CZ288704B6 - Benzothiazolonethanamin, způsob jeho přípravy, meziprodukty k jeho přípravě, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití - Google Patents
Benzothiazolonethanamin, způsob jeho přípravy, meziprodukty k jeho přípravě, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288704B6 CZ288704B6 CZ19981684A CZ168498A CZ288704B6 CZ 288704 B6 CZ288704 B6 CZ 288704B6 CZ 19981684 A CZ19981684 A CZ 19981684A CZ 168498 A CZ168498 A CZ 168498A CZ 288704 B6 CZ288704 B6 CZ 288704B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- pharmaceutically acceptable
- benzothiazolonethanamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Benzothiazolonethanamin obecn ho vzorce I, kde X p°edstavuje naftyl, a jeho farmaceuticky p°ijateln soli, zp sob jeho p° pravy, meziprodukty pro jeho p° pravu, farmaceutick² prost°edek jej obsahuj c a jeho pou it , v²hodn k l b onemocn n d²chac ch cest.\
Description
Benzothiazolonethanamin, způsob jeho přípravy, meziprodukty k jeho přípravě, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového benzothiazolonethanaminu, způsobu jeho přípravy, meziproduktů k jeho přípravě a farmaceutických prostředků, které jej obsahují a jeho použití při léčbě.
Dosavadní stav techniky
Deriváty benzothiazolonu jsou známy. Například mezinárodní patentové přihlášky, číslo publikace WO 92/08708 a WO 93/23385, zveřejňují biologicky aktivní aminy, mezi nimi biologicky aktivní deriváty aminoethylbenzothiazolonu, které jsou agonisty β-adrenoreceptoru a dopamin DA2-receptoru, které jsou indikovány v léčbě vratných nemocí ucpávajících dýchací cesty.
WO 93/24473 uveřejňuje 7-(2-aminoethyl)benzothiazolonové sloučeniny obecného vzorce
kde X a Y jsou nezávisle -S(O)n- nebo -O-; n je 0, 1 nebo 2; p, q a r jsou nezávisle 2 nebo 3; Z fenyl případně substituovaný halogenem, OR1, NO2 nebo NR2R3; nebo Z jsou 5-ti nebo 6-ti členné heterocykly obsahující N, O nebo S; a R1, R2 a R3 jsou nezávisle vodík nebo Ci_6alkyl. Sloučeniny jsou agonisty p2-adrenoreceptoru a dopamin DA2-receptoru a jsou indikovány v léčbě vratných nemocí ucpávajících dýchací cesty.
Původci nyní nalezli nový benzothiazolonethanamin, který je indikován pro použití jako agonista dopamin DA-receptoru a Pr-adrenoreceptoru.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je v jednom aspektu benzothiazolonethanamin obecného vzorce I
-1 CZ 288704 B6 hn(CH2) ÍHCHJ -x
(I), kde
X představuje naftyl a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučenina je biologicky aktivní a vykazuje agonizmus na dopaminovém DAr-receptoru i na βτ-adrenoreceptoru. Vykazuje malý nebo žádný agonizmus na αι-adrenoreceptoru. Sloučenina má výhodné trvání působení a poměr ϋΑ2/β2.
Mezi farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I patří adiční soli s kyselinou 15 odvozené od anorganických a organických kyselin, jako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosfát, maleát, tartrát, citrát, benzoát, 4-methoxybenzoát, 2- nebo 4-hydroxybenzoát, 4-chlorbenzoát, benzensulfonát, p-toluensulfonát, naftalensulfonát, methansulfonát, sulfamát, askorbát, salicylát, acetát, difenylacetát, trifenylacetát, adipát, fumarát, sukcinát, laktát, glutarát, glukonát, hydroxynaftalenkarboxylát, tj. 1-hydroxy- nebo 3-hydroxy-2-naftalenkarboxylát nebo oleát. 20 Sloučenina může také tvořit soli s vhodnými bázemi. Sloučeninu obecného vzorce I lze získat ve formě soli, výhodně farmaceuticky přijatelné soli. Tam, kde je to žádoucí, lze tyto soli pomocí obvyklých postupů konvertovat na volnou bázi. Farmaceuticky přijatelné soli lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I s příslušnou kyselinou nebo bází za přítomnosti vhodného rozpouštědla.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy benzothiazolonethaminu obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se selektivně redukuje sloučenina obecného vzorce II
OD, •S >=0
N
H ve kterém
-2CZ 288704 B6
X má význam definovaný výše.
Mezi vhodná redukční činidla patří elektrofilní redukční činidla, např. diboran a alan (hydrid hliníku), nebo nukleofilní redukční činidla, např. metalhydridový komplex jako je natrium-bis(2methoxyethoxy)aluminiumhydrid. Výhodným redukčním činidlem je diboran. Rozpouštědlo by mělo být inertní vůči reakčním podmínkám. Výhodná jsou aprotická rozpouštědla, např. tetrahydrofuran, diethylether nebo 1,2-dimethoxyethan. Reakci lze provádět při teplotě od asi 0 °C do asi 100 °C, výhodně při teplotě zpětného toku.
Sloučeniny obecného vzorce II lze připravit kondenzací aminu vzorce III
(ΠΙ), s příslušnou kyselinou obecného vzorce IV
H00C4CH2)2-S02ACH2)2-O-(CH2)2-X (IV ) nebo odpovídajícím chloridem kyseliny obvyklými prostředky. Kondenzaci lze provést například za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu podle metody Sheehana a Hesse, J. Am. Chem. Soc., 77, 1067 (1955); nebo Ι,Γ-karbonyldiimidazolu, jak popsal Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1, 351 (1962); nebo bromtripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátu v rozpouštědle, jako je DMF. Kyseliny potřebné pro způsob lze získat z odpovídajících esterů hydrolýzou hydroxidem lithným ve vodném methanolu. Chloridy kyseliny lze připravit z kyselin například reakcí s oxalylchloridem nebo thionylchloridem v toluenu v rozmezí teplot od teploty místnosti do teploty zpětného toku.
Sloučeninu vzorce III lze připravit známými postupy, například postupem popsaným v J. Med. Chem., 30,1116(1987).
Sloučeniny obecného vzorce IV lze připravit tak, jak je popsáno v příkladech, které odborník v oboru snadno přizpůsobí přípravě řady sloučenin obecného vzorce IV.
Ve výše uvedeném způsobu může být pro každou funkční skupinu, tj. hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, potřebné chránit výchozí materiál. Vhodné chránící skupiny a způsoby pro jejich odstranění jsou například ty, které jsou popsány v „Protective Groups in Organic Synthesis“ od T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Willey and Sons lne., 1991.
Hydroxyskupiny lze například chránit arylmethylovými skupinami, jako jsou fenylmethyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl, nebo deriváty tetrahydropyranylu. Mezi vhodné skupiny chránící skupinu amino patří arylmethylové skupiny, jako je benzyl, (R,S)-a-fenylethyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl, a acylové skupiny, jako je acetyl, trichloracetyl nebo trifluoracetyl. Lze použít obvyklé metody ochrany. Arylmethylové skupiny lze například odstranit hydrogenolýzou za přítomnosti kovového katalyzátoru, např. palladia na uhlí. Tetrahydropyranylové skupiny lze štěpit hydrolýzou za kyselých podmínek. Acylové skupiny lze
-3CZ 288704 B6 odstranit hydrolýzou s bází, jako je hydroxid sodný nebo uhličitan draselný, anebo skupinu jako trichloracetyl lze odstranit redukcí, například zinkem a kyselinou octovou.
Meziprodukty obecného vzorce II jsou nové a jsou předmětem tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou agonisté dopaminového DAr-receptoru. Vazebné afinity testovaných sloučenin pro vazebná místa DA2 receptoru v membránách hovězí hypofyzy lze stanovit vytěsněním [3H]-N-n-propylnorapomorfínu a [3H]-spiperonu za nepřítomnosti nebo přítomnosti nehydrolyzovatelného analogu GPA; D. R. Sibley, A. DeLean a I. Creese, Anterior 10 Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem., 257(11). 6351-6361 (1982). Aktivitu na DAj-receptoru lze také demonstrovat na funkčním vyhledávacím testovacím orgánu, králičí izolované ušní tepně, jak popsal Brown a O'Connor, Br. J. Pharmacol., 73 189P (1981). Sloučeniny jsou rovněž agonisty na p2-adrenoreceptoru. Tuto aktivitu lze demonstrovat na 15 izolované trachei morčete, jak popsal I. G. Dougall, D. Harper, D. M. Jackson a P. Leff, Br. J.
Pharmacol.. 104.1057 (1991).
Aktivitu na αι-receptoru lze analyzovat pomocí vyhledávacího testu na izolované králičí ušní tepně, popsaného v příkladech.
Trvání účinku lze analyzovat podle metody Colemana a kol. v „Novel and versatile superfusion systém: its use in the evaluation of some spasmogenic and spasmolytic agents using guniea-pig isolated tracheal smooth muscle“, Joumal of Pharmacological Methods, 21, 71-86, (1989).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou indikovány pro použití při léčbě řady nemocí dýchacích cest, včetně stavů jako je astma, včetně bronchiálního astmatu, alergického astmatu, vnitřního astmatu (například pozdního astmatu a hypercitlivosti dýchacích cest); a bronchitidy a podobně (viz například UK patent č. 2 022 078 a Br. J. Pharmacol., 24, 4983 (1987)).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou rovněž indikovány pro použití při léčbě glaukomu a různých jiných stavů, např. zánětlivých a alergických poruch pokožky, a rakoviny, např. malobuněčné rakoviny plic a městnavého srdečního selhání.
Pojem „léčba“, který je zde použitý, zahrnuje profylaxi i ulehčení symptomů nemoci.
Předmětem předkládaného vynálezu je také použití benzothiazolonethanaminu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v terapii.
Předmětem vynálezu je též použití benzothiazolonethanaminu obecného vzorce I nebo jeho 40 farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčbu nemocí dýchacích cest, zejména pro léčbu astmatu nebo chronické bronchitidy.
Pro poskytnutí komplexní informace lze provádět léčbu nemoci dýchacích cest, která zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky 45 přijatelné soli pacientovi, který tímto stavem trpí, nebo je k němu vnímavý.
Pro výše uvedená použití se podávané dávky budou samozřejmě měnit podle režimu podávání a požadované léčby. Obecně však lze uspokojivé výsledky získat, když se sloučenina obecného vzorce I podává v denní dávce od asi 1 pg do asi 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti živočicha, 50 podávanou výhodně v rozdělených dávkách 1- až 4-krát denně nebo ve formě s pomalým uvolňováním. Pro člověka je celková denní dávka v rozsahu od 70 pg do 1400 mg a jednotkové dávky vhodné k podávání obsahují od 20 pg do 1400 mg sloučeniny smísené s tuhým nebo kapalným farmaceutickým ředidlem nebo nosičem.
-4CZ 288704 B6
Sloučenina obecného vzorce I může být použita samotná nebo ve formě vhodných farmaceutických prostředků pro zevní, enterální nebo parenterální podávání.
Pro podávání sloučeniny lze například použít inhalační zařízení s odměřováním dávky, dispergované ve vhodné vyháněcí látce a s nebo bez dalšího vehikula, jako jsou ethanol, povrchově aktivní látky, mazadla a stabilizační činidla.
Mezi vhodné vyháněcí látky patří uhlovodík, chlorfluoruhlíkové a hydrofluorované alkanové vyháněcí látky, nebo směsi takových vyháněcích látek. Zvláště výhodnými vyháněcími látkami jsou P134a a P227, z nichž každá může být použita samotná nebo v kombinaci s jinou vyháněcí látkou anebo povrchově aktivní látkou anebo vehikulem, například ve vzájemné kombinaci.
Rozprášené vodní suspenze, nebo výhodně roztoky, lze rovněž použít s nebo bez vhodného nastavení pH anebo tonicity, buďto jako jednodávkové, nebo vícedávkové prostředky.
Pro podávání sloučeniny lze použít inhalátory suchého prášku, samotného nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, v posledně uvedeném případě buďto jako jemně dělený prášek, nebo jako uspořádaná směs. Inhalátory suchého prášku mohou být jednodávkové nebo vícedávkové a mohou využívat suchý prášek nebo kapsle obsahující prášek.
Inhalátory s měřením dávky, rozprašovače a inhalátory suchého prášku jsou velmi dobře známé a k dispozici je mnoho takových zařízení.
Tablety a želatinové kapsle, které mohou být podle přání potaženy a které obsahují aktivní látku, mohou například rovněž obsahovat jednu nebo více přísad jako ředidla, nosiče, pojivá, mazadla, stabilizátory a další obvyklé přísady.
Roztoky aktivní látky, které lze aplikovat injekcí, mohou rovněž obsahovat například jednu nebo více přísad, zvolených z konzervačních prostředků, stabilizátorů, činidel regulujících viskozitu, emulzifikátorů, pufrů a dalších obvyklých přísad.
Farmaceutický prostředek obsahuje výhodně méně než 80 % a výhodněji méně než 50 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Vynález je ilustrován, aniž by jej to jakkoli omezovalo, pomocí následujících příkladů, v nichž jsou teploty uvedena ve stupních celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-( l-naftyl)ethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-l 3benzothiazo 1-2(3 H)-onu
a) l-[2-(Ethenyloxy)ethyl]naftalen
Směs čerstvě destilovaného ethylvinyletheru (60 ml), 2-(l-nafityl)ethanolu (8,61 g) a octanu rtuťnatého (0,4 g) se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin. Těkavý materiál se oddestiluje ve vakuu (vodní čerpadlo) a zbytek se destiluje v límcové baňce, čímž se získá sloučenina uvedená v podtitulku ve formě oleje (8,15 g), který je kontaminován malým množstvím 2-(l-naftyl)ethanolu.
-5CZ 288704 B6
Teplota varu: 160 až 170 °C při tlaku 5,332 Pa;
hmot, spektrum: GC/MS 198 (M), 155 (100).
b) Methyl-[3-[2-[2-(l-naftyl)ethoxy]ethylthio]propanoat]
Produkt z kroku a) (8,15 g), methyl-3-merkaptopropanoat (4,86 g) a 2,2'-azobis(2methylpropanonitril) (0,2 g) se zahřívají na 50 °C po dobu 1 hodiny, po níž chromatografie na tenké vrstvě ukazuje, že část počátečního materiálu zbývá. Přidá se další množství 2,2'-azo-bisío (2-methylpropanonitrilu) (0,15 g) a směs se zahřívá na 60 °C po další hodinu. Surová reakční směs se vyčistí bleskovou chromatografíí (benzin:ether, 5:1 jako eluent), k získání sloučeniny pojmenované v podtitulku (11,07 g).
Hmot, spektrum: GC/MS (M), 154 (100);
’H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,61 (2H, t), 2,72 (2H, t), 2,82 (2H, t), 3,38 (2H, t), 3,64 (2H, t), 3,70 (3H, s), 3,80 (2H, t), 7,40 (2H, m), 7,5 (2H, m), 7,73 (IH, d), 7,85 (IH, d), 8,06 (IH, d).
c) Methyl-[3-[2-[2-( l-naftyl)ethoxy]ethylsulfonyl]propanoat]
Roztok OXONE™ (18,4 g) ve vodě (70 ml) se přikape při teplotě 10 °C do roztoku produktu z kroku b) (3,18 g) v methanolu (70 ml). Suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Reakční směs se zředí vodou (200 ml) a extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Kombinované organické extrakty se promývají vodou a roztokem siřičitanu sodného, pak se 25 vysuší a odpaří, čímž vznikne sloučenina uvedená v podtitulku (3,39 g), která se použije v dalším kroku bez dalšího čištění.
Hmot, spektrum: GC/MS 350 (M), 154 (100);
’H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,70 (2H, t), 3,06 (2H, t), 3,17 (2H, t), 3,26 (2H, t), 3,71 (3H, s), 3,85 (4H, m), 7,40 (2H, m), 7,5 (2H, m), 7,73 (IH, d), 7,85 (IH, d), 8,06 (IH, d).
d) Kyselina 3-[2-[2-(l-naftyl)ethoxy]ethylsulfonyl]propanová
Roztok monohydrátu hydroxidu lithného (2,02 g) ve vodě (30 ml) se přidá k suspenzi produktu z kroku c) (3,35 g) v methanolu (40 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin, po nichž chromatografie na tenké vrstvě (ether) ukazuje, že ester byl spotřebován. Většina methanolu se odpaří ve vakuu a zbytek zředí vodou (100 ml). Bazický roztok se pak promyje etherem. Vodná vrstva se pak okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etherem. Ether se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a pak se vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž vznikne sloučenina uvedená v podtitulku (3,08 g). Ta se pak dále čistí bleskovou chromatografíí (chloroform:kyselina octová 9:1 jako eluent), čímž po trituraci hexanem vznikne sloučenina v podtitulku jako bílá pevná látka (0,687 g).
Teplota tání 105 až 108 °C;
Hmot, spektrum: GC/MS 336 (M), 141 (100);
*HNMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,73 (2H, t), 3,15-3,22 (4H, m), 3,33-3,37 (2H, t), 3,79-3,86 50 (4H, m), 7,33-7,54 (4H, m), 7,72 (IH, d), 7,84 (IH, d), 8,00 (IH, d).
Analýza: nalezeno C 60,90; H 6,34; S 9,48 %
Vypočteno: C 60,70; H 5,99; S 9,53 %.
-6CZ 288704 B6
e) N-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]-3-[2-[2-(l-naftyl)ethoxy]ethylsulfonyljpropanamid
Produkt z kroku d) (0,625 g) se rozpustí v dimethylformamidu (10 ml) pod dusíkem. K tomuto míchanému roztoku se přidá Ι,Γ-karbonyldiimidazol (0,301 g) a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Přidá se hydrobromid 7-(2-aminoethyl)-4-hydroxy-l,3-benzothiazol(3H)-2-onu (0,541 g) a potom triethylamin (0,259 ml). Směs se přes noc míchá a pak se těkavé látky odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme ethylacetátem a promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a poté roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, Čímž vznikne sloučenina uvedená v podtitulku (1,30 g) jako olej, kteiý se použije bez dalšího čištění.
Hmot, spektrum: FAB 529 (M+H).
J. Med. Chem., 30, 1166 (1987)
f) Hydrochlorid 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-(l-naftyl)ethoxy]ethylsuifonyl]propylamino]ethyl]1,3-benzothiazol-2(3H)-onu
Roztok borantetrahydrofuranu (1,0 M v THF, 8,6 ml) se přikape k míchanému roztoku produktu z kroku e) (1,30 g) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml). Reakční směs se pak zahřívá na teplotu zpětného toku v inertní atmosféře po dobu 1 hodiny. HPLC s reverzní fází za použití acetonitrilu a 0,1% kyseliny trifluoroctové jako eluentu ukáže, že zbylo velké množství počátečného materiálu, takže se přidají další množství boranu (8,6 ml) a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku další 1 hodinu. Reakční směs se pak ochladí a opatrně se přidá methanol (3,5 ml). Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v methanolu (100 ml), ke kterému se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (hustota 1,18, 0,75 ml). Tento roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 minut a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí preparativní HPLC s reverzní fází za použití acetonitrilu a 0,1% kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Příprava hydrochloridové soli a rekrystalizace z ethanolu poskytne sloučeninu uvedenou v titulku jako bílý prášek (0,38 g).
Teplota tání: 174 až 176 °C;
Hmot, spektrum: FAB 515 (M+H);
‘HNMR (360 MHz, D6-DMSO) δ: 2,00-2,08 (2H, m), 2,86-2,91 (2H, m), 2,96 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,15 (2H, t), 3,33 (2H, t), 3,38-3,40 (2H, m), 3,76-3,82 (4H, m), 6,80 (1H, d), 6,89 (1H, d), 7,42-7,58 (4H, m), 7,80 (1H, d), 7,92 (1H, d), 8,09 (1H, d), 9,22 (2H, široký s), 10,20 (1H, s), 11,82 (1H, s).
Analýza: nalezeno C 56,16; H 5,98; N 5,40; S 11,77; Cl 6,00; H2O 1,20 %
Vypočteno s 0,28 mol vody: C 56,16; H 5,89; N 5,04; S 11,52; Cl 6,39; H2O 0,91 %.
Aktivita na DAr-receptoru byla demonstrována ve funkční zkoušce v ušní tepně izolované z králíka, jak popsali Brown a O'Connor, Br. J. Pharmacol., 73, 189P (1981).
Aktivita Pr-adrenoreceptoru byla demonstrována v izolované cévě morčete, jak popsali I. G. Dougall, D. Harper, D. M. Jackson a P. Leff, Br. J. Pharmacol., 1991,104,1057.
Aktivita a]-receptoru byla analyzována pomocí zkoušky ušní tepny izolované v králíka, jak je popsáno níže:
Ušní tepna izolovaná z králíka
Samci králíka NZW (2,5 - 3,0 kg) byli usmrceni intravenózní injekcí pentobarbitanu sodného (60 mg/kg). Uši byly odstraněny a proximální část střední ušní tepny byla exponována 5 a kanylována pomocí polypropylénové kanyly (vnější průměr 0,75 mm). Po odstranění byla tepna zbavena přilehlých spojovacích tkání a bylo připraveno 6 prstenců širokých 5 mm zachovávajících rovinu kruhového hladkého svalstva. Tkáně byly upevněny na háčky zjemného wolframového drátku (průměr 0,25 mm) ve 20 ml orgánové lázně obsahující Krebsův roztok s následujícím složením (mM): NaCl 117,56; NaHCO3 25,00; KC1 5,36; NaH2PO4 0,89; MgSO4 ío 1,18; glukóza 11,10 a CaCl2 2,55. Do Krebsova roztoku byl přidán kokain (30 μΜ) a propanolon (1 μΜ), aby blokovaly neuonální vzruchy resp. β-receptory. Byl přidán také askorbát (1 μΜ), aby zabránil oxidaci katecholaminu. Tento roztok byl udržován při 37 °C a neustále zásobován plynem s 95% O2, 5 % CO2. Horní drátěný háček byl upevněn ke silovému převodníku Ormed, dolní háček byl upevněn ke stacionárnímu držáku v lázni. Změny izometrické síly byly 15 zaznamenána na zapisovači Advance Bryans AB500.
Experimenty
Obecně
Na začátku každého experimentu byla na každou tkáň aplikována síla 1,0 kg. Tato síla byla během stabilizační doby přibližně 60 minut dvakrát či třikrát znovu ustavena, dokud nezůstala konstantní. Současně s ustavením síly byly lázně odplaveny. Křivky účinku koncentrace 25 agonistické látky E/[A] byly konstruovány kumulativním přídavkem agonistické látky s krokem
0,5 logio. Odezvy (kontrakce) byly zaznamenány jako procentuální část maximální odezvy na standardní agonistickou látku.
Kvantifikace agonistické látky
Jako standardní agonistická látka byl použit fenylefrin. Nejdříve byla vytvořena křivka E/[A] pro fenylefrin. Fenylefrin byl vypláchnut a byla sestrojena křivka E/[A] pro testovanou sloučeninu. Odezvy na sloučeninu, která produkovala agonizmus, byly vyjádřeny jako procentuální část maximální odezvy na fenylefrin. Hodnota asymptoty křivky u testované látky relativně 35 k fenylefrinu indikovala vlastní aktivitu sloučeniny. (Předpokládala se vlastní aktivita fenylefrinu rovna 1).
Hodnota p[A5o] je mírou agonistického potenciálu. Je to záporný logaritmus koncentrace agonistické látky, která vytvoří odezvu rovnou polovině maximální odezvy. Pro sloučeniny 40 s vlastní aktivitou významně menší než 1, tj. = <0,8 lze vypočíst hodnoty účinnosti (τ) a afinity (pKA) pomocí srovnávacích analytických metod. Tato analýza předpokládá, že fenylefrin působí v tomto systému jako zcela agonistický a že tudíž definuje parametry funkčního modelu Em a n (viz Leff a kol., „Estimation of agonist affinity a efficacy by direct and operational model fitting“, J. Pharmacol. Methods, 1989, 23, 225-237). Tyto parametry lze využít pro provedení 45 srovnávací analýzy na testované sloučenině. Afinita je vyjádřena jako pKA (záporný logaritmus koncentrace agonistické látky, která obsadí polovinu receptorů).
Kvantifikace antagonizmu
Sloučeniny, které nevykazují agonistický účinek, byly zkoumány jako antagonistické inkubací tkání co nejvyššími koncentracemi sloučeniny a následným sestrojením fenylefrinových křivek E/[AJ. Míra posunu doprava u těchto fenylefrinových křivek ve srovnání s kontrolní fenylefrinovou křivkou umožnila odhadnout afinitu testované sloučeniny. Tento odhad afinity je uveden jako hodnoty pA2 (záporný logaritmus koncentrace antagonistické látky, která vytvoří 55 2-násobný posun kontrolní křivky E/[A] doprava).
-8CZ 288704 B6
Potvrzení agonistického účinku zprostředkovaného pomocí aj. Jako standardní cti antagonistická látka byl použit prazosin. Pokud testovaná sloučenina vykazovala agonistický účinek, pak byl po dosažení asymptoty u křivky E/[A] testované sloučeniny přidán prazosin (ΙμΜ), aby bylo možné pozorovat, zda se odezva změní. Pokud αι-antagonistická látky změní odezvu na testovanou sloučeninu, naznačuje to, že agonistický účinek je zprostředkovaný přes ccj.
Srovnávací údaje
V dále zařazené tabulce 1 se uvádějí srovnávací údaje pro sloučeninu podle tohoto vynálezu a tři srovnávací sloučeniny A, B a C, které jsou známy z WO 92/08708, jenž vlastní majitel tohoto patentu. Sloučeniny z dosavadního stavu techniky se odlišují od sloučeniny podle tohoto vynálezu v tom, že sulfonylová skupina je nahrazena skupinou CH2, S nebo O. V tabulce 1 jsou shromážděny výsledky (pokud jsou dostupné), z testování všech sloučenin na p2-adrenoreceptorový agonizmus, agonizmus receptorů (D2) dopaminu a agonizmus αι-receptoru, stejně jako trvání účinku, a to podle postupu popsaného v tomto popisu výše.
Stimulace βτ-adrenoreceptorů vyvolává relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest. Jde o důležitý účinek v souvislosti s léčbou chorob, jako je astma, v případě, že je poškozena funkce plic. Stimulace p2-adrenoreceptorů a/nebo D2-receptorů vyvolává škálu účinků včetně bronchodilatace, inhibice secerování hlenu a inhibice uvolňování mediátoru, co je blahodárné pro pacienty s ohroženou funkcí plic.
Dále je známo, že αι-receptory jsou přítomny v hladkém svalstvu obou dýchacích cest. Stimulace αι-receptorů vytváří stahy hladkého svalstva dýchacích cest a tak je zřejmé, že αι-adrenergní odpověď se u astmatu může zvýšit a může přispívat k hyperaktivitě.
Popsané účinky stimulace a,-receptorů jsou potenciálně nežádoucí pro pacienty s poškozenou funkcí plic, takže by byl výhodný malý nebo žádný agonizmus αι-receptoru u sloučeniny, u které je zamýšleno její použití při léčbě astmatu.
Dále účinkující sloučeniny jsou zřejmě příznivější ve srovnání se sloučeninami s kratším účinkem v tom, že se vyžaduje méně časté podávání. Sloučeniny, které kombinují p2-adrenoreceptorový agonizmus a agonizmus receptorů (D2) dopaminu s nulovým agonizmem αι-receptoru a dlouhodobé trvání účinku, jsou proto jasně vysoce žádoucí.
Tabulka 1
Sloučenina podle vynálezu | Srovnávací sloučenina A+ | Srovnávací sloučenina B+ | Srovnávací sloučenina C+ | |
Pr-Receptor: pED50 vlastní aktivita | 7,73 0,55 | 7,08 0,33 | nt nt | 8,77 0,56 |
D2-Receptor: pED50 vlastní aktivita | 8,31 0,87 | * * | 7,64 1,08 | 7,14 1,05 |
a2-Receptor: pEDso vlastní aktivita trvání účinku (min) | žádný agonizmus >180 | 6,53 0,77 nt# | 5,80 0,54 >180 | 5,75 0,31 nt# |
-9CZ 288704 B6
Poznámky: nt = netestováno + Srovnávací sloučeniny A, B a C jsou známy z WO 92/08708, který vlastní majitel patentu.
Sloučeniny z dosavadního stavu techniky se odlišují od sloučeniny podle tohoto vynálezu v tom, že sulfonylová skupina je nahrazena skupinou CH2, S nebo O.
Všechny srovnávací sloučeniny projevují agonizmus αι-receptoru, zatímco u sloučeniny * podle tohoto vynálezu tomu tak není.
* S ohledem na silný agonizmus aj-receptoru není možné získat hodnověrné výsledky j agonizmu D2 receptoru testovaným způsobem, a tak se žádné výsledky neuvádějí.
# Třebaže trvání účinku se v tomto případě neměří, dá se očekávat podobné trvání účinku jako io u sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Z tabulky 1 je zřejmé, že sloučenina podle tohoto vynálezu má výhodnější kombinaci farmakologických vlastností než srovnávací sloučeniny A, B a C z dokumentu WO 92/08708 náležejícího k dosavadnímu stavu techniky, při léčbě onemocnění dýchacích cest, jako je astma.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Benzothiazolonethanamin obecného vzorce IHN^CH2> jSO^CH,) O-(CH,) jX25 ve kterémX představuje naftyl, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Benzothiazolonethanamin podle nároku 1, který je ve formě soli, kterou je hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát, maleat, tartrat, citrát, benzoat, 4-methoxybenzoat, 2-hydroxybenzoat, 4-hydroxybenzoat, 4-chlorbenzoat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, naftalensulfonat, methansulfonát, sulfamat, askorbat, salicylat, acetat, difenylacetat, trifenylacetat, adipat, fumarat,35 sukcinat, laktat, glutarat, glukonat, l-hydroxy-2-naftalenkarboxylat, 3-hydroxy-2-naftalenkarboxylat nebo oleát.
- 3. Benzothiazolonethanamin podle nároků 1 nebo 2, který je ve formě hydrochloridové soli.40
- 4. Způsob přípravy benzothiazolonethanaminu obecného vzorce I, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se selektivně redukuje sloučenina obecného vzorce II-10CZ 288704 B6 (II), ve kterémX má význam definovaný v nároku 1.
- 5. Benzothiazolonethanamin obecného vzorce IIOΠΝ (CH2)^-SO2-<CH2)^-(CH2^X (Π), ve kterémX má význam definovaný v nároku 1, jako meziprodukt pro přípravu benzothiazolonethanaminu obecného vzorce I, podle nároku 1.
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje benzothiazolonethanamin obecného vzorce I, podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
- 7. Benzothiazolonethanamin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití v terapii.
- 8. Benzothiazolonethanamin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití k léčbě onemocnění dýchacích cest.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9526511.2A GB9526511D0 (en) | 1995-12-23 | 1995-12-23 | Pharmaceutically active compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ168498A3 CZ168498A3 (cs) | 1998-09-16 |
CZ288704B6 true CZ288704B6 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=10786064
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19981684A CZ288704B6 (cs) | 1995-12-23 | 1996-12-13 | Benzothiazolonethanamin, způsob jeho přípravy, meziprodukty k jeho přípravě, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5929100A (cs) |
EP (1) | EP0918760B1 (cs) |
JP (1) | JP2000502681A (cs) |
KR (1) | KR19990076688A (cs) |
CN (1) | CN1072214C (cs) |
AR (1) | AR005008A1 (cs) |
AT (1) | ATE209638T1 (cs) |
AU (1) | AU704506B2 (cs) |
BR (1) | BR9612234A (cs) |
CA (1) | CA2238877A1 (cs) |
CZ (1) | CZ288704B6 (cs) |
DE (1) | DE69617472D1 (cs) |
EE (1) | EE03440B1 (cs) |
GB (1) | GB9526511D0 (cs) |
HU (1) | HUP9900100A3 (cs) |
IL (2) | IL142502A0 (cs) |
IS (1) | IS4759A (cs) |
MX (1) | MX9804828A (cs) |
NO (1) | NO982927L (cs) |
NZ (1) | NZ325500A (cs) |
PL (1) | PL327475A1 (cs) |
RU (1) | RU2177476C2 (cs) |
SK (1) | SK82098A3 (cs) |
TR (1) | TR199801196T2 (cs) |
TW (1) | TW401411B (cs) |
WO (1) | WO1997023470A1 (cs) |
ZA (1) | ZA9610354B (cs) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999009018A1 (fr) * | 1997-08-14 | 1999-02-25 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | DERIVES DE BENZOTHIAZOLONE PRESENTANT UNE ACTIVITE SELECTIVE D'AGONISTE DU RECEPTEUR β2 |
AR040962A1 (es) * | 2002-08-09 | 2005-04-27 | Novartis Ag | Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto |
GB0218629D0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE435855T1 (de) | 2003-11-21 | 2009-07-15 | Theravance Inc | Verbindungen mit agonistischer wirkung am beta2- adrenergen rezeptor und am muscarinischen rezeptor |
TW200738658A (en) | 2005-08-09 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
TW200738659A (en) * | 2005-08-29 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
TW200745067A (en) | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
TW200833670A (en) | 2006-12-20 | 2008-08-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds 569 |
GB0702458D0 (en) | 2007-02-08 | 2007-03-21 | Astrazeneca Ab | Salts 668 |
MX2010013477A (es) | 2008-06-18 | 2010-12-21 | Astrazeneca Ab | Derivados de benzoxazinona que actuan como agonistas de receptores adrenergicos beta2 para el tratamiento de trastornos respiratorios. |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4314944A (en) * | 1980-08-22 | 1982-02-09 | Smithkline Corporation | 4-Aminoalkyl-7-hydroxy-2(3H)-indolones |
US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
GB8426200D0 (en) * | 1984-10-17 | 1984-11-21 | Glaxo Holdings Ltd | Chemical compounds |
US4554284A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones |
US4554287A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | Antihypertensive 7-[2-(dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones |
EP0180994A3 (en) * | 1984-11-08 | 1987-09-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Antihypertensive dialkyl aminoethylaniline derivatives |
DE3728695A1 (de) * | 1987-08-25 | 1989-03-09 | Schering Ag | Neue benzimidazol-derivate |
IE914003A1 (en) * | 1990-11-20 | 1992-05-20 | Astra Pharma Prod | Biologically Active Amines |
GB9211172D0 (en) * | 1992-05-27 | 1992-07-08 | Fisons Plc | Compounds |
US5648370A (en) * | 1990-11-20 | 1997-07-15 | Astra Pharmaceuticals Limited | 7-(2-aminoethyl) benzothiazolones |
GB9210632D0 (en) * | 1992-05-19 | 1992-07-01 | Fisons Plc | Compounds |
-
1995
- 1995-12-23 GB GBGB9526511.2A patent/GB9526511D0/en active Pending
-
1996
- 1996-12-09 ZA ZA9610354A patent/ZA9610354B/xx unknown
- 1996-12-09 AR ARP960105568A patent/AR005008A1/es unknown
- 1996-12-11 TW TW085115316A patent/TW401411B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 DE DE69617472T patent/DE69617472D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 JP JP09523560A patent/JP2000502681A/ja active Pending
- 1996-12-13 WO PCT/SE1996/001650 patent/WO1997023470A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 CA CA002238877A patent/CA2238877A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-13 PL PL96327475A patent/PL327475A1/xx unknown
- 1996-12-13 HU HU9900100A patent/HUP9900100A3/hu unknown
- 1996-12-13 AT AT96944153T patent/ATE209638T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 NZ NZ325500A patent/NZ325500A/xx unknown
- 1996-12-13 AU AU14025/97A patent/AU704506B2/en not_active Ceased
- 1996-12-13 IL IL14250296A patent/IL142502A0/xx unknown
- 1996-12-13 IL IL12499896A patent/IL124998A0/xx unknown
- 1996-12-13 EP EP96944153A patent/EP0918760B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 BR BR9612234A patent/BR9612234A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 CZ CZ19981684A patent/CZ288704B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 TR TR1998/01196T patent/TR199801196T2/xx unknown
- 1996-12-13 EE EE9800193A patent/EE03440B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 CN CN96199237A patent/CN1072214C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-13 US US08/793,706 patent/US5929100A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-13 SK SK820-98A patent/SK82098A3/sk unknown
- 1996-12-13 RU RU98114080/04A patent/RU2177476C2/ru active
- 1996-12-13 KR KR1019980704800A patent/KR19990076688A/ko not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-05-27 IS IS4759A patent/IS4759A/is unknown
- 1998-06-16 MX MX9804828A patent/MX9804828A/es unknown
- 1998-06-23 NO NO982927A patent/NO982927L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1997023470A1 (en) | 1997-07-03 |
ZA9610354B (en) | 1997-06-23 |
CA2238877A1 (en) | 1997-07-03 |
NO982927D0 (no) | 1998-06-23 |
HUP9900100A3 (en) | 2001-10-29 |
NZ325500A (en) | 1999-01-28 |
IL142502A0 (en) | 2002-03-10 |
HUP9900100A2 (hu) | 1999-05-28 |
EE9800193A (et) | 1998-12-15 |
AR005008A1 (es) | 1999-04-07 |
TW401411B (en) | 2000-08-11 |
CZ168498A3 (cs) | 1998-09-16 |
NO982927L (no) | 1998-06-23 |
CN1072214C (zh) | 2001-10-03 |
MX9804828A (es) | 1998-09-30 |
AU704506B2 (en) | 1999-04-22 |
KR19990076688A (ko) | 1999-10-15 |
EP0918760B1 (en) | 2001-11-28 |
IS4759A (is) | 1998-05-27 |
IL124998A0 (en) | 1999-01-26 |
EP0918760A1 (en) | 1999-06-02 |
PL327475A1 (en) | 1998-12-07 |
ATE209638T1 (de) | 2001-12-15 |
TR199801196T2 (xx) | 1998-10-21 |
DE69617472D1 (de) | 2002-01-10 |
SK82098A3 (en) | 1998-11-04 |
EE03440B1 (et) | 2001-06-15 |
GB9526511D0 (en) | 1996-02-28 |
BR9612234A (pt) | 1999-07-13 |
AU1402597A (en) | 1997-07-17 |
US5929100A (en) | 1999-07-27 |
CN1211242A (zh) | 1999-03-17 |
RU2177476C2 (ru) | 2001-12-27 |
JP2000502681A (ja) | 2000-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2114108C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНОЭТИЛ)БЕНЗОТИАЗОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ N-[2-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-3H-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛ)ЭТИЛАМИДА]ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ | |
CN107840845B (zh) | 胺类化合物的新用途 | |
US6080869A (en) | Benzothiazolone derivatives | |
CZ288704B6 (cs) | Benzothiazolonethanamin, způsob jeho přípravy, meziprodukty k jeho přípravě, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití | |
WO1997023470A9 (en) | Biologically active benzothiazolone ethanamines | |
US20080261981A1 (en) | Novel derivatives of amino acids for treatment of obesity and related disorders | |
RU2172313C2 (ru) | Соединения бензотиазолона, способы и промежуточные соединения для их получения, а также содержащие их фармацевтические композиции | |
AU715774B2 (en) | Intermediates for the production of pharmaceutically useful benzothiazolone derivatives | |
MXPA98001963A (en) | Derivatives of benzotiazazol | |
JPH03148263A (ja) | フェノキシプロピルアミン誘導体またはその塩ならびにこれらを含有する抗潰瘍剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021213 |