KR800000251B1 - 3-아미노-2-하이드록시 프로판의 디치환 페놀 에텔 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

3-아미노-2-하이드록시 프로판의 디치환 페놀 에텔 유도체의 제조방법

제1도 : 전기자극에 의한 기억상실증에 대한 화합물 A의 치료작용(시험동물 : 숫쥐)

제2도 : 전기자극에 의한 기억상실증에 대한 화합물 B의 치료작용(시험등물 : 숫쥐)

제3도 : 전기자극에 의한 기억상실증에 대한 화합물 D의 치료작용(시험동물 : 숫쥐)

제4도 : 전기자극에 의한 기억상실증에 대한 프로프라놀올의 치료작용(시험동물 : 숫쥐)

제5도 : 전기자극에 의한 기억상실증에 대한 빈카민의 치료작용(시험동물 : 숫쥐)

제6도 : i) 화합물 A에 의한 뇌혈류 증가량

ii) 화합물 A의 작용시간(분)

(시험동물 : 개, 투여방법 : 정맥주사, 펜타닐로 마취 후에 투여함)

제7도 : 벤사이클란에 의한 뇌혈류 증가량

(시험동물 : 개, 투여방법 : 정맥주사, 펜타닐로 마취 후에 투여함)

본 발명은 뇌질환 치료에 유효한 다음 구조식(Ⅰ)의 3-아미노-2-하이드록시프로판의 디치환 페놀 에텔 유도체, 그의 염 및 그의 알데히드, 케톤 또는 카본산과의 축합생성물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R 및 R′는 독립적으로 각각 알킬, 알케닐, 알콕시, 카브알콕시 또는 염소이고,

R″는 디페닐메틸 또는 플루오레닐기이다.

아미노기가 이소프로필기 또는 t-부틸기와 같은 알킬기나 페닐로 치환된 많은 3-아미노-2-하이드록시프로판의 페놀 에텔 유도체는 이미 많이 알려져 있다. 이러한 형태의 화합물은 여러가지 기관에서 아드리날린에 대한 β-수용체를 차단하며 이들 중에는 치료제로서 사용하는 것들도 있다(참조 : Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel (약물), 2판, 1971, 2권, 279페이지, 독일 공개 명세서 제 2,021,101호).

또한 벤즈하이드릴아민의 유도체는 상당기간 동안 항히스타민제로 많이 이용, 판매되어 왔다(참조 : Ehrhart/Ruschig Arzneimittel (약물), 2판, 1971, 1권 314페이지).

본 발명에 따른 화합물(즉 구조식(Ⅰ) 화합물, 그의 염 및 그의 축합 생성물)은 약학적 활성을 지닌다. 따라서 본 발명의 화합물 중에는 약학적으로 무독한 염이 가장 중요한 것이다.

본 발명에 따른 구조식(Ⅰ) 화합물의 바람직한 축합생성물은 아세톤과 같은 저급알칸온인 케톤과의 축합물이며 좋은 것은 알데히드와의 축합생성물이 가장 바람직하다.

적당한 알데히드의 예로는 저급 지방족 알데히드, 아세트알데히드, 바람직하기로는 포름알데히드 같은 탄소수 1 내지 4의 알데히드가 특히 좋으며 벤즈알데히드와 같은 아릴저급알칸알이 있다.

구조식 ( I ) 화합물과 알데히드 또는 케톤과의 축합생성물은 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물이다.

상기 구조식에서

R, R′ 및 R″는 상기 기술한 바와 같고

X는 알데히드 또는 케톤의 2가 기이다.

카본산과 구조식 (Ⅰ) 화합물과의 축합생성물은 다음 구조식 (Ⅱa)의 화합물이다.

상기 구조식에서

R, R′ 및 R″는 상기 기술한 바와 같다.

본 발명에 따른 화합물의 범주에는 구조식(Ⅰ), 및 (Ⅱa) 화합물 및 이들의 기하학적 이성체 또는 대장체 및 그의 혼합물, 특히 라세메이트가 포함된다.

본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물은 다음 구조식(Ⅲ) 화합물을 디페닐메틸아민 또는 플루오레닐아민 또는 이들의 구조식 R″-N=X인 알데히드와 케톤과의 축합생성물 또는 구조식 R″-N=C=0의 카본산과의 상응하는 축합생성물과 반응시켜 제조한다.

상기 구조식에서

R, R′ 및 R″는 상기 기술한 바와 같고

Y는 하이드록실그룹이고

Z는 반응성이 큰 에스텔화된 하이드록실그룹이거나 또는 Y와 Z가 함께 에폭시그룹을 형성하며

X는 상기 기술한 바와 같다.

상기 설명 중 반응성이 큰 에스텔화된 하이드록실그룹이란 특히 염산, 브롬산 또는 요오드산과 같은 할로겐화 수소산 및 황산과 같은 강무기산과 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-브로모 벤젠설폰산 또는 4-톨루엔설폰산과 같은 강한 지방족 및 방향족 설폰산 등의 강유기산에 의해 에스텔화된 하이드록실그룹이며 따라서 Z는 특히 염소, 브롬 또는 요오드 등을 나타내게 된다.

본 발명에 따른 화합물은 통상적인 방법에 의해 생리학적으로 무독한 산부가염으로 전환시킬 수 있다·이에 적합한 산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 낙산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 말산 또는 타타르산이 있다.

본 발명에 따른 화합물은 쥐에 있어서 전기자극에 의한 기억상실증을 치료해 준다. 더우기 개 또는 고양이에게 정맥주사 또는 경구투여시 이 약화합물은 용량에 따라 뇌혈류 량을 증가시킨다. 고양이에 있어서의 저헐로 인한 혈행 저해를 이 화합물을 예방적 투여하여 없앨 수 있다. 뇌파에 있어서 저혈로 인한 병리적인 변화와 고양이에 있어서의 저혈로 인한 치사율을 많이 감소시킨다.

놀랍게도 본 화합물은 여러가지 기관의 아드레날린에 대한 β-수용체에 대해 차단 또는 흥분작용이 없으며 항히스타민 작용도 없다.

페몰린, 벤자이클란, 빈카민, 시나리진, 피라세탐 및 캄플라민과 같은 최근에 시판되어 이용하고 있는 뇌질환 치료제와 비교할 때 본 발명에 따른 화합물은 더욱 강하고 지속적인 작용을 갖는다.

R과 R′가 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 3의 알케닐, 탄소수 1 내지 2의 알콕시, 탄소수 2내지 3의 카브알콕시 또는 염소이고 R″는 디페닐메틸 또는 플루오레닐기인 구조식(Ⅰ)의 아민을 선택할 수 있다.

R이 페닐링의 2 위치에 메톡시 또는 에톡시를 나타내며 R′는 페닐링의 4 위치 또는 5 위치에 n-프로필, 알릴 또는 프르페닐그룹이고 R″가 디폐닐메틸 또는 플루오레닐그룹인 구조식(Ⅰ) 아민과 R 및 R′가 2,4-, 2,5- 또는 3,4- 위치에 있는 염소원자인 구조식(Ⅰ) 화합물 및 이들의 기하학적 이성체, 대장체 또는 그의 흔합물, 특히 라세메이트가 중요한 화합물이다.

상기 언급된 화합물의 축합생성물로서 바람직한 것은 알데히드, 특히 탄소수 1 내지 4의 저급알칸알, 그증에서도 포름알데히드와의 축합생성물 또는 페닐-저급알칸알, 특히 벤즈알데히드 및 카본산과의 축합생성물이다. 그러나 바람직하기로는 상기 언급된 화합물을 알데히드, 케톤 또는 카본산과 축합시키지 않은 것이다.

제거할 수 있는 기로서는 용매화 분해시켜 제거할 수 있는 기이다.

용매화 분해에 의해 제거시킬 수 있는 기는 특히 가수분해 또는 가암모니아 분해에 의해 분해시킬 수 있는 기이다.

가수분해에 의해 분해시킬 수 있는 기는 임의로 작용기 변경시킨 카복실그룹, 예를들어 알콕시카보닐기와 같은 옥시카보닐기로서 3급-부톡시카보닐기 또는 에톡시카보닐기와 같은 아실기 또는 페닐-저급알콕시카보닐기와 같은 아르알콕시카보닐기, 카보벤즈옥시기, 클로로카보닐기와 같은 할로게노카보닐기, 톨루엔설포닐 또는 브로모벤젠설포닐기와 같은 아릴설포닐기, 임의로 할로겐화된(예 : 불소화) 저급알카노일기로서 예를들어 포밀, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸기, 벤조일기 또는 시아노그룹, 또는 트리메틸실릴기와 같은 실릴기 또는 아세탈그룹이 있다.

하이드록시그룹에 있어서 가수분해에 의해 제거시킬 수 있는 기의 예는 상기 언급한 기중 특히 옥시카보닐기와 저급알카노일기 또는 벤조일기이다.

아미노그룹에 있어서 가수분해에 의해 제거시킬 수 있는 기의 예는 알킬리덴 또는 벤질리덴기 또는 트리페닐포스포릴리덴기 등의 포스포릴리덴기와 같이 결합이 2개 있는 것이 아닌 것이고 가수분해 후에 질소원자는 양전하를 띤다.

가수분해에 의해 분해시킬 수 있는 기를 가진 화합물은 예를들면 다음과 같은 구조식(Ⅳ)을 갖는 화합물이다.

상기 구조식에서

R, R′와 R″는 상기에 언급한 바와 같다.

가암모니아분해에 의해 제거시킬 수 있는 기는 특히 클로로카보닐기와 같은 할로게노카보닐기이다.

상기 제법에서 출발물질로 1) (2-에톡시-5-트랜스-프로페닐-페녹시메틸)-옥시란 화합물 또는 2) 1-(2-에톡시-5-트랜스-프로페닐-페녹시)-2-하이드록시-3-클로로프로판 화합물과 플루오레닐아민을 사용했을 경우에 반응과정은 다음과 같이 도시할 수 있다.

본 발명에서 사용할 수 있는 구조식(Ⅲ)인 디치환 페놀 에텔 중 일부는 기지이 물질이 아니다. Y와 Z가 에폭시그룹을 형성하는 구조식(Ⅲ)의 화합물은 기지의 방법 즉 다음 구지식(Ⅴ)인 상응하는 디치환 페놀과 최소한 몰량의 염기성 축합제 존재하에서 에피클로로히드린과 반응시켜 제조한다. Y가 하이드록실그룹이고 Z가 염소와 같은 반응성이 큰 에스텔화된 하이드록실그룹인 구조식(Ⅲ)인 디치환 페놀 에텔은 예를들어 염산과 반응시켜 상응하는 구조식(Ⅲ)의 에폭사이드로부터 얻은 수 있다. 더우기 구조식(Ⅴ)인 디치환 페놀을 피페리딘과 같은 염기의 촉매량 존재하에서 에피클로로히드린과 반응시킬 수 있다.

상기 구조식에서 R 및 R′는 전술한 바와 같다.

다음 화합물은 구조식(Ⅲ)의 출발물질의 예이다 :

(2-메틸-3-클로로-페녹시메틸)-옥시란, (2-메톡시-4-프로필-페녹시메틸)-옥시란, (2-메톡시-4-아릴-페녹시메틸)-옥시란, (2-메톡시-4-시스-,-4-트랜스-프로페 닐-페녹시메틸)-옥시란, (2-카보에톡시 -4-에톡시-페녹시메틸)-옥시란, (2-카브에톡시-4-에톡시-페녹시메틸)-옥시란, (2,4-디클로로-페녹시메틸)-옥시란, (2-에톡시-4-카브에톡시-페녹시메틸)-옥시란, (2-메톡시-4-카보메톡시 -페녹시메틸)-옥시란, (2-메톡시-4-클로로-페녹시메틸)-옥시란, (2-메톡시-4-클로로-페녹시메틸)-옥시란, (2-아릴-4-메톡시 -페녹시메틸)-옥시란, (2-아릴-4-클로로-페녹시메틸)-옥시란, (2-클로로-4-에톡시-페녹시메틸턴)-옥시란, (2-에톡시-5-프로필-페녹시메틸)-옥시란, (2-메톡시-5-시스, -5-트랜스-프로페닐 -페녹시메틸)-옥시란, (2-에톡시-5-시스, -5-트랜스-프로페닐-페녹시메틸)-옥시란, (2,5-디클로로-페녹시메틸)-옥시란, (2,5-디에톡시 -페녹시메틸)-옥시란, (2-메톡시 -5-카브에톡시 -페녹시메틸)-옥시란, (2-에톡시-5-카브에톡시-폐녹시메틸)-옥시란, (2-카브에톡시-5-메톡시-페녹시메틸)-옥시란, (2-메톡시-5-클로로-페녹시메틸)-옥시란, 2-에톡시-5-클로로-페녹시메틸)-옥시란, (2-클로로-5-에톡시-페녹시메틸)-옥시란, (2,6-디메틸-페녹시메 틸)-옥시란, (2-클로로-6-아릴-페녹시메틸)-옥시란, (2-메톡시-6-알릴-페녹시메틸)-옥시란, (2-에톡시 -6-알릴-페녹시메틸)-옥시란, (2-메틸-6-클로로-페녹시메틸)-옥시란, (2,6-디메틸-페녹시메 틸)-옥시란, (3,4-디클로로페녹시메틸)-옥시란, (3,4-디메톡시 -페녹시메틸)-옥시란, (3-클로로-4-메톡시-페녹시메틸)-옥시란, (3-에톡시-4-클로로-페녹시메틸)-옥시란,(3-메틸-5-에틸-페녹시메틸)-옥시란, 1-(2-메틸-3-클로로-페녹시)-2-하이드록시-3-클로로-프로펜, 1-(2-메톡시-4-프로필-페녹시 )-2-하이드록시-3-브로모프로펜, 21-(2-메톡시-4-알릴-페녹시)-2-하이드록시-3-클로로-프로펜, 1-(2-메톡시-4-시스-, 4- 트랜스-프로페닐페녹시) -2-하이드록시-3-클로로프로펜, 1-(2-카브에톡시-4-메톡시 -페녹시)-2-하이드록시-3-브로모프로펜, 1-(2-카브에톡시-4-에톡시-페녹시)-2-하이 드록시-3-브로모프로펜, 1-(2,4-디클로로-페녹시)-2-하이드록시-3-요도프로펜, l-(2-에톡시-4-카브에톡시-페녹시)-2-하이드록시-3-클로로프로펜, 1-(2-메톡시-4-카보메 톡시-페녹시)-2-하이드록시-3-클로로프로펜, l-(2-메톡시-4-클로로-페녹시)-2-하이 드록시-3-클로로프로펜, 1-(2-에톡시-4-클로로-페녹시)-2-하이드록시-3-메탄설포닐옥시프로펜, 1-(2-알릴-4-메톡시-페녹시)-2-하이드록시-3-벤젠설포닐옥시 -프로펜, l-(2-알릴-4-클로로-페녹시)-2-하이드록시-3-클로로-프로펜, 1-(2-클로로-4-에톡시 -페녹시)-2-하이드록시-3-톨루엔-설포닐옥시-프로펜, 1-(2-에톡시-5-프로필-페녹시 )-2-하이드록시-3-요도프로펜, 1-(2-메톡시-5-시스-, -5-트랜스-프로페닐-페녹시)-2-하이드록시-3-요도프로펜, 21-(2-에톡시-5-시스-, -5-트랜스-프로페닐-페녹시)-2-하이드록시-3-브로모프로펜, -(2,5-디클로로-페녹시)-2-하이드록시-3-클로로프로펜, 1-(2,5-디에톡시-페녹시 )-2-하이드록시-3-클로로프로펜, 1-(2-메톡시-5-카브에 톡시-페녹시)-2-하이드록시-3-클로로프로펜, 1-(2-에톡시-5-카브에톡시-페녹시)-2-하이드록시-3-브로모-프로펜, 1-(2-카브에톡시-5-에톡시-페녹시)-2-하이드록시-3-클로로프로펜, 1-(2-메톡시-5-클로로-페녹시)-2-하이드록시-3-클로로프로펜, 1-(2-에톡시-5-클로로-페녹시)-2-하이드록시-3-브로모프로펜, 1-(2-클로로-5-에톡시 -페 녹시)-2-하이드록시-3-브르모프로펜, 1-(2,6-디메틸-페녹시)-2-하이드록시-3-요오도프로펜, l-(2-클로로-6-알릴-페녹시)-2-하이드록시-3-클로로프로펜, 1-(2-메톡시-6-알릴-페녹시(-2-하이드록시-3-클로로프로펜, 1-(2-에톡시-6-알릴-페녹시)-2-하이 드록시-3-메탄설포닐옥시 프로펜, 1-(2-에틸-6-클로로페녹시)-2-하이드록시-3-벤젠설포닐옥시 프로펜, 1-(2,6-디메톡시-페녹시)-2-하이드록시-3-클로로프로펜, 1-(3,4-디클로로-페녹시)-2-하이드록시-3-톨루엔설포닐옥시 프로펜, 1-(3,4-디메톡시 -페녹시)-2-하이드록시-3-요도프로펜, l-(3-클로로-4-메톡시-페녹시)-2-하이드록시-3-브로모프로펜, 1-(3-에톡시-4-클로로-페녹시)-2-하이드록시-3-클로로-프로펜, 1-(3-메틸-5-에틸-페녹시)-2-하이드록시-3-클로로-프로펜.

상기 1)의 반응을 수행하기 위해서는 물분량의 반응물을 희석제 중에서 사용하여 반응시키는 것이 바람직하다.

희석제로는 모든 불활성 유기용매를 사용할 수 있다.

이러한 용매에는 리그로인 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, 디에틸에텔, 글라이콜 디메틸 에텔 또는 디옥산 같은 에텔, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올같은 알콜, 글라이콜 모노메틸 에텔 또는 클로로포름이나 메틸렌 클로라이드 등과 같은 할로겐화된 탄화수소가 있다. 반응온도는 비교적 넓은 범위내에서 변화시킬수 있다. 일반적으로 반응은 20°내지 120℃에서 실시하며 60℃ 내지 l00℃가 바람직하다. 반응은 상압중에서 실시하나 가압하에서도 할 수 있다. 반응은 상압하에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응이 완료되면, 반응용액을 진공하에서, 바람직하기로는 반 용량으로 농축시키고 에텔성 염산을 사용하여 콩고 레드까지 산이 되게 한다. 이리하여 난용성의 염산염을 결정으로 석출해 내고 재결정하여 정제한다.

어떤 경우에는 냉각하에서 농축 용액으로부터 유리염기도 결정으로 석출된다.

상기 2)의 반응을 수행하기 위해서는 물분량의 반응물질을 염기성 축합제 존재하의 희석제 중에서 반응시키는 것이 바람직하다. 적당한 염기성 축합제로는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속의 수산화물, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속의 탄산염, 또는 나트륨 메틸레이트, 칼륨 메틸레이트 또는 칼륨 3급-부틸레이트와 같은 알칼리 금속의 알콜레이트가 있다.

희석제로는 모든 불활성인 유기용매를 사용할 수 있다. 이러한 용매로 바람직한 것은 리그로인 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, 디에틸에텔 글라이콜 디메틸에텔 또는 디옥산과 같은 에텔, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 또는 글라이콜 모노에틸 에텔 등이 있다.

반응온도는 비교적 넓은 범위 안에서 변화시킬 수 있다. 일반적으로 반응은 60℃ 내지 200℃의 온도에서 실시하며 100℃ 내지 130℃의 온도가 바람직하다. 반응은 상압하에서 실시하나 가압하에서도 실시할수 있다. 반응은 사용된 희석제의 비점에 따라 바람직한 반응온도인 100℃ 내지 130℃에 이를 수 있게 하는 압력하에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응이 완결되면 무기염을 여과해낸다. 생성된 아민을 예를들어 에텔성 염산을 사용하여 난용성의 염산염으로 침전시킨다. 어떤 경우에는 냉각하에서, 농측된 반응용액으로부터 유리염기도 결정으로 석출시킬 수도 있다.

본 발명의 화합물은 대장체 또는 라세메이트 또는 적어도 2개의 키랄 중심을 가질 때는 투공이성체의 라세메이트 혼합물 형태를 가질 수 있다. 서로 다른 치환체를 갖는 탄소의 지방족 2중 결합을 함유하는 화합물일 경우에 기하학적 이성체 또는 그의 혼합물이 생성될 수 있다. 투공이성체의 라세메이트의 혼합물과 기하학적 이성체의 혼합물은 물리화학적 차이점을 근거로 하여 크로마토그라피 및/또는 획분 결정화와 같은 방법에 의해 2개의 순수한 투공이정체의 라세메이트로 분할하거나 또는 각각 시스와 트랜스 이성체로 분리한다.

생성된 라세메이트는 미생물을 보조로 사용하여 광학적 활성이 있는 임의의 용매로부터 재결정하거나 또는 라세믹 화합물과 염을 형성하는, 광학적 활성이 있는 산과반응시키고 얻어진 염을, 예를들어 용해도의 차이점을 근거로 분리시키는 등의 기지의 방법에 의해 투공이성체로 분리시킬 수 있으며 대장체는 적당한 시약을 작용시켜 투공이성체로부터 분리해 낼 수 있다. 특히 통상적으로 사용되는, 광학적 활성이 있는 임의의 산으로는 예를들면 타타르산, 디-0-톨루일주석산, 말산, 만델산, 캄포설폰산 또는 퀸산의-D- 및 L형이 있다.

유리하게도 2개의 대장체중 더욱 활성이 큰 것이 유리된다. 본 발명에 따른 화합물의 작용은 다음과 같은 동물실험에서 불 수 있다. 다음과 같은 화합물이 시힘대상 화합물이다 : 실시예 l에 따른 1-(2-에톡시 -5-트랜스-프로페닐-페녹시)-2-하이드록시 -3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로 클로라이드=화합물A

실시예 4에 따른 1-(2-메톡시-4-알릴-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드=화합물 B

실시예 28에 따른1-(2-에톡시-5-트랜스-프로페닐-페녹시)-2-하이드록시-3-(9-플루오레닐아미노) 프로판=화합물 C

실시예 26에 따른 l-(3,4-디클로로페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판=화합물 D

다음의 시판되는 제품은 비교물질로서 시험에 사용된다 :

프로프라놀을⁺: β-차단제

벤사이클란, 신나리진⁺⁺, 빈카민 : 뇌질환 치료제

⁺) 1-(이소프로필아미노)-3-(1-나프틸옥시)-2-프로판올

⁺⁺) 1-신나밀-4-디페닐메틸피페라진

1. 기억상실증에 대한 치료작용(시험등동 : 숫쥐)

[방법]

다음 참조의 방법을 약간 수정하여 시험한다.

[참조 : R.I. Taber and A. Banuaziz : 시행착오학습 상황하의 탄산가스로 인한 퇴행적 기억상실증,

Psychophannacol. 9,382-91,1966]

원리는 쥐에게 시험용 우리내의 큰칸에 있을 때 발에 전기자극을 줌으로 해서 시험용 우리의 큰칸으로 옮겨 가지 않고 시험용 우리의 조그만 칸에 앉아 있도륵 학습시킨다. 그러나 전기자극을 발에 준후 쥐에게 경련적 전기자극을 주면 쥐는 발에 받은 자극의 경험을 잃어버리며 이어서 시험동물은 조그만 칸에서 더 큰칸으로 옮겨가게 된다. 이리하여 쥐는 발에 주었던 불쾌한 전기자극을 학습치 않은 것과 같이 되거나 잃어버리게 된다. 이렇게 하여 기억상실증을 유발시키게 된다. 이제 시험물질로 전처리하여 이 시험물질이 유발된 기억상실증에 대해 치료작용을 갖는지를 시험할 수 있게 된다. 시험물질을 24시간 간격으로 3회 특정동물에게 투여하고 마지막 투여는 처음 시험을 실시하기 한시간 전에 투여한다. 각 시험에 대해 시험동물을 2그룹씩 짜서 시험한다.

1. 기억상실증을 갖는 대조용 시험동물그룹.

이 그룹의 동물은 시험시 대조용으로 사용된다.

2. 시험물질로 전처리하여 기억상실증을 치료한 시험동물그룹.

[시험의 평가]

각 시험동물 그룹에 대해 둘째날 장벽을 넘기전까지 경과된 시간의 펑균치를 계산한다. 이 시간은 학습능력 평가에 대한 표준치를 한다. 시험의 결과는 도면의 제1도∼제5도에 나타내었다.

제1도 : 숫쥐에 있어서의 전기 자극으로 인한 기억상실증에 대한화합물A의 치료작용

제2도 : 숫쥐에 있어서의 전기 자극으로 인한 기억상실증에 대한화합물 B의 치료작용

제3도 : 숫쥐에 있어서의 전기 자극으로 인한 기억상실증에 대한화합물D의 치료작용

제4도 : 숫쥐에 있어서의 전기 자극으로 인한 기억상실증에 대한 프로프라놀을의 치료작용

제5도 : 숫쥐에 있어서의 전기 자극으로 인한 기억상실증에 대한 빈카민의 치료작용

[결과]

제1-5도에서 볼 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 화합물 A, B와 D를 프로프라놀을과 빈카민과 비교해 볼 때 전기 자극으로 인한 기억상실증에 대해 훨씬 유효한 치료작용을 갖는다.

2. 뇌혈류의 증가작용(시험동물 : 고양이와 개)

[방법]

암수의 고양이(1.8 내지 3.0kg)와 개(18 내지 25kg)를 펜타닐로 마취시킨다. 회백질 뇌를 통하는 혈류의 양을 133 크세논의 커브를 추적하여 측정한다.

[표 1] : 정맥주사(시험동물 : 고양이)

[표 2 ] : 경구투여(시험동물 : 고양이)

상기 표의 결과는 도면의 제6도와 제7도에 나타내었다.

[결과]

표 1과 2, 도면 제6도 및 7도에서 볼 수 있는 바와 같이 이 시험에서 본 발명에 따른 화합물 A, B, C와 D는 고양이와 쥐에서 뇌혈류의 현저한 증가를 보여준다.

정맥주사시는 비교화합물보다 훨씬 소량으로 훨씬 강한 작용을 가지고 고양이에 경구투여시는 벤사이클란과 신나리진은 각각 50㎎/㎏과 100㎎/㎏ 투여시 전혀 활성을 나타내지 않는 반면 본 발명에 따른 화합물 A, B, C와 D는 50과 25㎎/㎏ 투여시 분명한 유효활성 작용을 갖는다.

3. 일시적 뇌졸증후의 혈액순환 저해 및 치명에 대한 작용(실험적 중풍현상임)

[방법]

마취시킨 고양이의 목 주변의 목걸이를 팽창시켜 7분 동안 완전히 뇌의 피순환을 멈추게 한다. 뇌혈순환을 다시 재개시킬 때 처음에 급증했던 혈류량(133크세논으로 측정)은 수분안에 처음보다 훨씬 낮아지며 다시 몇시간이 지난 후에도 다시 처음으로 되돌아가지는 않는다.

[결과]

본 발명에 따른 화합물은 상기 설명된 재단혈(再斷血)현상에 대해 유의적인 치료작용을 갖는다. 화합물A로 전처리한 경우의 고양이는 7분간의 뇌졸증후의 뇌혈순환에 아무런 지장이 없다. 유효한 경구투여량은 50㎎/㎏ 이다.

약물처리하지 않은 고양이는 7분의 뇌졸증후 사망하며 즉 대조용 동물의 94%가 48시간 안에 사망하나 화합물 A로 전처리한 고양이는 33%만이 사망한다(p＞0.01 내에서 차이점은 현저하다).

따라서 본 발명에 따른 화합물은 건강한 두뇌에 대해서는 피공급을 증가시켜 줄뿐 아니라 뇌졸증에 있어서 유효한 예방 및 치료작용을 갖는다는 것을 알 수 있다.

이 시험에서 비교물질인 빈카민과 신나리진은 아무런 활성작용을 갖지 않는다.

4. 총체적 약리작용

10^-4g/㎖ 농도에서 본 발명에 따른 화합물은 모르모트로 부터 유리해낸 심방에 있어서 수축력을 증가시키는 작용을 갖는다. 그러나 본 화합물은 이 작용이 β-수용체 차단제에 의해 상쇄되지 않으므로 β-교감신경 흥분제가 아니다.

이소프로테레놀의 β-교감신경흥분작용이 본 발명의 화합물에 의해 영향을 받지 않으므로 역시 β-교감신경 흥분작용을 갖지 않음을 알 수 있다. 더우기 분리시켜낸 장에 히스타민으로 유발시킨 경련을 특이적으로 저해하지 않음으로 보아 역시 항히스타민 작용도 갖지 않는다.

5.독성

본 발명에 따른 화합물 및 비교화합물에 대한 독성 시험결과는 다음 표에 요약해 둔다 :

[표 3] : 급성독성 시험

[인체 약물 적용]

본 발명에 따른 화합물은 정신기능의 역량을 증가시키며 뇌혈류량을 증가시키고 일시적 뇌졸증에 대한 저해능력을 증가시켜 준다. 그러므로 연령과 외상에 의해 감퇴된 지적능력, 특히 뇌졸증충격의 예방 및 치료에 대해 유효한 작용을 갖는다.

본 발명에 따른 화합물은 다른 활성의 화합물과 고체 희석제 또는 계면활성제 존재시는 제외하고 분자량200 이하(350 이하가 바람직함)의 액체 희석제와 혼합시킬 수 있다.

본 발명의 화합물은 이를 활성성분으로 함유하는 멸균수용액 또는 등장수용액 상태의 약학적 제제로 만들수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 희석제 와 혼합하여 기본용량을 함유케 한 약제로 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 혼합상태로 정제(로젠지제 및 과립 포함), 당의정, 캡슐, 환제,앰플 또는 좌제로 할 수 있는 약물이다.

본 명세서의 약제란 약물투여하기에 적합한, 생리적으로 분명한 작용을 갖는 화합물을 주약으로 갖는것을 의미하며 기본용량을 함유한 약제란 일일 상용량 또는 일일 분복투여량(4회까지)의 화합물량을 담체와 혼합하여 의학적으로 투여하기에 적합한, 생리적으로 분명한 작용을 갖는 약제이다. 약제에 일일 상용량및 이의

또는

를 함유시키는 정도는 하루에 각각 2,3,4회 등의 분복투여에 따라 결정된다·

본 발명에 따른 화합물의 약학적 조성물은 수용성 또는 비수용성의 희석제 또는 시립중의 현탁제, 액제및 유제로 할 수 있다.

약학적 조성물에 사용하는 희석제(과립제)를 다음과 같이 함유시켜 정제, 당의정, 캅셀제 또는 환제로 만든다.

a) 충진제 및 증량제 : 전분, 설탕, 만니톨, 규산

b) 결합제 : 카복시메틸 셀룰로즈 및 그밖의 셀룰로즈 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈

c)습윤제 : 글리세롤

d)붕해제 : 한천, 탄산칼슘, 중탄산나트륨

e)용해지연제 : 파라핀

f)재흡수촉진제 : 4급 암모늄 화합물

g)계면활성제 : 세틸알클, 글리세롤, 모노스테아레이트

h)흡착담체 : 카올린, 벤토나이트

i)활탁제 : 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글라이콜

본 발명 화합물의 조성물로 만든 정제, 당의정, 캡슐제와 환제는 통상의 방법에 의해 코팅, 외포 및 보호용 주형을 씌울 수 있으며 유백제도 함유시킬 수 있다. 또한 활성성분만을 반출시키거나 가능한한 시간을 조절하여 장관의 특수 부분에만 바람직하게 방출시킬 수 있게 할 수 있다. 코팅, 외포 및 보호용 주형은 중합체 또는 왁스로 만든다.

활성성분은 상기 언급한 희석제중 하나 이상과 혼합하여 마이크로캅셀로 할 수도 있다.

좌제에 사용하는 희석제에는 폴리에틸렌 글라이콜과 지방[예 : 코코아유와 고급 에스텔(예 : C₁₄알콜과 C₁₆지방산과의 에스텔)] 또는 이 희석제의 혼합물과 같은 통상의 용성 또는 불용성 희석제가 있다·

액제와 유제인 약학적 조성물에는 통상의 희석제(물론 계면활성제 존재시외에는 분자량 200이하의 용매는 제외함) 즉, 물, 에틸알콜, 벤질벤조에이트, 프로필렌 글라이콜 1,3-부틸렌 글라이콜, 디메틸포름 아마이드, 낙하생유와 같은 오일과 소르비톨의 지방산 에스텔 또는 그의 혼합물과 같은 희석제와 같은 용매, 용해제와 유제가 있다.

비경구 투여를 위해서는 액제와 유제는 멸균해야만 되고 필요에 따라 혈장과 등장액으로 해야 한다.

현탁제인 약학적 조성물에는 물, 에틸알콜, 프로필렌글라이콜, 계면활성제(예 : 에톡실화한 이소스테아릴 알콜, 폴리 옥시 에틸렌 소르비트와 솔비탄 에스텔), 마이크로크리스탈린 셀룰로즈, 알루미늄메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천과 트리가칸트 또는 그의 혼합물과 같은 액체 희석제등의 통상의 희석제를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 모든 약학적 조성물에는 착색제, 보존제, 방향제, 풍미제(박하유와 유우칼리유)와 감미제(사카린) 등을 함유할 수 있다.

약학적 조성물에는 본 발명에 따른 화합물을 중량비로 0.1 내지 99.5%, 바람직하기로는 0.5 내지 95%를 함유한다.

본 발명에 따른 화합물의 조성물과 약제에는 억시 다른 약학적 활성화합물을 함유할 수 있으며 본 발명에 따른 화합물 2종을 함께 함유할 수도 있다.

본 발명에 따른 화합물의 약제의 부형제로는 상기 조성물에서 언급한 것과 유사하다. 이러한 약제에는 액체 희석제로는 분자량 200 이하의 용매를 사용한다. 본 발명에 따른 화합들의 약제는 일반적으로 투여에 적합한 모양과 포장을 할 수 있으며 예를들면 정제(로젠지제, 과립포함), 환제, 당의정, 캅셀제, 좌제와 앰플제가 있다. 이러한 제형은 활성성분을 서방출시키게 하는 제제로도 할 수 있다. 캅셀제와 같은 몇몇 경우에는 보호용 외피를 씌워 중심부분의 약제를 분리시키게 해준다.

바람직한 본 발명에 따른 화합물의 약제의 일일 투여량은 5㎎ 내지 10g의 활성성분을 지닌 것이다.

상기 언급된 약학적 조성물과 약제의 제조는 예를들어 활성성분을 희석제와 혼합하여 약학적 조성물(예 : 과립)로 하고 그후에 이 조성물을 약제로 제조(예 : 정제)하는 기지의 방법에 의해 실시한다.

더우기 본 발명의 화합물은 단독 또는 희석제와 혼합하거나 또는 약제 형태로 하여 동물에게 투여하여 인체 또는 동물의 상기 언급된 질병의 예방, 통증제거 및 치료에 사용할 수 있다.

이 활성화합물은 경구, 비경구적(예 : 근육내주사, 복강내주사 또는 정맥내주사), 또는 항문에 투여할수있다. 바람직한 것은 비경구투여이며 특히 정맥내 주사가 좋다. 그러므로 바람직한 약학적 조성물과 약제를 비경구투여한다.

일반적으로 인체에 대한 약물로는 매 24시간당 활성화합물을 총 0.1 내지 10.0㎎/㎏ 바람직하기로는 0.5 내지 5.0㎎/㎏을 임의의 투여방법으로 소기의 목적을 달성하기 위해 투여하는 것이 유용하다. 바람직한 l회 투여량은 0.05 내지 5.0㎎/㎏ 특히 0.1 내지 1.0㎎/㎏의 활성화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 그러나 상기 언급된 용량에는 처치될 대상의 체질과 체중, 병의 성질과 경중, 제제의 성질과 약물 투여방법의 성질, 투여 실시시의 시간과 간격에 따라 변경시키는 것이 필요할 수 있다. 이리하여 몇몇 경우에는 상기 언급된 용량보다 작아도 충분할 경우가 있는 반면 상기 언급된 용량보다 과량이 반드시 필요한 경우도 있다. 활성화합물의 최적용량과 최적 투여방법은 이 분야의 숙련가가 그의 경험을 기반으로 쉽게 결정지을 수 있는 일이다.

다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해 제공하는 것이며 온도는 섭씨에 대한 것이다.

[실시예 1]

117g의 (2-에톡시-5-트랜스-프로페닐-페녹시메틸)-옥시란을 400㎖의 이소프로판올에 용해시킨다.

91.5g의 디페닐메틸아민을 가한 후 혼액을 5시간 동안 환류 냉각하에서 가열해준다. 냉각 후 생성된 반응용액을 진공상태에서 농축하여 용량을 반으로 줄이고 에텔성 염산으로 콩고레드까지 산성이 되게해준다.

무수 에텔을 가한후 메탄올/물의 혼액으로부터 재결정하여 166g(수율=73%)의 l-(2-에톡시-5-트랜스-프로페닐-페녹시) -2-하이드록시-3-디페닐메틸 아미노프로판 하이드로 클로라이드를 무색 결정상으로 얻는다. 융점 : 145 내지 146℃

이 얻어진 결정성 염기의 수용성 암모니아와의 염을 석유 에텔로 재결정시킨다. 융점 : 75 내지 76℃

출발물질인 융점 68 내지 69℃의 (2-에톡시-5-트랜스-프로페닐-페녹시메틸)-옥시란은 프로페닐구아에톨을 수산화 칼륨 수용액중에서 에피클로로히드린과 반응시켜 얻는다.

다음 화합물은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.

[실시예 2]

39.7g의 (2-메틸-3-클로로-페녹시메틸)-옥시란 [비점 120 내지 130℃(0.45)]과 36.6g의 디페닐메틸아민으로부터 1-(2-메틸-3-클로로-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판하이드로클로라이를 얻는다·무색결정.

수율 : 79%(66.lg)

응점 : 207 내지 210℃(메탄올로 재결정)

[ 실시예 3]

13.3g의 (2-메톡시-4-n-프로필-페녹시메틸)-옥시란(융점 41 내 지 43°)과 1lg의 디페닐메틸아민으로부터 21.9g(이론량의 82.5%)의1-(2-메톡시-4-n-프로필페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다. 무색결정.

융점 : 108 내지 110°(에틸 아세테이트/석유 에텔로 재결정함)

[실시예 4]

33.0g의 (2-메톡시-4-알릴-페녹시메틸)-옥시란(융점 37 내지 38.5°)와 27.4g의 디페닐메틸아민으로부터 53.2g(이론량의 80.6%)의 1-(2-메톡시-4-알릴페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다. 무색결정 융점 : 143°(메탄올/물)

[실시예 5]

16g의 (2-에톡시-4-카브에톡시-페녹시메틸)-옥시란(융점 : 59 내지 61°)과 1lg의 디페닐메틸아민으로부터 21g(이론량의 72%)의 1-(2-에톡시-4-카브에톡시-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻 는다. 무색 결정

융점 : 148 내지 150℃(이소프로판올)

[실시예 6]

26.4g의 (2-메톡시-4-카브에톡시-페녹시메틸)-옥시란(융점 : 79 내지 81°)과 19.2g의 디페닐메틸아민으로부터 37.3g(이론량의 75.2%)의 1-(2-메톡시-4-카보메톡시 페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다. 무색 결정.

융점 : 143 내지 l46℃ (에탄올/물로)

[실시예 7]

20g의 (2-메톡시-4-시스-프로페닐-페녹시메틸)-옥시란[비점 148 내지 152°(0.5)]과 16.7g의 디페닐메틸아민으로부터 35g(이론량의 87.4%)의 l-(2-메톡시-4-시스-프로페닐페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻 는다. 무색 결정.

융점 : 133 내지 136°

[실시예 8]

30g의 (2-에톡시-4-트랜스-프로페닐-페녹시메틸)-옥시란(융점 : 55 내지 58°)와 24.9g의 디페닐메틸아민으로부터 46.7g(이론량의78%)의 1-(2-메톡시-4-트랜스-프로페닐페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐 메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻 는다. 무색 결정.

융점 : 129 내지 132°(이소프로판올/에텔)

[실시예 9]

26.5g의 (2-카브에톡시-4-메톡시-페녹시메틸)-옥시란(비점 : 169 내지 170°(0.05)과 19.2g의 디페닐메틸아민으로부터 44.2g(이론량의 89%)의 1-(2-카브에톡시-4-메톡시-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다. 무색결정.

융점 : 120 내지 124°

[실시예 10]

14.6g의 2-카브에톡시-4-에톡시-페녹시 메틸)-옥시란(비점 : 184 내지 188°(0.7))과 10g의 디페닐메틸아민으로부터 16.4g(이론량의 61.4%)의 1-(2-카브에톡시-4-에톡시-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸 아미노프로판 하이드로 클로라이드를 얻는다. 무색 결정.

융점 : 182 내지 184°

[실시예 11]

21.9g의 (2,4-디클로로-페녹시메틸)-옥시란(비점 : 140 내지 145°(0.1))과 18.3g의 디페닐메틸아민으로부터 29.4g(이론량의 73.1%)의 1-(2,4-디클로로-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판하이드로클로라이드를 얻는다. 무색결정.

융점 : 226 내지 228°

[실시예 12]

33g의 (2-알릴-4-메톡시-페녹시메틸)-옥시란(비점 : 117 내지 122°(0.05))과 27.5g의 디페닐메틸아민으로부터 55.1g(이론량의 83.5%)의1-(2-알릴-4-메톡시-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다. 무색 결정.

융점 : l57 내지 159°

[실시예 13]

33.7g의 (2-알릴-4-클로로-페녹시메틸)-옥시란(비점 : 122 내지 124° (0.07))과 27.5g의 디페닐메틸아민으로부터 44.7g(수율 67%)의 1-(2-알릴-4-클로로-페녹시)-2-하이드록시 -3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다. 무색결정.

융점 : 157 내지 158° (메탄올/물로)

[실시예 14]

14.2g의 (2-에톡시-5-n-프로필-페녹시메틸)-옥시란(비점 : 148 내지 154°(0.6), 융점 : 48 내지 52°)와 11g의 디페닐메틸아민으로부터 18.8g(수율 : 68.7%)의 1-(2-에톡시-5-프로필-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로 클로라이드를 얻는다. 무색 결정.

융점 : l11 내지 113°(이소프로판올/에텔로)

[실시예 15]

22g의 (2-메톡시-5-트랜스-프로페닐-페녹시메틸)-옥시란(비점 : 146 내지 151°(0.3), 융점 : 58 내지 59°)과 18.3g의 디페닐메틸아민으로부터 37.9g(수율 : 86%)의 1-(2-메톡시-5-트랜스-프로페닐-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸 아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다. 무색 결정.

융점 : 163 내지 165°(에탄올로)

[실시예 16]

15.1g의 (2-메톡시-5-카브에톡시-페녹시메틸)-옥시란 비점 : 160 내지 167° (0.25), 융점 61 내지 63℃ (석유에텔로 재결정)과 1lg의 디페닐메틸아민으로부터 23.5g(수율 : 83%)의 1-(2-메톡시-5-카브에톡시-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 언는다. 무색 결정.

융점 : 75 내지 177℃ (에탄올로)

[실시예 17]

26.6g의 (2-에톡시-5-카브에톡시-페녹시메틸)-옥시란(비점 : 185 내지 188°(0.6), 융점 : 40 내지 43°)과 18.3g의 디페닐메틸아민으로 부터 36.3g (수율 : 74.7%)의 1-(2-에톡시-5-카브에톡시-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다. 무색 결정.

융점 : 185 내지 187° (에탄올로부터)

[실시예 18]

24g의 (2-카브에톡시-5-메톡시-페녹시메틸)-옥시란(비점 : 165 내지 172°(0.1)과 17.4g의 디페닐메틸아민으로부터 31.2g(수율 : 69.6%)의 1-(2-카브에톡시-5-메톡시 -페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다. 무색 결정.

융점 : 167 내지 171°(이소프로판올로부터)

[실시예 19]

15.2g의 (2,5-디클로로-페녹시메틸)-옥시란 [비점 : 133 내지 139°(0.1), 융점 65 내지 66°(메탄올로부터)]과 12.7g의 디페닐메틸아민으로 부터 21.5g(수율 : 76.9%)의 1-(2,5-디클로로페녹시)-2-하이드록시 -3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다. 무색 결정.

융점 : 74 내지 76.5° (메탄올로부터)

[실시예 20]

14.3g의 (2,5-디에톡시-페녹시메틸)-옥시란(비점 : 145 내지 150°(0.04), 융점 32 내지 34°)와 11g의 디페닐메틸아민으로부터 23g(수율 83.7%)의 1-(2,5-디에톡시-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다. 무색 결정.

융점 : 131 내지 133°

[실시예 21]

33.0g의 (2-메톡시-6-알릴-페녹시메틸)-옥시란(비점 : 114 내지 124°(0.05))과 27.4g의 디페닐메틸아민으로부터 48.6g(수율 : 73.6%)의 1-(2-메톡시-6-알릴-페녹시 )-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다. 무색결정.

융점 : 167 내지 170°(메탄올/물로)

[실시예 22]

35.1g의 (2-에톡시-6-알릴-페녹시메틸)-옥시란(비점 120 내지 127°(0.08)과 27.5g의 디페닐메틸아민으로부터 44.8g(수율 : 65.8%)의 1-(2-에톡시-6-알릴-페녹시 )-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다. 무색 결정.

융점 : 136 내지 138°(이소프로판올/에텔로)

[실시예 23]

26.7g의 (2,6-디메틸-페녹시메틸)-옥시란(비점 : 90 내지 94°(0.07))과 27.5g의 디페닐메틸아민으로부터 43.5g(수율 : 72.9%)의 1-(2,6-디메틸-페녹시)-2-하이드록시 -3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다. 무색결정. 융점 : 161 내지 164°(이소프로판올로)

[ 실시예 24]

17.1g의 (2-메틸-6-클로로-페녹시메틸)-옥시란(비점 : 104 내지 113°(0.5))와 15.8g의 디페닐메틸아민으로부터 30g(수율 : 82.8%)의 1-(2-메틸-6-클로로페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다. 무색결정.

융점 : 170 내지 172°(메탄올/물로 재걸정)

[실시예 25]

21.9g의 (2,6-디클로로-페녹시메틸)-옥시란(비점 : 142 내지 l48°(0.1))과 18.3g의 디페닐메틸아민으로부터 30.1g(수율 : 68.7%), 1-(2,6-디클로로-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판하이드로클로라이드를 얻는다. 무색결정.

융점 : 185 내지 188°(메탄올/물로 재결정)

[실시예 26]

24.1g의 (3,4-디클로로-페녹시메틸)-옥시란(비점 : 145 내지 150°(0.1))과 20.lg의 디페닐메틸아민으로부터 38.1g(수율 : 86.1%)의 1-(3,4-디클로로-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판을 반응용액을 증발시켜 유리염기로 결정시켜 얻는다. 무색결정.

융점 : 114 내지 115°(메탄올로 재결정)

[ 실시예 27]

38.4g의 (3-메틸-5-에틸-페녹시메틸)-옥시란(비점 : 115 내지 120°(0.1))과 36.6g의 디페닐메틸아민으로부터 70.5g(수율 : 85.6%)의 1-(3-메틸-5-에틸-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드릍 얻는다. 무색결정.

융점 : 142.5 내지 145.5°(메탄올/물로 재결정)

[실시예 28]

76.2g의 (2-에톡시-5-트랜스-프로페닐-페녹시메틸)-옥시란과 59g의 아미노플루오렌으로부터 93.4g.(수율 : 69.1%)의 1-(2-에톡시-5-트렌스-프로페닐-페녹시)-2-하이드록시-3-(9-플루오레닐아미노)-프로판을 반응용액을 냉각시켜 유리 염기상태로 결정으로 석출시켜 얻는다. 무색결정

융점 : 119 내지 121°(이소프로판올로 재결정)

[실시예 29]

22.2g의 (2-메톡시-4-n-프로필-페녹시-메틸)-옥시란과 18.1g의 9-아미노플루오렌으로부터 27.8g(수율 : 69%)의 1-(2-메톡시-4-n-프로필-페녹시)-2-하이드록시-3-(9-플루오닐아미노-프로판을 얻는다.

융점 : 85 내지 88°

[실시예 30]

22g의 (2-메톡시-4-알릴-페녹시메틸)-옥시란과 18.1g의 9-아미노플루오렌으로부터 30.3g(수율 : 75.4%)의 1-(2-메톡시-4-알릴-페녹시)-2-하이드록시-3-(9-플루오레닐아미노)-프로판을 얻는다.

융점 : 120 내지 122°

[실시예 31]

21.9g의 (3,4-디클로로-페녹시메틸)-옥시란과 18.1g의 9-아미노플루오렌으로부터 35.4g(수율81.1%)의 1-(3,4-디클로로-페녹시)-2-하이드록시-3-(9-플루오레닐아미노)-프로판을얻는다.

융점 : 156 내지 159°

[실시예 32]

21.9g의 (2,5-디클로로-페녹시 메틸)-옥시란과 18.1g의 9-아미노플루오렌으로부터 34g(수율 : 77.9%)의 1-(2,5-디클로로페녹시)-2-하이드록시-3-(9-플루오레닐아미노)-프로판을얻는다.

융점 : 93 내지 95°

[실시예 33]

200㎖의 에피클로로히드린과 0.5㎖의 피페리딘을 17.8g의 4-트랜스-프로페닐구아에톨에 가하고 혼액을 10시간 동안 l00°로 가온해 준다. 과량의 에피클로로히드린을 진공상태에서 증류해내고 잔사를 50㎖의 이소프로판올에 녹인다. 18.3g의 디페닐메틸아민과 30g의 탄산칼륨을 가한후 혼액을 오토클레이브내에서 10시간 동안 120℃로 가온해 준다. 반응을 완료시킨 후 무기염을 여과해내고 나머지 반응용액을 에텔성염산으로 콩고 레드에 대해 산성이 되게 해준다. 1-(2-에톡시-5-트랜스-프로페닐-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐아미노프로판 하이드로클로라이드가 결정으로 석출된다. 메탄올/물의 혼액으로 재결정시키면 융점이 145 내지 146℃인 실시예 1에 기술된 생성물과 동일한 생성물이 생성된다.

수율 : 35.9(l6.3g), 무색결정

다음 화합물은 실시예 33에 기술된 것과 같은 방법으로 제조된다.

[실시예 34]

17.8g의 4-트랜스-프로페닐구아에톨, 200㎖의 에피클로로 하이드린, 0.5g의 피페리딘과 18.1g의 9-아미노플루오렌으로부터 12.4g(29.8%)의 1-(2-에톡시-5-트랜스-프로페닐-페녹시)-2-하이드록시-3-(9-플루오레닐아미노)-프로판을 반응용액을 냉각시켜 결정으로 석출시켜 얻음(실시예 28의 생성물과 동일물임). 무색결정.

융점 : 119 내지 121°

[실시예 35]

16.4g의 오이게놀, 200㎖의 에피클로로하이드린, 0.5g의 피페리딘과 18.3g의 디페닐메틸아민으로부터 10.9g(24.8%)의 1-(2-메톡시-4-알릴-페녹시)-2-하이드록시 -3-디페닐메틸아미노 프로판하이드로 클로라이드를 얻는다(실시예 4의 생성물과 동일물임).무색결정.

융점 : 143°

[실시예 36]

16.6g의 2-메톡시-4-n-프로필-페놀, 200㎖의 에피클로로하이드린, 0.5g의 피 페리딘과 18.3g의 디페닐메틸아민으로부터 13.3g(30.l%)의 1-(2-메톡시-4-n-프로필-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다(실시예 3의 생성물과 동일함). 무색결정.

융점 : 108 내지 110°

[실시예 37]

16.3g의 3,4-디클로로페놀, 200㎖의 에피클로로 하이드린, 0.5㎖의 피페리딘과 18.3g의 디페닐메틸아민으로부터 10.5g(26.1%)의 1-(3,4-디클로로-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 융점 180 내지 184°인 무색결정을 얻으며 이로부터 얻은 유리염기는 융점이 114 내지 115°이며 실시예 26의 생성물과 동일함.

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 디페닐메틸아민 또는 플루오레닐아민과 반응시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(Ⅰ) 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서

   R과 R′은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알콕시, 카브알콕시 또는 염소이고

   R″는 디페닐메틸 또는 플루오레닐기이고

   Y는 하이드록실그룹이고

   Z는 반응성이 큰 에스텔화된 하이드록실그룹이거나 또는 Y와 Z가 함께 결합하여 에폭시그룹을 형성한다.

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