JP2010520189A - 選択的ベータ−アドレナリン受容体アゴニストの塩 - Google Patents
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Abstract
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンの薬学的に許容される塩(ただし、それは二トリフルオロ酢酸塩、二臭化水素酸塩または二酢酸塩ではない);および医薬としての(例えば呼吸器疾患(例えば喘息またはCOPD)の処置における)そのような化合物の使用。
Description
本発明は、7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンの新規塩形態、このような新規塩形態を含む組成物、このような塩形態の製造方法、および疾患状態(例えば呼吸器疾患状態、例えば喘息またはCOPD)の処置におけるこのような塩形態の使用に関する。
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン遊離塩基およびその二トリフルオロ酢酸塩、二臭化水素酸塩および二酢酸塩は、β2アドレナリン受容体アゴニストであり、PCT/SE2006/000981(現在WO2007/027134として公開)に開示されている。PCT/SE2006/000981の実施例25は、ここで、7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}−プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンの二臭化水素酸塩の多形形態Aと呼ぶものを製造する。これらの化合物は、アドレナリンα1D、アドレナリンβ1およびドーパミンD2を超える少なくとも10倍選択性をβ2アドレナリン受容体に示す。
本発明は、7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンの薬学的に許容される塩(ただし、それは二トリフルオロ酢酸塩、二臭化水素酸塩または二酢酸塩ではない)を提供する。
薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸塩(例えば二塩酸塩)、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、L−乳酸塩、D−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、L−酒石酸塩、D−酒石酸塩、ステアリン酸塩、2−フロエート、3−フロエート、ナパジシル酸塩(ナフタレン−1,5−二スルホン酸塩またはナフタレン−1−(スルホン酸)−5−スルホン酸塩)、エジシル酸塩(エタン−1,2−二スルホン酸塩またはエタン−1−(スルホン酸)−2−スルホン酸塩)、イセチオン酸塩(2−ヒドロキシエチルスルホン酸塩)、2−メシチレンスルホン酸塩または2−ナフタレンスルホン酸塩を含む。
薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸塩(例えば二塩酸塩)、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩またはキシナホ酸塩を含む。
本発明の塩は溶媒和物(例えば水和物)として存在でき、本発明は全てのこのような溶媒和物を包含する。
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}−プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンの二臭化水素酸塩の多形形態(多形形態A)は:8.0(±0.1°)、10.0(±0.1°)、11.9(±0.1°)、16.0(±0.1°)、18.9(±0.1°)および22.65(±0.1°) 2θに特異的ピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する。
一つの特定の局面において本発明は:7.4(±0.1°)、13.2(±0.1°)、14.1(±0.1°)、16.6(±0.1°)、21.0(±0.1°)および21.5(±0.1°) 2θに特異的ピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}−プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンの二臭化水素酸塩の多形形態(多形形態B)を提供する。
他の局面において本発明は、アセトニトリル中のHBrの水性溶液を、アセトニトリル中の7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}−プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンの二臭化水素酸塩の多形形態Bに添加し、生成物を固体として生じさせることを含む、7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}−プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンの二臭化水素酸塩の多形形態Bの製造方法を提供する。
他の局面において、本発明は:10.7(±0.1°)、11.1(±0.1°)、13.6(±0.1°)、20.9(±0.1°)、22.1(±0.1°)および25.3(±0.1°) 2θに特異的ピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}−プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンの二塩酸塩の第一物質形態(タイプA)を提供する。
他の局面において、本発明は:15.2(±0.1°)、16.5(±0.1°)、18.2(±0.1°)および19.0(±0.1°) 2θに特異的ピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}−プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンの二塩酸塩の第二物質形態(タイプB)を提供する。
他の局面において、本発明は:6.2(±0.1°)、7.4(±0.1°)、12.5(±0.1°)、13.2(±0.1°)、18.6(±0.1°)および22.8(±0.1°) 2θに特異的ピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}−プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンの二塩酸塩の第三物質形態(タイプC)を提供する。
さらなる局面において本発明は、7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンの薬学的に許容される塩、例えば二塩酸塩、一キシナホ酸塩、一フマル酸塩、硫酸塩または一クエン酸塩を提供する。
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}−プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンの別の塩は、当分野で既知の方法により製造できる。例えば、二臭化水素酸塩を塩基で処理して7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}−プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンを遊離でき、次いでこれを適当な酸と適当な溶媒(例えば脂肪族アルコール、例えばメタノール)中で反応させて、所望の塩を製造できる。
本発明の塩は、下記の製造または実施例に示す方法を使用してまたは適合させて、または、文献に記載の方法により製造できる。
本発明の塩および多形は、次のものの処置に使用できる:
1. 呼吸器:次のものを含む、気道の閉塞性疾患:気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発型)および粉塵誘発性喘息を含む、間欠性および永続性両方の、そして全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む、喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む、肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス感染;または好酸球性食道炎;
1. 呼吸器:次のものを含む、気道の閉塞性疾患:気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発型)および粉塵誘発性喘息を含む、間欠性および永続性両方の、そして全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む、喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む、肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス感染;または好酸球性食道炎;
2. 骨および関節:原発性および、例えば、先天的股関節異形成症に二次性両方の骨関節症/骨関節症と関連するまたはそれを含む関節炎(arthritides);頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛;骨関節症;リウマチ性関節炎およびスチル病;強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症;敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)およびポット病およびポンセ病を含む結核のような骨障害;尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎;ベーチェット病;原発性および二次性シェーグレン症候群;全身性硬化症および限局型強皮症;全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患;皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー;リウマチ性多発筋痛症;どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎(arthritides)を含む若年性関節炎および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症;巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む脈管炎;背下部痛;家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病;薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー;
3. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による疼痛および筋骨格障害の結合組織リモデリング:関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎);
4. 皮膚:乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応;植物および光皮膚炎;脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑;感染性および非感染性両方の蜂巣炎;脂肪織炎;皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣;固定薬疹を含む薬剤誘発性障害;
5. 眼:眼瞼炎;通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎;虹彩炎;前部および後部ブドウ膜炎;脈絡膜炎;自己免疫性;網膜に影響する変性または炎症性障害;交感神経性眼炎を含む眼炎;サルコイドーシス;ウイルス、真菌および細菌を含む感染;
6. 胃腸管:舌炎、歯肉炎、歯周炎;逆流性を含む食道炎;好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症;セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹);
7. 腹部:自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎;肝臓の線維症および硬変;胆嚢炎;急性および慢性両方の膵炎;
8. 尿生殖器:間質性および糸球体腎炎を含む腎炎;ネフローゼ症候群;急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎;急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎;外陰部腟炎;ペイロニー病;勃起不全(男女両方);
9. 同種移植片拒絶反応:例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後または輸血後の急性および慢性のもの;または慢性移植片対宿主病;
10. CNS:アルツハイマー病およびCJDおよびnvCJDを含む他の認知症になる障害;アミロイド症;多発性硬化症および他の脱髄症候群;脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎;側頭動脈炎;重症筋無力症;内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびHIV関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ、末梢起源であれ、急性、間欠性または永続性);神経サルコイドーシス;悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症;
11. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害;
12. 炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害;後天性免疫不全症候群(AIDS)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む;
13. 心血管:冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症;心膜炎;心筋炎、心筋サルコイドを含む炎症性および自己免疫心筋症;虚血再灌流傷害;感染性(例えば梅毒性)を含む心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎;脈管炎;深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む静脈炎および血栓症を含む近位および末梢静脈の障害;
14. 腫瘍学:前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖性系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む一般的癌の処置;転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む;および
15. 胃腸管:セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
それ故、本発明は、治療において使用するための前記で定義の塩を提供する。
さらなる局面において、本発明は、治療において使用するための医薬の製造における、前記で定義の塩の使用を提供する。
さらなる局面において、本発明は、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息または鼻炎の処置において使用するための前記で定義の塩の使用を提供する。
本明細書の文脈で、用語“治療”は、それと異なる具体的指示がない限り、“予防”を含む。用語“治療的”および“治療的に”はこれに従い解釈すべきである。
予防は、当該疾患または状態の前のエピソードに罹患している、または、他の理由でリスクが増加していると考えられるヒトの処置に特に適切であると期待される。特定の疾患または状態を発症するリスクのあるヒトは、一般に、該疾患または状態の家族歴を有する者、または遺伝子試験またはスクリーニングで、該疾患または状態の発症に特に感受性であると同定された者を含む。
本発明は、なおさらに、炎症性疾患または状態(可逆性閉塞性気道疾患または状態を含む)の処置またはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の前記で定義の塩を投与することを含む、方法を提供する。
特に、本発明の化合物は、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息および鼻炎の処置に使用し得る。
上記治療的使用のために、投与する投与量は、当然、用いる化合物、投与方式、望む処置および適応される障害により変わる。例えば、本発明の化合物の1日投与量は、吸入であれば、0.05マイクログラム/体重キログラム(μg/kg)〜100マイクログラム/体重キログラム(μg/kg)の範囲であり得る。あるいは、本化合物を経口で投与するならば、本発明の化合物の1日投与量は0.01マイクログラム/体重キログラム(μg/kg)〜100ミリグラム/体重キログラム(mg/kg)の範囲であり得る。
本発明の塩は、それ自体で使用してよいが、一般に、本塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合されている医薬組成物の形で投与する。適当な医薬製剤の選択および製造の慣用法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
投与方式によって、本医薬組成物は、例えば0.05〜99%w(重量パーセント)、例えば0.05〜80%w、例えば0.10〜70%w、および例えば0.10〜50%wの活性成分を含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
本発明はまた、前記で定義の塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。
本発明は、さらに、前記で定義の塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
本医薬組成物は、局所的に(例えば皮膚または肺および/または気道)に、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン(HFA)エアロゾルまたは乾燥粉末製剤の形で、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤で;または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形の経口投与により;または液剤または懸濁剤の形の非経腸投与により;または皮下投与により;または坐薬の形の直腸投与により;または経皮的に投与し得る。
本発明の塩の乾燥粉末製剤および加圧HFAエアロゾルは、経口によりまたは経鼻吸入により投与してよい。吸入のために、本化合物は望ましくは微粉化する。微粉化した化合物は、例えば、10μm未満の質量中央粒子径を有し、噴射剤混合物中に、分散剤、例えばC8−C20脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤を用いて懸濁し得る。
本発明の塩はまた乾燥粉末吸入器の手段により投与してもよい。本吸入器は単回または多回吸入器であってよく、呼吸作動型乾燥粉末吸入器であってよい。
一つの可能性は、微粉化した本発明の塩と担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコール、または他のポリオールとの混合である。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール;およびデンプンである。あるいは、微粉化した化合物を他の物質でコートしてよい。本粉末混合物または硬ゼラチンカプセルに分配してもよく、各々所望の量の本活性化合物を含む。
他の可能性は、微粉化した粉末の、吸入過程中に破壊する球体への加工である。この球形化粉末を、多回吸入器、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器の薬剤貯蔵部に充填してよく、ここで、投与ユニットが所望の投与量を計測し、次いでそれが患者に投与される。このシステムで、活性成分は、担体物質を伴いまたは伴わず、患者に送達される。
経口投与のために、本発明の塩は、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール;デンプン、例えば、ポテトデンプン、コーンデンプンまたはアミロペクチン;セルロース誘導体;結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン;および/または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合し、次いで錠剤に圧縮してよい。コーティング錠が必要であれば、上記の通りに製造したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコートしてよい。あるいは、錠剤を、易揮発性有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコートしてよい。
軟ゼラチンカプセルの製造のために、本発明の塩を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセルは、錠剤のための上記賦形剤のいずれかを使用した、本化合物の顆粒を含み得る。本発明の化合物の液体または半固体製剤も硬ゼラチンカプセルに充填し得る。
経口適用用液体製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、本発明の塩を含み、残りは糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である液剤の形であり得る。所望により、このような液体製剤は、着色剤、香味剤、サッカリンおよび/または濃化剤としてカルボキシメチルセルロースをまたは当業者に既知の他の賦形剤を含み得る。
本発明の塩は、上記状態の処置に使用される他の化合物と組み合わせて投与してもよい。
それ故、本発明は、さらに、本発明の塩または本発明の塩を含む医薬組成物もしくは製剤を、記載の状態の1種以上の処置のための他の1種または多種の治療剤と同時にまたは連続的に、または組み合わせ製剤として投与する組み合わせ治療にも関する。
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の塩を次の薬剤の1種と組み合わせ得る:局所的に適用されるものであれ全身的に適用されるものであれ非選択的シクロオキシゲナーゼCOX−1/COX−2阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後NSAID)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン);選択的COX−2阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ);シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(CINOD);グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与されるものであれ);メトトレキサート;レフルノミド;ヒドロキシクロロキン;d−ペニシラミン;オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤;鎮痛剤;ジアセレイン;関節内治療剤、例えばヒアルロン酸誘導体;および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
本発明は、なおさらに、本発明の塩と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン類;インシュリン様増殖因子I型(IGF−1);インターロイキン(IL)1〜17を含む、IL、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ;腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)阻害剤、例えば抗TNFモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ;アダリムマブ、およびCDP−870)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むTNF受容体アンタゴニスト、および低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(SOCS系のモジュレーターのようなサイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤を含む)の組み合わせに関する。
加えて、本発明は、本発明の塩と、Bリンパ球(例えばCD20(リツキシマブ)、MRA−aILl6RおよびTリンパ球、CTLA4−Ig、HuMax Il−15)を標的とするモノクローナル抗体の組み合わせに関する。
本発は、なおさらに、本発明の塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10およびCCR11(C−Cファミリーについて);CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5(C−X−Cファミリーについて)およびC−X3−CファミリーについてCX3CR1のアンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の塩と、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ;ドキシサイクリンのような薬剤を含む、特にコラゲナーゼ−1(MMP−1)、コラゲナーゼ−2(MMP−8)、コラゲナーゼ−3(MMP−13)、ストロメライシン−1(MMP−3)、ストロメライシン−2(MMP−10)、およびストロメライシン−3(MMP−11)およびMMP−9およびMMP−12の阻害剤の組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、例えば;ジロートン;ABT−761;フェンレウトン;テポキサリン;Abbott−79175;Abbott−85761;N−(5−置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド;2,6−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン類;メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD−2138;化合物SB−210661;ピリジニル−置換2−シアノナフタレン化合物、例えばL−739,010;2−シアノキノリン化合物、例えばL−746,530;またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK−591、MK−886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の塩と、フェノチアジン−3−1s、例えばL−651,392;アミジノ化合物、例えばCGS−25019c;ベンゾキサルアミン、例えばオンタゾラスト;ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばBIIL 284/260;および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK−679)、RG−12525、Ro−245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から成る群から選択される、ロイコトリエン(LT)B4、LTC4、LTD4、およびLTE4の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の塩と、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン;PDE4阻害剤、アイソフォームPDE4D阻害剤、またはPDE5阻害剤を含む、選択的PDEアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の塩と、経口的、局所的または非経腸的に適用する;ヒスタミン1型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン2型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の塩と、ヒスタミン4型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の塩と、アルファ−1/アルファ−2アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の塩と、ムスカリン受容体(M1、M2、およびM3)アンタゴニストを含む抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の塩と、クロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
本発は、なおさらに、本発明の塩とグルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の塩と、核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばPPARの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の塩と、免疫グロブリン(Ig)またはIg製剤またはアンタゴニストまたはIg機能を調節する抗体、例えば抗IgE(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の塩と、他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の塩と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン;および免疫調節剤、例えばチオプリン類、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組み合わせの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の塩と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド;アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤;プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル;ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン;または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の塩と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシン−2受容体アンタゴニスト;脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート;血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン;血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の塩と、CNS剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、L−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、MAOB阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、comP阻害剤、例えばタスマール、A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、COX−2阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の塩と、急性または慢性疼痛の処置剤、例えば中枢性にまたは末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バロプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の塩と、非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。
本発明の塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート類、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせて使用してもよい。
本発明は、なおさらに、本発明の塩と:(i)トリプターゼ阻害剤;(ii)血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;(iii)インターロイキン変換酵素(ICE)阻害剤;(iv)IMPDH阻害剤;(v)VLA−4アンタゴニストを含む接着分子阻害剤;(vi)カテプシン;(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼの阻害剤(例えばBtk、Itk、Jak3またはMAP、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン/スレオニンキナーゼ(例えばMAPキナーゼ、例えばp38、JNK、タンパク質キナーゼA、BまたはC、またはIKKの阻害剤)、または細胞周期制御に関与するキナーゼの阻害剤(例えばサイクリン依存性キナーゼ);(viii)グルコース−6リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤;(ix)キニン−B.sub1.−またはB.sub2.−受容体アンタゴニスト;(x)抗痛風剤、例えばコルヒチン;(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール;(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン;(xiii)成長ホルモン分泌促進物質;(xiv)トランスフォーミング増殖因子(TGFβ);(xv)血小板由来増殖因子(PDGF);(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF);(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF);(xviii)カプサイシンクリーム;(xix)タキキニンNK.sub1.またはNK.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばNKP−608C、SB−233412(タルネタント)またはD−4418;(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばUT−77またはZD−0892;(xxi)TNF−アルファ変換酵素阻害剤(TACE);(xxii)誘発型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害剤;(xxiii)TH2細胞上に発現する化学誘引物質受容体相同分子(例えばCRTH2アンタゴニスト);(xxiv)P38阻害剤;(xxv)トール様受容体(TLR)機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン作動性受容体を調節する薬剤、例えばP2X7;(xxvii)転写因子活性化阻害剤、例えばNFkB、API、またはSTATS;または(xxviii)グルココルチコイド受容体アゴニストの組み合わせに関する。
一般的製造方法
1H NMRスペクトルを、Varian Inova 400 MHzまたはVarian Mercury-VX 300 MHz装置で記録した。クロロホルム−d(δH 7.27 ppm)、ジメチルスルホキシド−d6(δH 2.50 ppm)、アセトニトリル−d3(δH 1.95 ppm)またはメタノール−d4(δH 3.31 ppm)の中央ピークを内部標準として使用した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(0.040−0.063mm、Merck)を使用して行った。特記しない限り、出発物質は商業的に入手可能であった。全ての溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、受領したまま使用した。
1H NMRスペクトルを、Varian Inova 400 MHzまたはVarian Mercury-VX 300 MHz装置で記録した。クロロホルム−d(δH 7.27 ppm)、ジメチルスルホキシド−d6(δH 2.50 ppm)、アセトニトリル−d3(δH 1.95 ppm)またはメタノール−d4(δH 3.31 ppm)の中央ピークを内部標準として使用した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(0.040−0.063mm、Merck)を使用して行った。特記しない限り、出発物質は商業的に入手可能であった。全ての溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、受領したまま使用した。
次の方法をLC/MS分析に使用した:
装置Agilent 1100;カラムWaters Symmetry 2.1 x 30mm;質量APCI;流速0.7ml/分;波長254nm;溶媒A:水+0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.1%TFA;勾配15−95%/B 8分間、95%B 1分間。
分析的クロマトグラフィーは、3.5μm粒子径のSymmetry C18−カラム、2.1 x 30mmで、移動相としてアセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸を、8分間にわたり、0.7ml/分の流速で5%〜95%アセトニトリルの勾配で用いて行った。
装置Agilent 1100;カラムWaters Symmetry 2.1 x 30mm;質量APCI;流速0.7ml/分;波長254nm;溶媒A:水+0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.1%TFA;勾配15−95%/B 8分間、95%B 1分間。
分析的クロマトグラフィーは、3.5μm粒子径のSymmetry C18−カラム、2.1 x 30mmで、移動相としてアセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸を、8分間にわたり、0.7ml/分の流速で5%〜95%アセトニトリルの勾配で用いて行った。
装置詳細:
。 XRPD(X線粉末回折) − 反射モードおよびθ−θコンフィギュレーションで、0.03°インクリメントあたり100秒間暴露で、2°〜40° 2θの走査範囲のPhilips X-Pert MPD機。X線を、45kVおよび40mAで走査した銅チューブにより作製した。銅X線波長は1.5405Å(Kα1)および1.5444Å(Kα2)であった。データを、〜2mgの本化合物を載せたゼロ背景ホルダー上に回収した。ホルダーは、シリコンの単結晶から成り、それを、2°〜40° 2θ範囲の非回折平面に沿って切断し、次いで光学的平面仕上げに研磨した。この表面へのX線投射は、Bragg消光により打ち消された。
。XRPDデータを下記の表に示し、反射角(°2θ)およびD間隙(Å)データ(括弧書き)を提供する。
。 XRPD(X線粉末回折) − 反射モードおよびθ−θコンフィギュレーションで、0.03°インクリメントあたり100秒間暴露で、2°〜40° 2θの走査範囲のPhilips X-Pert MPD機。X線を、45kVおよび40mAで走査した銅チューブにより作製した。銅X線波長は1.5405Å(Kα1)および1.5444Å(Kα2)であった。データを、〜2mgの本化合物を載せたゼロ背景ホルダー上に回収した。ホルダーは、シリコンの単結晶から成り、それを、2°〜40° 2θ範囲の非回折平面に沿って切断し、次いで光学的平面仕上げに研磨した。この表面へのX線投射は、Bragg消光により打ち消された。
。XRPDデータを下記の表に示し、反射角(°2θ)およびD間隙(Å)データ(括弧書き)を提供する。
。 DSC(示差走査熱量測定)サーモグラムは、アルミニウム・パンおよび穿孔した蓋と共に、TA Q1000示差走査熱量計を使用して測定した。サンプル重量は1〜5mgの間で変化した。工程を窒素ガス流下(50ml/分)、1分あたり10℃上昇する一定温度上昇率で25〜300℃の試験温度で行った。
。 TGA(熱重量分析)サーモグラムを、白金パンと共にTA Q500機を使用して測定した。サンプル重量は2〜15mg。の範囲で変わった。工程を窒素ガス流下(60ml/分)、1分あたり10℃上昇する一定温度上昇率で25〜300℃の試験温度で行った。
。 13C CPMAS(交差分極マジック角回転)固体状態NMRスペクトルを、Bruker Avance 400WB機を使用して得た。サンプルを4mmプローブを使用し、次のパラメータ下に分析した:傾斜交差分極、tppm15合成パルス、1Hデカップリング、2msの接触時間、および5kHzのスピン速度。
。 ラマンスペクトルを、Jobin Yvon Horiba Lab Ram HRラマン顕微鏡を使用して記録した。固体サンプル〜0.1mgをスライドグラスに載せ、レーザービームを、バルク・サンプルの代表である一粒子上に焦点を合わせた。スペクトルを、200〜2000cm−1の範囲にわたる2−4分間の獲得として記録した。
。 IRスペクトを、Specac ATRアタッチメントを備えたElmer Spectrum GX FT-IR System機を使用して記録した。固体サンプル〜1mgをATRのダイヤモンド表面に載せ、70cN-Mの圧力をかけた。スペクトルを、4000〜625cm−1の範囲にわたる64スキャンで、1cm−1の間隔および4cm−1の解像度で記録した。
。 GVSプロファイルを、Dynamic Vapour Sorption DVS-1装置を使用して測定した。固体サンプル約4−10mgをガラス容器に入れ、サンプル重量をデュアルサイクル工程法の間記録した(10%RH段階の40〜90〜0〜90〜0%相対湿度(RH))。
。 イオン−化学量論 − を、KOH勾配およびDionex AS11カラムを、電気化学的検出およびDionex IC3000装置と共に使用して測定した。この方法は、化合物Bの二臭化水素酸塩のみに使用した。
。 キラルHPLCを、Agilent 1100 LCで、Chiralcel OJ-H 250 x 4.6mmカラムを使用して、1ml/分の流速で行った。溶媒Aは、0.1%ジエチルアミン含有イソヘキサンおよび溶媒Bは0.1%ジエチルアミン含有エタノールであった。本方法は、定組成的に(isocratically)、40℃の温度で20%Bで行い、所用時間は31分間であった。検出は、220nmの波長でのUV吸光度によった。
製造1
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン二臭化水素酸塩
a) 1−クロロ−2−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン
2−クロロベンズアルデヒド(販売Aldrich)(10.0g)を、ニトロメタン(26.05g)および酢酸アンモニウム(21.92g)と酢酸(200mL)中で混合し、混合物を40分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸の大部分を真空で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水、次いで炭酸カリウム溶液(x2)、次いで再び水で洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の物質をオレンジ色油状物として得た(12.83g)。
1H NMR δ( CDCl3)8.41(d, 1H), 7.62-7.57(m, 2H), 7.52-7.48(m, 1H), 7.43(dt, 1H), 7.34(ddd, 1H)
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン二臭化水素酸塩
1H NMR δ( CDCl3)8.41(d, 1H), 7.62-7.57(m, 2H), 7.52-7.48(m, 1H), 7.43(dt, 1H), 7.34(ddd, 1H)
b) 2−(2−クロロフェニル)エタナミン
アルミニウムハイドライドを、乾燥THF(60mL)中の硫酸(8.40mL)の溶液の、撹拌しているTHF中1.0M リチウムアルミニウムハイドライド(314mL)への、0−10℃で、窒素雰囲気下の滴下により製造した。5℃で30分間撹拌後、乾燥THF(160mL)中の1−クロロ−2−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン(12.83g)の溶液を、内部温度を0℃〜10℃に維持しながら滴下した。添加が完了したら、反応物を5分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、次いで0℃に冷却し、イソプロパノール(22mL)を、内部温度を20℃以下に維持しながら注意深く滴下した。2M 水酸化ナトリウム(35mL)を、内部温度を20℃以下に維持しながら注意深く滴下した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでセライトの層を通して濾過し、次いでそれをTHF(x3)で洗浄した。濾液を蒸発乾固した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーを使用して、物質を充填するために酢酸エチルを使用し、次いで酢酸エチル中10%トリエチルアミン、続いて45%エタノール:45%酢酸エチル中10%トリエチルアミンを溶離剤として使用して、所望の物質を得た(4.66g)。
1H NMR δ( CDCl3)7.36(dd, 1H), 7.25-7.13(m, 3H), 2.98(dt, 2H), 2.91-2.87(m, 2H)
1H NMR δ( CDCl3)7.36(dd, 1H), 7.25-7.13(m, 3H), 2.98(dt, 2H), 2.91-2.87(m, 2H)
c) tert−ブチル[2−(2−クロロフェニル)エチル]カルバメート
撹拌している乾燥THF(300mL)中の2−(2−クロロフェニル)エタナミン(25.57g)およびトリエチルアミン(22.87mL)の溶液に、乾燥THF(50mL)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(35.85g)の溶液を、10分間、環境温度で、窒素雰囲気下添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、所望の物質を黄色油状物として得た(42.0g)。
1H NMR δ(CDCL3)7.35(d, 1H), 7.25-7.14(m, 3H), 4.57(s, 1H), 3.43-3.35(m, 2H), 2.95(t, 2H), 1.43(d, 9H)
1H NMR δ(CDCL3)7.35(d, 1H), 7.25-7.14(m, 3H), 4.57(s, 1H), 3.43-3.35(m, 2H), 2.95(t, 2H), 1.43(d, 9H)
d) tert−ブチルアリル[2−(2−クロロフェニル)エチル]カルバメート
乾燥DMF(200mL)中の、エーテル(x3)で洗浄してある水素化ナトリウム(鉱油中60%)(7.23g)の懸濁液に、乾燥DMF(50mL)中のtert−ブチル[2−(2−クロロフェニル)エチル]カルバメート(42.0g)の溶液を、15分間にわたり、35℃で、窒素雰囲気下滴下した。添加が完了したら、混合物を50℃で90分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いでアリルブロマイド(15.63mL)を、外部冷却を使用して温度を25℃に維持しながらゆっくり添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチル(x3)で抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーを使用して、イソヘキサン中1%酢酸エチルで充填し、次いでイソヘキサンと酢酸エチル(0%、1%、2%、%5)を溶離剤として使用して精製して、所望の物質を得た(27.0g)。それらは数種の混合フラクションであったため、それらを合わせ、上記の通りシリカカラムクロマトグラフィーを使用して再精製して、さらに4gの所望の物質を得た。両方から得られた生成物を合わせて、合成31.0g得た。
1H NMR δ( CDCl3)7.36-7.31(m, 1H), 7.21-7.12(m, 3H), 5.83-5.68(m, 1H), 5.17-5.05(m, 2H), 3.86-3.66(m, 2H), 3.41(t, 2H), 3.03-2.90(m, 2H), 1.43(s, 9H)
HPLC:95.90%@ 220nm[M+H-Boc]+=196.1(計算値=295.1339)(マルチモード+)
1H NMR δ( CDCl3)7.36-7.31(m, 1H), 7.21-7.12(m, 3H), 5.83-5.68(m, 1H), 5.17-5.05(m, 2H), 3.86-3.66(m, 2H), 3.41(t, 2H), 3.03-2.90(m, 2H), 1.43(s, 9H)
HPLC:95.90%@ 220nm[M+H-Boc]+=196.1(計算値=295.1339)(マルチモード+)
e) tert−ブチル[2−(2−クロロフェニル)エチル]{3−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバメート
tert−ブチルアリル[2−(2−クロロフェニル)エチル]カルバメート(31.0g)を2−メルカプトエタノール(7.37mL)、およびAIBN(1.15g)と混合し、65℃で45分間撹拌した。混合物を冷却し、さらにメルカプトエタノール(1mL)およびAIBN(200mg)を添加した。混合物を次いで65℃でさらに30分間加熱した。物質をシリカカラムクロマトグラフィーで、物質をイソヘキサン中20%酢酸エチル中に充填し、次いでイソヘキサン中20%から50%に変える酢酸エチルで溶出して精製して、所望の物質を得た(31.94g)。
1H NMR δ( CDCl3)7.38-7.32(m, 1H), 7.22-7.13(m, 3H), 3.75-3.68(m, 2H), 3.41(t, 2H), 3.32-3.14(m, 2H), 3.03-2.91(m, 2H), 2.72(t, 2H), 2.54-2.36(m, 2H), 1.85-1.71(m, 2H), 1.42(s, 9H)
HPLC:92.31%@ 220nm[M+H-Boc]+=274.1(計算値=373.1478)(マルチモード+)
1H NMR δ( CDCl3)7.38-7.32(m, 1H), 7.22-7.13(m, 3H), 3.75-3.68(m, 2H), 3.41(t, 2H), 3.32-3.14(m, 2H), 3.03-2.91(m, 2H), 2.72(t, 2H), 2.54-2.36(m, 2H), 1.85-1.71(m, 2H), 1.42(s, 9H)
HPLC:92.31%@ 220nm[M+H-Boc]+=274.1(計算値=373.1478)(マルチモード+)
f) tert−ブチル[2−(2−クロロフェニル)エチル]{3−[(2−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバメート
三酸化硫黄:ピリジン複合体(30.52g)をDMSO(200mL)に溶解し、室温、窒素雰囲気下、15分間撹拌した。DCM(100mL)、続いてDCM(160mL)中のtert−ブチル[2−(2−クロロフェニル)エチル]{3−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバメート(23.9g)およびヒューニッヒ塩基(63.5mL)の溶液を添加し、これは一度に添加した(発熱)。得られた混合物を環境温度で15分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで1N HCl、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。物質を、シリカカラムクロマトグラフィーで、イソヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して精製して、所望の物質を得た(12.43g)。
1H NMR δ( CDCl3)9.46(t, 1H), 7.36-7.32(m, 1H), 7.21-7.13(m, 3H), 3.40(t, 2H), 3.29-3.13(m, 4H), 3.02-2.90(m, 2H), 2.45-2.34(m, 2H), 1.82-1.69(m, 2H), 1.49-1.36(m, 9H)
1H NMR δ( CDCl3)9.46(t, 1H), 7.36-7.32(m, 1H), 7.21-7.13(m, 3H), 3.40(t, 2H), 3.29-3.13(m, 4H), 3.02-2.90(m, 2H), 2.45-2.34(m, 2H), 1.82-1.69(m, 2H), 1.49-1.36(m, 9H)
g) tert−ブチル[2−(2−クロロフェニル)エチル]{3−[(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバメート
tert−ブチル[2−(2−クロロフェニル)エチル]{3−[(2−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバメート(11.32gをメタノール(200mL)と酢酸(1.74ml)の混合物に溶解した。7−[(1R)−2−アミノ−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩(8.0g)を溶液に添加し、混合物を室温、窒素雰囲気下、1時間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(1.92g)を添加し、混合物をさらに2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水で希釈し、0.880水性アンモニアで塩基性化し、酢酸エチル(x3)で抽出した(抽出中、セライトを通して濾過)。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色残渣を得た(15.5g)。物質を、シリカカラムクロマトグラフィーを使用して、DCMとMeOH(2%、5%、10%、20%および30%、全て1%0.880水性NH3)を溶離剤として使用して精製して、所望の物質を得た(6.67g)(38%収率)。
1H NMR δ(DMSO)7.43-7.38(m, 1H), 7.30-7.21(m, 3H), 6.86(d, 1H), 6.69(d, 1H), 4.56(dd, 1H), 3.23-3.10(m, 2H), 2.88(t, 2H), 2.71-2.48(m, 8H), 2.46-2.39(m, 2H), 1.72-1.62(m, 2H), 1.40-1.22(m, 9H)
HPLC:97.46%@ 220nm[M+H]+=582.1(計算値=582.1863)(マルチモード+)
1H NMR δ(DMSO)7.43-7.38(m, 1H), 7.30-7.21(m, 3H), 6.86(d, 1H), 6.69(d, 1H), 4.56(dd, 1H), 3.23-3.10(m, 2H), 2.88(t, 2H), 2.71-2.48(m, 8H), 2.46-2.39(m, 2H), 1.72-1.62(m, 2H), 1.40-1.22(m, 9H)
HPLC:97.46%@ 220nm[M+H]+=582.1(計算値=582.1863)(マルチモード+)
h) 7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン二臭化水素酸塩
撹拌しているDCM(20mL)中のパートg)からのBoc化合物(5.93g)の懸濁液に、トリフルオロ酢酸(20mL)を0℃で添加し、得られた混合物を、窒素下で30分間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、溶媒を除去し、次いでトルエンと共沸蒸留した(x2)。残渣をアセトニトリルに溶解し、48%水性HBrで酸性化し、真空濃縮した(乾固のためではない)。混合物をさらにアセトニトリルで希釈し、沈殿した固体を濾過により集め、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて、6.35gを得た。3.8%不純物が存在したため(パートe)からの不純物)、本物質をアセトニトリル:水の1:1混合物に再溶解し、分取HPLC(Sunfire 30x80mm C8カラム;NH4OAc緩衝液;10分間にわたりアセトニトリル5−50%)を使用して精製した。得られた物質を、一夜、10mbarのデシケーター中、KOHおよびH2SO4で乾燥させた。得られた二酢酸塩を水に溶解し、0.880水性アンモニアで塩基性化した。白色ガム状物が形成されたため、水性物を傾捨し、ガム状物を真空で乾燥させて、遊離塩基(4.11g)を得た。これを熱エタノールに溶解し、溶液を濾過し、次いで室温に冷却した。溶液を48%水性HBrで酸性化し、静置して結晶化させた。白色固体を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、真空で乾燥させて、3.81gのクロップ1を得た。
1H NMR δ(DMSO)11.67(s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.70(s, 4H), 7.50-7.30(m, 4H), 6.94(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.45(s, 1H), 4.96-4.90(m, 1H), 3.22-3.02(m, 10H), 2.86-2.76(m, 2H), 2.66(t, 2H), 1.91(quintet, 2H)
HPLC:99.63%@ 220nm[M+H]+=482(計算値=482.1339)(マルチモード+)
1H NMR δ(DMSO)11.67(s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.70(s, 4H), 7.50-7.30(m, 4H), 6.94(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.45(s, 1H), 4.96-4.90(m, 1H), 3.22-3.02(m, 10H), 2.86-2.76(m, 2H), 2.66(t, 2H), 1.91(quintet, 2H)
HPLC:99.63%@ 220nm[M+H]+=482(計算値=482.1339)(マルチモード+)
母液を蒸発乾固し、次いでアセトニトリルでトリチュレートした。固体を濾過により集めて、719mgのクロップ2を得た(合計4.53g)。
1H NMR δ(DMSO)11.67(s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.80-8.60(m, 4H), 7.50-7.29(m, 4H), 6.94(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.45(s, 1H), 4.96-4.89(m, 1H), 3.22-3.00(m, 10H), 2.85-2.76(m, 2H), 2.66(t, 2H), 1.90(quintet, 2H)
HPLC:99.20%@ 220nm[M+H]+=482(計算値=482.1339)(マルチモード+)
エナンチオマー純度:97.78%
1H NMR δ(DMSO)11.67(s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.80-8.60(m, 4H), 7.50-7.29(m, 4H), 6.94(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.45(s, 1H), 4.96-4.89(m, 1H), 3.22-3.00(m, 10H), 2.85-2.76(m, 2H), 2.66(t, 2H), 1.90(quintet, 2H)
HPLC:99.20%@ 220nm[M+H]+=482(計算値=482.1339)(マルチモード+)
クロップ1をXRPDにより分析し、部分的に結晶の多形Aであることが判明した。乾燥エタノール(20ml)中、800mgのクロップ1の9日間のスラリー化により、670mgの非常に結晶性の固体を得て、XPRDで多形Aと同定された。
HPLC:99.04%@ 220nm[M+H]+=482.1(計算値=482.1339)(マルチモード+)
エナンチオマー純度:98.61%
HPLC:99.04%@ 220nm[M+H]+=482.1(計算値=482.1339)(マルチモード+)
エナンチオマー純度:98.61%
次の実施例は本発明を説明する。
実施例1
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン二臭化水素酸塩 − 多形B
a) N−[2−(2−クロロフェニル)エチル]アクリルアミド
2−(2−クロロフェニル)エタナミン(販売Aldrich)(1当量、491g、3.16mol)をジクロロメタン(2500ml)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、ヒューニッヒ塩基(1当量、522ml、3.16molを添加した。塩化アクリロイル(1当量、257ml、3.16mol)を、2時間の添加中、0℃〜5℃に温度を維持しながら滴下した。反応を環境温度に温め、一夜撹拌した。混合物をジクロロメタン(1500ml)で希釈し、2M HCl(2×1000ml)、次いで水(1×1000ml)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の物質を白色、蝋状固体として得た(646g)(97%収率)。
1H NMR δ(CDCl3)3.01(t, J=7.1 Hz, 2H), 3.61(q, J=6.8 Hz, 2H), 5.62(d, J=10.6 Hz, 2H), 6.08(dd, J=17.6, 10.6 Hz, 1H), 6.25(d, J=17.6 Hz, 1H), 7.18-7.24(m, 3H), 7.34-7.38(m, 1H)
HPLC:94.02%@ 220nm[M+H]+=210.1(計算値=210.0685)(マルチモード+)
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン二臭化水素酸塩 − 多形B
a) N−[2−(2−クロロフェニル)エチル]アクリルアミド
1H NMR δ(CDCl3)3.01(t, J=7.1 Hz, 2H), 3.61(q, J=6.8 Hz, 2H), 5.62(d, J=10.6 Hz, 2H), 6.08(dd, J=17.6, 10.6 Hz, 1H), 6.25(d, J=17.6 Hz, 1H), 7.18-7.24(m, 3H), 7.34-7.38(m, 1H)
HPLC:94.02%@ 220nm[M+H]+=210.1(計算値=210.0685)(マルチモード+)
b) [(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}−3−オキソプロピル)チオ]酢酸
メルカプト酢酸エチル(1当量、138ml、1.25mol)をエタノール(750ml)に溶解し、ナトリウムエトキシド(エタノール中21重量%)(1当量、405ml、1.25mol)を内部温度をずっと30℃以下を維持しながら添加した。反応混合物を1時間撹拌し、その後エタノール(2250ml)中のN−[2−(2−クロロフェニル)エチル]アクリルアミド(1当量、261.8g、1.25mol)を滴下した(温度上昇は見られなかった)。混合物を18時間撹拌した。さらにメルカプト酢酸エチル(0.15当量)およびナトリウムエトキシド(0.15当量)を添加し、混合物をさらに24時間撹拌した。さらにナトリウムエトキシド(20ml)を添加し、続いて水(1000ml)を、温度を20℃以下に維持しながらゆっくり添加した。混合物を次いで24時間、環境温度で撹拌した。LC−MSは、酸への完全な変換を示した。混合物を〜1リットルの容積まで真空濃縮し、さらに1リットルの水を混合物に添加した。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。水性層を濃HClでpH1まで酸性化し、次いでtert−ブチルメチルエーテル(1×2リットル、1×.5リットル)で抽出した。有機物を合わせ、水(1×1リットル)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の物質を黄色油状物として得た(357.91g)(95%収率)。
1H NMR δ(CDCl3)2.51(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.93(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.97(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.26(s, 2H), 3.55(q, J=6.4 Hz, 2H), 6.12(s, 1H), 7.15-7.25(m, 3H), 7.33-7.36(m, 1H)
HPLC:86.02%@ 220nm[M+H]+=302.1(計算値=302.0617)(マルチモード+)
1H NMR δ(CDCl3)2.51(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.93(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.97(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.26(s, 2H), 3.55(q, J=6.4 Hz, 2H), 6.12(s, 1H), 7.15-7.25(m, 3H), 7.33-7.36(m, 1H)
HPLC:86.02%@ 220nm[M+H]+=302.1(計算値=302.0617)(マルチモード+)
c) 2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エタノール
[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}−3−オキソプロピル)チオ]酢酸(107.7g、357mmol)をTHF(1リットル)に溶解し、THF中1M ボラン溶液(販売Aldrich)(1.5リットル)を〜4時間滴下した。内部温度は、添加中30℃±5℃を維持した。反応物を次いで65℃(内部温度)に一夜、撹拌しながら加熱した。メタノール(500ml)、続いて2M HCl(500ml)を滴下し、反応物を4時間穏やかに還流した。反応物を冷却し、〜1リットルの容積まで真空濃縮し、および1リットルの水を混合物に添加した。この混合物をtert−ブチルメチルエーテル(2×500ml)で洗浄した。水性層を固体水酸化ナトリウムで〜pH9に塩基性化し、次いでtert−ブチルメチルエーテル(3×500ml)で抽出した。有機物を合わせ、水(1×500ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の物質(85.3g)(87%収率)を得た。
1H NMR δ(CDCl3)1.73-1.82(quintet, 2H), 1.96(s, 1H), 2.63(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.72(t, J=5.8 Hz, 2H), 2.78(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.83-2.97(m, 4H), 3.74(t, J=5.9 Hz, 2H), 7.12-7.25(m, 3H), 7.33-7.36(m, 1H)
HPLC:89.70%@ 220nm[M+H]+=274.1(計算値=274.1032)(マルチモード+)
1H NMR δ(CDCl3)1.73-1.82(quintet, 2H), 1.96(s, 1H), 2.63(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.72(t, J=5.8 Hz, 2H), 2.78(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.83-2.97(m, 4H), 3.74(t, J=5.9 Hz, 2H), 7.12-7.25(m, 3H), 7.33-7.36(m, 1H)
HPLC:89.70%@ 220nm[M+H]+=274.1(計算値=274.1032)(マルチモード+)
d) tert−ブチル[2−(2−クロロフェニル)エチル]{3−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバメート
2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エタノール(1当量、85.0g、312mmol)をジクロロメタン(600ml)に溶解し、氷浴で冷却した。ヒューニッヒ塩基(1当量、51.5ml、312mmol)を添加し、続いてジクロロメタン(250ml)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(1当量、68.1g、312mmol)を添加し、それは内部温度を〜5℃に維持しながら〜2時間にわたり滴下した。冷却浴を除き、反応物を一夜撹拌し、環境温度に温めた。ジクロロメタン(500ml)を添加し、反応混合物を水(2×500ml)、2M HCl(2×500ml)、次いで再び水(2×500ml)で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の物質を、薄黄色油状物として得た(116g)(100%収率)。
1H NMR δ(CDCl3)1.42(s, 9H), 1.74-1.84(m, 2H), 2.46-2.53(m, 2H), 2.72(t, J=6.7 Hz, 2H), 2.92-3.00(m, 2H), 3.15-3.32(m, 2H), 3.41(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.71(q, J=6.0 Hz, 2H), 7.15-7.21(m, 3H), 7.33-7.37(m, 1H)
1H NMR δ(CDCl3)1.42(s, 9H), 1.74-1.84(m, 2H), 2.46-2.53(m, 2H), 2.72(t, J=6.7 Hz, 2H), 2.92-3.00(m, 2H), 3.15-3.32(m, 2H), 3.41(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.71(q, J=6.0 Hz, 2H), 7.15-7.21(m, 3H), 7.33-7.37(m, 1H)
e) tert−ブチル[2−(2−クロロフェニル)エチル]{3−[(2−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバメート
tert−ブチル[2−(2−クロロフェニル)エチル]{3−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバメート(1当量、228g、0.61mol)をDMSO(1.5リットル)に溶解し、トリエチルアミン(10当量、850ml、6.1mol)で処理した。混合物を激しく撹拌し、DMSO(1.5リットル)中の三酸化硫黄:ピリジン複合体(3当量、291g、1.83mol)の溶液を、内部温度が25℃を超えないような速度で添加した(約40分間)。反応物を氷/濃HCl(〜4リットル、2M)混合物に、30℃以下の温度を維持するような速度で添加した。この混合物をtert−ブチルメチルエーテル(2×1.5リットル、1×1.2リットル)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(3×1.25リットル)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を二等分し、それぞれシリカの1kgパッドを通し、イソヘキサン:酢酸エチル(4:1)で溶出して、所望の物質を得た(130g)(57%収率)。
1H NMR δ(DMSO)9.40(t, J=3.5 Hz, 1H), 7.42-7.40(m, 1H), 7.28-7.24(m, 3H), 3.39-3.33(m, 2H), 3.21-3.15(m, 2H), 2.91-2.86(m, 2H), 2.42-2.33(m, 2H), 1.73-1.62(m, 2H), 1.35-1.18(m, 11H)。
1H NMR δ(DMSO)9.40(t, J=3.5 Hz, 1H), 7.42-7.40(m, 1H), 7.28-7.24(m, 3H), 3.39-3.33(m, 2H), 3.21-3.15(m, 2H), 2.91-2.86(m, 2H), 2.42-2.33(m, 2H), 1.73-1.62(m, 2H), 1.35-1.18(m, 11H)。
f) tert−ブチル[2−(2−クロロフェニル)エチル]{3−[(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバメート
撹拌しているDCM(1200ml)中の7−[(1R)−2−アミノ−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンアセテート(1当量、92.1g、0.297mol)の懸濁液に、トリエチルアミン(5.7当量、237ml、1.7mol)を環境温度で添加した。クロロトリメチルシラン(4.4当量、141g、164ml、1.3mol)を20分間にわたり少しずつ添加した− 最初の20mlは40℃への発熱をもたらしたため、氷/水浴を使用して、25℃の温度を維持した。混合物を4時間、室温で撹拌した。無水硫酸マグネシウム(98g)を反応混合物に一度に添加し、それを15分間撹拌し、その後DCM(800ml)中のtert−ブチル[2−(2−クロロフェニル)エチル]{3−[(2−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバメート(1.1当量、120g、0.323mol)の溶液を90分間にわたり滴下した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(1.2当量、75g、0.35mol)を、温度を26℃に維持しながら一度に添加した。混合物を16時間、環境温度で撹拌した。メタノール(350ml)、続いて酢酸(70ml)を少しずつ添加し、混合物を2時間、室温で撹拌した。溶媒を真空で除去し、酢酸をトルエン(600ml)共沸蒸留の手段により除去した。残渣を水(1000ml)および酢酸エチル(400ml)に分配し、層を分離し、水性層をさらに酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。有機物を合わせ、水(400ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗色油状物(93g)を得た。イソヘキサン(200ml)を添加し、得られたタールをスパーテルで処理した。イソヘキサンをタールから傾捨し、この工程をさらに2回繰り返した。残渣を2バッチに分け、シリカカラムクロマトグラフィー(大Biotage 75)を使用し、DCM中5%MeOH(2.5カラム容積)、DCM中10%MeOH(5カラム容積)、次いでDCM中16%MeOH(2.5カラム容積)で溶出して精製して、所望の物質を得た(86.9g)(46%収率)。
1H NMR(300 MHz, DMSO)δ 1.27-1.36(m, 9H), 1.64-1.74(m, 2H), 2.44-2.49(m, 2H), 2.75-2.85(m, 2H), 2.86-3.02(m, 4H), 3.14-3.23(m, 2H), 3.32-3.41(m, 4H), 4.82(t, J=6.1 Hz, 1H), 6.76(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27(s, 3H), 7.41(d, J=7.2 Hz, 1H)
HPLC:92.25%@ 220nm[M+H]+=582(計算値=582.1863)(マルチモード+)
1H NMR(300 MHz, DMSO)δ 1.27-1.36(m, 9H), 1.64-1.74(m, 2H), 2.44-2.49(m, 2H), 2.75-2.85(m, 2H), 2.86-3.02(m, 4H), 3.14-3.23(m, 2H), 3.32-3.41(m, 4H), 4.82(t, J=6.1 Hz, 1H), 6.76(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27(s, 3H), 7.41(d, J=7.2 Hz, 1H)
HPLC:92.25%@ 220nm[M+H]+=582(計算値=582.1863)(マルチモード+)
g) 7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン二臭化水素酸塩多形B
ギ酸(54ml)を水(6ml)と混合し、数時間熟成させた(aged)。tert−ブチル[2−(2−クロロフェニル)エチル]{3−[(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバメート(6.0g、10.3mmol)を水性ギ酸に溶解し、室温で18時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をアセトニトリル:水(10ml)4:1混合物に溶解し、濾過し、さらに4:1アセトニトリル:水(4ml)で溶解し、次いで、30×100 Sunfireカラムでの逆相HPLCで、ランあたり2ml(500mg)を注入し、0.2%水性TFA中8分間にわたり5−50%アセトニトリルで溶出し、15mlフラクションを集めて、精製した。適当なフラクションを合わせ、蒸発させて、5.88gを得た。この物質をアセトニトリル(120ml)に溶解し(懸濁液が形成されることもある)、アセトニトリル中48%水性HBrの30%溶液(25ml)で酸性化した。得られた懸濁液を撹拌し、15分間静置し、次いで固体を濾過により回収し、アセトニトリル(x5)で洗浄し、乾燥させて、所望の物質(4.45g)(67%収率)を非常に結晶性の固体として得て、XPRDで多形Bと同定された。
HPLC:98.42%@ 220nm[M+H]+=482.1(計算値=482.1339)(マルチモード+)
エナンチオマー純度:97.58%
HPLC:98.42%@ 220nm[M+H]+=482.1(計算値=482.1339)(マルチモード+)
実施例2
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 − タイプA
塩酸の37wt/wt%溶液(175.77μL)を、メタノール(5mL)中の7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(0.5g)の懸濁液に添加した。混合物を超音波処理し、次いで室温で16時間撹拌した。溶媒を次いでを真空で除去し、残渣を酢酸エチル(20mL)で処理し、室温で1時間撹拌した。表題化合物を濾過により単離し、酢酸エチル(5mL)で洗浄し、真空乾燥させた(0.45g)。
1H NMR(300 MHz, DMSO)δ 7.45(m, 2H), 7.32(m, 2H), 6.93(d, 1H), 6.79(d, 1H), 4.98(m, 1H), 3.16(m, 6H), 3.03(m, 4H), 2.84(t, 2H), 2.68(t, 2H), 1.96(m, 2H)。エナンチオマー純度:96.7%(R);3.3%(S)。
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 − タイプA
塩酸の37wt/wt%溶液(175.77μL)を、メタノール(5mL)中の7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(0.5g)の懸濁液に添加した。混合物を超音波処理し、次いで室温で16時間撹拌した。溶媒を次いでを真空で除去し、残渣を酢酸エチル(20mL)で処理し、室温で1時間撹拌した。表題化合物を濾過により単離し、酢酸エチル(5mL)で洗浄し、真空乾燥させた(0.45g)。
1H NMR(300 MHz, DMSO)δ 7.45(m, 2H), 7.32(m, 2H), 6.93(d, 1H), 6.79(d, 1H), 4.98(m, 1H), 3.16(m, 6H), 3.03(m, 4H), 2.84(t, 2H), 2.68(t, 2H), 1.96(m, 2H)。エナンチオマー純度:96.7%(R);3.3%(S)。
実施例3
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩− タイプB
20mgのタイプA物質(実施例2)をバイアルに入れ、それにエタノール(1ml)を添加した。混合物を室温で、1週間、蓋をしたバイアルで撹拌し続けた。得られた懸濁液を次いで遠心分離し、固体を回収し、ドラフト中で一夜乾燥させた。
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩− タイプB
20mgのタイプA物質(実施例2)をバイアルに入れ、それにエタノール(1ml)を添加した。混合物を室温で、1週間、蓋をしたバイアルで撹拌し続けた。得られた懸濁液を次いで遠心分離し、固体を回収し、ドラフト中で一夜乾燥させた。
実施例4
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩− タイプC
20mgのタイプA 物質(実施例2)をバイアルに入れ、それに水(1ml)を添加した。混合物を室温で、1週間、蓋をしたバイアルで撹拌し続けた。得られた懸濁液を次いで遠心分離し、固体を回収し、ドラフト中で一夜乾燥させた。
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩− タイプC
20mgのタイプA 物質(実施例2)をバイアルに入れ、それに水(1ml)を添加した。混合物を室温で、1週間、蓋をしたバイアルで撹拌し続けた。得られた懸濁液を次いで遠心分離し、固体を回収し、ドラフト中で一夜乾燥させた。
実施例5
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン一キシナホ酸塩
1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(394.31mg)を、メタノール(5mL)中の7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(0.5g)の懸濁液に添加した。混合物を超音波処理し、次いで室温で16時間撹拌した。溶媒を次いで真空で除去し、残渣を酢酸エチル(20mL)で処理し、室温で1時間撹拌した。混合物を濾過したが、固体物質が単離できなかったため、該物質をフィルター上に集め、濾液をメタノールで再び合わせ、蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル(30mL)中で2時間撹拌した。表題化合物を濾過により単離し、ジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、真空乾燥させて、非結晶性生成物(0.53g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO)δ 8.20(d, 1H), 7.74(m, 2H), 7.48(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.33(m, 2H), 7.04(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.78(d, 1H), 4.95(m, 1H), 3.16 - 3.00(m, 10H), 2.83(m, 2H), 2.66(t, 2H), 1.93(m, 2H)。エナンチオマー純度:97.3%(R);2.7%(S).
塩化学量論 − 1H NMRにより一キシナホ酸塩と確認。
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン一キシナホ酸塩
1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(394.31mg)を、メタノール(5mL)中の7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(0.5g)の懸濁液に添加した。混合物を超音波処理し、次いで室温で16時間撹拌した。溶媒を次いで真空で除去し、残渣を酢酸エチル(20mL)で処理し、室温で1時間撹拌した。混合物を濾過したが、固体物質が単離できなかったため、該物質をフィルター上に集め、濾液をメタノールで再び合わせ、蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル(30mL)中で2時間撹拌した。表題化合物を濾過により単離し、ジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、真空乾燥させて、非結晶性生成物(0.53g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO)δ 8.20(d, 1H), 7.74(m, 2H), 7.48(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.33(m, 2H), 7.04(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.78(d, 1H), 4.95(m, 1H), 3.16 - 3.00(m, 10H), 2.83(m, 2H), 2.66(t, 2H), 1.93(m, 2H)。エナンチオマー純度:97.3%(R);2.7%(S).
塩化学量論 − 1H NMRにより一キシナホ酸塩と確認。
実施例6
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン一フマル酸塩
フマル酸(120.39mg)を、メタノール(5mL)中の7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(0.5g)の懸濁液に添加した。混合物を次いで室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチル(20mL)に懸濁し、室温で48時間撹拌した。表題化合物を濾過により単離し、酢酸エチル(5mL)で洗浄し、真空乾燥させて、非結晶性生成物(0.59g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO)δ 7.43(m, 2H), 7.31(m, 2H), 6.91(d, 1H), 6.76(d, 1H), 6.55(s, 2H), 4.84(t, 1H), 3.07(s, 4H), 2.96(m, 6H), 2.74(t, 2H), 2.62(t, 2H), 1.90(quintet, 2H)。エナンチオマー純度:97.2%(R);2.8%(S)。
塩化学量論 − 1H NMRにより一フマル酸塩と確認。
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン一フマル酸塩
フマル酸(120.39mg)を、メタノール(5mL)中の7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(0.5g)の懸濁液に添加した。混合物を次いで室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチル(20mL)に懸濁し、室温で48時間撹拌した。表題化合物を濾過により単離し、酢酸エチル(5mL)で洗浄し、真空乾燥させて、非結晶性生成物(0.59g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO)δ 7.43(m, 2H), 7.31(m, 2H), 6.91(d, 1H), 6.76(d, 1H), 6.55(s, 2H), 4.84(t, 1H), 3.07(s, 4H), 2.96(m, 6H), 2.74(t, 2H), 2.62(t, 2H), 1.90(quintet, 2H)。エナンチオマー純度:97.2%(R);2.8%(S)。
塩化学量論 − 1H NMRにより一フマル酸塩と確認。
実施例7
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン硫酸塩
濃硫酸(510.68μL)を、メタノール(5mL)中の7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(0.5g)の懸濁液に添加した。混合物を超音波処理し、次いで室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル(20mL)に懸濁し、室温で1時間撹拌した。表題化合物を濾過により単離し、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、真空乾燥させて、非結晶性生成物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO)δ 7.45(m, 2H), 7.32(m, 2H), 6.93(d, 1H), 6.77(d, 1H), 4.95(m, 1H), 3.50 - 3.00(m, プロトン数は決定できなかった), 2.83(m, 2H), 2.65(m, 2H), 1.92(m, 2H)。エナンチオマー純度:90.5%(R);9.5%(S)。
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン硫酸塩
濃硫酸(510.68μL)を、メタノール(5mL)中の7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(0.5g)の懸濁液に添加した。混合物を超音波処理し、次いで室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル(20mL)に懸濁し、室温で1時間撹拌した。表題化合物を濾過により単離し、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、真空乾燥させて、非結晶性生成物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO)δ 7.45(m, 2H), 7.32(m, 2H), 6.93(d, 1H), 6.77(d, 1H), 4.95(m, 1H), 3.50 - 3.00(m, プロトン数は決定できなかった), 2.83(m, 2H), 2.65(m, 2H), 1.92(m, 2H)。エナンチオマー純度:90.5%(R);9.5%(S)。
実施例8
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンクエン酸塩
クエン酸(199.27mg)を、メタノール(5mL)中の7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(0.5g)の懸濁液に添加した。混合物を超音波処理し、次いで室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル(20mL)に懸濁し、室温で1時間撹拌した。表題化合物を濾過により単離し、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、真空乾燥させて、非結晶性生成物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO)δ 7.44(m, 2H), 7.33(m, 2H), 6.93(d, 1H), 6.79(d, 1H), 4.92(m, 1H), 3.32 - 3.01(m, プロトン数は決定できなかった), 2.79(m, 2H), 2.67 - 2.49(m, プロトン数は決定できなかった), 1.91(m, 2H)。エナンチオマー純度:93.6%(R);6.4%(S)。
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンクエン酸塩
クエン酸(199.27mg)を、メタノール(5mL)中の7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(0.5g)の懸濁液に添加した。混合物を超音波処理し、次いで室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル(20mL)に懸濁し、室温で1時間撹拌した。表題化合物を濾過により単離し、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、真空乾燥させて、非結晶性生成物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO)δ 7.44(m, 2H), 7.33(m, 2H), 6.93(d, 1H), 6.79(d, 1H), 4.92(m, 1H), 3.32 - 3.01(m, プロトン数は決定できなかった), 2.79(m, 2H), 2.67 - 2.49(m, プロトン数は決定できなかった), 1.91(m, 2H)。エナンチオマー純度:93.6%(R);6.4%(S)。
実施例9
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンリン酸塩
リン酸(119.58mg)を、メタノール(5mL)中の7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(0.5g)の懸濁液に添加した。混合物を次いで室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル(20mL)に懸濁し、室温で16時間撹拌した。溶媒が蒸発していたため、残渣をさらにジエチルエーテル(5mL)で処理した。表題化合物を濾過により単離し、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、真空乾燥させて、非結晶性生成物(0.47g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO)δ 7.44(m, 2H), 7.31(m, 2H), 6.92(d, 1H), 6.76(d, 1H), 4.93(t, 1H), 3.17 - 2.91(m, 10H), 2.88 - 2.56(m, 4H), 1.95(m, 2H)。エナンチオマー純度:93.3%(R);6.7%(S)。
7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンリン酸塩
リン酸(119.58mg)を、メタノール(5mL)中の7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(0.5g)の懸濁液に添加した。混合物を次いで室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル(20mL)に懸濁し、室温で16時間撹拌した。溶媒が蒸発していたため、残渣をさらにジエチルエーテル(5mL)で処理した。表題化合物を濾過により単離し、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、真空乾燥させて、非結晶性生成物(0.47g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO)δ 7.44(m, 2H), 7.31(m, 2H), 6.92(d, 1H), 6.76(d, 1H), 4.93(t, 1H), 3.17 - 2.91(m, 10H), 2.88 - 2.56(m, 4H), 1.95(m, 2H)。エナンチオマー純度:93.3%(R);6.7%(S)。
生物学的アッセイ
アドレナリンβ2仲介cAMP製造
細胞調製
H292細胞を、225cm2のflasksインキュベーターで37℃で、5%CO2で、10%(v/v)FBS(ウシ胎児血清)および2mM L−グルタミン含有RPMI培地中で増殖させた。
アドレナリンβ2仲介cAMP製造
細胞調製
H292細胞を、225cm2のflasksインキュベーターで37℃で、5%CO2で、10%(v/v)FBS(ウシ胎児血清)および2mM L−グルタミン含有RPMI培地中で増殖させた。
実験方法
付着H292細胞を組織培養flasksから、AccutaseTM細胞脱離溶液で15分間処理することにより除去した。Flasksを15分間、加湿インキュベーターで37℃、5%CO2でインキュベートした。脱離細胞をRPMI培地(10%(v/v)FBSおよび2mMのL−グルタミン含有)に0.05×106細胞/mLで再懸濁した。100μL中の5000細胞を、組織培養処理96ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を一夜、加湿インキュベーターで37℃、5%CO2でインキュベートした。培養培地を除去し、細胞を2回100μLアッセイ緩衝液で洗浄し、50μLアッセイ緩衝液(10mMのHEPES pH7.4および5mMのグルコース含有HBSS溶液)で置き換えた。細胞を室温で20分間休ませ、その後25μLのロリプラム(2.4%(v/v)ジメチルスルホキシド含有アッセイ緩衝液に1.2mMで製造)を添加した。細胞を、ロリプラムと10分間インキュベートし、その後試験化合物を添加し、細胞を60分間、室温でインキュベートした。アッセイ中の最終ロリプラム濃度は300μMであり、最終媒体濃度は1.6%(v/v)ジメチルスルホキシドであった。上清の除去により反応を停止し、1回100μLアッセイ緩衝液で線樹脂、50μL溶解緩衝液で置き換えた。細胞単層を−80℃で30分間(または一夜)凍結させた。
付着H292細胞を組織培養flasksから、AccutaseTM細胞脱離溶液で15分間処理することにより除去した。Flasksを15分間、加湿インキュベーターで37℃、5%CO2でインキュベートした。脱離細胞をRPMI培地(10%(v/v)FBSおよび2mMのL−グルタミン含有)に0.05×106細胞/mLで再懸濁した。100μL中の5000細胞を、組織培養処理96ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を一夜、加湿インキュベーターで37℃、5%CO2でインキュベートした。培養培地を除去し、細胞を2回100μLアッセイ緩衝液で洗浄し、50μLアッセイ緩衝液(10mMのHEPES pH7.4および5mMのグルコース含有HBSS溶液)で置き換えた。細胞を室温で20分間休ませ、その後25μLのロリプラム(2.4%(v/v)ジメチルスルホキシド含有アッセイ緩衝液に1.2mMで製造)を添加した。細胞を、ロリプラムと10分間インキュベートし、その後試験化合物を添加し、細胞を60分間、室温でインキュベートした。アッセイ中の最終ロリプラム濃度は300μMであり、最終媒体濃度は1.6%(v/v)ジメチルスルホキシドであった。上清の除去により反応を停止し、1回100μLアッセイ緩衝液で線樹脂、50μL溶解緩衝液で置き換えた。細胞単層を−80℃で30分間(または一夜)凍結させた。
AlphaScreen TM cAMP検出
cAMP(環状アデノシン一リン酸)の細胞溶解物中の濃度をAlphaScreenTM方法を使用して測定した。凍結細胞プレートを、プレートシェーカーで20分間融解し、次いで10μLの細胞溶解物を96ウェル白色プレートに移した。ビオチニル化cAMPとプレインキュベートした、40μLの混合したAlphaScreenTM検出ビーズを各ウェルに添加し、プレートを室温で10時間、暗所でインキュベートした。AlphaScreenTMシグナルを、製造社の推奨設定で、EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を使用して測定した。cAMP濃度を標準cAMP濃度を使用した同じ実験で決定した較正曲線を参照して決定した。アゴニストの濃度応答曲線を構築し、データをpEC50および内因性活性両方を決定するために4パラメータロジスティック方程式に適合させた。内因性活性を、各実験でフォルモテロールについて決定された最大活性に対する分画として示した。
cAMP(環状アデノシン一リン酸)の細胞溶解物中の濃度をAlphaScreenTM方法を使用して測定した。凍結細胞プレートを、プレートシェーカーで20分間融解し、次いで10μLの細胞溶解物を96ウェル白色プレートに移した。ビオチニル化cAMPとプレインキュベートした、40μLの混合したAlphaScreenTM検出ビーズを各ウェルに添加し、プレートを室温で10時間、暗所でインキュベートした。AlphaScreenTMシグナルを、製造社の推奨設定で、EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を使用して測定した。cAMP濃度を標準cAMP濃度を使用した同じ実験で決定した較正曲線を参照して決定した。アゴニストの濃度応答曲線を構築し、データをpEC50および内因性活性両方を決定するために4パラメータロジスティック方程式に適合させた。内因性活性を、各実験でフォルモテロールについて決定された最大活性に対する分画として示した。
選択性アッセイ
アドレナリンα1D
膜調製
膜を、組み換えヒトα1D受容体を発現するヒト胚腎臓293(HEK293)細胞から調製した。これらをアッセイ緩衝液(50mMのHEPES、1mMのEDTA、0.1%ゼラチン、pH7.4)で希釈して、最大および最小特異的結合の間に明らかなウィンドウをもたらす最終濃度を提供した。
アドレナリンα1D
膜調製
膜を、組み換えヒトα1D受容体を発現するヒト胚腎臓293(HEK293)細胞から調製した。これらをアッセイ緩衝液(50mMのHEPES、1mMのEDTA、0.1%ゼラチン、pH7.4)で希釈して、最大および最小特異的結合の間に明らかなウィンドウをもたらす最終濃度を提供した。
実験方法
アッセイをU字型96ウェルポリプロピレンプレートで行った。10μLの[3H]−プラゾシン(0.3nM最終濃度)および10μLの試験化合物(最終濃度の10倍)を各試験ウェルに添加した。各アッセイプレートについて、8複製を[3H]−プラゾシン結合について10μLの媒体(アッセイ緩衝液中10%(v/v)DMSO;最大結合を規定)または10μLのBMY7378(10μMの最終濃度;非特異的結合を規定(NSB))の存在下で得た。次いで膜を添加して100μLの最終体積を達成した。プレートを2時間室温でインキュベートし、次いで1時間アッセイ緩衝液に予め浸したPEI被覆GF/Bフィルタープレートに、Tomtec細胞ハーベスターを使用して濾過した。250μLの洗浄緩衝液(50mMのHEPES、1mMのEDTA、pH7.4)での5回の洗浄を4℃で行い、非結合放射活性を除去した。プレートを乾燥させ、次いで底面からPackardプレートシーラーを使用して密封し、MicroScint-O(50μL)を各ウェルに添加した。プレートを密封し(TopSeal A)、フィルター結合放射活性を、3分間計数プロトコルを使用して、シンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で測定した。
アッセイをU字型96ウェルポリプロピレンプレートで行った。10μLの[3H]−プラゾシン(0.3nM最終濃度)および10μLの試験化合物(最終濃度の10倍)を各試験ウェルに添加した。各アッセイプレートについて、8複製を[3H]−プラゾシン結合について10μLの媒体(アッセイ緩衝液中10%(v/v)DMSO;最大結合を規定)または10μLのBMY7378(10μMの最終濃度;非特異的結合を規定(NSB))の存在下で得た。次いで膜を添加して100μLの最終体積を達成した。プレートを2時間室温でインキュベートし、次いで1時間アッセイ緩衝液に予め浸したPEI被覆GF/Bフィルタープレートに、Tomtec細胞ハーベスターを使用して濾過した。250μLの洗浄緩衝液(50mMのHEPES、1mMのEDTA、pH7.4)での5回の洗浄を4℃で行い、非結合放射活性を除去した。プレートを乾燥させ、次いで底面からPackardプレートシーラーを使用して密封し、MicroScint-O(50μL)を各ウェルに添加した。プレートを密封し(TopSeal A)、フィルター結合放射活性を、3分間計数プロトコルを使用して、シンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で測定した。
総特異的結合(B0)を、平均最大結合から平均NSBを引くことにより決定した。NSB値をまた全ての他のウェル由来の値から引いた。これらのデータはB0のパーセントとして示した。化合物濃度−効果曲線([3H]−プラゾシン結合の阻害)を、典型的に0.1nM〜10μMの範囲の連続希釈を使用して測定した。データを化合物有効性を決定するための4パラメータロジスティック方程式に適合させ、それをpIC50として示した([3H]−プラゾシン結合の50%阻害を誘導する負の対数のモル濃度)。結果は下記表1に示す。
アドレナリンβ1
膜調製
組み換えヒトアドレナリンベータ1受容体を含む膜をEuroscreenから得た。これらをアッセイ緩衝液(50mMのHEPES、1mMのEDTA、120mMのNaCl、0.1%ゼラチン、pH7.4)で希釈して、最大および最小特異的結合の間に明らかなウィンドウをもたらす最終濃度を提供した。
膜調製
組み換えヒトアドレナリンベータ1受容体を含む膜をEuroscreenから得た。これらをアッセイ緩衝液(50mMのHEPES、1mMのEDTA、120mMのNaCl、0.1%ゼラチン、pH7.4)で希釈して、最大および最小特異的結合の間に明らかなウィンドウをもたらす最終濃度を提供した。
実験方法
アッセイをU字型96ウェルポリプロピレンプレートで行った。10μLの[125I]−ヨードシアノピンドロール(0.036nM最終濃度)および10μLの試験化合物(最終濃度の10倍)を各試験ウェルに添加した。各アッセイプレートについて、8複製を[125I]−ヨードシアノピンドロール結合について10μLの媒体(アッセイ緩衝液中10%(v/v)DMSO;最大結合を規定)または10μLのプロプラノロール(10μMの最終濃度;非特異的結合を規定(NSB))の存在下で得た。次いで膜を添加して100μLの最終体積を達成した。プレートを2時間室温でインキュベートし、次いで1時間アッセイ緩衝液に予め浸したPEI被覆GF/Bフィルタープレートに、Tomtec細胞ハーベスターを使用して濾過した。250μLの洗浄緩衝液(50mMのHEPES、1mMのEDTA、120mMのNaCl、pH7.4)での5回の洗浄を4℃で行い、非結合放射活性を除去した。プレートを乾燥させ、次いで底面からPackardプレートシーラーを使用して密封し、MicroScint-O(50μL)を各ウェルに添加した。プレートを密封し(TopSeal A)、フィルター結合放射活性を、3分間計数プロトコルを使用して、シンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で測定した。
アッセイをU字型96ウェルポリプロピレンプレートで行った。10μLの[125I]−ヨードシアノピンドロール(0.036nM最終濃度)および10μLの試験化合物(最終濃度の10倍)を各試験ウェルに添加した。各アッセイプレートについて、8複製を[125I]−ヨードシアノピンドロール結合について10μLの媒体(アッセイ緩衝液中10%(v/v)DMSO;最大結合を規定)または10μLのプロプラノロール(10μMの最終濃度;非特異的結合を規定(NSB))の存在下で得た。次いで膜を添加して100μLの最終体積を達成した。プレートを2時間室温でインキュベートし、次いで1時間アッセイ緩衝液に予め浸したPEI被覆GF/Bフィルタープレートに、Tomtec細胞ハーベスターを使用して濾過した。250μLの洗浄緩衝液(50mMのHEPES、1mMのEDTA、120mMのNaCl、pH7.4)での5回の洗浄を4℃で行い、非結合放射活性を除去した。プレートを乾燥させ、次いで底面からPackardプレートシーラーを使用して密封し、MicroScint-O(50μL)を各ウェルに添加した。プレートを密封し(TopSeal A)、フィルター結合放射活性を、3分間計数プロトコルを使用して、シンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で測定した。
総特異的結合(B0)を、平均最大結合から平均NSBを引くことにより決定した。NSB値をまた全ての他のウェル由来の値から引いた。これらのデータはB0のパーセントとして示した。化合物濃度−効果曲線([125I]−ヨードシアノピンドロール結合の阻害)を、典型的に0.1nM〜10μMの範囲の連続希釈を使用して測定した。データを化合物有効性を決定するための4パラメータロジスティック方程式に適合させ、それをpIC50として示した([125I]−ヨードシアノピンドロール結合の50%阻害を誘導する負の対数のモル濃度)。
ドーパミンD2
膜調製
組み換えヒトドーパミンサブタイプD2s受容体を含む膜を、Perkin Elmerから得た。これらをアッセイ緩衝液(50mMのHEPES、1mMのEDTA、120mMのNaCl、0.1%ゼラチン、pH7.4)で希釈して、最大および最小特異的結合の間に明らかなウィンドウをもたらす最終濃度を提供した。
膜調製
組み換えヒトドーパミンサブタイプD2s受容体を含む膜を、Perkin Elmerから得た。これらをアッセイ緩衝液(50mMのHEPES、1mMのEDTA、120mMのNaCl、0.1%ゼラチン、pH7.4)で希釈して、最大および最小特異的結合の間に明らかなウィンドウをもたらす最終濃度を提供した。
実験方法
アッセイをU字型96ウェルポリプロピレンプレートで行った。30μLの[3H]−スピペロン(0.16nM最終濃度)および30μLの試験化合物(最終濃度の10倍)を各試験ウェルに添加した。各アッセイプレートについて、8複製を[3H]−スピペロン結合について30μLの媒体(アッセイ緩衝液中10%(v/v)DMSO;最大結合を規定)または30μLのハロペリドール(10μMの最終濃度;非特異的結合を規定(NSB))の存在下で得た。次いで膜を添加して300μLの最終体積を達成した。プレートを2時間室温でインキュベートし、次いで1時間アッセイ緩衝液に予め浸したPEI被覆GF/Bフィルタープレートに、Tomtec細胞ハーベスターを使用して濾過した。250μLの洗浄緩衝液(50mMのHEPES、1mMのEDTA、120mMのNaCl、pH7.4)での5回の洗浄を4℃で行い、非結合放射活性を除去した。プレートを乾燥させ、次いで底面からPackardプレートシーラーを使用して密封し、MicroScint-O(50μL)を各ウェルに添加した。プレートを密封し(TopSeal A)、フィルター結合放射活性を、3分間計数プロトコルを使用して、シンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で測定した。
アッセイをU字型96ウェルポリプロピレンプレートで行った。30μLの[3H]−スピペロン(0.16nM最終濃度)および30μLの試験化合物(最終濃度の10倍)を各試験ウェルに添加した。各アッセイプレートについて、8複製を[3H]−スピペロン結合について30μLの媒体(アッセイ緩衝液中10%(v/v)DMSO;最大結合を規定)または30μLのハロペリドール(10μMの最終濃度;非特異的結合を規定(NSB))の存在下で得た。次いで膜を添加して300μLの最終体積を達成した。プレートを2時間室温でインキュベートし、次いで1時間アッセイ緩衝液に予め浸したPEI被覆GF/Bフィルタープレートに、Tomtec細胞ハーベスターを使用して濾過した。250μLの洗浄緩衝液(50mMのHEPES、1mMのEDTA、120mMのNaCl、pH7.4)での5回の洗浄を4℃で行い、非結合放射活性を除去した。プレートを乾燥させ、次いで底面からPackardプレートシーラーを使用して密封し、MicroScint-O(50μL)を各ウェルに添加した。プレートを密封し(TopSeal A)、フィルター結合放射活性を、3分間計数プロトコルを使用して、シンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で測定した。
総特異的結合(B0)を、平均最大結合から平均NSBを引くことにより決定した。NSB値をまた全ての他のウェル由来の値から引いた。これらのデータはB0のパーセントとして示した。化合物濃度−効果曲線([3H]−スピペロン結合の阻害)を、典型的に0.1nM〜10μMの範囲の連続希釈を使用して測定した。データを化合物有効性を決定するための4パラメータロジスティック方程式に適合させ、それをpIC50として示した([3H]−スピペロン結合の50%阻害を誘導する負の対数のモル濃度)。
開始アッセイ
Dunkin-Hartleyモルモット(配達時200g〜300g)を、指定の繁殖施設から得た。モルモットを頸椎脱臼により殺し、気管を摘出した。付着結合組織を除き、各気管を4個の輪に切断した。次いで組織輪をアイソメトリックトランスデューサーに接続した。組織を洗浄し、1gの力を各輪に適用した。全実験中、対の曲線デザインを適用した。1μM メタコリンの刺激投与量を組織に適用した。次いで組織を洗浄し(3回、洗浄間、1分)、1gの静止張力を再適用し、組織を1時間急速させて、平衡化した。次いで組織を1μM メタコリンと接触させ、定常応答が得られたら、イソプレナリン(10−9M−10−5M)に対する累積的濃度応答曲線を構築した。次いで組織を洗浄し(3回、洗浄間、1分)、1時間急速させた。休息時間の最後に組織を1μM メタコリンで収縮させ、試験化合物のp[A]50濃度を添加した。組織が最大弛緩に達したら、試験化合物の30×p[A]50濃度を添加した。組織応答がプラトーに達したら、10μM ソタロールを浴に添加して、弛緩がβ2仲介であることを確認した。
Dunkin-Hartleyモルモット(配達時200g〜300g)を、指定の繁殖施設から得た。モルモットを頸椎脱臼により殺し、気管を摘出した。付着結合組織を除き、各気管を4個の輪に切断した。次いで組織輪をアイソメトリックトランスデューサーに接続した。組織を洗浄し、1gの力を各輪に適用した。全実験中、対の曲線デザインを適用した。1μM メタコリンの刺激投与量を組織に適用した。次いで組織を洗浄し(3回、洗浄間、1分)、1gの静止張力を再適用し、組織を1時間急速させて、平衡化した。次いで組織を1μM メタコリンと接触させ、定常応答が得られたら、イソプレナリン(10−9M−10−5M)に対する累積的濃度応答曲線を構築した。次いで組織を洗浄し(3回、洗浄間、1分)、1時間急速させた。休息時間の最後に組織を1μM メタコリンで収縮させ、試験化合物のp[A]50濃度を添加した。組織が最大弛緩に達したら、試験化合物の30×p[A]50濃度を添加した。組織応答がプラトーに達したら、10μM ソタロールを浴に添加して、弛緩がβ2仲介であることを確認した。
データをADInstruments chart4forwindows softwareを使用して集め、それはアゴニストの各濃度で生じた最大緊張を測定した。
イソプレナリン累積濃度曲線の各濃度について、応答をメタコリン誘発収縮の弛緩%として計算した。曲線は、log10[アゴニスト](M)対メタコリン誘発収縮阻害%のプロットであった。次いでこれらのデータを非線状回帰曲線フィットに適合させた。各実験について、E/[A]曲線データを、次の式の4パラメータロジスティック関数を使用して適合させた:
各々Eおよび[A]は薬理学的効果(弛緩%)およびアゴニスト濃度である;α、β、[A]50およびmは、各々漸近線、ベースライン、位置および傾斜パラメータである。各イソプレナリン曲線のp[A]50およびIAをこのフィットから決定し、組織が本試験化合物での開始時間を生じるために実行可能であるかを決定した。
試験化合物の各p[A]50濃度について、応答をメタコリン誘発収縮の弛緩%として計算した。結果を、時間に対する弛緩%としてプロットし、90%弛緩値に達するまでにかかる時間を計算し、記録した。
30×p[A]50濃度の添加は、個々の組織内の最大化合物効果の決定を可能にした。それ故、p[A]50濃度での最大化合物効果の%を計算し、記録した。
30×p[A]50濃度の添加は、個々の組織内の最大化合物効果の決定を可能にした。それ故、p[A]50濃度での最大化合物効果の%を計算し、記録した。
ラットでの薬物動態学
試験化合物の投与溶液を適当な投与媒体を使用して調製した。投与溶液中の化合物濃度を、一定量を50μg・ml−1の名目上の濃度となるまで希釈し、その濃度での標準溶液およびQC標準のデュプリケート注入に対して較正することによりアッセイした。化合物を、3匹の250−350gラット(約1ml・kg−1)の群へ、尾静脈へボーラス注射することにより投与した。経口投与について、別の2または3匹の動物の群に強制喫食により投与した(3ml・kg−1)。送達量を体重減少により概算した。通常餌は投与前に動物から回収しないが、必要であればこの効果を試験した。
試験化合物の投与溶液を適当な投与媒体を使用して調製した。投与溶液中の化合物濃度を、一定量を50μg・ml−1の名目上の濃度となるまで希釈し、その濃度での標準溶液およびQC標準のデュプリケート注入に対して較正することによりアッセイした。化合物を、3匹の250−350gラット(約1ml・kg−1)の群へ、尾静脈へボーラス注射することにより投与した。経口投与について、別の2または3匹の動物の群に強制喫食により投与した(3ml・kg−1)。送達量を体重減少により概算した。通常餌は投与前に動物から回収しないが、必要であればこの効果を試験した。
血液サンプル(0.25ml)を尾静脈から1mlシリンジに採り、サンプル採取の直後に、EDTAチューブに移し、血漿を遠心により調製し(5分間、13000rpm)、その後−20℃で貯蔵した。典型的サンプリング時間は、2、4、8、15、30、60、120、180、240、300(分)または最終t1/2が正確に描かれるまでであった。
血漿の検体の濃度を定量的質量分析により決定した。標準および品質管理貯蔵溶液を、メタノール中1mg/ml濃度で調製した。連続希釈により生じた標準およびQC貯蔵の一定範囲を、対象ラット血漿(50μl)に添加した。濃度範囲は、ラットサンプルに存在する検体のレベルの範囲をカバーした。標準、QCおよびサンプルを、検体を密接に模倣するように選択した内部標準を含む50μlの有機溶媒および100μlの有機溶媒を使用した、液体抽出に付した。次いでサンプルを反復倒置により混合し、−20℃で少なくとも1時間貯蔵し、3500rpmで、遠心機中20分間遠心分離した。各サンプルの一定量(120μl)を、LC−MSMSを使用した分析のために移した。試験サンプルにおいて見られた濃度の範囲をカバーする標準および品質管理サンプルは、名目上の濃度の25%以内であった。
薬物動態学的データ分析をWinNonlinを使用して達成した。標準非コンパートメント解析を、Tmax、Cmax、Lambda_z、t1/2_Lambda_z、AUCall、AUCINF(観察値)、Cl(観察値)、Vss(観察値)のようなパラメータを使用して概算した。
Claims (13)
- 7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンの薬学的に許容される塩(ただし、それは二トリフルオロ酢酸塩、二臭化水素酸塩または二酢酸塩ではない)。
- 塩が塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、L−乳酸塩、D−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、L−酒石酸塩、D−酒石酸塩、ステアリン酸塩、2−フロエート、3−フロエート、ナパジシル酸塩(ナフタレン−1,5−二スルホン酸塩またはナフタレン−1−(スルホン酸)−5−スルホン酸塩)、エジシル酸塩(エタン−1,2−二スルホン酸塩またはエタン−1−(スルホン酸)−2−スルホン酸塩)、イセチオン酸塩(2−ヒドロキシエチルスルホン酸塩)、2−メシチレンスルホン酸塩または2−ナフタレンスルホン酸塩である、請求項1に記載の薬学的に許容される塩。
- 塩が塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩またはキシナホ酸塩である、請求項1に記載の薬学的に許容される塩。
- 7.4(±0.1°)、13.2(±0.1°)、14.1(±0.1°)、16.6(±0.1°)、21.0(±0.1°)および21.5(±0.1°)2θに特異的ピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}−プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンの二臭化水素酸塩の多形形態(多形形態B)。
- アセトニトリル中のHBrの水性溶液を、アセトニトリル中の7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}−プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンの二臭化水素酸塩の多形形態Bに添加し、生成物を固体として生じさせることを含む、請求項3に記載の7−[(1R)−2−({2−[(3−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]アミノ}−プロピル)チオ]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンの二臭化水素酸塩の多形形態Bの製造方法。
- 請求項1に記載の薬学的に許容される塩、または請求項4に記載の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1に記載の薬学的に許容される塩、または請求項4に記載の化合物。
- β2アドレナリン受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造における、請求項1に記載の薬学的に許容される塩、または請求項4に記載の化合物の使用。
- 成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息または鼻炎の処置用医薬の製造における、請求項1に記載の薬学的に許容される塩、または請求項4に記載の化合物の使用。
- 成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息または鼻炎の処置において使用するための、請求項1に記載の薬学的に許容される塩、または請求項4に記載の化合物。
- β2アドレナリン受容体活性の調節が有益である疾患または状態を処置する、またはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の請求項1に記載の薬学的に許容される塩、または請求項4に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 炎症性疾患または状態を処置する、またはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の請求項1に記載の薬学的に許容される塩、または請求項4に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 該疾患または状態が成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息または鼻炎である、請求項11または12に記載の方法。
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