KR920009574B1 - 페닐아세트아미드 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

페닐아세트아미드 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 페닐아세트아미드 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 아미드의 질소에 치환된 아릴알킬기를 갖고, 페닐기에는 4-아미노에톡시기가 치환된 소염진통작용을 가지는 다음 구조식(Ⅰ)의 페닐아미드 유도체와 그의 산부가염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
윗 식에서, R은 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 고리알킬기로서, l개의 R은 각각 서로 같거나 다를 수 있고, X는 할로겐원자, 니트로기, R1,OR1,SR1또는 NR1R2로서, 이때 R1과 R2는 각각 수소원자, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 고리알킬기 또는 치환된 페닐기로서, m개의 R은 각각 서로 같거나 다를 수 있고, l은 0 내지 5의 정수이고, m은 0 내지 4의 정수이며, n은 1 내지 6의 정수이다.
최근들어, 고추속(屬) 식물의 과즙에 함유되어 있는 다음 구조식(A)로 표시되는 캅사이신이 진통효과를 가지고 있다는 것이 널리 알려져 있는 바, 즉, 미국특허 제4,313,958호에는 이러한 천연 캅사이신(트란스-8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드)과 합성 캅사이신(N-바닐릴-노난아미드)이 진통효과가 있는 약물로서 기술되어 있다.
Figure kpo00002
또한, 캅사이신 및 그 유도체들에 대한 화학적, 약리학적 검토결과들도 이미 보고된 바 있으며(Yaksh, et al, Science, 206, pp 481-483(1979) 및 The Alkaloids, Vol.XXIII, pp 227-299(1984) Academic Press), 유럽특허 제0,282,127호에는 진통제 또는 소염제로 사용되기에 유용한 다음 구조식(B)로 표시되는 아미노에톡시벤질아민 유도체에 대해 기술되어 있다.
Figure kpo00003
종래의 진통제들은 진통효과가 우수하면 마약성이 있고, 반면에 비마약성이면 진통효과가 떨어진다는 단점이 있었다.
이에 본 발명은 비마약성이면서도 동시에 상술한 화합물들과 비교해서 진통효과가 탁월할 뿐만 아니라, 소염작용까지 겸비한 신규한 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하 본 발명은 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 페닐아세트아미드 유도체와 그의 산부가염인 것이다.
Figure kpo00004
윗 식에서, R은 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 고리알킬기로서, l개의 R은 각각 서로 같거나 다를 수 있고, X는 할로겐원자, 니트로기, R1,OR1,SR1또는 NR1R2로서, 이때 R1과 R2는 각각 수소원자, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 고리알킬기 또는 치환된 페닐기로서, m개의 R은 각각 서로 같거나 다를 수 있고, l은 0 내지 5의 정수이고, m은 0 내지 4의 정수이며, n은 1 내지 6의 정수이다.
또한, 본 발명은 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 페닐아세트아미드 유도체 또는 그의 산부가염을 유효성분으로 하는 소염진통제인 것이다.
또한, 본 발명의 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 페닐아세트아미드 유도체의 제조방법은 (가) 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물로부터 본 발명의 실시예 1의 단계 1 및 단계 2에서의 방법에 따라 다음 구조식(Ⅲ)의 아민유도체를 제조한 후, 이것을 다음 구조식(Ⅳ)의 페닐아세트산과 축합반응시켜 다음 구조식(Ⅴ)의 아미드 유도체를 만들고, (나) 상기 아미드 유도체(Ⅴ)의 페놀위치에 알킬기를 붙여 구조식(Ⅵ)의 화합물을 얻은 후, (다) 이 화합물(Ⅵ)에서 Y를 아지드로 치환시켜 다음 구조식(Ⅶ)의 화합물을 만든 다음, (라) 이 화합물(Ⅶ)을 환원시켜서 됨을 특징으로 한다.
Figure kpo00005
윗 식에서, R은 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 고리알킬기로서, l개의 R은 각각 서로 같거나 다를 수 있고, X는 할로겐원자, 니트로기, R1,OR1,SR1또는 NR1R2로서, 이때 R1과 R2는 각각 수소원자, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 고리알킬기 또는 치환된 페닐기로서, m개의 R은 각각 서로 같거나 다를 수 있고, l은 0 내지 5의 정수이고, m은 0 내지 4의 정수이며, n은 1 내지 6의 정수이고, Y는 Cl,Br,I 또는 OSO2R3로서, 이때 R3는 CH3,CF3,Ph 또는 p-MePh이다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따르는 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 페닐아세트아미드 유도체는 벤젠핵에 알킬기 및 메톡시기가 치환되었던 종래의 유도체와는 달리 여러가지 관능기들이 치환된 아릴알킬기 및 메톡시기를 포함하는 관능기들이 치환된 유도체인 것이다.
또한, 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 페닐아세트아미드 유도체를 무기산 및 유기산과 반응시켜 산부가염을 제조할때에 사용되는 즉, 산부가염을 형성하는 무기산으로는 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨 및 탄산 등이 있으며, 유기산으로는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산(gestisic acid), 푸마르산 및 락토비온산(lactobionic acid) 등이 있다.
이러한 본 발명에 따르는 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 페닐아세트아미드 유도체는 다음과 같은 과정을 거쳐 제조되게 된다. 즉, 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물로부터 본 발명의 실시예 1의 단계 1 및 단계 2에서의 방법에 따라 다음 구조식(Ⅲ)의 아민유도체를 제조한 후, 이것을 다음 구조식(Ⅳ)의 페닐아세트산과 함께 분말화된 4Å 분자체의 존재하에서 150 내지 160℃의 온도로 2 내지 5시간동안 가열시켜 다음 구조식(Ⅴ)의 아미드 유도체를 얻은 다음, 이것을 염기로서 NaH, 용매로서 테트라히드로퓨란을 사용하여 1,2-디브로모에탄과 반응시키게 되면, 다음 구조식(Ⅵ)의 화합물이 얻어지게 된다. 이어서, 상기 화합물(Ⅵ)을 나트륨아미드(NaN3)와 반응시키면 Y가 아지드로 치환된 다음 구조식(Ⅶ)로 표시되는 아지드화합물(Ⅶ)이 얻어지게 되는데, 이때 촉매로서 n-Bu4NBr를, 용매로서 벤젠을 사용하여 용매의 비등점 온도에서 반응을 시킨다. 이와 같이 하여 얻어진 상기 화합물(Ⅶ)을 수소가압하에서 Pd-C를 촉매로 하여 환원시키면 목적화합물인 다음 구조식(Ⅰ)의 페닐아세트아미드 유도체가 얻어지게 된다.
상술한 바와 같은 페닐아세트아미드 유도체의 제조방법을 일련의 반응식으로 나타내면 다음과 같다:
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
윗 식에서, X,R,l,m,n 및 Y는 상술한 바와 같다.
이와 같이 하여 제조될 수 있는 본 발명에 따르는 페닐아세트아미드 유도체의 구체적인 예로는 다음과 같은 것들이 있다.
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드(I-1)
N-(3-페닐프로필)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드(I-2)
N-(4-페닐부틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드(I-3)
N-(5-페닐펜틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드(I-4)
N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드(I-5)
N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)메톡시페닐아세트아미드(I-6)
N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드(I-7)
N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드(I-8)
N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드(I-9)
N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드(I-10)
N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드(I-11)
N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드(I-12)
N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드(I-13)
N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드(I-14)
N-{2-(3,4-디메틸페닐)에틸}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드(I-15)
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드(I-16)
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드(I-17)
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드(I-18)
N-{4-(3,4-디메틸페닐)부틸}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드(I-19)
N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드(I-20)
N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드(I-21)
N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드(I-22)
N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드(I-23)
본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
[N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드의 제조(화합물I-1)]
Figure kpo00011
단계 1〈3-(3,4-디메틸페닐)프로판산〉
디에틸 말로네이트 70.0ml가 첨가된 무수에탄올 용액 400ml에 나트륨 10.0g을 첨가시키고 30분동안 교반시킨 후, 이 반응용액을 0℃의 온도까지 냉각시킨 다음, 여기에 3,4-디메틸벤질크로라이드 66.5g을 첨가하여 실온에서 1시간동안 더 교반시키고 비등점의 온도에서 4시간동안 가열시켰다. 이 반응혼합물을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 에틸에테르에 용해시켜서 물로 세척하고, 이것을 다시 감압농축시킨 후, 여기에 물 500ml와 KOH 170g을 첨가하여 24시간동안 비등점 온도에서 가열시켰다. 이 반응 혼합물의 양이 약 절반이 되도록 감압농축한 후, 여기에 황산 200ml를 서서히 투입하고 비등점 온도에서 24시간동안 더 가열시킨 다음, 에틸에테르 300ml로 2회 추출하고(300ml×2), 유기 용매는 감압하에서 제거하고, 잔사는 끊는 헥산에 용해시키고 재결정한 결과, 백색고체의 목적화합물 42.1g(수율 55%)을 얻었다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
단계 2〈3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민〉
단계 1에서 얻은 3-(3,4-디메틸페닐)프로판산 18.5g 및 티오닐클로라이드 50ml를 비등점 온도에서 2시간동안 가열시킨 후 감압농축하여 얻은 잔류물을 에틸에테르 100ml에 용해시켰다. 이 용액을 에틸에테르 200ml, 물 150ml 및 30% 암모니아수 50ml의 혼합물에 교반시키면서 첨가시킨 후, 유기층은 분리해내고, 물층은 디클로로메탄 150ml로 2회 추출했다(150ml×2). 이어서 혼합된 유기용매는 감압하에서 제거하고 그 잔류물을 테트라히드로퓨란 150ml에 용해시킨 후, 이것을 LiAlH48.0g과 테트라히드로퓨란 200ml의 혼합물에 투입시키고 5시간동안 비등점의 온도에서 가열시킨 다음, 이 반응혼합물에 30% NaOH 용액 30ml 및 물 20ml를 서서히 투입하여, 테트라히드로퓨란층은 분리해내고, 고형의 잔류물의 물 300ml에 용해시킨 다음 에틸에테르 200ml로 2회 추출했다(200ml×2). 이때, 분리된 테트라히드로퓨란 용액과 에틸에테르용액을 혼합시키고 감압농축시켜 얻은 잔류물을 감압증류(140 내지 150℃,0.5mmHg)한 결과, 목적화합물 13.4g(수율 79%)을 얻었다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
단계 3〈N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드〉
단계 2에서 얻는 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 1.39g, 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산 1.50g 및 분말 4Å 분자체 0.60g 150 내지 160℃의 온도에서 4시간동안 교반시킨 후, 이것을 디클로로메탄 10ml에 용해시켜 컬럼크로마토그래피로 정제한 결과, 상기 목적화합물 2.43g(수율 90%)을 얻었다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
단계 4〈N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
단계 3에서 얻은 N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산 1.80g을 테트라히드로퓨란 60ml 및 1,2-디브로모에탄 10ml의 혼합용매에 용해시킨 후, 여기에 50% NaH 2.2g을 첨가하고서 비등점의 온도에서 12시간동안 가열시킨 다음, 이 반응혼합물을 물 200ml에 투입하고 디클로로메탄 150ml로 2회 추출한 후(150ml×2), 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사는 컬럼크로마토그래피로 정제한 후, 이어서 디클로메탄과 핵산으로 재결정한 결과, 상기 목적화합물 1.53g(수율 63%)을 제조하였다.
Figure kpo00018
Figure kpo00019
단계 5〈N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
단계 4에서 얻은 N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 1.16g을 벤젠 20ml에 용해시킨 후, 여기에 NaN30.90g과 n-Bu4NBr 0.17g을 투입하고 비등점의 온도에서 24시간동안 가열시켰다. 이 반응혼합물을 디클로로메탄 100ml에 용해시켜 물 100ml로 세척하고, 용매는 감압하에서 제거한 다음, 잔사는 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 디클로메탄과 핵산으로 재결정한 결과, 상기 목적화합물 1.03g(수율 97%)을 제조하였다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
단계 6〈N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
단계 5에서 얻은 N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 1.00g을 에틸아세테이트 100ml에 용해시킨 후, 여기에 10% Pd-C 0.30g을 첨가하여 약 40psi의 수소가압하에서 5시간동안 반응시켰다. 이 반응혼합물을 셀라이트층을 통과시켜 Pd-C를 제거해내고 용매는 감압하에서 제거한 다음, 잔사는 디클로로메탄과 헥산에서 재결정한 결과, N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 0.88g(수율 94%)을 제조하였다.
Figure kpo00022
본 실시예에서 제조된 N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드의 ED50값은 0.08이다.
[실시예 2]
[N-(3-페닐프로필)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드(화합물 I-2)]
Figure kpo00023
단계 1〈N-{3-페닐프로필)-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에 3-페닐프로필아민을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3에서와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
단계 2〈N-(3-페닐프로필)-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 N-(3-페닐프로필)-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4에서와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 56%).
Figure kpo00026
Figure kpo00027
단계 3〈N-(3-페닐프로필)-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에서 얻어진 N-(3-페닐프로필)-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5에서와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 94%).
Figure kpo00028
Figure kpo00029
단계 4〈N-{3-페닐프로필)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-(4-페닐프로필)-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6에서와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 95%).
Figure kpo00030
[실시예 3]
[N-(4-페닐부틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드(화합물 I-3)]
Figure kpo00031
단계 1〈N-(4-페닐부틸)-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에 4-페닐부틸아민을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3에서와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 96%).
Figure kpo00032
Figure kpo00033
단계 2〈N-(4-페닐부틸)-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 N-(4-페닐부틸)-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4에서와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 48%).
Figure kpo00034
Figure kpo00035
단계 3〈N-(4-페닐부틸)-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에서 얻어진 N-(4-페닐부틸)-4-2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5에서와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 86%).
Figure kpo00036
Figure kpo00037
단계 4〈N-{4-페닐부틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-(3-페닐부틸)-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6에서와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 84%).
Figure kpo00038
[실시예 4]
[N-(5-페닐펜틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드(화합물 I-4)]
Figure kpo00039
단계 1〈N-(5-페닐펜틸)-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에 5-페닐프로필아민을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3에서와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율92%).
Figure kpo00040
Figure kpo00041
단계 2〈N-(5-페닐펜틸)-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 N-(5-페닐펜틸)-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4에서와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 51%).
Figure kpo00042
Figure kpo00043
단계 3〈N-(5-페닐펜틸)-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에서 얻어진 N-(5-페닐펜틸)-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5에서와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 96%).
Figure kpo00044
Figure kpo00045
단계 4〈N-{5-페닐펜틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-(5-페닐펜틸)-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6에서와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 93%).
Figure kpo00046
[실시예 5]
[N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드(화합물 I-5)]
Figure kpo00047
단계 1〈3-(3-메틸페닐)프로필아민〉
3,4-디메틸벤질클로라이드 대신에 3-메틸벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2에서와 동일하게 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 82%).
Figure kpo00048
Figure kpo00049
단계 2〈N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸벤질)프로필아민 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 3-(3-메틸페닐)프로필아민 및 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 91%).
암황색 오일
Figure kpo00050
Figure kpo00051
단계 3〈N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에서 얻어진 N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 48%).
Figure kpo00052
Figure kpo00053
단계 4〈N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 98%).
Figure kpo00054
Figure kpo00055
단계 5〈N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 4에서 얻어진 N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 86%).
Figure kpo00056
[실시예 6]
[N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드(화합물 I-6)]
Figure kpo00057
단계 1〈N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-히드록시페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에 상기 실시예 5의 단계 1에서 제조된 3-(3-메틸페닐)프로필아민 및 4-히드록시페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일하게 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 80%).
Figure kpo00058
Figure kpo00059
단계 2〈N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-히드록시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 66%).
Figure kpo00060
Figure kpo00061
단계 3〈N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에서 얻어진 N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 88%).
Figure kpo00062
Figure kpo00063
단계 4〈N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 84%).
Figure kpo00064
[실시예 7]
[N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-폴루오로페닐아세트아미드(화합물 I-7)]
Figure kpo00065
단계 1〈N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-플루오로페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에 상기 실시예 5의 단계 1에서 제조된 3-(3-메틸페닐)프로필아민과 4-히드록시-3-플루오로페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 88%).
Figure kpo00066
Figure kpo00067
단계 2〈N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-플루오로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 78%).
Figure kpo00068
Figure kpo00069
단계 3〈N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에 얻어진 N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 97%).
Figure kpo00070
Figure kpo00071
단계 4〈N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 98%).
Figure kpo00072
Figure kpo00073
[실시예 8]
[N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드(화합물 I-8)]
Figure kpo00074
단계 1〈N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-클로로페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에 상기 실시예 5의 단계 1에서 얻어진 3-(3-메틸페닐)프로필아민과 4-히드록시3-클로로페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 96%).
Figure kpo00075
Figure kpo00076
단계 2〈N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-클로로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 75%).
Figure kpo00077
Figure kpo00078
단계 3〈N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에 얻어진 N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 98%).
Figure kpo00079
Figure kpo00080
단계 4〈N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 97%).
Figure kpo00081
[실시예 9]
[N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드(화합물 I-9)]
Figure kpo00082
단계 1〈4-(3-메틸페닐)부틸아민〉
3-메틸벤질클로라이드 14.0g 및 아크릴산에틸 50.0g을 무수톨루엔 300ml에 용해시킨 혼합물을 110℃의 온도까지 가열시킨 후, 별도로 AIBN 30.g 및 트리-n-부틸틴하이드라이드 32.0g을 무수 톨루엔 200ml에 용해시켜서 이것을 상기 혼합물에 20시간동안에 걸쳐 첨가시켰다. 이 반응혼합물을 비등점의 온도에서 2시간동안 더 가열한 후, 상온으로 냉각시켜 감압하에서 용매를 제거한 다음, 잔사는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-(3-메틸페닐)부탄산에틸을 얻었다. 이 화합물에 10% KOH 용액을 100ml를 투입하고 비등점의 온도에서 12시간동안 가열시킨 후, 유기층을 에틸에테르 50ml로 세척시키고 물층을 진한 염산으로 산성화시킨 다음, 이것을 에틸에테르 100ml로 3회 추출하여(100ml×3), 유기용매는 감압하에서 유액상태의 4-(3-메틸페닐)부탄산 9.6g(수율 55%)을 얻었다. 여기서 얻어진 4-(3-메틸페닐)부탄산 3.3g 및 티오닐클로라이드 10ml를 비등점의 온도에서 2시간동안 가열시킨 후, 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸에테르 50ml에 용해시킨 다음, 이 용액을 에틸에테르 60ml, 물 30ml 및 암모니아수 20ml의 혼합물에 교반시키면서 첨가시킨 후, 유기층을 분리해내고, 물층은 디클로로메탄 50ml로 2회 추출하였다(50ml×2). 이어서, 혼합된 유기용매는 감압하에서 제거하고 그 잔사를 테트라히드로퓨란 40ml에 용해시킨 후, 이것을 LiAlH40.94g 및 테트라히드로퓨란 60ml의 혼합물에 투입시키고 5시간동안 비등점 온도에서 가열시킨 다음, 여기에 10% NaOH 용액 10ml를 서서히 투입하여, 테트라히드로퓨란층은 분리해내고, 잔사는 물 100ml에 용해시켜, 에틸에테르 50ml로 2회 추출했다(50ml×2). 분리된 테트라히드로퓨란 용액과 에틸에테르 용액을 혼합하여 감압농축시켜 얻은 잔사를 감압증류(온도:145 내지 150℃, 압력:0.35mmHg)시킨 결과, 상기 목적화합물 1.48g(수율 79%)을 얻었다.
Figure kpo00083
Figure kpo00084
단계 2〈N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 4-(3-메틸페닐)부틸아민 및 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 91%).
Figure kpo00085
Figure kpo00086
단계 3〈N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에서 얻어진 N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 65%).
Figure kpo00087
Figure kpo00088
단계 4〈N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 98%).
Figure kpo00089
Figure kpo00090
단계 5〈N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 4에서 얻어진 N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 90%).
Figure kpo00091
[실시예 10]
[N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드(화합물 I-10)]
Figure kpo00092
단계 1〈4-(3-메틸페닐)부틸}-4-히드록시페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에 실시예 9의 단계 1에서 제조된 4-(3-메틸페닐)부틸아민 및 4-히드록시페닐아세트산을 사용한 것을 제외하는 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 84%).
Figure kpo00093
Figure kpo00094
단계 2〈N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-(2-브로모에톡시)페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-히드록시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 84%).
Figure kpo00095
Figure kpo00096
단계 3〈N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-(2-아지도에톡시)페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에서 얻어진 N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-(2-브로모에톡시)페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 81%).
Figure kpo00097
·단계 4〈N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-(2-아지도에톡시)페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 89%).
Figure kpo00098
[실시예 11]
[N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드(화합물 I-11)]
·단계 1〈3-(4-메틸페닐)프로필아민〉
3,4-디메틸벤질클로라이드 대신에 4-메틸벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 73%).
Figure kpo00099
·단계 2〈N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐 아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 3-(4-메틸페닐)프로필아민 및 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 95%).
Figure kpo00100
·단계 3〈N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에서 얻어진 N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 82%).
Figure kpo00101
·단계 4〈N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 95%).
Figure kpo00102
Figure kpo00103
·단계 5〈N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트 아미드〉
〈N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 4에서 얻어진 N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 92%).
Figure kpo00104
[실시예 12]
[N{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)페닐아세트 아미드(화합물 I-12)]
·단계 1〈N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-히드록시페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에 상기 실시예 11의 단계 1에서 제조된 3-(4-메틸페닐)프로필아민 및 4-히드록시페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 88%).
Figure kpo00105
·단계 2〈N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-히드록시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 87%).
Figure kpo00106
·단계 3〈N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미지도에톡시)페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에폭시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에서 얻어진 N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 98%).
Figure kpo00107
·단계 4〈N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 95%).
Figure kpo00108
[실시예 13]
[N{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드(화합물 I-13)]
·단계 1〈N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-플루오로페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에 상기 실시예 11의 단계 1에서 제조된 3-(4-메틸페닐)프로필아민 및 4-히드록시-3-플루오로페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 92%).
Figure kpo00109
·단계 2〈N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필-4-히드록시-3-메톡시페닐 아세트아미드 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 N{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-플루오르 페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 72%).
Figure kpo00110
·단계 3〈N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에폭시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에서 얻어진 N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 80%).
Figure kpo00111
·단계 4〈N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 76%).
Figure kpo00112
Figure kpo00113
[실시예 14]
[N{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드(화합물 I-14)]
·단계 1〈N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-클로로페닐 아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에 상기 실시예 11의 단계 1에서 제조된 3-(4-메틸페닐)프로필아민 및 4-히드록시-3-클로로페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 90%).
Figure kpo00114
·단계 2〈N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-클로르페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 91%).
Figure kpo00115
·단계 3〈N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에폭시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에서 얻어진 N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 99%).
Figure kpo00116
·단계 4〈N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 45%).
Figure kpo00117
[실시예 15]
[N{2-(3,4-디메틸페닐)에틸}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드(화합물 I-15)]
·단계 1〈2-(3,4-디메틸페닐)에틸아민〉
90% 나트륨시아나이드(sodium cyanide) 6.8g을 증류수 6.5ml에 투입하고 가열하여 용해시킨 후, 여기에다 무수 에탄올 20ml에 3,4-디메틸벤질클로라이드 15.5g이 용해된 것을 상기 용액에 첨가시킨 다음 이 반응혼합물을 비등점의 온도에서 10시간 동안 가열시켰다. 이 용액을 상온으로 냉각하여 증류수 50ml를 첨가시킨 후, 에틸에테르 150ml로 2회 추출시킨 다음, 용매를 감압농축하여 3,4-디메틸벤질시 아나이드 11.5g(수율 79%)을 얻었다. 이것을 무수 테트라히드로퓨란 50ml에 용해시키고, 별도로 LiA1H46g을 무수테트라히드로퓨란 150ml에 분산시킨 용액을 제조한 후, 여기에 상기 용액을 천천히 첨가시킨 다음, 비등점의 온도에서 14시간 동안 가열하였다. 이 반응혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 1N NaOH용액을 16ml 및 증류수 8ml를 천천히 첨가시킨 다음, 이 반응혼합물을 셀라이트 층으로 여과하고, 그 잔사를 에틸에테르 250ml 및 에틸알콜 250ml의 혼합물로 세척, 여과시켰다. 여액은 5N NaOH용액으로 염기화시킨 후 디클로로메탄 200ml로 2회 추출하고(200ml×2)용매를 감압하에서 제거시킨 다음, 잔사를 감압증류하여 상기 목적화합물 5.6g(48%)을 얻었다.
·단계 2〈N-{2-(3,4-디메틸페닐)에틸-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 2-(3,4-디메틸페닐)에틸아민과 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 78%).
Figure kpo00118
·단계 3〈N-{2-(3,4-디메틸페닐)에틸}-4-(2-브로모에톡시)-3-페톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐프로필)}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에서 얻어진 N-{2-(3,4-디메틸페닐)에틸}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 60%).
Figure kpo00119
·단계 4〈N-{2-(3,4-디메틸페닐)에틸}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-{2-(3,4-디메틸페닐)에틸}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다.
Figure kpo00120
·단계 5〈N-{2-(3,4-디메틸페닐)에틸}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 4에서 얻어진 N-{2-(3,4-디메틸페닐)에틸}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다.(수율 87%)
Figure kpo00121
[실시예 16]
[N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드(화합물 I-16)]
·단계 1〈N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에 상기 실시예 1의 단계 1 및 단계 2에서 제조된 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 및 4-히드록시페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 90%).
Figure kpo00122
·단계 2〈N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 67%).
Figure kpo00123
·단계 3〈N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에폭시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에서 얻어진 N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 98%).
Figure kpo00124
·단계 4〈N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 94%).
Figure kpo00125
Figure kpo00126
[실시예 17]
[N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드(화합물 I-17)]
·단계 1〈N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-플루오로페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에 상기 실시예 1의 단계 1 및 단계 2에서 제조된 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 및 4-히드록시-3-플루오로페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 88%).
Figure kpo00127
·단계 2〈N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-플루오로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 82%).
Figure kpo00128
·단계 3〈N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에폭시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에서 얻어진 N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 93%).
Figure kpo00129
·단계 4〈N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 96%).
Figure kpo00130
[실시예 18]
[N-3-(3,4-디메틸페닐)프로필-4-(2-아미노에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드(화합물I-18)]
·단계 1〈N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-클로로페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에 상기 실시예 1의 단계 1 및 단계 2에서 제조된 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 및 4-히드록시-3-클로로페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 82%).
Figure kpo00131
·단계 2〈N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필-4-히드록시-3-메톡시페닐 아세트아미드 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-클로로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 90%).
Figure kpo00132
·단계 3〈N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에폭시)-3-메톡시페닐 아세트아미드 대신에 상기 단계 2에서 얻어진 N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 89%).
Figure kpo00133
·단계 4〈N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미도에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 93%).
Figure kpo00134
[실시예 19]
[N-{3-(3,4-디메틸페닐)부틸}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드(화합물 I-19)]
·단계 1〈4-(3,4-디메틸페닐)부틸아민〉
3-메틸벤질클로라이드 대신에 3,4-디메틸벤질클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 9의 단계 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다.
·단계 2〈N-{4-(3,4-디메틸페닐)부틸}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 4-(3,4-디메틸페닐)부틸아민을 사용하여 실시예 1의 단계 3 내지 단계 6과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다.
Figure kpo00135
[실시예 20]
[N-3-(3,4-디메틸페닐)프로필-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드(화합물 I-20)]
·단계 1〈N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필아민〉
3,4-디메틸벤질클로라이드 대신에, 3,5-디메틸벤진 클로라이드를 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 71%).
Figure kpo00136
·단계 2〈N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 3-(3,5-디메틸페닐)프로필아민 및 4-히드록시-3-메독시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 95%).
Figure kpo00137
·단계 3〈N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에서 얻어진 N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 60%).
Figure kpo00138
·단계 4〈N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 77%).
Figure kpo00139
Figure kpo00140
·단계 5〈N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 4에서 얻어진 N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 6와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 75%).
Figure kpo00141
[실시예 21]
[N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드(화합물 I-21)]
·단계 1〈N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에, 상기 실시예 20의 단계 1에서 제조된 3-(3,5-디메틸페닐)프로필아민 및 4-히드록시페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 63%).
Figure kpo00142
·단계 2〈N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 70%).
Figure kpo00143
·단계 3〈N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에폭시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에서 얻은 N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 80%).
Figure kpo00144
·단계 4〈N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 82%).
Figure kpo00145
[실시예 22]
[N-3-(3,5-디메틸페닐)프로필-4-(2-아미노에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드(화합물 I-22)]
·단계 1〈N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-플루오로페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에, 상기 실시예 20의 단계 1에서 제조된 3-(3,5-디메틸페닐)프로필아민 및 4-히드록시-3-플루오로페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 90%).
Figure kpo00146
·단계 2〈N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-플루오로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 95%).
Figure kpo00147
·단계 3〈N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에폭시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에서 얻어진 N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 94%).
Figure kpo00148
·단계 4〈N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-플루오로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 75%).
Figure kpo00149
[실시예 23]
[N-3-(3,5-디메틸페닐)프로필-4-(2-아미노에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드(화합물 I-23)]
·단계 1〈N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-클로로페닐아세트아미드〉
3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 대신에, 상기 실시예 20의 단계 1에서 제조된 3-(3,5-디메틸페닐)프로필아민 및 4-히드록시-3-클로로페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 92%).
암갈색 고무
Figure kpo00150
·단계 2〈N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 1에서 얻어진 N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-클로로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 70%).
Figure kpo00151
·단계 3〈N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에폭시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 2에서 얻어진 N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 84%).
Figure kpo00152
·단계 4〈N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드〉
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 대신에 상기 단계 3에서 얻어진 N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지노에톡시)-3-클로로페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적화합물을 얻었다(수율 94%).
Figure kpo00153
Figure kpo00154
상기 화합물(I-1)내지 화합물(I-23)에 대한 시험결과를 다음 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00155
※ 상기 R1또는 Xm에 있어서 그 앞에 기재한 숫자는 그가 결합하고 있는 고리에서의 위치를 나타내며, 특히 Xm인 경우 페닐아세틸기의 메틸렌기가 결합된 고리의 탄소를 1로 하였을 때의 숫자이다.
※ 상기 ED50는 대조군과 비교해서 라이딩(writhing)의 횟수를 50% 감소시키는데 필요한 시험약물(화합물 I-1 내지 I-23)의 양(㎎/㎏ 체중)을 의미하며 회귀분석법(Regression analysis)에 의해 계산하였다. 따라서, ED50의 값이 작을수록 강한 진통작용을 갖는다는 것을 의미한다.
[약효실험]
상기 실시예에 의해 제조된 화합물들(I-1 내지 I-23)의 생리활성을 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
1) 실험동물
실험에 사용된 동물은 미국 찰스리버브리딩 실험실(Charles River Breeding Lab.)에서 유래하였고, 한국화학연구소 실험동물 사육센터로부터 공급된 체중 20 내지 25g의 KTC-ICR 쥐이며, 공급후 1주일 동안 실험환경에 적응시킨 다음 사용하였으며, 물과 사료는 자유로이 공급하였고, 조명은 12시간 명/암 주기를 유지하였다.
2) 실험방법
실험은 초산유발 라이딩 테스트(writhing test)로 실시하였는 바, 각 실험군에서 ICR쥐 5마리씩을 선택하여 시험약물 용액 0.3ml/30g체중씩을 경구투여하고, 60분후에 0.9% 초산용액 0.1ml/30g체중을 복강투여한 다음, 3분이 지난 후부터 10분동안 초산을 투여하여서 발생되는 라이딩 횟수를 측정하였다. 시험약물 용액들은 상기 구조식(I)의 화합물을 트윈 80(Tween 80)과 생리식염수에 혼합하여 사용하였고, 대조군은 생리식염수만 경구투여하고 60분후에 0.9% 초산용액을 복강투여하였다.
3) 진통효과의 측정
시험약물 투여군과 대조군에서의 라이딩 횟수를 비교하여 라이딩의 억제율로 진통효과를 측정하였다.
Figure kpo00156
A:대조군의 라이딩 수, B:시험약물 투여군의 라이딩 수

Claims (3)

  1. 다음 구조식(I)로 표시되는 페닐아세트아미드 유도체와 그의 산부가염.
    Figure kpo00157
    윗 식에서, R은 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 고리알킬기로서, l개의 R은 각각 서로 같거나 다를 수 있고, X는 할로겐원자, 니트로기, R1, OR1, SR1또는 NR1R2로서, 이때 R1과 R2는 각각 수소원자, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 고리알킬기 또는 치환된 페닐기로서, m개의 R은 각각 서로 같거나 다를 수 있고, l은 0 내지 5의 정수이고, m은 0 내지 4의 정수이며, n은 1 내지 6의 정수이다.
  2. 다음 구조식(I)로 표시되는 페닐아세트아미드 유도체 또는 그의 산부가염을 유효성분으로 하는 소염진통제.
    Figure kpo00158
    윗 식에서, R은 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 고리알킬기로서, l개의 R은 각각 서로 같거나 다를 수 있고, X는 할로겐원자, 니트로기, R1, OR1, SR1또는 NR1R2로서, 이때 R1과 R2는 각각 수소원자, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 고리알킬기 또는 치환된 페닐기로서, m개의 R은 각각 서로 같거나 다를 수 있고, l은 0 내지 5의 정수이고, m은 0 내지 4의 정수이며, n은 1 내지 6의 정수이다.
  3. (가) 다른 구조식(Ⅱ)의 화합물로부터 얻어진 다음 구조식(Ⅲ)의 아민 유도체를 다음 구조식(Ⅳ)의 페닐아세트산과 축합반응시켜 다음 구조식(Ⅴ)의 아미드 유도체를 만들고, (나) 상기 아미드 유도체(Ⅴ)의 페놀위치에 알킬기를 붙여 다음 구조식(Ⅵ)의 화합물을 얻은 후, (다) 이 화합물(Ⅵ)에서 Y를 아지드로 치환시켜 다음 구조식(Ⅶ)의 화합물을 만든 다음, (라) 이 화합물(Ⅶ)을 환원시켜서 됨을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 페닐아세트아미드 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00159
    Figure kpo00160
    윗 식에서, R은 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 고리알킬기로서, l개의 R은 각각 서로 같거나 다를 수 있고, X는 할로겐원자, 니트로기, R1, OR1, SR1또는 NR1R2로서, 이때 R1과 R2는 각각 수소원자, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 고리알킬기 또는 치환된 페닐기로서, m개의 R은 각각 서로 같거나 다를 수 있고, l은 0 내지 5의 정수이고, m은 0 내지 4의 정수이며, n은 1 내지 6의 정수이다. Y는 Cl, Br, I 또는 OSO2R3로서, 이때 R3는 CH3, CF3, Ph 또는 p-MePh이다.
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