JP2009504639A - 新規なベンゾチアゾロン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
二重のβ2受容体およびドーパミン(D2)受容体アゴニストの性質を有しているベンゾチアゾロン誘導体は、WO 92/08708、WO 93/23385およびWO 97/10227から既知である。
R1が水素を表し;
R2、R3、R4、R5、R4'およびR5'のそれぞれが、水素もしくはC1〜C6アルキルを独立して表し;
eが0もしくは1であり;
AがCH2、C(O)もしくはS(O)2を表し;
Dが酸素、硫黄もしくはNR8を表し;
mが0〜3の整数であり;
nが0〜3の整数であり;
R6が−(X)p−Y−(Z)q−R10基を表し;
XおよびZがそれぞれ独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ(NH2)、(ジ)−C1〜C6アルキルアミノ、(ジ)−C1〜C6アルキルアミノカルボニル、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−SO2NH2)もしくは(ジ)−C1〜C6アルキルアミノスルホニルにより所望により置換されていてよいC1〜C6アルキレン基を表し;
pおよびqがそれぞれ独立して0もしくは1を表し;
Yは、結合、酸素、硫黄、CH2、C(O)もしくはNR9を表し(ただし、pが0であるときには、Yが硫黄ではない);
R7aおよびR7bが、独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルであり;
R8が水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;
R10が水素、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の3〜10員環の環系を表して、環系が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−S(O)rR15、−NR16S(O)2R17、−C(O)NR18R19、−NHC(O)R20、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の4〜7員環の単環式の環系により所望により置換されていてよく、単環式の環系それ自身が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−NR21S(O)2R22、−NHC(O)R23もしくはC1〜C6アルコキシにより所望により置換されていてよく;
R16、R18、R19、R20、R21およびR23がそれぞれ独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;
R15、R17およびR22がそれぞれ独立して、C1〜C6アルキルを表し;
rが0、1もしくは2であり;
R7が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C6アルキル(−NR24R25により所望により置換されていてよい)、C1〜C6アルコキシ(−NR26R27により所望により置換されていてよい)、C1〜C6アルコキシカルボニル、−NR28R29、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−C(O)NHR30、−SO2NHR33、C0〜C6アルキル−R34、またはフェニルまたは5もしくは6員環の複素環式芳香族の環(そのそれぞれが、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシもしくは−NR35R36により所望により置換されていてよい)により所望により置換されていてよい5〜14員環の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系を表し;
R24、R25、R26、R27、R28およびR29がそれぞれ独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;
R30が、水素、C1〜C6アルキル、フェニル−C0〜C6アルキルもしくはC2〜C6アルキレン−NR31R32を表し;
R31およびR32の何れかがそれぞれ独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にR31およびR32が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい4〜6員環の飽和の複素環式の環を形成して;
R33が、水素、C1〜C6アルキル、フェニル−C0〜C6アルキルもしくはC2〜C6アルキレン−NR37R38を表し;
R34が、飽和の、5もしくは6員環の窒素を含有する環を表し;
R35およびR36がそれぞれ独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;そして
R37およびR38の何れかがそれぞれ独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にR37およびR38が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい4〜6員環の飽和の複素環式の環を形成する;
ただし、R6が水素もしくは未置換のC1〜C6アルキル基を表さない。〕
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩が提供される。
R1が水素を表し;
R2、R3、R4、R5、R4'およびR5'のそれぞれが独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;
eが0もしくは1であり;
AがCH2、C(O)もしくはS(O)2を表し;
Dが酸素、硫黄もしくはNR8を表し;
mが0〜3の整数であり;
nが0〜3の整数であり;
R6が−(X)p−Y−(Z)q−R10基を表し;
XおよびZがそれぞれ独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ(NH2)、(ジ)−C1〜C6アルキルアミノ、(ジ)−C1〜C6アルキルアミノカルボニル、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−SO2NH2)および(ジ)−C1〜C6アルキルアミノスルホニルから選択される少なくとも一つの置換基で所望により置換されていてよいC1〜C6アルキレン基を表し;
pおよびqがそれぞれ独立して0もしくは1を表し;
Yが、結合、酸素、硫黄、CH2、C(O)もしくはNR9を表し;
R7aおよびR7bが両方とも水素であり;
R8が水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;
R9が水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;
R10が、水素、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の3〜10員環の環系を表して、環系が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−S(O)rR15、−NR16S(O)sR17、−C(O)NR18R19、−NHC(O)R20、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の4〜7員環の単環式の環系により所望により置換されていてよく、単環式の環系それ自身が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−NR21S(O)tR22、−NHC(O)R23およびC1〜C6アルコキシから選択される少なくとも一つの置換基により所望により置換されていてよく;
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23がそれぞれ独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;
r、sおよびtがそれぞれ独立して、0、1または2を表し;
R7が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C6アルキル(少なくとも一つの−NR24R25により所望により置換されていてよい)、C1〜C6アルコキシ(少なくとも一つの−NR26R27により所望により置換されていてよい)、C1〜C6アルコキシカルボニル、−NR28R29、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−C(O)NHR30、−SO2NHR33、C0〜C6アルキル−R34、ならびにフェニルもしくは5〜6員環の複素環式芳香族の環(そのそれぞれが、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよび−NR35R36から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基により任意に置換され得る)から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい6〜14員環の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系を表し;
R24、R25、R26、R27、R28およびR29がそれぞれ独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;
R30が、水素、C1〜C6アルキル、フェニル−C0〜C6アルキルもしくはC2〜C6アルキレン−NR31R32を表し;
R31およびR32の何れかがそれぞれ独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にR31およびR32が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい4〜6員環の飽和の複素環式環を形成して;
R33が、水素、C1〜C6アルキル、フェニル−C0〜C6アルキルもしくはC2〜C6アルキレン−NR37R38を表し;
R34が、飽和の、5もしくは6員環の窒素を含有する環を表し;
R35およびR36がそれぞれ独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;そして
R37およびR38の何れかがそれぞれ独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にR37およびR38が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい4〜6員環の飽和の複素環式の環を形成する;
ただし、R6が水素もしくは未置換のC1〜C6アルキル基を表さない
式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1が水素を表し;
R2、R3、R4、R5、R4'およびR5'のそれぞれが独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;
eが0もしくは1であり;
AがCH2、C(O)もしくはS(O)2を表し;
Dが酸素、硫黄もしくはNR8を表し;
mが0〜3の整数であり;
nが0〜3の整数であり;
R6が−(X)p−Y−(Z)q−R10基を表し;
XおよびZがそれぞれ独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ(NH2)、(ジ)−C1〜C6アルキルアミノ、(ジ)−C1〜C6アルキルアミノカルボニル、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−SO2NH2)および(ジ)−C1〜C6アルキルアミノスルホニルから選択される少なくとも一つの置換基で所望により置換されていてよいC1〜C6アルキレン基を表し;
pおよびqがそれぞれ独立して、0もしくは1を表し;
Yが、結合、酸素、硫黄、CH2、C(O)もしくはNR9を表し;
R7aおよびR7bが両方とも水素であり;
R8が水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;
R9が水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;
R10が、水素、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の3〜10員環の環系を表して、環系が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−S(O)rR15、−NR16S(O)sR17、−C(O)NR18R19、−NHC(O)R20、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の4〜7員環の単環式の環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよく、単環式の環系それ自身が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−NR21S(O)tR22、−NHC(O)R23およびC1〜C6アルコキシから選択される少なくとも一つの置換基により所望により置換されていてよく;
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23がそれぞれ独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;
r、sおよびtがそれぞれ独立して、0、1もしくは2を表し;
R7が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C6アルキル(少なくとも一つの−NR24R25により所望により置換されていてよい)、C1〜C6アルコキシ(少なくとも一つの−NR26R27により所望により置換されていてよい)、C1〜C6アルコキシカルボニル、−NR28R29、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−C(O)NHR30、−SO2NHR33およびC0〜C6アルキル−R34から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい6〜14員環の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系を表し;
R24、R25、R26、R27、R28およびR29がそれぞれ独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;
R30がC1〜C6アルキレン−NR31R32を表し;
R31およびR32の何れかがそれぞれ独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にR31およびR32が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい4〜6員環の飽和の複素環式環を形成して;
R33が、水素、C1〜C6アルキルもしくはフェニルを表し;そして
R34は、飽和の、5もしくは6員環の窒素を含有する環を表す;
ただし、R6が水素もしくは未置換のC1〜C6アルキル基を表さない;
式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる態様では、R2およびR3が両方とも水素であって、R4およびR5ならびに、もし存在すれば、R4'およびR5'が、独立して水素もしくはC1〜C6アルキルである。
なおもう一つの態様では、eが0である。
本発明のもう一つの態様では、AがCH2を表す。
本発明の態様では、mが0、1、2もしくは3、例えば、1の整数である。
本発明の態様では、nが0、1、2もしくは3、例えば、1の整数である。
まださらなる局面では、本発明は、式(I)[式中、R6が−X−Y−Z−R10である]の化合物を提供する。
もう一つの態様では、ZがC1〜C2アルキレン基を表す。
もう一つの態様では、pが1であって、qが0である。
さらにもう一つの態様では、pおよびqが、両方とも0もしくは1であるかの何れかである。
もう一つの局面では、本発明は、式(I)[式中、R7aおよびR7bが、独立して、水素、メチルもしくはエチルである:例えば、R7aおよびR7bが両方とも水素である]の化合物を提供する。
まださらなる局面では、本発明は、式(I)[式中、R9が、水素またはC1〜C6の、もしくはC1〜C4の、もしくはC1〜C2のアルキルを表す]の化合物を提供する。
さらなる態様では、R10が水素である。
まださらなる態様では、R10が、フェニル、ピリジニルもしくはC1〜C4アルコキシカルボニルにより所望により置換されていてよいピペリジニル基である。
本発明のさらなる態様では、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23がそれぞれ独立して、水素またはC1〜C6の、もしくはC1〜C4の、もしくはC1〜C2のアルキルを表す。
本発明のもう一つの態様では、R16、R18、R19、R20、R21およびR23がそれぞれ独立して、水素またはC1〜C6の、もしくはC1〜C4の、もしくはC1〜C2のアルキルを表す。
なおもう一つの態様では、R15、R17およびR22が、独立して、C1〜C6の、もしくはC1〜C4の、もしくはC1〜C2のアルキルである。
5〜6員環の複素環式芳香族の環の例としては、ピリジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルが含まれる。
さらなる態様では、R7は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、ヒドロキシル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ,CF3もしくはOCF3により所望により置換されていてよいフェニルまたはナフチルである。
もう一つの態様では、R33が、水素;C1〜C6の、もしくはC1〜C4の、もしくはC1〜C2のアルキルまたはフェニルを表す。
まださらなる態様では、R35およびR36がそれぞれ独立して、水素またはC1〜C6の、もしくはC1〜C4の、もしくはC1〜C2のアルキルを表す
R1が水素であり;
eが0もしくは1(例えば1)であり;
R2およびR3が、水素もしくはメチルであり(例えば、R2およびR3が両方とも水素である);
R4およびR5、ならびに、存在するときには、R4'およびR5'が全て水素であり;
AがC(O)であり;
DがOであり;
mが1もしくは2(例えば1)であり;
nが1であり;
R7aおよびR7bが、独立して、水素もしくはC1〜4アルキル(例えばメチル)であり、(例えば、R7aおよびR7bが両方とも水素である);
R7が、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロもしくはブロモ)、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ,CF3もしくはOCF3により所望により置換されていてよいフェニルまたはナフチルであり;
R6が(CH2)qR10a[式中、qが0、1、2もしくは3(例えば2)であり;R10aが、フェニル、ピリジル、NR9aR9bもしくはピペリジニル(C(O)O(C1〜6アルキル)により任意にNで置換される)であり;ならびにR9aおよびR9bが、独立して、C1〜4アルキル(例えば、メチルもしくはエチル)である
式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1が水素を表し;
eが0もしくは1であり;
R2、R3、R4、R5、R4'およびR5'のそれぞれが水素を表し;
AがC(O)もしくはCH2を表し;
Dが酸素を表し;
mが1であり;
nが1であり;
R6が−(X)p−Y−(Z)q−R10基を表し;
XがC1〜C5アルキレン基を表し;
ZがC1〜C2アルキレン基を表し;
pおよびqがそれぞれ独立して0もしくは1を表し;
Yが、結合、酸素、CH2、もしくはNR9を表し;
R9がメチルもしくはエチルを表し;
R10が、水素、フェニル、ピリジニル、もしくはC4アルコキシカルボニルにより所望により置換されていてよいピペリジニル基を表し;そして
R7が、一つもしくはそれ以上のハロゲン原子により所望により置換されていてよい6〜10員環の芳香族の環系を表す。
R1が水素を表し;
eが0もしくは1であり;
R2、R3、R4、R5、R4'およびR5'のそれぞれが水素を表し;
AがC(O)を表し;
Dが酸素を表し;
mが1であり;
nが1であり;
R6が−(X)p−Y−(Z)q−R10基を表し;
XがC1〜C5アルキレン基を表し;
ZがC1〜C2アルキレン基を表し;
pおよびqがそれぞれ独立して0もしくは1を表し;
Yが、結合、酸素、CH2もしくはNR9を表し;
R9がメチルもしくはエチルを表し;
R10が水素、フェニル、ピリジニル、もしくはC4アルコキシカルボニルにより所望により置換されていてよいピペリジニル基を表し;そして
R7が、一つもしくはそれ以上のハロゲン原子により所望により置換されていてよい6〜10員環の芳香族の環系を表す。
4−({(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)[3−(2−フェニルエトキシ)プロパノイル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−エチル}−3−フェネチルオキシ−N−ピペリジン−4−イルメチル−プロピオンアミド;
N−[2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル]−N−フェネチル−3−フェネチルオキシ−プロパンアミド;
N−ベンジル−N−[2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル]−3−フェネチルオキシ−プロパンアミド;
N−[2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル]−3−フェネチルオキシ−N−(3−ピリジルメチル)プロパンアミド;
N−[2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル]−3−フェネチルオキシ−N−フェニル−プロパンアミド;
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド;
N−(3−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}プロピル)−3−(2−フェニルエトキシ)−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド;
N−[2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル]−3−フェネチルオキシ−N−(5−フェネチルオキシペンチル)プロパンアミド;
3−[2−(4−ブロモフェニル)エトキシ]−N−[2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル]−N−フェネチル−プロパンアミド;
N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−7−イル)−エチルアミノ]−エチル}−3−フェネチルオキシ−N−ピペリジン−4−イルプロパンアミド;
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル)アミノ}エチル−3−(2−フェニルエトキシ)プロパンアミド;
4−ヒドロキシ−7−[2−({2−[[3−(2−フェニルエトキシ)プロピル](2−フェニルエチル)アミノ]エチル}アミノ)−エチル] −1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−(2−フェニルエトキシ)プロパンアミド;
3−[2−(3−クロロフェニル)エトキシ]−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド;
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル−3−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド;
3−[2−(2,3−ジクロロフェニル)エトキシ]−N−(2−ジエチルアミノエチル)−−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド;
3−[2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)エトキシ]−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド;
N−(2−ジエチルアミノエチル)−3[2−(3−フルオロフェニル)エトキシ]−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド;
N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}−3(2−メチル−2−フェニルプロポキシ)プロパンアミド;
3−[2−(2,6−ジクロロフェニル)エトキシ]−N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド;
N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}−3[2−(3−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]プロパンアミド;
3−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド;
3−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エトキシ]−N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド;
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(3−メチルフェニル)エトキシ]プロパンアミド;
N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}−3[2−(3−ヒドロキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド;
N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}−3[2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド;
3−[2−(2−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド;もしくは、
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(2−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
またはその薬学的に許容される塩。
(a) 式(II)
(b) R2およびR3がそれぞれ水素を表すときには、式(IV)
(c) R2およびR3がそれぞれ水素を表すときには、式(V)
ならびに任意に(a)、(b)もしくは(c)の後で、一つもしくはそれ以上の以下:
・ 得られた化合物を本発明のさらなる化合物に変換すること
・ 化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
を行うこと、
を含む。
(c)法では、テトラヒドロフランのような有機溶媒の中で、例えば、0〜60℃の範囲にある温度で、反応を便利に行い得る。
式(III)の化合物は、Organic Process Research & Development 2004, 8(4), 628-642に記述されているように製造され得る。
式(XIV)および(XV)の化合物は、式(XIII)の化合物の製造について記述されたものと同様な方法により製造され得る。
の化合物の、適切なアルデヒド(例えば、式(O)CHCH2−Y−(Z)q−R10のアルデヒド)との水素添加[例えば、適当な溶媒(例えばエタノール)の中で10〜50℃の範囲における温度で適当な触媒(パラジウム炭素のような)を用いる1〜5バールの水素]によるか、または適当な溶媒(メタノールおよび酢酸のような)の中で10〜40℃の範囲における温度で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウムを用いることによるかの何れかで、還元的アミノ化により製造されることができる。
式(I)の化合物を標準的な手順を用いて、式(I)のさらなる化合物に変換することができる。
1. 呼吸器:以下を含む閉塞性疾患:間欠性のおよび持続性の両者の、ならびに全ての重症度の、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリンおよびNASAID誘発性を含む)、および塵埃誘発性の喘息、ならびに気道過敏反応の他の原因;慢性の閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球増加性気管支炎を含む、気管支炎;肺気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍療法の合併症としての線維症ならびに結核およびアスペルギルス症ならびに他の真菌感染症を含む、慢性感染を含む、肺線維症;肺移植の合併症;肺血管系の脈管炎性および血栓性障害、ならびに肺高血圧;気道の炎症性および分泌性状態に関連する慢性咳、ならびに医原性咳の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎、ならびに血管運動神経性鼻炎を含む急性のおよび慢性の鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻茸;一般的な風邪を含む急性ウイルス感染症、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザウイルス、コロナウイルス(SARSを含む)もしくはアデノウイルスによる感染症;または好酸球性食道炎;
本発明の化合物は、上の状態の処置に用いられる他の化合物と併用してまた投与され得る。
・ 非ステロイドグルココルチコイド受容体(GR−受容体)アゴニスト;
・ イソ型PDE4Dの阻害剤を含むPDE4阻害剤;
・ 臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンもしくはテレンゼピンのようなムスカリン受容体アンタゴニスト(例えば、選択的M3アンタゴニストのようなM1、M2、もしくはM3アンタゴニスト);
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター(CCR1受容体アンタゴニストのような);または
・ p38キナーゼ機能の阻害剤
を含むリストから選択される一つもしくはそれ以上の薬剤の併用(例えば、COPD、喘息もしくはアレルギー性鼻炎の処置のために)を提供する。
(i)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、もしくはニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば、5−フルオロウラシルもしくはテガフールのようなのような葉酸拮抗剤、フルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンもしくはパシリタキセル);抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンもしくはミトラマイシンのようなアントラサイクリン);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビンのようなビンカアルカロイド、またはタキソールもしくはタキソテレのようなタキソイド);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンもしくはカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン)のような、内科的腫瘍学で用いられるような抗増殖性/抗新生物薬もしくはそれらの組み合わせ;
(ii)抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンもしくはヨードキシフェン)のような細胞増殖抑制剤、エストロゲン受容体下方調節物質(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドもしくは酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストもしくはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンもしくはブセレリン)、プロゲステロン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールもしくはエキセメスタン)またはフィナステリドのような5α−還元酵素の阻害剤;
(iv)成長因子機能の阻害剤、例えば:成長因子抗体(例えば、抗−erbb2抗体トラスツズマブ、または抗−erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤もしくはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)もしくは6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾキン−4−アミン(CI 1033)のようなEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤
(v)血管内皮成長因子の作用を阻害するもののような血管新生阻害剤(例えば、抗血管内皮成長因子抗体ベバシズマブ、WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856もしくはWO 98/13354に開示されている化合物)、または別の機構で作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤もしくはアンジオスタチン);
(vi)コンブレタスタタチンA4のような血管損傷剤、またはWO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434もしくはWO 02/08213に開示されている化合物;
(vii)アンチセンス治療に使用される薬剤、例えば、ISIS 2503、抗rasアンチセンス剤のような、上記の標的の一つに指向されるもの;
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼもしくは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるもののような、異常p53または異常BRCA1もしくはBRCA2、GDEPT(遺伝子を指向する酵素プロドラッグ治療)アプローチのような異常遺伝子を置換するアプローチ、および多剤耐性遺伝子治療のような化学療法もしくは放射線療法に対する患者の耐性を増加させるアプローチに使用される薬剤;または
(ix)免疫療法的アプローチ、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインとのトランスフェクションのような、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増強させるためのエクスビボのおよびインビトロのアプローチ、T細胞アネルギーを減少するためのアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いるアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチに用いられる薬剤。
1H NMRスペクトルは、Varian Inova 400 MHzのもしくはVarian Mercury-VX 300 MHz装置で記録した。クロロホルム−d(δH7.27ppm)、ジメチルスルホキシド−d6(δH2.50ppm)、アセトニトリル−d3(δH1.95ppm)もしくはメタノールd4(δH3.31ppm)の中心ピークを、内部標準として使用した。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル(0.040〜0.063mm、Merck)を用いて行った。他の言及が無い限り、出発原料は市販であった。全ての溶媒および市販の試薬は、実験室グレードであって、受けとったまま使用した。
機器Agilent 1100;カラムWaters Symmetry 2.1×30mm;質量APCI;流速0.7ml/分;波長254nm;A溶媒:水+0.1%TFA;B溶媒:アセトニトリル+0.1%TFA;勾配15〜95%B8分、95%B1分。
SCX:硫酸の吸収剤で固相抽出
HPLC:高速液体クロマトマトグラフィー
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
4−({(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)[3−(2−フェニルエトキシ)プロパノイル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.3g)をジクロロメタン(50ml)の中に溶解して、クロロクロム酸ピリジニウム(6.46g)を加えた。反応液を2時間攪拌して、酢酸エチル/ヘキサン(1/3)で溶離しているシリカの薄い床を通してろ過した。生じたアルデヒドをエタノール(20ml)の中に溶解して、エタノールアミン(2.44g)を、炭上の10%パラジウム(Pd)(100mg)と共に加えた。反応混合液を、2.5バールで24時間水素添加し、ろ過して、濃縮した。残渣をメタノールの中に溶解して、メタノールで溶離しているSCXカートリッジを通して通過した。生成物をメタノール中の7Nアンモニアで溶離して、副標題化合物(4.2g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.52 (d, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.12 (q, 2H)。
ジクロロメタン(5mL)中の3−(2−フェニルエトキシ)プロパン酸tert−ブチル(WO 93/23385に記述されているように製造された、0.39g)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加えて、混合液を室温で3時間攪拌して、次いで、濃縮した。残渣をジクロロメタン(5mL)の中に溶解して、塩化オキサリル(2g)を加えた。反応液を2時間攪拌して、次いで、濃縮した。残渣をジクロロメタン(5ml)の中に溶解して、これをジクロロメタン(10mL)中の4−[(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.516g)およびトリエチルアミン(0.505g)の溶液に加えて、生じた混合液を一時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル(25mL)で希釈して、2N塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空で濃縮して、副標題化合物を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3、回転異性体の混合物) δ 7.32-7.17 (m, 5H), 3.82-3.73 (m, 4H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.69-2.55 (m, 5H), 1.92-1.69 (m, 1H), 1.61 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.17-1.05 (m, 2H)。
ジクロロメタン(10mL)中のジメチルスルホキシド(0.22g)の溶液を−60℃に冷却して、塩化オキサリル(0.351g)を加えた。反応液を15分間攪拌して、次いでジクロロメタン(5mL)中の4−{[(2−ヒドロキシエチル)[3−(2−フェニルエトキシ)プロパノイル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例1b、0.8g)の溶液を加えて、反応液をさらに15分間攪拌した。トリエチルアミン(0.466g)を加えて、反応混合液を室温に暖めさせて、次いで、2M塩酸の中に注入して、酢酸エチルの中に抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、真空で濃縮した。粗製の生成物をメタノール(10mL)の中に溶解して、臭化水素酸7−(2−アミノエチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(Organic Process Research & Development 2004, 8(4), 628-642に概略されている手順に従って製造された、0.536g)を酢酸(0.1mL)と共に加えた。室温で1時間攪拌した後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.1453g)を加えて、反応混合液を終夜攪拌した。アンモニア(メタノール中で7N、1mL)を加えて、混合液をシリカゲルの上に濃縮して、残渣をジクロロメタンの中でメタノール中の0.7Nアンモニア(5〜10%)で溶離しているフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を(0.75g)を油として得た。
m/e 627 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.41-7.31 (m, 5H), 6.97 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.29 (t, 2H), 3.24-3.13 (m, 4H), 2.90 (t, 4H), 2.80-2.65 (m, 5H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.64 (t, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.21-1.06 (m, 2H)。
N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−エチル}−3−フェネチルオキシ−N−ピペリジン−4−イルメチル−プロピオンアミド
m/e 527 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.77 (d, 1H), 10.14 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.89-8.81 (m, 1H), 8.68-8.60 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 3.67-3.59 (m, 7H), 3.28-3.19 (m, 4H), 3.12-3.03 (m, 3H), 2.90-2.83 (m, 3H), 2.80-2.76 (m, 3H), 2.61 (t, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.70 (t, 2H), 1.40-1.27 (m, 2H)。
3−フェネチルオキシプロパン酸(0.34g)をジクロロメタン(20mL)の中に溶解して、環境温度で塩化オキサリル(0.32g)および1滴のジメチルホルムアミドで処理した。生じた溶液を環境温度で2時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、ジクロロメタン(2×20mL)で共沸した。収集した残渣をジクロロメタンの中に溶解して、ジクロロメタン(20mL)の中に溶解された、2,2−ジエトキシ−N−フェネチル−エタナミン(0.41g)およびトリエチルアミン(0.6mL)の攪拌した溶液に、環境温度で、部分的に加えた。生じた溶液を環境温度で2時間攪拌した。次いで、混合液を濃縮し、酢酸エチル(50mL)の中に取り入れ、水(2×25mL)で洗浄し、食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(0.53g)を粘張な油として得た。
m/e 414.0 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29-7.13 (m, 10H), 4.66 & 4.48 (t, 1H), 3.79-3.39 (m, 12H), 2.94-2.81 (m, 4H), 2.67 & 2.45 (t, 2H), 1.22-1.16 (m, 6H)。
N−(2,2−ジエチルオキシエチル)−N−フェネチル−3−フェネチルオキシ−プロパンアミド(実施例3a、0.23g)をジオキサン(5mL)の中に溶解して、環境温度で 濃塩酸(1.5mL)で処理した。生じた溶液を環境温度で2.5時間攪拌した。次いで、反応混合液をジクロロメタン(20mL)の中に注入して、水(2×20mL)および食塩水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(0.13g)を粘張な油として得た。
m/e 340.0 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H), 7.33-7.14 (m, 10H), 3.92 (s, 2H), 3.78-3.57 (m, 6H), 2.90-2.81 (m, 4H), 2.53 & 2.40 (t, 2H)。
N−(2−オキソエチル)−N−フェネチル−3−フェネチルオキシ−プロパンアミド(実施例3b、0.13g)をメタノール(6mL)の中に溶解して、環境温度で臭化水素酸7−(2−アミノエチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(0.1g)、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.014g)、酢酸(3滴)および水(10滴)で処理した。生じた混合液を環境温度で終夜攪拌した。次いで、アンモニア(メタノール中で7N、5滴)を加えて、混合液を濃縮した。収集した残渣を逆相HPLC(“Xterra”[登録商標]カラムの上で0.2%トリフルオロ酢酸:アセトニトリル75:05の勾配溶離)により精製して、表題化合物を(20mg)をガラス様の固体として得た。
m/e 534 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDOD3) δ 11.73 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.65 (bs, 1H), 7.34-7.18 (m, 10H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.68-3.51 (m, 8H), 3.09 (bs, 4H), 2.80-2.75 (m, 6H), 2.47-2.42 (m, 2H)。
3−フェネチルオキシプロパン酸(0.4g)をジクロロメタン(10mL)の中に溶解して、環境温度で塩化オキサリル(0.35g)および1滴のジメチルホルムアミドで処理した。生じた溶液を環境温度で1時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、ジクロロメタン(3×10mL)で共沸した。収集した残渣をジクロロメタン(5mL)の中に溶解して、ジクロロメタン(10mL)の中に溶解された、N−ベンジル−2,2−ジエトキシ−エタナミン(0.47g)およびN−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミン(0.6mL)の攪拌した溶液に、環境温度で、部分的に加えた。生じた溶液を環境温度で1時間攪拌した。次いで、混合液を酢酸エチル(25mL)の中に注入して、水(2×25mL)で洗浄し、食塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(0.62g)を油として得た。
m/e 400.4 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33-7.13 (m, 10H), 4.70 (d, 2H), 4.63 & 4.44 (t, 1H), 3.83-3.62 (m, 10H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.76 & 2.61 (t, 2H), 1.22-1.16 (m, 6H)。
N−ベンジル−N−(2,2−ジエトキシエチル)−3−フェネチルオキシ−プロパンアミド(実施例4a、0.3g)を無水ジオキサン(7mL)の中に溶解して、環境温度で濃塩酸(2mL)で処理した。生じた溶液を環境温度で2.5時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン(20mL)の中に注入して、水(2×20mL)および食塩水(20mL)で洗浄した。有機層を単離し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(0.19g)を粘張な油として得た。
m/e 326 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38-7.17 (m, 10H), 4.59 & 4.65 (s, 2H), 4.03 (s,2H), 3.82 (t, 2H), 3.70 (溶媒ピークの下で、m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.75 & 2.62 (t, 2H)。
N−ベンジル−N−(2−オキソエチル)−3−フェネチルオキシ−プロパンアミド(実施例4b、0.19g)をメタノール(8mL)の中に溶解して、環境温度で臭化水素酸7−(2−アミノエチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(0.14g)、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.022g)、酢酸(3滴)および水(20滴)で処理した。生じた混合液を環境温度で終夜攪拌した。次いで、アンモニア(メタノール中で7N、5滴)を加えて、混合液を濃縮した。収集した残渣をメタノール(2mL)の中に溶解して、逆相HPLC(“Xterra”[登録商標]カラムの上で0.2%トリフルオロ酢酸:アセトニトリル75:05の勾配溶離)により精製して、表題化合物を(120mg)を白色の固体として得た。
m/e 534 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42-7.15 (m, 10H), 6.92 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.85-3.62 (m, 6H), 3.26-3.12 (m, 4H), 2.96-2.84 (m, 4H), 2.71& 2.54 (t, 2H)。
3−フェネチルオキシプロパン酸(0.15g)をジクロロメタン(4mL)の中に溶解して、環境温度で塩化オキサリル(0.13g)および1滴のジメチルホルムアミドで処理した。生じた溶液を環境温度で1時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、ジクロロメタン(3×4mL)で共沸した。収集した残渣をジクロロメタン(4mL)の中に溶解して、ジクロロメタン(3mL)の中に溶解された、2,2−ジエトキシ−N−(3−ピリジルメチル)エタナミン(0.17g)およびN−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミン(0.25mL)の攪拌した溶液に、環境温度で、加えた。生じた溶液を環境温度で1時間攪拌した。次いで、混合液を酢酸エチル(15mL)の中に注入し、水(2×15mL)で洗浄し、食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(0.2g)を粘張な油として得た。
m/e 401.2 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55-8.46 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.26-7.18 (m, 6H), 4.72 (s, 2H), 4.62 & 4.50 (t, 1H), 3.84-3.34 (m, 10H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.76-2.72 & 2.62-2.58 (m, 2H), 1.24-1.19 (m, 6H)。
N−(2,2−ジエトキシエチル)−3−フェネチルオキシ−N−(3−ピリジルメチル)プロパンアミド(実施例5a、0.086g)を無水ジオキサン(3mL)の中に溶解して、環境温度で濃塩酸(0.6mL)で処理した。生じた溶液を環境温度で2.5時間攪拌した。次いで、反応混合液をジクロロメタン(10mL)の中に注入して、飽和の重炭酸ナトリウムで塩基性化した。有機層を単離して、水(2×10mL)で洗浄し、食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、次工程でさらなる精製無しで使用された副標題化合物を得た。
m/e 327.3 (M+H)+。
N−(2−オキソエチル)−3−フェネチルオキシ−N−(3−ピリジルメチル)プロパンアミド(実施例5b、0.04g)をメタノール(3mL)の中に溶解して、環境温度で臭化水素酸7−(2−アミノエチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(0.03g)、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.005g)、酢酸(3滴)および水(8滴)で処理した。生じた混合液を環境温度で終夜攪拌した。次いで、アンモニア(メタノール中で7N、5滴)を加えて、混合液を濃縮した。収集した残渣を逆相HPLC(“Xterra”[登録商標]カラムの上で0.2%トリフルオロ酢酸:アセトニトリル75:05の勾配溶離)により精製して、表題化合物を(4mg)を白色の固体として得た。
m/e 521.2 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.53 (bs, 2H), 7.66 (bs, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.24-7.22 (m, 5H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 4.64 (bs, 2H), 3.72-3.63 (4H、H2Oピークの下で), 3.22-3.14 (m, 6H), 2.87-2.81 (m, 4H), 2.67 (bs, 2H)。
3−フェネチルオキシプロパン酸(0.25g)をジクロロメタン(8mL)の中に溶解して、環境温度で塩化オキサリル(0.22g)および1滴のジメチルホルムアミドで処理した。生じた溶液を環境温度で1時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、ジクロロメタン(3×8mL)で共沸した。収集した残渣をジクロロメタン(8mL)の中に溶解して、ジクロロメタン(4mL)の中に溶解された、N−(2,2−ジエトキシエチル)アニリン(0.27g)およびN−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミン(0.4mL)の攪拌した溶液に、環境温度で、加えた。生じた溶液を環境温度で1時間攪拌した。次いで、混合液を酢酸エチル(25mL)の中に注入し、水(2×25mL)で洗浄し、食塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮した。収集した残渣を、1:6の酢酸エチル:イソ−ヘキサンで溶離しているフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、副標題化合物(0.18g)を油として生じた。
m/e 386.4 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38-7.17 (m, 10H), 4.79 (t, 1H), 3.78 (d, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.67-3.53 (m, 4H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 1.16 (t, 6H)。
N−(2,2−ジエトキシエチル)−3−フェネチルオキシ−N−フェニル−プロパンアミド(実施例6a、0.011g)を無水ジオキサン(5mL)の中に溶解して、0℃に冷却した。攪拌した溶液に濃塩酸(0.3mL)を0℃で滴下して加えた。生じた反応混合液を0℃で2時間攪拌した。次いで、反応混合液をジクロロメタン(10mL)の中に注入して、水(2×10mL)および食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を単離して、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(0.07g)を粘張な油として得た。
m/e 312.5 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.42-7.18 (m, 10H), 4.40 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.43 (t, 2H)。
N−(2−オキソエチル)−3−フェネチルオキシ−N−フェニル−プロパンアミド(実施例6b、0.06g)をメタノール(3mL)の中に溶解して、環境温度で臭化水素酸7−(2−アミノエチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(0.047g)、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.005g)、酢酸(3滴)および水(15滴)で処理した。生じた混合液を環境温度で終夜攪拌した。次いで、アンモニア(メタノール中で7N、5滴)を加えて、混合液を濃縮した。収集した残渣を逆相HPLC(“Xterra”[登録商標]カラムの上で0.2%アンモニア:アセトニトリル95:05の勾配溶離)により精製して、表題化合物を(20mg)を固体として得た。
m/e 506.5 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40-7.36 (m, 3H), 7.26-7.07 (m, 7H), 6.81(d, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.62-3.54 (m, 4H), 2.82-2.78 (m, 4H), 2.72-2.69 (m, 4H), 2.22 (t, 2H)。
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
1−ナフタレンエタノール(10g)を、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム(Triton B[登録商標];メタノール中の40%溶液0.9mL)で処理して、生じた混合液を真空で30分間攪拌した。次いで、混合液を0℃に冷却して、アクリル酸tert−ブチル(8.19g)で処理した。生じた混合液をゆっくりと室温に暖めて、終夜攪拌した。粗製の混合液を酸化アルミニウム(30g)の上に引き続いて吸着して、ジエチルエーテル(200mL)で溶離した。有機物を濃縮して、粗製の物質(16.6g)を得て、それを1:8のジエチルエーテル:ヘキサンで溶離しているフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(12.83g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.54-7.34 (m, 4H), 3.81-3.69 (m, 4H), 3.35 (t, 2H), 2.52-2.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]プロパン酸tert−ブチル(実施例7a、6.19g)をジクロロメタン(30mL)の中に取り入れて、トリフルオロ酢酸(5mL)で処理した。生じた溶液を室温で2時間攪拌し、トリフルオロ酢酸の追加の1mLを加えて、溶液を終夜攪拌した。混合液を濃縮し、2M水酸化ナトリウム溶液(30mL)の中に取り入れて、エーテル(2×20mL)で洗浄した。水層を、引き続いて酸性化して(1M塩酸を用いて)、エーテル(2×30mL)で抽出した。合併した有機物を食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、真空で濃縮して、副標題化合物(5.66g)を澄明な油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (bs, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.50-7.38 (m, 4H), 3.84-3.75 (bm, 4H), 3.39 (bs, 2H), 2.65 (bs, 2H)
塩化オキサリル(0.33g)を、ジクロロメタン(10mL)中の3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]プロパン酸(実施例7b、0.53g)の溶液に滴下して加え、ジメチルホルムアミド(1滴)を加えて、攪拌を室温で1時間継続した。混合液を引き続いて濃縮し、ジクロロメタン(10mL)の中に再溶解して、ジクロロメタン(10mL)中の2−(2−ジエチルアミノエチルアミノ)エタノール(0.35g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.56g)の溶液に滴下して加えた。生じた混合液を室温で1時間攪拌し、希釈(ジクロロメタン、50mL)し、水(2×20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥して、濃縮して、粗製の生成物(0.91g)を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の5〜7%メタノールで溶離している)により精製して、副標題化合物0.63gを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 6H), 3.72-3.70 (m, 1/2H), 3.45-3.35 (m, 6H), 2.79-2.77 (m, 1+1/2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 4H), 1.04-1.01 (m, 6H)。
ジクロロメタン(1mL)中のジメチルスルホキシド(0.097g)の溶液を、ジクロロメタン(10mL)中の塩化オキサリル(0.079g)の溶液に−78℃で加えた。反応液を15分間攪拌して、次いで、ジクロロメタン(1mL+洗浄液1mL)中のN−(2−ジエチルアミノエチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド(0.22g)の溶液を加えて、反応混合液をさらに15分間攪拌した。トリエチルアミン(0.29g)を加えて、反応液を1時間にわたり室温に暖めさせ、混合液を引き続いて希釈(ジクロロメタン、30mL)し、有機物を重炭酸ナトリウム(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、真空で濃縮して、副標題化合物(0.21g)を得た。
m/e 579 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3、回転異性体の混合物) δ 8.03 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.47 (d, 1/2H), 6.40 (d, 1/2H), 3.84-3.78 (m, 4H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.39-3.31 (m, 4H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.79 and 2.73 (2xt, 2H), 2.68-2.57 (m, 6H), 2.52-2.47 (m, 4H), 0.98 and 1.02 (2xt, 6H)。
N−(3−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}プロピル−3−(2−フェニルエトキシ)−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド
エタノール(10mL)の中に溶解された3,3−ジエトキシプロパン−1−アミン(0.20g)を、2−フェニルアセトアルデヒド(0.163g)および酢酸(0.02mL)で処理した。生じた混合液を室温で15分間攪拌して、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.051g)で処理した。14時間後に、混合液を濃縮して、酢酸エチル(30mL)の中に取り入れ、飽和重炭酸ナトリウム(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮して、副標題化合物の粗製の試料(0.33g)を得た。
塩化オキサリル(0.078g)を、ジクロロメタン(10mL)中の3−フェネチルオキシプロパン酸(0.10g)の溶液に滴下して加え、ジメチルホルムアミド(1滴)を加えて、攪拌を室温で1時間継続した。混合液を引き続いて濃縮し、ジクロロメタン(10mL)の中に再溶解して、ジクロロメタン(10mL)中の、実施例8aで記述されるように製造された、粗製の3,3−ジエトキシ−N−フェネチル−プロパン−1−アミン(0.33g)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.37g)の溶液に滴下して加えた。生じた混合液を室温で1時間攪拌し、希釈(ジクロロメタン、50mL)し、水(2×20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥して、濃縮して、粗製の生成物(0.32g)を得た。後者を、メタノール(100mL)で溶離している、SCX樹脂のプラグを通して通過することにより精製して、副標題化合物を澄明な油(0.127g)として得た。
ジオキサン(10mL)中のN−(3,3−ジエトキシプロピル)−N−フェネチル−3−フェネチルオキシ−プロパンアミド(実施例8b、0.127g)の溶液を、濃塩酸(1mL)で処理して、室温で30分間攪拌した。この時間の後に、溶液を希釈(ジクロロメタン30mL)し、水(2×20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥して、濃縮して、粗製のアルデヒド生成物(0.13g)を得て、それを直ちに使用した。粗製のアルデヒドをメタノール(20mL)の中に溶解して、塩酸7−(2−アミノエチル)−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(0.078g)を酢酸(0.1mL)および水(0.1mL)と共に加えた。室温で30分間攪拌した後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.012g)を加えて、反応混合液を終夜攪拌した。アンモニア(メタノール中で7N、1mL)を加えて、混合液を濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル(50mL)の中に取り入れ、水(2×20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥して、濃縮して、粗製の生成物を得て、それを1%アンモニア;ジクロロメタン中の5%メタノールで溶離しているフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を白色の固体(0.078g)として得た。
m/e 548 (M+H+, 100%)。
1H NMR (400 MHz、回転異性体の混合物、CDCl3) δ 7.30-7.10 (m, 10H), 6.75 (d, 1/3H), 6.69 (d, 2/3H), 6.61 (d, 1/3H), 6.48 (d, 2/3H), 3.79-3.39 (m, 10H), 3.16 (t, 1/2H), 2.93-2.79 (m, 4H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.41 (t, 1+1/2H), 1.74 (t, 1+1/2H), 1.64 (t, 1/2H)。
2−(5−ブロモペントキシ)エチルベンゼン(1.5g)をエタノール(30mL)の中に溶解して、2,2−ジエトキシエチルアミン(0.86g)およびジイソプロピルエチルアミン(1.8mL)で室温で処理した。反応液を78℃で48時間攪拌して、次いで、酢酸エチル(10mL)の中に注入して、水(10mL)および食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥して、ろ過して、真空で濃縮して、副標題化合物(0.2g)を油として得た。
m/e 324.5 [M+H]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.31-7.18 (m, 5H), 4.60 (t, 1H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 4H), 3.44 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 2H), 1.22 (t, 6H)。
3−フェネチルオキシプロパン酸(0.1g)をジクロロメタン(3mL)の中に溶解して、塩化オキサリル(0.09g)および1滴のジメチルホルムアミドで室温で処理した。生じた溶液を室温で1.5時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、ジクロロメタン(2×3mL)で共沸した。収集した残渣をジクロロメタン(3mL)の中に溶解して、ジクロロメタン(2mL)の中に溶解された、N−(2,2−ジエトキシエチル)−5−フェネチルオキシ−ペンタン−1−アミン(実施例9a、0.17g)およびジイソプロピルアミン(0.16mL)の攪拌した溶液に、滴下して加えた。生じた溶液を室温で2.5時間攪拌して、次いで、濃縮し、酢酸エチル(15mL)の中に取り入れ、水(2×15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(0.2g)を油として得た。
m/e 500.5[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3、回転異性体が存在する) δ 7.28-7.19 (m, 10H), 4.65 & 4.55 (t, 1H), 3.80-3.35 (m, 16H), 2.90-2.86 (m, 4H), 2.67 & 2.59 (t, 2H), 1.62-1.55 (m, 4H), 1.28-1.18 (m, 8H)。
N−(2,2−ジエトキシエチル)−3−フェネチルオキシ−N−(5−フェネチルオキシペンチル)プロパンアミド(実施例9b、0.18g)を無水ジオキサン(5mL)の中に溶解して、濃塩酸(5mL)で室温で処理した。生じた溶液を1時間攪拌して、次いで、ジクロロメタン(10mL)の中に注入し、水(2×10mL)および食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を単離して、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(0.12g)を粘調な油として得た。
m/e 424.5 [M-H]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3、回転異性体が存在する) δ 9.46 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 5H), 7.22-7.18 (m, 5H), 3.98 (s, 2H), 3.80-3.60 (m, 6H), 3.42 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.89-2.85 (t, 4H), 2.65 & 2.40 (t, 2H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.34-1.25 (m, 2H)。
N−(2−オキソエチル)−3−フェネチルオキシ−N−(5−フェネチルオキシペンチル)プロパンアミド(実施例9c、0.12g)をメタノール(5mL)の中に溶解して、塩酸7−(2−アミノエチル)−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(0.32g)、酢酸(0.1mL)および水(0.3mL)で処理した。生じた混合液を2時間攪拌して、次いで、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.01g)を加えて、反応混合液を終夜攪拌した。混合液を真空で濃縮して、残渣をメタノール(5mL)の中に取り入れて、シリカゲルの上に吸着した。生成物を、5%メタノール、ジクロロメタン中の1%アンモニアで溶離しているフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収集した画分を濃縮して、生じた残渣をジクロロメタン(5mL)の中に取り入れて、ジオキサン中の4N塩化水素(0.2mL)で処理した。混合液を激しく攪拌して、濃縮した。生じたガムをジクロロメタン(3×5mL)で共沸して、標題化合物(0.13g)を白色の固体として得た。
me 620.5 [M+H]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.24-7.17 (m, 10H), 6.94 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.64-3.60 (m, 6H), 3.44 (t, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 4H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 4H), 2.59 (t, 2H), 1.60-1.52 (m, 4H), 1.37-1.26 (m, 2H)。
2−(4−ブロモフェニル)エタノール(5g)を水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム(Triton B[登録商標])(0.3mL)で処理して、生じた混合液を真空で30分間攪拌した。次いで、混合液を0℃に冷却して、アクリル酸tert−ブチル(3.5g)で処理した。反応液を室温に暖めて、5時間攪拌した。混合液をエーテル(75mL)で溶離している酸化アルミニウム(15g)を通してろ過した。収集したろ液を濃縮して、酢酸エチル:イソヘキサン(1:8)で溶離しているフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、副標題化合物(5.42g)を油として得た。
m/e 271.3 [M+H-tBu]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 3.68-3.61 (m, 4H), 2.82 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.43 (s, 9H)。
3−[2−(4−ブロモフェニル)エトキシ]プロパン酸tert−ブチル(実施例10a、1.0g)をジクロロメタン(10mL)の中に溶解して、トリフルオロ酢酸(2.5mL) で処理した。混合液を室温で3時間攪拌し、次いで、真空で濃縮して、ジクロロメタン(2×10mL)で共沸した。残渣をジクロロメタン(10mL)の中に取り入れて、1M水酸化ナトリウム(20mL)で抽出した。塩基性層をジクロロメタン(20mL)で洗浄し、次いで、2M塩酸で酸性化した。酸性層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(0.81g)を油として得た。
m/e 271.6 [M-H]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41-7.38 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.61 (t, 2H)。
3−[2−(4−ブロモフェニル)エトキシ]プロパン酸(実施例10b、0.46g)をジクロロメタン(10mL)の中に溶解して、塩化オキサリル(0.28g)および1滴のジメチルホルムアミドで処理した。生じた溶液を室温で1.5時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、ジクロロメタン(2×10mL)で共沸した。残渣をジクロロメタン(10mL)の中に溶解して、ジクロロメタン(5mL)の中に溶解された、2,2−ジエトキシ−N−フェネチル−エタナミン(0.40g)およびジイソプロピルアミン(0.5mL)の攪拌した溶液に、部分的に、加えた。生じた溶液を2時間攪拌して、濃縮して、酢酸エチル(30mL)の中に取り入れた。水(2×30mL)、および食塩水(30mL)での洗浄、引き続いた無水硫酸マグネシウムの上での乾燥、ろ過ならびに濃縮は、副標題化合物(0.72g)を油として得た。
m/e 494.2 [M+H]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3、回転異性体が存在する) δ 7.40-7.36 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 4.65 & 4.45 (t, 1H), 3.77-3.51 (m, 10H), 3.40 & 3.26 (d, 2H), 2.85-2.79 (m, 4H), 2.66 & 2.43 (t, 2H), 1.20-1.17 (m, 6H)。
3−[2−(4−ブロモフェニル)エトキシ]−N−(2,2−ジエトキシエチル)−N−フェネチル−プロパンアミド(実施例10c、0.72g)を無水ジオキサン(15mL)の中に溶解して、濃塩酸(10mL)で処理して、1時間攪拌した。次いで、反応混合液をジクロロメタン(15mL)の中に注入し、水(2×30mL)および食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(0.54g)を粘調な油として得た。
m/e 418.2 [M+H]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3、回転異性体が存在する) δ 9.45 (s, 1H), 7.41-7.22 (m, 5H), 7.16-7.13 (d, 2H), 7.08-7.05 (d, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.75-3.58 (m, 6H), 2.85-2.79 (m, 4H), 2.51 & 2.39 (t, 2H)。
3−[2−(4−ブロモフェニル)エトキシ]−N−(2−オキソエチル)−N−フェネチル−プロパンアミド(実施例10d、0.54g)をメタノール(25mL)の中に溶解して、塩酸7−(2−アミノエチル)−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(0.32g)、酢酸(0.5mL)および水(1.5mL)で処理した。生じた混合液を室温で2時間攪拌して、次いで、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.05g)を加えて、反応混合液を終夜攪拌した。混合液を真空で濃縮して、残渣をメタノール(25mL)の中に取り入れて、シリカゲルの上に吸着した。吸着された混合液をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(0.51g)を結晶性の黄色の固体として得た。
m/e 610.4 [M+H] +。
1H NMR (400MHz, CDCl3、回転異性体が存在する) δ 7.31-7.00 (m, 9H), 6.73-6.69 (m, 1H), 6.59 & 6.46 (d, 1H), 3.75-3.58 (m, 4H), 3.50-3.47 (m, 4H), 2.97 & 2.91 (t, 2H), 2.83-2.68 (m, 8H), 2.60 & 2.42 (t, 2H)。
乾燥エタノール(3mL)および酢酸(5滴)の中の木炭上の10%パラジウム(触媒量)のスラリーを、乾燥エタノール(10mL)中のエタノールアミン(0.24mL)および4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.80g)の溶液に加えて、2バールで26時間水素添加した。溶液をガラス繊維ろ紙を通してろ過して、ろ液を真空で濃縮して、副標題化合物(0.98g)を微黄色の油として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.05 (d, 1H), 3.61 and 3.18 (2 x t, 3H), 3.64-3.56 and 3.45-3.36 (2 x m, 1H), 2.84-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 and 2.46-2.42 (2 x m, 1H), 2.42 (br. s, 4H), 1.90-1.86 and 1.65-1.62 (2 x m, 2H), 1.49 (9H, s)。
3−フェネチルオキシプロパン酸(0.779g)をジクロロメタン(10mL)の中に溶解して、塩化オキサリル(0.69mL)で処理した。生じた溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、ジクロロメタン(3×4mL)で共沸した。残渣をジクロロメタン(4mL)の中に溶解して、ジクロロメタン(30mL)の中に溶解された、4−[(2−4−ドロキシエチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例11a、0.95g)およびトリエチルアミン(1.39mL)の攪拌した溶液に、部分的に、加えた。生じた溶液を20時間攪拌した。混合液を2M塩酸(2×10mL)および次いで、食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、微黄色の油を得た。ジクロロメタン中の0〜4%メタノールの勾配で溶離しているフラッシュシリカクロマトグラフィーによる精製は、副標題化合物(0.93g)を無色の油として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.31-7.19 (m, 5H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.18-4.05 (br.m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.86 (q, 3H), 3.73-3.61 (m, 4H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 4H), 1.67-1.59 (m, 4H), 1.57 (s, 9H)。
ジクロロメタン(10mL)中のジメチルスルホキシド(0.090mL)の溶液を、−78℃に冷却して、塩化オキサリル(0.12mL)を加えた。反応液を15分間攪拌して、次いで、ジクロロメタン(10mL)中の4−{(2−ヒドロキシエチル)[3−(2−フェニルエトキシ)プロパノイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例11b、0.50g)の溶液を加えて、反応混合液をさらに15分間攪拌した。トリエチルアミン(0.34mL)加えて、−78℃で15分間攪拌した。反応混合液を1時間にわたり室温に暖めさせた。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)、次いで、食塩水(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、真空で濃縮した。粗製の生成物をメタノール(30mL)の中に溶解して、塩酸7−(2−アミノエチル)−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(0.27g)を酢酸(0.1mL)および水(0.15mL)と共に加えた。室温で45分間攪拌した後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.045g)を加えて、反応混合液を終夜攪拌した。アンモニア(メタノール中で7N、1mL)を加えて、反応混合液をシリカゲルの上で濃縮した。残渣をジクロロメタンの中でメタノール中の0.7Nアンモニア(1〜6%)で溶離しているフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、副標題化合物(0.21g)を微黄色の油として得た。
m/e 613 [M+H]+。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.23-7.19 (m, 5H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.72 (quintet, 2H), 3.66 (quartet, 2H), 3.39 (brs, 2H), 3.20 (brs, 1H), 3.04-2.56 (m, 15H), 1.59-1.58 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。
4−{(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)[3−(2−フェニルエトキシ)プロパノイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例11c、0.050g)をジオキサン中の4N塩化水素(1.3mL)と共に攪拌した。15分後に、メタノール(1mL)を加えて、反応混合液を室温で終夜攪拌した。エーテル(5mL)を加えて、白色の沈殿を得た。沈殿を沈ませた後で、液体をデカントで除いた。残渣を真空で濃縮して、エーテルで共沸して、標題化合物を白色の固体(0.030g)として得た。
m/e 513 [M+H]+。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO, 90℃) δ 9.75 (br.s, 1H), 9.06 (br.s, 1H), 7.28-7.13 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.65 (quintet, 4H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 5H), 3.01-2.88 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H)。
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−(2−フェニルエトキシ)プロパンアミド
塩化オキサリル(0.23g)をジクロロメタン(10mL)中の3−フェネチルオキシプロパン酸(0.32g)の溶液に滴下して加え、ジメチルホルムアミド(1滴)を加えて、攪拌を室温で1時間継続した。混合液を引き続いて濃縮し、ジクロロメタン(10mL)の中に再溶解して、ジクロロメタン(10mL)中の2−(2−ジエチルアミノエチルアミノ)エタノール(0.26g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.42g)の溶液に滴下して加えた。生じた混合液を室温で1時間攪拌し、希釈(ジクロロメタン、50mL)し、有機物を水(2×20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥して、濃縮して、粗製の副標題生成物(0.39g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.19 (m, 5H), 3.80-3.64 (m, 6H), 3.47-3.40 (m, 4H), 2.89-2.77 (m, 4H), 2.64-2.49 (m, 6H), 1.04 (s, 6H)。
ジクロロメタン(1mL)中のジメチルスルホキシド(0.10g)の溶液を、ジクロロメタン(10mL)中の塩化オキサリル(0.083g)に−78℃で加えた。反応液を15分間攪拌して、次いで、ジクロロメタン(1mL+洗浄液1mL)中のN−(2−ジエチルアミノエチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェネチルオキシ−プロパンアミド(実施例12a、0.20g)を加えて、反応混合液をさらに15分間攪拌した。トリエチルアミン(0.30g)を加えて、反応混合液を1時間にわたり室温に暖めさせた。混合液を引き続いて希釈(ジクロロメタン、30mL)し、有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)および次いで、食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、真空で濃縮して、粗製のアルデヒド生成物を得て、それを直ちに使用した。粗製の生成物をメタノール(10mL)の中に溶解して、塩酸7−(2−アミノエチル)−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(0.15g)を酢酸(0.1mL)および水(0.1mL)と共に加えた。室温で30分間攪拌した後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.022g)を加えて、反応混合液を終夜攪拌した。アンモニア(メタノール中で7N、1mL)を加えて、混合液を濃縮した。粗製の残渣を、1%アンモニア;ジクロロメタン中の5%〜7%メタノールで溶離しているフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。単離された生成物をジクロロメタンの中に溶解して、1,4−ジオキサン中の4N塩化水素(0.5mL)で処理して、濃縮した。油状の残渣をエーテルで粉末化して、エーテルをデカントで除いて、濃縮して、標題化合物を白色の固体(0.032g)として得た。
m/e 529 (M+H)+。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.17 (m, 5H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 6H), 3.37-3.26 (m, 12H), 3.04-2.97 (bm, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 6H)。
4−ヒドロキシ−7−[2−({2−[[3−(2−フェニルエトキシ)プロピル](2−フェニルエチル)アミノ]エチル}アミノ)−エチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン
m/e 518.3 (M-H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.25-7.11 (m, 10H), 6.79 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H−MeOHピークの下で), 2.82 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.57-2.55 (m, 8H), 2.45 (t, 2H), 1.55 (quintet, 2H)。
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−(2−フェニルエトキシ)プロパンアミド
塩化オキサリル(0.12g)をジクロロメタン(10mL)中の3−フェネチルオキシプロパン酸(0.15g)の溶液に滴下して加え、ジメチルホルムアミド(1滴)を加えて、攪拌を室温で1時間継続した。混合液を引き続いて濃縮し、ジクロロメタン(10mL)の中に再溶解して、ジクロロメタン(10mL)中の2−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)エタノール(0.10g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.29g)の溶液に滴下して加えた。生じた混合液を室温で1時間攪拌し、希釈(ジクロロメタン、50mL)した。有機物を、水(2×20mL)および次いで、食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥して、濃縮して、粗製の生成物(0.17g)を得、それを、(1%アンモニア、ジクロロメタン中の7%メタノールで溶離している)フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、副標題化合物0.068gを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.18 (m, 5H), 3.81-3.65 (m, 6H), 3.55-3.41 (m, 4H), 2.87 (t, 2H), 2.67-2.26 (m, 4H), 1.26 (s, 6H)。
ジクロロメタン(1mL)中のジメチルスルホキシド(0.037g)の溶液を、ジクロロメタン(10mL)中の塩化オキサリル(0.030g)の溶液に−78℃で加えた。反応液を15分間攪拌して、次いで、ジクロロメタン(1mL+洗浄液1mL)中のN−(2−ジメチルアミノエチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェネチルオキシ−プロパンアミド(実施例14a、0.067g)を加えて、反応液をさらに15分間攪拌した。トリエチルアミン(0.11g)を加えて、反応混合液を1時間の期間にわたり室温に暖めさせた。混合液を引き続いて希釈(ジクロロメタン、30mL)し、有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)および次いで、食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、真空で濃縮して、粗製のアルデヒド生成物を得て、それを直ちに使用した。粗製の生成物をメタノール(10mL)の中に溶解して、塩酸7−(2−アミノエチル)−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(0.054g)を酢酸(0.1mL)および水(0.1mL)と共に加えた。室温で30分間攪拌した後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.014g)を加えて、反応混合液を終夜攪拌した。アンモニア(メタノール中で7N、1mL)を加えて、混合液を濃縮した。粗製の残渣を、1%アンモニア;ジクロロメタン中の5%〜7%メタノールで溶離しているフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固体(0.012g)として得た。
m/e 501 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24-7.18 (m, 5H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.45-3.39 (m, 4H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.77-2.72 (m, 4H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.25 (d, 6H)。
二臭化水素酸N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
MS: APCI(+ve) 579 (M+1)。
1H NMR δ(DMSO) 11.78-11.71 (1H, m), 10.11-10.06 (1H, m), 9.51-9.43 (0.33H, m), 9.21-9.13 (0.66H, m), 8.75-8.66 (1H, m), 8.59-8.51 (1H, m), 8.06 (1H, d), 7.95-7.90 (1H, m), 7.79 (1H, d), 7.60-7.48 (2H, m), 7.47-7.39 (2H, m), 6.87 (1H, t), 6.76 (1H, dd), 3.78-3.53 (10H, m), 3.25-3.09 (10H, m), 2.91-2.80 (2H, m), 2.73-2.61 (2H, m), 1.26-1.15 (6H, m)。NMRが、298kにおいて回転異性体のおよそ2:1混合物を指示している。
二臭化水素酸N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.48 (t, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.75 (d, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.57-2.48 (m, 6H), 1.01 (ts, 6H)。
m/e 431 (M+H+, 100%)。
二トリフルオロ酢酸N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−{2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}プロパンアミド
MS: APCI (+ve): 433 (M+1)。
1H NMR DMSO-d6, δ 7.33 (m, 5H), 6.74 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.40 (t, 1H), 3.45 (t, 2H), 3.26 (s, 6H), 3.21 (d, 2H), 2.71 (t, 2H)。
MS: APCI (+ve): 387 (M+1)。
MS: APCI (+ve): 487 (M+1)。
1H NMR DMSO-d6, 90℃, δ 8.21-8.09 (m, 2H), 7.32 (m, 5H), 6.79 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 1.26 (m, 6H), 3.28 (t, 4H), 3.55-3.36 (m, 6H), 3.20-3.08 (m, 6H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9H), 2.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 6.5 Hz, 4H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.5 Hz, 1H)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 7.44 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
MS: APCI (+ve): 731 (M+1)。
1H NMR CDCl3, δ 7.62 (m, 1H), 7.43-7.29 (m, 5H), 7.33 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.76-2.74 (m, 20H), 2.61 (m, 4H), 1.30 (t, 6H)。
f)部からの生成物(300mg、0.4mmol)をDCM(2ml)の中に溶解した。酢酸中の臭化水素酸の30重量%溶液(1.0ml)を加えて、混合液を2時間攪拌した。トルエン(20ml)を加えて、混合液を真空で蒸発した。残渣を、溶離液としてMeCN/(0.2%水性TFA)での逆相HPLCにより精製して、標題化合物を無色のガム(90mg)として得た。
MS: APCI (+ve): 597 (M+1)。
1H NMR DMSO-d6, 90℃, δ 7.65 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.60 (m, 6H), 3.11 (m, 8H), 3.00 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.21 (t, 6H)。
二トリフルオロ酢酸3−[2−(3−クロロフェニル)エトキシ]−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9H), 2.42 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.58 (m, 4H), 7.20 7.34 (m, 4H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H) 3.58 (q, J = 6.5 Hz, 4H), 7.19 7.31 (m, 4H)。
MS: APCI (+ve): 698 (M+1)。
1H NMR DMSO-d6, 90℃, δ 11.21 (s, 1H), 7.37-7.13 (m, 8H), 6.75 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.64-3.49 (m, 8H), 3.43 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.13 (m, 6H), 2.77 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.19 (t, 6H)。
d)部からの生成物(330mg、0.47mmol)を実施例17のg)部の方法を用いて反応して、標題化合物を無色のガム(340mg)として得た。
MS: APCI (+ve): 563 (M+1)。
1H NMR DMSO-d6, 90℃, δ 7.30-7.16 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.59 (m, 6H), 3.19-3.05 (m, 8H), 2.84 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.20 (t, 6H)。
二トリフルオロ酢酸N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 2.40 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.50 3.65 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 6.90 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.31 7.45 (m, 5H)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 7.45 (m, 5H)。
MS: APCI (+ve): 769 (M+1)。
c)部からの生成物(350mg、0.45mmol)を実施例17のf)部の方法を用いて反応して、標題化合物を無色のガム(80mg)として得た。
MS: APCI (+ve): 545 (M+1)。
1H NMR DMSO-d6, 90℃, δ 6.98 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.66 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.57 (m, 8H), 3.17-3.02 (m, 8H), 2.84 (t, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.20 (t, 6H)。
二トリフルオロ酢酸3−[2−(2,3−ジクロロフェニル)エトキシ]−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 2.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H)。
b) 3−[2−(2,3−ジクロロフェニル)エトキシ]プロパン酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.56-3.62 (m, 4H), 7.24 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H)。
M+H=731, M-H=729。
c)部からの生成物(249mg、0.34mmol)を実施例17のf)部の方法を用いて反応して、標題化合物を無色のガム(167mg)として得た。
MS: APCI (+ve): 597 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90oC) δ 1.20 (t, J = 7.7 Hz, 6H), 2.62 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 3.11-3.17 (m, 10H), 3.55-3.66 (m, 8H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.85 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.25 (s, 0.5H), 9.59 (s, 0.5H), 10.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
二臭化水素酸3−[2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)エトキシ]−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド
MS: APCI (+ve): 433 (M+1)。
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6, δ 7.33 (m, 5H), 6.74 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.40 (t, 1H), 3.45 (t, 2H), 3.26 (s, 6H), 3.21 (d, 2H), 2.71 (t, 2H)。
MS: APCI (+ve): 587 (M+1)。
1H NMR DMSO-d6, 90℃, δ 7.32 (m, 5H), 6.73 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.09 (m, 6H), 2.98 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.96 (t, 6H)。
MS: APCI (+ve): 487 (M+1)。
1H NMR DMSO-d6, 90℃, δ 8.21-8.09 (m, 2H), 7.32 (m, 5H), 6.79 (d, 1H), 6.70 (d, 1H),5.07 (s, 2H), 1.26 (m, 6H), 3.28 (t, 4H), 3.55-3.36 (m, 6H), 3.20-3.08 (m, 6H)。
1H NMR DMSO-d6 δ 1.38 (s, 9H), 2.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 6.73-6.76 (m, 1H), 6.78-6.80 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H)。
1H NMR DMSO-d6 δ 7.17 (m, 1H), 6.77 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 2.76 (t, 2H), 2.43 (t, 2H)。
MS: APCI (+ve): 693 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.32 (m, 5H), 7.13 (m, 1H), 6.74 (m, 4H), 6.67 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.71 (m, 6H), 2.50-2.37 (m, 6H), 0.93 (m, 6H)。
f)部からの生成物(130mg、0.18mmol)をDCM(5ml)の中に溶解した。酢酸中の臭化水素の30重量%溶液(2.0ml)を加えて、溶液を3時間攪拌した。トルエン(10ml)を加えて、揮発物を真空で蒸発して、残渣を、溶離液としてMeCN/(0.2%水性TFA)での逆相HPLCにより精製した。生成物の画分を合併して、真空で蒸発して、残渣を50%水性EtOHの中に溶解し、48%水性HBr(200μl)を加えて、真空で再び蒸発した。残渣をEtOH(×2)で共沸して、次いで、EtOHで粉末化して、標題化合物を無色の固体(80mg)として得た。
MS: APCI (+ve): 637 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.64 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.76 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 3.68-3.59 (m, 4H), 3.24-3.10 (m, 6H), 2.88 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 1.24 (t, 6H)。
二臭化水素酸N−(2−ジエチルアミノエチル)−3−[2−(3−フルオロフェニル)エトキシ]−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 2.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 6.0 Hz, 4H), 6.99 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.59-3.64 (m, 4H), 7.02 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (q, J = 7.6 Hz, 1H)。
MS: APCI (+ve): 681 (M+1)。
c)部からの生成物(228mg)を実施例21のg)部の方法を用いて反応して、標題化合物を白色の固体(96mg)として得た。
MS: APCI (+ve): 547 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.4 Hz, 10H), 3.65-3.72 (m, 8H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (tt, J = 9.1, 9.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.31 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 11.33 (s, 1H)。
二臭化水素酸N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}−3−(2−メチル−2−フェニルプロポキシ)プロパンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 2.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (s, 6H), 2.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H)。
MS: APCI (+ve): 691 (M+1)。
c)部からの生成物(170mg)を実施例21のg)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を白色の固体(56mg)として得た。
MS: APCI (+ve): 557 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (q, J = 6.5 Hz, 6H), 1.24 (s, 6H), 2.57-2.62 (m, 2H), 2.79-2.85 (m, 2H), 3.04-3.18 (m, 10H), 3.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.51-3.57 (m, 4H), 3.59-3.64 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.19 (d, J = 106.5 Hz, 1H), 10.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
二臭化水素酸3−[2−(2,6−ジクロロフェニル)エトキシ]−N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 2.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H)。
MS: APCI (+ve): 732 (M+1)。
実施例17のc)部からの生成物(190mg)を実施例21のg)部の方法を用いて反応して、標題化合物を白色の固体(101mg)として得た。
MS: APCI (+ve): 597 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 2.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.14-3.19 (m, 12H), 3.58-3.65 (m, 6H), 3.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.64 (s, 1H), 11.33 (s, 1H)。
二臭化水素酸N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}−3−[2−(3−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]プロパンアミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (s, 9H), 2.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.49-7.61 (m, 4H)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 4H), 7.47-7.60 (m, 4H)。
MS: APCI (+ve): 731 (M+1)。
c)部からの生成物(162mg)を実施例21のf)部の方法を用いて反応して、標題化合物を白色の固体(105mg)として得た。
MS: APCI (+ve): 597 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.15-3.19 (m, 10H), 3.60-3.71 (m, 8H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 11.37 (s, 1H)。
二臭化水素酸3−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (s, 9H), 2.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。
MS: APCI (+ve): 698 (M+1)。
c)部からの生成物(131mg)を実施例21のg)部の方法を用いて反応して、標題化合物を白色の固体(78mg)として得た。
MS: APCI (+ve): 563 (M+1)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 90℃) δ 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.14-3.20 (m, 10H), 3.61-3.70 (m, 8H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (q, J = 9.7 Hz, 4H), 8.56 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 11.32 (s, 1H)。
二臭化水素酸3−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エトキシ]−N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 9H), 2.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 6.1 Hz, 4H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.56-3.62 (m, 4H), 7.24 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H)。
MS: APCI (+ve): 732 (M+1)。
c)部からの生成物(160mg)を実施例21のg)部の方法を用いて反応して、標題化合物を白色の固体(73mg)として得た。
MS: APCI (+ve): 597 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃) δ 1.20-1.25 (m, 6H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.14-3.18 (m, 10H), 3.61-3.70 (m, 8H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 11.33 (s, 1H)。
N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(3−メチルフェニル)エトキシ]プロパンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54-3.59 (m, 4H), 6.98-7.03 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (s, 3H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.98-7.04 (m, 3H), 7.15 (t, J = 8.1 Hz, 1H)。
MS: APCI (+ve): 677 (M+1)。
c)部からの生成物(102mg)を実施例21のg)部の方法を用いて反応して、標題化合物を白色の固体(36mg)として得た。
MS: APCI (+ve): 543 (M+1)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (90℃) δ 1.25 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.10-3.17 (m, 10H), 3.62 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.68 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 67.6 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H), 11.37 (s, 1H)。
二臭化水素酸N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}−3−[2−(3−ヒドロキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド
MS: APCI (+ve): 545 (M+1)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 90℃) δ 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 2.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 3.15-3.22 (m, 10H), 3.61 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 6.58-6.63 (m, 3H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 11.31 (s, 1H)。
二臭化水素酸N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}−3−[2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド
MS: APCI (+ve): 559 (M+1)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 90℃) δ 1.25 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 2.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.86-2.92 (m, 4H), 3.14-3.20 (m, 10H), 3.61-3.71 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 6.73-6.79 (m, 4H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 11.29 (s, 1H)。
二トリフルオロ酢酸3−[2−(2−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.61 (q, J = 5.3 Hz, 4H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.36-7.41 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.91-0.97 (m, 6H), 2.42-2.48 (m, 4H), 2.54-2.59 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.37-3.40 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 4H), 4.42 (2x t, J = 5.2, 5.2 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H)。2×CH2が、多分水のもしくはDMSOのピークの下で、不明であった。
c)部からの生成物(1.21g)をアセトン(24ml)の中に溶解して、スプーン2杯分の4Aモレキュラーシーブを加えた。混合液を氷の中で冷却して、ジオキサン中の4M HCl(2.19ml)を加え、5分間攪拌して、氷浴を除去した。2時間後に、4M HCl(2.19ml)およびアセトン(10ml)を加えて、混合液を2時間攪拌し、ろ過して、次いで、蒸発乾固して、3−[2−(2−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−(2−オキソエチル)プロパンアミド(539mg)を得た。これをNMP(3ml)の中に溶解して、NMP(3ml)中の塩酸7−(2−アミノエチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(396mg)の溶液に加えて、続いて、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.02g)の添加をした。1.5時間攪拌した後に、混合液を氷浴の中で冷却して、水で失活して、エーテル(×2)で洗浄した。水相を重炭酸ナトリウムで中和し、DCM(×5)で抽出して、合併した有機溶液を乾燥(Na2SO4)して、蒸発した。残渣を逆相HPLCを用いて精製して、標題化合物を澄明な無色のガム(36mg)として得た。
MS: APCI (+ve): 563 (M+1)。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.61-2.68 (m, 2H), 2.83 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 10H), 3.54-3.70 (m, 8H), 6.73-6.78 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.35-7.44 (m, 2H), 10.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 11.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H)。
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(2−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
2−ナフタレンエタノール(3g)を、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム(Triton B[登録商標];メタノール中の40%溶液198μL)で処理した。メタノールを蒸発により除去して、残渣をトルエン(×2)で共沸した。THF(5ml)を加えた。混合液を0℃に冷却して、アクリル酸tert−ブチル(2.45g)をゆっくりと加えた。混合液を4日間攪拌した。THFの大部分を蒸発により除去して、残渣を、イソヘキサン、次いで、2:1イソヘキサン:酢酸エチルで溶離している、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、副標題化合物(4.96g)を得た。
1H NMR (299.947 MHz, DMSO) δ 1.35 (s, 9H), 2.41 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 7.39-7.50 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.80-7.87 (m, 3H)。
3−[2−(2−ナフチル)エトキシ]プロパン酸tert−ブチル(実施例32a)(4.96g)をDCM(25ml)の中に溶解して、トリフルオロ酢酸(25.5ml)を加えた。混合液を1時間攪拌した。溶媒を真空で除去して、残渣をエーテルの中に取り入れた。エーテルを飽和重炭酸ナトリウム溶液(×3)で洗浄して、水層を2N HClで酸性化し、次いで、エーテル(×3)で抽出し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、蒸発して、副標題化合物(3.66g)を得た。
1H NMR (399.826 MHz, DMSO) δ 2.45 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.82-7.87 (m, 3H)。
塩化オキサリル(1.04g)をジクロロメタン(10ml)中の3−[2−(2−ナフチル)エトキシ]プロパン酸(実施例32b)、(1g)の溶液に滴下して加えた。ジメチルホルムアミド(1滴)を加えて、攪拌を室温で30分間継続した。混合液を引き続いて濃縮し、トルエンで共沸し、ジクロロメタン(5ml)の中に再溶解して、ジクロロメタン(5ml)中のN'−(2,2−ジメトキシエチル)−N,N−ジエチルエタン−1,2−ジアミン(0.835g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.05g)の溶液に滴下して加えた。生じた混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1×20ml)、水(1×20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥して、濃縮して、副標題化合物(1.67g)を得た。
m/e 431 (M+H+)。
1H NMR (299.947 MHz, DMSO) δ 0.89 (t, 3H), 0.93 (t, 3H), 2.37-2.46 (m, 6H), 2.57 (q, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.27-3.39 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.62-3.71 (m, 4H), 4.41 (tt, 1H), 7.39-7.50 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.81-7.87 (m, 3H)。
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2,2−ジメトキシエチル)−3−[2−(2−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド(実施例32c)(0.5g)をジオキサン中の4M HCl(5.8ml)の中に溶解して、10分間攪拌した。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)の中に注入して、それを次いで、DCM(×4)で抽出した。有機層を合併し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、ろ過して、蒸発して、副標題化合物(458mg)を得た。
m/e 385 (M+H+)。
1H NMR (299.947 MHz, DMSO) δ 0.84-0.96 (m, 6H), 2.38-2.47 (m, 6H), 2.65 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.19-3.34 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.60-3.72 (m, 4H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.81-7.87 (m, 3H), 9.23 (s, 1H)。
塩酸7−(2−アミノエチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(176mg)をNMP(2ml)の中に溶解して、澄明で、黄色の溶液を得た。水酸化ナトリウム(27mg)をメタノール(0.6ml)の中に溶解して、明るいオレンジ色になった黄色の溶液に一部分で加えた。N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−3−[2−(2−ナフチル)エトキシ]−N−(2−オキソエチル)プロパンアミド(実施例32d)(458mg)をDCM(1ml)の中に溶解して、滴下して加えた。混合液を1時間攪拌させた。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(303mg)を部分的に加えて、混合液を45分間攪拌した。水(10ml)に続いてDCMを加えて、層を分離した。水層をDCM(×3)で抽出した。残存する水層が、望ましい物質を含有していると見い出されたので、これをエタノールと混合し、次いで、蒸発乾固し、メタノールと水の混液の中に再溶解して、予め洗浄されたSCXカートリッジの上に装着した。カートリッジを1:1メタノール:水、次いで、メタノールで洗浄し、次いで、0.07Nメタノール性アンモニアで溶出して、黄色の膜(178mg)を得た。これをエタノールの中に溶解し、水性のHBr(100μl)を加えて、溶液を30分間放置した。溶媒を真空で除去して、黄色の固体を得て、それをエタノール(×3)で共沸した。エタノールを加えて、混合液を超音波処理して、微黄色の懸濁液を得た。固体をろ過により収集して、エタノールで洗浄して、標題化合物(141mg)を得た。
m/e 579.3 (M+H+)。
1H NMR (399.826 MHz, DMSO, 90℃) δ 1.19-1.23 (m, 6H), 2.67 (q, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.98 (t, 2H), 3.13-3.17 (m, 8H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.67-3.75 (m, 4H), 6.77 (dd, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.83-7.87 (m, 3H), 8.57 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.36 (d, 1H), 10.07 (d, 1H), 11.74 (d, 1H)。
アドレナリンβ2仲介性のcAMP産生
細胞調製
H292細胞を、10%(v/v)のFBS(ウシ胎児血清)および2mMのL−グルタミンを含有するRPMI(Roswell Park Memorial Institute)培地中で増殖さた。細胞を、培地25mLを含む225cm2のフラスコ中、加湿インキュベータ中で37℃、5%CO2において増殖させた。細胞をフラスコから収集し、週1回10倍希釈で継代培養した。
H292細胞を含むフラスコから培地を除去し、PBS(リン酸緩衝の生理的食塩水)10mLで濯ぎ、AccutaseTM細胞剥離液10mLで置き換えた。フラスコを加湿インキュベータ中、37℃、5%CO2において15分間インキュベートした。細胞懸濁液を計数して、細胞を、RPMI培地(10%(v/v)のFBSおよび2mMのL−グルタミン含有)中に0.05×106/mLで再懸濁した。100μL中の5000個の細胞を、組織培養処理96ウェルプレートのそれぞれのウェルに加えて、細胞を、加湿インキュベータ中、37℃、5%CO2において終夜インキュベートした。培地を除去し、アッセイ緩衝液100μLで2回洗浄して、アッセイ緩衝液50μLで置き換えた。細胞を室温で20分間静置して、その時間の後で、25μLのロリプラム(2.4%(v/v)ジメチルスルホキシド含有アッセイ緩衝液中、1.2mM)を加えた。細胞をロリプラムで10分間インキュベートして、その後、試験化合物(4%(v/v)ジメチルスルホキシド含有アッセイ緩衝液中、4倍濃度の貯蔵溶液として作成)を添加し、細胞を室温で10分間インキュベートした。アッセイにおける最終のロリプラム濃度は300μMであり、最終のビークル濃度は1.6%(v/v)のジメチルスルホキシドであった。上清を除去し、アッセイ緩衝液100μLで1回洗浄して、融解緩衝液50μLで置き換えることにより、反応を停止した。細胞単層を−80℃で30分間(もしくは終夜)冷凍した。
細胞融解物の中のcAMP(サイクリックアデノシン一リン酸)の濃度を、AlphaScreenTM方法論を用いて測定した。凍結細胞プレートをプレート浸とう機上で20分間解凍し、次いで、細胞融解10μLを96ウェル白色プレートに移した。混合AlphaScreenTM検出ビーズ(等容積のドナービーズ(暗所で30分間ビオチニル化cAMPとプレインキュベートした)およびアクセプタービーズ)の40μLを、それぞれのウェルに加えて、プレートを暗所、室温で10時間インキュベートした。EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を用い、メーカー推奨の設定でAlphaScreenTMシグナルを測定した。標準cAMPの濃度(96ウェルの組織培養液で処理したプレートの中で融解緩衝液で作成して、試験試料と一緒に凍結/融解した)を用いる同一の実験で測定された検量曲線を参照して、cAMP濃度を測定した。アゴニストに対する濃度応答曲線を構築して、pEC50および固有活性の両方を測定した。固有活性は、それぞれの実験においてフォルモテロールについて測定された最大活性に対する画分として表された。実施例の化合物の代表的な選択について得られた結果を下の表1に示す。
細胞調製
H292細胞を、10%(v/v)のFBS(ウシ胎児血清)および2mMのL−グルタミンを含有するRPMI培地中、37℃、5%CO2において、225cm2のフラスコインキュベーターの中で増殖させた。
接着しているH292細胞を、15分間AccutaseTM細胞剥離液での処理により培養フラスコから除去した。フラスコを加湿インキュベータ中、37℃、5%CO2において15分間インキュベートした。剥離細胞を、RPMI培地(10%(v/v)FBSおよび2mMのL−グルタミンを含有)に0.05×106細胞/mLで再懸濁した。100μL中5000個の細胞を、組織培養液処理96ウェルプレートのそれぞれのウェルに加えて、細胞を、加湿インキュベータ中、37℃、5%CO2において、終夜インキュベートした。培地を除去し、細胞を、アッセイ緩衝液100μLで2回洗浄して、50μLのアッセイ緩衝液(10mMのHEPES pH7.4および5mMのグルコースを含有するHBSS溶液)で置き換えた。細胞を室温で20分間静置して、その後、25μLのロリプラム(2.4%(v/v)のジメチルスルホキシド含有アッセイ緩衝液中、1.2mM)を加えた。細胞をロリプラムと10分間インキュベートして、その後、試験化合物を加えて、細胞を室温で60分間インキュベートした。アッセイにおける最終のロリプラム濃度は300μMであり、最終のビークル濃度は1.6%(v/v)のジメチルスルホキシドであった。上清を除去し、アッセイ緩衝液100μLで1回洗浄して、融解緩衝液50μLで置き換えることにより、反応を停止した。単層細胞を、−80℃で30分間(もしくは終夜)凍結した。
細胞融解物中のcAMP(サイクリックアデノシン一リン酸)の濃度をAlphaScreenTM方法論を用いて測定した。凍結細胞プレートをプレート振とう機上で20分間解凍し、次いで、細胞融解物10μLを96ウェル白色プレートに移した。ビオチニル化cAMPでプレインキュベートされた混合AlphaScreenTM検出ビーズの40μLをそれぞれのウェルに加えて、プレートを室温で、暗所で10時間インキュベートした。EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を用いて、メーカー推奨のセッティングで、AlphaScreenTMシグナルを測定した。標準cAMP濃度を用いる同一の実験で測定された検量曲線を参照して、cAMP濃度を測定した。アゴニストに対する濃度応答曲線を構築して、データを4パラメーターロジスティック方程式に代入して、pEC50および固有活性の両方を測定した。固有活性は、それぞれの実験においてフォルモテロールについて測定された最大活性に対する画分として表わされた。本発明の化合物についての結果は、表2に見い出されるはずである。
アドレナリンα1D
細胞膜の調製
遺伝子組換えヒトα1D受容体を発現しているヒト胚腎臓293(HEK293)の細胞から細胞膜を調製した。これらを、アッセイ緩衝液(50mM HEPES、1mM EDTA、0.1%ゼラチン、pH 7.4)の中で希釈して、最大および最小の特異的結合の間に明らかな領域が得られるように細胞膜の最終濃度を提供した。
アッセイを、U底96ウェルポリプロピレンプレート中で行った。10μLの[3H]−プラゾシン(0.3nMの最終濃度)および10μLの試験化合物(10倍の最終濃度)をそれぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートについて、10μLのビークル(アッセイ緩衝液中で10%(v/v)のDMSO;最大結合決定用)もしくは10μLのBMY7378(10μMの最終濃度;非特異的結合(NSB)決定用)の存在下で、[3H]−プラゾシン結合のために8組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、100μLの最終容積を達成した。プレートを室温で2時間インキュベートして、次いで96ウェルプレートのTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中で1時間予浸されたPEIコーティングのGF/Bろ過プレートの上でろ過した。250μLの洗浄緩衝液(50mM HEPES、1mM EDTA、pH7.4)での5回洗浄を4℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥させ、次いで、Packardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(50μL)をそれぞれのウェルに加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で3分間の計測プロトコールを用いて測定した。
細胞膜の調製
遺伝子組換えヒトアドレナリンβ1受容体を含有している細胞膜を、Euroscreenから得た。これらを、アッセイ緩衝液(50mM HEPES、1mM EDTA、120mM NaCl、0.1%ゼラチン、pH7.4)の中に希釈して、最大のおよび最小の特異的結合の間に明らかな領域が得られるように細胞膜の最終濃度を提供した。
アッセイをU底96ウェルポリプロピレンプレートの中で実施した。10μLの[125I]−ヨードシアノピンドロール(0.036nMの最終濃度)および10μLの試験化合物(10倍の最終濃度)を、それぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートについて、10μLのビークル(アッセイ緩衝液の中で10%(v/v)のDMSO;最大結合決定用)もしくは10μLのプロプラノロール(10μMの最終濃度;非特異的結合(NSB)決定用)の存在下で、[125I]−ヨードシアノピンドロール結合のために8組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、100μLの最終容積を達成した。プレートを室温で2時間インキュベートして、次いで、96ウェルのプレートのTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中で1時間予浸されたPEIコーティングのGF/Bろ過プレートの上でろ過した。250μLの洗浄緩衝液(50mM HEPES、1mM EDTA、120mM NaCl、pH7.4)での5回洗浄を4℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥させ、次いでPackardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(50μL)をそれぞれのウェルに加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で3分間の計測プロトコールを用いて測定した。
細胞膜の調製
遺伝子組換えヒトドーパミンサブタイプD2受容体を含有する細胞膜を、Perkin Elmerから得た。これらを、アッセイ緩衝液(50mM HEPES、1mM EDTA、120mM NaCl、0.1%ゼラチン、pH7.4)の中に希釈して、最大のおよび最小の特異的結合の間に明らかな領域を与える細胞膜の最終濃度を提供した。
アッセイを、U底96ウェルポリプロピレンプレートの中で実施した。30μLの[3H]−スピペロン(0.016nMの最終濃度)および30μLの試験化合物(10倍の最終濃度)をそれぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートについて、30μLのビークル(アッセイ緩衝液の中で10%(v/v)のDMSO;最大結合決定用)もしくは30μLのハロペリドール(10μMの最終濃度;非特異的結合(NSB)決定用)の存在下で、[3H]−スピペロン結合のために8組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、300μLの最終容積を達成した。プレートを室温で2時間インキュベートして、次いで、96ウェルプレートTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中に1時間予浸されたPEIコーティングのGF/Bろ過プレートの上でろ過した。250μLの洗浄緩衝液(50mM HEPES、1mM EDTA、120mM NaCl、pH7.4)での5回洗浄を4℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥し、次いでPackardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(50μL)をそれぞれのウェルに加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で3分間の計測プロトコールを用いて、測定した。
実施例の化合物の代表的選択について得られた結果を下の表2に示す。
ダンキンハートレー系モルモット(納入時200gから300g)を、指定の飼育会社より得た。モルモットを頚椎脱臼により屠殺して、気管を除去した。付着している結合組織を除去して、それぞれの気管を四つのリングに切断した。次いで、組織リングをアイソメトリックトランスデューサーに取り付けた。組織を洗浄して、それぞれのリングに1gの力を加えた。全ての実験において、ペアードカーブデザインを用いた。1μMのメタコリンのプライミング量を組織に投与した。次いで、組織を洗浄し(3回、洗浄間隔1分)、1gの静止張力を再び加えて、組織を1時間静置させて平衡化した。次いで、組織を1μMのメタコリンで収縮させて、安定な応答が得られると、イソプレナリン(10−9 M〜10−5M)に対する累積濃度応答曲線を構築した。次いで、組織を洗浄して(3回、洗浄間隔1分)、1時間静置した。静置期間の最後に、組織を1μMのメタコリンで収縮させて、p[A]50濃度の試験化合物を加えた。組織が最大弛緩に達すると、30×p[A]50濃度の試験化合物を加えた。
それぞれの濃度のアゴニストにおいて生じた最大張力を測定する、ADInstruments chart4forwindowsソフトウエアを用いてデータを収集した。
実施例の化合物の代表的選択について得られた結果を下の表2に示す。
適当な投与ビークルを用いて、試験化合物の投与溶液を調製した。投与溶液中の化合物濃度を、アリコートを50μg/mlの名目濃度に希釈して、標準溶液およびこの濃度のQC標準液の2回注入により較正することにより、アッセイした。化合物を、三匹の250から350gのラットの群に尾静脈の中にボーラス静脈投与した(およそ1ml/kg)。経口投与では、2または3匹の動物の別個の群に強制経口投与した(3ml/kg)。送達された投与量は、重量減少により概算した。投与前に動物を絶食させることは通常しなかったが、必要であれば、この影響を検討した。
実施例の化合物の代表的選択について半減期について得られた結果を下の表2に示す。
Claims (29)
- 式
R1が水素を表し;
R2、R3、R4、R5、R4'およびR5'のそれぞれが水素もしくはC1〜C6アルキルを独立して表し;
eが0もしくは1であり;
AがCH2、C(O)もしくはS(O)2を表し;
Dが酸素、硫黄もしくはNR8を表し;
mが0〜3の整数であり;
nが0〜3の整数であり;
R6が−(X)p−Y−(Z)q−R10基を表し;
XおよびZがそれぞれ独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ(NH2)、(ジ)−C1〜C6アルキルアミノ、(ジ)−C1〜C6アルキルアミノカルボニル、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−SO2NH2)もしくは(ジ)−C1〜C6アルキルアミノスルホニルにより所望により置換されていてよいC1〜C6アルキレン基を表し;
pおよびqがそれぞれ独立して0もしくは1を表し;
Yは、結合、酸素、硫黄、CH2、C(O)もしくはNR9を表し(ただし、pが0であるときにはYが硫黄ではない);
R7aおよびR7bが、独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルであり;
R8が水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;
R9が水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;
R10が水素、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の3〜10員環の環系を表して、環系が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−S(O)rR15、−NR16S(O)2R17、−C(O)NR18R19、−NHC(O)R20、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の4〜7員環の単環式の環系により所望により置換されていてよく、単環式の環系それ自身が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−NR21S(O)2R22、−NHC(O)R23もしくはC1〜C6アルコキシにより所望により置換されていてよく;
R16、R18、R19、R20、R21およびR23がそれぞれ独立して水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;
R15、R17およびR22がそれぞれ独立してC1〜C6アルキルを表し;
rが0、1もしくは2であり;
R7が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C6アルキル(−NR24R25により所望により置換されていてよい)、C1〜C6アルコキシ(−NR26R27により所望により置換されていてよい)、C1〜C6アルコキシカルボニル、−NR28R29、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−C(O)NHR30、−SO2NHR33、C0〜C6アルキル−R34、またはフェニルまたは5もしくは6員環の複素環式芳香族の環(そのそれぞれが、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシもしくは−NR35R36により所望により置換されていてよい)により所望により置換されていてよい5〜14員環の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系を表し;
R24、R25、R26、R27、R28およびR29がそれぞれ独立して水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;
R30が水素、C1〜C6アルキル、フェニル−C0〜C6アルキルもしくはC2〜C6アルキレン−NR31R32を表し;
R31およびR32の何れかがそれぞれ独立して水素もしくはC1〜C6アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にR31およびR32が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい4〜6員環の飽和の複素環式の環を形成して;
R33が、水素、C1〜C6アルキル、フェニル−C0〜C6アルキルもしくはC2〜C6アルキレン−NR37R38を表し;
R34が飽和の、5もしくは6員環の窒素を含有する環を表し;
R35およびR36がそれぞれ独立して水素もしくはC1〜C6アルキルを表し;そして
R37およびR38の何れかがそれぞれ独立して水素もしくはC1〜C6アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にR37およびR38が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい4〜6員環の飽和の複素環式の環を形成する;
ただし、R6が水素もしくは未置換のC1〜C6アルキル基を表さない〕
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。 - R2、R3、R4、R5ならびに、もし存在すれば、R4'およびR5'のそれぞれが水素である、請求項1に記載の化合物。
- eが0である、請求項1もしくは2に記載の化合物。
- AがC(O)である、請求項1、2もしくは3に記載の化合物。
- AがCH2である、請求項1、2もしくは3に記載の化合物。
- Dが酸素である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- mが1である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が−X−Y−R10である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が−X−Y−Z−R10である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- XがC1〜C5アルキレン基である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが結合、酸素、CH2もしくはNR9である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- YがNR9である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- ZがC1〜C2アルキレン基である、請求項1〜8もしくは10〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R9が水素もしくはC1〜C4アルキルである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が水素である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が(CH2)qR10a[式中、qが0、1、2もしくは3であり;R10aがフェニル、ピリジル、NR9aR9bもしくはピペリジニル(C(O)O(C1〜6アルキル)により任意にNで置換される)であり;ならびにR9aおよびR9bが、独立して、C1〜4アルキルである]である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R7aおよびR7bが、独立して、水素、メチルもしくはエチルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物であって、そこではR7が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C4アルキル(−NR24R25により所望により置換されていてよい)、C1〜C4アルコキシ(−NR26R27により所望により置換されていてよい)、C1〜C4アルコキシカルボニル、−NR28R29、C1〜C4アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−C(O)NHR30、−SO2NHR33、C0〜C4アルキル−R34、フェニルおよび5〜6員環の複素環式芳香族の環から独立して選択される無しの、一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい5〜10員環の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系であり;そこではR24、R25、R26、R27、R28、R29、R30およびR33が、独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルであり;そしてR34が飽和の、5もしくは6員環の窒素を含有する環である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、それが:
4−({(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)[3−(2−フェニルエトキシ)プロパノイル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−エチル}−3−フェネチルオキシ−N−ピペリジン−4−イルメチル−プロピオンアミド;
N−[2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル]−N−フェネチル−3−フェネチルオキシ−プロパンアミド;
N−ベンジル−N−[2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル]−3−フェネチルオキシ−プロパンアミド;
N−[2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル]−3−フェネチルオキシ−N−(3−ピリジルメチル)プロパンアミド;
N−[2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル]−3−フェネチルオキシ−N−フェニル−プロパンアミド;
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド;
N−(3−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}プロピル)−3−(2−フェニルエトキシ)−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド;
N−[2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル]−3−フェネチルオキシ−N−(5−フェネチルオキシペンチル)プロパンアミド;
3−[2−(4−ブロモフェニル)エトキシ]−N−[2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル]−N−フェネチル−プロパンアミド;
N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−7−イル)−エチルアミノ]−エチル}−3−フェネチルオキシ−N−ピペリジン−4−イルプロパンアミド;
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−(2−フェニルエトキシ)プロパンアミド;
4−ヒドロキシ−7−[2−({2−[[3−(2−フェニルエトキシ)プロピル](2−フェニルエチル)アミノ]エチル}アミノ)−エチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−(2−フェニルエトキシ)プロパンアミド;
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−{2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}プロパンアミド;
3−[2−(3−クロロフェニル)エトキシ]−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド;
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル−3−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド;
3−[2−(2,3−ジクロロフェニル)エトキシ]−N−(2−ジエチルアミノエチル)−−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド;
3−[2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)エトキシ]−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド;
N−(2−ジエチルアミノエチル)−3[2−(3−フルオロフェニル)エトキシ]−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド;
N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}−3(2−メチル−2−フェニルプロポキシ)プロパンアミド;
3−[2−(2,6−ジクロロフェニル)エトキシ]−N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド;
N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}−3[2−(3−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]プロパンアミド;
3−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド;
3−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エトキシ]−N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド;
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(3−メチルフェニル)エトキシ]プロパンアミド;
N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}−3[2−(3−ヒドロキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド;
N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}−3[2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド;
3−[2−(2−クロロフェニル)エトキシ]−N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド;もしくは、
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−3−[2−(2−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド;
またはその薬学的に許容される塩、
である化合物。 - 請求項1に記載されるように式(I)の化合物を製造するための方法であって、その方法が:
(a)式(II):
(b)R2およびR3がそれぞれ水素を表すときには、式(IV)
(c)R2およびR3がそれぞれ水素を表すときには、式(V)
(d)Aがメチレンであるときには、その中でAがカルボニルである式(I)の化合物を、還元剤と接触すること;
(e)AがC(O)であり、eが0であって、R2、R3、R4およびR5が全て水素であるときには、式(XIX):
(f)AがC(O)であって、R2およびR3が両方ともアルキルであるときには、式(XI):
ならびに任意に(a)、(b)、(c)、(d)、(e)もしくは(f)の後で、下記の一つもしくはそれ以上を行うこと:
・ 得られた化合物を式(I)のさらなる化合物に変換すること
・ 化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
を含む、方法。 - 薬学的に許容されるアジュバント、希釈物もしくは担体と共に、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 治療に使用のための請求項1に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
- その中でβ2アドレナリン受容体活性のモジュレーションが有益であるヒトの疾患もしくは異常の処置用の医薬品の製造における請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 成人呼吸困難症候群(ARDS)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性の閉塞性肺疾患(COPD)、喘息もしくは鼻炎を処置するのに使用のための医薬品の製造における請求項1に記載されるように式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- その中でβ2アドレナリン受容体活性のモジュレーションが有益である疾患もしくは異常を処置するか、またはそのリスクを低減する方法であって、それが請求項1に記載されるように式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 炎症性の疾患もしくは異常を処置するか、またはそのリスクを低減する方法であって、それが請求項1に記載されるように式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 疾患または異常が成人呼吸困難症候群(ARDS)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性の閉塞性肺疾患(COPD)、喘息もしくは鼻炎である、請求項22または請求項23に記載の方法。
- 式(I)の化合物および
・ 非ステロイドグルココルチコイド受容体(GR−受容体)アゴニスト;
・ PDE4阻害剤;
・ ムスカリン受容体アンタゴニスト;
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター;もしくは
・ p38キナーゼ機能の阻害剤
を含むリストから選択される一つまたはそれ以上の薬剤を含む組み合わせ。
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11512422A (ja) * | 1995-09-15 | 1999-10-26 | アストラ・フアーマシユウテイカルズ・リミテツド | ベンゾチアゾロン誘導体 |
Family Cites Families (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2653977A (en) | 1953-09-29 | Chxnx | ||
US3775477A (en) | 1971-03-10 | 1973-11-27 | Sterling Drug Inc | N,n'-bis(2-aryl-2-(hydroxy or oxo)-ethyl)-bridged-bis-carboxamides |
US4145542A (en) | 1974-06-13 | 1979-03-20 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
US4460581A (en) | 1982-10-12 | 1984-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones |
DK173685A (da) | 1984-04-17 | 1985-10-18 | Glaxo Group Ltd | Ethanolaminderivater |
US4554284A (en) | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones |
US4554287A (en) | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | Antihypertensive 7-[2-(dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones |
GB8525483D0 (en) | 1985-10-16 | 1985-11-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8718938D0 (en) | 1987-08-11 | 1987-09-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
NZ235605A (en) | 1989-10-10 | 1992-12-23 | Glaxo Group Ltd | (r)-(-)-4-hydroxy-alpha 1 -(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol and pharmaceutical compositions |
US5648370A (en) | 1990-11-20 | 1997-07-15 | Astra Pharmaceuticals Limited | 7-(2-aminoethyl) benzothiazolones |
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EP1577306A1 (de) | 2004-03-17 | 2005-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
WO2005092841A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-10-06 | Pfizer Limited | Compounds having beta-agonist activity |
EP1595873A1 (de) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Substituierte Cycloalkylderivate zur Behandlung von Atemswegerkrankungen |
EP1789394A1 (de) | 2004-05-13 | 2007-05-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydroxy-substituierte benzkondensierte heterozyklen als betaagonisten zur behandlung von atemwegserkrankungen |
DE102004024453A1 (de) | 2004-05-14 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
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WO2006023460A2 (en) | 2004-08-16 | 2006-03-02 | Theravance, Inc. | COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY |
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