CN1538959A - 稠合多环化合物 - Google Patents

稠合多环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1538959A
CN1538959A CNA028155378A CN02815537A CN1538959A CN 1538959 A CN1538959 A CN 1538959A CN A028155378 A CNA028155378 A CN A028155378A CN 02815537 A CN02815537 A CN 02815537A CN 1538959 A CN1538959 A CN 1538959A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
group
pyrazine
ring
isoquinoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA028155378A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1266134C (zh
Inventor
浮田辰三
寺川良司博
和田一辉
中田彩
酒井敦子
小川航司
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Publication of CN1538959A publication Critical patent/CN1538959A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1266134C publication Critical patent/CN1266134C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

通式[I]表示的稠合多环化合物，其用作磷酸二酯酶4抑制剂，或其药用盐，以及含有式[I]化合物或其盐的药物组合物：其中，R1和R2相同或不同并且各自是选自羟基和低级烷氧基的基团；且当A0是通式[II]表示的基团时，环A是取代或未取代的苯环或者取代或未取代的芳族杂环，而当A0是通式[III]表示的基团时，环A是通式[IV]表示的基团(其中n是1－6的整数，当环A是取代的苯环或者取代或未取代的芳族杂环基团时，R3是氢原子等，而当环A是未取代的苯环时，R3是－(CH2)m－R31或－CO－R32；R31是氢原子等；R32是芳基等；m是1－6的整数；Q是与环A连接的单键；并且Ra和Rb各自独立是氢原子或酰基)。

Description

稠合多环化合物
技术领域
本发明涉及对磷酸二酯酶4(“PDE4”)具有优异抑制作用的新的稠合多环化合物(吡嗪并异喹啉化合物或萘化合物)和药物组合物或包含所述化合物作为活性组分的PDE4抑制剂。
背景技术
已知细胞内第二信使如cAMP和cGMP是由磷酸二酯酶(“PDE”)分解和失活的。PDE的抑制导致细胞内cAMP和cGMP水平的提高。已知可以将PDE分为几种同工酶，每种同工酶在底物(cAMP，cGMP)特异性，体内分布等方面不同，并且在同工酶中，4型PDE(“PDE”)特异性地分解cAMP。
还已知PDE4活性的抑制可以阻断炎症介质的释放(J.Med.Cell.Cardiol.21(Supp.II)，S61(1989))，PDE4抑制剂抑制TNFα的生产并且用于治疗各种炎性疾病等(WO98/14432，WO98/09961，USP6,011,060，WO98/02440，WO97/23457和WO97/22585)，所述TNFα是响应免疫刺激从单核吞噬细胞释放的细胞因子。
茶碱，代表性的PDE抑制剂，至今已经被用于哮喘的治疗。然而，茶碱的PDE抑制活性是非特异性的，并且它显示强心剂和中枢活性以及支气管平滑肌松弛活性。因此，由于该副作用必须小心注意该药物。因此，已经期望开发可以选择性抑制PDE同工酶中的PDE4的新药剂，所述PDE4尤其是大部分存在于支气管平滑肌和炎性细胞中。期望该药剂是用于预防和治疗哮喘或炎性疾病的有前途的药物。
在另一方面，吡嗪并异喹啉类型的特定化合物，具体地8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉显示中枢神经系统抑制和降血压作用。Indian J.Chem.，第13卷，230-237(1975)
作为具有PDE4抑制活性的萘类型的化合物，USP 6005106公开了其中氮原子直接附着在萘部分上吡啶环位置1处的化合物，但没有公开其中碳原子直接附着在萘部分上吡啶环位置1处的化合物。
发明内容
本发明人已经深入研究并发现含有吡嗪并异喹啉或萘部分的稠合多环化合物具有优异的抗-PDE4活性，由此确立了本发明，如下文所述。
本发明提供用作PDE4抑制剂的新的稠合多环化合物(吡嗪并异喹啉化合物或萘化合物)。本发明还提供包含所述化合物作为活性组分的药物组合物。
因此，本发明涉及式[1]的稠合多环化合物：
其中，R1和R2相同或不同并且各自是选自羟基和低级烷氧基的基团；环A0是下式基团：
或
当A0是下式基团时：
Figure A0281553700084
环A是(1)取代或未取代的苯环或者取代或未取代的芳族杂环，或者
当A0是下式基团时：
Figure A0281553700091
环A是(2)下式基团：
其中n是1-6的整数，
当环A是取代的苯环或者取代或未取代的芳族杂环基团时，R3是(1)氢原子，式：-(CH2)m-R31的基团或式：-CO-R32的基团；
或者
当环A是未取代的苯环时，R3是(2)式：-(CH2)m-R31的基团或式：-CO-R32的基团；
R31是氢原子，芳基，羟基，氨基，羧基，低级烷氧羰基或低级烷硫基；
R32是芳基，低级烷基，羟基低级烷基或氨基低级烷基；
m是1-6的整数；
Q是与环A连接的单键；并且
Ra和Rb相同或不同，并且各自是选自氢原子和酰基的基团，
或其药用盐。
本发明还涉及包含本发明的化合物作为活性组分的药物组合物或PDE4抑制剂。
实施本发明的最佳方式
当本发明的化合物[1]含有芳基时，芳基的实例包括6-14个碳原子的单-，双-或三环基团如苯基，萘基，蒽基和菲基。在它们当中尤其优选苯环。化合物[I]中Ra和Rb的酰基的实例包括低级烷酰基，并优选乙酰基。符号“n”指1-6的整数，优选2-4，更优选3。
当环A是取代或未取代的芳族杂环时，所述芳族杂环的实例包括包含1-3个氮原子的5-至6-元单环芳族杂环基团，特别是吡啶环，嘧啶环，吡嗪环，哒嗪环等。
当环A是取代的苯环或取代的芳族杂环时，苯环或芳族杂环可以含有1-3个选自例如低级烷氧基(甲氧基，乙氧基，异丙氧基等)，羟基和卤原子(氯，氟，溴等)的取代基。
在本发明的目标化合物(I)中，优选的化合物是稠合多环化合物，其中环A0是下式基团：
并且其实例包括由式[I-A]表示的吡嗪并异喹啉化合物：
Figure A0281553700102
其中每个符号具有与上述定义相同的含义。更优选的式[1-A]的化合物是其中R1和R2相同或不同并且各自是烷氧基；环A是由1-3个选自低级烷氧基，羟基和卤原子的基团所取代的苯环；和R3是氢原子的那些。在上述式[1-A]的化合物中，更优选其中R1和R2相同或不同并且各自是选自甲氧基和乙氧基的基团；环A是由1-3个选自异丙氧基，羟基和卤原子的基团所取代的苯环；和R3是氢原子的那些。尤其特别优选的化合物是6-[4-(异丙氧基)苯基]-8，9-二甲氧基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉或6-[4-氟苯基]-8，9-二甲氧基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉。
本发明另一个优选的式[I]化合物是稠合多环化合物，其中A0是下式基团：
并且其实例包括由式[1-B]表示的萘化合物
Figure A0281553700112
其中每个符号具有与上述定义相同的含义。在上述化合物中，更优选其中R1和R2相同或不同并且各自是低级烷氧基；Ra和Rb相同或不同并且各自是选自乙酰基和氢原子的基团；和n是3的式[1-B]的化合物。更加优选的式[I-B]化合物是其中R1和R2相同或不同并且各自是低级烷氧基；Ra和Rb各自是氢原子，和n是3的那些。在它们中，特别优选的化合物是6，7-二甲氧基-1-[2-(1，3-二氧代环己烷-2-基)]吡啶-4-基]-2，3-二[羟甲基]萘。
另外，本发明在它的范围内包括PDE4抑制试剂(PDE4抑制剂)，其包含式[I-C]的吡嗪并异喹啉化合物(衍生物)或其药用盐作为活性组分：
Figure A0281553700121
其中R1和R2相同或不同并且各自是羟基或低级烷氧基。
作为上述化合物[I-C]，优选其中R1和R2相同或不同并且各自是低级烷氧基的那些，更优选其中R1和R2相同或不同并且各自是选自甲氧基和乙氧基的基团的那些。特别优选的化合物是8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉。
当本发明的化合物[I]在取代基处在基团R1，R2和R3中和/或者在环A中和/或在1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉部分含有不对称碳原子时，由于所述不对称碳原子它可以以多种立体异构体(非对映异构体，对映异构体)中的任何形式存在，并且本发明还包括这些立体异构体中的任何一种或其混合物。
本发明的式[I]或[I-C]化合物，或其药用盐具有优异的PDE4抑制活性，并用于预防或治疗各种PDE4-相关疾病。该疾病的实例包括各种类型的炎性疾病和过敏性疾病，具体地，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，慢性支气管炎，特应性皮炎，荨麻疹，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，春季结膜炎，嗜曙红细胞增多，牛皮癣，类风湿性关节炎，脓毒性休克，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，再灌注损伤，慢性肾小球肾炎，内毒素休克，成人呼吸窘迫综合征，骨关节病等。本发明的化合物式[I]，[I-C]或其药用盐具有强的支气管收缩抑制活性，可以用作支气管收缩抑制剂。
另外，本发明人已经发现具有PDE4抑制活性的化合物用于加速骨折愈合或软骨病的再生治疗(例如骨关节炎)(日本专利申请2001-154064，2001-154048，分别对应于PCT/JP02/04931和PCT/JP02/04930)。因此，本发明的化合物式[I]或[I-C]或其药用盐用作用于加速骨折愈合和治疗软骨病软骨疾病(例如骨关节炎)的组合物的活性组分。
本发明的化合物[I]和化合物[I-C]选择性地抑制PDE4，因此几乎没有副作用。另外，本发明的化合物[I]和化合物[I-C]具有毒性较小，和作为药物高度安全的优点。例如，将8，9-二甲氧基6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]-异喹啉以单次剂量(100mg/kg)对小鼠(BDF1品系，雄性，n＝3)皮下给药并检查进展1天。结果，未观察到死亡。
可以以游离形式或以其药用盐的形式临床使用本发明的化合物[I]和化合物[I-C]。化合物[I]的药用盐包括与无机酸的盐，如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐或氢溴酸盐，或与有机酸的盐，如乙酸盐，富马酸盐，草酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐或马来酸盐。此外，当上述化合物分子中含有羧基时，药用盐的实例包括与碱的盐，如碱金属(例如钠盐，钾盐)或碱土金属(例如钙盐)。
本发明的化合物[I]，化合物[I-C]或其药用盐包括分子内盐或其添加剂，和其溶剂合物或水合物。
可以口服或肠胃外给药本发明的化合物[I]，化合物[I-C]或其药用盐，并可以配制成常规的药物制剂如片剂，颗粒剂，胶囊，散剂，注射剂或吸入剂。
根据给药途径，和患者的年龄，重量和疾病状况可以改变本发明的化合物[I]，化合物[I-C]，或其药用盐的剂量。例如，当以注射剂给药时，它通常为大约0.01-10mg/kg/天，优选大约0.03-3mg/kg/天。当以口服制剂给药时，它通常为大约0.1-30mg/kg/天，优选0.3-10mg/kg/天。
可以以下列方法制备本发明的化合物[I]或[I-C]。
[吡嗪并异喹啉化合物[I-A]的制备]
在本发明的式[I]的稠合多环化合物中，例如按照下面反应路线可以制备吡嗪并异喹啉化合物[I-A]，其中R3是式：-(CH2)m-R31的基团(化合物[I-A1])或者R3是式：-CO-R32的基团(化合物[I-A2])。
Figure A0281553700141
其中X1是离去基团如卤原子并且其余的符号具有与上述定义相同的含义。
在本发明的上述化合物[I-A]中，通过将化合物[XIII]与化合物[XI]反应可以制备化合物[I-A1]，其中式[I-A]中的R3是式：-(CH2)m-R31的基团。该反应可以在适当的碱(例如三乙胺，碳酸钾等)的存在下进行。对于1摩尔化合物[XIII]或化合物[XI]可以使用1-3摩尔，优选1.2-1.5摩尔的碱。可以在-10℃至100℃下进行反应，优选0℃至30℃。
在本发明的上述化合物[I-A]中，通过将化合物[XIII]与化合物[XII]反应可以制备化合物[I-A2]，其中式[I-A]中的R3是式：-CO-R32的基团。可以在常规的缩合剂(例如二环己基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑一水合物等)的存在下进行化合物[XIII]和化合物[XII]之间产生化合物[I-A2]的反应。
对于1摩尔化合物[XIII]或化合物[XII]可以使用1-5摩尔，优选1.1-1.5摩尔的缩合剂。可以在-10℃至100℃，优选0℃至30℃下进行反应。
通过用卤化剂(例如，亚硫酰(二)氯，草酰氯)处理化合物[XII]以将它转化为相应的酰基卤，并且在碱(例如三乙胺)的存在下将产生的酰基卤与化合物[XIII]反应也可以制备化合物[I-A2]。
对于1摩尔化合物[XII]可以使用1-3摩尔，优选1.1-1.5摩尔的卤化剂。对1摩尔上述酰基卤或化合物[XIII]可以使用1-4摩尔，优选1.1-1.5摩尔的的碱。可以在-20℃至40℃，优选0℃至30℃下进行反应。
此外，通过用活化剂(例如氯甲碳酸异丁酯，氯甲酸乙酯等)和碱(例如三乙胺，N-甲基吗啉，二异丙基乙胺等)处理化合物[XII]以将它转化为相应的混合酸酐，并将产生的混合酸酐与化合物[XIII]反应也可制备化合物[I-A2]。
对于1摩尔化合物[XII]可以使用1-4摩尔，优选1.1-1.5摩尔活化剂。对1摩尔化合物[XII]可以使用1-4摩尔，优选1.1-1.5摩尔的碱。可以在-50℃至50℃，优选-20℃至30℃下进行反应。
按照例如以下的反应路线可以制备用于制备本发明化合物[I-A]的式[XIII]的中间体。
                      Boc：叔丁氧基羰基
其中R4是低级烷基，并且其余的符号具有与如上定义相同的含义。
通过常规的酯化反应，例如在乙醇/乙酰氯，乙醇/亚硫酰(二)氯/氯化氢等的存在下可以进行从化合物[II-A]制备化合物[IV]的反应。
通过使用常规的缩合剂(例如二环己基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑一水合物等)可以进行从化合物[IV]和化合物[V]制备化合物[VI]的反应。
在使用磷酰氯或五氯化磷缩合这些化合物后，在常规的还原剂(例如氧化铂/氢，披钯碳/氢等)的存在下可以进行从化合物[VI]制备化合物[VII]的反应。
通过使用常规的缩合剂(例如羰二咪唑等)可以进行从化合物[VII]和化合物[VIII]制备化合物[IX]的反应。备选地，通过用活化剂(例如氯甲酸异丁酯，氯甲酸乙酯等)和碱(例如三乙胺，N-甲基吗啉等)处理化合物[VIII]以将它转化为混合酸酐，并将产生的混合酸酐与化合物[VII]反应可以制备化合物[IX]。
通过用酸(例如三氟乙酸，盐酸等)处理化合物[IX]，接着加热可以进行产生化合物[X]的化合物[IX]的分子内环化。
在适当的还原剂(例如硼烷-二甲硫复合物，氢化铝锂，和二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝等的存在下可以进行还原化合物[X]产生化合物[XIII]的反应。
在式[XIII]的化合物中，其中环A是取代的苯环或取代或未取代的芳族杂环(化合物[1-A3])的那些属于本发明目标化合物的范围内。
[萘化合物[I-B]的制备]
在本发明的式[I]的化合物中，例如按照下面的反应路线可以制备萘化合物[I-B]。
其中Ra1和Rb1相同或不同并且各自是酰基，其余的符号具有与上述定义相同的含义。
在本发明的上述化合物[I-B]中，通过将化合物[II-B]与化合物[III-B]反应可以制备化合物[I-B1]，其中式[I-B]中的Ra和Rb各自是酰基。该反应可以在脱水剂(例如乙酸酐，三氟乙酸酐等)的存在下、在通过加温/加热可以达到的温度下进行。
在本发明的上述化合物[I-B]中，通过将化合物[I-B1]进行常规的脱酰反应可以制备化合物[I-B2]，其中式[I-B]的Ra和Rb各自是氢原子。例如，脱酰反应可以在适当的亲核试剂(例如甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氢氧化锂等)的存在下进行。对于1摩尔化合物[I-B1]可以使用1-4摩尔，优选1.2-2摩尔的亲核试剂。反应可以用冰冷却或在室温下进行反应，优选在5-20℃下进行。
按照在JP-5-229987，A中教导的方法可以制备用于制备化合物[I-B]的中间体，化合物[II-B]。
[吡嗪并异喹啉化合物[I-C]的制备]
例如使用化合物[IV]和其中环A为未取代苯环的式[V]相应的起始化合物，以与在上述化合物[I-A]的情形中所述的类似方法可以制备本发明的吡嗪并异喹啉化合物[I-C]。
通过进一步将在如上所述获得的化合物的R1，R2和R3和/或环A中的取代基转化为另外期望的取代基，也可以制备本发明的上述化合物[I]和化合物[I-C]。根据期望的取代基的种类可以适当地选择转化取代基的方法。例如，通过将其中R1和/或R2为羟基的对应的式[I]化合物与烷基化剂(例如硫酸二甲酯，甲基卤等)在碱(例如氢氧化钠，氢化钠，碳酸钾，甲醇钠等)的存在下反应可以制备其中R1和/或R2为低级烷氧基的式[I](或式[I-C])的目标化合物。
对于1摩尔化合物[I](或化合物[I-C])可以使用1-8摩尔，优选1.2-2.2摩尔烷基化剂。反应可以在0-50℃，优选10-40℃下进行。
以本领域的常规方法可以任选地将这样获得的化合物[I]或化合物[I-C]转化为药用盐。
在用于制备目标化合物[I]或化合物[I-C]的上述方法中，不仅可利用在以上描述和反应路线中举例说明的起始和中间体化合物，而且可利用其盐或活性衍生物，其对反应无不利影响。该盐的实例包括与下列各项的盐，金属如钠，钾，锂，钙，镁等；有机碱如吡啶，三乙胺或二异丙基乙胺；无机酸如盐酸，硫酸，硝酸，氢溴酸或磷酸；和有机酸如乙酸，草酸，柠檬酸，苯磺酸，苯甲酸，丙二酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，甲磺酸，对甲苯磺酸或三氟乙酸。
另外，当本发明的化合物[I]或化合物[I-C]，或者起始化合物包含官能团时，可以以如上所述的形式或通过引入适当的保护基以保护的形式使用各个官能团，当它变得不需要时可以去除所述保护形式。
可以不用或用适当的溶剂进行上述各个反应。可以无限制地使用任何溶剂只要它对反应无不利影响，该溶剂可以选自例如二噁烷，乙二醇二甲醚，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，六甲替磷酰三胺(HMPA)，六甲替亚磷酰三胺(HMPT)，苯，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，低级醇(甲醇，乙醇，异丙醇等)，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，乙酸，二乙醚，二异丙醚，二甲氧基乙烷，二甲亚砜，丙酮，丁酮，乙腈，水，及其混合物。
当按照本发明在此使用时，术语“低级烷基”意指含有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。术语“低级烷氧基”意指含有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。术语“卤原子”意指氟，氯，溴或碘原子。术语“酰基”意指低级烷酰基，其实例包括含有1-6个碳原子，优选2-4个碳原子的直链或支链酰基。术语“低级醇”意指1-6个碳原子的醇(例如，甲醇，乙醇，异丙醇等)。
实施例
为了举例说明而不是限制的目的，下面显示通过以上举例说明的各种方法制备本发明的化合物(I)的具体实施例。
实施例1
(1)将2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(98.6g)溶解在甲酸(900ml)中，另外加入乙酸酐(300ml)。在室温下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应溶液，向产生的残渣中加入蒸馏水，并在减压下进一步浓缩混合物。将残渣溶解在蒸馏水(150ml)中，另外在冰-冷却下加入10M氢氧化钠水溶液(150ml)和硫酸二甲酯(95ml)。每隔30分钟向混合物另外加入三份硫酸二甲酯(总共285ml)，期间滴加10M氢氧化钠水溶液(290ml)，将反应温度保持在低于40℃，并将pH值保持在pH 5-9。在室温下搅拌混合物过夜，然后另外加入10M氢氧化钠水溶液(50ml)。在室温下将混合物另外搅拌30分钟。用硫酸将混合物的pH值调整至pH 2，并向混合物加入乙酸乙酯。通过硫酸镁干燥有机层，并在减压下浓缩。将残渣悬浮在乙醇(1300ml)中，并在冰-冷却下另外滴加乙酰氯(280ml)。在室温下搅拌混合物3天。在减压下蒸发溶剂，将二氯甲烷加入残渣。用碳酸钾水溶液洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩以产生油状的2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(111g)。
MS(m/z)：253(M+)
(2)将上面(1)中获得的化合物(111g)和三乙胺(73.6ml)溶解在二氯甲烷(300ml)中，另外在冰-冷却下滴加苯甲酰氯(51.1ml)。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用饱和盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过用二乙醚过滤收集沉淀的晶体以产生3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(苯基羰基氨基)丙酸乙酯(144g)。
熔点：82-83℃
MS(m/z)：357(M+)
(3)将上面(2)中获得的化合物(71.5g)溶解在磷酰氯(200ml)中，在回流下加热混合物过夜。通过蒸发去除磷酰氯，用二氯甲烷稀释残渣。用碳酸钾水溶液洗涤混合物，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。在乙醇中溶解残渣，往那里加入浓缩的盐酸(20ml)，并在减压下进一步浓缩。将残渣溶解在甲醇(200ml)中，向其中加入二氧化铂(1g)。在氢气的压力(3个大气压)下在室温下搅拌混合物4小时。通过过滤去除不溶解的物质，并在减压下浓缩滤液。将残渣溶解在氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过过滤收集沉淀的晶体以产生6，7-二甲氧基-1-苯基-3-乙氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(54.4g)。
熔点：215-217℃(分解)
MS(m/z)：341(M+)
(4)将2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙酸(21.6g)溶解在四氢呋喃(75ml)中，在-20℃下另外滴加三乙胺(18.7ml)和氯甲酸异丁酯(17.4ml)，并在-10℃下搅拌混合物5分钟。向混合物滴加在上面(3)中获得的化合物(38.2g)在四氢呋喃(110ml)中的悬浮液，在室温下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应溶液，并用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取液，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。从二乙醚中结晶产物，通过过滤收集产生的晶体以产生2-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙酰基}-6，7-二甲氧基-1-苯基-3-乙氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(31.7g)。
熔点：166-167℃
MS(m/z)：498(M+)
(5)在冰-冷却下向在上面(4)中获得的化合物(31.7g)加入三氟乙酸(60ml)，并搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应溶液，并将产物溶解在氯仿中，用三乙胺中和。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤混合物，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。在甲苯(350ml)中溶解残渣，并在回流下加热混合物3小时。通过蒸发去除溶剂，通过用乙酸乙酯过滤收集沉淀以产生8，9-二甲氧基-6-苯基-2，3，11，11a-四氢-6H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉-1，4-二酮(20.6g)。
熔点：265-267℃
MS(m/z)：352(M+)
(6)在氮气气氛下，用冰冷却硼烷-二甲硫复合物(22.7ml)，并向其中滴加在上面(5)中获得的化合物(20g)在四氢呋喃(500ml)中的悬浮液。在回流下加热混合物过夜，向其中加入6M盐酸(50ml)，在减压下通过蒸发去除溶剂。用氯仿稀释残渣，用氢氧化钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱液；氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化产生的残渣。将产生的晶体溶解在氯仿和甲醇的混合物中，并往那里加入乙酸乙酯中的4M盐酸，通过在减压下蒸发去除溶剂。通过用乙醇过滤收集沉淀以产生8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉二盐酸盐(7.6g)。
熔点：220-224℃(分解)
MS(m/z)：324(M+)
(7)将8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉二盐酸盐(在实施例1-(6)中获得的化合物)(2g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入碳酸钾(2.8g)和苄基溴(0.7ml)，在室温下搅拌混合物3小时。用氯仿稀释反应溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将沉淀(1.2g)溶解在氯仿中，向其中加入乙酸乙酯中的4M盐酸，通过在减压下蒸发去除溶剂。从乙醇中重结晶产物以产生8，9-二甲氧基-2-苄基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉二盐酸盐(1.2g)。
熔点：198-203℃(分解)
MS(m/z)：414(M+)
实施例2
(1)将2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(在实施例1-(1)中获得的化合物)(15.2g)，4-异丙氧基苯甲酸(10.8g)，和1-羟基苯并三唑一水合物(9.2g)溶解在二氯甲烷(120ml)中，并在冰-冷却下向其中加入1，3-二环己基碳二亚胺(12.4g)，在室温下搅拌混合物过夜。通过过滤去除不溶解的物质，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤滤液，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过用乙酸乙酯过滤收集沉淀的晶体以产生3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{[4-(异丙氧基)-苯基]羰基氨基}丙酸乙酯。
熔点：126-128℃
MS(m/z)：415(M+)
(2)以与实施例1-(3)至-(6)类似的方法处理上面(1)中获得的化合物以产生6-[4-(异丙氧基)-苯基]-8，9-二甲氧基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]-异喹啉二盐酸盐(1g)。
熔点：180-185℃(分解)
MS(m/z)：382(M+)
实施例3-8
以与实施例1-(1)至-(6)或实施例2类似的方法处理相应的起始化合物以产生表1中所列的化合物。
表1
**：二盐酸盐
实施例9-11
以与实施例1中类似的方法处理相应的起始化合物以产生表2中所列的化合物。
                          表2
Figure A0281553700241
**：二盐酸盐
实施例12
将8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉(在实施例1-(6)中获得的化合物)(3.2g)溶解在二氯甲烷(20ml)中，另外加入氯甲基二甲硫(8.4ml)，三乙胺(3.5ml)和4-(二甲氨基)吡啶(61mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应溶液，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱液；氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化产生的残渣。将产生的沉淀(115mg)溶解在氯仿中，并向其中加入乙酸乙酯中的4M盐酸，通过在减压下蒸发去除溶剂。从乙醇中重结晶残渣以产生8，9-二甲氧基-2-(甲硫基甲基)-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉二盐酸盐(60mg)。
熔点：217-220℃(分解)
MS(m/z)：384(M+)
实施例13
(1)将8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉(在实施例1-(6)中获得的化合物)(1.6g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入碳酸钾(0.8g)和溴乙酸甲酯(0.5ml)，在室温下搅拌混合物过夜。用氯仿稀释反应溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱液；氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化产生的残渣以产生8，9-二甲氧基-2-甲氧羰基甲基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉(940mg)。
熔点：110-113℃
MS(m/z)：396(M+)
(2)将在上面(1)中获得的化合物(920mg)溶解在四氢呋喃(20ml)中，向其中加入2M氢氧化钠水溶液(1.3ml)，在室温下搅拌混合物3小时。用2M盐酸中和混合物，并通过在减压下蒸发去除溶剂。用氯仿萃取残渣，用饱和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将产生的沉淀(639mg)溶解在氯仿中，另外加入乙酸乙酯中的4M盐酸，并通过在减压下蒸发去除溶剂。从乙醇中重结晶残渣以产生8，9-二甲氧基-2-羧甲基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉二盐酸盐(550mg)。
熔点：214-217℃(分解)
MS(m/z)：382(M+)
实施例14
将8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉(在实施例1-(6)中获得的化合物)(1.6g)溶解在二氯甲烷(10ml)中，并且在冰-冷却下另外加入三乙胺(0.8ml)和苯甲酰氯(0.6ml)，搅拌混合物30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应溶液，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱液；氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化残渣。将产生的残渣溶解在氯仿中，向其中加入乙酸乙酯中的4M盐酸，通过在减压下蒸发去除溶剂。从乙酸乙酯中结晶产物，通过过滤收集这样获得的晶体以产生8，9-二甲氧基-2-苯甲酰基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉二盐酸盐(656mg)。
熔点：229-233℃(分解)
MS(m/z)：428(M+)
实施例15
以与实施例14类似的方法处理相应的起始化合物以产生如表3中所列的化合物。
                         表3
*：盐酸盐
实施例16
(1)将8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉(在实施例1-(6)中获得的化合物)(1.6g)溶解在二氯甲烷(10ml)中，并且在冰-冷却下另外加入三乙胺(0.8ml)和苄氧基乙酰氯(0.8ml)，搅拌混合物30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应溶液，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱液；氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化产生的残渣以产生8，9-二甲氧基-2-苄氧乙酰基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉(1.1g)。
熔点：100-103℃
MS(m/z)：472(M+)
(2)向在上面(1)中获得的化合物(1.1g)加入苯硫基甲烷(274μl)和三氟乙酸(20ml)，并在室温下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应溶液，并将残渣溶解在氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱液；氯仿∶丙酮＝9∶1)纯化残渣，将产生的残渣(447mg)溶解在氯仿中。向混合物加入乙酸乙酯中的4M盐酸，并在减压下蒸发溶剂。从乙醇中重结晶残渣以产生8，9-二甲氧基-2-羟基乙酰基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉盐酸盐(1.1g)。
熔点：210-214℃(分解)
MS(m/z)：382(M+)
实施例17
(1)将2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙酸(1g)溶解在四氢呋喃(4ml)中，在-20℃下向其中滴加三乙胺(0.8ml)和氯甲酸异丁酯(0.8ml)，并在-10℃下搅拌混合物5分钟。向混合物滴加8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉(在实施例1-(6)中获得的化合物)(1.6g)在二氯甲烷(15ml)中的悬浮液，在室温下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应溶液，并用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取液，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱液；氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化产生的残渣以产生8，9-二甲氧基-2-(叔丁氧羰基)氨基乙酰基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉(872mg)。
熔点：81-84℃
MS(m/z)：481(M+)
(2)向在上面(1)中获得的化合物(241mg)加入三氟乙酸(0.5ml)，并在室温下搅拌混合物1小时。向混合物加入在乙酸乙酯中的4M盐酸，并在减压下浓缩反应溶液。向残渣加入甲苯，并在减压下再次浓缩混合物。从乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中重结晶产生的残渣，以产生8，9-二甲氧基-2-氨基乙酰基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉二盐酸盐(190mg)。
熔点：228-233℃(分解)
MS(m/z)：381(M+)
实施例18
将6，7-二甲氧基-1-(1-羟吡啶-4-基)-2，3-二(乙酸基甲基)-萘(2.23g)悬浮在乙酸酐(5ml)中，并且在冰-冷却下向其中加入1，3-环己二酮(0.71g)。在室温下搅拌混合物过夜，并在90℃下另外反应6小时。将褐色的反应溶液冷却至室温，并在减压下浓缩。向残渣加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，并浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱液；氯仿∶丙酮＝10∶1)纯化残渣以产生粗制品(1.0g)，其进一步通过Chromatron(溶剂；氯仿∶丙酮＝10∶1)纯化，并从二乙醚中结晶以产生6，7-二甲氧基-1-[2-(1，3-二氧代环己烷-2-基)吡啶-4-基]-2，3-二(乙酸基甲基)-萘(580mg)。
熔点：210-213℃
实施例19
将在实施例18中获得的化合物(440mg)悬浮在甲醇(3ml)中，并且在冰-冷却下另外加入甲醇钠(28％甲醇溶液，0.495ml)。在室温下搅拌混合物30分钟，期间混合物溶解在溶液中，但其后产生晶体沉淀。用冰冷却反应溶液，并用1M盐酸将其pH值调整为pH 4。通过过滤收集沉淀的晶体，用水洗涤以产生6，7-二甲氧基-1-[2-(1，3-二氧代环己烷-2-基)吡啶-4-基]-2，3-二(羟甲基)-萘(320mg)。
熔点：＞220℃
实验
实验1：PDE4抑制活性
(部分纯化的PDE4样品的制备)
离心从Hartley雄性豚鼠摘除的肺的匀浆，通过阴离子交换色谱浆产生的上清液分级。将满足下列条件1至4的级分合并以提供磷酸二酯酶4的部分纯化样品。
条件：
(1)具有cAMP-选择性水解活性；
(2)所述cAMP水解活性不受cGMP的影响；
(3)所述活性不受CI-930的抑制，CI-930是选择性的PDE3的抑制剂；和
(4)所述活性受Rolipram的强烈抑制，Rolipram是选择性的PDE4的抑制剂。
(PDE4活性测定)
按照含有某些修改的Thompson等的方法(参考环核苷酸研究进展，第10卷，Raven出版社，纽约，第69-92页，1979)以下列方式进行测定。首先，将部分纯化的PDE4样品(100μl)放入玻璃试管中，所述PDE4样品被预先用50mM Tris-HCl缓冲液(pH 8.0)稀释以便大约10％的总底物可以被水解。向试管加入反应缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 8.0，12.5mMMgCl2，10mM 2-巯基乙醇，200μl)，向其中加入如下所示在二甲亚砜中的测试化合物的溶液(100倍稀释，5μl)。将试管在30℃预温育5分钟，向其中加入2.5μM[3H]cAMP(3.7kBq/200μl)，反应开始(终浓度：50mMTris-HCl，pH 8.0，5mM MgCl2，4mM 2-巯基乙醇)。在30℃下30分钟反应之后，通过将试管转移至沸水浴中淬灭反应。90秒后，将试管转移至冰水浴中以降低反应溶液的温度。在30℃预温育5分钟之后，将蛇毒(1mg/ml，100μl)加入试管，混合物在30℃反应30分钟。通过向其中加入甲醇(500μl)淬灭反应，并将反应溶液(1ml)加载在Dowex树脂柱上(商品名：Dowex 1×8，由Sigma制备，200μl)。接着，用甲醇(1ml)洗涤Dowex树脂。反应溶液通过柱子并合并柱的洗涤物，测量其放射性。
在空白组中，仅加入缓冲液而无酶样品，并且在对照组中加入酶样品，但只加入二甲亚砜而不是测试化合物。评估与对照组比较的每种测试化合物的抑制率。使用按照回归分析的4参数对数方程从在3个或更多的浓度下的抑制率来评估每种测试化合物的IC50值。
(测试化合物)
化合物A：8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉
化合物B：8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉二盐酸盐
化合物C：(6S，11aS)-8，9-二甲氧基-6-苯基二甲氧基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉二盐酸盐(结果)
每种测试化合物的PDE4抑制活性(IC50)为0.004μM。
实验2：对抗原诱导的支气管收缩的抑制活性
(步骤)
用抗兔卵清蛋白抗血清(0.25mg/kg体重，静脉内)被动致敏Hartley雄性豚鼠(n＝2)。次日，用α-氯醛糖(120mg/kg，静脉内)麻醉豚鼠，并将气管造口管插入动物。在人工呼吸下用加拉碘铵(5mg/kg，静脉内)固定动物。在施用抗原(卵清蛋白；30μg/kg，静脉内)之前2分钟将测试化合物(8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉二盐酸盐)(1mg/kg)静脉内给药动物。通过Konzett-Roessler方法(Naunyn-Schmeideberg’s Archiv fur Experimentelle Pathologie undPharmakologie，第195卷，第71页，1940)评估测试化合物对气管的影响(对支气管收缩的抑制活性)。在对照组中，只将抗原施用给动物(n＝2)。
(结果)
测试化合物对支气管收缩的抑制活性(即由抗原施用诱导的支气管收缩的抑制率)为84％。
制备
制备1
(1)将2-氨基-3-(3，4-二氢苯基)丙酸(98.6g)溶解在甲酸(900ml)中，另外加入乙酸酐(300ml)，并在室温下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应溶液，向残渣加入蒸馏水，并且在减压下再次浓缩混合物。将残渣溶解在蒸馏水(150ml)中，向其中加入10M氢氧化钠水溶液(150ml)和硫酸二甲酯(95ml)。此外，每隔30分钟向混合物中分三次加入硫酸二甲酯(总共285ml)，期间滴加10M氢氧化钠水溶液(290ml)，将反应温度保持在低于40℃，并将pH值保持在pH 5-9。在室温下搅拌混合物过夜，另外加入10M氢氧化钠水溶液(50ml)，在室温下搅拌30分钟。用硫酸将混合物的pH值调整至pH 2，并向其中加入乙酸乙酯。通过硫酸镁干燥有机层，并在减压下浓缩。将残渣悬浮在乙醇(1300ml)中，并在冰-冷却下向其中滴加乙酰氯(280ml)。在室温下搅拌混合物3天。通过在减压下蒸发去除溶剂，向其中加入二氯甲烷。用碳酸钾水溶液洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩以产生油状的2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(111g)。
MS(m/z)：253(M+)
(2)将上面(1)中获得的化合物(111g)和三乙胺(73.6ml)溶解在二氯甲烷(300ml)中，在冰-冷却下向其中滴加苯甲酰氯(51.1ml)。将饱和碳酸氢钠水溶液加入混合物，并用饱和盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过用二乙醚过滤收集沉淀的晶体以产生3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(苯基羰基氨基)丙酸乙酯(144g)。
熔点：82-83℃
MS(m/z)：357(M+)
(3)将上面(2)中获得的化合物(71.5g)溶解在磷酰氯(200ml)中，在回流下加热混合物过夜。在减压下蒸发磷酰氯，用二氯甲烷稀释残渣。用碳酸钾水溶液洗涤混合物，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。在乙醇中溶解残渣，向其中加入浓盐酸(20ml)，并在减压下浓缩混合物。将残渣溶解在甲醇(200ml)中，向其中加入二氧化铂(1g)，在氢气压力(3个大气压)下在室温下搅拌混合物4小时。通过过滤去除不溶解的物质，并在减压下浓缩滤液。将残渣溶解在氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过过滤收集沉淀的晶体以产生6，7-二甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯(54.4g)。
熔点：215-217℃(分解)
MS(m/z)：341(M+)
(4)将2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙酸(21.6g)溶解在四氢呋喃(75ml)中，在-20℃下另外滴加三乙胺(18.7ml)和氯甲酸异丁酯(17.4ml)，并在-10℃下搅拌混合物5分钟。向混合物滴加在上面(3)中获得的化合物(38.2g)在四氢呋喃(110ml)中的悬浮液，在室温下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应溶液，并用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取液，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。从二乙醚中结晶产物，通过过滤收集产生的晶体以产生2-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙酰基}-6，7-二甲氧基-1-苯基1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯(31.7g)。
熔点：166-167℃
MS(m/z)：498(M+)
(5)在冰-冷却下向在上面(4)中获得的化合物(31.7g)加入三氟乙酸(60ml)，并搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应溶液，并将产物溶解在氯仿中，用三乙胺中和。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤混合物，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。在甲苯(350ml)中溶解残渣，并在回流下加热混合物3小时。通过在减压下蒸发去除溶剂，通过用乙酸乙酯过滤收集沉淀以产生8，9-二甲氧基-6-苯基-2，3，11，11a-四氢-6H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉-1，4-二酮(20.6g)。
熔点：265-267℃
MS(m/z)：352(M+)
(6)在氮气气氛下，用冰冷却硼烷-二甲硫复合物(22.7ml)，并向其中滴加在上面(5)中获得的化合物(20g)在四氢呋喃(500ml)中的溶液。在回流下加热混合物过夜，向其中加入6M盐酸(50ml)，在减压下通过蒸发去除溶剂。用氯仿稀释残渣，用氢氧化钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱液；氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化产生的残渣。将产生的晶体溶解在氯仿和甲醇的混合物中，并向其中加入乙酸乙酯中的4M盐酸，通过在减压下蒸发去除溶剂。通过用乙醇过滤收集沉淀以产生8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉二盐酸盐(7.6g)。
熔点：220-224℃(分解)
MS(m/z)：324(M+)
制备2
使用(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(L-DOPA)，重复与制剂1相同的步骤来产生(6S，11aS)-8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉二盐酸盐。
熔点：225-229℃(分解)
MS(m/z)：324(M+)
工业适用性
本发明式[I]或[I-C]的稠合多环化合物，或者其药用盐具有优异的PDE4抑制活性并用于预防或治疗各种PDE4相关疾病，例如炎性和过敏性疾病，其包括哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，慢性支气管炎，特应性皮炎，荨麻疹，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，春季结膜炎，嗜曙红细胞增多，牛皮癣，类风湿性关节炎，脓毒性休克，慢性溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，再灌注损伤，慢性肾小球肾炎，内毒素休克，成人呼吸窘迫综合征，骨关节病等。
此外，化合物[I]，化合物[I-C]或其药用盐，其是本发明的活性组分，具有优异的支气管收缩抑制活性，并用作支气管收缩抑制剂。
另外，化合物[I]，化合物[I-C]或其药用盐用作用于加速骨折愈合的组合物和用于治疗软骨病(例如骨关节炎)的组合物。

Claims (31)

1.式[I]的稠合多环化合物：
Figure A028155370002C1
其中，R1和R2相同或不同并且各自是选自羟基和低级烷氧基的基团；
环A0是下式基团：
Figure A028155370002C2
或
当A0是下式基团时：
环A是(1)取代或未取代的苯环或者取代或未取代的芳族杂环，或者
当A0是下式基团时：
Figure A028155370002C5
环A是(2)下式基团：
Figure A028155370003C1
其中n是1-6的整数，
当环A是取代的苯环或者取代或未取代的芳族杂环基团时，R3是(1)氢原子，式：-(CH2)m-R31的基团或式：-CO-R32的基团；
或者
当环A是未取代的苯环时，R3是(2)式：-(CH2)m-R31的基团或式：-CO-R32的基团；
R31是氢原子，芳基，羟基，氨基，羧基，低级烷氧羰基或低级烷硫基；
R32是芳基，低级烷基，羟基低级烷基或氨基低级烷基；
m是1-6的整数；
Q是与环A连接的单键；并且
Ra和Rb相同或不同，并且各自是选自氢原子和酰基的基团，或其药用盐。
2.按照权利要求1的化合物或其药用盐，其中环A0是下式基团：
Figure A028155370003C2
3.按照权利要求1的化合物或其药用盐，其中环A0是下式基团：
Figure A028155370003C3
4.按照权利要求2的化合物或其药用盐，其中R1和R2相同或不同并且各自是低级烷氧基，环A是由1-3个选自低级烷氧基，羟基和卤原子的基团所取代的苯环，并且R3是氢原子。
5.按照权利要求2的化合物或其药用盐，其中R1和R2各自是甲氧基，环A是由1-3个选自异丙氧基，羟基和卤原子的基团所取代的苯环，并且R3是氢原子。
6.按照权利要求3的化合物或其药用盐，其中R1和R2相同或不同并且各自是低级烷氧基，Ra和Rb相同或不同并且各自是选自酰基和氢原子的基团，并且n是3。
7.按照权利要求3的化合物或其药用盐，其中R1和R2相同或不同并且各自是低级烷氧基，Ra和Rb各自是氢原子，并且n是3。
8.6-[4-(异丙氧基)苯基]-8，9-二甲氧基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉，或其药用盐。
9.6-[4-氟苯基]-8，9-二甲氧基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉，或其药用盐。
10.6，7-二甲氧基-1-[2-(1，3-二氧代环己烷-2-基)]吡啶-4-基]-2，3-二[羟甲基]萘，或其药用盐。
11.一种药物组合物，其包含按照权利要求1至10中任何一项的化合物或其药用盐作为活性组分。
12.按照权利要求11的药物组合物，其用于预防或治疗PDE4相关疾病。
13.按照权利要求11的药物组合物，其用于预防或治疗炎性或过敏性疾病。
14.按照权利要求13的药物组合物，其中所述炎性或过敏性疾病是哮喘，慢性阻塞性肺病，慢性支气管炎，特应性皮炎，荨麻疹，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，春季结膜炎，嗜曙红细胞增多，牛皮癣，类风湿性关节炎，脓毒性休克，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，再灌注损伤，慢性肾小球肾炎，内毒素休克，成人呼吸窘迫综合征或骨关节病。
15.按照权利要求11的药物组合物，其是支气管收缩抑制剂。
16.按照权利要求11的药物组合物，其用于加速骨折愈合或用于治疗软骨病。
17.按照权利要求16的药物组合物，其中软骨疾病是骨关节炎。
18.一种PDE4抑制剂，其包含按照权利要求1至10中任何一项的化合物或其药用盐作为活性组分。
19.一种PDE4抑制剂，其包含式[I-C]的吡嗪并异喹啉衍生物或其药用盐作为活性组分：
其中R1和R2相同或不同并且各自是选自羟基和低级烷氧基的基团。
20.按照权利要求19的PDE4抑制剂，其中R1和R2相同或不同并且各自是低级烷氧基。
21.一种PDE4抑制剂，其包含8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉，或其药用盐作为活性组分。
22.按照权利要求19，20或21的PDE4抑制剂，其用于预防或治疗炎性或过敏性疾病。
23.按照权利要求22的PDE4抑制剂，其中所述炎性或过敏性疾病是哮喘，慢性阻塞性肺病，慢性支气管炎，特应性皮炎，荨麻疹，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，春季结膜炎，嗜曙红细胞增多，牛皮癣，类风湿性关节炎，脓毒性休克，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，再灌注损伤，慢性肾小球肾炎，内毒素休克，成人呼吸窘迫综合征或骨关节病。
24.按照权利要求19，20或21的PDE4抑制剂，其是支气管收缩抑制剂。
25.按照权利要求19，20或21的PDE4抑制剂，其用于加速骨折愈合或用于治疗软骨病。
26.按照权利要求25的PDE4抑制剂，其中软骨病是骨关节炎。
27.用于治疗或预防PDE4相关疾病的方法，其包含向需要其的患者给药有效量的按照权利要求1至10中任何一项的化合物或其药用盐，或者有效量的包含所述化合物或其药用盐作为活性组分的PDE4抑制剂。
28.用于治疗或预防PDE4相关疾病的方法，其包含向需要其的患者给药有效量的式[I-C]的吡嗪并异喹啉化合物或其药用盐：
其中R1和R2相同或不同并且各自是选自羟基和低级烷氧基的基团，或者有效量的包含所述化合物或其药用盐作为活性组分的PDE4抑制剂。
29.式[I-C]的吡嗪并异喹啉化合物的药用盐：
Figure A028155370006C2
其中R1和R2相同或不同并且各自是选自羟基和低级烷氧基的基团。
30.8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉的药用盐。
31.8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[1，2-b]异喹啉二盐酸盐的药用盐。
CNB028155378A 2001-08-09 2002-07-31 稠合多环化合物 Expired - Fee Related CN1266134C (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP241517/2001 2001-08-09
JP2001241521 2001-08-09
JP241502/2001 2001-08-09
JP2001241502 2001-08-09
JP241521/2001 2001-08-09
JP2001241517 2001-08-09

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200510106367 Division CN1331857C (zh) 2001-08-09 2002-07-31 稠合多环化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1538959A true CN1538959A (zh) 2004-10-20
CN1266134C CN1266134C (zh) 2006-07-26

Family

ID=27347300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028155378A Expired - Fee Related CN1266134C (zh) 2001-08-09 2002-07-31 稠合多环化合物

Country Status (15)

Country Link
US (4) US7153859B2 (zh)
EP (1) EP1424326B1 (zh)
KR (1) KR100622879B1 (zh)
CN (1) CN1266134C (zh)
AR (1) AR038781A1 (zh)
AT (1) ATE396972T1 (zh)
AU (1) AU2002325493B2 (zh)
CA (1) CA2455298C (zh)
DE (1) DE60226878D1 (zh)
ES (1) ES2305278T3 (zh)
HK (1) HK1064673A1 (zh)
MX (1) MXPA04001171A (zh)
MY (1) MY129094A (zh)
TW (1) TWI221838B (zh)
WO (1) WO2003016279A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0408314A (pt) * 2003-03-17 2006-03-07 Kyowa Hakko Kogyo Kk agente teraupêutico e/ou preventivo para doenças crÈnicas de pele, método para tratar e/ou prevenir doenças crÈnicas de pele, e, uso de um composto
JPWO2004087147A1 (ja) * 2003-03-31 2006-06-29 協和醗酵工業株式会社 肺疾患の治療および／または予防剤
CN1767827A (zh) * 2003-03-31 2006-05-03 协和发酵工业株式会社 肺部疾病的治疗及/或预防剂
TW200420554A (en) * 2003-03-31 2004-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk A intra-airway administrating preparation
WO2005056009A1 (ja) * 2003-12-12 2005-06-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 肺疾患治療剤
TWI339578B (en) * 2004-10-29 2011-04-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Use of a pyridine compound for the preparation of a medicament for the treatment of skin lesions
PE20151332A1 (es) 2013-02-19 2015-09-20 Pfizer Compuestos de azabencimidazol
JP6713982B2 (ja) 2014-07-24 2020-06-24 ファイザー・インク ピラゾロピリミジン化合物
DK3177624T3 (da) 2014-08-06 2019-07-01 Pfizer Imidazopyridazinforbindelser

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678501A (en) * 1981-07-30 1987-07-07 Union Carbide Corporation Certain pyrazinyl 1,3 cycloalkanedione derivatives having herbicidal activity
JP3042156B2 (ja) * 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
IL118469A (en) 1995-06-15 2000-08-13 Tanabe Seiyaku Co Naphthalene derivatives their preparation and intermediates thereof
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
GB9603723D0 (en) 1996-02-22 1996-04-24 Merck & Co Inc Diphenyl pyridyl derivatives as pde iv inhibitors
DE19617864A1 (de) 1996-04-23 1997-10-30 Schering Ag Neue chirale Phenyldihydrofuranone
GB9614718D0 (en) 1996-07-12 1996-09-04 Bayer Ag 3-ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes
TR199900481T2 (xx) 1996-09-04 1999-06-21 Pfizer Inc. �ndazol t�revleri; fosfodiesteraz tip IV inhibit�rleri olarak kullan�mlar�.
BR9712256B1 (pt) 1996-10-02 2011-04-19 composto derivado de 2-ciano imino imidazol, processo de preparação do mesmo e composição.
JP2000063275A (ja) 1998-06-12 2000-02-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
AU5305299A (en) * 1998-08-26 2000-03-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Naphthyridine derivatives and process for the preparation thereof
US6903099B2 (en) * 2000-06-26 2005-06-07 Lilly Icos Llc Condensed pyrazindione derivatives
DE60110124T2 (de) 2000-11-08 2005-12-01 Lilly Icos Llc, Wilmington Kondensierte pyrazindionderivate als pde inhibitoren
EP1389468A4 (en) 2001-05-23 2007-01-10 Tanabe Seiyaku Co COMPOSITIONS PROMOTING THE GUISON OF A BONE FRACTURE
CN1537018A (zh) 2001-05-23 2004-10-13 田边制药株式会社 一种用于软骨疾病再生治疗的组合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR100622879B1 (ko) 2006-09-14
AU2002325493B2 (en) 2005-06-09
EP1424326A1 (en) 2004-06-02
CN1266134C (zh) 2006-07-26
US20070004739A1 (en) 2007-01-04
ATE396972T1 (de) 2008-06-15
US7550464B2 (en) 2009-06-23
US20070004740A1 (en) 2007-01-04
KR20040023742A (ko) 2004-03-18
US7550475B2 (en) 2009-06-23
US7550476B2 (en) 2009-06-23
MXPA04001171A (es) 2004-05-20
WO2003016279A1 (fr) 2003-02-27
EP1424326B1 (en) 2008-05-28
TWI221838B (en) 2004-10-11
DE60226878D1 (de) 2008-07-10
HK1064673A1 (en) 2005-04-08
AR038781A1 (es) 2005-01-26
EP1424326A4 (en) 2005-08-17
CA2455298A1 (en) 2003-02-27
ES2305278T3 (es) 2008-11-01
US7153859B2 (en) 2006-12-26
CA2455298C (en) 2009-10-13
US20070010521A1 (en) 2007-01-11
US20040204418A1 (en) 2004-10-14
MY129094A (en) 2007-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1094490C (zh) 作为血清素拮抗剂的喹诺－2(1h)－酮衍生物
CN1028104C (zh) 制备喹诺酮衍生物的方法
CN1281606C (zh) 含氮杂环化合物
CN1093127C (zh) 哌嗪衍生物
CN1090188C (zh) 新的苯并萘啶类化合物
CN1271070C (zh) 用作腺苷A2α受体的配体的三唑基－咪唑并吡啶和三唑基嘌呤类的衍生物及其作为药物的应用
CN1259951A (zh) 新化合物
CN1671695A (zh) 用作pde4抑制剂的吡咯烷二酮取代的哌啶－2,3－二氮杂萘酮化合物
CN1227554A (zh) 取代的6,5－杂二环衍生物
CN1307577A (zh) 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物
CN1047385C (zh) 3-吲哚基哌啶和含有它们的药物组合物
CN101031548A (zh) N－(4－氟苄基)－n－(1－甲基哌啶－4－基)－n'－(4－(2－甲基丙氧基)－苯基甲基)脲的盐及其制备
CN1133840A (zh) 吲哚哌啶衍生物
CN1127498C (zh) 吡啶衍生物、制备吡啶衍生物的方法及其中间体
CN1344257A (zh) cGMP磷酸二酯酶的稠合吡啶并哒嗪抑制剂
CN1046727C (zh) Hiv蛋白酶抑制剂
CN1266134C (zh) 稠合多环化合物
CN1882585A (zh) 羟烷基取代的吡啶并－7－嘧啶－7－酮
CN1250546C (zh) 四氢吡啶并化合物
CN1058216A (zh) 新的取代的噻唑基和取代的吡啶基衍生物
CN1303384A (zh) 吡咯并[1,2－a]吡嗪sPLA2抑制剂
CN1166833A (zh) 嘧啶基吡唑衍生物
CN103827116A (zh) 用作LP-PLA2抑制剂的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮化合物
CN1069491A (zh) 2-(哌啶-1-基)乙醇衍生物，其制法及其治疗应用
CN1083453C (zh) 作为多种药剂抗性调节剂的稠合的咪唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060726

Termination date: 20150731

EXPY Termination of patent right or utility model