CN1157375C - 吲哚衍生物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以下通式(I)所示的吲哚衍生物或其药学上认可的盐，它们具有显著而持久的降眼压作用，因而可用作降眼压药物。其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羟基或新戊酰氧基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
Description
技术领域
本发明涉及新的吲哚衍生物及其药学上认可的盐，它们可用作药物。
背景技术
目前已知，例如马来酸噻吗洛尔和异丙基unoprostone等化合物可用作降低
眼压的药物。
最近，开始将盐酸布那唑嗪用作治疗青光眼的药物并获得了广泛的关注，该化合物具有抑制α1-肾上腺素受体的作用(后文称之为α1-抑制作用)，这与前述化合物的作用不同。然而，盐酸布那唑嗪最初是作为治疗高血压的药物。所以，它对血压具有很强的作用，因此怀疑它可能诱导诸如低血压和立位性低血压等副作用。
通常，大多数降低眼压的药物是局部使用的滴眼液。即便如此，其中的活性成分仍会通过血液流动而全身分布，因此可能表现出全身性效应。所以，即使在局部使用时，仍需要尽可能降低全身性副作用。
最好的是，使用后，化合物迅速被眼吸收，并长期作用，从而尽可能局部起效。
所以，就降低眼压而言，最值得推荐的药物是这样的化合物：它具有很强的降低眼压作用，但较少低血压和立位低血压等副作用，使用后迅速被眼吸收并长期有效。
发明内容
本发明涉及以下通式表示的吲哚衍生物或其药学上认可的盐：
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羟基或新戊酰氧基，条件是，当R是2，2，2-三氟乙基时，Y是新戊酰氧基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
本发明涉及包含以下通式所示吲哚衍生物或其药学上认可的盐的药物组合物：
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羟基或新戊酰氧基，条件是，当R是2，2，2-三氟乙基时，Y是新戊酰氧基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
本发明涉及一种降低眼压的药物，其活性成分是以下通式所示的吲哚衍生物或其药学上认可的盐：
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羟基或新戊酰氧基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
本发明涉及一种预防或治疗青光眼或高眼压的药物，其活性成分是以下通式所示的吲哚衍生物或其药学上认可的盐：
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羟基或新戊酰氧基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
本发明涉及一种预防或治疗青光眼或高眼压的方法，这包括给予治疗有效量的以下通式所示吲哚衍生物或其药学上认可的盐：
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羟基或新戊酰氧基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
本发明涉及以下通式所示吲哚衍生物或其药学上认可的盐在制造用于预防或治疗青光眼或高眼压的药物中的用途：
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羟基或新戊酰氧基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
本发明涉及以下通式所示吲哚衍生物或其药学上认可的盐用作预防或治疗青光眼或高眼压的的药物的用途：
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羟基或新戊酰氧基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
本发明还涉及制造用于预防或治疗青光眼或高眼压的药物组合物的方法，其特征在于使用以下通式所示吲哚衍生物或其药学上认可的盐作为主要成分：
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羟基或新戊酰氧基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
具体实施方式
本发明的研究目的是找寻α1-抑制作用强而持久、低血压和立位低血压等副作用少、且眼内渗透性高的药物。结果发现：(R)-1-(3-羟基丙基)-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(后文称之为化合物A)，一种原先作为治疗排尿困难的药物、对尿道收缩具有选择性抑制作用而对血压作用较少的吲哚衍生物(日本专利公开平7-30726)，和盐酸(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(后文称之为化合物B)具有特别强的α1-抑制作用(比盐酸布那唑嗪强70倍)，低血压和立位低血压等副作用较少，而且因为这些化合物渗透到眼内后排除速度很慢，所以估计具有长期作用，因此可作为较好的降低眼压的药物。
而且，因为化合物A和B通过角膜等的膜渗透性差，本发明的目的还在于找寻膜渗透性高但在透过后迅速转化为膜渗透性差的化合物A或B的衍生物。结果出人意料地发现：以下通式所示新戊酸酯衍生物具有很高的膜渗透性，但在透过后被水解酶迅速转化为膜渗透性差的化合物A和B，在滴眼液形式的水性体液中很稳定，因此成为本发明的基础：
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
即，本发明发现化合物A和B具有很强的α1-抑制作用，是优选作为降低眼压药物的化合物。然而，当这些化合物作为滴眼液局部使用时，它们通过角膜的渗透性差，而且在水性体液中的浓度较低。所以，本发明为了在作为滴眼液使用时在水性体液中达到充足的浓度，进行了大量研究。
为了找寻在透过角膜后或在水性体液中分别易于转化成化合物A和B、并能够迅速发挥它们的作用的化合物A和B的衍生物，本发明将化合物A和B转化成各种衍生物，并通过随时间测定在血液中转化为化合物A或B的转化率评价它们被内源性水解酶剪切的难易度。结果出人意料地发现，某些化合物A的酯衍生物在血液中，30分钟后转化为化合物A的转化率非常低，2-乙基丁酸酯衍生物的转化率约为12％，2，2-二甲基戊酸酯衍生物的转化率约为4％，α，α-二甲基苯基乙酸酯衍生物的转化率约2％，2，2-二甲基丁酸酯衍生物的转化率约为6％。而对应的新戊酸衍生物在30分钟后已有约67％转化成了化合物A，2小时后则几乎完全转化。因此，以上通式(Ia)所示的本发明新戊酸酯衍生物不同于其他羧酸酯衍生物，是在角膜或水性体液中非常容易由内源性水解酶转化为化合物A或B的特殊化合物。
然后，本发明随时间测定了滴入家兔眼内后水性体液中的药物浓度，以确认新戊酸酯衍生物的角膜渗透性。例如，将化合物B的盐酸新戊酸酯衍生物滴入眼内后，20分钟后，水性体液中化合物B的浓度比滴化合物B盐酸酯时高约70倍，2小时后高约27倍。因此，以上通式(Ia)所示的本发明新戊酸酯衍生物是角膜渗透性非常优良的长效化合物。
此外，以上实验中，化合物B的新戊酸酯衍生物在透过后或在水性体液中迅速转化为化合物B，甚至于，20分钟后既无法再测到。所以，以上通式(Ia)所示的本发明新戊酸酯衍生物迅速而且优先透过角膜，并能够迅速转化为化合物A或B。所以，是能够确实而迅速地发挥化合物A或B的作用的很好的化合物。实际上，在家兔实验中，已确认：以上通式(Ia)所示的本发明新戊酸酯衍生物表现出了很强而且持久的降低眼压的作用。所以，以上通式(Ia)所示的本发明新戊酸酯衍生物是十分有用的化合物，可作为滴眼液预防或治疗青光源或高眼压。
而且，以上通式(Ia)所示的本发明新戊酸酯衍生物作为滴眼液时，高温下几乎不分解，是非常稳定的化合物。例如，化合物A的新戊酸酯衍生物以水溶液形式在40℃放置1个月，只有约0.1％的该化合物分解成化合物A。与此类似，在70℃，约1.1％的该化合物分解成化合物A。因此，以上通式(Ia)所示的本发明新戊酸酯衍生物在水溶液中是非常稳定的化合物，含此化合物的滴眼液具有非常优良的长期保存稳定性。所以，以上通式(Ia)所示的本发明新戊酸酯衍生物是非常适合作为滴眼液局部使用的化合物。
以上通式(I)所示的本发明化合物可(例如)如下制备：按照常规方法用叔丁氧基羰基之类保护基保护以下通式所示吲哚衍生物的仲氮原子：
其中R和带有(R)标记的碳原子同上所述，在钯碳之类金属催化剂和甲酸铵的存在下氧化吲哚环，制得以下通式所示的吲哚衍生物：
其中P代表氨基保护基；R和带有(R)标记的碳原子同上所述，需要时，在碱存在下与戊酰卤反应，并按照一般方法去除保护基。
在以上本发明通式I化合物中，通式(Ia)所示化合物还可以如下制备：按照常规方法用叔丁氧基羰基之类保护基保护以下通式所示吲哚衍生物的仲氮原子，在碱存在下让所得化合物与戊酰卤反应，制备成以下通式所示的吲哚衍生物：
其中的P，R和带有(R)标记的碳原子同上所述。在钯碳之类金属催化剂和甲酸铵的存在下氧化所得化合物的吲哚环，并按照一般方法去除保护基。
以上本发明通式I所示的化合物可按照一般方法转化为它们的药学上认可的盐。所述盐的例如与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)和有机酸(例如甲酸、乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、苯甲酸、己二酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等)的加酸盐。
在将以上本发明通式I所示化合物及其药学上认可的盐用于治疗时，各种使用形式都可以。其中，优选的是滴眼液等形式的局部使用。可按照常规方法适当配制滴眼液。例如，可如下配制滴眼液：将以上通式(Ia)所示的新戊酸酯衍生物加入消毒纯净水中，通过添加防腐剂、等渗剂和缓冲液等合适的药物添加剂，在需要时加热，溶解，并过滤去除杂尘和/或微生物。
合适的剂量取决于接受治疗的患者的性别、年龄、体重、症状程度等。例如，如果是滴眼液，适宜的是每日1至3次，每次每眼滴0.001-0.5％溶液。
实施例
以下参比实施例、实施例和试验实施例将进一步阐明本发明。本发明并不以此为局限。
参比实施例1
苯甲酸(R)-3-[7-氰基-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2，3-二氢-
1H-吲哚-1-基]丙酯
向碳酸钾(32.3g)的蒸馏水(120ml)溶液中加入乙酸乙酯(120ml)，然后分几批向该混合物中搅拌加入L-酒石酸苯甲酸(R)-3-[5-(2-氨基丙基)-7-氰基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]丙酯(12.0g)。反应1小时后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，用10％碳酸钾水溶液和盐水先后洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，得棕色油状的苯甲酸(R)-3-[5-(2-氨基丙基)-7-氰基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]丙酯(8.98g)。
将所得的苯甲酸(R)-3-[5-(2-氨基丙基)-7-氰基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]丙酯(8.98g)溶于叔丁醇(43ml)。向溶液中加入甲烷磺酸2-(2-乙氧基苯氧基)乙酯(7.02g)和碳酸钠(2.86g)，混合物回流过夜。真空浓缩反应混合物，在残留物中加入碳酸氢钠饱和水溶液，然后用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，硅胶柱层析纯化残留物(洗脱剂：乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇＝100/6)。共沸蒸馏浓缩所得油状物，得棕色油状的苯甲酸(R)-3-[7-氰基-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]丙酯(7.46g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.04(d，J＝6.0Hz，3H)，1.41(t，J＝6.9Hz，3H)，2.10-2.20(m，2H)，2.42(dd，J＝13.6，6.9Hz，1H)，2.63(dd，J＝13.6，6.0Hz，1H)，2.80-3.10(m，5H)，3.50-3.60(m，2H)，3.75(t，J＝7.3Hz，2H)，4.00-4.15(m，4H)，4.40-4.50(m，2H)，6.85-7.00(m，6H)，7.40-7.50(m，2H)，7.50-7.60(m，1H)，8.00-8.10(m，2H)。
比旋光度：[α]D 27＝-14.8°(c＝1.04，甲醇)。
参比实施例2
(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-
吲哚-7-腈
将苯甲酸(R)-3-[7-氰基-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]丙酯(7.23g)溶于甲醇(46ml)，将该溶液加入氢氧化钾(1.54g)的蒸馏水(9.2ml)溶液中。回流加热1小时后，真空浓缩反应混合物。在残留物中加入蒸馏水(100ml)，用乙酸乙酯萃取所得混合物。有饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，将残留物溶于甲苯(30ml)，真空去除甲苯，得浅棕色油状(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-腈(7.46g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05(d，J＝6.0Hz，3H)，1.41(t，J＝6.9Hz，3H)，1.50-1.90(m，1H)，1.85-2.00(m，2H)，2.43(dd，J＝13.6，6.9Hz，1H)，2.63(dd，J＝13.6，6.3Hz，1H)，2.80-3.10(m，5H)，3.50-3.60(m，2H)，3.67(t，J＝7.3Hz，2H)，3.75-3.85(m，2H)，4.00-4.15(m，4H)，6.85-7.30(m，6H)。
比旋光度：[α]D 27＝-19.4°(c＝1.06，甲醇)。
参比实施例3
(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-
吲哚-7-甲酰胺
将(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-腈(5.95g)溶于二甲基亚砜(16.4ml)，在该溶液中加入5N的氢氧化钠溶液(0.25ml)。向该混合物中加入30％过氧化氢(1.55ml)，同时保持内部温度低于25℃，混合物搅拌过夜，内部温度保持在25-30℃。向该反应混合物中加入亚硫酸钠(2.39g)的蒸馏水(82ml)溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。用碳酸氢钠饱和水溶液、蒸馏水和盐水洗涤该乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，残留物经乙酸乙酯重结晶得(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺(4.72g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.07(d，J＝6.2Hz，3H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，1.60-1.85(m，3H)，2.54(dd，J＝13.6，6.5Hz，1H)，2.68(dd，J＝13.6，6.4Hz，1H)，2.85-3.10(m，6H)，3.19(t，J＝6.6Hz，2H)，3.35-3.45(m，2H)，3.75(t，J＝5.4Hz，2H)，3.95-4.20(m，4H)，5.70(bs s，1H)，6.66(br s，1H)，6.80-6.95(m，4H)，7.02(s，1H)，7.16(s，1H)。
比旋光度：[α]D 27＝-15.3°(c＝0.98，甲醇)。
参比实施例4
(R)-N-[2-[7-氨基甲酰基-1-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙
基]-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]]氨基甲酸叔丁酯
将(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺(10.9g)溶于二氯甲烷(100ml)，冰冷却下，向该溶液中搅拌滴加焦碳酸二叔丁酯(5.87g)的二氯甲烷(25ml)溶液。以上条件下搅拌30分钟后，再室温搅拌10分钟。真空浓缩反应混合物，将反应残留物溶于乙酸乙酯(150ml)。依次用10％柠檬酸水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤该溶液，用无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂后得到浅棕色无定形的(R)-N-[2-[7-氨基甲酰基-1-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基]-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]]氨基甲酸叔丁酯(10.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.20-1.50(m，15H)，1.70-1.85(m，2H)，2.50-4.40(m，18H)，5.75(br h，1H)，6.63(br s，1H)，6.80-7.20(m，6H)。
比旋光度：[α]D 27＝-50.4°(c＝1.27，甲醇)。
实施例1
(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(化合物B)
将(R)-N-[2-[7-氨基甲酰基-1-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基]-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]]氨基甲酸叔丁酯(4.93g)溶于甲醇(150ml)，向该溶液中加入10％钯碳(490mg)和甲酸铵(2.96g)。混合物回流加热36小时并冷却后，滤去不溶物。真空去除溶剂，将残留物溶于甲醇(150ml)。向该溶液中加入10％钯碳(490mg)和甲酸铵(2.96g)。混合物回流加热24小时并冷却后，滤去不溶物。真空浓缩滤液，将残留物溶于乙酸乙酯。溶液以水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂后得到白色无定形(R)-N-[2-[7-氨基甲酰基-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基]-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]]氨基甲酸叔丁酯(4.55g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05-1.50(m，15H)，1.90-2.10(m，2H)，2.70-3.00(m，3H)，3.30-3.75(m，4H)，380-4.65(m，7H)，5.75-5.95(m，1H)，6.40-6.65(m，2H)，6.75-7.55(m，7H)。
比旋光度：[α]D 30＝-47.8°(c＝1.05，甲醇)。
将(R)-N-[2-[7-氨基甲酰基-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基]-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]]氨基甲酸叔丁酯(4.45g)溶于异丙醇(50ml)，冰冷却下，搅拌滴加浓盐酸(25ml)。混合物室温搅拌3小时后，冰冷却下，向该混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，氨基丙基硅胶柱层析纯化残留物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到白色无定形(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(1.27g)。用氨基丙基硅胶柱层析进一步纯化残留物(洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇＝7/1)，将两次的纯化产物合并，得到白色无定形(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(2.39g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.11(d，J＝6.3Hz，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.95-2.10(m，2H)，2.70-3.20(m，6H)，3.52(t，J＝5.6Hz，2H)，5.90(br s，1H)，6.38(br s，1H)，6.49(d，J＝3.2Hz，1H)，6.75-6.95(m，4H)，7.11(d，J＝3.2Hz，1H)，7.19(d，J＝1.5Hz，1H)，7.53(d，J＝1.4Hz，1H)。
比旋光度：[α]D 30＝-15.5°(c＝1.02，甲醇)。
实施例2
盐酸(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-
7-甲酰胺(化合物B的盐酸盐)
将(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(862mg)溶于乙醇(5ml)，向该溶液中加入2N的盐酸(985μl)。蒸发去除溶剂，将残留物溶于乙醇(3ml)，向该溶液中加入乙酸乙酯(12ml)。静置混合物，过滤收集所得晶体，得到盐酸(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(821mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，1.26(t， J＝7.0Hz，3H)，1.70-1.85(m，2H)，2.65-2.80(m，1H)，3.20-3.55(m，5H)，3.64(br s，1H)，4.02(q，J＝7.0Hz，1H)，6.45(d，J＝3.1Hz，1H)，6.85-7.15(m，5H)，7.36(d，J＝3.1Hz，1H)，7.49(d，J＝1.3Hz，1H)，7.60(br s，1H)，7.99(br s，1H)，9.05-9.30(m，2H)。
比旋光度：[α]D 30＝-7.8°(c＝1.16，甲醇)。
实施例3
新戊酸(R)-3-[7-氨基甲酰基-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1H-
吲哚-1-基]丙酯(化合物C)
将(R)-N-[2-[7-氨基甲酰基-1-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基]-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(6.24g)溶于无水吡啶(9.4ml)，向该溶液中加入新戊酰氯(1.54ml)。该混合物室温下搅拌过夜，向该反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液。用乙酸乙酯萃取反应混合物，乙酸乙酯层用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，氨基丙基硅胶柱层析残留物(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到无色无定形的新戊酸(R)-3-5-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-7-氨基甲酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]丙酯(4.30g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.15-1.50(m，24H)，1.85-2.00(m，2H)，2.55-3.20(m，6H)，3.30-3.60(m，4H)，3.85-4.40(m，7H)，5.52(br s，1H)，6.80-7.40(m，7H)。
比旋光度：[α]D 27＝-38.3°(c＝1.03，甲醇)。
将新戊酸(R)-3-[5-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-7-氨基甲酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]丙酯(8.53g)溶于甲醇(280ml)，向该溶液中加入10％钯碳(853mg)和甲酸铵(3.97g)。混合物回流13小时，滤去晶体。真空去除溶剂，得到浅绿色无定形的新戊酸(R)-3-[5-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-7-氨基甲酰基-1H-吲哚-1-基]丙酯(8.20g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05-1.50(m，24H)，1.95-2.10(m，2H)，2.70-3.05(m，2H)，3.30-3.75(m，2H)，3.85-4.70(m，9H)，5.66(br s，1H)，6.35-6.50(m，2H)，6.75-7.55(m，7H)。
比旋光度：[α]D 27＝-44.5°(c＝1.06，甲醇)。
将新戊酸(R)-3-[5-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-7-氨基甲酰基-1H-吲哚-1-基]丙酯(7.81g)溶于异丙醇(78ml)，冰冷却下，用10分钟向该溶液中搅拌滴加浓盐酸(39ml)。室温搅拌4小时后，冰冷却下搅拌加入碳酸氢钠粉末，将反应混合物调节至pH8。用水(200ml)稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取。依次用碳酸氢钠饱和水溶液、水和盐水洗涤乙酸乙酯层，并用无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，氨基丙基硅胶柱层析纯化残留物(洗脱剂：乙酸乙酯)，并用乙醚/己烷(2/1)重结晶，得到新戊酸(R)-3-[7-氨基甲酰基-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(5.12g)的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.11(d，J＝6.2Hz，3H)，1.21(s，9H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，1.95-2.10(m，2H)，2.75(dd，J＝13.6，6.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝13.6，6.6Hz，1H)，2.95-3.10(m，3H)，3.85-4.00(m，4H)，4.00-4.20(m，2H)，4.35-4.45(m，2H)，5.55-5.65(br s，1H)，6.05-6.20(br s，1H)，6.47(d，J＝3.2Hz，1H)，6.75-6.95(m，4H)，7.06(d，J＝3.2Hz，1H)，7.21(d，J＝1.5Hz，1H)，7.54(d，J＝1.5Hz，1H)。
比旋光度：[α]D 27＝-15.8°(c＝1.06，甲醇)。
实施例4
按照实施例3所述的方法，用(R)-N-[2-[7-氨基甲酰基-1-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基]-N-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯代替(R)-N-[2-[7-氨基甲酰基-1-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基]-N-[2-(2-乙氧基苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯，制备以下化合物。
新戊酸(R)-3-[7-氨基甲酰基-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]
丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(化合物D)
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.11(d，J＝6.2Hz，3H)，1.21(s，9H)，2.00-2.10(m，2H)，2.73(dd，J＝13.5，6.5Hz，1H)，2.84(dd，J＝13.5，6.8Hz，1H)，2.93-3.15(m，3H)，3.90-4.00(m，2H)，4.00-4.30(m，4H)，4.35-4.45(m，2H)，5.73(br s，1H)，6.10(br s，1H)，6.47(d，J＝3.2Hz，1H)，6.80-7.05(m，4H)，7.07(d，J＝3.2Hz，1H)，7.19(d，J＝1.4Hz，1H)，7.54(d，J＝1.4Hz，1H)。
比旋光度：[α]D 27＝-17.5°(c＝0.79，甲醇)。
实施例5
盐酸新戊酸(R)-3-[7-氨基甲酰基-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基]乙基]氨基]丙基]-
1H-吲哚-1-基]丙酯(化合物C的盐酸盐)
冰冷却下，向新戊酸(R)-3-[7-氨基甲酰基-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(6.07g)的乙醇(58ml)溶液中搅拌滴加1N的盐酸(11.6ml)，混合物在以上条件下搅拌15分钟。真空浓缩反应混合物，在残留物中加入乙醇。共沸蒸馏去除水后，将残留物溶于乙醇(6ml)，向该溶液中加入乙酸乙酯(6ml)。混合物在室温下静置16小时，得到无色粗制晶体(5.14g)。与另一份同样方法制得的粗制晶体合并后(8.12g)，用乙醇/乙酸乙酯(15/1)重结晶，得到盐酸新戊酸(R)-3-[7-氨基甲酰基-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯的无色晶体(7.46g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.21(s，9H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)，1.45(d，J＝6.5Hz，3H)，1.95-2.10(m，2H)，3.12(dd，J＝14.0，7.2Hz，1H)，3.30-3.60(m，3H)，3.85-4.05(m，5H)，4.30-4.50(m，4H)，5.87(s，1H)，6.40(d，J＝3.2Hz，1H)，6.80-7.00(m，4H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，7.33(d，J＝1.5Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.50(d，J＝1.5Hz，1H)，9.10-9.30(br s，1H)，9.50-9.65(br s，1H)。
比旋光度：[α]D 28＝-7.0°(c＝1.22，甲醇)。
参比实施例5
2-乙基丁酸(R)-3-[7-氨基甲酰基-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]
氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(化合物a)
冰冷却下，向(R)-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺(3.0g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(1.32g)，混合物冰冷却下搅拌30分钟，室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，将残留物溶于乙酸乙酯(50ml)。依次用10％柠檬酸水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤该溶液，用无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，得到浅棕色无定形(R)-N-[2-[7-氨基甲酰基-1-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基-N-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.99g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.20-1.50(m，12H)，1.70-1.85(m，2H)，2.50-4.50(m，18H)，5.89(br s，1H)，6.69(br s，1H)，6.80-7.20(m，6H)。
比旋光度：[α]D 25＝-41.6°(c＝1.12，甲醇)。
将(R)-N-[2-[7-氨基甲酰基-1-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基-N-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(12.0g)和甲酸铵(12.7g)溶于甲醇(300ml)，小心地向该溶液中加入10％钯碳(1.20g)。化合物回流过夜，真空去除溶剂。在残留物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，得到无定形的(R)-N-[2-[7-氨基甲酰基-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基-N-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(12.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.1-1.4(m，12H)，1.95-2.1(m，2H)，2.7-3.0(m，2H)，3.25-3.7(m，4H)，3.8-4.2(m，3H)，4.3-4.6(m，4H)，5.91(br s，1H)，6.45-6.6(m，2H)，6.75-7.6(m，7H)。
比旋光度：[α]D 27＝-44.5°(c＝1.11，甲醇)。
将(R)-N-[2-[7-氨基甲酰基-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基-N-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g)溶于无水吡啶(3ml)，向该溶液中加入由2-乙基丁酸和草酰氯制备而成的2-乙基丁酰氯(0.54g)。混合物室温搅拌过夜后，向该混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤该乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥。真空去除溶剂，硅胶柱层析纯化残留物(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到白色无定形的2-乙基丁酸(R)-3-[5-[2-N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-7-氨基甲酰基-1H-吲哚-1-基]丙酯(1.66g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：0.90(t，J＝7.4Hz，6H)，1.10-1.40(m，12H)，1.45-1.70(m，4H)，1.90-2.10(m，2H)，2.15-2.30(m，1H)，2.70-3.00(m，2H)，3.30-3.70(m，2H)，3.80-4.70(m，7H)，4.36(q，J＝8.4Hz，2H)，5.62(br s，1H)，6.40-6.50(m，2H)，6.85-7.40(m，6H)，7.45-7.55(m，1H)。
比旋光度：[α]D 31＝-41.8°(c＝0.99，甲醇)。
将2-乙基丁酸(R)-3-[5-[2-N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-7-氨基甲酰基-1H-吲哚-1-基]丙酯(1.56g)溶于异丙醇(10ml)，冰冷却下，搅拌滴加浓盐酸(5.0ml)。混合物室温搅拌4小时后，冰冷却下加入碳酸氢钠饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。真空去除溶剂，硅胶柱层析残留物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，用乙醚-己烷重结晶，得到2-乙基丁酸(R)-3-[7-氨基甲酰基-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(1.10g)的白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δppm：0.90(t，J＝7.4Hz，6H)，1.11(d，J＝6.2Hz，3H)，1.45-1.70(m，4H)，2.00-2.10(m，2H)，2.15-2.25(m，1H)，2.65-2.90(m，2H)，2.95-3.15(m，3H)，3.99(t，J＝6.3Hz，2H)，4.00-4.30(m，4H)，4.11(t，J＝6.9Hz，2H)，5.64(br s，1H)，6.07(br s，1H)，6.47(d，J＝3.2Hz，1H)，6.80-7.05(m，4H)，7.08(d，J＝3.2Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝1.6Hz，1H)。
比旋光度：[α]D 30＝-16.4°(c＝1.00，甲醇)。
参比实施例6
按照参比实施例5的方法，用相应的酰卤代替2-乙基丁酰氯，制备以下化合物。
2，2-二甲基戊酸(R)-3-[7-氨基甲酰基-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙
基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(化合物b)
1H-NMR(CDCl3)δppm：0.90(t，J＝7.3Hz，6H)，1.11(d，J＝6.2Hz，3H)，1.18(s，9H)，1.19-1.28(m，2H)，1.49-1.53(m，2H)，2.03-2.06(m，2H)，2.73(dd，J＝13.5，6.5Hz，1H)，2.84(dd，J＝13.5，6.8Hz，1H)，3.00-3.10(m，3H)，3.69(t，J＝6.2Hz，2H)，4.07-4.23(m，4H)，4.40(t，J＝6.9Hz，2H)，5.66(br s，1H)，6.09(br s，1H)，6.47(d，J＝3.2Hz，1H)，6.84-7.03(m，4H)，7.07(d，J＝3.2Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝1.6Hz，1H)。
比旋光度：[α]D 30＝-16.2°(c＝0.82，甲醇)。
α，α-二甲基苯基乙酸(R)-3-[7-氨基甲酰基-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧
基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(化合物c)
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.10(d，J＝6.2Hz，3H)，1.60(s，6H)，1.80-1.96(m，2H)，2.71(dd，J＝13.7，6.4Hz，1H)，2.82(dd，J＝13.5，6.7Hz，1H)，2.96-3.10(m，3H)，3.90(t，2H)，4.03-4.28(m，6H)，5.58(br s，1H)，6.00(br s，1H)，6.37(d，J＝3.1Hz，1H)，6.84-7.03(m，4H)，6.68(d，J＝3.2Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝1.6Hz，1H)。
比旋光度：[α]D 29＝-13.7°(c＝1.15，甲醇)。
2，2-二甲基丁酸(R)-3-[7-氨基甲酰基-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙
基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(化合物d)
1H-NMR(CDCl3)δppm：0.85(t，J＝7.5Hz，3H)，1.12(d，J＝6.2Hz，3H)，1.17(s，6H)，1.57(q，J＝7.5Hz，4H)，2.00-2.10(m，2H)，2.70-2.90(m，2H)，2.95-3.15(m，3H)，3.97(t，J＝6.2Hz，2H)，4.00-4.40(m，4H)，4.40(t，J＝7.0Hz，2H)，5.70(br s，1H)，6.12(br s，1H)，6.47(d，J＝3.2Hz，1H)，6.80-7.05(m，4H)，7.07(d，J＝3.2Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝1.6Hz，1H)。
比旋光度：[α]D 31＝-15.4°(c＝1.00，甲醇)。
试验实施例1
测定α1-肾上腺素受体抑制作用的试验
取出雄性Wistar大鼠(约300-350g体重)的输精管(距睾丸侧约1.5cm)。去除血管和结缔组织后，将各样本垂直悬挂在含10ml Krebs-Henseleit溶液的Magnus浴中，于37℃保温，吹以95％氧气和5％二氧化碳的混合气，静止张力为1g。向Magnus浴中加入含普萘洛尔和育亨宾混合物的溶液(最终浓度：普萘洛尔1μM，育亨宾0.1μM)。30分钟后，加入去甲肾上腺素至10μM的最终浓度，直到达到最大收缩，洗涤各样本。以上过程重复数次，直至收缩高度达到稳定。提前30分钟，先用本发明化合物的溶液预处理各样本，测定以10μM去甲肾上腺素处理引起的收缩应答。以各样本不经测试化合物预处理的收缩为100％。以加入去甲肾上腺素之前，抑制收缩50％所需的化合物摩尔浓度为测试化合物的α1-肾上腺素受体抑制作用(即，IC50值)。结果见表1。
[表1]
| 测试化合物 | IC50(nM) |
| 化合物A | 2.7 |
| 化合物B`的盐酸盐 | 4.3 |
| 盐酸布那唑嗪 | 315 |
实验实施例2
测定水性体液中药物浓度的试验(1)
(1)方法
将0.1％的盐酸(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(化合物B的盐酸盐)(50μl)滴入日本白兔(体重约3kg，日本SLC)的一只眼内，然后在不同时刻收集体液。在集得体液中加入(R)-3-氯-1-(3-羟基丙基)-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1-H-吲哚-7-甲酰胺(10ng)作为内标，向该混合物中加入0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.6)和氯化钠(约1g)。用乙醚(5ml)萃取所得混合物，在氮气流下浓缩乙醚层。将残留物溶于移动相(200μl)，取100μl该溶液注射到高效液相层析中，在以下条件下测定化合物B。结果见表2。
(2)HPLC条件：
分析柱：Inerstill ODS-3(4.6×250mm)
移动相：乙腈/0.1％磷酸+2mM十二烷基硫酸钠＝1/1
柱温：50℃
流速：1.0ml/min
荧光检测：激发波长：270nm，发射波长：435nm
[表2]
| 测试化合物 | 药物浓度(ng/ml) | ||
| 20分钟后 | 2小时后 | 6小时后 | |
| 化合物B | 2 | 20 | 8 |
试验实施例3
内源酶水解率试验
(3)方法
向采集自雄性Wistar大鼠的肝素化全血(0.5ml)中加入(R)-1-(3-羟基丙基)-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1-H-吲哚-7-甲酰胺(化合物A)的各种酯衍生物和内标(R)-3-氯-1-(3-羟基丙基)-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1-H-吲哚-7-甲酰胺(1μg，混合物在37℃保温。分别在15分钟、30分钟、1小时和2小时后，向各样品中加入作为酯酶抑制剂的0.7M氟化钠水溶液(0.5ml)终止反应。向混合物中加入0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.6)和氯化钠(约1g)，用乙醚(5ml)萃取所得混合物，在氮气流下浓缩乙醚层。将残留物溶于移动相(300μl)，取10μl该溶液注射到高效液相层析中，在以下条件下测定化合物B。结果见表3。
(2)HPLC条件：
分析柱：Inerstill ODS-3(4.6×250mm)
移动相：乙腈/20mM乙酸盐缓冲液(pH5.0)＝40/60
柱温：50℃
流速：1.0ml/min
荧光检测：激发波长：270nm，发射波长：435nm
[表3]
| 测试化合物 | 分解率(％) | |||
| 15分钟后 | 30分钟后 | 1小时后 | 2小时 | |
| 化合物D | 54.8 | 67.1 | 86.5 | 98.6 |
| 化合物a | 8.4 | 12.0 | 12.6 | 25.2 |
| 化合物b | 2.2 | 3.8 | 7.5 | 10.2 |
| 化合物c | 0.6 | 1.6 | 3.2 | 3.7 |
| 化合物d | 2.1 | 5.6 | 8.4 | 21.7 |
试验实施例4
测定体液中药物浓度的试验(2)
(1)方法
将0.1％的盐酸新戊酸(R)-3-[7-氨基甲酰基-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(化合物c的盐酸盐)(50μl)滴入日本白兔(体重约3kg，日本SLC)的一只眼内，然后在不同时刻收集体液。在集得体液中加入(R)-3-氯-1-(3-羟基丙基)-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1-H-吲哚-7-甲酰胺(10ng)作为内标，向该混合物中加入0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.6)和氯化钠(约1g)。用乙醚(5ml)萃取所得混合物，在氮气流下浓缩乙醚层。将残留物溶于移动相(200μl)，取100μl该溶液注射到高效液相层析中，在以下条件下测定化合物C和(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(化合物B)。结果见表4。
(2)HPLC条件：
分析柱：Inerstill ODS-3(4.6×250mm)
移动相：乙腈/0.1％磷酸+2mM十二烷基硫酸钠＝1/1
柱温：50℃
流速：1.0ml/min
荧光检测：激发波长：270nm，发射波长：435nm
[表4]
| 测试化合物 | 药物浓度(ng/ml) | ||
| 20分钟后 | 2小时后 | 6小时后 | |
| 化合物B | 140 | 546 | 136 |
| 化合物C | ＜1 | ＜1 | ＜1 |
试验实施例5
稳定性试验
将测试化合物溶于0.1M乙酸盐缓冲液(pH5.0)，制备成0.1％溶液。各化合物的0.1％溶液分别在40℃、50℃、60℃和70℃黑暗中静置28天。结果见表5。
[表5]
| 测试化合物 | 残留率(％) | |||
| 40℃ | 50℃ | 60℃ | 70℃ | |
| 化合物D | 99.9 | 99.7 | 99.5 | 98.9 |
| 化合物A | 0.1 | 0.3 | 0.5 | 1.1 |
试验实施例6
急性毒性试验
雄性7周龄SD大鼠(n＝5，体重190-210g)禁食18小时。将盐酸新戊酸(R)-3-[7-氨基甲酰基-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯悬浮于0.5％甲基纤维素水溶液中达100mg/ml浓度，将此溶液按1000mg/kg的剂量口服给予大鼠。给予后24小时，没有发现有大鼠死亡。
Claims (13)
1.一种以下通式所示的吲哚衍生物或其药学上认可的盐，
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羟基或新戊酰氧基，条件是，当R是2，2，2-三氟乙基时，Y是新戊酰氧基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
2.根据权利要求1所述以下通式所示的吲哚衍生物或其药学上认可的盐，
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
3.根据权利要求1所述以下通式所示的吲哚衍生物或其药学上认可的盐，
其中，带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
4.一种药物组合物，含有以下通式所示的吲哚衍生物或其药学上认可的盐：
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羟基或新戊酰氧基，条件是，当R是2，2，2-三氟乙基时，Y是新戊酰氧基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，含有以下通式所示的吲哚衍生物或其药学上认可的盐：
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
6.一种用于降低眼压的药物，所含的活性成分是以下通式所示的吲哚衍生物或其药学上认可的盐：
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羟基或新戊酰氧基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
7.根据权利要求6所述的降低眼压的药物，所含的活性成分是以下通式所示的吲哚衍生物或其药学上认可的盐：
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
8.一种预防或治疗青光眼或高眼压的药物，所含的活性成分是以下通式所示的吲哚衍生物或其药学上认可的盐：
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羟基或新戊酰氧基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
9.根据权利要求8所述的预防或治疗青光眼或高眼压的药物，所含的活性成分是以下通式所示的吲哚衍生物或其药学上认可的盐：
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
10.以下通式所示吲哚衍生物或其药学上认可的盐用于制造预防或治疗青光眼或高眼压的药物组合物的用途：
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羟基或新戊酰氧基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
11.根据权利要求10所述的以下通式所示吲哚衍生物或其药学上认可的盐用于制造预防或治疗青光眼或高眼压的药物组合物的用途：
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
12.一种制造预防或治疗青光眼或高眼压的药物组合物的方法，其特征在于：使用以下通式所示吲哚衍生物或其药学上认可的盐作为所述药物组合物的主要成分：
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羟基或新戊酰氧基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
13.根据权利要求12所述的制造预防或治疗青光眼或高眼压的药物组合物的方法，其特征在于：使用以下通式所示吲哚衍生物或其药学上认可的盐作为所述药物组合物的主要成分：
其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；带有标记(R)的碳原子表示构型为(R)的碳原子。
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