CN1356323A - 苯并噻唑酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

式I的化合物,包括其旋光异构体,及其药物上可接受的盐、酯类和酰胺类化合物，其中:X代表－SO2NH－或－NHSO2－,p、q和r独立地代表2或3;Y代表任选地被烷基或卤素取代的噻吩基,或任选地被烷基或卤素取代的苯硫基或苯基,各个R独立地代表H或烷基。本发明还公开了用于制备式I化合物的中间体化合物(III)、(IV)、(V)和(VII)。

Description

苯并噻唑酮衍生物
本申请是申请号为96198311.6申请的分案申请。
本发明涉及新的苯并噻唑酮衍生物，尤其新的7-(2-氨基乙基)苯并噻唑酮衍生物，并涉及其制备方法、含有这类化合物的药物组合物和有关其用途的治疗方法。本发明的新化合物是多巴胺DA2受体激动剂和β2-肾上腺素能受体激动剂。
苯并噻唑酮衍生物是已知的。例如，国际专利申请公开号WO92/08708和WO93/23385公开了具有生物活性的胺类化合物，其中具有生物活性的氨基乙基苯并噻唑酮衍生物是β2-肾上腺素能受体激动剂和多巴胺DA2-受体激动剂，而且表明可用于治疗阻塞性气道疾病。
WO93/24473公开了下式的7-(2-氨基乙基)-苯并噻唑酮化合物：其中X和Y独立地是-S(O)n-或-O-；n是0、1或2；p、q、和r独立地是2或3；Z是任选地被卤素、OR1、NO2或NR2R3取代的苯基；或者Z是含有N、O或S的5元或6元杂环；R1、R2和R3独立地是氢或C1-6烷基。这类化合物是β2-肾上腺素能受体激动剂和多巴胺DA2-受体激动剂，而且表明可用于治疗阻塞性气道疾病。
我们现已发现了一组可用作多巴胺DA2受体激动剂和β2-肾上腺素能受体激动剂的新的7-(2-氨基乙基)-苯并噻唑酮衍生物。
因此，本发明的一个方面是提供式I的化合物，包括其旋光异构体，及其药物上可接受的盐、酯类和酰胺类化合物：
其中：
X代表-SO2NH-或-NHSO2-，
p、q和r独立地代表2或3；
Y代表任选地被烷基或卤素取代的噻吩基，或任选地被烷基或卤素取代的苯硫基或苯基，各个R独立地代表H或烷基。
这类化合物具有药理活性。它们既显示出多巴胺DA2-受体激动作用，又显示出β2-肾上腺素能受体激动作用。它们显示出几乎没有或根本没有α1-肾上腺素能受体激动作用。这类化合物具有有利的作用持久性和DA2/B2比例。
优选的是，上面式I中q是2，r优选2。
当Y是烷基取代的苯基时，该烷基优选C1-6，例如C1或C2基团，最优选甲基。
当Y是卤素取代的苯基时，卤素取代基优选是氯或氟取代基。
本发明的优选化合物是其中X是SO2NH，p是3，q和r各是2的式I化合物。其它优选的化合物是其中X是NHSO2，p、q和r都是2的式I化合物。
式I化合物的适当的药物上可接受的盐包括从无机酸和有机酸衍生而来的酸加成盐。这类化合物也可以与适当的碱形成盐。适当的盐的例子包括盐酸盐、柠檬酸盐、D，L-乳酸盐、半硫酸盐、半酒石酸盐、D-葡糖酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、半富马酸盐、苯甲酸盐、xinafoate、半琥珀酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、半双羟萘羧盐、半马来酸盐、D-樟脑磺酸盐、10-十一酸盐、扁桃酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、5-甲基水杨酸盐、糖精酸盐、辛二酸单甲酯盐、半辛二酸盐和二苯基乙酸盐。
式I化合物的适当的药物上可接受的酯包括苯基烷基酯和烷基酯。
适当的酰胺包括未取代的或单取代或二取代的烷基或苯基酰胺。
本发明最优选的化合物是：
3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]丙磺酰胺；
N-[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基]-2-(2-苯基乙氧基)乙磺酰胺；
3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(5-甲基-2-噻吩基)乙氧基]乙基]丙磺酰胺；
N-[2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]乙基]-3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]丙磺酰胺；
N-[2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]乙基]-3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]丙磺酰胺；
3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙磺酰胺；
(R，S)-3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-(2-苯基-1-丙氧基)乙基]丙磺酰胺；
3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙磺酰胺；和
3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-(2-苯硫乙氧基)乙基]丙磺酰胺；
优选呈盐形式，更优选呈盐酸盐形式。
本发明还涉及一种制造式I化合物的方法，该方法包括在还原剂的存在下用式III化合物对式II化合物进行选择性还原烷基化反应：
Figure A0013705100071
其中p、q、r、R、X和Y的定义如上所述。
还原剂可以是，例如，在催化剂存在下的氢，催化剂例如是载于如木炭上的铂、氧化铂、钯、氧化钯、阮内镍或铑，用醇，如乙醇，或酯如乙酸乙酯，或醚如四氢呋喃，或水作为反应溶剂，或使用多种溶剂的混合物，烷基化反应可在常温常压或高温高压下进行。优选的温度是室温。优选的压力是1-3个大气压。可供选择的还原剂可以是硼氢化钠或金属氢化物，如氰基硼氢化钠。适合于与氢化物还原剂一起使用的溶剂取决于所使用的具体氢化物，这对于精通本技术的人们来说是熟知的。适用的溶剂包括醇，例如乙醇或甲醇。
本方法可能会产生中间体亚胺化合物，这种化合物在所述条件下可以还原成式I化合物。
式II化合物可通过已知方法，例如通过“药物化学杂志”(J.MedChem.)，1987，30，1116中所述方法制备。
式III的醛可用许多本身已知的方法制备。例如，可以在甲苯中用DIBAL还原异噻唑烷二氧化物(如在实例1c中那样)；可以用70％乙酸水溶液使缩醛水解(如在实例2b中那样)；以及可以在甲苯中用DIBAL使酯类还原(如在实例3d中那样)。实例中叙述了某些前体化合物的具体合成方法，这些方法适用于各种目的化合物的合成。
式III的醛也可以从相应的醇通过用DMSO、DCC和磷酸酐，或用氯铬酸吡啶鎓盐或重铬酸吡啶鎓盐进行部分氧化而制得。
本发明还提供制备式I化合物的另一种方法，包括使式IV化合物选择性还原：
其中p、q、r、R、X和Y的定义如上所述。
适用的还原剂包括亲电子还原剂，例如乙硼烷和铝烷(氢化铝)，或亲核还原剂，例如复合金属氢化物，如氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠。优选的还原剂是乙硼烷。溶剂对于反应条件必须是惰性的。优选非质子传递溶剂，例如，四氢呋喃、乙醚或1，2-二甲氧基乙烷，反应可以在约0℃-约100℃温度下进行，优选在回流温度下进行。
式IV化合物可通过传统方法使式II的胺和适当的式V的酸或相应的酰氯发生偶联来制备：
Figure A0013705100082
例如，该偶联反应可采用Sheehan和Hess的方法(J.Am.Chem.Soc.，1955，77，1067)在二环己基碳化二亚胺的存在下进行，或采用Staab，Angew在Chem.Int.Ed.Engl.，1962，1，351中所述方法在1，1′-碳酰二咪唑的存在下进行，或按照实例1e的程序在六氟磷酸溴三吡咯烷子基磷鎓的存在下在溶剂如DMF中进行。该反应过程所需要的酸可按照实例1b的程序由相应的酯在含水甲醇中用氢氧化锂进行水解制得。实例1a、2d、3d、4f、5d、6d、7d、8d和9d描述了形成酯类的具体方法，这些方法可适用于制备其它酯类，用来进一步形成与式II的胺进行偶联的酸类。酰氯可通过酸与例如草酰氯或亚硫酰氯在甲苯中在室温至回流的温度下进行反应来制备。
本发明的化合物也可采用几种其它方法制备。
式II的化合物，或其盐、酯或酰胺与式VI的烷基化剂的烷基化反应就是这样的一种方法：
Figure A0013705100091
其中p、q、r、R、X和Y的定义如上所述，L代表适当的离去基团，例如卤素，如氯、溴或碘，或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基。
该反应可以例如在碱，例如无机碱，如碳酸钠或碳酸钾，或有机碱，如三乙胺、N，N′-二异丙基乙胺或吡啶的存在下进行。
该反应可以在溶剂中，例如在醚，如四氢呋喃或二噁烷，酮如丁酮或甲基·异丁基酮，取代的酰胺如二甲基甲酰胺，或氯代烃如氯仿中，在环境温度至溶剂的回流温度下进行。优选在环境温度下进行反应。
式VI的烷基化剂可用精通本技术的人员已知的方法从相应的醇(即其中L代表OH的化合物)制备。例如，可让醇与卤化剂反应生成式VI中L代表卤原子的化合物。适用的卤化剂包括，例如，三苯膦-四卤甲烷加合物(如通过三苯膦与四溴化碳反应可方便地就地生成)。该反应可在溶剂如乙腈，或氯代烃如二氯甲烷存在下，在0-30℃范围的温度下进行。
另一种方法是式VII化合物的选择性还原：
Figure A0013705100092
其中p、q、r、R、X和Y的定义如上所述。
适用的还原剂包括亲电子还原剂，例如乙硼烷和铝烷(氢化铝)，或亲核还原剂，例如复合金属氢化物，如氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠。优选的还原剂是乙硼烷。溶剂在反应条件下必须是惰性的。优选的是非质子传递溶剂，例如四氢呋喃、二乙基醚、或1，2-二甲氧基乙烷。反应可以在约0℃至约100℃的温度下进行，优选在回流温度下进行。
式VII化合物可以采用传统方法使胺与酸或酰氯发生偶联反应来制备。例如，可以在二环己基碳化二亚胺或1，1′-碳酰二咪唑或六氟磷酸溴三吡咯烷子基磷鎓存在下进行偶联反应，如上面关于式IV化合物所述的那样。偶联反应所需要的胺可以通过使式VI的化合物(式中L代表适当的离去基团，例如氯或溴等卤素)与邻苯二甲酰亚胺在碱的存在下进行反应来制备。然后用水合肼的乙醇溶液处理所生成的酰亚胺就得到离去基团被氨基取代了的式VI化合物。
在上述反应过程中，有必要保护存在于起始原料中的任何官能团，如羟基或氨基。适用的保护基及其消除方法，例如可参阅John Wileyand Sons公司，1991年出版的“有机合成中的保护基”一书，作者T.W.格林和P.G.伍茨。
制备式I化合物的另一种方法包括从其中有一个或多个官能团受到保护的相应的受保护的式I化合物中消除保护基，且如果希望或有必要的话，可将所生成的式I化合物转化成其药物上可接受的盐、酯或酰胺，或者，反之亦然。
药物上可接受的盐可通过例如使式I化合物与适当的酸在适当溶剂存在下进行反应来制备。
式I化合物的药物上可接受的酯可用传统技术，如酯化或酯基转移的方法制备。
式I化合物的药物上可接受的酰胺可用传统技术，如使式I化合物与酸或酰氯反应来制备。
式IV的中间体是新的，因此，按照本发明的进一步方面，是提供式IV的化合物：
Figure A0013705100111
式中p、q、r、R、X和Y的定义如上所述。
上面定义的式VII的中间体也是新的，因此按照本发明也提供了这种化合物。
此外，上面定义的式III的醛是新的，因而本发明也提供这种化合物。
还有，式V的酸及相应的酰氯是新的，因此本发明也提供了这种化合物。
式I化合物及其盐、酯和酰胺都是多巴胺DA2-受体激动剂。试验化合物对牛垂体膜中DA2受体结合点的结合亲和力可从〔3H〕-N-正丙基去甲阿朴吗啡和〔3H〕-螺环哌啶酮分别在不存在或存在不可水解的GTP类似物的条件下的位移来测定，参阅D.R.Sibley，A.DeLean和I.Creese：前垂体多巴胺受体，D-2多巴胺受体可互换高低亲和力状态的实验，生物化学杂志(J.Biol.Chem.，1982，257(11)，6351-6361。DA2-受体亲和力也可以在一种官能筛中，即兔分离的耳动脉中得到证实，参见Brown和O′Connor：“英国药理学杂志”(Br.J.Pharmacol.)，1981，73，189P。本发明的化合物也是β2-肾上腺素能受体激动剂。这种活性可以在分离的豚鼠气管中得到证实，参见I.GDougall，D.Harper，D.M.Jackson，和P.Leff：“英国药理学杂志”，1991，104，1057。α1-受体活性可用本文药理实例中所述的兔分离的耳动脉筛来分析。
因此式I化合物及其盐、酯和酰胺表明可用于治疗气道疾病方面，包括诸如气喘，包括支气管性气喘、应变性气喘、内因性气喘(例如晚期气喘和气道反应性过度)，和支气管炎等病症(参阅，例如英国专利号2022078和英国药理学杂志，1987，24，4983)。
式I化合物及其盐、酯和酰胺也表明可用于治疗其它各种病症，如炎症和应变性皮肤病，癌症如小细胞肺癌、充血性心力衰竭和青光眼。
这里所使用的“治疗”一词包括疾病的预防和疾病症状的减轻。
因此，本发明的再一个方面是提供式I化合物或其药物上可接受的盐、酯和酰胺在治疗疾病方面的用途。
另外，还提供式I化合物或其药物上可接受的盐、酯和酰胺在制造用于治疗阻塞性气道疾病，尤其治疗气喘或慢性支气管炎的药物方面的用途。
还有，本发明提供一种治疗气道疾病的方法，该方法包括对患有这种疾病或容易感染这种疾病的病人给药治疗有效量的式I化合物或其药物上可接受的盐、酯或酰胺。
典型的日单元剂量，对于局部给药，可为例如1μg-10mg，优选10-500μg，例如分成2-3次给药，对于口服给药，可为10μg-100mg，优选100μg-10mg，例如分2-3次给药。
式I化合物或其盐、酯和酰胺本身可以直接使用，或以适当的药物组合物形式使用。
可以通过吸入法以及其它途径给药，例如通过口服或经静脉内给药。
对鼻腔或肺部给药可以通过适当的吸入器来实现。
例如可以用计量式剂量吸入器装置来给药分散于适当喷射剂且加有或不加额外赋形剂如乙醇、表面活性剂、润滑剂和稳定剂的所述化合物。
适用的喷射剂包括烃、氯氟烃和氟代烷烃喷射剂，或任何这些喷射剂的混合物。特别优选的喷射剂是P134a和P227，其中每一种都可单独使用或与其它喷射剂和/或表面活性剂和/或其它赋形剂一起组合使用，例如互相组合使用。
喷雾的水悬浮液，或优选溶液，不管含有或不含适当的pH和/或色调调节剂，也都可以以单元剂量或多剂量形式使用。
可以用干粉吸入器来投药这种化合物，这种化合物可以单独给药，或与药物上可接受的载体组合给药，在后一种情况下，既可以以微细粉末形式也可以以有序混合物形式给药。干粉吸入器可以是单剂量或多剂量，且可以使用干粉或含干粉的胶囊。
计量式剂量吸入器、喷雾器及干粉吸入器等设备都是众所周知的，而且各种这类设备都可以买到。
下列实例说明本发明，但决不限制本发明。实例中的温度是指摄氏度。必要时，在氮或氩的惰性气氛中进行反应。必要时，通常采用装有BDSC-18反相硅胶的Novapak、Bondapak或Hypersil色谱柱来进行制备HPLC分离。闪色谱用Fisher Matrix 60硅胶(35-70微米)进行。
实例1
3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]丙磺酰胺盐酸盐
a)3-[2-(2-苯基乙氧基)乙基氨基磺酰]丙酸甲酯
2-(2-苯基乙氧基)乙胺1(1.95g)在室温下在二氯甲烷中搅拌。然后依次加入三乙胺(3.36ml)和3-(氯磺酰)丙酸甲酯2，混合物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，依次用稀盐酸和水洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空脱除溶剂后得到一种浅黄色油，该油用闪色谱法(01％乙醇∶二氯甲烷作洗脱液)提纯得到浅黄色油状的小标题化合物(1.68g)。质谱：FAB 316(M+H)；1H nmr(360MHz CDCl3)δ：2.75(2H，t)，2.85(2H，t)，3.18-3.35(4H，m)，3.46-3.57(2H，m)，3.60-3.77(5H，m)，4.44(1H，brt)，7.12-7.35(5H，m)1Chem.Ber.，1964，97，510-519.2J.Am.Chem.Soc.，1950，72，128-132.
b)3-〔2-(2-苯基乙氧基)乙基氨基磺酰〕丙酸
步骤a)的产物(1,68g)溶于甲醇(30ml)中。加入氢氧化锂(0.45g)的水(30ml)溶液，所得混合物在室温下搅拌过夜。加入水，混合物用乙醚洗涤。水层用稀盐酸酸化，然后用乙醚萃取。醚萃取物依次用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空脱除溶剂后得到白色固体状小标题化合物(0.97g)，无需进一步提纯就可使用。mp：80-82℃质谱：ESI300(M-H)；1H nmr(360MHz，CDCl3δ：2.77-2.95(4H，m)，3.20-3.47(4H，m)，3.51-3.58(2H，m)，3.69(2H，t)，4.66(1H，t)，7.18-7.38(5H，m).
c)2-〔2-(2-苯基乙氧基)乙基〕-3-异噻唑烷酮-1，1′-二氧化物
步骤b)的产物(34g)溶于二甲基甲酰胺(200ml)中。在搅拌下向该溶液中加入1，1′-碳酰二咪唑(20.12g)，所得混合物搅拌2小时。加入三乙胺(15.7ml)，混合物在室温下搅拌60小时。将混合物倒入稀盐酸中然后用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有机萃取物先后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空脱除溶剂后得到一种浅黄色油状物，该油状物用闪色谱法(50％乙酸乙酯∶汽油作洗脱液)进一步提纯得到油状小标题化合物(27.4g)。质谱：ESI301(M+NH4)；1H nmr(360MHz，CDl3)δ：2.87(2H，t)，2.99(2H，t)3.51(2H，t)，3.64-3.68(4H，m)，3.76(2H，t)，7.18-7.43(5H，m)
d)3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]丙磺酰胺盐酸盐
将步骤c)的产物(0.62g)置于甲苯(20ml)中搅拌，然后冷却至-70℃。用15分钟时间加入氢化二异丁基铝(1.6ml 1.5M甲苯溶液)，同时保持温度低于-58℃。将混合物搅拌10分钟，此后薄层色谱(TLC)分析表明没有起始原料留下。小心地加入乙酸乙酯(9ml)，同时保持温度低于-60℃。让混合物温热至室温，加入10％酒石酸钠钾水溶液。搅拌1小时后混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，然后真空脱除约70％溶剂，在混合物中加入甲醇(20ml)，再在真空下脱除约70％溶剂，这一操作重复2次以上。该溶液用甲醇(20ml)稀释，然后加入7-(2-氨基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢溴酸盐(0.64g)。用冰醋酸将pH调节至pH4。加入氰基硼氢化钠(0.14g)，接着加入硫酸钠(50mg)，然后将混合物搅拌72小时。加入浓的氢氧化铵水溶液使混合物显碱性。真空脱除挥发物，残留物用闪色谱法(10-25％甲醇的氯仿溶液作洗脱剂)提纯。该物质用反相HPLC法(25％甲醇在0.1％含水三氟乙酸中的溶液作为洗脱液)进一步提纯，转化成盐酸盐后得到白色固体状的标题化合物(0.417g)。mp：205-206°；质谱：FAB480(M+H)；1H nmr(360MHz，d6DMSO)δ：2.00(2H，t)，2.73-2.92(4H，m)，2.96-3.19(8H，m)，3.44(2H，t)，3.60(2H，t)，6.75(1H，d)，6.85(1H，d)，7.13-7.35(6H，m)，8.92(2H，s)，10.41(1H，s)，11.77(1H，s)；分析测定值：C，51.48；H，6.25；N，8.41；S，12.50％理论值C22H29N3O5S2·HCl：C，51.20；H，5.86；N，8.14；S，12.43％
在一种可供选择的方法中，先重复步骤a)和b)，接着进行下面的步骤e)和f)：
e)N-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]-3-[2-(2-苯基乙氧基)乙基氨基磺酰]丙酰胺
步骤b)产物(3.89g)、7-(2-氨基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐(3.22g)和六氟磷酸溴三吡咯烷子基磷鎓(PyBroP)(6.32g)在二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液冷却至-15℃，用5分钟时间滴加二异丙基乙胺(9.0ml)。该溶液在-15℃搅拌5分钟，然后让其在4小时内温热到13℃。用40分钟时间将该混合物滴加到稀盐酸(2N，500ml)中，搅拌过周未后过滤收集固体物。该固体物经真空干燥后得到小标题化合物(4.5g)。
质谱FAB 492(M-H)。
f)3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]丙磺酰胺盐酸盐
用5分钟时间往步骤e)产物(0.28g)的四氢呋喃(2ml)溶液中加入甲硼烷四氢呋喃(2.24ml 1M溶液)。混合物在回流下加热3小时，冷却后小心地加入甲醇(1ml)。真空脱除挥发物，残留物重新溶于甲醇(5ml)中，然后加入浓盐酸(1ml)。再在真空下脱除挥发物。残留物在水和乙酸乙酯之间分配，收集水层，再用乙酸乙酯萃取。加入碳酸氢钠使水层显碱性，然后用氯仿萃取4次。将合并的氯仿萃取物干燥，真空脱除挥发物，经转化成盐酸盐后得到标题化合物(0.070g)。
实例2
N-[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基]-2-(2-苯基乙氧基)乙磺酰胺盐酸盐
a)2-(2-苯基乙氧基)乙磺酰氯
2-(2-苯基乙氧基)乙硫醇(1.0g)在水(40ml)中的悬浮液在搅拌下在5-10℃用20分钟时间用氯气饱和。用氮气流冲洗该混合物以除去任何过量的氯气。然后该混合物用二氯甲烷萃取(2次)，合并的有机萃取物用水洗涤，然后干燥(CaCl2)。真空脱除溶剂后得到一种油，将其与甲苯一起共沸蒸馏得到黄色油状的小标题化合物(1.36g)，无需进一步提纯就可使用。质谱：EI 248/250(M)1H nmr(360MHz，CDCl3)δ：2.90(2H，t)，3.74(2H，t)，3.88(2H，t)，3.99(2H，t)，7.13-7.36(5H，m)
b)N-(2，2-二甲氧基乙基)-2-(2-苯基乙氧基)乙磺酰胺
在搅拌下用5分钟时间往步骤a)的产物(1.0g)在二氯甲烷(20ml)和吡啶(0.358ml)中的溶液中逐滴加入氨基乙醛二甲基缩醛(0.438ml)的二氯甲烷(5ml)溶液，将其进行处理。在室温下将该混合物搅拌2天。混合物用水洗涤后进行干燥(CaCl2)。真空脱除挥发物后得到一种橙色的油，用闪色谱法(乙醚为洗脱液)将其进一步提纯，得到黄色油状的小标题化合物(0.42g)。质谱：335(M+NH4)；1H nmr(360MHz，CDCl3)δ：2.90(2H，t)，3.13(2H，t)3.26(2H，t)，3.38(6H，s)，3.73(2H，t)，3.85(2H，t)，4.38(1H，t)，4.46(1H，t)，7.14-7.35(5H，m).
c)N-[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基]-2-(2-苯基乙氧基)乙磺酰胺盐酸盐
将步骤b)的产物(0.26g)在70％的乙酸水溶液(5ml)中的溶液加热至100℃，保持2小时，此后TLC分析表明没有起始原料留下。真空脱除溶剂。残留物转移到甲醇(10ml)中，在搅拌下往该溶液中加入7-(2-氨基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢溴酸盐(0.238g)、氰基硼氢化钠(0.038g)，和乙酸(1滴)。混合物在室温下搅拌24小时。加入浓氢氧化铵水溶液使混合物呈碱性。真空脱除挥发物，残留物用闪色谱法(在二氯甲烷中17％乙醇作洗脱液)提纯后得到淡黄色胶状物。用反相HPLC(在0.1％三氟乙酸水溶液中含30-45％乙腈的溶液作为洗脱液)将其进一步提纯，经转化成盐酸盐后得到白色粉状的标题化合物(0.080g)。质谱：466(M+H)；1H nmr(360MHz，d6DMSO)δ：2.81-2.90(4H，m)，3.04-3.09(4H，brd)，3.26-3.28(2H，m)，3.24(2H+H2O)，3.63(2H，s)，3.74(2H，t)，6.78(1H，d)，6.87(1H，d)，7.19-7.30(5H，m)，7.43(1H，t)，9.10(2H，s)，10.16(1H，s)，11.78(1H，s)；分析实测值：C，49.35；H，5.69；N，8.30；S，11.94％理论值C21H27N3O5S2·HCl·0.5H2O；C，49.31；H，5.67；N，8.22；S，12.52％
在一个可供选择的方法中，重复步骤a)，接着进行下面的步骤d)至g)：
d)[2-(2-苯基乙氧基)乙磺酰氨基]乙酸甲酯
在-18℃将甘氨酸甲酯盐酸盐(2.52g)在二氯甲烷(30ml)中的悬浮液进行搅拌，用10分钟时间加入二异丙基乙胺(8ml)。用10分钟时间往所得混合物中滴加步骤a)的产物(2.64g)的二氯甲烷(10ml)溶液，保持温度低于-5℃。撤除冷却浴，在搅拌下让混合物温热至室温。再经过50分钟后，混合物用5％硫酸氢钾水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空脱除挥发物后得到棕色油状的小标题化合物(58.5g)。质谱：FAB 302(M+H)1H nmr(360MHz，CDCL3)：2.90(2H，t)，3.36(2H，t)，3.72-3.85(7H，m)，3.96(2H，t)，4.70(1H，brs)，7.20-7.31(5H，m).
e)2-[(2-苯基乙氧基)乙磺酰氨基]乙酸
步骤d)产物(3.2g)的甲醇(30ml)溶液在冰浴中冷却，并用氢氧化锂水合物(1.06g)的水(7ml)溶液处理5分钟。撤除冷却液，将混合物搅拌16小时。混合物用浓盐酸(3ml)酸化，然后真空浓缩至大约15ml。残留物与碳酸氢钠混合，用乙醚萃取。水相再用饱和硫酸氢钾水溶液酸化，用乙醚萃取。萃取物用MgSO4干燥，真空脱除挥发物后得到固体物。该产物用二氯乙烷-甲苯混合物进行重结晶，进一步提纯，得到结晶状固体小标题化合物(1.57g)。质谱：FAB 288(M+H)；1H nmr(360 MHz，CDCL3)：2.90(2H，t)，3.32(2H，t)，3.74-3.78(4H，m)，3.89(2H，t)，4.66(1H，t)，7.20-7.33(5H，m)，8.07(1H，brs).
f)N-〔2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基〕-2-〔2-(2-苯基乙氨基)乙磺酰氨基〕乙酰胺
将步骤e)产物(70g)的二甲基甲酰胺(605ml)溶液冷却至-10℃，然后加入1，1′-碳酰二咪唑(39.5g)。混合物搅拌119分钟后加入7-(2-氨基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐(68.87g)，接着用3分钟时间滴加三乙胺(34ml)，并使温度保持在-10℃，在-10℃再经过10分钟后，让混合物温热至室温，并搅拌24小时。然后将混合物滴加到稀盐酸(2N，1870ml)中，该含水混合物用乙酸乙酯萃取。有机物依次用稀盐酸的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空脱除挥发物后得到泡沫状小标题化合物(92.21g)。质谱：FAB 480(M+H)；1H nmr(360MHz，d6DMSO)：2.61(2H，t)，2.81(2H，t)，3.29-3.32(4H，m重叠水)，3.56(2H，s)，3.61(2H，t)，3.74(2H，t)，6.70(1H，d)，6.80(1H，d)，7.16-7.53(5H，m)，8.03(1H，brt)。
g)N-[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基]-2-(2-苯基乙氧基)乙磺酰胺盐酸盐
将步骤f)产物(38.7g)的四氢呋喃(200ml)溶液置于丙酮/冰浴中冷却，然后用30分钟时间加入硼氢化锂(727ml，2.0M四氢呋喃溶液)，经过15分钟后撤除冷却浴，加入三甲基甲硅烷基氯(205ml)，在室温下继续搅拌162小时。将混合物冷却至-20℃，小心地加入甲醇。加完之后，再加入50ml用氯化氢饱和了的甲醇，然后让混合物温热至室温。1小时后，混合物在回流下加热30分钟，然后冷却，真空脱除挥发物。加入水(400ml)，将烧瓶充分振动，然后放入丙酮/冰浴中静置30分钟，倾析出水。加入另外的水(100ml)，并重复此过程。然后将留入的半固体物质溶解在热乙醇(40ml)中，用活性炭(3g)处理，搅拌1小时。将混合物过滤，真空脱除溶剂。残留物再溶解在热乙醇(80ml)中，令其在室温下静置16小时。然后用刮勺将沉淀出的结晶弄松并打碎，回荡并令其再静置16小时。然后过滤收集固体物，依次用乙醇和乙醚洗涤，然后真空干燥得到标题化合物(23g)。
实例3
3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(5-甲基-2-噻吩基)乙氧基]乙基]丙磺酰胺盐酸盐
a)2-[2-(5-甲基-2-噻吩基)乙氧基]乙酸
将氢化钠(0.622g)悬浮于无水二甲基甲酰胺(5ml)中，逐滴加入2-(5-甲基-2-噻吩基)乙醇(1.0g)的无水二甲基甲酰胺(5ml)溶液，进行处理。混合物在室温在氮气保护下搅拌2小时，然后加入氯乙酸(0.664g)的无水二甲基甲酰胺(5ml)溶液。混合物在室温下搅拌过夜。真空脱除挥发物，残留物用水骤冷，用乙酸乙酯萃取。水层用稀盐酸调节至pH2，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空脱除溶剂后得到棕色油状物(1.51g)，无需进一步提纯就可使用。质谱：200(M)；1H nmr(360MHz，CDCl3)δ：2.45(3H，s)，3.05-3.09(2H，t)，3.75-3.83(2H，t)，4.17(2H，s)，6.56(1H，d)，6.63(1H，d)
b)2-[2-(5-甲基-2-噻吩基)乙氧基]乙酰胺
步骤a)的产物(6.48g)溶于甲苯(55ml)中，在室温下在氮气保护下滴加草酰氯(2.877ml)。加入1滴二甲基甲酰胺，将混合物搅拌3小时，此后TLC分析表明起始原料已完全消失。真空脱除挥发物，得到棕色油状物(6.7g)，在搅拌下将其逐滴加入到0℃的浓氢氧化铵溶液(50ml)中。让混合物温热至室温，搅拌4小时，沉淀出棕色固体物。过滤收集该固体物，用水洗涤得到小标题化合物(2.02g)。质谱：200(M+H)；1H nmr(360MHz，CDCl3)δ：2.45(3H，s)，3.04(2H，t)，3.73(2H，t)，3.97(2H，s)，5.61(2H，brs)，6.57(1H，d)，6.63(1H，d).
c)2-[2-(5-甲基-2-噻吩基)乙氧基]乙胺
在搅拌下将甲硼烷-四氢呋喃溶液(1.0M，在THF中，21.7ml)滴加到步骤b)产物(1.25g)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中。在惰性气氛中回流加热反应5小时。将反应冷却，小心地加入甲醇(10ml)。真空脱除溶剂，残留物溶于甲醇(100ml)中，往其中加入浓盐酸(比重1.18，0.45ml)。该溶液在回流下加热15分钟，然后在真空下脱除溶剂。残留物用闪色谱法(二氯甲烷∶5％甲醇作为洗脱液)提纯，得到白色固体状小标题化合物(0.916g)。质谱：186(M+H)；1H nmr(360MHz，CDCl3)δ：2.45(3H)，s)，3.04(2H，t)，3.73(2H，t)，3.97(2H，s)，5.61(2H，brs)，6.57(1H，d)，6.63(1H，d).
d)3-[2-[2-[2-(5-甲基-2-噻吩基)乙氧基]乙基氨基磺酰]丙酸甲酯
盐酸盐形式的步骤c)产物(1.50g)在氮气保护下在二氯甲烷(25ml)中搅拌。加入三乙胺(2.21ml)，接着再加入3-(氯磺酰)丙酸甲酯(1.18g)。混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用另外量的二氯甲烷稀释，有机物先用稀盐酸后用水进行洗涤，然后干燥(MgSO4)将混合物过滤，真空脱除挥发物得到油状小标题化合物(1.4g)。质谱：336(M+H)；1H nmr(360MHz，CDCL3)δ：2.38(3H，s)，2.80(2H，t)，3.00(2H，t)，3.26-3.36(4H，m)，3.56(2H，t)，3.64(2H，t)，3.72(3H，s)，4.71(1H，t)，6.57(1H，d)，6.60(1H，d).
e)3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(5-甲基-2-噻吩基)乙氧基]乙基]丙磺酰胺盐酸盐
在氮气保护下将步骤d)的产物(0.60g)溶解在甲苯(30ml)中并冷却到-78℃。逐滴加入氢化二异丁基铝(在甲苯中1.5M，1.78ml)，混合物在-78℃保持10分钟。先用乙酸乙酯，后用10％酒石酸钠钾水溶液使反应终止。让混合物温热至室温，搅拌1小时后用甲苯萃取3次。合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后在真空下脱除约70％溶剂。在混合物中加入甲醇(20ml)，再在真空下脱除约70％溶剂，此操作重复2次以上。该溶液用甲醇(20ml)稀释，然后加入7-(2-氨基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐(0.516g)。用冰醋酸将pH调节至pH4。加入氰基硼氢化钠(0.114g)，混合物在氮气下搅拌2小时。加入浓氢氧化铵水溶液使混合物呈碱性。真空脱除挥发物，残留物用闪色谱法(5-20％甲醇∶二氯甲烷作洗脱液)提纯。所得物质用HPLC(25-85％甲醇，在0.1％三氟乙酸水溶液中，作为洗脱液)进一步提纯，转变成盐酸盐后得到白色固体标题化合物(0.12g)。mp：210-212°；质谱：FAB 500(M+H)；1H nmr(360MHz，d6DMSO)δ：2.00(2H，q，2.37(3H，s)，2.85(2H，t)，2.93(2H，t)，3.01-3.17(8H，m)，3.46(2H，t)，3.58(2H，t)，6.60(1H，d)，6.65(1H，d)，6.75-6.88(2H，m)，7.31(1H，t)，8.93(2H，s)，10.15(1H，s)，11.7(1H，brs)
实例4
N-[2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]乙基]-3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]丙磺酰胺盐酸盐
a)3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙酸叔丁酯
2-(4-氟苯基)乙醇(20.5g)和Triton-B(2.4ml，40％甲醇溶液)混合在一起，真空脱除甲醇。加入丙烯酸叔丁酯(21.38ml)，该溶液在50℃加热2小时，然后在室温下搅拌过夜。混合物用水稀释后用二乙基醚萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并过滤。真空脱除挥发物后得到小标题化合物(37.91g)，无需进一步提纯就可使用。1H nmr(360MHz，CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.47(2H，t)2.84(2H，t)，3.55-3.69(4H，m)，6.93-6.98(2H，m)，7.15-7.18(2H，m).
b)3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙酸
步骤a)的产物(37.91g)溶于二氯甲烷(50ml)中，加入三氟乙酸。该溶液先在室温下搅拌1小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取(4次)。合并的有机萃取物先用水(4次)后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，及过滤。真空脱除挥发物后得到油状物，将该油置于二乙基醚中，再用碳酸氢钠水溶液萃取(3次)。合并的水层用浓盐酸酸化，然后用乙醚萃取(4次)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)及过滤。真空脱除挥发物后得到小标题化合物(19.95g)，无需进一步提纯就可使用。质谱：212(M)；1H nmr(360MHz，CDCl3)δ：2.62(2H，t)，2.85(2H，t)3.66(2H，t)，3.73(2H，t)，6.94-6.99(2H，m)，7.14-7.18(2H，m)，7.37(1H，brs).
c)2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]乙基异氰酸酯
步骤b)的产物(15.49g)、三乙胺(11.2ml)和二苯基磷酰叠氮(15.7ml)在80℃在氮气下在甲苯(150ml)中加热5小时。让混合物冷却，然后令其在室温下过夜。混合物用水稀释后用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有机萃取物依次用碳酸氢钠水溶液、稀盐酸和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)及过滤。真空脱除挥发物，残留物用闪色谱法(50％乙醚∶异己烷作洗脱液)进一步提纯得到小标题化合物(5.54g)。质谱：209(M)；1H nmr(360MHz，CDCl3)δ：2.89(2H，t).3.38(2H，t)，3.56(2H，t)，3.68(2H，t)，6.95-7.01(2H，m)，7.17-7.21(2H，m)
d)N-[2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
步骤c)的产物(9.0g)溶于甲醇(300ml)中，在搅拌下往其中加入甲醇钠(4.65g)。混合物在室温下搅拌3小时。真空脱除挥发物，残留物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)及过滤。真空脱除挥发物，一部分残留物用闪色谱法(60％乙醚∶异己烷作洗脱液)进一步提纯，得到小标题化合物(0.375g)。质谱：FAB 242(M+H)；1H nmr(360MHz，CDCl3)δ：2.84(2H，t)，3.34(2H，t)，3.49(2H，t)，3.63(2H，t)，3.67(3H，s).6.95-7.00(2H，m)，7.14-7.18(2H，m)，分析实测值：          C，59.1；H，6.83；N，5.83％理论值C12H16FNO3：C，59.74；H，6.68；N，5.81％。
e)2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]乙胺
步骤d)的产物(8.0g)溶于乙二醇中，往其中加入氢氧化钾(48g)和水合肼(8.3ml)。在搅拌下将混合物加热至140℃，保持4小时，然后让其冷却至室温过夜。混合物用水稀释，用乙醚萃取(3次)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)及过滤。真空脱除挥发物，得到小标题化合物(5.36g)。质谱：184(M+H)；1H nmr(360MHz，CDCl3)δ：2.82-2.88(4H，m)，3.47(2H，t)，3.64(2H，t)，6.95-6.99(2H，m)，7.16-7.20(2H，m)
f)2-[2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]乙基氨基磺酰]丙酸甲酯
该小标题化合物(8.32g)是按照实例3d)的方法用2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]乙胺(5.36g)、三乙胺(4.6ml)和3-(氨磺酰)丙酸甲酯(5.6g)在乙醚(150ml)中制备的。mp：49°质谱：334(M+H)；1H nmr(360MHz，CDCl3)δ：2.78-2.87(4H，m)，3.24-3.28(2H，m)，3.34(2H，t)，3.51-3.56(2H，m)，3.65(2H，t)，3.73(3H，s)，6.97-7.01(2H，m)，7.15-7.19(2H，m)；分析实测值：           C，50.52；H，6.24；N，4.16；S，9.40％理论值C14H20FNO5S：C，50.44；H，6.05；N，4.20；S，9.62％。
g)N-[2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]乙基]-3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]丙磺酰胺盐酸盐
按照实例3e)的方法，用3-[2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]乙基氨基磺酰]丙酸甲酯(1.0g)、氢化二异丁基铝(1.5M甲苯溶液，4ml)、7-(2-氨基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐(0.875g)和氰基硼氢化钠(0.354g)制备了该标题化合物(0.092g)。mp：195-7°质谱：FAB 498(M+H)；1H nmr(360MHz，d6DMSO)δ：1.99(2H，q)，2.78-2.87(4H，m)3.04-3.16(8H，m)，3.45(2H，t)，3.59(2H，t)，6.86(1H，d)，6.85(1H，d)，7.01(2H，t)，7.26-7.31(3H，m)，8.90(2H，s)，10.15(1H，s)，11.77(1H，brs)；分析实测值：C，49.01；H，5.74；N，7.96；S，11.50％理论值C22H29FN3O5S2·HCl·0.5H2O：C，49.48；H，5.47；N，7.87；S，12.01％
实例5
N-[2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]乙基]-3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]丙磺酰胺盐酸盐
a)2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]乙酸
2-(4-氯苯基)乙醇(10g)在50％氢氧化钠水溶液(70ml)中搅拌，加入溴化四丁胺(1.4g)，然后将混合物搅拌1小时。加入溴乙酸叔丁酯(28.6ml)的甲苯(140ml)溶液，继续搅拌18小时。加入水(50ml)，2小时后将混合物置于冰中冷却，用浓盐酸酸化至pH1。分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空脱除溶剂得到浅黄色油。将该油溶解在二氯甲烷(100ml)中，加入三氟乙酸(100ml)，混合物在回流下加热1小时。真空脱除挥发物，将残留物溶于氢氧化钠中，用乙酸乙酯洗涤。水层用浓盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)，真空脱除挥发物得到米色固体状小标题化合物(16.4g)，无需进一步提纯就可使用。
质谱：EI 214/6(M)。
b)2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]乙酰胺
步骤a)的产物(16.4g)溶于甲苯(300ml)中，在室温下在氮气保护下逐滴加入草酰氯(13ml)。将混合物搅拌1小时，然后加入二甲基甲酰胺(0.3ml)。再经过2小时后真空脱除溶剂，得到棕色油状物，在搅拌下将其滴加到氢氧化铵浓溶液(60ml)中。过滤收集沉淀出来的固体物，用水和异己烷洗涤，得到小标题化合物(6.6g)。Mp.106-9℃，质谱：FAB 214/6(m+H)；1H nmr(360MHz，CDCl3)；2.89(2H，t)，3.73(2H，t)，3.93(2H，s)，5.87(1H，brs)，6.22(1H，brs)，7.16(2H，d)，7.28(2H，d).
c)2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]乙胺
步骤b)的产物(6g)分批加入到搅拌着的甲硼烷四氢呋喃溶液(1.0M，在THF中，85ml)中。在惰性气氛下加热回流，反应3小时。将反应体系冷却，小心地加入甲醇(10ml)。真空脱除溶剂，残留物重新溶于甲醇(100ml)中，向其中加入浓盐酸(比重1.18，4ml)。将该溶液加热回流30分钟，然后真空脱除溶剂。将残留物溶解于水中，用乙醚洗涤。加入碳酸氢钠，水层用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空脱除挥发物得到油状小标题化合物(5.5g)，无需进一步提纯就可使用。
质谱：EI 200/2(M+H)；
d)3-[2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]乙基氨基磺酰]丙酸甲酯
步骤c)的产物(1.1g)在氮气下置于二氯甲烷(30ml)中搅拌，加入三乙胺(1.52ml)，接着再加入3-(氯磺酰)丙酸甲酯(2.04g)。混合物在室温下搅拌3小时。真空脱除挥发物，残留物在硅胶上用闪色谱法(60％乙醚/汽油)提纯，得到油状小标题化合物(1.1g)。质谱：FAB 350/2(m+H)；1H nmr(360MHz，CDCl3)；2.80(2H，t)，2.82(2H，t)，3.26(2H，q)，3.33(2H，t)，3.54(2H，t)，3.67(2H，t)，3.72(3H，s)，4.63(1H，t)，7.14(2H，d)，7.27(2H，d)
e)N-[2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]乙基]-3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]丙磺酰胺盐酸盐
在氮气下将步骤d)的产物(1.1g)溶于甲苯(50ml)中，并冷却至-78℃。逐滴加入氢化二异丁基铝(1.5M的甲苯溶液，2.6ml)，混合物在-78℃保持10分钟。用在甲醇中的10％盐酸终止反应，让混合物冷却至室温。将混合物倒入到10％盐酸中，然后用乙醚萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，然后用硫酸镁干燥，再在真空下脱除约70％溶剂。往混合物中加入甲醇(20ml)，再真空脱除约70％溶剂，此操作过程重复2次以上。然后用甲醇(20ml)将该溶液稀释，接着加入7-(2-氨基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐(0.92g)。用冰醋酸将pH调节至pH4。加入氰基硼氢化钠(0.247g)，在氮气下将混合物搅拌2小时。加入浓氢氧化铵水溶液，使混合物呈碱性。真空脱除挥发物，残留物用闪色谱法(2.5-10％甲醇/二氯甲烷)提纯。所得物质用反相HPLC法进一步提纯，用50％-100％甲醇在0.1％三氟乙酸水溶液中的混合液作洗脱液，转化成盐酸盐后得到白色固体状标题化合物(0.089g)。Mp.190-3℃；质谱：FAB 514/6(M+H)；1H nmr(360MHz.，d6DMSO)1.99(2H，m)，2.82(4H，m)，3.12(8H，m)，3.45(2H，t)，3.60(2H，t)，6.76(1H，d)，6.87(1H，d)，7.30(5H，m)，8.87(2H，brs)，10.14(1H，s)，11.77(1H，brs)；分析实测值：C，46.68；H，5.55；N，7.47；S，10.86％。理论值C22H28N3O5S2·HCl·H2O：C，46.47；H，5.50；N，7.39；S，11.28％。
实例6
3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙磺酰胺盐酸盐
a)2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙酸
将2-(4-甲基苯基)乙醇(8.16g)置于50％氢氧化钠水溶液(25ml)中搅拌。加入溴乙酸叔丁酯(9.05ml)的甲苯(30ml)溶液和溴化四丁铵(2.2g)，将混合物搅拌18小时。依次加入冰水(100ml)和乙醇，分离出有机层，水层用盐酸酸化。酸化后的水溶液用乙醚萃取，萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空脱除溶剂后得到白色固体状小标题化合物(1.1g)，无需进一步提纯就可使用。1H nmr(360MHz，CDCl3)；2.32(3H，s)，2.91(2H，t)，3.77(2H，t)，4.10(2H，S)，7.11(4H，m)
b)2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙酰胺
按照实例1步骤b)的程序，用2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙酸(1.1g)、草酰氯(1.44g)、浓氢氧化铵(20ml)和甲苯(40ml)制备了该小标题化合物(0.77g)。
mp106-7℃，
质谱FAB 194(M+H，100)。
c)2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙胺盐酸盐
按照实例5步骤c)的程序，用2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙酰胺(5.79g)、甲硼烷-四氢呋喃溶液(1.0M，四氢呋喃中，75ml)和四氢呋喃(40ml)制备了该小标题化合物(6.25g)。质谱：FAB 180(M+H，100)；1H nmr(360MHz，CDCl3)；2.30(3H，s)，2.87(2H，t)，3.17(2H，d)，3.65-3.73(4H，m)，7.11(4H，m)，8.30(2H，brs)
d)3-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基氨基磺酰]丙酸甲酯
按照实例5步骤d)的程序，用2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙胺盐酸盐(3.5g)、三乙胺(4.74ml)、3-(氯磺酰)丙酸甲酯(3.08g)和二氯甲烷(80ml)制备了该小标题化合物(2.49g)。
质谱：FAB 330(M+H，119(100))。
e)3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙磺酰胺盐酸盐
按照实例5步骤e)的程序，用3-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基氨基磺酰]丙酸甲酯(2.49g)、氢化二异丁基铝(1.5M的甲苯溶液，7.5ml)、7-(2-氨基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐(2.2g)和氰基硼氢化钠(0.48g)制备了标题化合物(0.2g)。m.p.213-5℃；质谱：FAB 494(M+H)；1H nmr(360MHz.，d6DMSO)1.99(2H，m)，2.25(3H，s)，2.74-2.84(4H，m)，3.06-3.15(8H，m)，3.45(2H，t)，3.57(2H，t)，6.75(1H，d)，6.87(1H，d)，7.10(4H，m)，7.30(1H，t)，8.61(2H，s)，10.11(1H，s)，11.77(1H，brs).
实例7
3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-(2-苯基-1-丙氧基)乙基]丙磺酰胺盐酸盐
a)2-(2-苯基-1-丙氧基)乙酸
按照实例6步骤a)的程序，用2-苯基-1-丙醇(13.6g)、溴乙酸丁酯(19.5g)、溴化四丁胺(3.2g)、甲苯(70ml)和50％氢氧化钠水溶液(25ml)制备了该小标题化合物(14.95g)。1H nmr(360MHz，CDCl3)；1.32(3H，d)，3.08(1H，m)，3.67(2H，t)，4.07(2H，S)，7.23-7.34(5H，m)
b)2-(2-苯基-1-丙氧基)乙酰胺
按照实例5步骤b)的程序，用2-(2-苯基-1-丙氧基)乙酸(5.0g)、草酰氯(4.5ml)、浓氢氧化铵(20ml)和甲苯(30ml)制备了该小标题化合物(4.39g)。质谱GC 134(M-59)；1H nmr(360MHz，CDCl3)；1.31(3H，d)，3.05(1H，m)，3.61(2H，m)，3.90(2H，q)，7.22(3H，m)，7.33(2H，m)
c)2-(2-苯基-1-丙氧基)乙胺盐酸盐
按照实例5步骤c)的程序，用2-(2-苯基-1-丙氧基)乙酰胺(3.86g)、甲硼烷-四氢呋喃溶液(THF中1.0M，50ml)和四氢呋喃(40ml)制备了该小标题化合物(3.58g)。
质谱GC 180(M+H)。
d)3-[2-(2-苯基-1-丙氧基)乙基氨基磺酰]丙酸甲酯
按照实例5步骤d)的程序，用2-(2-苯基-1-丙氧基)乙胺盐酸盐(3.58g)、三乙胺(5.65ml)、3-(氯磺酰)丙酸甲酯(3.73g)和二氯甲烷(70ml)制备了该小标题化合物(2.0g)。质谱：GC 224(M-105)；1H nmr(360MHz，CDCl3)；1.27(3H，d)，2.75(2H，t)，3.02(1H，m)，3.20-3.29(4H，m)，3.45-3.56(4H，m)，3.72(3H，s)，4.42(1H，t)，7.21-7.34(5H，m).
e)3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-(2-苯基-1-丙氧基)乙基]丙磺酰胺盐酸盐
按照实例5步骤e)的程序，用3-[2-(2-苯基-1-丙氧基)乙基氨基磺酰]丙酸甲酯(1.01g)、氢化二异丁基铝(1.5M甲苯溶液，3ml)、7-(2-氨基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐(0.89g)和氰基硼氢化钠(0.19g)制备了标题化合物0.164g。m.p.183-4℃质谱：FAB 494(M+H)；分析实测值：C，52.42；H，6.31；N，8.28；S，11.74％理论值C23H31N3O5S2.HCl；C，52.11；H，6.08；N，7.93；S，12.10％。
实例8
3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙磺酰胺盐酸盐
a)2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]乙酸
按照实例5步骤a)的程序，用2-(2-甲基苯基)乙醇(5.0g)、溴乙酸叔丁酯(5.47ml)、溴化四丁胺(0.78g)、甲苯(80ml)、50％氢氧化钠水溶液(40ml)、三氟乙酸(20ml)和二氯甲烷(20ml)制备了该小标题化合物(8.91g)。1H nmr(360MHz，CDC3)；2.34(3H，s)，2.97(2H，t)，3.75(2H，t)，4.13(2H，S)，7.12-7.17(4H，m)8.14(1H，brs)
b)2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]乙酰胺
按照实例5步骤b)的程序，用2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]乙酸(6.726g)、草酰氯(6.22ml)、浓氢氧化铵(60ml)和甲苯(60ml)制备了该小标题化合物(5.02g)。质谱：FAB 194(M+H)；1H nmr(360MHz，CDCl3)；2.22(3H，S)，2.86(2H，t)，3.60(2H，t)，3.80(2H，S)，7.06-7.19(4H，m)，7.25(2H，brs).
c)2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]乙胺盐酸盐
按照实例5步骤c)的步骤，用2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]乙酰胺(5.13g)、甲硼烷-四氢呋喃溶液(THF中1.0M，53.5ml)和四氢呋喃(100ml)制备了该小标题化合物(5.4g)。
质谱：FAB 180(M+H)。
d)3-[2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]乙基氨基磺酰]丙酸甲酯
按照实例5步骤c)的程序，用2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]乙胺盐酸盐(5.4g)、三乙胺(8.73ml)、3-(氯磺酰)丙酸甲酯(4.66g)和二氯甲烷(100ml)制备了该小标题化合物(5.4g)。质谱：FAB 330(M+H)；1H nmr(360MHz，CDCl3)；2.32(3H，s)，2.71(2H，t)，2.91(2H，t)，3.24(2H，t)，3.34(2H，t)，3.53(2H，m)，3.62(2H，t)，3.70(3H，s)，4.64(1H，t)，7.14(4H，m)
e)3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙磺酰胺盐酸盐
步骤d)的产物(2.0g)在氮气下溶于甲苯(100ml)中，并冷却到-78℃。逐滴加入氢化二异丁基铝(1.5M甲苯溶液，6.22ml)，混合物在-78℃保持10分钟。先加乙酸乙酯，再加10％酒石酸钠钾水溶液使反应终止。让混合物温热至室温，搅拌1小时后用甲苯萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后抽真空脱除约70％溶剂。往混合物中加入甲醇(50ml)，再次真空脱除约70％溶剂，此操作过程重复2次以上。该溶液用甲醇(50ml)稀释，然后加入7-(2-氨基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐(1.8g)，用冰醋酸将pH调节至pH4。加入氰基硼氢化钠(0.398g)，混合物在氮气下搅拌18小时。加入浓氢氧化铵水溶液使混合物呈碱性，然后在真空下脱除挥发物。残留物在硅胶上用闪色谱法(1％甲醇/二氯甲烷)提纯。所得物质用反相HPLC进一步提纯，用35％-85％甲醇在0.1％三氟乙酸水溶液的混合液作洗脱剂，转化成盐酸盐后得到白色固体状标题化合物(0.38g)。m.p.184-7℃质谱：FAB 494(M+H)；1H nmr(360MHz.，d6DMSO)1.74-1.77(2H，m)，1.99(2H，t)，2.27(3H，s)，2.79-2.85(4H，m)，3.07-3.16(6H，m)，3.45-3.48(2H，m)，3.55-3.61(2H，m)，6.74(1H，d)，6.88(1H，d)，7.08-7.17(4H，m)，7.32(1H，t)，8.81(1H，s)，10.17(1H，s)，11.77(1H，brs)
实例9
3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-(2-苯硫乙氧基)乙基]丙磺酰胺盐酸盐
a)2-(2-苯硫乙氧基)乙酸叔丁酯
2-苯硫代乙醇(6.1g)、溴乙酸叔丁酯(7.9ml)、溴化四丁胺(1.3g)、甲苯(80ml)和75％氢氧化钠水溶液(40％)在一起搅拌72小时。分离出有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空脱除溶剂后得到该小标题化合物(12.07g)。
质谱：FAB 269(M+H)。
b)2-(2-苯硫乙氧基)乙酰胺
步骤a)的产物(12.07g)溶于二氯甲烷(50ml)中，加入三氟乙酸(50ml)，将混合物搅拌2小时。真空脱除挥发物，残留物溶于碳酸氢钠水溶液中，然后用乙醚洗涤，水层用浓盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯(萃取物)用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，及真空脱除挥发物。残留物溶于甲苯(50ml)中，在室温和氮气下逐滴加入草酰氯。滴加二甲基甲酰胺(0.3ml)，将混合物搅拌45分钟。脱除挥发物后将所得粗酰氯逐滴加入到搅拌着的-10℃氢氧化铵浓溶液(50ml)中。过滤收集沉淀出的固体物，用水和乙醚洗涤，得到该小标题化合物(3.53g)。质谱：FAB 212(M+H)；1H nmr(360MHz，CDCl3)；3.13(2H，t)，3.72(2H，t)，3.95(2H，s)，5.58(1H，brs)，6.56(1H，brs)，7.20-7.39(5H，m)
c)2-(2-苯硫乙氧基)乙胺盐酸盐
按照实例5步骤c)的程序，用2-(2-苯硫乙氧基)乙酰胺(5.5g)、甲硼烷四氢呋喃溶液(THF中1.0M，60ml)和四氢呋喃(60ml)制备了该小标题化合物的盐酸盐(6.0g)。
d)3-[2-(2-苯硫乙氧基)乙基氨基磺酰]丙酸甲酯
按照实例5步骤d)的程序，用2-(2-苯硫乙氧基)乙胺盐酸盐(6g)、三乙胺(4ml)、3-(氯磺酰)丙酸甲酯(5.8g)和二氯甲烷(50ml)制备了该小标题化合物(2.85g)。
质谱：FAB 348(M+105)。
e)3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-(2-苯硫乙氧基)乙基]丙磺酰胺盐酸盐
按照实例8步骤e)的程序，用3-[2-(2-苯硫乙氧基)乙基氨基磺酰]丙酸甲酯(1.4g)、氢化二异丁基铝(1.5M甲苯溶液，3ml)、7-(2-氨基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐(1.2g)和氰基硼氢化钠(0.3g)制备了标题化合物(0.106g)。m.p.193-4℃；质谱：FAB 512(M+H)；1H nmr 360MHz.，d6DMSO)2.06(2H，m)，2.85(2H，m)，3.08(6H，m)，3.15(4H，m)，3.46(2H，t)，3.59(2H，t)，6.76(1H，d)，7.19(1H，m)，7.31-7.36(4H，m)，9.06(2H，s)，10.17(1H，s)，11.78(1H，br).
药理学实例
上述实例的化合物对牛垂体膜中DA2受体结合点的结合亲和力可从〔3H〕-N-正丙基去甲阿朴吗啡和〔3H〕-螺环哌啶酮分别在不存在或存在不可水解的GTP类似物的条件下的位移来测定，参阅D.R.Sibley，A.DeLean和I.Creese：前垂体多巴胺受体，D-2多巴胺受体可互换高低亲和力状态的实验，生物化学杂志(J.Biol.Chem.，1982，257(11)，6351-6361。
DA2-受体亲和力也可以在一种官能筛中，即兔分离的耳动脉中得到证实，参见Brown和O′Connor：“英国药理学杂志”(Br.J.Pharmacol.)，1981，73，189P。
β2-肾上腺素能受体活性可以在分离的豚鼠气管中得到证实，参见I.G.Dougall，D.Harper，D.M.Jackson，和P.Leff：“英国药理学杂志”，1991，104，1057。
α1-受体活性可用如下方法在兔分离的耳动脉中测定。
兔分离耳动脉
雄性NZW家兔(2.5-3.0kg)用静脉注射戊巴比妥钠(60mg/kg)的方法宰杀。割下双耳。露出中耳动脉附近部分，套上聚丙烯套管(0.75mm外径)。动脉取下后，清除其上的粘连组织，制备6个5mm宽的环，保存环形平滑肌。将组织固定在置于20ml含有组成(mM)如下的Krebs溶液的器官浴(Organ baths)中的细钨丝勾上(直径0.25mm)：NaCl 111.56、NaHCO3 25.00、KCl 5.36、NaH2PO40.89、MgSO4 1.18、葡萄糖11.10和CaCl2 2.55。在Krebs溶液中加入可卡因(30μM)和丙醇(Propanolol，1μM)以分别阻滞神经元的吸收和β-受体。同时也加入抗坏血酸盐(100μM)以防止儿茶酚胺氧化。该溶液保持在37℃，并连续通入由95％ O2和5％ CO2组成的气体。上部的钨丝勾连接到Ormed力位移传感器上，下部的钨丝勾连接到浴中固定的支承件上。等同力的变化记录在Advance Bryans AB500平板记录器上。
实验
概要
各实验开始时，对每个组织施加1.0g的力。在约60分钟的稳定化期间，将该力复原2次或3次，直到其保持恒定为止。与此同时，随着力的复原，该浴也被洗得模糊了。用激动剂累计添加量对0.5log10增加量作图，得到激动剂浓度一效应，即E/[A]，曲线。以标准激动剂最大响应的百分数记录响应(收缩率)。
激动作用的量化
用脱羟肾上腺素作为标准激动剂。首先作出脱羟肾上腺素的E/[A]曲线。然后洗出脱羟肾上腺素，再作出试验化合物的E/[A]曲线。产生激动作用的化合物的响应以对脱羟肾上腺素的最大响应的百分数。相对于脱羟肾上腺素，试验化合物曲线的渐近线值表明了该化合物的固有活性(假定脱羟肾上腺素的固有活性为1)。
P[A50]是激动剂功效的一种度量。它是能产生半最大响应的激动剂浓度的负对数。对于固有活性明显小于1，即≤0.8的化合物而言，可用对比分析方法来计算功效(τ)值和亲和力(pKA)值。这种分析方法假定脱羟肾上腺素在该体系中起一种全激动剂的作用，因此用它来定义操作模式参数Em和n(参阅：Leff等人的“激动剂亲和力和功效的直接计算方法及操作模式的选配”，药理学方法杂志(J.Pharmacol.Methods.)1989，23，225-237)。然后用这些参数对待测的试验化合物进行对比分析。亲和力以pKA表示(能占据50％受体的激动剂浓度的负对数)。
拮抗作用的量化
将不显示出激动作用的化合物作为拮抗剂进行研究，用浓度尽可能高的这种化合物来培养组织，然后作出脱羟肾上腺素曲线，E/[A]曲线。根据这些脱羟肾上腺素曲线与对照的脱羟肾上腺素曲线比较时向右位移的程度就可计算待测试验化合物的亲和力。这种亲和力计算值以pA2值表示(与对照的E/[A]曲线比较，能产生2倍右移的拮抗剂浓度的负对数)。
α1-介导的激动作用的证实
用哌唑嗪作为标准α1拮抗剂。如果试验化合物显示出激动作用，则当达到试验化合物E/[A]曲线的渐近线时加入哌唑嗪(1μM)，观察响应是否相反。如果α1拮抗剂能使试验化合物的响应反过来，那就说明这种激动作用是α1介导的。

Claims (4)

1.式IV的化合物：其中：
X代表-SO2NH-或-NHSO2-；
P、q和r独立地代表2或3；
Y代表任选地被烷基或卤素取代的噻吩基，或任选地被烷基或卤素取代的苯硫基或苯基；和
各个R独立地代表H或烷基。
2.式VII的化合物：
Figure A0013705100022
其中p、q、r、R、X和Y的定义如权利要求1所述。
3.式III的化合物：
Figure A0013705100023
其中p、q、r、R、X和Y的定义如权利要求1所述。
4.式V的化合物：
Figure A0013705100031
其中p、q、r、R、X和Y的定义如权利要求1所述。
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