JPH11512422A

JPH11512422A - ベンゾチアゾロン誘導体

Info

Publication number: JPH11512422A
Application number: JP9511752A
Authority: JP
Inventors: ボナート，ロジヤー・ビクター; ブラウン，ロジヤー・チヤールズ; ケイジ，ピーター・アラン; インス，フランシス; ペロドー，ガリー
Original assignee: アストラ・フアーマシユウテイカルズ・リミテツド
Priority date: 1995-09-15
Filing date: 1996-09-12
Publication date: 1999-10-26
Anticipated expiration: 2016-09-12
Also published as: IL123639A; CN1073098C; NZ332395A; EE03395B1; NZ332397A; EP0850232B1; AU706094B2; MX9801963A; BR9610316A; US5977384A; IL141956A0; TW356468B; MY113518A; TR199800457T2; SK29598A3; CY2227B1; AU6937196A; NO310721B1; PT850232E; NO981104D0

Abstract

(57)【要約】式Ｉ（式中、Ｘは-SO₂NH-または-NHSO₂-を示し、ｐ、ｑおよびｒは独立して２または３を示し、Ｙは場合によってはアルキルもしくはハロゲンにより置換されているチエニルまたは場合によってはアルキルもしくはハロゲンによって置換されていてもよいフェニルチオ−またはフェニルを示し、そしてそれぞれのＲは独立してＨまたはアルキルを示す）の化合物（その光学的異性体を包含する）並びにその医薬的に許容し得る塩、エステルおよびアミド。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾチアゾロン誘導体発明の分野本発明は、新規なベンゾチアゾロン誘導体、特に新規な７−（２−アミノエチル）−ベンゾチアゾロン誘導体、およびこれらの化合物の製法、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を使用した治療方法に関するものである。これらの化合物は、ドーパミンDA₂−受容体アゴニストおよびβ₂−アドレナリン受容体アゴニストである。背景ベンゾチアゾロン誘導体は既知である。例えば、国際特許出願公開番号WO 92 ／08708およびWO 93／23385は、生物学的に活性なアミン、特に、β₂−アドレナリン受容体アゴニストおよびドーパミンDA₂−受容体アゴニストであり、そして閉塞性気道疾患の治療に適用される生物学的に活性なアミノエチルベンゾチアゾロン誘導体を開示している。 WO 93／24473は、式（式中、ＸおよびＹは、独立して、-S(O)_n-または-O-であり；ｎは、０、１または２であり；ｐ、ｑおよびｒは、独立して２または３であり；Ｚは、場合によってはハロゲン、OR¹、NO₂またはNR²R³によって置換されているフェニルであるか；またはＺは、５または６員のＮ、ＯもしくはＳ含有複素環であり；そしてR¹、 R²およびR³は独立して水素またはC₁〜C₆のアルキルである）の７−（２−アミノエチル）−ベンゾチアゾロン化合物を開示している。これらの化合物は、β₂−アドレナリン受容体アゴニストおよびドーパミンD A₂−受容体アゴニストであり、そして閉塞性気道疾患の処理に適用される。本発明者等は、ドーパミンDA₂−受容体アゴニストおよびβ₂−アドレナリン受容体アゴニストとして有用である新規な７−（２−アミノエチル）−ベンゾチアゾロン誘導体の一群を見出した。発明の概要したがって、本発明の一見地においては、式Ｉ（式中、ＸＦ、-SO₂NH-または-NHSO₂-を示し、ｐ、ｑおよびｒは、独立して２または３を示し、Ｙは、場合によってはアルキルもしくはハロゲンにより置換されているチエニル、または場合によってはアルキルもしくはハロゲンにより置換されているフェニルチオ−またはフェニルを示し、そしてそれぞれのＲは、独立してＨまたはアルキルを示す）の化合物（その光学的異性体を包含する）並びにその医薬的に許容し得る塩、エステルおよびアミドが提供される。これらの化合物は、薬理学的に活性である。これらの化合物は、ドーパミンDA₂−受容体アゴニスト作用およびβ₂−アドレナリン受容体アゴニスト作用を示す。これらの化合物は、殆どまたは全くα₁−アドレナリン受容体アゴニスト作用を示さない。これらの化合物は、有利な作用の期間およびDA₂／B₂比を有している。好ましくは、上記式Ｉにおけるｑは２である。ｒは、好ましくは２である。Ｙがアルキルにより置換されたフェニルである場合は、アルキル基は、好ましくはC₁〜C₆の基、例えばC₁またはC₂の基、もっとも好ましくはメチルである。Ｙがハロゲンにより置換されたフェニルである場合は、ハロゲン置換分は、好ましくは塩素または弗素置換分である。本発明の好ましい化合物は、ＸがSO₂NHであり、ｐが３でありそしてｑおよびｒがそれぞれ２である式Ｉの化合物である。他の好ましい化合物は、ＸがNHSO₂ であり、そしてｐ、ｑおよびｒがすべて２である式Ｉの化合物である。式Ｉの化合物の適当な医薬的に許容し得る塩は、無機酸および有機酸から誘導された酸付加塩を包含する。化合物は、また、適当な塩基で塩を形成することもできる。適当な塩の例としては、塩酸塩、クエン酸塩、Ｄ、Ｌ−乳酸塩、半硫酸塩、半酒石酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、半フマール酸塩、安息香酸塩、キシナホエート、半コハク酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、半エムボネート、半マレイン酸塩、Ｄ−樟脳スルホン酸塩、10−ウンデカン酸塩、マンデル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、５−メチルサリチル酸塩、サッカリン酸塩、モノメチルスベリン酸塩、半スベリン酸塩およびジフェニル酢酸塩を包含する。式Ｉの化合物の適当な医薬的に許容し得るエステルには、フェニルアルキルおよびアルキルエステルが含まれる。適当なアミドには、置換されないまたはモノもしくはジ置換されたアルキルまたはフェニルアミドを包含する。本発明のもっとも好ましい化合物は、好ましくは塩形態そしてもっとも好ましくは塩酸塩としての、３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール− ７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−（２−フェニルエトキシ）エチル〕プロパンスルホンアミド；Ｎ−〔２−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕エチル〕−２−（２−フェニルエトキシ）エタンスルホンアミド；３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール− ７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−〔２−（５−メチル−２−チエニル）エトキシ〕エチル〕プロパンスルホンアミド；Ｎ−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕エチル〕−３−〔２− （４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕プロパンスルホンアミド；Ｎ−〔２−〔２−（４−クロロフェニル）エトキシ〕エトキシ〕エチル〕−３ −〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７− イル）エチルアミノ〕プロパンスルホンアミド；３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール− ７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕エチル〕プロパンスルホンアミド； (R,S)−３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−（２−フェニル−１−プロポキシ）エチル〕プロパンスルホンアミド；３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール− ７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕エチル〕プロパンスルホンアミド；および３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール− ７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−（２−フェニルチオエトキシ）エチル〕プロパンスルホンアミドである。本発明は、また、還元剤の存在下における、式III （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは、上述した通りである）の化合物による式II の化合物の選択的還元的アルキル化からなる式Ｉの化合物の製造方法を提供する。還元剤は、普通のまたは上昇した温度および圧力で、反応溶剤としてアルコール、例えばエタノール、またはエステル、例えば酢酸エチル、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランまたは水、あるいは溶剤の混合物を使用した、触媒、例えば支持体、例えば木炭上の白金、酸化白金、パラジウム、酸化パラジウム、ラネーニッケルまたはロジウムの存在下における水素であることができる。好ましい温度は、室温である。好ましい圧力は、１〜３気圧である。またはこのようにする代わりに、還元剤は、水素化硼素ナトリウムまたは金属の水素化物、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムであることができる。水素化物還元剤の場合に使用される適当な溶剤は、使用される特定の水素化物に依存しそして当該技術に精通する者によく知られている。適当な溶剤には、アルコール、例えばエタノールまたはメタノールを含まれる。この方法によって、中間体イミン化合物が生成し、これを記載した条件下で還元して式Ｉの化合物が得られる。式IIの化合物は、既知の方法によって、例えばJ．Med．Chem．1987，30，1116 に記載されている方法によって製造することができる。式IIIのアルデヒドは、それ自体既知の多数の方法において製造することができる。例えば、イソチアゾリジンジオキシド（例えば実施例１ｃにおけるような）を、トルエン中でDIBALで還元することができ；アセタール（例えば実施例２ｂにおけるような）を、70％水性酢酸で加水分解することができ；そしてエステル（例えば実施例３ｄにおけるような）を、トルエン中でDIBALで還元することができる。あるプレカーサー化合物の特定の合成は、実施例に記載されておりそして種々な標的に適用することができる。式IIIのアルデヒドは、また、DMSO、DCCおよび無水の燐酸を使用した、またはピリジニウムクロロクロメートもしくはピリジニウムジクロメートを使用した部分的酸化によって、相当するアルコールから製造することもできる。合本発明は、また、式IV （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは上述した通りである）の化合物の選択的還元からなる式Ｉの化合物を製造する他の方法を提供する。適当な還元剤には、求電子還元剤、例えばジボランおよびアラン（水素化アルミニウム）、または求核還元剤、例えばナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物のような複合金属水素化物が含まれる。好ましい還元剤は、ジボランである。溶剤は、反応条件に対して不活性でなければならない。非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは1,2−ジメトキシエタンが好ましい。反応は、約０℃〜100℃の温度、好ましくは還流温度で実施することができる。式IVの化合物は、慣用の手段によって、式IIのアミンと式Ｖの適当な酸または相当する酸クロライドとをカップリングすることによって製造することができる。例えば、カップリングは、SheehanおよびHess，J．Am．Chem ．Soc.，1955，77，1067の方法を使用してジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下において；またはStaab，Angew．Chem．Int．Ed. Engl．1962，1，351に記載されているように1,1′−カルボニルジイミダゾールの存在下において；または実施例１ｅの操作によるDMFのような溶剤中におけるブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下において遂行することができる。この方法に対して必要な酸は、実施例１ｂの操作による水性メタノール中の水酸化リチウムでの加水分解によって、相当するエステルから得られることができる。実施例１ａ、２ｄ、３ｄ、４ｆ、５ｄ、６ｄ、７ｄ、８ｄおよび９ｄは、エステルを形成する特定の方法を記載する。これらの方法は、式IIのアミンとカップリングさせるための他の酸を形成する他のエステルを得るために適用することができる。酸クロライドは、例えば周囲温度〜還流温度におけるトルエン中の塩化オキザリルまたは塩化チオニルとの反応によって、酸から製造することができる。本発明の化合物は、同様に、いつくかの他の方法によって製造することができる。式VI （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは、上述した通りでありそしてＬは良好な脱離基、例えばハライド、例えばクロライド、ブロマイドもしくはアイオダイド、またはアルキル−もしくはアリール−スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシである）のアルキル化剤による式IIの化合物またはその塩、エステルもしくはアミドのアルキル化はこのような方法の一つである。この反応は、例えば塩基、例えば無機塩基、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または有機塩基、例えばトリエチルアミン、N,N′−ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンの存在下において実施することができる。反応は、周囲温度〜溶剤の還流温度で、溶剤、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、ケトン、例えばブタノンまたはメチルイソブチルケトン、置換されたアミド、例えばジメチルホルムアミド、または塩素化炭化水素例えばクロロホルム中において遂行することができる。式VIのアルキル化剤は、当該技術に精通する者に知られている方法によって、相当するアルコール（すなわち、ＬがOHを示す化合物）から製造することができる。例えば、該アルコールをハロゲン化剤と反応させてＬがハロゲン原子を示す式VIの化合物を得ることができる。適当なハロゲン化剤には、例えばトリフェニルホスフィン−テトラハロゲノメタン付加物（有利には、反応系内において、例えばトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素の反応によって形成される）が含まれる。反応は例えば、０〜30℃の範囲の温度で、溶剤、例えばアセトニトリル、または塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンの存在下で行うことができる。他の方法は、式VII （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは上述した通りである）の化合物の選択的還元である。適当な還元剤には、求電子還元剤、例えばジボランおよびアラン（水素化アルミニウム）または求核還元剤、例えば複合金属水素化物、例えばナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物が含まれる。好ましい還元剤は、ジボランである。溶剤は、反応条件に対して不活性でなければならない。非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは1,2−ジメトキシエタンが好ましい。反応は、約０℃〜100℃の温度、好ましくは還流温度で実施することができる。式VIIの化合物は、慣用の手段によるアミンと酸または酸クロライドとのカップリングによって製造することができる。例えば、カップリングは、式IVの化合物に関して上述したようなジシクロヘキシルカルボジイミドまたは1,1′−カルボニルジイミダゾールまたはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下において遂行することができる。カップリング反応に対して必要なアミンは、塩基の存在下において式VI（式中、Ｌは良好な脱離基、例えばハライド、例えばクロライドまたはブロマイドを示す）の化合物をフタルイミドと反応させることによって製造することができる。それから、得られたイミドをエタノール中でヒドラジン水和物で処理して脱離基がアミノ基によって製造された式VIの化合物を得る。上記方法において、出発物質中に存在する官能基、例えばヒドロキシまたはアミノ基は保護されている必要がある。適当な保護基およびこれらの保護基を除去する方法は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”by T.W．Gree neおよびP.G.M．Wuts，John Wiley and Son Inc.，1991に記載されている。式Ｉの化合物を製造する他の方法は、１個または２個以上の官能基が保護されている式Ｉの相当する保護された化合物から保護基を除去しそして望ましいまたは必要である場合は、式Ｉの得られた化合物をその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはアミドに変換するか、またはその反応にすることができる。医薬的に許容し得る塩は、例えば適当な溶剤の存在下において式Ｉの化合物を適当な酸と反応させることによって製造することができる。式Ｉの化合物の医薬的に許容し得るエステルは、慣用の技術、例えばエステル化またはエステル変換によって製造することができる。式Ｉの化合物の医薬的に許容し得るアミドは、慣用の技術、例えば式Ｉの化合物を酸または酸クロライドと反応させることによって製造することができる。式IVの中間体は、新規でありしたがって本発明の他の見地によれば式VI （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは上述した通りである）の化合物が提供される。上述した式VIIの中間体もまた新規でありしたがって、また、本発明により提供される。さらに、上述した式IIIのアルデヒドは、新規でありそして本発明により提供される。さらに、式Ｖの酸および相当する酸クロライドは、新規でありそして本発明により提供される。式Ｉの化合物並びにその塩、エステルおよびアミドは、ドーパミンDA₂−受容体アゴニストである。牛の下垂膜におけるDA₂−受容体結合部位に対する試験化合物の結合親和性は、それぞれ非加水分解性GTP類似体の不在下または存在下における〔³H〕−Ｎ−ｎ−プロピルノルアポモルフィンおよび〔³H〕−スピロペロンの置換から測定することができる。D.R．Sibley，A．DeLeanおよびI．Creese 、下垂体前葉ドーパミン受容体、D-2ドーパミン受容体の相互変換性高および低親和性状態の証明、J．Biol．Chem.，1982，257(11)，6354-6361。DA₂−受容体活性は、また、BrownおよびO'Connor，Br．J．Pharmacol.，1981，73，189Pにより記載されているような、機能スクリーン、ウサギの単離された耳動脈において証明することもできる。化合物は、また、β₂−アドレナリン受容体アゴニストである。この活性は、I.G．Dougall，D．Harper，D.M．JacksonおよびP．Leff， Br．J．Pharmacol．1991，104，1057に記載されているようなモルモットの単離された気管において証明することができる。α₁−受容体活性は、本明細書の薬理学的実施例に記載したウサギの単離された耳動脈スクリーンを使用して分析することができる。したがって式Ｉの化合物並びにその塩、エステルおよびアミドは、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息（例えば遅発型喘息および気道過応答）を包含する喘息および気管支炎などのような状態を包含する気道疾患（例えばUK特許20 22078およびBr．J．Pharmaol.，1987，24，4983参照）の治療に使用するために適用される。式Ｉの化合物並びにその塩、エステルおよびアミドは、また、種々な他の状態、例えば炎症性およびアレルギー性皮膚疾患、癌、例えば小細胞肺癌、うつ血性心不全および緑内障の治療に使用するために適用される。本明細書において使用される“治療”なる用語は、予防ならびに疾患の症候の軽減を包含する。したがって、本発明の他の見地においては、治療における式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはアミドの使用が提供される。さらに、閉塞性気道疾患の治療、特に喘息または慢性気管支炎の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはアミドの使用が提供される。さらに、本発明は式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはアミドの治療的に有効な量を、罹患したまたは疾患に感受性である患者に投与することからなる気道疾患の治療方法が提供される。典型的な一日当りの単位投与量は、例えば局所投与に体しては１μg〜10mg、好ましくは10〜500μgであって、例えば２または３回に分割される、または経口的投与に対しては10μg〜100mg、好ましくは100μg〜10mgであって、例えば２または３回に分割される。式Ｉの化合物並びにその塩、エステルおよびアミドは、それ自体でまたは適当な医薬組成物の形態で使用することができる。投与は、吸入によってならびに他の経路によって、例えば経口的または静脈内投与によって行うことができる。鼻または肺投与は、適当な吸入デバイスを経て達成することができる。例えば、軽量投与吸入デバイスを使用して、付加的な賦形剤、例えばエタノール、界面活性剤、滑沢剤および安定剤を加えてまたは加えないで、適当な発射剤に分散した化合物を投与することができる。適当な発射剤には、炭化水素、クロロフルオロ炭素およびヒドロフルオロアルカン発射剤または何れかのこのような発射剤の混合物が含まれる。特に好ましい発射剤は、Ｐ134ａおよびＰ227でありそしてこれらの発射剤のそれぞれは単独でまたは例えば相互に組み合わされた他の発射剤および（または）界面活性剤および（または）他の賦形剤と組み合わせて使用することができる。単一の投与または多数回の投与のデバイスとして、適当なpHおよび（または）緊張性調節剤を加えまたは加えない噴霧水性懸濁液または好ましくは溶剤もまた使用することができる。乾燥粉末吸入器を使用して、化合物を単独でまたは微細な粉末としてもしくは処方された混合物として医薬的に許容し得る担体と組み合わせる投与することができる。乾燥粉末吸入器は、単一の投与または多数回の投与用のものでありそして乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用することができる。計量投与吸入器、噴霧器および乾燥粉末吸入デバイスは、公知でありそして様々なこのようなデバイスを利用することができる。本発明を、決して限定するものではないが、以下の実施例によって説明する。以下の実施例において、温度は摂氏度である。必要な場合は、反応は、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で遂行した。必要な場合は、マトグラフィーは、35〜70ミクロンのFisherマトリックス60シリカを使用して実施した。実施例１３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７ −イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−（２−フェニルエトキシ）エチル〕プロバンスルホンアミド塩酸塩 (a) ３−〔２−（２−フェニルエトキシ）エチルアミノスルホニル〕プロパン酸メチル２−（２−フェニルエトキシ）エタンアミン¹（1.95ｇ）を、室温でジクロロメタン中で撹拌した。トリエチルアミン（3.36ml）次いで３−（クロロスルホニル）プロパン酸メチル²を加えそして混合物を、室温で一夜撹拌した。混合物をさらにジクロロメタンの他の量でうすめ、稀塩酸それから水で洗浄し、それから乾燥(MgSO₄)した。溶剤を真空中で除去して淡黄色の油を得、これをさらにフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤として0.1％エタノール：ジクロロメタン)により精製して淡黄色の油として標記化合物（1.68ｇ）を得た。質量スペクトル：FAB 316(M＋H) ¹H NMR（360 MHz，CDCl₃）δ：2.75(2H，t)，2.85(2H，t)，3.18-3.35(4H，m) ，3.46-3.57(2H，m)，3.60-3.77(5H，m)，4.44(1H，brt)，7.12-7.35(5H，m) ¹Chem．Ber.，1964，97，510-519 ²J．Am．Chem．Soc.，1950，72，128-132 (b) ３−〔２−（２−フェニルエトキシ）エチルアミノスルホニル〕プロパン酸工程(a)の生成物（1.68ｇ）を、メタノール（30ml）に溶解した。水(30ml)中の水酸化リチウム（0.45ｇ）を加えそして混合物を室温で一夜撹拌した。水を加えそして混合物をエーテルで洗浄した。水性層を稀塩酸で酸性にしそしてエーテルで抽出した。エーテル抽出液を水、それからブラインで洗浄し、それから乾燥 (MgSO₄)した。溶剤を、真空中で除去して、白色の固体として標記化合物（0.97 ｇ）を得、これをさらに精製することなしに使用した。融点80〜82°。質量スペクトル：ESI 300(M＋H) ¹H NMR（360 MHz，CDCl₃）δ：2.77-2.95(4H，m)，3.20-3.47(4H，m)，3.51-3 .58(2H，m)，3.69(2H，t)，4.66(1H，t)，7.18-7.38(5H，m) (c) ２−〔２−（２−フェニルエトキシ）エチル〕−３−イソチアゾリジノン− 1,1′−ジオキシド工程(b)の生成物（34ｇ）を、ジメチルホルムアミド（200ml）に溶解した。この撹拌溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール(20.12ｇ)を加えそして混合物を２時間撹拌した。トリエチルアミン（15.7ml）を加えそして混合物を室温で60 時間撹拌した。混合物を稀塩酸に注加しそして酢酸エチル（×３）で抽出した。合した有機抽出液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液それからブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして溶剤を真空中で除去して淡黄色の油を得、これをさらにフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として50％酢酸エチル：石油）によって精製して油として標記化合物（27.4ｇ）を得た。質量スペクトル：ESI 301（M＋NH₄） ¹H NMR（360 MHz，CDCl₃）δ：2.87(2H，t)，2.99(2H，t)，3.51(2H，t)，3.6 4-3.68(4H，m)，3.76(2H，t)，7.18-7.43(5H，m) (d) ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール −７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−（２−フェニルエトキシ）エチル〕プロパンスルホンアミド塩酸塩工程(c)の生成物（0.62ｇ）を、トルエン（20ml）中で撹拌し、それから−70 °に冷却した。水素化アルミニウムジイソブチル(diisobutyl-aluminium hydrid e)（トルエン中の1.5Ｍ、溶液1.6ml）を、温度を−58°以下に保持しながら、15 分にわたって加えた。混合物を10分撹拌した。この時間後、TLCは、出発物質が残っていないことを示した。酢酸エチル（９ml）を、温度を−60°以下に保持しながら、注意深く加えた。混合物を、室温に加温しそして酒石酸カリウムナトリウムの10％水溶液を加えた。１時間撹拌した後、混合物を、酢酸エチル（×３）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥(MgSO₄)しそしてそれから、溶剤約70％を真空中で除去した。メタノール（20ml）を混合物に加えそして再び溶剤約70％を真空中で除去した。これを２回以上反復した。この溶液をメタノール（20ml）でうすめそして７−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン臭化水素酸塩（0.64ｇ）を加えた。pHを氷酢酸でpH４に調節した。水素化シアノホウ素ナトリウム（0.14ｇ）次いで硫酸ナトリウム（50ml）を加えそして混合物を72時間撹拌した。混合物を、濃水酸化アンモニウム水溶液の添加によって塩基性にした。揮発性物質を真空中で除去しそして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてクロロホルム中の10〜25％メタノール）により精製した。物質を、さらに、逆相HPLC（溶離剤として0.1％水性トリフルオロ酢酸中の25％メタノール）によって精製して、塩酸塩に変換した後、白色の固体として標記化合物（0.417ｇ）を得た。融点2 05〜206°。質量スペクトル：FAB 301（M+H） ¹H NMR（360 MHz，d₆DMSO）δ：2.00(2H，t)，2.73-2.92(4H，m)，2.96-3.191 (8H，m)，3.44(2H，t)，3.60(2H，t)，6.75(1H，d)，6.85(1H，d)，7.13-7.35(6 H，m)，892(2H，m)，8.92(2H，s)，11.77(1H，s) 元素分析値（C₂₂H₂₉N₃O₅S₂・HCl）に対する計算値： C 51.20％; H 5.86％; N 8.14％; S 12.43％実測値： C 51.48％; H 6.25％; N 8.41％; S 12.50％他の方法においては、上記工程(a)および(b)を反復し、次いで以下の工程(e) および(f)を実施した。 (e) Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール −７−イル）エチル〕−３−〔２−（２−フェニルエトキシ）エチルアミノスルホニル〕プロパンアミドジメチルホルムアミド（50ml）中の工程(b)からの生成物(3.89ｇ)、７−(２− アミノエチル)−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩（3.22ｇ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPy BroP（6.32ｇ）の溶液を、−15℃に冷却しそしてジイソプロピルエチルアミン(9 .0ml)を５分間にわたって滴加した。溶液を−15℃で５分撹拌し、それから４時間にわたって13℃に加温した。それから、この混合物を、稀塩酸(２Ｎ、500ml) に40分にわたって滴加しそして週末にわたって撹拌した後、固体を濾過によって集めた。この固体を真空中で乾燥して標記化合物（4.5ｇ）を得た。質量スペクトル：FAB 492(M−H) (f) ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール −７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−（２−フェニルエトキシ）エチル〕プロパンスルホンアミド塩酸塩テトラヒドロフラン（２ml）中の工程(e)からの生成物(0.28ｇ)の溶液に、ボランテトラヒドロフラン（１Ｍ溶液2.44ml）を５分にわたって加えた。混合物を、３時間加熱還流しそして冷却後、メタノール（１ml）を注意深く加えた。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をメタノール(５ml)に再溶解しそして濃塩酸（１ml）を加えた。揮発性物質を再び真空中で除去した。残留物を水と酢酸エチルとの間に分配し、水性層を集めそして再び酢酸エチルで抽出した。それから水性層を炭酸水素ナトリウムで塩基性にしそしてクロロホルムで４回抽出した。合したクロロホルム抽出液を乾燥しそして揮発性物質を真空中で除去して、塩酸塩への変換後、標記化合物（0.070ｇ）を得た。実施例２Ｎ−〔２−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕エチル〕−２−（２−フェニルエトキシ）エタンスルホンアミド塩酸塩 (a) ２−（２−フェニルエトキシ）エタンスルホニルクロライド水（40ml）中の２−（２−フェニルエトキシ）エタンチオール（1.0ｇ）の撹拌懸濁液を、５〜10°で20分にわたって塩素で飽和した。混合物を、窒素の流れ下でフラッシュして過剰の塩素を除去した。それから、混合物を、ジクロロメタン（×２）で抽出し、合した有機抽出液を水で洗浄し、それから乾燥(CaCl₂)した。溶剤を真空中で除去して油を得、これをトルエンと一緒に共沸して、黄色の油として標記化合物（1.36ｇ）を得、これをさらに精製することなしに使用した。質量スペクトル：EI 248/250（Ｍ） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃)δ: 2.90(2H，t)，3.74(2H，t)，3.88(2H，t)，3.99( 2H，t)，7.13-7.36(5H，m) (b) Ｎ−（2,2−ジメトキシエチル）−２−（２−フェニルエトキシ）エタンスルホンアミドジクロロメタン（20ml）およびピリジン（0.358ml）中の工程(a)の生成物（1. 0ｇ）の撹拌溶液を、ジクロロメタン(５ml)中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.438ml)の溶液で、５分にわたって滴加処理した。混合物を、室温で２日間撹拌した。混合物を、水で洗浄し、それから乾燥(CaCl₂)した。揮発性物質を真空中で除去してオレンジ色の油を得、これをさらにフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてエーテル）によって精製して、黄色の油として標記化合物（0.42ｇ）を得た。質量スペクトル：335（M＋NH₄） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃)δ: 2.90(2H，t)，3.13(2H，t)，3.26(2H，t)，3.38( 6H，s)，3.73(2H，t)，3.85(2H，t)，4.38(1H，t)，4.46(1H，t)，7.14-7.35(5H ，m) (c) Ｎ−〔２−（２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ）エチル〕−２−（２−フェニルエトキシ）エタンスルホンアミド塩酸塩 70％水性酢酸（５ml）中の工程(b)の生成物(0.26ｇ)の溶液を、２時間100°に加熱した。この時間後に、TLCは、出発物質が残留していないことを示す。溶剤を、真空中で除去した。残留物を、メタノール（10ml）にとりそしてこの撹拌溶液に、７−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2 (3H)−オン臭化水素酸塩(0.238ｇ)、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.038ｇ)次いで酢酸（１滴）を加えた。混合物を、室温で24時間撹拌した。混合物を、濃水酸化アンモニウム水溶液の添加によって塩基性にした。揮発性物質を真空中で除去しそして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてジクロロメタン中の17％エタノール）によって精製して、明るい黄色のゴム状物質を得た。これを、さらに逆相HPLC(溶離剤として0.1％水性トリフルオロ酢酸中の30〜45％アセトニトリル)によって精製して、塩酸塩への変換後、白色の粉末として標記化合物（0.080ｇ）を得た。質量スペクトル：466（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，d₆DMSO)δ: 2.81-2.90(4H，m)，3.04-3.09(4H，brd)，3.26- 3.28(2H，m)，3.24(2H+H₂O)，3.63(2H，s)，3.74(2H，t)，6.78(1H， d)，6.87(1H，d)，7.19-7.30(5H，m)，7.43(1H，t)，9.10(2H，s)，10.16(1H，s )，11.78(1H，s) 元素分析値（C₂₁H₂₇N₃O₅S₂・HCl・0.5H₂O）に対する計算値： C 49.31％; H 5.67％; N 8.22％; S 12.52％実測値： C 49.35％; H 5.69％; N 8.30％; S 11.94％他の方法においては、工程(a)を反復し、次いで以下の工程(d)〜(g)を実施した。 (d)〔２−(２−フェニルエトキシ)エチルスルホニルアミノ〕酢酸メチルジクロロメタン（30ml）中のグリシンメチルエステル塩酸塩（2.52ｇ）の懸濁液を、−18℃で撹拌しそしてジイソプロピルエチルアミン（８ml）を10分にわたって加えた。これに、温度を−５℃以下に保持しながら、ジクロロメタン（10ml ）中の工程(a)からの生成物(2.64ｇ)を10分にわたって滴加した。冷却浴を除去しそして撹拌混合物を、室温に加温した。さらに50分後に、混合物を５％水性硫酸水素カリウムで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして揮発性物質を真空中で除去して、褐色の油として標記化合物（58.5ｇ）を得た。質量スペクトル：FAB 302（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃): 2.90(2H，t)，3.36(2H，t)，3.72-3.85(7H，m)，3. 96(2H，t)，4.70(1H，brs)，7.20-7.31(5H，m) (e) ２−〔（２−フェニルエトキシ）エチルスルホニルアミノ〕酢酸メタノール（30ml）中の工程(d)からの生成物（3.2ｇ）の溶液を、氷浴中で冷却しそして水（７ml）中の水酸化リチウム水和物（1.06ｇ）の溶液で５分にわたって処理した。冷却浴を除去しそして混合物を16時間撹拌した。混合物を濃塩酸（３ml）で酸性にしそしてそれから真空中で約15mlに濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウムと混合しそしてエーテルで抽出した。それから、水性相を飽和硫酸水素カリウム水溶液で再酸性化しそしてエーテルで抽出した。この抽出液を乾燥(MgSO₄)しそして揮発性物質を真空中で除去して固体を得た。生成物を、ジクロロエタン−トルエン混合物からの再結晶によって精製して結晶性の固体として標記化合物（1.57ｇ）を得た。質量スペクトル：FAB 288（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃): 2.90(2H，t)，3.32(2H，t)，3.74-3.78(4H，m)，3. 89(2H，t)，4.66(1H，t)，7.20-7.33(5H，m)，8.07(1H，brs) (f) Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール −７−イル）エチル〕−２−〔２−（２−フェニルエトキシ）エチルスルホニルアミノ〕アセトアミドジメチルホルムアミド（605ml）中の工程(e)からの生成物（70ｇ）の溶液を、 −10℃に冷却しそして1,1′−カルボニルジイミダゾール（39.5ｇ）を加えた。混合物を119分撹拌し、それから温度を−10℃に保持しながら、７−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩（68 .87ｇ）を加え次いでトリエチルアミン（34ml）を３分にわたって滴加した。さらに−10℃で10分後に、混合物を室温に加温しそして24時間撹拌した。それから、この混合物を稀塩酸(２Ｎ、1870ml）に滴加しそして水性混合物を酢酸エチルで抽出した。それから有機相を、稀塩酸、水性重炭酸ナトリウムで洗浄しそしてそれから乾燥(MgSO₄)した。揮発性物質を真空中で除去して、フォーム状物質として標記化合物(92.21ｇ)を得た。質量スペクトル：FAB 480（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，d₆DMSO): 2.61(2H，t)，2.81(2H，t)，3.29-3.32(4H，m 重複水)，3.56(2H，s)，3.61(2H，t)，3.74(2H，t)，6.70(1H，d), 6.80(1H，d)，7.16-7.53(5H，m)，8.03(1H，brt) (g) Ｎ−〔２−（２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ）エチル〕−２−（２−フェニルエトキシ）エタンスルホンアミド塩酸塩テトラヒドロフラン（200ml）中の工程(f)からの生成物（38.7ｇ）の溶液を、アセトン／氷浴中で冷却しそして水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中 2.0Ｍ、727ml）を、30分にわたって加えた。15分後に、冷却浴を除去しそしてトリメチルシリルクロライド(205ml)を加えそして撹拌を室温で162時間つづけた。混合物を−20℃に冷却しそしてメタノールを注意深く加えた。この添加後、さらに塩化水素で飽和したメタノール50mlを加えそして混合物を、室温に加温した。１時間後に、混合物を30分加熱還流し、それから冷却しそして揮発性物質を真空中で除去した。水(400ml)を加えそしてフラスコを十分に振盪し、そしてアセトン／氷浴中で30分放置した後、水を傾瀉分離した。さらに水の量(100ml)を加え、そして方法を反復した。それから、残った半固体を熱エタノール（40ml）に溶解し、活性炭（３ｇ）で処理しそして１時間撹拌した。混合物を濾過しそして溶剤を真空中で除去した。残留物を熱エタノール（80ml）に再溶解しそして室温で 16時間放置した。それから、沈澱した結晶をへらでばらばらにしそして破壊し、旋回しそしてさらに16時間放置した。それから、固体を濾過によって集めそしてエタノールおよびエーテルで洗浄し、それから真空下で乾燥して、標記化合物（ 23g）を得た。実施例３３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７ −イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−〔２−（５−メチル−２−チエニル）エトキシ〕エチル〕プロパンスルホンアミド塩酸塩 (a) ２−〔２−（５−メチル−２−チエニル）エトキシ〕酢酸水素化ナトリウム（0.622ｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド(５ml)に懸濁しそして乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）中の２−（５−メチル−２−チエニル）エタノール(1.0ｇ)の溶液で滴加処理した。混合物を、窒素下室温で２時間撹拌し、それから、乾燥ジメチルホルムアミド(５ml)中のクロロ酢酸（0.664ｇ）の溶液を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。揮発性物質を真空中で除去しそして残留物を水でクエンチしそして酢酸エチルで抽出した。水性層を、稀塩酸を使用してpH２に調節しそしてそれから酢酸エチルで抽出した。この抽出液を水、ブラインで洗浄し、それから乾燥（MgSO₄）した。溶剤を真空中で除去して、褐色の油（1.51ｇ）を得、これをさらに精製することなしに使用した。質量スペクトル：200（Ｍ） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃)δ: 2.45(3H，s)，3.05-3.09(2H，t)，3.75-3.83(2H ，t)，4.17(2H，s)，6.56(1H，d)，6.63(1H，d) (b) ２−〔２−（５−メチル−２−チエニル）エトキシ〕アセトアミド工程(a)の生成物（6.48ｇ）を、トルエン(55ml)に溶解しそして塩化オキザリル(2.877ml)を、窒素下室温で滴加した。ジメチルホルムアミド１滴を加えそして混合物を３時間撹拌した。この時間後、TLCは、出発物質が残っていないことを示した。揮発性物質を真空中で除去して褐色の油(6.7ｇ)を得、これを０℃の濃水酸化アンモニウムの撹拌溶液（50ml）に滴加した。混合物を室温に加温しそして４時間撹拌した。褐色の固体が沈澱した。この固体を濾過によって集めそして水で洗浄して標記化合物（2.02ｇ）を得た。質量スペクトル：200（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃)δ: 2.45(3H，s)，3.04(2H，t)，3.73(2H，t), 3.97(2H，s)，5.61(2H，brs)，6.57(1H，d)，6.63(1H，d) (c) ２−〔２−（５−メチル−２−チエニル）エトキシ〕エタンアミンボラン−テトラヒドロフラン溶液（THF中1.0Ｍ、21.7ml）を、乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中の工程(b)からの生成物（1.25ｇ）の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を、不活性雰囲気下で５時間加熱還流した。反応混合物を、冷却しそしてメタノール（10ml）を注意深く加えた。溶剤を真空中で除去しそして残留物をメタノール(100ml)に溶解し、これに濃塩酸(sg．1.18，0.45ml)を加えた。この溶液を15分加熱還流し、それから溶剤を真空中で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてジクロロメタン：５％メタノール）によって精製して、白色の固体として標記化合物（0.916ｇ）を得た。質量スペクトル：186（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃)δ: 2.45(3H，s)，3.04(2H，t)，3.73(2H，t)，3.97( 2H，s)，5.61(2H，brs)，6.57(1H，d)，6.63(1H，d) (d) ３−〔２−〔２−（５−メチル−２−チエニル）エトキシ〕エチルアミノスルホニル〕プロパン酸メチル塩酸塩としての工程(c)の生成物(1.50ｇ)を、窒素下でジクロロメタン（25ml ）中で撹拌した。トリエチルアミン（2.21ml）次いで３−（クロロスルホニル）プロパン酸メチル（1.18ｇ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶液をさらにジクロロメタンでうすめそして有機相を稀塩酸そしてそれから水で洗浄し、それから乾燥(MgSO₄)した。混合物を濾過しそして揮発性物質を真空中で除去して油として標記化合物(1.4ｇ)を得た。質量スペクトル：336（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃)δ: 2.38(3H，s)，2.80(2H，t)，3.00(2H，t)，3.26- 3.36(4H，m)，3.56(2H，t)，3.64(2H，t)，3.72(3H，s)，4.71(1H， t)，6.57(1H，d)，6.60(1H，d) (e) ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール −７−イル）エチル〕アミノ〕−Ｎ−〔２−〔２−（５−メチル−２−チエニル）エトキシ〕エチル〕プロパンスルホンアミド塩酸塩工程(d)の生成物（0.60ｇ）を、窒素下でトルエン(30ml)に溶解しそして−78 ℃に冷却した。水素化アルミニウムジイソブチル(トルエン中、1.5Ｍ、1.78ml) を、滴加しそして混合物を−78℃に10分保持した。反応を、酢酸エチル次いで10 ％酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を室温に加温しそして１時間撹拌した後、トルエン（×３）で抽出した。合した有機抽出液を、水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、それから溶剤の約70％を真空中で除去した。メタノール（20ml）を混合物に加えそして再び溶剤の約70％を真空中で除去した。これを、２回以上反復した。この溶液をメタノール（20ml）でうすめそして７−（２− アミノエチル）−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩（0.516ｇ）を加えた。pHを氷酢酸でpH４に調節した。水素化シアノホウ素ナトリウム（0.114ｇ）を加えそして混合物を、窒素下で２時間撹拌した。混合物を、濃水酸化アンモニウム水溶液の添加によって塩基性にした。揮発性物質を真空中で除去しそして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として５〜20 ％メタノール：ジクロロメタン）によって精製した。物質は、さらに逆相HPLC( 溶離剤として0.1％水性トリフルオロ酢酸中の25〜85％メタノール)によって精製して、塩酸塩への変換後、白色の固体として標記化合物（0.12ｇ）を得た。融点 210〜212℃。質量スペクトル：FAB 500（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，d₆DMSO)δ: 2.00(2H，q)，2.37(3H，s)，2.85(2H，t)，2.93 (2H，t)，3.01-3.17(8H，m)，3.46(2H，t)，3.58(2H，t)，6.60 (1H，d)，6.65(1H，d)，6.75-6.88(2H，m)，7.31(1H，t)，8.93(2H，s)，10.15( 1H，s)，11.7(1H，brs) 実施例４Ｎ−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕エチル〕−３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕プロパンスルホンアミド塩酸塩 (a) ３−〔２−(４−フルオロフェニル)エトキシ〕プロパン酸ｔ−ブチル２−（４−フルオロフェニル）エタノール(20.5ｇ)およびTriton-B(メタノール中40％、2.4ml)を、一緒に混合しそしてメタノールを真空中で除去した。アクリル酸ｔ−ブチル(21.38ml)を加えそして溶液を50°で２時間加熱し、それから室温で一夜撹拌した。混合物を水でうすめそしてジエチルエーテルで抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして濾過した。揮発性物質を真空中で除去して標記化合物（37.91ｇ）を得、これをさらに精製することなしに使用した。 ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃)δ: 1.46(9H，s)，2.47(2H，t)，2.84(2H，t)，3.55- 3.69(4H，m)，6.93-6.98(2H，m)，7.15-7.18(2H，m) (b) ３−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕プロパン酸工程(a)の生成物（37.91ｇ）を、ジクロロメタン（50ml）に溶解しそしてトリフルオロ酢酸（50ml）を加えた。溶液を、室温で１時間撹拌し、それから水でうすめそして酢酸エチル（×４）で抽出した。合した有機抽出液を水（×４）、それからブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして濾過した。揮発性物質を真空中で除去して油を得、この油をジエチルエーテルにとりそして重炭酸ナトリウム水溶液（×３）で抽出した。合した水性層を濃塩酸で酸性にし、それからジエチルエーテル（×４）で抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥(M gSO₄)しそして濾過した。揮発性物質を真空中で除去して標記化合物(19.95ｇ)を得、これをさらに精製することなしに使用した。質量スペクトル：212（Ｍ） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃)δ: 2.62(2H，t)，2.85(H，t)，3.66(2H，t)，3.73(2 H，t)，6.94-6.99(2H，m)，7.14-7.18(2H，m)，7.37(1H，brs) (c) ２−〔２−(４−フルオロフェニル)エトキシ〕エチルイソシアネート工程(b)の生成物（15.49ｇ）、トリエチルアミン（11.2ml）およびジフェニルホスホリルアジド（15.7ml）を、窒素下トルエン（150ml）中において80℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、それから室温で一夜放置した。混合物を水でうすめそして酢酸エチル（×３）で抽出した。合した有機抽出液を、水性重炭酸ナトリウム、稀塩酸、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして濾過した。揮発性物質を真空中で除去しそして残留物をさらにフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として50％ジエチルエーテル：イソヘキサン）によって精製して標記化合物（5.54ｇ）を得た。質量スペクトル：209（Ｍ） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃)δ: 2.89(2H，t)，3.38(2H，t)，3.56(2H，t)，3.68( 2H，t)，6.95-7.01(2H，m)，7.17-7.21(2H，m) (d) Ｎ−〔２−（２−（４−フルオロフェニル）エトキシ）エチル〕カルバミン酸メチル工程(c)の生成物（9.0ｇ）を、メタノール(300ml)に溶解しそしてこの撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（4.65ｇ）を加えた。混合物を、室温で３時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルをブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして濾過した。揮発性物質を真空中で除去しそして残留物の一部分を、さらにフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として60％ジエチルエーテル：イソヘキサン）によって精製して標記化合物（0.375ｇ）を得た。質量スペクトル：FAB 242（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃)δ: 2.84(2H，t)，3.34(2H，t)，3.49(2H，t)，3.63( 2H，t)，3.67(3H，s)，6.95-7.00(2H，m)，7.14-7.18(2H，m) 元素分析値（C₁₂H₁₆FNO₃）に対する計算値： C 59.74％; H 6.68％; N 5.81％実測値： C 59.1％; H 6.83％; N 5.83％ (e) ２−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕エタンアミン工程(d)の生成物（8.0ｇ）を、エチレングリコールに溶解しそしてこれに、水酸化カリウム（48ｇ）およびヒドラジン水和物（8.3ml）を加えた。撹拌した混合物を、４時間140°に加熱し、それから一夜室温に冷却した。それから、混合物を水でうすめそしてジエチルエーテル（×３）で抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして濾過した。揮発性物質を真空中で除去して標記化合物（5.36ｇ）を得た。質量スペクトル：184（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃)δ: 2.82-2.88(4H，m)，3.47(2H，t)，3.64(2H，t)， 6.95-6.99(2H，m)，7.16-7.20(2H，m) (f) ３−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕エチルアミノスルホニル〕プロパン酸メチルジエチルエーテル(150ml)中の２−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕エタンアミン(5.36ｇ)、トリエチルアミン（4.6ml）および３−(クロロスルホニル)プロパン酸メチル（5.6ｇ）を使用して、実施例３(d)の方法によって、標記化合物（8.32ｇ）を製造した。融点49°。質量スペクトル：334（M＋H） ¹HNMR(360 MHz，CDCl₃)δ: 2.78-2.87(4H，m)，3.24-3.28(2H，m)， 3.34(2H，t)，3.51-3.56(2H，m)，3.65(2H，t)，3.73(3H，s)，6.97-7.01(2H，m )，7.15-7.19(2H，m) 元素分析値（C₁₄H₂₀FNO₅S）に対する計算値： C 50.44％; H 6.05％; N 4.20％; S 9.62％実測値： C 50.52％; H 6.24％; N 4.16％; S 9.40％ (g) Ｎ−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕エチル〕−３−〔２ −（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕プロパンスルホンアミド塩酸塩３−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕エチルアミノスルホニル〕プロパン酸メチル(1.0ｇ)、水素化アルミニウムジイソブチル(トルエン中1. 5Ｍ、４ml)、７−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩(0.875ｇ)および水素化シアノホウ素ナトリウム（0.35 4ｇ）を使用して、実施例３(e)の方法によって標記化合物（0.092ｇ）を製造した。融点195〜197°。質量スペクトル：FAB 498（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，d₆DMSO)δ: 1.99(2H，q)，2.78-2.87(4H，m)，3.04-3.16(8H ，m)，3.45(2H，t)，3.59(2H，t)，6.86(1H，d)，6.85(1H，d)，7.01(2H，t)，7 .26-7.31(3H，m)，8.90(2H，s)，10.15(1H，s)，11.77(1H，brs) 元素分析値（C₂₂H₂₉FN₃O₅S₂・HCl・0.5H₂O）に対する計算値： C 49.48％; H 5.47％; N 7.87％; S 12.01％実測値： C 49.01％; H 5.74％; N 7.96％; S 11.50％実施例５Ｎ−〔２−〔２−（４−クロロフェニル）エトキシ〕エチル〕−３−〔２−（４ −ヒドキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕プロパンスルホンアミド塩酸塩 (a) ２−〔２−（４−クロロフェニル）エトキシ〕酢酸２−（４−クロロフェニル）エタノール（10ｇ）を、50％水性水酸化ナトリウム（70ml）中で撹拌し、テトラブチルアンモニウムブロマイド(1.4ｇ)を加えそして混合物を１時間撹拌した。トルエン（40ml）中のブロモ酢酸ｔ−ブチル（28 .6ml）を加えそして撹拌を18時間つづけた。水(50ml)を加えそして２時間後に、混合物を氷中で冷却しそして濃塩酸でpH１に酸性化した。有機層を分離しそして水性層を酸性エチルで抽出した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄しそして乾燥(MgSO₄)した。溶剤を真空中で除去して淡黄色の油を得た。これを、ジクロロメタン(100ml)に溶解しそしてトリフルオロ酢酸（100ml）を加え、混合物を１時間加熱還流した。揮発性物質を真空中で除去しそして残留物を水酸化ナトリウムにとりそして酢酸エチルで洗浄する。それから、水性層を濃塩酸で酸性にしそして酢酸エチルで抽出し、この酢酸エチルを水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして揮発性物質を真空中で除去して淡黄褐色の固体として標記化合物(16.4ｇ)を得た。この化合物は、さらに精製することなしに使用した。質量スペクトル：EI 214/6（Ｍ） (b) ２−〔２−（４−クロロフェニル）エトキシ〕アセトアミド工程(a)からの生成物（16.4ｇ）を、トルエン（300ml）に溶解しそして塩化オキザリル（13ml）を、窒素下室温で滴加した。混合物を、１時間撹拌しそしてそれから、ジメチルホルムアミド(0.3ml)を加えた、さらに２時間後に、揮発性物質を真空中で除去して褐色の油を得、これを濃水酸化アンモニウム（60ml）の撹拌溶液に滴加した。沈澱した固体を濾過により集めそして水およびイソヘキサンで洗浄して標記化合物（6.6ｇ）を得た。融点106〜109℃。質量スペクトル：FAB 214/6（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃): 2.89(2H，t)，3.73(2H，t)，3.93(2H，s)，5.87(1H ，brs)，6.22(1H，brs)，7.16(2H，d)，7.28(2H，d) (c) ２−〔２−（４−クロロフェニル）エトキシ〕エタンアミン工程(b)からの生成物(６ｇ)をボラン−テトラヒドロフラン（THF中1.0Ｍ、85m l）の撹拌溶液に小量ずつ加えた。それから、反応混合物を、不活性雰囲気下で３時間加熱還流した。反応混合物を冷却しそしてメタノール（10ml）を注意深く加えた。溶剤を真空中で除去しそして残留物をメタノール（100ml）に再溶解し、これに濃塩酸(sg．1.18，４ml）を加えた。この溶液を、30分加熱還流しそしてそれから、溶剤を真空中で除去した。残留物を水にとりそしてエーテルで洗浄した。重炭酸ナトリウムを加えそして水性相を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを、水、ブラインで洗浄しそして乾燥(MgSO₄)した。揮発性物質を真空中で除去して、油として標記化合物（5.5ｇ）を得、これをさらに精製することなしに使用した。質量スペクトル：EI 200/2（M＋H） (d) ３−〔２−〔２−（４−クロロフェニル）エトキシ〕エチルアミノスルホニル〕プロパン酸メチル工程(c)からの生成物（1.1ｇ）を、窒素下でジクロロメタン（30ml）中で撹拌し、トリエチルアミン（1.52ml）次いで３−（クロロスルホニル）プロパン酸メチル（2.04ｇ）を加えた。混合物を、室温で３時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去しそして残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(60％エーテル／石油）により精製して、油として標記化合物（1.1ｇ）を得た。質量スペクトル：FAB 350/2（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃): 2.80(2H，t)，2.82(2H，t)，3.26(2H，q)， 3.33(2H，t)，3.54(2H，t)，3.67(2H，t)，3.72(3H，s)，4.63(1H，t)，7.14(2H ，d)，7.27(2H，d) (e) Ｎ−〔２−〔２−（４−クロロフェニル）エトキシ〕エチル〕−３−〔２− （４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕プロパンスルホンアミド塩酸塩工程(d)からの生成物（1.1ｇ）を、窒素下でトルエン（50ml）に溶解しそして −78℃に冷却した。水素化アルミニウムジイソブチル（トルエン中1.5Ｍ、2.6ml ）を滴加しそして混合物を、−78℃に10分保持した。反応を、メタノール中の10 ％塩酸でクエンチしそして混合物を室温に加温した。混合物を、10％塩酸に注加しそしてエーテルで抽出する。合した有機抽出液を水で洗浄し、それから硫酸マグネシウム上で乾燥しそしてそれから、溶剤の約70％を真空中で除去した。メタノール（20ml）を、混合物に加えそして再び溶剤の約70％を真空中で除去した。これを２回以上反復した。それから、溶液を、メタノール（20ml）でうすめそして７−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H) −オン塩酸塩（0.92ｇ）を加えた。pHを、氷酢酸でpH４に調節した。水素化シアノホウ素ナトリウム(0.247ｇ)を加えそして混合物を窒素下で２時間撹拌した。混合物を、濃水酸化アンモニウム水溶液の添加によって塩基性にした。揮発性物質を真空中で除去しそして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（2.5〜10 ％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。物質を、さらに、溶離剤として0.1％水性トリフルオロ酢酸中の50〜100％メタノールを使用し逆相HPLCにより精製して、塩酸塩への変換後、白色の固体として標記化合物（0.089ｇ）を得た。融点190〜193℃。質量スペクトル：FAB 514/6（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，d₆DMSO): 1.99(2H，m)，2.82(4H，m)，3.12(8H，m)， 3.45(2H，t)，3.60(2H，t)，6.76(1H，d)，6.87(1H，d)，7.30(5H，m)，8.87(2H ，brs)，10.14(1H，s)，11.77(1H，brs) 元素分析値（C₂₂H₂₈N₃O₅S₂・HCl・H₂O）に対する計算値： C 46.47％; H 5.50％; N 7.39％; S 11.28％実測値： C 46.68％; H 5.55％; N 7.47％; S 10.86％実施例６３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７ −イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕エチル〕プロパンスルホンアミド塩酸塩 (a) ２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕酢酸２−（４−メチルフェニル）エタノール（8.16ｇ）を、50％水性水酸化ナトリウム（25ml）中で撹拌した。トルエン（30ml）中のブロモ酢酸ｔ−ブチル（9.05 ml）を、テトラブチルアンモニウムブロマイド(2.2ｇ)と一緒に加えそして混合物を18時間撹拌した。氷水(100ml)次いでエーテルを加え、有機層を分離しそしてそれから水性層を塩酸で酸性にした。酸性にした水性層をエーテルで抽出しそしてこの抽出液を、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)した。溶剤を真空中で除去して白色の固体として標記化合物(1.1ｇ)を得、これを、さらに精製することなしに使用した。 ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃): 2.32(3H，s)，2.91(2H，t)，3.77(2H，t)，4.10(2H ，s)，7.11(4H，m) (b) ２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕アセトアミド２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕酢酸(1.1ｇ)、塩化オキザリル( 1.44ｇ)、濃水酸化アンモニウム（20ml）およびトルエン（40ml）を使用して、実施例５の工程(b)における操作によって、標記化合物(0.77ｇ)を製造した。融点106〜107℃。質量スペクトル：FAB 194（M＋H，100） (c) ２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕エタンアミン塩酸塩２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕アセトアミド（5.79ｇ）、ボラン−テトラヒドロフラン溶液（THF中1.0M 75ml）およびテトラヒドロフラン(40m l)を使用して、実施例５の工程(c)における操作によって、標記化合物（6.25ｇ）を製造した。質量スペクトル：FAB 180（M＋H，100） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃): 2.30(3H，s)，2.87(2H，t)，3.17(2H，d)，3.65-3. 73(4H，m)，7.11(4H，m)，8.30(2H，brs) (d) ３−〔２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕エチルアミノスルホニル〕プロパン酸メチル２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕エタンアミン塩酸塩（3.5ｇ）、トリエチルアミン(4.74ml)、３−（クロロスルホニル）プロパン酸メチル（3. 08ｇ）およびジクロロメタン（80ml）を使用して、実施例５の工程(d)における操作によって、標記化合物(2.49ｇ)を製造した。質量スペクトル：FAB 330（M＋H，119(100)） (e) ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール −７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕エチル〕プロパンスルホンアミド塩酸塩３−〔２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕エチルアミノスルホニル〕プロパン酸メチル（2.49ｇ）、水素化アルミニウムジイソブチル（トルエン中 1.5Ｍ、7.5ml）、７−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩（2.2ｇ）および水素化シアノホウ素ナトリウム (0.48ｇ)を使用して、実施例５の工程(e)における操作によって、標記化合物（0 .2ｇ）を製造した。融点213〜215℃。質量スペクトル：FAB 494（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，d₆DMSO): 1.99(2H，m)，2.25(3H，s)，2.74-2.84(4H，m)，3 .06-3.15(8H，m)，3.45(2H，t)，3.57(2H，t)，6.75(1H，d)，6.87(1H，d)，7.1 0(4H，m)，7.30(1H，t)，8.61(2H，s)，10.11(1H，s)，11.77(1H，brs) 実施例７３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７ −イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−（２−フェニル−１−プロポキシ）エチル〕プロパンスルホンアミド塩酸塩 (a) ２−（２−フェニル−１−プロポキシ）酢酸２−フェニル−１−プロパノール（13.6ｇ）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（19.5ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（3.2ｇ）、トルエン（70ml）、50％水性水酸化ナトリウム（25ml）を使用して、実施例６の工程(a)における操作によって、標記化合物（14.95ｇ）を製造した。 ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃): 1.32(3H，d)，3.08(1H，m)，3.67(2H，t)，4.07(2H ，s)，7.23-7.34(5H，m) (b) ２−（２−フェニル−１−プロポキシ）アセトアミド２−（２−フェニル−１−プロポキシ）酢酸(5.0ｇ)、塩化オキザリル(4.5ml) 、濃水酸化アンモニウム（20ml）およびトルエン（30ml）を使用して、実施例５の工程(b)における操作によって、標記化合物(4.39ｇ)を製造した。質量スペクトル：GC 134（M-59） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃): 1.31(3H，d)，3.05(1H，m)，3.61(2H，m)，3.90(2H ，q)，7.22(3H，m)，7.33(2H，m) (c) ２−（２−フェニル−１−プロポキシ）エタンアミン塩酸塩２−（２−フェニル−１−プロポキシ）アセトアミド（3.86ｇ）、ボラン−テトラヒドロフラン溶液（THF中1.0Ｍ、50ml）およびテトラヒドロフラン(40ml)を使用して、実施例５の工程(c)における操作によって、標記化合物（3.58ｇ）を製造した。質量スペクトル：GC 180（M＋H） (d) ３−〔２−（２−フェニル−１−プロポキシ）エチルアミノスルホニル〕プロパン酸メチル２−（２−フェニル−１−プロポキシ）エタンアミン塩酸塩(3.58ｇ)、トリエチルアミン（5.65ml）、３−（クロロスルホニル）プロパン酸メチル（3.73ｇ）およびジクロロメタン（70ml）を使用して、実施例５の工程(d)における操作によって、標記化合物（2.0ｇ）を製造した。質量スペクトル：GC 224（M-105） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃): 1.27(3H，d)，2.75(2H，t)，3.02(1H，m)，3.20-3. 29(4H，m)，3.45-3.56(4H，m)，3.72(3H，s)，4.42(1H，t)，7.21-7.34(5H，m) (e) ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール −７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−（２−フェニル−１−プロポキシ）エチル〕プロパンスルホンアミド塩酸塩３−〔２−(２−フェニル−１−プロポキシ)エチルアミノスルホニル〕プロパン酸メチル（1.01ｇ）、水素化アルミニウムジイソブチル（トルエン中1.5Ｍ、３ml）、７−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール −2(3H)−オン塩酸塩（0.89ｇ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（0.19ｇ）を使用して、実施例５の工程(e)における操作によって、標記化合物（0.164ｇ）を製造した。融点183〜184℃。質量スペクトル：FAB 494（M＋H）元素分析値（C₂₃H₃₁N₃O₅S₂・HCl）に対する計算値： C 52.11％; H 6.08％; N 7.93％; S 12.10％実測値： C 52.42％; H 6.31％; N 8.28％; S 11.74％実施例８３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７ −イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕エチル〕プロパンスルホンアミド塩酸塩 (a) ２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕酢酸２−（２−メチルフェニル）エタノール(5.0ｇ)、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（5.4 7ml）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（0.78ｇ）、トルエン（80ml）、5 0％水性水酸化ナトリウム（40ml）、トリフルオロ酢酸（20ml）およびジクロロメタン（20ml）を使用して、実施例５の工程(a)における操作によって、標記化合物（8.91ｇ）を製造した。 ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃): 2.34(3H，s)，2.97(2H，t)，3.75(2H，t)，4.13(2H ，s)，7.12-7.17(4H，m)，8.14(1H，brs) (b) ２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕アセトアミド２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕酢酸(6.726ｇ)、塩化オキザリル（6.22ml）、濃水酸化アンモニウム（60ml）およびトルエン（60ml）を使用して、実施例５の工程(b)における操作によって、標記化合物（5.02ｇ）を製造した。質量スペクトル：FAB 194（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃): 2.22(3H，s)，2.86(2H，t)，3.60(2H，t)，3.80(2H ，s)，7.06-7.19(4H，m)，7.25(2H，brs) (c) ２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕エタンアミン塩酸塩２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕アセトアミド（5.13ｇ）、ボラン−テトラヒドロフラン溶液（THF中1.0Ｍ、53.5ml）およびテトラヒドロフラン（100ml）を使用して、実施例５の工程(c)における操作によって、標記化合物（ 5.4ｇ）を製造した。質量スペクトル：FAB 180（M＋H） (d) ３−〔２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕エチルアミノスルホニル〕プロパン酸メチル２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕エタンアミン塩酸塩(5.4ｇ)、トリエチルアミン（8.73ml）、３−（クロロスルホニル）プロパン酸メチル（4. 66ｇ）およびジクロロメタン(100ml)を使用して、実施例５の工程(d)における操作によって、標記化合物（5.4ｇ）を製造した。質量スペクトル：FAB 330（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃): 2.32(3H，s)，2.71(2H，t)，2.91(2H，t)，3.24(2H ，t)，3.34(2H，t)，3.53(2H，m)，3.62(2H，t)，3.70(3H，s)，4.64(1H，t)，7 .14(4H，m) (e) ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール −７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕エチル〕プロパンスルホンアミド塩酸塩工程(d)からの生成物（2.0ｇ）を、窒素下でトルエン(100ml)に溶解しそして −78℃に冷却した。水素化アルミニウムジイソブチル（トルエン中1.5Ｍ、6.22m l）を滴加しそして混合物を−78℃で10分保持した。反応を、酢酸エチル次いで1 0％酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を、室温に加温しそして１時間撹拌した後に、混合物をトルエンで抽出した。合した有機抽出液を、水で洗浄し、それから硫酸マグネシウム上で乾燥しそしてそれから、溶剤の約70％を真空中で除去した。メタノール（50 ml）を混合物に加えそして再び溶剤の約70％を真空中で除去した。これを２回以上反復した。それから、この溶液をメタノール（50ml）でうすめそして７−（２ −アミノエチル）−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩（1.8ｇ）を加えた。pHを氷酢酸でpH４に調節した。水素化シアノホウ素ナトリウム(0.398ｇ)を加えそして混合物を窒素下で18時間撹拌した。混合物を、濃水酸化アンモニウム水溶液の添加によって塩基性にしそしてそれから、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー( １％メタノール／ジクロロメタン)により精製した。物質は、さらに、溶離剤として0.1％水性トリフルオロ酢酸中の35〜85％メタノールを使用して逆相HPLCによって精製し、塩酸塩への変換後、白色の固体として標記化合物(0.38ｇ)を得た。融点184〜187℃。質量スペクトル：FAB 494（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，d₆DMSO): 1.74-1.77(2H，m)，1.99(2H，t)，2.27(3H，s)，2 .79-2.85(4H，m)，3.07-3.16(6H，m)，3.45-3.48(2H，m)，3.55-3.61(2H，m)，6 .74(1H，d)，6.88(1H，d)，7.08-7.17(4H，m)，7.32(1H，t)，8.81(1H，s)，10. 17(1H，s)，11.77(1H，brs) 実施例９３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７ −イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−（２−フェニルチオエトキシ）エチル〕プロパンスルホンアミド塩酸塩 (a) ２−（２−フェニルチオエトキシ）酢酸ｔ−ブチル２−フェニルチオエタノール(6.1ｇ)、ブロモ酢酸ｔ−ブチル(7.9ml)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(1.3ｇ)、トルエン（80ml）および 75％水性水酸化ナトリウム（40ml）を、一緒に72時間撹拌した。有機層を分離しそして水性層をジクロロメタンで抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして溶剤を真空中で除去して標記化合物（12.07ｇ）を得た。質量スペクトル：FAB 269（M＋H） (b) ２−（２−フェニルチオエトキシ）アセトアミド工程(a)からの生成物（12.07ｇ）を、ジクロロメタン（50ml）に溶解しそしてトリフルオロ酢酸（50ml）を加え、混合物を２時間撹拌した。揮発性物質を、真空中で除去しそして残留物を水性重炭酸ナトリウムにとりそしてエーテルで洗浄した。それから、水性層を、濃塩酸で酸性にしそして酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルをブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして揮発性物質を真空中で除去した。残留物をトルエン（50ml）に溶解しそして塩化オキザリル（50mL）を、室温でそして窒素下で滴加した。ジメチルホルムアミド(0.3ml)を滴加しそして混合物を45分撹拌した。揮発性物質を除去しそして粗製酸クロライドを、濃水酸化アンモニウムの撹拌溶液（50ml）に−10℃で滴加した。沈澱した固体を濾過によって集めそして水およびエーテルで洗浄して標記化合物(3.53ｇ)を得た。質量スペクトル：FAB 212（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，CDCl₃): 3.13(2H，t)，3.72(2H，t)，3.95(2H，s)，5.58(1H ，brs)，6.56(1H，brs)，7.20-7.39(5H，m) (c) ２−（２−フェニルチオエトキシ）エタンアミン塩酸塩２−（２−フェニルチオエトキシ）アセトアミド(5.5ｇ)、ボラン−テトラヒドロフラン溶液(THF中1.0Ｍ、60ml)およびテトラヒドロフラン(60ml)を使用して、実施例５の工程(c)における操作によって、塩酸塩としての標記化合物（6.0ｇ）を製造した。 (d) ３−〔２−（２−フェニルチオエトキシ）エチルアミノスルホニル〕プロパン酸メチル２−（２−フェニルチオエトキシ）エタンアミン塩酸塩（６ｇ）、トリエチルアミン（４ml）、３−（クロロスルホニル）プロパン酸メチルおよびジクロロメタン（50ml）を使用して実施例５の工程(d)における操作によって、標記化合物（2.85ｇ）を製造した。質量スペクトル：FAB 348（M＋105） (e) ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール −７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−（２−フェニルチオエトキシ）エチル〕プロパンスルホンアミド塩酸塩３−〔２−（２−フェニルチオエトキシ）エチルアミノスルホニル〕プロパン酸メチル（1.4ｇ）、水素化アルミニウムジイソブチル（トルエン中1.5Ｍ、３ml ）、７−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3 H)−オン塩酸塩（1.2ｇ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（0.3ｇ）を使用して、実施例８の工程(e)における操作によって、標記化合物（0.106ｇ）を製造した。融点193〜194℃。質量スペクトル：FAB 512（M＋H） ¹H NMR(360 MHz，d₆DMSO): 2.06(2H，m)，2.85(2H，m)，3.08(6H，m)，3.15(4 H，m)，3.46(2H，t)，3.59(2H，t)，6.76(1H，d)，7.19(1H，m)，7.31-7.36(4H ，m)，9.06(2H，s)，10.17(1H，s)，11.78(1H，br)薬理学的実施例牛の下垂膜におけるDA₂受容体結合部位に対する上記実施例の化合物の結合親和性は、それぞれ非加水分解性GTP類似体の不存在下または存在下における〔³H 〕−Ｎ−ｎ−プロピルノルアポモルフィンおよび〔³H〕−スピペロンの置換から測定した。D.R．Sibley，A．DeLeanおよびI．Creese、下垂体前葉ドーパミン受容体、Ｄ−２ドーパミン受容体の相互変換性高および低親和性状態の証明。J．Biol．Chem．1982，257(11)，6351-6361。 DA₂−受容体活性は、また、BrounおよびO'Connor，Br．J．Pharmacol.，1981 ，73，189Pに記載されているようなファンクショナルスクリーン中、ウサギの単離された耳動脈において証明された。 β₂−アドレナリン受容体活性は、I.G．Dougall，D．Harper，D.M．JacksonおよびP．Leff，Br．J．Pharmacol.，1991，104，1057に記載されているようなモルモットの単離された気管において証明された。 α₁−受容体活性は、以下の方法を使用してウサギの単離された耳動脈において測定した。ウサギの単離された耳動脈雄のNZWウサギ（2.5〜3.0kg）を、ペントバルビトンナトリウム(60mg／kg)の静脈内注射によって殺した。耳を除去しそして中耳動脈の近位部分を露出しそしてポリプロピレンカニューレ（外部直径0.75mm）を使用してカニューレ挿入した。除去後、動脈から粘着性の結合組織を除きそして環状の平滑筋の面を保持して５mmの幅の６個の環を製造する。組織を、次の組成（mM）：すなわち、NaCl 117 .56; NaHCO₃ 25.00; KCl 5.36; NaH₂PO₄ 0.89; MgSO₄ 1.18; グルコース11.10およびCaCl₂ 2.55のクレブス溶液を含有する器官浴20ml中の微細なタングステンワイヤーフック(直径0.25mm)上にとり付けた。それぞれニューロンの取り込みおよびβ−受容体をブロックするためにクレブス溶液にコカイン（30μM）およびプロパノロール（１μM）を含有させた。また、カテコールアミン酸化を防止するためにアスコルビン酸塩（100μM）を加えた。この溶液を37℃に維持しそして連続的に95％のO₂：５％のCO₂を通した。上部ワイヤーフックはOrmed力置換トランスジューサーに結合し、下部フックは、浴中の固定支持体に結合した。等尺性力の変化を、Advance Bryans AB500フラット−ベッドレコーダー上で記録した。実験概略それぞれの実験のはじめに、1.0ｇの力をそれぞれの組織に適用した。この力は、それが一定に残るまで、約60分の安定化期間中に２回または３回復帰させた。力を復帰させると同時に、浴を洗い落とした。0.5 log₁₀増加におけるアゴニストの累積添加によって、アゴニスト濃度−作用Ｅ／〔Ａ〕曲線を構成させた。応答（収縮）は、標準アゴニストの最高応答の％として記録した。アゴニスト作用の定量化フェニレフリンを、標準アゴニストとして採用した。はじめに、フェニレフリンに対するＥ／〔Ａ〕曲線を構成させた。それから、フェニレフリンを洗い落としそして試験化合物に対するＥ／〔Ａ〕曲線を構成させた。アゴニスト作用を与える化合物の応答は、フェニレフリンに対する最高応答の％として表示した。フェニレフリンに比べた試験化合物曲線の漸近線の値は、化合物の固有活性を示す（フェニレフリンは、１の固有活性を有するものと仮定した）。 p〔A₅₀〕値は、アゴニスト力価の測定値である。それは、最高応答の¹/₂ある応答を生ずるアゴニスト濃度の負対数である。１より有意に低い、すなわち＝＜ 0.8の固有活性を有する化合物に対しては、分析の比較方法を使用して効能(τ) 値および親和性（pK_A）値を計算することが可能である。この分析は、フェニレフリンがこの系において完全なアゴニストとして作用しそして結果として、それを操作モデルパラメーターE_mおよびｎを定義するために使用するということを仮定する（Leff等、“Estimation of agonist affinity and efficacy by direct and operational model fitting”，J．Phar macol．Methods，1989，23，225-237参照）。それから、これらのパラメーターを利用して試験化合物に対する比較分析を遂行することができる。親和性は、pK_A （受容体の半数を占有するアゴニスト濃度の負対数）として表示される。拮抗作用の定量化アゴニスト作用を示さない化合物は、組織をできる限り高い化合物の濃度を使用してインキュベートしそしてその後フェニレフリン曲線Ｅ／〔Ａ〕曲線を構成することによって、アンタゴニストとして調査した。比較対照のフェニレフリン曲線と比較したこれらの、フェニレフリン曲線の右方向への移動の程度は、試験化合物の親和性の評価を可能にする。このような親和性の評価は、pA₂値（比較対照Ｅ／〔Ａ〕曲線の２−倍の右方向の置換を生ずるアンタゴニストの濃度の負対数）として示される。 α₁−仲介アゴニスト作用の確認プラゾシンを、標準α₁アンタゴニストとして採用した。試験化合物がアゴニスト作用を示した場合は、試験化合物Ｅ／〔Ａ〕曲線の漸近線を得ることによって、応答が逆転されたかどうかをみるために、プラゾシン（１μM）を加えた。 α₁アンタゴニストが試験化合物の応答を逆転する場合は、これは、アゴニスト作用がα₁仲介されていることを示唆する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 311/24 Ｃ０７Ｃ 311/24 Ｃ０７Ｄ 333/16 Ｃ０７Ｄ 333/16 417/12 ３３３ 417/12 ３３３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ブラウン，ロジヤー・チヤールズイギリス国レスターシヤー州エル・イー11 ５キユー・エヌ．ラフバーラ．ダンカンウエイ８ (72)発明者ケイジ，ピーター・アランイギリス国レスターシヤー州エル・イー12 ９ビー・ゼツド．シエプシエド．フオレストストリート47 (72)発明者インス，フランシスイギリス国レスターシヤー州エル・イー11 ３エス・キユー．ラフバーラ．レコンフイールドロード78 (72)発明者ペロドー，ガリーイギリス国リンカンシヤー州ピー・イー９３テイー・ジー．スタムフオード．ケツトン．オールドゲイト 45

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ（式中、Ｘは、-SO₂NH-または-NHSO₂-を示し、ｐ、ｑおよびｒは、独立して２または３を示し、Ｙは、場合によってはアルキルまたはハロゲンにより置換されているチエニル、または場合によってはアルキルもしくはハロゲンにより置換されているフェニルチオ−またはフェニルを示し、そしてそれぞれのＲは、独立してＨまたはアルキルを示す）の化合物（その光学的異性体を包含する）並びにその医薬的に許容し得る塩、エステルおよびアミド。２．ｑが２である請求項１記載の化合物。３．ｒが２である請求項１記載の化合物。４．Ｙがメチルにより置換されたフェニルである請求項１記載の化合物。５．Ｙが塩素または弗素置換分から選択されたハロゲン置換分によって置換されたフェニルである請求項１記載の化合物。６．ＸがSO₂NHであり、ｐが３であり、そしてｑおよびｒがそれぞれ２である請求項１記載の化合物。７．ＸがNHSO₂であり、そしてｐ、ｑおよびｒがすべて２である請求項１記載の化合物。８．塩酸塩、クエン酸塩、Ｄ，Ｌ−乳酸塩、半硫酸塩、半酒石酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、半フマール酸塩、安息香酸塩、キシナホエート、半コハク酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、半エムボネート、半マレイン酸塩、Ｄ−樟脳スルホン酸塩、10−ウンデカン酸塩、マンデル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、５−メチルサリチル酸塩、サッカリン酸塩、モノメチルスベリン酸塩、半スベリン酸塩およびジフェニル酢酸塩から選択された医薬的に許容し得る塩の形態の上記請求項の各項の何れかの項記載の化合物。９．３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール −７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−（２−フェニルエトキシ）エチル〕プロパンスルホンアミド；Ｎ−〔２−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕エチル〕−２−（２−フェニルエトキシ）エタンスルホンアミド；３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール −７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−〔２−（５−メチル−２−チエニル）エトキシ〕エチル〕プロパンスルホンアミド；Ｎ−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕エチル〕−３−〔２ −（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕プロパンスルホンアミド；Ｎ−〔２−〔２−（４−クロロフェニル）エトキシ〕エチル〕−３−〔２− （４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−べンゾチアゾール− ７−イル）エチルアミノ〕プロパンスルホンアミド；３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール −７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕エチル〕プロパンスルホンアミド； (R,S)−３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−（２−フェニル−１−プロポキシ）エチル〕プロパンスルホンアミド；３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール −７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕エチル〕プロパンスルホンアミド；および３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール −７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−〔２−（２−フェニルチオエトキシ）エチル〕プロパンスルホンアミドから選択された請求項１記載の化合物。 10．塩酸塩の形態の請求項９記載の化合物。 11．還元剤の存在下における、式III （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは請求項１において定義した通りである）の化合物による式II の化合物の選択的還元的アルキル化からなる請求項１〜10の何れかの項記載の化合物の製法。 12．式IV （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは請求項１において定義した通りである）の化合物の選択的還元からなる請求項１〜10の何れかの項記載の化合物の製法。 13．式VI （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは、請求項１において定義した通りでありそしてＬは、クロライド、ブロマイド、アイオダイドおよびメタンスルホニルオキシから選択された良好な脱離基を示す）のアルキル化剤で式IIの化合物またはその塩、エステルもしくはアミドをアルキル化することからなる請求項１〜10 の何れかの項記載の化合物の製法。 14．式VII （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは請求項１において定義した通りである）の化合物の選択的還元からなる請求項１〜10の何れかの項記載の化合物の製法。 15．式IV （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは請求項１において定義した通りである）の化合物。 16．式VII （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは請求項１において定義した通りである）の化合物。 17．式III （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは請求項１において定義した通りである）の化合物。 18．式Ｖ（式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは請求項１において定義した通りである）の化合物。 19．治療における式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはアミドの使用。 20．閉塞性気道疾患の治療用、特に喘息または慢性気管支炎の治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはアミドの使用。 21．式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはアミドの治療的に有効な量を、疾患に罹患したまた疾患に感受性である患者に投与することからなる気道疾患の治療方法。 22．場合によっては賦形剤、滑沢剤または安定剤を含有している発射剤中に分散した式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはアミドからなる医薬組成物。 23．場合によってはpHおよび（または）緊張性調節剤を含有している噴霧水性懸濁液または溶液の形態の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはアミドからなる医薬組成物。 24．場合によっては医薬的に許容し得る担体を含有している吸入用の乾燥粉末の形態の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはアミドからなる医薬組成物。