 0/6 0/0 - 0/0 5 FU + B - 0/10 70 0/10 100 0/10 80 1/10 120 1/9 500 1/7 - 0/0 V následující tabulce 7 jsou uvedeny výsledky pokusů, při nichž bylo dosaženo úplné-ho ústupu nádoru. Pokusy byly prováděny tak, že laboratorní myši byly infikovány implantacíadenokarcinomem 755. Z infikovaných myší bylo 30 myší kontrolních, tyto myši obdržely pouze placebo. 10 my-ším byl podáván 6-merkaptopurin (6 MP) intraperitoneálně jednou denně v dávce 4 mg/kg 5., 9. a ,3. dne po implantaci nádoru.
Další skupině 10 myší byla podávána sloučenina podle vynálezu, a to N-(2-fenyl-2--hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylamoniumchlorid podkožně v dávce3,75 mg/kg dvakrát denně 10 dní od 5. dne po implantaci nádoru.
Toto podávání bylo spojeno s podáváním 6 MP svrchu uvedeným způsobem. V tabulce 7 vesloupci I se uvádí průměrný rozměr nádoru pro každou skupinu pokusných zvířat v den, kdybylo měření prováděno. Ve sloupci II pod každým z uvedených dnů je uveden počet zvířat,které byly prosty nádoru, ze zvířat, která stále ještě přežívají.
Je zřejmé, že 23. dne po implantaci nádoru uhynulo již 24 ze 30 zvířat, jimž bylo po-dáváno pouze placebo. 29. dne uhynulo všech 10 zvířat, která dostávala pouze samotný 6--merkaptopurin. Z 10 zvířat, jimž byla podávána směs 6 Mř a sloučeniny podle vynálezu, uhy-nula po 73 dnech po implantaci pouze 4 zvířata a všech 6 přežívajících zvířat bylo prostonádoru. 9 208660
Tabulka 7
Sloučenina Den 0 I II 5 12 17 23 29 I II 73 I II I II I II I II I II kontrola - 0/30 100 0/30 400 0/30 730 0/30 680 0/6 - 0/0 - 0/0 6 MP - 0/10 130 0/10 370 0/10 570 0/10 650 0/8 - 0/0 - 0/0 6 MF + B - 0/10 65 0/10 50 0/10 25 0/10 20 6/8 ,5 6/8 0 6/6
Podobný pokus byl proveden s cytoxanem v různých dávkách a se směsí cytoxanu a N-(2--fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylamoniumchloridu.
Skupina 10 zvířat infikovaných adenokarcinomem 755 dostávala cytoxan intraperitoneálněv dávce 25 mg/kg jednou denně, 5., 9· a 13. dne.
Další skupina obdržela cytoxan v dávce ,2,5 mg/kg jednou denně, 5., 9. a 13 dne. Tře-tí skupina dostávala směs cytoxanu v intraperitoneální dávce 12,5 mg/kg 5., 9. a ,3. dnea sloučeninu podle vynálezu (sloučeninu B) podkožně dvakrát denně, 5. až 14. dne, v dáv-ce 7,5 mg/kg.
Jak ukazuje tabulka 8, po 73 dnech uhynula všechna kontrolní zvířata i všechna zvířa-ta, která byla léčena cytoxanem. Naproti tomu 6 z ,0 zvířat, která dostávala směs, přeží-vala po 73 dnech a všechna táto zvířata byla prosta nádoru.
Tabulka 8
Sloučenina Den 0 5 ,2 ,7 23 29 73
I II I II I II I II I II I II I II kontrola 0/30 80 0/30 390 0/30 730 0/22 700 0/6 - 0/0 - 0/0 cytoxan 25 mg/kg 0/10 80 0/10 60 1/10 60 4/10 200 2/9 570 0/4 - 0/0 cytoxan 12,5 mg/kg 0/10 ,30 0/10 190 0/10 300 0/10 600 1/9 800 0/4 - 0/0 cytoxan 12,5 mg/kg + B - 0/10 70 0/10 40 2/10 25 7/9 10 7/7 30 6/7 0 6/6
Jak prokazují svrchu uvedené výsledky pokusů, sloučeniny vyrobené způsobem podle vyná-lezu jsou vhodné k zesílení účinku protinádorových sloučenin. Tyto látky je tedy možnoužít ve směsi se známými protinádorovými sloučeninami při léčbě nádorových onemocnění.Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat na běžné lékové formy známým způsobem. N-[2-Fenyl-a-(2-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl] -1,1-dimethyl-3-(4-substituovaný fenyl)pro-pylaminy je možno zpracovat na přípravky pro perorální i parenterální podání.
Tyto přípravky obvykle obsahují 1 až 50 hmotnostních % sloučeniny vyrobené způsobempodle vynálezu. Tyto látky je možno mísit s jakýmkoli farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Typickými nosiči a ředidly, běžně k tomuto účelu užívanými, jsou dextróza, sachařóza,práškovaný škrob, celulóza, sorbitol, manitol, polyvinylpyrrolidon, methylcelulóza, ethylak-tát, methylhydroxybenzoát, kysličník křemičitý, kapalný parafin a příbuzné nosiče a roz- 208660 10 pouštědla. Farmaceutický přípravek může obsahovat jednu nebo větší počet sloučenin podlevynálezu a popřípadě jako další účinnou složku sloučeninu s protinádorovým účinkem, napřimklad cytoxan, 6-merkaptopurin a podobně, takže kombinovaná chemoterapie může být prováděnapodáním účinné dávky jediného farmaceutického přípravku, který obsahuje látku s protinádoro-vým účinkem i sloučeninu podle vynálezu.
Je však výhodnější zpracovávat sloučeniny podle vynálezu a sloučeniny s protinádoro-vým účinkem na farmaceutické přípravky odděleně a tyto přípravky také odděleně podávat.
Pro peronální podání je možno sloučeniny podle vynálezu mísit s nosičem, napříkladškrobem nebo sacharózou, lisovat na tablety nebo plnit vzniklou směs do želatinových kapsli.Tyto látky je možno rovněž zpracovat na sirup nebo suspenzi, například ve sterilní vodě,fyziologickém roztoku chloridu sodného nebo podobně.
Pro parenterální podání je možno užít nitrosvalového, podkožního nebo nitrožilníhopodání, v tomto případě se sloučeniny podle vynálezu mísí s kapalným nosičem, napříkladfyziologickým roztokem nebo roztokem glukózy, nebo je možno tyto látky rozpustit ve vhod-ném rozpouštědle, například ve vodě, roztok uložit do lékovky a lyofilizovat na prášek.
Tento prášek je možno snadno rekonstituovat přidáním sterilní vody nebo fyziologické-ho roztoku těsně před nitrosvalovým podáním. Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávattaké na čípky, pastilky a podobně pro pomalejší uvolňování účinné látky. . Při léčbě nádorových onemocnění se podává nemocnému sloučenina podle vynálezu spoluse sloučeninou, která sama má protinádorový účinek. V tomto případě má být dávka sloučeni-ny podle vynálezu dostatečná k zesílení účinku známé sloučeniny s protinádorovým účinkem. Dávka v tomto případě závisí zejména na povaze nádoru, na užité sloučenině s protiná-dorovým účinkem, na závažnosti onemocnění, na cestě podání a na příbuzných faktorech.
Obecně je možno uvést, že se sloučeniny podle vynálezu podávají v dávce 0,5 až 50 mg/kgtělesné hmotnosti. Výhodná dávka je 1 až 20 mg/kg, podává se 1 až 4krát denně. Jak již bylouvedeno, je výhodnější zpracovat sloučeninu podle vynálezu na farmaceutický přípravek oddě-leně a podávat ji odděleně od sloučenin s protinádorovým účinkem.
Je například možno zpracovat N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3-(4-dimethylami-nokarbonylfenyUpropylamoniumaeetát pro perorální podání na přípravky o dávce 10 mg/kg, kte-ré se podávají dvakrát denně. Současně se podává látka s protinádorovým účinkem, napříkladcytoxan nebo příbuzné látky, parenterálně běžným způsobem, a to bud v běžné dávce, nebov dávce poněkud nižší.
Například cytoxan se obvyklé podává v perorální dávce 1 až 5 mg/kg jednou denně přiléčbě pevných nádorů, například neuroblastomu, adenokarcinomu vaječníkú, retinoblastomua podobně.
Nepříznivé reakce běžně spojené s dlouhodobým podáváním cytoxanu jsou například vzniksekundárních zhoubných nádorů, ubývání bílých krvinek, nechuí k jídlu, zvracení, zvředova-tění ústní sliznice a žloutenka. Při použití sloučenin podle vynálezu se tyto látky podávají ve směsi s cytoxanem, kte-rý se podává také v dávce 1 až 5 mg/kg nebo v dávce o něco nižší, s tím výsledkem, že celko-vý účinek známého protinádorového léku ha tkáň zhoubného nádoru je zvýšen.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady. 11 208660 Přípraval 1,1-Dimethyl-3-(4-methoxyfenyl)propylamin
Chladný roztok 56 g kyanidu sodného ve 125 ml kyseliny octové se míchá a ředí přidánímroztoku 140 ml koncentrované kyseliny sírové s obsahem 125 ml kyseliny octové. K tomuto roztoku se za stálého míchání v průběhu 10 minut po částech přidá 170,8 g 1,1 —-dimethyl-1-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propanu. Po skončeném přidávání alkoholu se reakčnísměs zahřívá na teplotu 75 °C 30 minut, pak se zchladí na teplotu 25 °C a míchá se ještě2 hodiny.
Pak se reakční směs vlije do 400 ml směsi vody a ledové drti a neutralizuje se přidánímuhličitanu sodného. Vodný roztok se pak několikrát extrahuje diethyletherem. Etherové ex-traktu se slijí, promyjí se vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímžse získá 142,8 g N-formyl-1,1-dimethyl-3-(4-methoxyfenyl)propylaminu.
Tato látka se rozpustí v 1 000 ml 2,7 N kyseliny chlorovodíkové a kyselá reakční směsse pak zahřívá na teplotu 100 °C 12 hodin. Po zchlazení kyselé reakční směsi se tato směspřidá k 500 ml vody, načež se promyje ethylacetáteip. Pak se vodná vrstva álkalizuje. přidá-ním hydroxidu sodného a alkalická reakční směs se extrahuje diethyletherem. Etherové extrak-ty se slijí, promyjí se vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří a získaný produkt se desti-luje, čímž se získá 72,9 g 1,1-dimethyl-3-(4-methoxyfenyl)propylaminu o teplotě varu 110až 120 °C při tlaku 133 Pa. Příprava 2
Způsobem podle přípravy 1 se uvede v reakci 1,1-dimethyl-1-hydroxy-3-(4-hydroxykarbonyl-fenyl)pΓopan s kyanidem sodným, čímž se'po hydrolýze N-formylaminu, vzniklého jako mezipro-dukt, získá 1,1-dimethyl-3-(4-hydroxykarbonylfenyl)propylamin.
Takto získaný amin se převede na hydrochlorid a tato sůl se uvede v reakci s thionyl-chloridem za vzniku 1,1-dimethyl-3-(4-chlorkarbonylfenyl)propylaminu. Tento chlorid se uve-de v reakci s přebytkem amoniaku, čímž vzniká 1,1-dimethyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)propyla-min.
Podobným způso.bem je možno chlorid kyseliny uvést v reakci s malým přebytkem methyl-aminu nebo dimethylaminu, čímž vznikne 1,1-dimethyl-3-(4-methylaminokarbonylfenyl)propyla-min nebo 1,1-dimethyl-3-(4-dimethylaminokarbonylfenyl)propylamin. Přikladl N-(2-Fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylamin K míchanému roztoku 72,9 g 1,1-dimethyl-3-(4-methoxyfenyl)propylaminu v 1 000 ml di-ethyletheru se po kapkách přidá v průběhu 1 hodiny roztok 37,8 g 2-bromacetofenu ve 450 mldiethyletheru. Po skončení přidávání se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětnýmchladičem a týden se míchá.
Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a zfiltruje, čímž se získá 53 g ne-zreagovaného aminu ve formě hydrobromidu. Filtrát se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlose odstraní odpařením, čímž se po překrystalování z ethanolu a ethylacetátu získá 20 gN-(2-fenyl-2-oxoethyl)-1,1-dimethyl-3-(4-methoxyfenylJpropylaminu o teplotě tání 180,7 až181,5 °C. 208660 12
Takto získaný amin se rozpustí ve 200 ml vodného roztoku kyseliny bromovodíkové. Kyse-lá reakční směs se pak zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a míchá se 12 hodin.Pak se směs zchladí na teplotu místnosti, čímž dojde ke krystalizaci surového produktu.Tento krystalický materiál se oddělí filtrací a nechá se dvakrát překrystalovat z ethanolu,čímž se získá 13,0 g N-(2-fenyl-2-oxoethyl)-1,1-dimethyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylamonium-bromidu o teplotě tání 213 °C za rozkladu.
Roztok 13,0 g N-(2-fenyl-2-oxoethyl)-1,1-dimethyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylamoniumbro-midu ve 235 ml 9056 roztoku ethanolu ve vodě s obsahem 2 g 5% palladia na uhlí se míchá2 hodiny a 15 minut ve vodíkové atmosféře za tlaku vodíku 0,420 MPa.
Reakční směs se pak zfiltruje a filtrát se zahustí odpařením rozpouštědla až do získá-ní pevného odparku. Takto získaná pevná látka se nechá překrystalovat z ethylacetátu, čímžse získá 5,5 g N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylamoniumbromi-du o teplotě tání 169 až 170 °C.
Analýza pro C^HggNOgBr vypočteno: 60,00 % C,nalezeno: 60,17 % C, 6,89 % H, 3,68 % N;6,59 % H, 3,61 « N.
Hydrobromid aminu se pak rozpustí v 50 ml methanolu a míchá se při teploté místnosti,přičemž se přidá roztok chlorovodíku v diethyletheru jako jeden podíl v přebytku. Sůl se vy-sráží a oddělí se filtrací. Pevný produkt se nechá třikrát překrystalovat z methanolua ethylacetátu, čímž se získá N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3-(4-hydroxyfenyl)pro-pylamoniumchlorid o teplotě tání 180 až 182 °C.
Analýza pro C^g H26NO2C1 vypočteno: 67,91 % C, 7,80 % H, 4,17 % K; nalezeno: 68,13 % C, 7,59 % H, 4,22 % N. Příklad 2
Pro léčení pevných nádorů je možno připravit následující farmaceutický přípravek: složka množství v mg N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)- -1,1-dimethyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)- propylamoniumehlorid 100škrob 300laktóza_100 celkem 500
Svrchu uvedené složky se důkladně promísí a přidá se jako kluzná látka 1 % stearanuhořečnatého, načež se směs lisuje na tablety. Tyto tablety se podávají v množství 1 až 2tablety denně pro nemocného o hmotnosti 60 kg současně s účinnou látkou, cytoxanem, to jest2 mg/kg perorálně jednou denně při léčbě pevných nádorů, například neuroblastomu a adenokar-cinomu vaječníku.
Claims (3)
13 208660 Příklad 3 Příprava roztoku pro parenterólní použití N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1- -dimethyl-3-(4-hydroxyfenyl)- propylamoniumchlorid 100 mg benzylalkohol 5% dextróza pro injekčnípoužití (U. S. P.) 0,9% chlorid sodný 0,9 % (hmot./obj.) 4 ml 2 ml Svrchu uvedený roztok se podává nemocným o hmotnosti přibližně 60 kg v množství 1 až3 dávky denně současně se sloučeninou s protinádorovým účinkem, například s 5-fluoruraei-lem v suboptimální dávce tak dlouho, až se počet buněk v mozkomíšním moku navrátí do normá-lu. Přípravek se dobře hodí pro použití u pevných nádorů, jako je například osteogenní sar-kom a rhaodomyosarkom. Příklad 4 Přípravek pro nitrožilní podání R-N-[2-(2-fluorfenyl)-2-hydroxy-ethyl]-1,1-dimethyl-3-(4-amino- karbonylfenyl)propylamin 250 mg isotonický roztok chloridu sodného 50 ml Svrchu uvedený roztok se podává jednou nebo dvakrát denně současně s běžnou dávkousloučeniny s protinádorovým účinkem, například 6-merkaptopurinu, nemocným o hmotnosti 50až 70 kg. Z nádorů, které je možno tímto přípravkem léčit, je možno uvést nádory mléčnéžlázy, tlustého střeva, žaludku, slinivky břišní, vaječníku, močového měchýře a podobně. P S E D Μ ΐ T VYNÁLEZU
1. Způsob výroby N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethyl-3-fenylpropylaminovýchderivátů obecného vzorce I, OH CH, Q1 1 /=\ 7 W CHCH2NH-C-CH2CH2_Z ch3 kde znamená n R* atom vodíku nebo atom fluoru,o R hydroxyskupinu, aminokarbonylovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu, dimethyl-aminokarbonyíovou skupinu, acetylaminovou skupinu nebo methansulfonylaminoskupinu,jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím,že se redukuje karbonylová sloučenina obecného vzorce II, O ?h3 ii I >-CCH2NH-C-CH2CH2-<v Λ-R1 (II) 208660 14 1 p kde E a K mají svrchu uvedený význam, a popřípadě se oddělí z takto získaného racemátu E-isomer a získaná sloučenina obecnéhovzorce I se popřípadě převede na svou sůl přijatelnou z farmaceutického hlediska. 2
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije výchozí látky, v níž R zname-ná hydroxyskuplnu, aminokarbonylovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu nebo dimethyl-aminokarbonylovou skupinu.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se užije výchozích látek, v nichž 1 ? znamená R atom vodíku a R hydroxyskuplnu nebo aminokarbonylovou skupinu# Severogrefia, n. p., závod 7. Most
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92166878A | 1978-07-03 | 1978-07-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208660B2 true CS208660B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=25445786
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS794630A CS208660B2 (en) | 1978-07-03 | 1979-07-02 | Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives |
| CS794630A CS208661B2 (en) | 1978-07-03 | 1979-07-02 | Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS794630A CS208661B2 (en) | 1978-07-03 | 1979-07-02 | Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0007206B1 (cs) |
| JP (1) | JPS559100A (cs) |
| AR (2) | AR222658A1 (cs) |
| AT (1) | AT370408B (cs) |
| AU (1) | AU521744B2 (cs) |
| BE (1) | BE877392A (cs) |
| BG (3) | BG40480A3 (cs) |
| CA (1) | CA1120058A (cs) |
| CH (1) | CH641759A5 (cs) |
| CS (2) | CS208660B2 (cs) |
| DD (1) | DD144763A5 (cs) |
| DK (1) | DK268579A (cs) |
| EG (1) | EG14400A (cs) |
| ES (2) | ES482153A1 (cs) |
| FI (1) | FI67686C (cs) |
| FR (1) | FR2430409A1 (cs) |
| GB (1) | GB2028800B (cs) |
| GR (1) | GR72546B (cs) |
| HK (1) | HK44087A (cs) |
| HU (1) | HU179170B (cs) |
| IE (1) | IE48436B1 (cs) |
| IL (1) | IL57670A (cs) |
| LU (1) | LU81456A1 (cs) |
| MX (1) | MX6160E (cs) |
| MY (1) | MY8500596A (cs) |
| NZ (1) | NZ190859A (cs) |
| PH (1) | PH15650A (cs) |
| PL (2) | PL123990B1 (cs) |
| PT (1) | PT69840A (cs) |
| RO (2) | RO83053B (cs) |
| SU (2) | SU965351A3 (cs) |
| YU (1) | YU154879A (cs) |
| ZA (1) | ZA793295B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0006735B1 (en) * | 1978-06-28 | 1983-06-15 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| NL8105170A (nl) * | 1980-12-10 | 1982-07-01 | Thomae Gmbh Dr K | Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen. |
| EP0068669A1 (en) * | 1981-06-20 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application |
| CA1219865A (en) * | 1982-05-14 | 1987-03-31 | Leo Alig | Aziridine phenethanolamine derivatives |
| CA1258454A (en) * | 1982-08-10 | 1989-08-15 | Leo Alig | Phenethanolamines |
| EP0102213A1 (en) * | 1982-08-21 | 1984-03-07 | Beecham Group Plc | Ethanolamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and processes for preparing them |
| US4849453A (en) * | 1983-01-31 | 1989-07-18 | Eli Lilly And Company | Growth promotion |
| DK171627B1 (da) * | 1983-01-31 | 1997-03-03 | Lilly Co Eli | Anvendelse af beta-phenethanolamin og farmaceutiskacceptable salte deraf samt dyrefoderpræblanding med indhold deraf |
| US4569801A (en) * | 1984-10-15 | 1986-02-11 | Eli Lilly And Company | Alkylsulfonamidophenylalkylamines |
| JPS62155213A (ja) * | 1985-12-20 | 1987-07-10 | イ−ライ・リリ−・アンド・カンパニ− | 腫瘍細胞崩壊剤 |
| EG18188A (en) * | 1986-05-01 | 1992-09-30 | Pfizer Ltd | Process for preparation anti-arhythmia agents |
| US5135955A (en) * | 1988-04-25 | 1992-08-04 | Eli Lilly And Company | Propanamine derivatives |
| US5051423A (en) * | 1988-07-13 | 1991-09-24 | Schering Ag | Derivatized alkanolamines as cardiovascular agents |
| US5541197A (en) * | 1994-04-26 | 1996-07-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| US5561142A (en) * | 1994-04-26 | 1996-10-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| CN1073983C (zh) * | 1994-10-31 | 2001-10-31 | 中国科学院成都有机化学研究所 | 一种β－拟肾上腺素兴奋剂型饲料添加剂的合成方法 |
| WO2003007931A1 (fr) * | 2001-06-08 | 2003-01-30 | Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. | Derives de sulfonamide |
| USD470271S1 (en) | 2001-12-21 | 2003-02-11 | Colgate Palmolive Company | Soap bar |
| TW200740779A (en) | 2005-07-22 | 2007-11-01 | Mitsubishi Pharma Corp | Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6610530A (cs) * | 1966-07-27 | 1968-01-29 | ||
| BE757005A (fr) * | 1969-10-02 | 1971-04-02 | Bristol Myers Co | Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation |
| US3801631A (en) * | 1972-02-16 | 1974-04-02 | Mead Johnson & Co | 2'-hydroxy-5'-(1-hydroxy-2-(2-methyl-1-phenyl-2-propylamino)ethyl)meth-anesulfonanilide and its salts |
-
1979
- 1979-06-26 DK DK268579A patent/DK268579A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 IL IL57670A patent/IL57670A/xx unknown
- 1979-06-26 CA CA000330569A patent/CA1120058A/en not_active Expired
- 1979-06-27 EG EG386/79A patent/EG14400A/xx active
- 1979-06-27 NZ NZ190859A patent/NZ190859A/en unknown
- 1979-06-27 PH PH22700A patent/PH15650A/en unknown
- 1979-06-28 AU AU48488/79A patent/AU521744B2/en not_active Ceased
- 1979-06-28 YU YU01548/79A patent/YU154879A/xx unknown
- 1979-06-28 PT PT69840A patent/PT69840A/pt unknown
- 1979-06-29 HU HU79EI866A patent/HU179170B/hu unknown
- 1979-06-29 FR FR7916992A patent/FR2430409A1/fr active Granted
- 1979-07-02 MX MX798145U patent/MX6160E/es unknown
- 1979-07-02 FI FI792080A patent/FI67686C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-02 EP EP79301282A patent/EP0007206B1/en not_active Expired
- 1979-07-02 JP JP8489479A patent/JPS559100A/ja active Granted
- 1979-07-02 BE BE1/9443A patent/BE877392A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-02 CH CH616479A patent/CH641759A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-02 BG BG044165A patent/BG40480A3/xx unknown
- 1979-07-02 RO RO105066A patent/RO83053B/ro unknown
- 1979-07-02 BG BG045919A patent/BG40481A3/xx unknown
- 1979-07-02 CS CS794630A patent/CS208660B2/cs unknown
- 1979-07-02 SU SU792786502A patent/SU965351A3/ru active
- 1979-07-02 GB GB7922953A patent/GB2028800B/en not_active Expired
- 1979-07-02 EP EP81109790A patent/EP0047536B1/en not_active Expired
- 1979-07-02 CS CS794630A patent/CS208661B2/cs unknown
- 1979-07-02 LU LU81456A patent/LU81456A1/xx unknown
- 1979-07-02 RO RO7998011A patent/RO77731A/ro unknown
- 1979-07-02 BG BG045920A patent/BG40482A3/xx unknown
- 1979-07-02 GR GR59488A patent/GR72546B/el unknown
- 1979-07-03 ES ES482153A patent/ES482153A1/es not_active Expired
- 1979-07-03 ZA ZA793295A patent/ZA793295B/xx unknown
- 1979-07-03 DD DD79214071A patent/DD144763A5/de unknown
- 1979-07-03 AR AR277165A patent/AR222658A1/es active
- 1979-07-03 PL PL1979222867A patent/PL123990B1/pl unknown
- 1979-07-03 AT AT0463979A patent/AT370408B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-03 PL PL1979216810A patent/PL119783B1/pl unknown
- 1979-08-08 IE IE1231/79A patent/IE48436B1/en unknown
-
1980
- 1980-01-18 ES ES487847A patent/ES487847A0/es active Granted
- 1980-09-12 SU SU802977044A patent/SU931102A3/ru active
- 1980-10-06 AR AR282776A patent/AR222727A1/es active
-
1985
- 1985-12-30 MY MY596/85A patent/MY8500596A/xx unknown
-
1987
- 1987-06-04 HK HK440/87A patent/HK44087A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS208660B2 (en) | Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives | |
| CS227019B2 (en) | Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine | |
| AU2021215274B2 (en) | Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof | |
| HU189166B (en) | Process for producing pyridazin-amine derivatives | |
| NZ726348A (en) | Androgen receptor modulators and methods for their use | |
| EP4592287A1 (en) | 2h-benzotriazole derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition containing same | |
| CS239929B2 (en) | Processing of pyridazine derivatives | |
| CH662563A5 (fr) | Derives de coumarine, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| US20200069674A1 (en) | Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof | |
| CY1274A (en) | 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| US7005539B2 (en) | Ferulic acid dimers and their pharmaceutically acceptable salts, their preparation and use thereof for treating dementia | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| EP0063084A1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2559771A1 (fr) | Derives de la 3-pyrrolidinopropiophenone et procede pour leur preparation | |
| JPH06511259A (ja) | 治療用アミン | |
| KR820001304B1 (ko) | 펜아탄올아민의 제조방법 | |
| US4307091A (en) | Process for treatment of allergic conditions with benzoxazinediones | |
| JPS6197274A (ja) | 中枢神経系に作用するチアジアゾール誘導体、その製造方法及びこの薬理上許容し得る塩 | |
| CH641775A5 (fr) | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, son procede de preparation et composition le renferment. | |
| CS208752B2 (en) | Method of making the r-n-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-fenyl propylamines | |
| JP3681770B2 (ja) | 老年性痴呆症又はアルツハイマー病治療剤 | |
| KR800000262B1 (ko) | 3-아미노-2-하이드록시프로판의 디치환 페놀 에텔 유도체의 제조방법 | |
| KR800000251B1 (ko) | 3-아미노-2-하이드록시 프로판의 디치환 페놀 에텔 유도체의 제조방법 | |
| GB2104073A (en) | Fluorinated diamino-heptene and -heptyne derivatives | |
| KR820001303B1 (ko) | 펜에탄올아민의 제조방법 |