JP4393376B2 - フェニルシクロヘキシルプロパノールアミン誘導体、その製造法、およびその治療的適用 - Google Patents
フェニルシクロヘキシルプロパノールアミン誘導体、その製造法、およびその治療的適用 Download PDFInfo
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Description
・水素原子、
・ハロゲン原子、
・-S(O)z(C1-C4)アルキル基(ここで、zは0、1または2である)、
・-NHSO2(C1-C4)アルキル基、
・-NHSO2-フェニル基、または
・-NHSO2-(C1-C4)アルキルフェニル基(ここで、該フェニルはハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基および(C1-C4)アルコキシ基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい)
のうちの一つから選択され;そして
・-X-R4基(ここで、Xは結合手、酸素原子または-CH2-基を表し、R4は水素原子または式-CR5R6-COOR7(式中、R5、R6およびR7は、互いに独立して、水素原子または(C1 -C4)アルキル基を表す)の基を表すが、Xが結合手を表すときは、R4は水素原子を表さない)
・ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基および(C1-C4)アルコキシ基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されてもよい、あるいはジオキソラン基と縮合していてもよいフェニル基(ベンゾジオキソランを形成するように)、または
・-CO-NR8R9基(ここで、R8は水素原子、(C1-C4)アルキル基または (C1-C4)アルキル(C1-C4)アルコキシ基を表し、R9は次の基:
−(C1-C4)アルキル(C1-C4)アルコキシ基、
−式-(CH2)n-A(ここで、nは0、1、2、3または4であり、Aはインドリル、フルオレニルまたはフェニル基を表し、該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキル基から独立して選択される1〜3の基で置換されている)の基、
− -NH-フェニル基(ここで、フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキルから互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい)または、
−式-CH(R10)-(CH2)n-COOR11(ここで、nは0、1、2または3であり、R11は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、R10は
・水素原子、
・(C1-C4)アルキル基、
・-COOR12基(ここで、R12は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表す)または
・-CH2-フェニル基(ここで、フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基または(C1-C4)アルキル基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい)
を表す)の基のうちの一つから選択される)
のうちの一つから選択される]
に相当する化合物である。
これらの塩は、医薬的に許容される酸で有利に製造されるが、例えば式(I)の化合物の精製または単離に有用であるその他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
式(I)の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち、1分子以上の水または溶媒との会合もしくは結合の形態でも存在し得る。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部を構成する。
-「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解され;
−「(C1-C4)アルキル基」という用語は、1〜4の炭素原子を含む、直鎖状または分枝鎖状の、飽和脂肪族基(そのような基が3より少ない炭素原子を含むときは直鎖状だけであり、そのような基が3または4の炭素原子を含むときは、直鎖状または分枝鎖状であり得ると明確に理解される)を表すと理解される。一例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルなどが挙げられる;
−「(C1-C4)アルコキシ基」という用語は、-O-(C1-C4)アルキル基(ここで、(C1-C4)アルキル基は上で定義されたとおりである)を意味すると理解され;
−「(C1-C4)アルキル(C1-C4)アルコキシ基」という用語は、式(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキル(ここで、(C1-C4)アルキル基は上で定義されたとおりである)の基を意味すると理解され;そして
−「(C1-C4)アルキルフェニル基」は、式-(CH2)x-フェニル(式中、xは1〜4である)の基を意味すると理解される。
R1が水素原子を表し;
そして/またはR2が-SO2(C1-C4)アルキル(例えば-SO2CH3基)もしくは-NHSO2(C1-C4)アルキル基(例えば-NHSO2CH3基)を表し;
そして/またはR3が次の基:
・-X-R4(ここで、Xは結合手、酸素原子または-CH2- 基を表し、R4は水素原子または式-CR5R6-COOR7(式中、R5、R6およびR7は上で定義されたとおりである)の基を表すが、Xが結合手または-CH2- 基を表すとき、R4は水素原子を表さない)、
・ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基および(C1-C4)アルコキシ基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい、あるいはジオキソラン基と縮合していてもよいフェニル基、または、
・-CO-NR8R9基(ここで、R8は定義されたとおりであり、R9は次の基:
−(C1-C4)アルキル(C1-C4)アルコキシ基、
−式-(CH2)n-A(式中、nは0、1、2、3または4であり、Aはインドリル基、フルオレニル基、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキル基から独立して選択される1〜3の基で置換されたフェニル基を表す)の基、
− -NH-フェニル基(ここで、フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキル基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい)、または、
−式-CH(R10)-(CH2)n-COOR11(式中、nは0、1、2または3であり、R11は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、R10は:
・水素原子、
・(C1-C4)アルキル基、
・-COOR12基(ここで、R12は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表す)または
・-CH2-フェニル基(ここで、フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基または(C1-C4)アルキル基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されてよい)のうちの一つから選択される)のうちの一つから選択される)
の化合物も好ましい。
R1が水素原子を表し;
そして/またはR2が-SO2(C1-C4)アルキル(例えば-SO2CH3基)または-NHSO2(C1-C4)アルキル基(例えば-NHSO2CH3 基)を表し;
そして/またはR3が-CO-NHR9基(ここで、R9は次の基:
−式-(CH2)n-A(式中、nは0、1、2、3または4であり、Aはインドリル基、フルオレニル基、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキル基から独立して選択される1〜3の基で置換されたフェニル基を表す)の基、
−-NH-フェニル基(ここで、フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキル基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい)、または
−式-CH(R10)-(CH2)n-COOR11(式中、nは0、1、2または3であり、R11は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、R10は:
・水素原子、
・(C1-C4)アルキル基、
・-COOR12基(ここで、R12は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表す)または
・-CH2-フェニル基(ここで、フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基または(C1-C4)アルキル基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい)
を表す)の基のうちの一つから選択される)
のうちの一つから選択される化合物も挙げられ得る。
トリメチルオルトホルメート(100 ml)中の、ベンジルアミン(12.2 ml、111 mmol)および4-(4'-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサノン(5.3g、27 mmol)の溶液を50℃で3時間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させ、イソプロパノール(100 ml)、次いで水素化ホウ素ナトリウム(1.16g)を加える。反応混合物を16時間撹拌し続ける。溶媒を減圧下に蒸発させ、1モルの塩酸水溶液を加えてpH = 1とする。沈殿物をろ過し、高温条件下に、アセトニトリルで洗浄する。トランス-4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]フェノール塩酸塩(4g、48%)を固体の形態で得る。[M+H+] = 282.5
酢酸エチル(295 ml)中の、トランス-4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]フェノール塩酸塩(13.7g、48.7 mmol)およびジ(tert-ブチル) ジカルボネート(11.69g、53.3 mmol)の溶液を、還流下に4時間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカゲル(溶離液:ジクロロメタン/メタノール 98/2)上で精製して、tert-ブチル トランス-ベンジル[4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル]カルバメート(12.68 g、68.2%)を結晶の形態で得る。[M+H+] = 382.4
ジクロロメタン(125 ml)中の、tert-ブチル トランス-ベンジル[4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル]カルバメート(12.6g、33 mmol)および2,6-ルチジン (11.5ml、99 mmol)の溶液を0℃で撹拌する。次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸(6.1 ml)を加え、反応混合物を1時間30分撹拌し続ける。水を加え、水相をジクロロメタンで1回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカゲル(溶離液:ジクロロメタン)上で精製して、トランス-4-{4-[ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}フェニル トリフルオロメタンスルホネート(16.43 g、97%)を結晶の形態で得る。[M+H+] = 515.4
トリフルオロ酢酸(150 ml)とジクロロメタン(900 ml)の混液中の、トランス-4-{4-[ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート(16.4g、32 mmol)を1時間30分撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで水、酢酸エチルおよびアンモニア水溶液を加える。有機相を1回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を蒸発させて、トランス-4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート(12.96 g、98%)を結晶の形態で得る。[M+H+] = 414.2
エタノール(72 ml)中の、トランス-4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート(5.52 g 、13.3 mmol)および4-ベンジルオキシ-3-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(メチルスルホニル)アミノ)-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン(5 g 、11.2 mmol)の混合物を5時間還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカゲル(溶離液:ジクロロメタン/メタノール98/2)上で精製して、トランス-4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェニル トリフルオロメタンスルホネート(6.94 g、72%)を油状の形態で得る。 [M+H+] = 863.4
トリフルオロ酢酸(5 ml)とジクロロメタン(45 mol)の混液中の、トランス-4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェニル トリフルオロメタンスルホネート(1.4g、1.62 mmol)を3時間20分撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで、水、酢酸エチルおよびアンモニウム水溶液を加える。有機相を1回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させて、トランス-4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェニル トリフルオロメタンスルホネート(1.27 g、 98%)を、油状の形態で得る。[M+H+] = 763.5
(R1 = Pg = ベンジル、R2 = -NH-SO2-CH3およびR = -CH2COOEtである式(IV)の中間体物質)
tert-ブチル トランス−ベンジル[4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル]カルバメート(製造例1.2参照)(3.82 g、10 mmol)およびジメチルホルムアミド(38ml)中の60%水素化ナトリウム(0.48g、12 mmol)の懸濁液を25分間撹拌し、次いで、エチル ブロモアセテート(1.44ml、13 mmol)を加える。反応混合物を4時間撹拌し続ける。アンモニウムクロライド飽和水溶液を加えて反応媒体を中性にする。溶媒を減圧下に蒸発させ、水およびジクロロメタンを加える。有機相を5回水洗し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させて、エチル トランス-(4-{4-[ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)アセテート(4.68 g、100%)を白色固体の形態で得る。
トリフルオロ酢酸(30 ml)およびジクロロメタン(90 ml)の混液中の、エチル トランス-(4-{4-[ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)アセテート(4.5 g、9.6 mmol)の溶液を2時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで水、酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム飽和水溶液を加える。有機相を1回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させて、エチル トランス-{4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]フェノキシ}アセテート(3.22 g、88%)を、油状の形態で得る。[M+H+] = 368.3
エタノール(72ml)中の、エチル トランス-{4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]フェノキシ}アセテート(3.22 g、8.7 mmol)および4-ベンジルオキシ-3-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(メチルスルホニル)アミノ)-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン(5g、11.2 mmol)の混合物を、40時間還流する。エタノール中の3N塩酸溶液を加え、反応媒体を50℃で19時間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで水、ジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム飽和水溶液を加える。水相をジクロロメタンで1回抽出する。有機相を合わせ、水洗し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカゲル(溶離液:酢酸エチル/ヘプタン、40分間で30/70〜50/50のグラジエント)により精製して、エチル トランス-(4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)アセテート(2.7 g、43%)を、油状の形態で得る。[M+H+] = 717.6
(R1 = Pg = ベンジルおよびR2 = -NH-SO2-CH3である式(XII)の中間体物質)
トリメチルオルトホルメート(192ml)中の、ベンジルアミン(8.51ml、77.95 mmol)およびエチル4-(シクロヘキサノン)ベンゾエート(16g、64.96 mmol)の溶液を、50℃で18時間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させ、エタノール(267 ml)を加える。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(2.457 g)を加える。反応混合物を2時間撹拌し続ける。溶媒を減圧下に蒸発させ、ジクロロメタンおよび水を加える。水相をジクロロメタンで3回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シリカゲル(溶離液:酢酸エチル/エタノール 90/10)上で精製して、エチル トランス-4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート(14.69 g、67%)を、油状の形態で得る。[M+H+] = 282.2
4-ベンジルオキシ-3-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(メチルスルホニル)アミノ)-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン(818 mg、1.82 mmol)および塩基の形態にあるエチル トランス-4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート(450 mg、1.82 mmol)の混合物を、無水エタノール(15ml)中で、還流下に16時間加熱する。混合物を冷却し、塩酸飽和エタノール溶液(3 ml)を加え、混合物を50℃で6時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(50ml)と酢酸エチル(50ml)の混液で採取する。有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物を、メチレンクロライド/メタノール/NH4OH(95/5/0.5)混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標題の化合物を白色固体の形態で得る。[M+H+] = 687。
エタノール(114ml)中の、エチル トランス-4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロへキシル}ベンゾエート(4.48g、5.71mmol)および1N水酸化ナトリウム水溶液(38ml)の混合物を、50℃で一夜加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に採取し、1N塩酸溶液をゆっくり加えてpH = 1とする。ろ過し、真空下に乾燥する。このようにして標題の化合物(4.05 g、94%)を白色固体の形態で得る。
融点=160℃。
(R1 = Pg = ベンジルおよびR2 = -SO2-CH3である式(XII)の中間体物質)
特許出願WO 99/65895に開示されている、エチル トランス-4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエートおよび4-ベンジルオキシ-3-メチルスルホニル-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼンを用い、エタノール中の塩酸溶液を加えないで、上記の製造例3.2に記載のように処理して、この物質を得る。[M+H+] = 672
エチル トランス-4-[4-ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ]シクロヘキシル]ベンゾエートを用い、上記の製造例3.3と同様にして製造する。このようにして標題の化合物(8.13 g、95%)を白色固体の形態で得る。(融点=128-130℃)
エタノール(5 ml)および水(2.5 ml)中の、トランス-4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート(製造例1)(0.3 g、0.39 mmol)、フェニルボロン酸(0.143 g、1.76 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.091 g、0.078 mmol)および炭酸水素ナトリウム (0.198 g、3.52 mmol)の混合物を、1時間還流する。次いで、水およびジクロロメタンを加え、反応混合物をろ過する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカゲル(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル 20分間で95/5〜50/50のグラジエントおよび15分間で50/50のグラジエント)により精製して、トランス-N-{5-[((2S)-3-{ベンジル[4-(1,1'-ビフェニル-4-イル)シクロヘキシル]アミノ]-2-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2-(ベンジルオキシ)フェニル}メタンスルホンアミド(0.16 g、60%)を白色固体の形態で得る。[M+H+] = 691.5
エタノール(6ml)中の、トランス-N-{5-[((2S)-3-{ベンジル[4-(1,1'-ビフェニル-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-2-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2-(ベンジルオキシ)フェニル}メタンスルホンアミド(0.16 g、0.23 mmol)および10% パラジウム炭素(0.1g)(水中、50%)の混合物を、水素雰囲気下に置き、4時間撹拌する。反応混合物をセライトを通してろ過する。溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカゲル(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、30分間で99/1〜85/15のグラジエント)により精製した後、トランス-N-{5-[((2S)-3-{[4-(1,1'-ビフェニル-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-2-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2-ヒドロキシフェニル}メタンスルホンアミド(0.08 g、68%)を白色固体の形態で得る。
融点=100-110℃; [M+H+] = 511.4; 1H NMR (d6-DMSO + D2O, 200 MHz): 1.05-1.35 (m, 2H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.7-2 (m, 5H), 2.4-2.8 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.7-3.85 (m, 3H), 6.52 (dd, 1H), 6.7-6.82 (m, 2H), 7.2-7.65 (m, 9H)
4-ベンジルオキシ-3-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(メチルスルホニル)アミノ)-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン(1.52 g、3.38 mmol)および塩基の形態にあるトランス-4-[4-ベンジルアミノ]シクロヘキシル]フェノールの混合物を、無水エタノール(20ml)中で、還流下に16時間加熱する。混合物を冷却し、塩酸飽和エタノール溶液(20ml)を加え、混合物を50℃で1時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(100ml)と酢酸エチル(100ml)の混液中に採取する。有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物をヘプタン/酢酸エチル(55/45)混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標題の化合物(1.8g、84%)を白色固体の形態で得る。[M+H+] = 631.5
エタノール(40ml)中の、トランス-N-[5-[((2S)-3-{ベンジル[4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル]アミノ}-2-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2-(ベンジルオキシ)フェニル]メタンスルホンアミド(0.8 g、1.26 mmol)および10%パラジウム炭素(0.2 g、水中、50%)の混合物を水素雰囲気下に置き、2時間撹拌する。反応混合物をセライトを通してろ過する。溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカゲル(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、15分間で95/5〜80/20のグラジエント)により精製して、トランス-N-{2-ヒドロキシ-5-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{[4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル]アミノ}プロピル)オキシ]フェニル}メタンスルホンアミドを白色固体(0.24 g、67%)の形態で得る。
融点=85-90℃; [M+H+] = 451.4; 1H NMR (d6-DMSO 300 MHz): 1.15 (dd, 2H), 1.38 (dd, 2H), 1.68-1.8 (m, 2H), 1.85-2 (m, 2H), 2.25-2.52 (m, 3H), 2.61 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.7-3.9 (m, 3H), 6.55 (dd, 1H), 6.65 (d, 2H), 6.75-6.8 (m, 2H), 6.95 (d, 2H)
エタノール(16 ml)中の、エチル トランス-(4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)アセテート(0.26 mmol)および10%パラジウム炭素(水中、50%)(0.25 g)の混合物を、水素雰囲気下に置き、7時間撹拌する。反応混合物をセライトを通してろ過する。溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカゲル(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、30分間で99/1〜85/15のグラジエント)により精製して、エチル トランス-(4-{4-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)アセテート(0.08 g、54%)を白色固体の形態で得る。
融点=60-70℃; [M+H+] = 537.6; 1H NMR (d6-DMSO + D2O, 200 MHz): 1.1-1.5 (m, 4H), 1.2 (t, 3H), 1.65-1.8 (m, 2H), 1.85-2 (m, 2H), 2.3-2.85 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 3.7-3.9 (m, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.7 (s, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.7-6.85 (m, 4H), 7.08 (d, 2H)
エタノール(10ml)中の、エチル トランス-(4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルフォニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)アセテート(0.36 g、0.49 mol)および、1モルの水酸化ナトリウム水溶液(6 ml)の混合物を、45℃で22時間加熱する。 次いで、溶媒を減圧下に蒸発させ、水を加える。その後、1モルの塩酸水溶液を加えてpH = 1とする。ろ過し、真空下に乾燥して、標題の物質(0.3 g、89%)を白色固体の形態で得る。[M+H+] = 689.7
テトラヒドロフラン(5ml)とエタノール(5ml)の混液中の、トランス-(4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)酢酸(0.3g、0.44 mmol)および10%パラジウム炭素(水中、50%)(0.20 g)の混合物を水素雰囲気下に置き、4時間撹拌する。反応混合物をセライトを通してろ過する。溶媒を減圧下に蒸発させ、C18グラフトシリカ(溶離液:水/アセトニトリル、15分間で95/5〜5/95のグラジエント)により精製して、トランス-(4-{4-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)酢酸(0.07 g、32%)を白色固体の形態で得る。
融点=160-170℃; [M+H+] = 509.6; 1H NMR (d6-DMSO + D2O, 200 MHz): 1.1-1.45 (m, 4H), 1.6-2 (m, 4H), 2.1-2.25 (m, 1H), 2.6-3.1 (m, 2H), 2.6-3.1 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 3.75-3.9 (m, 2H), 4-4.15 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 6.55-6.82 (m, 5H), 7.05 (d, 2H)
ジクロロメタン(5ml)中の、トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]安息香酸(製造例3)(0.3 g、0.45 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.78 g、0.91 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(0.175 g、0.91mmol)、トリエチルアミン(0.19 ml)およびL-バリンエチルエステル塩酸塩(0.165 g、0.91 mmol)の溶液を、24時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させる。ジクロロメタンおよび水を加え、有機相を3回水洗する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。エチル トランス-(2S)-2-[(4-{4-[ベンジル(2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}シクロヘキシル)ベンゾイル]アミノ]-3-メチルブタノエート(0.35 g、98%)を黄色油状の形態で得る。[M+H+] = 786
エタノール(15 ml)中の、エチル トランス-(2S)-2-[(4-{4-[ベンジル(2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}シクロヘキシル)ベンゾイル]アミノ]-3-メチルブタノエート(1.35 g、0.35 mmol)およびパラジウム炭素 (10% Pd、水中50%)(0.177 g)の懸濁液を、水素雰囲気下に置き、3時間撹拌する。次いで、触媒をろ去し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカゲル(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア、30分間で99/1/0.1〜85/15/1.5のグラジエント)により精製して、標題の化合物(0.138 g、44%)を白色固体の形態で得る。
融点=65-75℃; 1H NMR (d6-DMSO + D2O, 200 MHz): 0.92 (t, 3H), 1.1-1.35 (m, 8H), 1.35-1.6 (m, 2H), 1.7-2.25 (m, 5H), 2.4-2.8 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 3.6-3.9 (m, 3H), 4-4.2 (m, 2H), 4.25 (t, 1H), 6.6 (dd, 1H), 6.68-6.8 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.78 (d, 2H)
ジクロロメタン(5 ml)中の、トランス-4-{4-(ベンジル((2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル}安息香酸(製造例3)(0.3 g、0.45 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.78 g、0.91 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.175 g、0.91 mmol)、トリエチルアミン(0.19 ml)およびL-フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩(0.165 g、0.91 mmol)の溶液を24時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させる。ジクロロメタンおよび水を加え、有機相を3回水洗する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シリカゲル(溶離液:ジクロロメタン/メタノール 35分間で100/00〜90/10のグラジエント)により精製して、上記の物質(0.350 g、92%)を白色固体の形態で得る。[M+H+] = 835
エタノール(9.3 ml)中の、エチル トランス-N-(4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}ベンゾイル)-L-フェニルアラニネート(0.35 g、0.24 mmol)および1モルの水酸化ナトリウム水溶液(1.7 ml)の混合物を、45℃で3時間加熱する。次いで、溶媒を減圧下に蒸発させ、水を加える。1モルの塩酸水溶液を加えてpH = 1とする。ろ過し、真空下で乾燥して、標題の化合物(0.2 g、59%)を白色固体の形態で得る。 [M+H+] = 807
エタノール(15 ml)中の、トランス-N-(4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}ベンゾイル)-L-フェニルアラニン(0.2 g、0.248 mmol)および10%パラジウム炭素(水中50%)(0.1 g) の混合物を水素雰囲気下に置き、3時間撹拌する。反応混合物を、セライトを通してろ過する。溶媒を減圧下に蒸発させ、C18グラフトシリカ(溶離液:水/アセトニトリル、15分間で95/5〜5/95のグラジエント)により精製して、トランス-N-(4-{4-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロピル)アミノ]シクロヘキシル}ベンゾイル)-L-フェニルアラニン(0.049 g、31%)を白色固体の形態で得る。
融点 >230℃; [M+H+] = 626.4; 1H NMR (d6-DMSO + D2O, 200 MHz): 1.1-1.65 (m, 6H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.2-2.38 (m, 1H), 2.7-3.3 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 3.75-3.9 (m, 3H), 4-4.2 (m, 1H), 4.25-4.4 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.75-6.9 (m, 2H), 7-7.3 (m, 7H), 7.68 (d, 2H)
ジクロロメタン(4 ml)とアセトニトリル(0.8 ml)の混液中の、トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]安息香酸(製造例4)(0.3 g、0.441 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.78 g、0.91 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.169 g、0.88 mmol)、トリエチルアミン(0.184 ml)およびフェニルヒドラジン(0.095 g、0.88 mmol)の溶液を48時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させる。ジクロロメタンおよび水を加え、有機相を3回水洗する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シリカゲル(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、10分間60/40、10分間で60/40〜40/60、次いで20分間40/60のグラジエント)により精製して、上記の物質(0.166 g、50%)を白色固体の形態で得る。 [M+H+] = 734.7
エタノール(3.9 ml)とテトラヒドロフラン(2.93 ml) の混液中の、トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]-N'-フェニルベンゾヒドラジド(0.166 g、0.226 mol)および10%パラジウム炭素(水中50%)(0.1 g)の混合物を、水素雰囲気下に置き、48時間撹拌する。触媒をろ去し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカゲル(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア、30分間で99/1/0.1〜85/15/1.5のグラジエント)により精製して、標題の化合物(0.02 g、16%)を白色固体の形態で得る。
融点125℃; [M+H+] = 554; 1H NMR (d6-DMSO, 200 MHz): 1.0-1.6 (m, 4H), 1.7-2.1 (m, 4H), 2.35-2.8 (m, 4H), 2.7-3.3 (m, 4H), 3.2 (s, 3H), 3.7-3.95 (m, 3H), 4-4.2 (m, 1H), 4.25-4.4 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.6-7.4 (m, 9H), 7.75-7.9 (m, 3H)
ジクロロメタン(4 ml)とアセトニトリル(0.8 ml)の混液中の、トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]安息香酸(製造例4)(0.3 g、0.441 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.78 g、0.91 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.169 g、0.88 mmol)、トリエチルアミン(0.184 ml)および4-フルオロベンジルアミン(0.11 g、0.88 mmol)の溶液を、48時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させる。ジクロロメタンおよび水を加え、有機相を3回水洗する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シリカゲル(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、10分間60/40、10分間で60/40〜40/60、次いで20分間40/60のグラジエント)により精製して、上記の物質(0.232 g、70%)を白色固体の形態で得る。 [M+H+] = 751.5
エタノール(5.3 ml)とテトラヒドロフラン(4.02 ml) の混液中の、トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド(0.166 g、0.226 mmol)および10%パラジウム炭素(水中50%)(0.117 g)の混合物を、水素雰囲気下に置き、48時間撹拌する。次いで、触媒をろ去し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカゲル(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア、30分間で99/1/0.1〜85/15/1.5のグラジエント)により精製して、標題の化合物(0.92 g、52%)を白色固体の形態で得る。
融点 110℃; [M+H+] = 571; 1H NMR (d6-DMSO, 500 MHz): 1.12-1.2 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.9-2 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.6-2.68 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.75-3.95 (m, 3H), 4.4 (s, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.08-7.2 (m, 4H), 7.28-7.3 (m, 3H), 7.74 (d, 2H)
ジクロロメタン(4 ml)とアセトニトリル(0.8 ml)の混液中の、トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]安息香酸(製造例3)(0.3 g、0.45 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.78 g、0.91 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.175 g、0.91 mmol)、トリエチルアミン(0.19 ml)およびトリプタミン(0.138 g、0.86mmol)の溶液を24時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させる。ジクロロメタンおよび水を加え、有機相を3回水洗する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シリカゲル(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、10分間60/40、10分間で60/40〜40/60、次いで20分間40/60のグラジエント)により精製して、標題の化合物(0.246 g、58%)を白色固体の形態で得る。 [M+H+] = 801.6
エタノール(5.4 ml)とテトラヒドロフラン(4 ml)の混液中の、トランス-4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-ベンジルオキシ]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}シクロヘキシル}-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]ベンズアミド(0.246 g、0.3 mmol)およびパラジウム炭素(10% Pd、水中50%)の懸濁液を、水素雰囲気下に置き、3時間撹拌する。次いで、触媒をろ去し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカゲル(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア、30分間で99/1/0.1〜85/15/1.5のグラジエント)により精製して、標題の化合物(0.076 g, 40%)を白色固体の形態で得る。
融点125℃; [M+H+] = 621; 1H NMR (d6-DMSO, 200 MHz): 1-1.2 (m, 2H), 1.3-1.55 (m, 2H), 1.7-2 (m, 4H), 2.4-3 (m, 6H), 2.9 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.8-3.95 (m, 3H), 6.6 (dd, 1H), 6.7-6.85 (m, 2H), 6.9-7.2 (m, 3H), 7.25-7.4 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 8.4-8.5 (m, 1H)
エタノール(75 ml) 中の、塩基の形態にあるエチル トランス-2-{4-{[4-ベンジルアミノ]シクロヘキシル}フェノキシ}-2,2-ジメチルアセテート(1.9 g、4.8 mmol)および10%パラジウム炭素(0.1 g)の混合物を、40℃で水素雰囲気下に置き、7時間撹拌する。反応混合物を、セライトを通してろ過する。溶媒を減圧下に蒸発させ、エチル トランス-2-[4-(4-アミノシクロヘキシル)フェノキシ]-2,2-ジメチルアセテート(0.660 g)を黄色油状の形態で得る。これをエタノール(5 ml)中に溶解し、溶液をエタノール中のHCl溶液(9N) で酸性にし、このようにして得られる固体(0.530 g、72%)をろ取する。融点:240-242℃
エタノール(25 ml)中の、(2S)-2-{[4-(ベンジルオキシ)-3-(ブチルスルフィニル)フェ
ノキシ]メチル}オキシラン(0.742 g、2.06 mmol)(WO 99/65895に開示された方法と同様
にして、メチルスルホキシドの代わりにブチルスルホキシドから出発し、(S)-(+)-グリシジルノシレート;[α]D = +1.9 (c = 1%, MeOH)を用いることにより得られる)およびエチル トランス-2-[4-(4-アミノシクロヘキシル)フェノキシ]-2,2-ジメチルアセテート塩酸塩(0.666 g、2.18 mmol) の混合物を還流下に一夜加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させ
、得られた物質をメチレンクロライド/メタノール/水性アンモニア(95/5/0.5)の混液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。標題の化合物(0.730 g、53%)
を黄色油状の形態で得る。
アセテート
トリフルオロ酢酸(12ml)中の、エチル トランス-2-{4-[4-({(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(ブチルスルフィニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ}-2,2-ジメチルアセテート(0.720 g、1.08 mmol)の溶液を、60℃で3時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルで処理する。有機相を分離し、乾燥し、ろ過し、真空下に蒸発させる。このようにして得られる物質を、メチレンクロライド/メタノール/水性アンモニア(9/1/0.1)混液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。標題の化合物(0.31 g、50%)を固体の形態で得る。
融点58-60℃; [M+H+] = 576; 1H NMR (d6-DMSO, 313K): 0.86 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.05-1.24 (m, 2H), 1.27-1.46 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.60-1.72
(m, 1H), 1.77 (bd, 2H, J = 13 Hz), 1.96 (bd, 2H, J = 13 Hz), 2.30-2.47 (m, 2H),
2.58-2.83 (m, 3H), 2.93-3.09 (m, 1H), 3.74-3.89 (m, 2H), 3.89-3.98 (m, 1H), 4.16 (q, 2H, J = 7 Hz), 6.71 (m, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.92 (dd, 1H, Ja = 9 Hz, Jb = 3 Hz); 7.07 (d, 1H, J = 3 Hz); 7.10 (m, 2H)
この表において、:
−「塩」の欄における「−」は遊離塩基の形態にある化合物を表し、
− Me、Et、iPr、nBu、iBu、PhおよびBnは、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニルおよびベンジル基をそれぞれ表す。
賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
Claims (10)
- 式(I):
R2は以下の基:
・-S(O)z(C1-C4)アルキル基(ここで、zは1または2である)、
・-NHSO2(C1-C4)アルキル基、または
・-NHSO2-フェニル基、
のうちの一つから選択され;そして
R3は、以下の基:
・-X-R4基(ここで、Xは酸素原子を表し、R4は水素原子または式-CR5R6-COOR7(ここで、R5、R6およびR7は、互いに独立して、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表す)の基を表す)
・ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基および(C1-C4)アルコキシ基から選択される1つの基で任意に置換されてもよい、あるいはジオキソラン基と縮合していてもよいフェニル基、
・-CO-NR8R9基(ここで、R8は水素原子を表し、R9は以下の基:
−式-(CH2)n-A(ここで、nは0、1、2、3または4であり、Aはインドリル、フルオレニルまたはフェニル基を表し、該フェニル基はハロゲン原子で置換されている)の基、
− -NH-フェニル基(ここで、フェニル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい)、または
−式-CH(R10)-(CH2)n-COOR11(ここで、nは0、1、2または3であり、R11は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、R10は
・水素原子、
・(C1-C4)アルキル基、
・-COOR12基(ここで、R12は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表す)または
・-CH2-フェニル基(ここで、フェニル基はヒドロキシ基で任意に置換されていてもよい)を表す)の基のうちの一つから選択される)、または
・2-[N-(2-メトキシ)エチル-N-アセチルアミノ]エトキシ基
のうちの一つから選択される、
但し、R3が2-[N-(2-メトキシ)エチル-N-アセチルアミノ]エトキシ基であるとき、R1は水素であり、R2は-SO2CH3である]
に相当し、塩基または酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にある化合物。 - R2が-SO2(C1-C4)アルキルまたは-NHSO2(C1-C4)アルキル基を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にある請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R3が以下の基:
・-X-R4基(ここで、XおよびR4は請求項1で定義されたとおりである)、
・ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基および(C1-C4)アルコキシ基から選択される1つの基で任意に置換されてもよい、あるいはジオキソラン基と縮合していてもよいフェニル基、または
・-CO-NR8R9基(ここで、R8は請求項1で定義されたとおりであり、R9は以下の基:
-式-(CH2)n-A(ここで、nは0、1、2、3または4であり、Aはインドリル、フルオレニルもしくはフェニル基を表し、該フェニル基はハロゲン原子で置換されている)の基、
− -NH-フェニル基(ここで、フェニル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい)、または
−式CH(R10)-(CH2)n-COOR11(ここで、nは0、1、2または3であり、R10およびR11は請求項1で定義されたとおりである)の基のうちの一つから選択される)
のうちの一つから選択されることを特徴とする、塩基または付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にある請求項1または2に記載の化合物。 - R3が-CO-NHR9基(ここで、R9は以下の基:
−式-(CH2)n-A(ここで、nは0、1、2、3または4であり、Aはインドリル、フルオレニルまたはフェニル基を表し、該フェニル基はハロゲン原子で置換されている)の基、
− -NH-フェニル基(ここで、フェニル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい)、または
−式-CH(R10)-(CH2)n-COOR11(ここで、nは0、1、2または3であり、R10およびR11は請求項1で定義されたとおりである)の基のうちの一つから選択される)
を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にある請求項3に記載の化合物。 - トランス-N-{5-[((2S)-3-{[4-[(4-メチルフェニル)フェニル]シクロヘキシル]アミノ}-2-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2-ヒドロキシフェニル}メタンスルホンアミド、
トランス-N-{5-[((2S)-3-{[4-[(3,4-メチレンジオキシフェニル)フェニル]シクロヘキシル]アミノ}-2-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2-ヒドロキシフェニル}メタンスルホンアミド、
エチル トランス-N-(4-{4-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロピル)アミノ]シクロヘキシル}ベンゾイル)-L-バリネートおよび
エチル トランス-2-{4-[4-({(2S)-3-[3-(メチルスルホニルアミノ)-4-ヒドロキシフェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]フェノキシ}-2,2-ジメチルアセテート
からなる群から選択される化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される酸との付加塩、またはこの化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬。 - 活性成分として請求項7記載の式(I)の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
- β3受容体が関与する疾患の治療剤である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 腸運動のモジュレーターとして、脂肪分解剤、抗肥満薬、抗糖尿病薬、抗緑内障薬または瘢痕形成剤として、子宮収縮抑制剤として、早期陣痛の予防または遅延のための子宮収縮抑制薬としての、炎症性腸疾患のような胃腸疾患、例えば過敏性腸症候群(IBS)または炎症性腸疾患(IBD)の治療剤、向精神薬または抗鬱剤としての、月経困難症の治療剤および/または予防剤、ならびに尿失禁の治療剤としての、請求項8に記載の医薬組成物。
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