HU179170B - Process for producing phenethanolamine derivatives - Google Patents
Process for producing phenethanolamine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU179170B HU179170B HU79EI866A HUEI000866A HU179170B HU 179170 B HU179170 B HU 179170B HU 79EI866 A HU79EI866 A HU 79EI866A HU EI000866 A HUEI000866 A HU EI000866A HU 179170 B HU179170 B HU 179170B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- dimethyl
- phenyl
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Eljárás fenetanilamin-származékok előállítására
A találmány tárgya-eljárás az onkolitikus gyógyszerek antineoplazmikus hatását növelő uj fenetanol-aminok előállítására.
Bár nagyszámú vegyületet vizsgáltak meg abból a szempontból, hogy használhatók-e a neoplazmikus betegségek kezelésére, viszonylag kevés bizonyult használhatónak az emberi neoplazmák klinikai gyógyítására. Az összes ismert onkolitikus gyógyszer legnagyobb hátránya nagymértékű toxicitásuk. Bebizonyosodott például^-hogy-h,a^bizonyos-antioneoplazmikas~gyógy.azerekeh._egy-. tumor kezelésére vagy megszüntetésére szükséges dózisban használunk, agy az később egy másik neoplazma növekedését okozza. A rendkívül nagy toxikus hatás kivédésére a különböző tumorellenes gyógyszerek folyamatos adagolását kombinációs kemoterápiával végzik, Akkor, ha több mint egy antineoplazmikus ' gyógyszert használunk, kevesebbet kell adagolnunk az egyes vegyületékből, és ezért az egyes gyógyszereknek tulajdonítható akkumulált toxikus hatások csökkennek. Mind ez ideig az összes ilyen kombinációs kemoterápia során klinikailag hatásos antineoplazmlkus^^gyül^e^etr“afegO'lt3lr7_’és-^’Z—övoiresnekTie gvolt—s-nvzgssaját toxikus hatása.
A találmány szerinti eljárással előállított vegvületek azzal az egyedülálló tulajdonsággal rendelkeznek, hogy az adagolandó mennyiségben nem rendelkeznek antineoplazmikus aktivitással, ennek ellenére növelik a klinikumban antineoplazmikus szerként ismert gyógyszerek előnyös hatásait.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez hasonlókat ismertetnek a 3 816 51θ számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban, és ezeket a vegyületeketa szívbetegségek kemoterápiájában β>-ingerlőként használják.
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű vegyü _ letek és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására, ahol az általános képletben hidrogén- vagy fluoratom;
R hidroxil-, amino-karbonil-, raetil-amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonil-, acetil-amino- vagy metán-szulfonil-amino-csoport.
•^TrtraWMny~&^5IlIItl^e^yüTét^et~ísmért^nI^iTiKüs^ ' gyógyszerek antineoplazmikus hatásának növelésére használjuk. Ezen ismert vegyületek közé tartozik például a citoxán; az antimetabolikumok közül az 5-fluor-uracil és a 6-merkapüo-purin, továbbá a növényi alkaloidák közül például a vindeszin, vinkrisztin és a vinblasztin.
Á találmány szerinti vegyületek növelik a methotrexát hatását is. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen például a citoxán, az 5-fluor-uracil, a 6-merkapto-purin, a methotrexát és__a^iXLka=.alkaloidák^nko.lltikiis_ha±Ásána.k_nűa£alésére--hasznáLjuk. A találmány szerinti vegyületek által potencirozott onkolitikus gyógyszerekkel hatásosan kezelhető tumorok közé tartozik többek között a szolid tumor, különösen a neuroblasztotna,, a mell szolid tumorja, a méh, a tüdő, a bél; a gyomor, a máj és a vizeletkiválasztó rendszer szolid tumorja. A kezelhető tumorok közé tartozik még a tesztikuláris karcinoma, az adenokarcinomák és a retinoblasztoma. A találmány értelmében agy járunk el, hogy’ egy adott betegség kezelésére használt antineoplazmikus -gyógyszert kapó betegnek potencirozó mennyiségű találmány szerinti—vegyül etet-adagalunko-As—ismert—anko-Lirt-ikus—g-yógysserek hatásosságát jelentősen növeljük a találmány szerinti vegyületekkel, igy‘elérjük az onkolitikus gyógyszer megkívánt klinikai hatását.
A találmány szerinti vegyületeket a szerves kémia jól ismert alapgondolatainak felhasználásával több módszerrel előállíthatjuk. Egy előnyös eljárás szerint az l,l-dimetil-3-aril-propil-amint halogén-acetofenonnal, például benzol1-metil-halogeniddel alkilezünk. Az alkilezési reakció atán N-benzoil-metil-ljl-dimetil-g-aril-propil-amint kapunk. Ezután a találmány szerinti vegyület eloallitására~re3ukáljuk a benzoil-karbonil-csoportot.
A fentiek értelmében egy II általános képletű karbonil-vegyületet redukálunk. A II általános képletű vegyületek . uj vegyületek, és intermedier vegyületként szerepelnek az I-általános képletű vegyületek redukcióval való előállításakor. A redukciót előnyösen 15 C° és 115 C° közötti hőmérsékleten végezzük egy nem reakcióképes szerves oldószerrel készült reakcióelégyben.
~A7fentt“áitalános—érvény ü~s zinteti‘kus~e-l· j-árás—ér te tmében egy benzoil-metil-halogenidet, például a benzoil-metil-bromidot, az orto-fluor-benzoil-metil-jodidotj vagy más hasonló vegyületet egy propil-amin-származékkai, például az 1,1-dimetil-3-/4-hidroxi-fenil/-propil-aminnal reagáltatunk. Gyakran előnyös, ha az aril-propil-amin fenolos hidroxilcsoportját a kondenzációs reakciók során védjük, ezzel elkerüljük a nemkívánatos mellékreakciók bekövetkezését. Hidroxilcsoportot védő csoportként például éterképző csoportokat, például metil- vagy benzilcsoportot, észterképző csoportokat, például acetát-cso* portot használunk. A reakció során a benzoil-metil-halo^enidet es az l5l<-dimetil-3-aril-propil-amint általában ekvimoláris mennyiségben használjuk, adott esetben azonban az amin használ? ható fölös mennyiségben-is, ezt a termékből később ismert módszerekkel különítjük el. Az alkilezési reakciót előnyös oldószerrel, például, dietil-éterrel, benzollal, diklór-metánnal vagy hasonló oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük, amikor a reakció 2-10 órán belül teljessé válik 25 0° és 70 C° közötti hőmérsékleten. A keletkező N-benzoil-metil-l,l-dimetil.=3^ril-p:iiQpil=aminJLjjgy._Jdilön^^ elegyet, ezzel eltávolitva a nem reagált kiindulási vegyületeket ? majd'például desztillációval eltávolítjuk a szürletből az oldószert. Az igy kapott terméket ismert módszerekkel tovább tisztíthatjuk, például sóképzéssel és kristályosítással. Ezután a találmány szerinti vegyületek előállítására redukáljuk az N- -benzoil-metil-propil-amin”Szárnia2.ékot. A redukciós lépést ismert módszerekkel végezzük, amelyek alkalmasak a karbon!lesöpört karbon!lesoporttá való redukciójára. Ilyen módszer például a platina vagy palládium katalizátor jelenlétében kivitelezetrt7^ata±i-in±as^idTagénBzéH7~inn^bbár*egy~íénF;^i±dT±aT_péld‘á'ni: nátrium-bórhibrid jelenlétében végzett redukció.
A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint az I általános képletű vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy maiidulasavat, vagy egy mandulasav-származékot a megfelelő amid előállítására lsl-dimetil-3-aril-propil-aminnal reagáltatunk, majd az amid karbonilcsoportr ját metiléncsoporttá redukáljuk. Ezt a módszert általában nem használjuk akkor, ha a 3-fenil-propil-csopgrt négyes helyzetében amido-szubsztituens van jelen /azaz R2amidocsoport/^-mi=· vei ez az amidocsoport redukálódhat.
Az amin és a mandulasav összekapcsolását többféleképpen elvégezhetjük. Például úgy járunk el, hogy egy mandulasav-észtért vagy mandulasav-anhidridet egy aminnal, például az 1,1-dimetil-3-/4-hidroxi-fenil/-propil-aminnal kondenzáljuk, amikor megkapjuk a megfelelő amidot. Eljárhatunk oly módon is, hogy a mandulasavat szabad savként reagáltatjuk egy aminnal egy aminnal egy általánosan használt peptid-kapcsolószer jelenlétéi ben. Ilyen kapcsolószer példaul az N,K*~diizopropil-karbodiimid,, az NsN’-diciklo-hexií-kárbodiimid, a karbonil-diimidazol, az N-etöxi”karbonil-2-etoxi“l,2-dihidro-kinolin és mások. Az öszszekapcsolási reakciót általában szerves oldószerrel, például benzollal, diklór-metánnal, dimetil-formamiddal, hexametil-foszforamiddal és más rokon oldószerekkel készült reakcióelegyben végezzük 2-20 órán át -10 C° és 50 0° közötti hőmérsékleted. Amikor a reakció teljessé válik, a terméket a reakcióelegy egyszerű szűrésével és a reakcióelegy· elkészítésére használt oldószer eltávolításával különítjük el. A kapott nyersterméket ado tfr- e a e tben-ismerfr-méde z ere k kel^-példé-ul—kremategráfiáva-l-j kristályosítással, vagy más módszerrel tisztítjuk.
A mandulasav és e^y l,l-dimetil-3-aril-propil-amin peptid-kapcsolószer jelenléteben való kondenzációja különösen előnyös szintetikus módszer akkor, ha optikailag aktív vegyületet akarunk előállítani. Meg kell jegyeznünk, hogy az I általános képletű vegyületek S-optikai izomerjei gyakorlatilag nem rendelkeznek biológiai aktivitással, a biológiai aktivitás legnagyobb része vagy teljes egésze az R-optikai izomerektől származik. Az
I általános képletű vegyületek H-optikai izomerjsi ezért a találmány fontos vegyületei. Megjegyezzük, hogy mivel az inaktív S-izomerek a bizológiai rendszerekre nem toxikusak az adott dózisértéken, gazdasági meggondolásokból előnyösen az izomerek dl-keverékét használjuk, mivel igy elkerüljük az izomerek elválasztását, vagy az optikailag aktív kiindulási vegyületek előállítását .
Ha az I általános képletű vegyületek optikailag aktív R-izomerjelt akarjuk előállítani, úgy előnyösen optikailag aktív mandulasavat, példáur az R-orto-fluor-mandulasavat reagálimid jelenlétében egy aminnal, például az 1, l-dinietil-3-/4-hidroxi-fenil/-propil-aminnal. A kondenzációs reakciók során adott esetben a racemizációt §átló vegyületet használunk. Általánosan használt katalizátor es racemizációt gátló vegyület az
1- h.idroxi-benztriazol.
A mandulasav és az amin kondenzációs reakciói során létrejövő amidot ezután az amid karboni1csöpörtjának metiléncsöpörttá való átalakítására redukáljuk, amiután megkapjuk a találmány szerinti vegyületeket. Az amid karbonilesöpörtjának redukálásáTa~i-smert--reduk'áiós3-ereke-b-“h8ífZEál-w3-k7“p-é-ld-á-u-3r-féffih±dTidekeirjmint például Litium-aluminium-hidridet, diizobutil-aluminium-hidridet, de használhatunk diboránt is. A redukciós lépést általában egy nem reákcióképes szerves oldószerrel, például dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal, benzollal vagy hasonlókkal készült reakcióélégyben végezzük, ebben az esetben a reakció
2- 20 óra alatt teljessé válik 30 0° hőmérsékleten. A reakcióelegyhez. adott esetben az oldódást elősegítő vegyületet, például trimeti1-klórszilánt adunk, amivel elősegítjük a redukálandó amid oldódását. A redukciós reakciót például úgy végezζΰ^,··η0§^^Ζ3ΈΓ1ΰΌϋ'Γ^ό1ΰ^Τ^ζ~^=^'2^7ι2-Τ1π0Τ·-ΤδηΓ1·/-'2-ΰ1ΰΐ“ oxi-l-oxo-eti^-l,l-dimetil-3-/4-hidroxi-fenil/-propil-amint tetrahidrofuránnal készült reakcióelegyben 2 mólnyi mennyiségű diboránnal reagáltayuk, amikor megkapjuk a megfelelő amint, nevezetesen az R-N-Í2-/2-fluor-fenil/-2-h.idroxi-etil7l>l'-dimetil-3-/4-hidroxi-fenil/-propilamínt. Az előállított 3tnint kristályosítással, sóképzéssel vagy hasonló módszerekkel tovább tisztíthatjuk.
A találmány szerinti vegyületeket egy másik és gyakran θ10Ώ7-08-Ιϊίνί4β1&ΖΘ84-ν444θΖ3Ϊ—2-Ζ.6-2ίη4--ΰ27--3441-4-341^β10-,—hogyegy l,l-dimetil-3-/4-szubsztituált-fenil/-propil-aniint sztirol-oxiddal, orto-fluor-sztirol-oxiddal, vagy egy optikailag aktív sztirol-oxiddal reagáltatunk. Az amint és a sztirol-oxidot ekvimoláris mennyiségben adagoljuk a reakcióelegyhez, a reakciót poláris szerves oldószerrel, például metanollal vagy etanollal készült reakcióelegyben végezzük. A kondenzációs reakció során azonns.1 a találmány szerinti vegyületek keletkeznek, a reakcióidő 10-20 óra, abban az esetben, ha a reakciót 50 C° és 80 Cu közötti hőmérsékleten végezzük. Végezhető a reakció 2Cnj°' es~45O'HJQ^ozÖTfrTwmersek4eÜéh‘'TS^rTT;’S4aTffáTry~Sz^S'Tfití vegyületet oly módon izoláljuk, hogy a reakcióelegy készítésére használt oldószert például csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékként kapott amint adott esetben oldószerből, például acetonból vagy etil-acetátból való kristályosítással tovább tisztítjuk, vagy sóvá alakítást követően oldószerből, például metanolból vagy izopropanolból kristályosítjuk ki a tiszta terméket.
‘Ahogy az előzőekben bemutatott általános képletből látható, a találmány szerinti vegyületek szekunder aminek, és mivel az amino-nitrogén bázikus természetű, a vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal könnyen képeznek savaddíciós sókat. A fenti általános képletű aminok gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítása szintén a találmány tárgya. Bár a gyógyszerészeti szempontból elfogadható só előállítására használt sav minősége nem lényeges, az előállított sónak olyannak kell lennie, hogy ne rendelkezzen a kiindulási aminbázis tulajdonságaitól különböző nemkívánatos farmakológiai tulajdonságokkal. A találmány szerinti nem toxikus, gyógyszerészeti szempontból e If ogadha tó g ók.. e lő ál likására _fc.Q bb_szervjifcJ^n-JiajÍa±-Jaasználhatünk, mindazokat, amelyeket általánosan használunk erre a célra, például hidrogén-kloridot, kénsavat, perklórsavat, foszforsavat, salétromsavat és másokat. Szerves savként például ecetsavat, vajsavat, maleinsavat, borosüyánkősavat, tejsavat, oxálsavat, para-toluol-szulfonsavat és más hasonló savakat használunk. Mivel a legtöbb aminból képzett savaddíciós só, a nem toxikus gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sók rendkívül jól kristályosodó szilárd halmazállapotú anyagok, igy közönséges oldószerekből való kristályosítással könnyen tiszazabad bázissá oly módon, hogy egy bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal reagáltatjuk őket. Mivel a találmány szerinti sók kristályos anyagok és vízben.jól oldódnak, orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti készítmény előállítására előnyösen sókat használunk.
A találmány szerinti eljárással például az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
N-/2~f eni 1-2-hidr oxi.-e t i l/~ 1,1-d i me t il-3-/4-di met i 1-aminoa-N-/2-fenil-2-hidroxi-etil/-lsl-diíaetil-3-/4-amino-karbonil~ ~fenil/-propil-amins
N-/?-/2-fluor-fenil/-2-hidroxi-’etiÍ7-l,l-dimetil-3-74-hidroxi-fen.il/-pr0pil-amin5
N—/2—/2—fluor—fenil/—2—hidroxi—éti 1/—1,l-dimetil-3-/4-metil-amino-karbonil-fenil/-propi1-aminium-bromidj
N-/2-fenil-2-hidroxi-etil/-l,l-dimetil-3-/4-hidroxi-fenil/-propi1-aminium-acetát j 'B-N->A3-sfeiiil-2-hidröxi-etiJL/-^LTL-d-iffiet-i-l—3-/4-taet4-l~aai-ne-karbonil-fenil/-propi1-aminium-izobutirát;
R-K-/5-/2-fluor-fenil/-2-hidroxi-etil7-l,l-dimetil-3-/4-hidroxi-fenil/-propil-aminium-klorid5
R-N-Z2-/2-fluor-fenil/-2-hidroxi-et i 17-1, 1-d i me t i1-3-/4-dimetil-amino~karbonil-fenil/-propil-aminium-oxalát;
R-H-/2-fenil-2-hidroxi-eti1/-1,1-dimetil-3-/4^amino-karbonil“fenil/“propil-aminium-para-toluol-szu].fonát és mások.
Ahogy azt az előzőekben már ismertettük, a találmány szemíkus gyógyszerek hatásának fokozására használjuk^ Más szavakkal, a találmány szerinti vegyületek a napjainkban használt onkolitikus szerek jelentős és váratlan hatásnövelését okozzák. Ez«a meglepő eredmény lehetővé teszi, hogy a napjainkban klinikailag használt antineoplazmikus gyógyszereket a hatásos kezelést eredményező, napjainkban használt dózisnál kisebb mennyiségben adagoljuk, vagy lehetővé válik a hatékonyabb kezelés a jelenleg a klinikumban használt dózisértékek mellett. Mivel a találmány szerinti vegyületek önmagukban nem antineoplazmikus hatásúak, továbbá a használt dózisban nem toxikusak az egészséges sejtekre, a találmány szerinti kombinációs kemoterápia hatása abban áll, hogy a tumorok kezelésére használt ismert onkolitikus gyógyszerek nagyobb hatásúak és kevesebb toxikus mellékhatást okoznak.
A találmány szerinti vegyületek potencirozó aktivitását több kísérlettel bizonyítjuk. Egy ilyen kísérlet szerint például meghatározzuk a mitotikus gátló aktivitást. A találmány szerinti vegyületek képesek gátolni a mitotikus fázisban /metafázisban/ lévő tenyésztett sejteket, anélkül, hogy a sejtciklus más-· fá.zisaiban--Láthat4-hatást—mutatnánateí—Bz-a-mi-töbi-kus-gá trl-ó aktivitás azt jelzi, hogy a vegyületek az antineoplazmikus gyógyszerek biológiai aktivitását előnyösen befolyásolhatják. A mitotikus gátló aktivitást kínai hörcsög méhsejtjein határoztuk meg, A találmány szerinti vegyületeket 20yug/ml koncentrációban adagoljuk, és a mitotikus fázisban gátolt sejtek számát 1000 tenyésztett sejtre vonatkozóan meghatározzuk, és összehasonlítjuk az adatot a kontrolokkal, ahol a mitotikus osztódás gyógyszer nélkül következett be. Ezen mérések eredményeit az
1. táblázatban mutatjuk be. Mindegyik vizsgálatot két párhuza®ö^ar’'Vtge^ük;“rwgMOtt~erédmeayeK^zazsrT:ékb’an~adj§k még azoknak a sejteknek a mennyiségét, amelyek 5 órás, találmány szerinti vegyülettel való érintkezést követően megmaradtak a mitózis sejtosztódási fázisban.
| 1. táblázat |
A mitotikus index /a kontrollok átlaga = százalék a mitotikus fázisban/
Vegyület ϊΓ-./2-f ení l-2-h.idrűxi-etil/--l, 1-di metil-3-/4-hidroxi-fenil/-propil-amin
Ν-/2-Γeni1-2-hid r oxi-et i1/-1,1-d imetil-3-/4-amino-~karbonil--fenil/-propil-amin
N-/2-fení1-2-hidroxi-et i1/-1,1-dlmeti1-3-/4~di me 111-a mino-karboni1-fenil/-propi1-amin ]I-/2-fenil-2^Md.r.QXi^st.ilZ-]M.l=dim8.fci2=3.-. -/4-metil-amino-karbonil-fenil/-propil-amin
20.0 /ug/ml
3633
A találmány szerinti vegyületek jelentősen növelik a beültetett tumorokkal rendelkező egerekben és hörcsögökben az adagolt antineoplazmikus szerek hatását. Egy jellemző kísérlet szerint laboratóriumi egereken szubkután beültetéssel tumorszövettel fertőztük a test axiláris területét. Az átültetést sebészeti eszközökkel végezzük. A beültetett tumor nagysága körülbelüT^2'W^~'ArtTimorr'‘na'gyságát-~periódi'ku’sany''a’ho'sszuHá-g^és·—a szélesség mérésével, meghatározzuk. Az átültetett tumorok között szerepel az adenokarcinoma 755> a bronchiogén karcinomának úgynevezett Aly Pást törzse és a mecca linfoszarkóma. A találmány szerinti vegyületek potencirozó hatásának meghatározására használt onkolitikus szerek a következők; citoxán; 5-fluor-uracil, vindeszin, methotrexát és a 6-merkapto-purin. 20 vagy 30 állatot kontrollként választunk ki, ezek placebót kapnak.10 fertőzött állatnak az ismert onkolitikus vegyületet adjuk. Másik---10~állatbóL»Allé=u3soport^as-.ismerb-J--onkGliti=kug^szert»4s-=a6 találmány szerinti vegyületet kapja.
A 2, táblázatban megadjuk az emberi mellrákhoz hasonló adenokarcinoma tumorral /755 tumorrendszer/ fertőzött egerek kombinációs kemoterápiával való kezelésének eredményeit. A táblázatban megadjuk a 28 napon át placébóval, 6-merkapto-purinnal /a táblázatban 6 MP-vel jelölve/ és a 5 MP-vel + a találmány szerinti egyik vegyülettel, az N-/2-fenil-2-b.idroxi-etil/-1 ,l-dimetil-3“/4-hid.roxi-fenil/-propil-aminium-bromiddal /a táblázatban A-val jelölve/ kivitelezett kezelés eredményeit. A kísérlet során a 6-merkapto-purint 10 egérnek orálisan adtuk tejatsulj2öJogrammra„sj$á^^ naponta egy alkalommal, Színtér. 10 egérből álló csoport testsulykilogrammonként 1,5 mg 6-merkapto-purint kapott naponta, és' a találmány szerinti vegyületet /A/, amit szubkután adagoltunk testsulykilogrammra számítva 5,75 ing mennyiségben, 28 napon át, naponta két alkalommal. A kezelés során meghatározzuk a tumor átlagos nagyságát, a mérés eredményeit mm^-ben adjuk meg. Meghatározzuk a kezelt állatok túlélőinek számát is. A tumor nagyságának mérését a táblázatban megadott napokon a tumor beültetésétől számítva végezzük. A táblázatΊ oszlopában a megadott napokcn-mért -tumornagy-ságet—adjnk—meg-r—A-iI^vel--je-3reit--esz-l©pban a megadott napokon még.élő állatok számát ismertetjük.
2, táblázat
| Adagolt vegyület | 0. nap I II | 9» nap | 17« nap | ||
| I | II | I | II | ||
| kontroll | - 20/20 | 240 | 20/20 | 850 | 15/20 |
| 6.MP | 10/10 | 100 | 9/10 | 340 | J2/2O |
| 6 MP + A | r 10/10 | 75 | 10/10 | 75 | 10/10 |
| A | 2. táblázat | folytatása/ | |||
| Az adagolt vegyület | 23. nap | 28 | .. nap | ||
| I II | I | II | |||
| kontroll | - 0/20 | 0/20 | |||
| 61F | 580 '5710 | 1050 | Vio- | ||
| 6 MP + A | 45 9/10 | 40 | 9/10 |
3« tábHasonló vizsgálatot végzünk az 5-fluor-uracil /a _ lázatban 5 FU/ antineoplazmikus hatásának növelésére az N-/2-fenil“2.-hidroxi-etil/-l,l-dimetil-3-/4-hidroxi-fenil/-própil-aminium-bromiddal /A vegyületként jelölve a táblázatban/. A kísérleteket mecca limfoszarkomával fertőzött egerekkel végezzük. Az 5-fluor-uxacilt intraperitoneálisan adagoljuk testauly™ kilogrammra-„HZ.áffl.itv.a. 4„mg..mennyiségben naponta egy alkalommal 5 vizsgált állatból álló csoportnak. 5 fertőzött állat testsulykilogrammra számítva 4 mg 5-fluor-uracilt kap intraperitoneálisan naponta egy alkalommal, ezen felül a potencirozó szert /A/ szubkután, testsulykilogramra számítva 18,75 mg-os mennyiségben, naponta két alkalommal. 20 fertőzött állatnak placebót' adnnk. Mindegyik állatban fejlődő tumor átlagos nagyságát a 10.
14. és 18. napon határozzuk meg a tumor beültetését és a kezelést követően. A táblázat I oszlopában megadjuk a megadott napon mn,|B~be.n.; mért ságot ° A H oszlop az adott napon még élő állatok számát jelzi.
Ahogy a 3« táblázat adataiból látható, a kezelés 14. napján óiért átlagos tumornagyság a kombinációs kemoterápiában részesülő csoport állatainál körülbelül a fele a kizárólag 5-fluor—uracilt kapott állatoknál mért átlagos tumornagyságnak. Ezen felül a kezelés 18. napján a kombinációs kemoterápiában részesülő 5 állat közül J még él, ugyanakkor a kizárólag 5-fluor-uracilt kapott kontroll.állatok kivétel nélkül elhulltak.
3. táblázat
| Adagolt vegyület | O.nap | 10. | nap | 14. | nap | 18.nap |
| I II | T | II | I | II | I II | |
| Kontroll | - 20/20 | 750 | 20/20 | 660 | 6/20 | - 0/20 |
| 5 FU | - 5/5 | 49C | 5/5 | 490 | 4/5 | - 0/5 |
| 5 FU + A | - 5/5 | 240 | 5/5 | 235 | 4/5 | 140 3/5 |
Az előzőhöz hasonló vizsgálatot végzünk hörcsögökkel, amelyekéb á~ tüdő'brb’nchlogén 'karcinomájának úgynevezett Aly Fást tumortörzsével fertőzünk. Citoxánt adagolunk a fertőzött állatok egyik csoportjának intraperitoneáíisan, testsulykilogrammra számítva 10 mg-os mennyiségben., naponta egy alkalommal. A találmány szerinti N-/2-fenil-2-hidroxi-etil/*l,l-dimetil-3-/4-hidroxl-fenil/-propil-aminium-bromid /a 4. táblázatban A betűvel jelölve/ a citoxánnal együtt adva jelentős szinergiába hatást fejt ki. A citoxánt intraperitoneáíisan naponta egy alkalommal, testsulykilogrammra számítva 10 mg-os mennyiségben kapják az állatok, a kombinációs kemoterápia során az A vegyületek ugyanakkor szubkután adjuk, naponta két alkalommal, testsulykilogrammonként 10 mg-os mennyiségben. A kísérlet eredményeit a 4. táblázatban adjuk meg. Megjegyezzük, hogy a citoxánt és az N-/2-feni1-2-hidroxi-eti1/-1,1-dimetil-3-/4-hidroxi-fenil/-propil-aminium~bromidot kombinációban kapott állatokban az átlagos tumornagyság a kezelés 19. napján csak 20 mm2, mig a kizárólag citoxánt kapott állatokban az átlagos tumornagyság közel azonos a placebót kapott állatokéban mérttel, nevezetesen 1340—mm?.,__________________________________________________________________
4. táblázat
| Adagolt vegyület | O.nap I II | 8. nap | 13.nap | • 19. nap I II | ||
| I | II | I | II | |||
| kontroll | 40/40 | 510 | 38/40 | 830 | 35/40 | 1360 9/40 |
| citoxán | 10/10 | 560 | 10/10 | 950 | 9/10 | 1340 6/10 |
| cítöx5ü-+1. | - 1Ό/ΙΌ | 50 | ^/10 | 20 | 8/10' | 1087ΊΌ |
| Vizsgálatot | végzünk abból a | célból, | hogy | a találmány sze- |
rinti vegyületek potencirozó hatását bizonyítsuk a vinka alkaloidák onkolotikua aktivitására. Beültetett adenokarcinomával /OA 755 tumor/ rendelkező egereknek placebót, vindeszint és vindeszint és a találmány szerinti N-/2-fenil-2-hidroxi-etil/-1,1-dimetil-3-/4-amino-karbonil-fenil/-propil-aminium-kloridőt /az 5· táblázatban B betűvel jelölve/ adagolunk kombinálva. A vind.es z int „intraper it one.áíi fiíöua dagoJJ UlufcfiafaafttóMJLogKa®0?£a számítva 0,6 mg mennyiségben, az 1.5·, 9» és 13. napon. A kombinációs kemoterápiában részesülő állatok a vindeszint intraperitoneálisan a fentiek szerint kapják, mig az N-/2-fenil-2~hidroxi-etil/-l,l-dimetil-3-/4~amino-karbonil-fenil/-propil -aminium-kloridot intraperitoneálisan kapják testsulykilogrammra számítva 7.5 mg mennyiségben? naponta két alkalommal, a vizsgálat első 15 napján. A kiserlet eredményeit az 5« táblázatban adjuk meg. Az I oszlopban·az adott napokon mért átlagos tumomagyságot adjuk meg mm^-ben, A II oszlopban az adott napon a még élő állatok közül a tumormentesek számát adjuk meg. Ahogy—az—5-»-—táblázatból—látb.at.ó5-cl·—10—kombi-náoi-ós-terap-iáb-an— részesülő állat közül a vizsgálat 40. napján még 3 él? és a 3 közül 2 tumormenteso Ezzel szemben az összes kontroll állat, amelyik a vindeszint egymagában kapta, a kísérlet 40. napjáig elhullt, és a 13. naptól kezdve egyetlen állat sem tumormentes .
5. táblázat
| Adagolt vegyület | Os nap | 8. nap | 13. nap | |||
| T | TT | T __ | TT | T. | T.T | |
| kontroll | - | 0/30 | 190 | 0/30 | 410 | 0/30 |
| VDS | - | 0/10 | 55 | 3/9 | 170 | 0/8 |
| VDS + 3 | - | 0/10 | 20 | 6/8 | 15 | 6/7 |
| /Az | 5. táblázat folytatása/ | |||||
| Adagolt vegyület | 19. nap | 26, | , nap | 40. nap | ||
| Λ | I | —ΪΓ” | ——I | II | ||
| kontroll | 620 | 0/23 | 640 | 0/3 | - | 0/0 |
| VDS | 300 | 0/8 | 620 | 0/6 | - | 0/0 |
| VDS + 3 | 25 | 5/7 | 180 | 5/7 | 220 | 2/3 |
| Az 5-fluor-uracil egerekben-az adenokarcinoma szemben gyakorlatilag hatástalan. Ugyanakkor, ha a szerinti vegyülettel'együtt adagoljuk, az 5-fluor- | 755-tel találmány uracil na- |
gyón hátásóssA válik. Ezt az eredményt a 6. táblázatban megadott adatok bizonyítják. Az egereket adenokarcinoma 755 beültetésével fertőzzük. 30 állat placebót kap, 10-nek 5-fluor-uracilt adunk egymagában, mig 10 állat az N-/2-fenil-2-hidroxi-etil/-l,l-dimetil-3-/4-amino-karbonil-fenil/-propil-aminium-kloridot kapja az 5-fluor-uracillái kombinálva. A kezelést minden esetben a tumorrendszer beültetését követő 5· napon kezdjük. Az 5-fluor-uracilt intraperitoneálisan adagoljuk testsúly kilogrammra számítva 8'mg-os mennyiségben, egy adagban, a tumor-beültetését—követő-5T-r-9«--«s—134-üaapoa^—Igy-ada§eLj4Úí—az 5-fluor-uracilt abban az esetben, ha az állatok kizárólag ezt a vegyületet kapják, és abban az esetben is,-ha a kombinációs kemoterápiát végezzük. A kombinációs kemoterápia során az állatok az 5-fluor-uracilon kívül az N-/2-fenil-2-hidroxi-etil/-1,l-dimetil-3-/4-amino-karboni L-fenil/-propil-aminium-kloridot /a táblázatban B vegyület/ kapják testsulykilogrammra számítva
7,5 mg-os mennyiségben, szubkután, naponta-két alkalommal, a kísérlet 5. napjától kezdődően a 14. napig. A kísérlet adatait ég mm -ben magadott átlagos tumornagyságot ismertetjük. A II oszlopban az adott napon még élő állatok közül a tumormentes állatok számát ismertetjük. Az adatok szerint a találmány szerinti vegyülettel az 5-fluor-uracilos kombinációs terápia hatásos az adenokarcinoma 755 kezelésekor, ugyanakkor az 5-flűor-uracil egymagában hatástalan.
6. táblázat
| Adagolt vegyület | O.nap | 5. | nap | 12. | nap | 17. | , nap |
| τ tt | T | TT | T . | TT | T | TT | |
| XX- — | X | XX | |||||
| kontroll | - 0/30 | , 100 | 0/30 | ,400 | 0/30 | 750 | 0/22 |
| 5 FU | - 0/10 | 95 | 0/10 | 350 | 0/10 | 630 | 0/9 |
| 5 FU + B | - 9/10 | 70 | 0/10 | 1,00 | 0/10 | 80 | 1/10 |
/ A 6. táblázat folytatása/
| Adagolt vegyület | ; 23 | .nap | 29. | nap | 73. nap I---ΙΓ |
| 1 | 11 | 1 ’ | 11 ..... | ||
| kontroll | 700 | 0/6 | - | 0/0 | 0/0 |
| 5 FU | 680 | 0/6 | - | 0/0 | 0/0 |
| 5 FU + B, | 120 | 1/9 | 500 | 1/7 | 0/0 |
A 7.· táblázatban azoknak a kísérleteknek az eredményeit adjuk meg, ahol teljes tumormegszünést figyeltünk meg. Az egereket az adenokarcinoma 755-tel fertőztük. 30 állatot kontrolikilogrammra számítva 4 mg 6-merkapto-purinnal /6 MP/ kezeltünk intraperitoneálisan, naponta egy alkalommal a beültetést követő 5«» 9· és 13« napon. 10 állat az N-/2-fenil-2-hidroxi-etil/-, -l,l-dimetil-3-/zl—amino-karbonil-fenil/-propil-aminium-kloridot kapta szubkután, testsulykilogrammra számítva 3,74 mg-os menynyiségben, naponta két alkalommal, a tumor beültetését követő
5. naptól kezdve 10 napon át. Ezt az adagolást agy végeztük, hogy az állatok közben a fentiek szerint 6-merkapto-purint is kapt táb láz atban „megadjuk. ^^.gyÉS_i lla.tMiipMtQkban— az adott napokon mért átlagos tumornagyságot.
λ-' . - A II oszlopban az élő állatok és a tumormentes állatok számát adjuk meg. A táblázatból látható; hogy a 23. napon a plácebót kapott 30 állat közül 24 elhullt. A 6-merkapto-purint kapott 10 állat a 29. napon kivétel nélkül elhullt. A 6-merk.apto-purint és a találmány szerinti vegyületet kombinálva kapott 10 állat közül a tumor beültetését követő 73; napon csak 4 hullott el, a túlélő 6 állat pedig tumormentes.
| Vizsgált vegyület | O.nap 1 11 | 5. nap | 12.nap | 17. I | nap II | ||
| I | II | I | II | ||||
| kontroll | 0/30 | 100 | 0/30 | 400 | 0/30 | 730 | 0/30 |
| 6 MP | - 0/10 | 130 | 0/10 | 370 | 0/10 | 570 | 0/10 |
| 6 MP + B | - 0/10 | 65 | 0/10 | 50 | 0/10 | 25 | 0/10 |
/A, 7» táblázat folytatása/
| Adagolt vegyület | 23. nap | 29. nap 1 II | 73. na; | ||
| I | II | I | II | ||
| kontroll | 680 | 0/6 | 0/0 | — | 0/0 |
| 5 MP | 650 | 0/8 | 0/0 | - | 0/0 |
| 6 KP + B | 20 | 6/8 | 15 6/8 | 0 | 6/6 |
Különböző mennyiségben adagolt citoxánnal és a citoxánnal^As-az~®--/2~f«nil”2-4iiüí?oxi-^ebil7í™15-l->di-ffie-bii-“3-»*/4«amíiio«-karbonil-fenil/-propil-aminium-kloriddal az előzőhöz hasonló kísérletet végzünk. 10 állatot az adenokarcinoma 755 sejtekkel fertőzünk, majd intraperitoneálisan, testsulykilogrammra számítva 25 mg citoxánt adagolunk naponta egy alkalommal, a fertőzést követő 5», 9. és ÍJ. napon. Egy másik csoportba tartozó fertőzött állatoknak naponta egy alkalommal, a fertőzést követő 5·j 9» ás 13. napon testsulykilogrammra számítva 12,5 : mg citoxánt adagolunk. A harmadik csoportba tartozó fertőzött állatok testsúlykilogrammra számítva a fertőzést követő 5·» 9» és 13. napőn'3ht'rE^eriTöneáITsan‘rT277 mg/testsulykíTögraram cítb- ’ xánt és a fertőzést követő 5« naptól kezdve a 14. napig naponta két alkalommal, szubkután, a találmány szerinti vegyületet /B vegyület/ kapják testsulykilogrammra számítva 7s5 mg-os mennyiségben. A 8. táblázatban megadjuk a kísérlet eredményeit. Aho^y a táblázat adataiból látszik, a kontroll állatok és kizárólag az onkolitikus hatású vegyületet kapott állatok 73 nap múlva elhulltak. Ezzel szemben a kombinációs kemoterápiában részesülő 10 állat közül 6 a kísérlet 73» napja után még él és mindegyik tumormentes.
8. táblázat
| Adagolt vegyület | 0« nap I II | 5. nap | 12. nap | 17. nap I II | ||
| I | II | I | II | |||
| kontroll | - 0/30 | 80 | 0/30 | 390 | 0/30 | 730 0/22 |
| cit oxán-25-tng/kg- | -e-r- — | se | Θ/1Θ | 60 | 60 4-/10 | |
| citoxán 12,5 mg/kg | - 0/10 | 130 | 0/10 | 190 | 0/10 | 300 0/10 |
| citoxán 12,5 mg/kg + B | - 0/10 | 70 | 0/10 | 40 | 2/10 | 25 7/9 |
| / A 8. táblázat | folytatása/ | |||||
| Adagolt vegyület | 23. | nap | 29. | nap | 73. nap | |
| I | II | I | II. | I | II | |
| kontroll | 700 | 0/6 | - | 0/0 | - | 0/0 |
| citoxán 25 mg/kg | 200 | 2/9 | 570 | 0/4 | - | 0/0 |
| citoxán 12,5 mg/kg 600 | 1/9 | 800 | 0/4 | - | 0/0 | |
| citoxán 12,5 mg/kg + B | 10 | 7/7 | 30 | 6/7 | 0 | 6/6 |
Ahogy az előző vizsgálatok eredményei jelzik, a találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk az antineoplazmikus szerek hatásának növelésére. A találmány szerinti vegyületeket ezért ismert onkolitikus gyógyszerekkel kombinálva használhatjuk a neoplazmás elváltozások kezelésére. A találmány további tárgya ezért eljárás neoplazmás megbetegedésben szenvedő emlősök kezelésére használható gyógyszerészeti készítmények előállítására .
A találmány szerinti eljárással előállított N-/2-fenil /és 2-fluor-fenil/-2-hidroxi-etiy'-l,l-dimetil-3-/4-szubszitualkalmas készítményekbe keverhetjük. A készítmények a találmány szerinti vegyületből általában 1 % és 50 % közötti mennyiséget tartalmaznak. A vegyületeket több erre alkalmas gyógyszerészeti vivőanyaggal és higitóanyaggal keverhetjük. Általánosan használt vivőanyag és higitóanyag például a dextróz, szacharóz, keményitőpor, cellulóz szál, szorbit, mannit, polivinil-pirrolidon, metil-cellulóz, etil-laktát, metil-hidroxi-benzoát, sziliciumdioxid folyékony paraffin és ezekkel rokon anyagok. A készítmények egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalneoplazmikus gyógyszert, például a oitoxánt, a 6-merkapto-purint vagy másokat, igy a kombinációs kemoterápiát az aktív gyógyszert és a potencirozó szert együttesen tartalmazó készítménnyel végezhetjük. Előnyösen azonban úgy járunk el. hogy a találmány szerinti vegyületet az antineoplazmikus gyógyszertől külön formulázzuk, és a két vagy több gyógyszert külön adagoljuk.
Orális adagolásra alkalmas készítmény előállítására a találmány szerinti vegyületet vivőanyagokkal keverhetjük, például^keTnényltőve'lrés’^azacbHrázzalT-ma^d—a~keverékbőt-babletfrákat· vagy zselatin kapszulákat készítünk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a találmány szerinti vegyületekből szirupot vagy szuszpenziót készítünk, például steril vízzel, fiziológiás sóoldattal vagy intravénás adagolásra alkalmas készítmény előállítására a találmány szerinti vegyületeket vivőanyagokkal· keverjük, például izotóniás sóoldattal vagy glükózzal, de oldhatjuk a vegyületeket előnyös oldószerben is, például vízben. Ezután a készítményeket ampullákba töltjük, és poralaku készítmény előállitás ára-£agyasz tva_s zárit j uk.- Ez_a_pox_s t eri-L-V Lz_:yagy—f íz io Lóg i ás sóoldat adagolásakor feloldódik, és az oldat alkalmas intramuszkuláris adagolásra. Készíthetünk a találmány szerinti vegyületekből szuppozitóriumokat, szublinguláris adagolásra alkalmas készítményeket és másokat, amikor a készítményekből adott időben szabadul fel a hatóanyag.
A találmány szerinti vegyületet olyan mennyiségben adagoljuk, hogy az növelje az onkolitikus hatású gyógyszer hatékonyságát. Ez a mennyiség a kezelendő neoplazmától a potencirozott 3ntine.op.lazmáH._szertőL,_az-^J_vá,lt.oaá£_5iil5LQES.ágót.ól;í_.a5;_adago= lás módjától és más ezekkel összefüggő tényezőtől függ. Rutinszerűén a találmány szerinti vegyületet az állat testsúlyának 1 kilogrammjára számítva 0,5 mg és 50 mg közötti mennyiségben adagoljuk. Előnyösen a vegyületet testsulykilogrammra számítva 1 mg és 20 mg közötti mennyiségben adagoljuk 1-4 alkalommal naponta. Ahogy az előzőekben/jeleztük, a találmány szerinti potencirozó szert előnyösen külön készítményként állítjuk elő, éa az antineoplazmás szertől vagy szerektől elválasztva adagoljuk. Orális adagoláskor az N-/2-Íenil-2-hidroxi-etil/-l,1-dimetil
-3-/4-dimetil-amino-karbonil-fenil/-propil-aminium-acetátot teátsúlykilogrammra számítva 10 mg-os mennyiségben adagoljuk, naponta két alkalommal. A citoxánt vagy hasonló onkolitikus szert pedig parentorálisan adagoljuk, vagy az ismert klinikai dózisban vagy szuboptimális mennyiségben. Például a citoxánt általában testsulykilogrammra számítva 1 mg és 5 mg közötti mennyiségben adagoljuk, orálisan, naponta egy alkalommal, a szolid tumorok, például a neuroblasztoma,-a méh adenokarcinomája, a retinoblasztoma és mások kezelésére. A folyamatos citoxán kemoterápiával gyakran ellentétes reakciók járnak együtt, pélüáxil-^^elcunden-rákQk-kifejlődáse^-J^ukopéxd^-iiányingerTr-l-ana» rexis, a száj hámrétegének sérülésé és sárgaság. A találmány szerinti eljárás során az I általános képletű vegyületeket a testsulykilogrammra számított 1 mg és 5 mg közötti mennyiségben, vagy szuboptimális mennyiségben adagolt citoxánnal együtt juttatjuk be a szervezetbe, ami azzal jár, hogy'növekszik az onkolitikus szer hatása a rákosodott szövetekre.
A találmány szerinti eljárásokat a következő részletes példákban szemléltetjük. A példák a találmány oltalmi körét nem szűkítik, kizárólag szemléltető jellegűek.
1. példa mm..· il Jwiwr rir n ’
Az l,l-dimetil-3~/4-metoxi-fenil/-propil-amin előállítása
125 ml ecetsavban 56 g nátrium-cianidot oldunk, lehűtjük az oldatot, majd keverjük, és 140 ml, 125 ml ecetsavat tartalmazó koncentrált kénsawal hígítjuk. Keverjük a savas elegyet, és részletekben, 10 perc alatt 170,8 g 1,1-dimetil-l-hidroxi-3-/4-metoxi-fenil/-propánt adunk hozzá. Az alkohol adagolásának befejezését követően 75 C°-re melegítjük fel a reakcióelegyst^Qlperoen_si_ezfirLja--hQméi^']£16jíjgjiJiaiJUük!^^44-.£5Jl-rKa hütjük, és 2 órán át keverjük. Ezután 400 ml jeges vízbe öntjük a reakcióelegyet, és nátrium-karbonáttal semlegesre állítjuk be a pH-ját. Dietil-éterrel többször extraháljuk a vizes oldatot, egyesitjük-az éteres extraktumokat, vízzel mossuk, majd vizmentesitjük. Csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert, amikor desztillációs maradékként 142,8'g N-formil~l,l“dimetil“3-/4-metoxi-fenil/-propil-amint kapunk.
Ezt a vegyületet 1000 ml 2,7® hidrogén-klorid oldatban ©legyei. lehűtjük a savas elegyet, 500 ml vízhez öntjük, majd ezt követően etil-acetáttal mossuk. Elkülönítjük a vizes fázist, nátrium-hidroxiddal lúgosra állítjuk-be a pH-ját, majd dietil-éterrel extraháljuk a lúgos oldatot. Egyesítjük az eteres extraktumokat, vízzel mossuk és vizmentesitjük, Desztillációval eltávolitva az oldószert, 72,9 g l,l-dimetil-3-/4-metoxi-fenil/-propil-amint kapunk.
Az előállított vegyület 1,0 torr nyomáson 110-120 0° hőmére éklet enlforr.^.
2. példa ·
Az 1. példában megadottak szerint éljárva 1,1-dimetil-l-hidroxi-3-/4-hidroxi-karbonil-fenil/-propánt nátrium-cianxddal reagáltatunk, majd az intermedier N-formi1-amin hidrolízise után l,l-dimetil-3-/4-hidroxi-karbonil-fenil/-propil-amínt kapunk. Az igy előállított amint hidrogén-klorid sójává alakítjuk, majd a sót tionil-klóriddal reagáltatva l,l-dimetil-3-/4-klór-karbonil-fenil/-propil-amint állítunk elő. Az igy kapott
173170 savkloridot fölös mennyiségű ammóniával reagáltatjuk, amikor'
1,1-d i me t il-3-Z4-aminő-karbon!1-feniIZ-propi1-aminhoz jutunk. Hasonlóan eljárva 3 savkloridot enyhén fölös mennyiségben jelen lévő metil-aminnal és dimetil-aminnal reagáltatva sorrendben 1,l-dimetil-3-/4—metil-amino-karbonil-fenil/-propil-amint ég 1, leimet il~3-/4-dimetil~anrlno-karboni 1-f eni l/~propil~auiint kapunk.
3. példa (
Az N-/2-fenil-2-hidroxi-etil/-l,l-dimetil-3-/4-hidroxi-fenil/propil-amin előállítása
-------IC0grmT--d5^iT--ét^rüerr7279^T.7I^meHI^3^74-meEöxi-fenil/-propil-amint oldunk, az oldathoz cseppenként, keverés közben, 1 óra alatt 37,8 g, 450 ml dietil-éterben oldott 2-bróm-acetofenont adunk. Az adagolás befejezését követően visszacsepegő hütő alatt forraljak és keverjük a reakcióelegyet egy héten át. Ezután szobahőmérsékletre hütjük és szűrjük,-amikor 53 g nem reagált aminhoz jutunk, hidrogén-bromid sóként. A szűrletet vizzel mossuk, vizmentesitjük, és desztillációval eltávolítjuk az oldószert. A desztillációs maradékot etanolból és et ila c et átb ó l~kikr is feÁlyos itve—2CL.-g-^-Z2-fenil—2-oxo-eti-lZ—I-,J·-dimetil-3-/4-metoxi-fenil/-propil-amint kapunk.
’ Az előállított vegyület 180,7 - 181,5 C° hőmérsékleten olvad.
AZ igy előállított amint 200 ml vizes hidrogén-bromidban oldjuk. Visszacsepegő hütő alatt keverés közben 1? órán át forraljuk a savas reakcióelegyet. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, amikor a reakció terméke kikristályosodik az oldatból. A kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, és etanolból kétszer kikristályositjuk, amiután 13,0 g N-/2-fenil-2-oxo-etilZ-1τ-1-41Ε36ΐ-1-~3-Ζ7+*4ι1ΰΓ0Χ1-ίθηϋ/·“ρη·,ιρ·1-1-3πή-ιιί·«»-Βηοδΐΐΰ£Λ-4ίθραηίί.
Az előállított vegyület 213 0° hőmérsékleten bomlás közben olvad.
2J5 ml 90 %-os vizes,2 g 5 %-os palládiumszenet tartalmazó etanolban 13,0 g N-Z2-fenil-2-oxo-etilZ-l,l-dimetil-3-Z4-hidroxi-fenilZ-propil-aminium-bromidot oldunk, majd 2 óra és 15 percen át 4,2-atmoszféra nyomású hidrogéngáz alatt keverjük a reakcióelegyet. Ezután szűrjük, a szürletet desztilláljuk, amikor szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot kapunk. A-J;®rméket-ahil^oefeáthól.^ikrisi.ályos.iiHra_^.5_g-Il«Z2>><Eerti-l-w-2«.-hidroxi-etilZ-l,l-dimetil-3-Z4-hidroxi“feniÍZ-propil-aminiumbromidot kapunk.
Az előállított vegyület 169-170 0° hőmérsékleten olvad. Elemanalizis θ19^26^θ2^”Γ3 számított: C: 60,00: H: 6,89? N: 3,68 %;
mért: 0; 60,17; H: 6,59; N: 3,61 %.
A fentiek szerint előállított amin-hidrogén-bromidot 50 ^metanolban -old jttky-az-rrldatofr-sz obatómérsékie terr -kever jüky és keverés közben egy adagban-fölös mennyiségű dietil-éteres nidrogén-kloridot adunk hozzá. Az amin hidrogén-klorid sója kiválik az oldatból, és szűréssel elkülönítjük. A szilárd halmazállapotú terméket három alkalommal metanolból és etil-acetátoól kikristályositjuk, amikor N-Z2-fenil-2-hidroxi-etilZ~l,l·-dimetil-3-Z4-hidroxi-fenilZ~propil-aminium-kloridot kapunk.
Az előállított vegyület 180-182 C° hőmérsékleten olvad.
Elemanalizis C-^Hg^Nt^Cl-re számított Cí 67,91; Hí 7,80;
mért: Cí 68,13; H; 7,59;
N.· 4,17%;
N: 4,22%;
4. példa kz U-/S-/2-fluor-fenil/-2-hidroxi-etil7-l,l-dimetil-3-/4-hidroxi-fenil/-propil-aoiin előállítása
100 ml etanolban 10,0 g l,l-dimetil-3-/4-hidroxi-fenil/2^opil-amint oldunk, az oldathoz keverés és forralás közben_ cseppenként, '30 perc alaty_77T^~örtn^n.uor-sztiroI^Öxidőt_adunk. Az adagolás befejezése után 12’órán át visszacsepegő hűtő alatt melegítjük a reakcióelegyet. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, és csökkentett nyomáson kivitelezett desztinációival eltávolítjuk az oldószert, amikor olajos terméket, kapunk. Ezt az olajat dietil-éterben oldjuk^ éa három alkalommal 10 %os vizes hidrogén-kloriddal, majd két alkalommal vízzel extraháljuk. A vizes savas extraktumokat egyesitjük, nátrium-hidroxiddal lúgosra állítjuk be az extraktum pH-ját, és friss dietil-ét erre l·-extrahá-l-j uk-az—o-14a t^^Eg-yasi4^ük-a&-éűeres~exűraktumokat, vízzel mossuk és vízmentesetjük. Desztillációval eltávolítjuk az oldószer egy részét, amikor a termék fehér színű csapadékként kikristályosodik. Szűréssel elkülönítjük a szilárd halmazállapotú anyagot, és három alkalommal etil-acetátból· és egyszer metanolból kikristályositjuk. Friss etil-acetátban oldjuk a kristályos anyagot, és hidrogén-klorid éteres oldatához adjuk. A kivált kristályos szilárd halmazállapotú csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, amiután 3,4 g N-/5-/2-fluor-fenil/-2-hidroxi-etil7-l,l-dimetil-3-/4-hidroxi-íeni-V“PTopiT-aminiuffl-^Ilerid-ot--kaρwϊkτ• Az előállított vegyület 157-159,5 0° hőmérsékleten olvad.
Elemanalizis
C19H24N02Fd-re számított! Cí 64,49; Hí 7,12; Ni 3,96 %» mért; C: 64,57? H: 7,19? N; 4,20 %.
Az N-/2-fenil-2-hidroxi-eti1/-1,l-dimetil-2-/4-amino-karbonil-fenil/-propil-amin előállítása
150 ml, 2,8 g aztirol-oxidot tartalmazó etanolban 3,9 g l,l-dimetil-3-/4-amino-karbonil-fenil/-propil-amint oldunk az oldatot 12 órán át keverés közben visszacsepegő hütő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre hütjük a reakcióelegyet,majd desztillációval eltávolítjuk az oldószert, amikor szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot kapunk. Ezt 100 ml forró di&til-éterből--kikrietályosib-j-ukr^tT.iJcör-3,-5-&-3ülyju-ir.ist.áljios-. anyagot nyerünk. Ezt két alkalommal forró acetonból kikristályositva 1,98 g, 146-150 C° hőmérsékleten olvadó N-/2-fenil-2-hidroxi-eti1/-1,1-dí metil-3-/4~amino-karboni1-feni1/-propi1-amint kapunk.
Elemanalizis θ20^26^2θ2*ΓΘ számitottí Cí 73,59; Hí 8,03; N: 8,58 %;
mért: Cs 73,40; H: 7,91; N: 8,33 %.
A fentiek szerint előállított amin bázist metanolban oldjuk; majd dietil-éteres hidrogén-klorid oldathoz adjuk az oldatot. A kivált csapadékot elkülönítjük, és 30 ml acetonból és 5 ml etanolból kikristályősitjak, amikor 1,79 8 N-/2-fenil-2- <
-hidroxi-eti1/-1,1-dimet11-5-/4-amino-karbonil-fenilZ-propi1-aminium-kloridot kapunk..
Az előállított vegyület 204-206 0° hőmérsékleten olvad. Hlemanalizis C2QH22N2®2C’i're1 számított: C: 66,19; H: 7,50; N: 7,72; Cl: 9,77 %í____ mért”: „„ __ Cl: 10,06 %.
6. példa
Az 5· példa szerint eljárva 4,6 g orto-fluor-sztirol-oxidót 5,8 g l,l-dimetil-3-/4-amino-karbon-il-fenil/-propil-amin-í nal reagáltatunk, amikor metanolból és etil-acetátból való' kristályosítást követően 2,0 g N-22-/2-fluor-fenilZ-2-hidroxi-étil7~l,L-dimetil-3-Z4-amin.o-karbonil-fen.il/-propil-amint kapúnk.
KLeKanaTIziF~---------------' számított: C: 69,74; H: 7,32; N: 8,13 %;, mért: C: 69,58; H: 7,12; N: 8,28 %.(
Az így előállított amint hidrogén-klorid sójává alakítjuk, oly módon, hogy dietil-éteres hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. Ily módon 1,2 g N-/^-/2-fluor-fenil/-2-hidroxi-etij7-l,l-dimetil-3-/4-amino“karbQnil-fenil/~propil-aminium-kloridot kapunk. » _____Az előállított vegyület 227-230 0° hőmérsékleten olvad.__ Elemanalizis ^20^26¾^ 2^^“re számított: C: 63,07; H: 6,88; N: 7,35 mérf. 0: 63,21; H: 7,12; N: 7,45 %.
7-8° példa
Az 5« példában megadottak szerint eljárva sztirol-oxidot a megfelelő l,l-dimetil-3-/4-szubsztituált-fenil/-pro^il-aminual—peagá-ljtafctinlty--nisjd—a—termakbo-l—eot—képsü-nte?—Ily—medon-az— alábbi két vegyületet kapjuk:
N-/2-fenil.-2-hidr oxi~e t i1/-1,l~d i me t il-3-/4-me til-amino-karbonil-fenil/-propi1-aminium-klorid; a vegyület 219-220 C° hőmérsékleten olvad;
N-/2-feni1-2-hidroxi-eti1/-1,1-dimet i1-3-/4-Ö imet i1-amino-karbonil-fenil/-propil-aminium-oxalát; a vegyület 237-240 C° hőmérsékleten olvad.
9. példa íz H-B^2^feöTI^-h;íri^öxíírrinri7:;nr7T^IWtTl>^74-;Ei'drbxf;;feníl/ -propil-amin előállításaí ml, 7,80 g B-mandulasavat és 6,92 g 1-hidroxi-benzotriazolt tartalmazó dimetil-formamidban 9,19 g 1,l-dimetil-3-/4-hidroxi-fenil/-propil-amint oldunk, az oldatot keverjük, és jégből és acetonból készült fürdőben -30 0° hőmérsékletre/ hütjük. A hideg reakcióelegyhez cseppenként 30 perc alatt 10,57 g, 35 ml dimetil-formamidban oldott Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiImidet adunk. Az adagolás befejezését követően -5 C-on hagyjuk állni a reakcióelegyet 12 órán át, amiután megszűrjük. Az oldószert a szürlet csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációsával eltávolítjuk, a kapott desztillációs maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, vizes nátrium-karbonáttal, 3N hidrogén-klorid oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, és vizmentesitjük, majd deszti nációval eltávolítjuk az oldószert. Habos desztillációs maradékként 9,0 g R-/2“fenil-2-hidroxi-l-> -oxo-eti 1/--1,1-dimeti l-3-/4-hidroxi-fenil/-propil-amint kapunk, A habos anyagot etil-acetátból kikristályositva tisztítjuk. A kapó tt-termék—1-59—17O-C2-hőffiérsé
| Elemanalizis | θ19^23®^2“re |
| számított; | C: 72,82; H; 7,40; N: 4,47 %; |
| mért; | C; 72,57; H; 7,34; N: 4,54 %. |
A fentiek szerint kapott optikailag aktív amid 2,02 g-ját 80 ml, 2,12 ml trietil-amint és 1?33 g trimetil-klórszilánt tartalmazó benzolban oldjuk. Szűréssel eltávolítjuk a kivált trietil-amin-hidrogén-kloridct, a szűrletet pedig az oldószer desztinációjával szárazra pároljuk. A desztillációs maradékot 40 ml tetrahidrofuránban. oldjuk, és keverés közben 16 m.l IN tetrahidrofuránnal készült diborán oldatot adunk a reakcióelegyhez, egy adagban. 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd ezt követően 20 ml metanollal hígítjuk. Folytatva a keverést, 50 ml dieti1-éteres hidro^én-kloridot adunk az elegyhez, majd 20 percen át 60 0° hőmérsékleten tartjuk. Desztinációval eltávolítjuk az oldószert, a szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot pedig 25 ml forró etil-acetátbQl..és„.metanolból kikristályositjuk, Ily módon 840 mg R-N-/2-fenil-2-hidroxi-etiI/-l,l-dimetil-3-/4-hidroxi-fenil/-propilamluium-kloridot kapunk.
Az előállított vegyület 184-192 C° hőmérsékleten olvad. Elemanalizis C-^HggSOgCl-re számított; C; 67,94; H; 7,80; N; 4,17; 012 10,56 %;
mért; C? 68,14; H: 7,65; Ns 5,93; Cl; 10,72 %;
Az előállított vegyület optikai forgatását metanollal készült -? mg/url—koncentráci-éju—pld£bban-megfiiér-jük.t-26,6°; -87,3°.
10« példa.
Az 5. példában ismertetett eljárást megismételve 1,1-dimetil~3-/4~amino~fcarbonil-fenil/-propil-amint reagáltatunk optikailag aktív R-O-fluor-sztirol-oxiddal, amikor R-N-Z2-/2-fluor-fenil/-2-hidroxi-etÍ17-1,1-dimetil-3-/4-amino-karboni1-f eni l/-pr opil-aminLAapunk,».
11. példa
Az N-/2-fenil-2-hidroxi-etil/-l,1-dimetÍ1-3-/4-metán-szulfonil-amino-fenil/-propil-amin-hidrogén-klorid előállitá-
a. Az N-Z4-/3-hidroxi-3-metil-l-butenil/-fenil7-metán-szulfon-amid előállítása
150 ml dimeti1-formamidhoz 0,80 g palládium-kloridot és
2.5 g trifenil-foszfint adunk, majd nitrogénatmoszféra alatt keverés közben 100 C°-on tartjuk a reakcióelegyet mindaddig, mig a palládium-klórid reagál. 80 C° hőmérsékletre hütjük a reakcióelegyet, és 30 g nátrium-bikarbonátot, 71,3 g para-bróm-fenil-metil-szulfonamídot, 35 g 2-metil-3~buten-2-olt és 0,5 ml trietil-amint adunk hozzá. Folytatjuk a keverést, és a reakcióhőmérsékletet 120 0 ~ra növeljük. 3 és fél óra múlva lehűtjük az elegyet, jégre öntjük, és etil-acetáttal többször extraháljuk. Egyesitjük a szerves extraktumokat, vizzel mossuk az oldatot, és nátrium-szulfáttal vizmentesitjük, majd szűrjük.. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk a szürletből az old é eze r t-.—A--desz t-ííl-ae-íéí»—sa-redékot-b-enzh-l-,—éter—és-hexán—e te ~ gyével kezelve szilárdítjuk. Ily módon 12,6 g súlyú halványsárga szinü szilárd halmazállapotú terméket kapunk.
Elemanalizis c12h17N03 S“re számított: C: 56,45; H: 6,71; N: 5,49 %; mért: . C: 56,58; H: 6,63; N: 5,23 %.
b. Az N-Z4-/3-hidroxi-3-metil-butil/-feni^-metán-szul£Gnami<Lslőállítás a....
135 ml etil-acetátban oldjuk az a. eljárás szerint előállított 12,5 g súlyú buteni 1-szulforiamidot. A vegyületet 3 g Raney-nikkel jelenlétében 4,2 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. Szűréssel eltávolítjuk a katalizátort, a szürletből csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert. Az olajos desztillációs maradék spontán kristályosodik. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből kikristályositva tisztítjuk.· Ily módon 8,7 g, 100-1C6 C° hőmérsékleten olvadó szilárd halmaszállapotu anyagot kapunk.
Elemanalizis
számított: C: 56,01; H? 7,44; N: 5,44 %;
mért: , G: 55,92; H: 7,19; N: 5,18
c. Az N-/4-/3-formaEiido-3-metil-butil/-fenil7~[Iteí:án-szalfonamid előállítása ml jégecetben 3,0 g nátrlum-cianidot oldunk, majd jéggel lehűtjük az oldatot, ss keverés közben, cseppenként 20 ml t ömény’~kéns'av ~é'g ~2cr án~kís .adagokban hozzáadjak az elegyhez a b. eljárás szerint előállított 12,2 g súlyú metán-szulfonamid-alkoholt. 2 órán át 60 G° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd ezt követően 16 órán át 25 G° hőmérsékleten keverjük. Jégre öntjük a'kapott szuszpenziót, és etil-acetáttal többször extraháljuk. Egyesítjük a szerves oldószeres extraktumokat, vizzel, nátrium-bikarbonát vizes oldatával, majd ezt követően ismét vízzel mossak. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. Az olajos desztillációs maradik oi ...at ilsac.e.tátbó2....sikr is.t..á.lyö.3itsa..2^.7.. _&♦_. 117-119 0° hőmérsékleten olvadó szilárd halmazállapotú terméket kapunk.
N: 9,85 %;
N: 9,71 %.
Elemanalizis számított: mért:
H: 7,09;
H: 7.10:
d. Az N-/4-/3-amino-3-nietll-butil/-fenil7-metán-szulfonaftid^hidrpeéitklorid előállítása ' 12 ml etanol és 5θ,.πι1 JN hidrogén-klorid elegyéhez 7,54 g, a c. eljárás szerint előállított formamid-szármázekot adunk, majd 3,5 órán át visszacsepegő hütő alatt forraljuk a reakcióelegyet. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, amikor desztillációs maradékként 7,51 g, 218-219 C° hőmérsékleten olvadó terméket kapunk.
Elemanalizis C12H21C1N2°2S“1’0 számított: C: 49,22; H: 7,23; N: 9,57 %;
mért: Cs 49,43, H: 7,36; K; 9,30 %.
A hidrogén-klorid sót vizes nátrium-karbonát oldattal kezelve 6,17 g szabad bázist állítunk elő. Az amint 200 ml 1-butanolban oldjuk, az oldathoz 4,4 g sztirol-oxidot adunk, majd 10 órán át visszacsepegő hütő alatt forraljuk a reakcióelegyet. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert, atnikor szilárd halmazállapotú desztillációs maradékként 10,4 g terméket kapunk. Ezt acetonitrilből kikristályositva 5,24 § szilárd halmazállapotú anyaghoz jutunk, amely 153-156 C° hőmérsékleten olvad.
méket metanol és éter elegyéből kikristályositva 4,41 g N~_/4” -/3-amino-3-metil-butil/-fenil7”mebán-szulfonamido-hidrogén-kloridot kapunk.
Az előállított vegyület 208-210 C° hőmérsékleten olvad.
Elemanalizis számított: mért:
θ20^29^
Cs 58,17; H: 7,08; N: 6,78; Cl: 8,58 %j C: 58,32; Hs 7,25; Ns 6,74; Cl: 8,65 %.
12. példa
Az N-/2-fenil-2-hidroxi-etil/-l,l~dinietil-3-/4-acetil-amino-fenil/-propil-amin-hidrogén-klórid előállítása
a. Az N-Z4~/3-hidroxi-3-metil-l-butenil/-fenil/ előállítása
350 ml dimetil-formamidhoz 1,60 g palládium-kloridot és 5,0 g trifenil-foszfint adunk, majd nitrogénatmoszféra alatt keverés közben addig melegítjük a reakcióelegyet, míg a palládTüm-klör'íd reagaI.~“80 C° Homers'ekletre~hut'jük a reá’k’cTó’é'Iegyet, majd 42,8 g para-bróm-acetanilidet, 20 g nátrium~bikarbonátot,
25,8 g 3-hidroxi-3-metíl-butént, 1 ml trietil-amint és 100 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Folytatjuk a keverést, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 100 C°-ra emeljük. 7 óra múlva jégre öntjük a reakcióelegyet, és etil-acetáttal extraháljuk. Vizzel mossuk a szerves oldószeres extraktumot, majd csökb kentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot szűrjük, és éter és hexán elegy éve 1-mos suk.,~amiután_17L.g--bQrű£i:y.ánkőszdnü.5zilárd„haliaaz ál.= lapotu terméket kapunk, amely 140-142 C° hőmérsékleten olvad.
b. Az N-/4-/3-hidroxi-3-metil-butil/-fenil7-acetamid előállítása
100 ml etanol és 100 ml etil-acetát elegyében 15,0 g, az ,
a. eljárás szerint előállított olefint oldunk, az oldatot Baney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. Szűréssel eltávolítjuk a katalizátort, a szűrletből csökkentett nyomáson végzett désztillációval eltávolítjuk az oldószereket, amikor szilárd desztil-! láoiós-maradékként-l^ya^termékafcJíajamkrt^ziL-fiiiJááisáfcáji. ás aceton elegyéből kikristályősitjuk, amikor 12,0 g 128-130 Cu hőmérsékleten'olvadó N~^4—/3-hidroxi-3-metil-butil/-fenilj-acetamidot-kapunk.
c. Az N-/4-/3-Íormamido-3-metil-butil/-fenil7-acetamid előállítása ml jégecethez 12,3 g nátrium-cianidot adunk, majd keverés közben jégfürdőben lehűtjük az elegyet. 15 perc múlva 40 ml tömény kénsavat és 35 ml jégecetet adunk a reakcióelegyhez, cseppenként. Az adagolás befejezését követően a b. eljárás során előállított alkohol 50 g-ját adjuk a reakcióelegyhez kis adagokbaxir-OO-óráir-átr·szobahőmérséklat'en.-tart-jnk-f-és—ezt-tüvetőén jégre öntjük. Nátrium-karbonáttal bázikusra állítjuk be a reakcióelegy pH-ját, majd etil-acetáttal extraháljuk. Vízzel mossuk az'extraktumot, majd desztillációval eltávolítjuk az oldószert. A szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítva tisztítjuk. Ily módon 43,7 g IT-Z4-/3-forraamido-3-metil-butil/-fenilZ-^cstamidot kapunk. Az előállított vegyület 152,5 - 155 0° hőmérsékleten olvad.
31emaMli2Ís„..C1.fFH20H2Q2=i!.e.
számitotts Ci 67,72; H: 8,12; N: 11,28 %;
mért: , 0: 67,58; H: 8,03; N: 11,09 %·
d. A 4-/4-amino-fenil/-2-amino-2-metil-bután-dihidrogén-klorid előállítása
300 ml etanolhoz 43,6 g a c. eljárás szerint előállított formamídot és 1,2 liter 3N hidrogén-kloridot adunk, majd 4 ; órán át visszacsepegő hütő alatt forraljuk a reakcióelegyet. Csökkentett-ny-osiáson^s-sáraara~páro4-j.sl^--a2^l@g-yet^-A~szilár4 — halmazállapota nyersterméket éterrel kezeljük, majd szűrjük és vizmentesitjük, amiután 47,3 g 4-/4-amino-fenil/-2-amino-2-metil-bután-dihidrogéh-kloridot kapunk.'Az előállított vegyület 27O.C° hőmérsékleten bomlás közben olvad.
Elemanalizis ű^Η^θΟl^^-re számított: C: 52,60; H: 8,03; N: 11,15 ’ mért: . C: 52,36; H: 7,82; N: 11,15 %.
gén-klorid előállítása
A d. eljárás szerint előállított dihidrogén-klorid só 46,2 g-ját 600 ml vízben oldjuk, az oldat pH-ját 1 %-os nátrium-karbonát-oldattal 4,2-re állítjuk be. Cseppenként 22,1 g, 100 ml tetrahidrofuránban oldott ecetsav-anhidridet adunk az oldathoz, miközben pH-ját 1 %-os nátrium-karbonát oldat lassú folyamatos adagolásával 4,2-en tartjuk. 16 órán át 25 0° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Csökkentett nyomáson desztillálva el- távolit-j-uk a-tetrahiúrofuránt-7-a—desz-fri-Háetófi-niaTaéék'k-ént—ka-- I pott szilárd halmazállapotú terméket szűrjük és szárítjuk, ami- * után 48,8 g monohidrát-hidrogén-klorid sót kapunk. A vegyület 236-239 0° hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis C^^H^^ClNgO x E^O-re számított s mért:
C: 56,83; H: 8,44; N: 10,19 %;
0:55,73; H: 7,45; N: 9,73%.·
A vegyület számított molekulasúlya: 274,5. A titrálással mérv-wie .
f. Az N-£4-/3-//2~hidroxi’-2-fenil-etil/-amino/-3-metil“ -butil/-fenil3-aeetamid előállítása
8,0 g, az e. eljárás szerint előállított monohidrát-hidrogén-klorid sót nátrium-karbonáttal kezelünk, amiután 6,2 g szabad amint kapunk. Ezt az amint 1-butanolban oldjuk, az oldatot visszacsepegő hütő alatt forraljuk. Az igy kapott reakcióelegyhez 3,7 g sztirol-oxidot adunk, majd 8 órán át folytatjuk a visszacsepegő hütő alatti forralást. Csökkentett nyomáson desz^ tillálva eltávolítjuk az oldószert, a szilárd halmazállapotú desztillációs maradékhoz étert adunk és szűrjük, amiután 5)4 g kristályos·,—132-145-0—.hőmérséJ^et^n-Glwdá-a,nyág©^kapimk-1.--A.terméket etil-acetátból kikristályositva 4,8 g amino-alkoholt kapunk. Az előállított vegyület 146-148 C° hőmérsékleten olvad.
Elemanalizis C21H28W2°2_re
| számított: mért ? | C? 74,08; H? 8,29; Hs 8,23 %; 0? 73,88; Hs 8,04; Ns 7,98 %. |
A fenti reakcióval előállított szilárd halmazállapotú szabad amint metanolban oldjuk, és fölös mennyiségű éteres hidrogén-klőridaal“kezeTjük7~Csökrenü^TT^ömá^öffRTes^lllalvff~el'tt· volitjuk az oldószert, a szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot pedig etanol és etil-acetát elegyéböl kikristályositjuk. Ily módon 1,4 g 204-209 C° hőmérsékleten olvadó N-£4-/3-/ /2-hidroxi-2~fenil-etil/-amino/-3-metil-butil/-fenilj -acetamidot kapunk.
Elemanalizis ^21^29θ·^2θ2-Γ0 számított?
m.ér.t.i
C: 66,92; Hs 7,76; Ns 7,43 XLt—66.+731 Hi-JZ+Síi;
13. példa
Az alábbi összetételű készítményt állítjuk tumorok találmány szerinti kezelésére? N-/2~fenil-2-hidroxi-etil/-l,l-dimetil-3-/4-amino-karbonil-fenil/-propil-aminium-klorid
Keményítő
Laktóz” elő a szolid
100 mg
300 mg
A fenti anyagokat alaposan Összekeverjük, és a keverékhez magnézium-sztearátot adunk, majd tablettákat készítünk. Ezeket a tablettákat 60 kg testsulyu betegeknek naponta 1-2 tabletta mennyiségben adagoljuk, naponta egy alkalommal orálisan adagolt, testsúlykilogrammra számítva 2 mg mennyiségű citoxánnal együtt a szolid neoplazmák, például a neuroblaeztoma és a méh adenokarcinomájának terápiájára.
14. példa
A parenterális adagolásra alkalmas oldat előállítása
N-/2-fenil-2-h.idroxi-etil/-l,l-dimetil-3-/4-hidroxi-fenil/-propil-aminium-klorid 100 mg
Benzil-alkohol 0,9 % f's%f
Dextróz injekció /ÜSP/ 4 ml %-os dextróz Izotoniás sóoldat
0,9 %-os nátrium-klorid 2 ml.
, A fenti ohjatpt 60 kg súlya betegnek nappnta 1-3 alkalommai adagoljuk például szubopuimalis mennyiségű 5-fluor-unacillal együtt, és az adagolást addig folytatjuk, mig a cerebrospirális folyadékban a sejtek száma a normális értékre csökken. A fenti készítményt előnyösen alkalmazhatjuk a szolid tumorok, például az oszteogén szarkoma és a rhabdomyoszarkoma kezelésére 4
15..példa —lEnff ..................
Az intravénás adagolásra alkalmas készítmény előállítása R-N-/2-/2-fluor-feni1/-2-hidroxi-eti17-1,1-
-propil-amin. 250 mg
Izotoniás sóoldat
0,9 %-os nátrium-klorid oldat 50 ml.
A fenti oldatot naponta egy vagy két alkalommal adagoljuk 50-70 kg testsúlya betegeknek kombinálva például 6-merkapto-purin szokásos dózisával. A fenti készítménnyel neoplazmákat kezelünk, például a mellj a vastagbél, a gyomor, a hasnyálmirigy, a méh és a vizelet-kivalasztó rendszer szolid tumorjait.
Claims (3)
1, Eljárás az I általános képletű vegyületek azok optikailag aktiv formái és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására, ahol
H^· hidrogén- vagy fluoratom;
R hidroxil-, amino-karbonil-, metil-amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonil-, acetil-amino- vagy metán-szulfonit-araino-csoporű^ azzal jellemezve, hogy a/ egy II általános képletű vegyületet előnyösen katalitikus hidrogénezéssel redukálunk, ahol i , p ,> „
3 es S az előzőekben magadott jelentésű, vagy b/ egy III általános képletű sztirol-oxid-származékot egy IV általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol az általános képletekben R és R az előzőekben magadott jelentésű, es kivánt esetben egy keletkezett-szabad vegyületet sóvá”alakítunk. /Elsőbbsége:,1979» junius 29./
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 az
1. igénypontban megadott és R hidroxil-, amino-karbonil-, metil-amino-karbonil- vagy dimetil-aminö-karbonil-csoport, és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan II, illetve III és IV általános képiTeW-^együleteiriTO-lr-indiiinnk-kiTahöi-R^ ég~R2~a-fgntív /Elsőbbsége:.1978. julius 3»/
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítusi módja az I általános képletű vegyületek előállítására, ahol r! hidrogénatom és R2 hidroxil- vagy amino-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan II, illetve III és IV általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1 és R2 a fenti. /Elsőbbsége: 1978« julius 3./
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92166878A | 1978-07-03 | 1978-07-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU179170B true HU179170B (en) | 1982-08-28 |
Family
ID=25445786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79EI866A HU179170B (en) | 1978-07-03 | 1979-06-29 | Process for producing phenethanolamine derivatives |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0007206B1 (hu) |
| JP (1) | JPS559100A (hu) |
| AR (2) | AR222658A1 (hu) |
| AT (1) | AT370408B (hu) |
| AU (1) | AU521744B2 (hu) |
| BE (1) | BE877392A (hu) |
| BG (3) | BG40480A3 (hu) |
| CA (1) | CA1120058A (hu) |
| CH (1) | CH641759A5 (hu) |
| CS (2) | CS208661B2 (hu) |
| DD (1) | DD144763A5 (hu) |
| DK (1) | DK268579A (hu) |
| EG (1) | EG14400A (hu) |
| ES (2) | ES482153A1 (hu) |
| FI (1) | FI67686C (hu) |
| FR (1) | FR2430409A1 (hu) |
| GB (1) | GB2028800B (hu) |
| GR (1) | GR72546B (hu) |
| HK (1) | HK44087A (hu) |
| HU (1) | HU179170B (hu) |
| IE (1) | IE48436B1 (hu) |
| IL (1) | IL57670A (hu) |
| LU (1) | LU81456A1 (hu) |
| MX (1) | MX6160E (hu) |
| MY (1) | MY8500596A (hu) |
| NZ (1) | NZ190859A (hu) |
| PH (1) | PH15650A (hu) |
| PL (2) | PL119783B1 (hu) |
| PT (1) | PT69840A (hu) |
| RO (2) | RO83053B (hu) |
| SU (2) | SU965351A3 (hu) |
| YU (1) | YU154879A (hu) |
| ZA (1) | ZA793295B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2965655D1 (en) * | 1978-06-28 | 1983-07-21 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| NL8105170A (nl) * | 1980-12-10 | 1982-07-01 | Thomae Gmbh Dr K | Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen. |
| EP0068669A1 (en) * | 1981-06-20 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application |
| CA1219865A (en) * | 1982-05-14 | 1987-03-31 | Leo Alig | Aziridine phenethanolamine derivatives |
| CA1258454A (en) * | 1982-08-10 | 1989-08-15 | Leo Alig | Phenethanolamines |
| EP0102213A1 (en) * | 1982-08-21 | 1984-03-07 | Beecham Group Plc | Ethanolamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and processes for preparing them |
| GR79758B (hu) * | 1983-01-31 | 1984-10-31 | Lilly Co Eli | |
| US4849453A (en) * | 1983-01-31 | 1989-07-18 | Eli Lilly And Company | Growth promotion |
| US4569801A (en) * | 1984-10-15 | 1986-02-11 | Eli Lilly And Company | Alkylsulfonamidophenylalkylamines |
| JPS62155213A (ja) * | 1985-12-20 | 1987-07-10 | イ−ライ・リリ−・アンド・カンパニ− | 腫瘍細胞崩壊剤 |
| EG18188A (en) * | 1986-05-01 | 1992-09-30 | Pfizer Ltd | Process for preparation anti-arhythmia agents |
| US5135955A (en) * | 1988-04-25 | 1992-08-04 | Eli Lilly And Company | Propanamine derivatives |
| US5051423A (en) * | 1988-07-13 | 1991-09-24 | Schering Ag | Derivatized alkanolamines as cardiovascular agents |
| US5541197A (en) * | 1994-04-26 | 1996-07-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| US5561142A (en) * | 1994-04-26 | 1996-10-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| CN1073983C (zh) * | 1994-10-31 | 2001-10-31 | 中国科学院成都有机化学研究所 | 一种β－拟肾上腺素兴奋剂型饲料添加剂的合成方法 |
| US7547716B2 (en) | 2001-06-08 | 2009-06-16 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. | Sulfonamide derivatives |
| TW200740779A (en) | 2005-07-22 | 2007-11-01 | Mitsubishi Pharma Corp | Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6610530A (hu) * | 1966-07-27 | 1968-01-29 | ||
| BE757005A (fr) * | 1969-10-02 | 1971-04-02 | Bristol Myers Co | Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation |
| US3801631A (en) * | 1972-02-16 | 1974-04-02 | Mead Johnson & Co | 2'-hydroxy-5'-(1-hydroxy-2-(2-methyl-1-phenyl-2-propylamino)ethyl)meth-anesulfonanilide and its salts |
-
1979
- 1979-06-26 DK DK268579A patent/DK268579A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 IL IL57670A patent/IL57670A/xx unknown
- 1979-06-26 CA CA000330569A patent/CA1120058A/en not_active Expired
- 1979-06-27 PH PH22700A patent/PH15650A/en unknown
- 1979-06-27 NZ NZ190859A patent/NZ190859A/en unknown
- 1979-06-27 EG EG386/79A patent/EG14400A/xx active
- 1979-06-28 AU AU48488/79A patent/AU521744B2/en not_active Ceased
- 1979-06-28 PT PT69840A patent/PT69840A/pt unknown
- 1979-06-28 YU YU01548/79A patent/YU154879A/xx unknown
- 1979-06-29 FR FR7916992A patent/FR2430409A1/fr active Granted
- 1979-06-29 HU HU79EI866A patent/HU179170B/hu unknown
- 1979-07-02 RO RO105066A patent/RO83053B/ro unknown
- 1979-07-02 BG BG044165A patent/BG40480A3/xx unknown
- 1979-07-02 JP JP8489479A patent/JPS559100A/ja active Granted
- 1979-07-02 GB GB7922953A patent/GB2028800B/en not_active Expired
- 1979-07-02 CS CS794630A patent/CS208661B2/cs unknown
- 1979-07-02 RO RO7998011A patent/RO77731A/ro unknown
- 1979-07-02 MX MX798145U patent/MX6160E/es unknown
- 1979-07-02 SU SU792786502A patent/SU965351A3/ru active
- 1979-07-02 CS CS794630A patent/CS208660B2/cs unknown
- 1979-07-02 EP EP79301282A patent/EP0007206B1/en not_active Expired
- 1979-07-02 LU LU81456A patent/LU81456A1/xx unknown
- 1979-07-02 BG BG045920A patent/BG40482A3/xx unknown
- 1979-07-02 EP EP81109790A patent/EP0047536B1/en not_active Expired
- 1979-07-02 BG BG045919A patent/BG40481A3/xx unknown
- 1979-07-02 CH CH616479A patent/CH641759A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-02 FI FI792080A patent/FI67686C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-02 BE BE1/9443A patent/BE877392A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-02 GR GR59488A patent/GR72546B/el unknown
- 1979-07-03 AT AT0463979A patent/AT370408B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-03 DD DD79214071A patent/DD144763A5/de unknown
- 1979-07-03 ZA ZA793295A patent/ZA793295B/xx unknown
- 1979-07-03 ES ES482153A patent/ES482153A1/es not_active Expired
- 1979-07-03 AR AR277165A patent/AR222658A1/es active
- 1979-07-03 PL PL1979216810A patent/PL119783B1/pl unknown
- 1979-07-03 PL PL1979222867A patent/PL123990B1/pl unknown
- 1979-08-08 IE IE1231/79A patent/IE48436B1/en unknown
-
1980
- 1980-01-18 ES ES487847A patent/ES8101537A1/es not_active Expired
- 1980-09-12 SU SU802977044A patent/SU931102A3/ru active
- 1980-10-06 AR AR282776A patent/AR222727A1/es active
-
1985
- 1985-12-30 MY MY596/85A patent/MY8500596A/xx unknown
-
1987
- 1987-06-04 HK HK440/87A patent/HK44087A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU179170B (en) | Process for producing phenethanolamine derivatives | |
| FI68820B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara amnotiazoler | |
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| FR2518088A1 (fr) | Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique | |
| JPH0219363A (ja) | イミダゾリジン誘導体 | |
| JP5128959B2 (ja) | 新規ヒスチジン誘導体 | |
| EP0022118A1 (fr) | Nouveaux dérivés de sulfonyl-aniline, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| HU197842B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo/2.2.2/oct-3-yl)-benzamide derivatives | |
| EP0005658A1 (fr) | Nouveaux dérivés de peptides analogues des enképhalines, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique | |
| EP3755693B1 (en) | Agents and methods for treating dysproliferative diseases | |
| FR2781483A1 (fr) | Derives de thioazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0703915B1 (en) | Xamoneline tartrate | |
| US6225317B1 (en) | Crystalline (-)-6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone | |
| KR20010024074A (ko) | 이미다졸린 화합물 | |
| JP3045354B2 (ja) | チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 | |
| EP0201400A1 (fr) | Dérivés du 4-phénylpropyl indole et leurs sels, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPS62108863A (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| WO2021257669A1 (en) | Synthesis of substituted arylmethylureas, analogues, and crystalline forms thereof and methods of using same | |
| KR20030002304A (ko) | 3-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 화합물들과 이들의제조방법 및 이러한 화합물들을 포함하는 약제들 | |
| KR820001303B1 (ko) | 펜에탄올아민의 제조방법 | |
| EP4373823A1 (en) | Synthesis of substituted tricyclic amides and analogues thereof | |
| JPH03163079A (ja) | キサンチン誘導体、それらを有効成分とする気管支拡張剤及び脳機能改善剤 | |
| JP2001181251A (ja) | アスピリン誘導体、その製造方法、並びにこれを有効成分として含有する抗炎症剤 | |
| WO2020046941A1 (en) | Crystalline forms of substituted dihydroindene-4-carboxamide compounds and methods of preparing and using same | |
| HUT55358A (en) | Process for producing benzylpyrrolidine derivatives with dopamin antagonist effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds |