TWI249525B - Indole derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof - Google Patents

Description

1249525 Α7 Β7

五、發明説明（0 P

[技術領域] 本發明為關於可用於作為醫藥品之新穎的吲哚衍生物及 其藥理學上所容許鹽。 [背景技術] 迄今被使用作為降眼壓劑之化合物已知有馬來酸噻嗎心 安（Timolol Maleate) 、 Isopropyl Unoprostone等。 又，最近開發出與此些化合物完全不同之具有ct i -腎上 腺素受體胆斷作用（Μ下單稱為α 1阻斷作用）之鹽酸布那 睡暖（Bunazosin Hydrochloride)作為綠内障治療劑，並 且引起注目。但是，鹽酸布那唑嗉原來被開發作為高血壓 治療劑，因此，擔心對於血壓之作用強，並且引起血壓或 起立性貧血等之副作用。 降眼壓劑雖然最一般為以點眼劑型式局部投予，但即使 於此情形中亦為經由血液分布全身，且可預知其表現出全 身性的作用。因此，即使為局部投予劑，亦期望令其可被 預知之全身性的副作用儘可能變少。 又，最適當為儘可能僅於局部作用地於投予後迅速被吸 收至眼內，並且持績性地作用之物質。 由K上之情事而言，降眼壓劑Μ具有強力的降低眼壓作 用，且低血壓或起立性貧血等之副作用表現少，並且於點 眼後迅速地被吸收至眼内，且持績性地顧示作用特性者為 最被推崇。 [發明之揭示] 本發明為關於一般式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） - 4 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249525 A7 B7 五、發明説明（02 )

OR (I) (式中之R為乙基或2,2,2-三氟乙基，Y為羥基或特戊醯氧 基，但，R為2,2,2-三氟乙基時，Y為特戊醯氧基，附有 (R)之碳原子為表示R構型之碳原子）所示之吲哚衍生物或 其藥理學上所容許鹽。 本發明為闞於由一般式

OR (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

OR

(式中之R為乙基或2,2,2-三氟乙基，Y為羥基或特戊醸氧 基，但，R為2,2,2-三氟乙基時，Y為特戊醯氧基，附有 (R)之碳原子為表示R構型之碳原子）所示之蚓哚衍生物或 其藥理學上所容許鹽所組成之醫藥組成物。 本發明為關於降眼壓劑，其為含有一般式 (I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1249525 A7 B7 五、發明説明（〇；3) (式中之R為乙基或2,2,2-三氟乙基，Y為羥基或特戊醯氧 基，但，R為2,2,2-三氟乙基時，Y為特戊醯氧基附有（R) 之碳原子為表示R構型之碳原子）所示之吲哚衍生物或其藥 理學上所容許鹽作為有效成分。 本發明為關於綠内障或高眼壓症之預防或治療劑，其為 含有一般式

OR (I) (式中之R為乙基或2,2,2-三氟乙基，Y為羥基或特戊醯氧 基，附有（R)之碳原子為表示R構型之碳原子）所示之吲哚 衍生物或其藥理學上所容許鹽作為有效成分。 本發明為鼷於綠内障或高眼壓症之預防或治療劑，其為 教孑一般式 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

、^〇

OR (I)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 6 1249525 A7 B7 五、發明説明u4) (式中之R為乙基或2,2,2-三氟乙基，Y為羥基或特戊醯氧 基，附有（R)之碳原子為表示R構型之碳原子）所示之吲哚 衍生物或其藥理學上所容許鹽之有效量。 本發明為闞於一般式

OR (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

OR

(式中之R為乙基或2,2,2-三氟乙基，Y為羥基或特戊醯氧 基，附有（R)之碳原子為表示R構型之碳原子）所示之吲哚 衍生物或其藥理學上所容許鹽用於製造綠内障或高眼壓症 之預防或治療用製劑之使用。 本發明為關於一般式 (I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 1249525 A7 B7 五、發明説明（05) (式中之R為乙基或2,2,2-三氟乙基* Y為羥基或特戊酿氧 基，附有（R)之碳原子為表示R構型之碳原子）所示之吲哚 衍生物或其藥理學上所容許鹽作為綠內障或高眼壓症之預 防或治療劑之使用。 再者，本發明為關於綠内障或高眼壓症之預防或治療用 藥劑之製造方法，其特徼為使用一般式

(式中之R為乙基或2,2,2-三氟乙基，Y為羥基或特戊醢氧 基*附有（R)之碳原子為表示R構型之碳原子）所示之吲哚 衍生物或其藥理學上所容許鹽作為藥劑之有效成分。 [實施發明之最佳形態] 本發明者等對於找出低血壓或起立性貧血等之副作用表 現少、且於眼内移行率高、並具有持鑕且強力之0( i阻斷 作用之藥劑重覆研究，結果發現具有選擇性之尿道肌收縮 抑制作用、且對於血壓影響少之先前Μ排尿困難治療劑型 式被開發的吲哚衍生物（特開平7-330726號公報）中之化合 物之一之（R)-〗-(3-羥丙基）-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙 基）苯氧基]乙基]胺基]丙基]-1H-蚓哚-7-羧醢胺（以下稱 為化合物A)及（R)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _______*_____ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 1249525 A7 B7 五、發明"説明（06 ) 丙基]-1-( 3-羥丙基）-1Η-吲《 -7-羧醢胺下稱為化合物 B)之鹽酸鹽顯示出鹽酸布那唑嗪約70倍K上之極強的a i 胆斷作用，且低血壓或起立性貧血等副作用之表現少，並 且一旦於眼内移行後，其排出慢並且可期待持壤性，且可 成為適當的降眼壓劑。 再者，本發明者等因為化合物A及化合物B對於角膜等之 透膜性低，故對於透膜性高、且於透過後可迅速轉變成透 膜性低之化合物A或化合物B之衍生物重覆撿討，結果*令 人驚訝地，發現一般式 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 I.

OR (la) (式中之R為乙基或2, 2,2-三氟乙基，附有（R)之碳原子為 性 膜 示透 表的 子 原 碳 之 型 構 高膜 極透 出成 示變 顯轉 為地 物速 生迅 衍被 酯而 酸酶 戊解 特水 之由 示經 所後 丨過 透 於 且 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶 水 之 態 形 劑 眼 點。 常明 通發 M本 且成 並完 , 到Ξ達 物 合 化因 S ί疋 物安 合為 化極 之態 低狀 性液 物 合 化 現 發 為 等 者 明 發 本 用 作 斷 阻 1 α 物 合 物化 合的 化當 及適 ki 之 劑 壓 眼 降 為 作 為 的 力 強 有 具 為 是 但 予於藥 劑對的 眼，分 點此充 為因得 作。獲 式度水 形濃房 樣物於 原藥可 其中亦 就水， , 房時 差的01 性低眼 過得點 透取為 膜僅態 角，形 為時予 物予投 合投使 化部即 些 局出 此 Κ 找 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1249525 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ί)1?) 物濃度之方法進行致力研究。 本發明者等找出透過角膜時或於房水中可輕易轉變成化 合物Α或化合物Β、並且迅速表現出作用效果之化合物Α或 化合物B之衍生物，將其變換成各種衍生物，且經時測定 其於血中變成化合物A或化合物B之轉換率，調査其經由體 內水解酶之易分解性。其结果，驚訝地發現例如化合物A 之各種羧酸酯衍生物經過30分鐘後，於血中變成化合物A 之轉變率，於相當於2-乙基丁酸酯衍生物為約1235相當於 2,2-二甲基戊酸酯衍生物為約4¾、相當於ct,oc-二甲基苯 基醋酸酯衍生物為約2¾、相當於2,2-二甲丁酸酯衍生物為 極低至約6¾，相對地，於相當於特戊酸酯衍生物為在經過 30分鐘後己約67¾變換成化合物A，且於經過2小時後幾乎 已被轉換成化合物A。如此發現本發明前述一般式Ua)所 示之特戊酸酯衍生物為與其他之羧酸酯衍生物不同，為可 經角膜或房水中之體內水解酶而非常輕易變換成化合物A 或化合物B之特異的化合物。 其次，為了確認此特戊酸酯衍生物之角膜透過性，乃使 用家兔經時測定點眼後之房水中之藥物濃度。例如，化合 物B之特戊酸酯衍生物鹽酸鹽點眼時之化合物B於房水中之 藥物澹度，為經過20分鐘後將化合物B鹽酸鹽點眼時之約 70倍，經過2小時後為約27倍。如此，本發明前述一般式 Ua)所示之特戊酸酯衍生物為角膜透過性非常優異之化合 物，又，為可發揮持鑛性作用之化合物。 而且，於上述試驗中，化合物B之特戊酸酿衍生物於透

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 10 1249525 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（08) 過角膜時或於房水中迅速地轉變成化合物B，且於經過20 分鐘後之階段中則已於房水中完全無法檢測出。即，本發 明前述一般式（la)所示之特戊酸酯衍生物為角膜透過性迅 速且良好，並且具有迅速地轉變成化合物A或化合物B之特 性，為可確實且迅速表現化合物A或化合物B作用效果之極 為合適的化合物。事實上，於使用家兔之實驗中，可確認 前述一般式（la)所示之特戊酸醏衍生物為顯示出非常強力 且持縯的降低眼壓作用。因此，前逑一般式（la)所示之特 戊酸酯衍生物為作為綠内障和高眼壓症之預防或治療用點 眼劑之有用性極高之化合物。 再者，本發明前述一般式（la)所示之特戊酸醋衍生物作 為點眼劑之安定性亦為在高溫下幾乎不發生分解，為極安 定之化合物。例如，化合物A之特戊酸酯衍生物於水溶液 中，40 1C放置約1個月，结果僅〇·1 $左右被分解成化合物A ，即使於701C亦同樣地僅1.1¾左右分解成化合物A。如此 ，本發明前述一般式（la)所示之特戊酸酯衍生物為在水溶 疲中之安定性極高之化合物，含有該化合物之點眼劑為長 期保存性優異。因此，本發明前述一般式（Ia)之特戊酸酯 衍生物為非常適於作為點眼劑之局部應用之化合物。 本發明前逑一般式（I)所示之吲哚衍生物例如可令一般 式

c〇nh2 丫 (II) ch3 〇r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 11 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項

頁 訂 1249525 A7 B7 五、發明説明（09) (式中之R及附有（R)之碳原子為具有同前述之意義）所示之 吲哚衍生物的第二級氮原子，依常法，使用第三丁氧羰基 等保護基予K保護後，於鈀/碳等金屬觸媒及甲酸銨存在 下，將吲哚環氧化，製造一般式

p - 9 (ΠΙ) OR (式中之P為氮原子之保護基，R及附有（R)之碳原子為具有 同前述之意義）所示之吲哚衍生物，再者，與所欲之特戊 醢基鹵於鹼存在下反應後，令上述保護基依常法予K除去 而製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 又，本發明前述一般式（I)所示之化合物中，前述一般 式（la)所示之特戊酸醋衍生物亦可令前述一般式（E )所示 之吲哚衍生物的第二级氮原子*依常法，使用第三丁氧羰 基等保護基予Μ保護後，與特戊酿基鹵於鹼存在下反應後 ，製造一般式

〇，了 (IV)

OR -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1249525 A7 B7 五、發明説明（10) R及附有（R)之碳原子為具有同前逑之意義）所 生物，且於鈀/碳等金靨觸媒及甲酸銨存在下 氧化後，令上逑保護基依常法予K除去而製得 述一般式（I)所示之吲哚衍生物可依常法，作 上所容許鹽。此類鹽可列舉例如與鹽酸、氫溴 、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽，與 、甲烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、丙酸、 珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、丁酸、草酸、丙 烯二酸、乳酸、蘋果酸、水楊酸、苯甲酸、己 、麩胺酸、天冬胺酸等有機酸之酸加成鹽。 述一般式（I)所示之吲哚衍生物及其藥理學上 用於實際治療時，雖然較佳K點眼劑等予K局 亦可應用各種投予形態。例如，於滅菌精製水 明前逑一般式（la)所示之特戊酸酯衍生物，且 溶解，並且適當加入防腐劑、等張化劑、pH調 品添加物，於溶解後進行除塵、除菌過濾則可 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中之p、 示之吲哚衍 ，將蚓哚環 本發明前 成其藥理學 酸、氫碘酸 甲酸、醋酸 檸檬酸、琥 二酸、順丁 二酸、碳酸 本發明前 所容許鹽使 部投予，但 中加入本發 視需要加溫 整劑等醫藥 調製。 其投予量 度等而適當 0.5«濃度之 [實施例] 本發明之 詳细說明， 參考例1 請 先 閱 % 背 面 之 注 意 事 項 再 可根據對象患者之性別、年龄、體重、症狀程 決定。例如，點眼劑之情況較佳為將0.001〜 溶液予日1〜3回點眼。 内容K下列之參考例、實施例及試驗例進一步 但本發明並非被限定於此內容。 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1249525 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（11) 笨甲酸（R)-3-[7-氰基-5 - [2- [[2-(2-乙氧苯|各）乙基]胺基 ]丙基]-2,3-二氫-1H-吲《-1-基]丙酯 於碳酸鉀32.3克之蒸餾水120毫升水溶液中，加入醋酸 乙酯12 0毫升後，於攪拌下將苯甲酸（R)-3-[5-(2-胺丙基 卜7-氰基-2,3-二氫基]丙酯L-酒石酸鹽12.0 克分別Μ少量加入，並且反應1小時。於反應混合物中加 入醋酸乙酯，萃取後，將醋酸乙酯層ΚΙΟίΚ碳酸鉀水溶液 及飽和食鹽水洗淨，並且Κ無水硫酸納乾燥。減壓下蒸除 溶劑，取得福色油狀之苯甲酸（R)-3-[5-(2-胺丙基）-7-氰 基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]丙酯8·98克。 將所得之苯甲酸（R)_3 - [5 -（2-胺丙基）-7-氟基-2, 3-二 氫-1 Η-吲哚-1-基]丙酯8. 98克溶於第三丁酵43毫升中，並 且加人甲烷磺酸2-(2-乙氧苯氧基）乙酯7.02克及碳酸納 2.86克，且加熱迴流一夜。將反應混合物於減壓下濃縮， 且於殘留物中加入飽和碳酸氫納水溶液，並K醋酸乙酯萃 取。醋酸乙酯層Μ飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水依序 洗淨，並Κ無水硫酸納乾燥。減壓下蒸除溶劑，並將殘留 物Κ矽膠柱層析（溶出液：醋酸乙酯及醋酸乙酯/甲醇=100 /6)予Μ精製後，令所得之油狀物Κ甲苯共沸，取得裼色 油狀之苯甲酸（R) - 3-[7-氰基- 5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基） 乙基]胺基]丙基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-1-基]丙》7. 46克。 Η-NMR (CDC 1 3) δ ppm： 1· 04 (d, J = 6 . OH z, 3 H) , 1.41 (t, J = 6. 9Hz, 3 H), 2. 10-2. 20 (m，2H), 2· 42 (dd, J = 1 3. 6, 6. 9 H z, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

1249525 A7 B7 五、發明就明（12) 1H), 2· 63 (dd, 1 = 13. 6, 6· OHz, 1 Η) , 2· 80 - 3· 1 Ο (m, 5 Η) , 3· 5 0 - 3. 6 0 (m, 2 Η) , 3· 7 5 (t, J = 7. 3 Η ζ, 2Η), 4. 0 0~4. 15(m, 4Η), 4· 40 - 4. 50 (m, 2Η) , 6· 8 5-7. Ο Ο (m, 6Η)，7· 4 Ο - 7· 5 Ο (m, 2 Η), 7· 50-7· 6 Ο (m, 1 Η) , 8. 00 - 8· 1 Ο (m, 2 Η) 比旋光度：〔α〕D27 = — 1 4· 8° (c = l. 04，甲醇 0 參考例2 (R)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1-(3-羥 丙基）-2,3-二氫-1H-吲嶸-7-腈 將苯甲酸（R) - 3-[7-氰基-5-[2 - [[2 -（2-乙氧苯氧基）乙 基]胺基]丙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]丙酯7·23克溶於 甲酵46毫升後，加入氫氧化鉀1.5 4克溶於蒸餾水9. 2毫升 之溶液，並且加熱迴流1小時。反應混合物於減壓下澹縮 ，並於殘留物中加入蒸餾水100毫升後，以醋酸乙酯萃取 。醋酸乙酯層Κ飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗淨後 ，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸除溶劑，將殘留物溶於甲 苯30毫升中，並於減壓下蒸除甲苯後，取得淡裼色油狀之 (R)_5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1-(3-羥 丙基）-2,3-二氫-11吲哚-7-腈6.06克。 卬一NMR (CDC 1 3) δ ppm： 1· 0 5 (d, J = 6. OH z, 3H), 1· 4 1 (t, J = 6. 9Hz, 3 Η), 1· 5 0~1. 90 (m, 1H) , 1. 85 - 2· 00 (m，2H) , 2.43 (d d, J = 13. 6, 6. 9Hz, 1 Η) , 2. 6 3 (dd, J = 1 3. 6, 6. 3 H z, 1 Η) , 2.8 0-3. 1 0 (m, 5 Η) , 3 . 5 0 — 3 · 6 0 (m, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 1249525 A7 ____ B7_ 五、發明説明（13) 2H), 3. 6 7 (t, J = 7. 3Ηζ,2Η), 3· 75 — 3· 85 (m, 2 Η) , 4. 0 0-4. 1 5 (m, 4 Η) , 6· 8 5 — 7. 3 0 (m, 6 Η) 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 比旋光度：〔α〕D27 = —1 9· 4° (c = l· 0 6,甲醇 ，、 參考例3 (R)-5-[2-[[ 2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1-(3-羥 丙基）-2,3-二氫-1卜吲哚-7-羧醸胺 將（R)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1-( 3-羥丙基）-2,3-二氫-1H-吲哚-7-腈 5.95克溶於二甲基亞 颯16.4毫升後，加入5當量氫氧化納水溶液0.25毫升。於 反應混合物中，加入内溫保持於25°C K下之30«過氧化氫 水溶液1.55毫升後，於内溫25〜301C下攪拌一夜。於反應 混合物中加入亞硫酸納2.39克之蒸餾水82毫升溶液後，Μ 醋酸乙酯萃取。醋酸乙酯層Μ飽和碳酸氫鈉水溶液、蒸餾 水及飽和食鹽水依序洗淨，並Κ無水硫酸納乾燥。減壓下 蒸除溶劑後，將殘留物由醋酸乙酯中再结晶，取得（R)-5-[2 - [[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1-(3-羥丙基）-2,3-二氫-1H-吲哚-7-羧醯胺4.72克。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'H-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1 . 07 (d, J = 6.2Hz, 3H), 1· 37 (t, J = 7. 0Hz, 3 H), 1· 6 0-1. 8 5 (m, 3H) , 2. 54 (dd, J = 13. 6, 6. 5Hz, 1 H) , 2. 68 (dd, J = 1 3. 6, 6. 4Hz, 1H), 2. 85 - 3. 10 (m, 6 H) , 3· 19 ( t, J = 6. 6Hz, 2 H) , 3. 35 — 3.4 5 (m, 2H) , 3· 7 5 ( t , J = 5. 4H z, 2H), 3. 9 5-4. 2 0 (m, 4H)，5. 7 0 (b r s, 1 H) , 6 · 6 6 (b r s，1 H) , 6. 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 1249525 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（Μ) 80 - 6. 95 (m, 4 Η) , 7. 0 2 (s , 1 Η) , 7. 16 (s , 1 Η) 比旋光度：〔a〕D27 = -l 5· 3° (c = 0. 98，甲醇…） 參考例4 (R)-N - [2 - [7-胺甲醸-1-(3-羥丙基）- 2,3-二氫-1H-吲哚 -5-基）-1-甲基乙基]-N-[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺甲酸 第三丁酯 將（R)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]M-( 3-羥丙基）-2,3-二氫- ΙΗ-吲哚-7-羧醯胺10. 9克溶解於二 氯甲烷100毫升後，於冰冷攪拌下，滴入二碳酸二-第三丁 酯5.87克之二氯甲烷25毫升溶液，並於同條件下攪拌30分 鐘後，於室溫下搅拌10小時。反應液於減壓下濃縮後，將 殘留物溶於醋酸乙酯150毫升，並ΜΙΟίΚ擰檬酸水溶液、飽 和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水依序洗淨後，Μ無水硫酸 鈉乾燥。減壓下蒸除溶劑，取得淡裼色非晶質之（R)-N-[2 - [7-胺甲醸-1-（3-羥丙基卜2,3_二氫-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基]-N-[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺甲酸第三丁酯 1 0 · 2 克。 卬一NMR (CDC 1 3) δ p.pm : 1· 2 0 - 1..5 0 (m, 1 5 Η) , 1· 7 〇 一 1· 8 5 (m, 2 Η) , 2· 5 〇 - 4.40(m, 18H),5.75(br s，lH),6.63(br s, 1 Η) , 6. 8 0 — 7. 2 0 (m, 6 Η) 比旋光度：〔〇0 D2 7 = — 5 0. 4 ° (c = l. 2 7,甲醇 ) 實施例1 (R)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-i-(3-羥 請 先 閲 背 面 之 注

I Ψ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 17 1249525 A7 ____B7__ 五、發明説明（15) 丙基）-1Η-吲哚-7-羧醢胺（化合物B) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將（R)-N-[2 - [7-胺甲醢-1-(3-羥丙基）-2,3-二氫-1H-吲 哚-5-基]-1-甲基乙基]- N - [2 -（2-乙氧苯氧基）乙基]胺甲 酸第三丁酯4.93克溶於甲醇150毫升，並加入10S!鈀/碳 490毫克及甲酸銨2.96克，且加熱迴流36小時。冷卻後， 濾除不溶物，並於減壓下蒸除溶劑後，將殘留物溶於甲醇 150毫升中，加入10¾鈀/碳490毫克及甲酸銨2.96克，並且 加熱迴流24小時。濾除不溶物後，於減壓下濃縮濾液，並 將殘留物溶於醋酸乙酯中，Μ水及飽和食鹽水洗淨後，Μ 無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸除溶劑，取得白色非晶質之 (R) -Ν- [2- [7-胺甲醚-1-(3-羥丙基）-1Η-«3ί^-5-基]-1-甲 基乙基]-Η-[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺甲酸第三丁酯4.55 克。 'H-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1· 0 5—1· 50 (m, 1 5 Η) , 1· 9 0 - 2. 1 0 (m, 2Η)，2· 7 0 - 3· 00 (m, 3H) , 3· 30 - 3· 75 (m, 4H) , 3· 80 - 4·· 6 5 (m, 7H) , 5. 7 5 - 5. 9 5 (m, 1 Η) , 6· 40 - 6· 65 (m, 2 Η) , 6 · 7 5 - 7. 5 5 (m，7 Η) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 比旋光度：〔α〕D30 = -4 7· 8° (c = l. 05,甲醇 ） 將（R)1-[2-[7-胺甲醸-1-(3-羥丙基）-1Η-吲哚-5-基 ]-1-甲基乙基]-N-[2 -（2-乙氧苯氧基）乙基]胺甲酸第三丁 酯4.45克溶於異丙酵50毫升中，於冰冷搅拌下將濃鹽酸25 毫升分別以少量加入後，於戈遵斗攪拌3小時。於反應混合 物中，冰冷下加入飽和碳酸氫納水溶液，並以醋酸乙酯萃 氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公: 1 8 - 1249525 Α7 Β7 五、發明妓明（16) 取。醋酸乙酯層Μ飽和食鹽水洗淨後，K無水硫酸鈉乾燥 。減壓下蒸除溶劑，並將殘留物Κ胺丙基化矽膠柱層析（ 溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇= 20/1)予Κ精製，取得白色非 晶質之（R)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1 -（3-羥丙基）-1 Η-蚓哚-7-羧醯胺1.27克。再者，將無法分 離精製之混合物，Μ胺丙基化矽膠柱層析（溶出溶劑：醋 酸乙酿/乙醇= 7/1)予Μ精製，並與先前精製之化合物合 併，取得白色非晶質之（R)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙 基]胺基]丙基]-1-(3-羥丙基）-1Η-吲哚-7-羧醯胺2·39克。 iH — NMR (CDC13) δ ppm: 1. 11 (d, J = 6. 3Hz, 3H), 1. 25 (t, J = 7. 0Hz, 3 H) 1· 95 — 2. 10 (m,2H), 2· 70 - 3· 20 (m, 6H), 3. 52 (t，J = 5· 6Hz, 2H), 3.93 (q，J = 7· 0Hz, 2H),4· 00-4. 20 (m, 2H), 4. 38(t, J = 7. 0Hz, 2H), 5.9 〇(br s, lH),6.38(br s, lH)，6.49(d,J = 3. 2Hz，1H)，6· 75-6· 95 (m, 4H), 7· 11 (d, J = 3· 2

Hz, 1H), 7. 19 (d, J = l. 5Hz, 1H), 7. 53 (d, J = l. 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再

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4 Hz, 1 H) · 比旋光度：〔a〕D 實施例 3 0 — 15.5。 （c = l.〇2,甲醇 (R)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1-(3-羥 丙基）-1Η-吲哚-7-羧醸胺鹽酸鹽（化合物B之鹽酸鹽）將（R)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1 -（ 3-羥丙基）-1 Η-吲哚-7-羧醚胺86 2毫克溶於甲酵5毫升，加 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1249525 Α7 Β7 五、發明説明（17) 入2當量鹽酸98 5微升後，於減壓下蒸除溶劑。殘留物於乙 醇3毫升中溶解後，加入醋酸乙酯12毫升。放置後，瀘取 析出结晶，取得（R)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基 ]丙基]-1-(3-羥丙基）-1Η-吲嵘-7-羧醸胺鹽酸鹽821毫克。 W —NMR (DMS〇—d6) δ ppm： 1· 1 9 (d, J = 6. 4Hz, 3 H) , 1· 26 (t, J = 7. OHz, 3H), 1. 7 0 - 1. 8 5 (m, 2 H)，2. 6 5 - 2. 8 0 (m, 1 H) , 3.20 一 3. 5 5 (m, 5H) , 3. 6 4 (b r s, 1 H) , 4. 0 2 (q, J = 7. 0Hz, 2H) , 4. 2 0 - 4. 4 0 (m, 4 Ή) , 4 · 5 5 (t, J = 5. 0 Ιί z, 1H), 6· 45 (d, J = 3· 1Hz, 1H), 6. 85 — 7· 15(m, 5H), 7. 36 (d, J = 3. 1Hz, 1 H) , 7. 49 (d, J = 1. 3 H z, 1 H) , 7. 6 0 (b r s, 1 H) , 7. 9 9 (b r s, 1 H) , 9. 0 5 - 9. 3 0 (m, 2 H) 比旋光度：〔a〕D30 = — 7. 8° (c = 1 · 1 6,甲醇 ） 實施例 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項

頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特戊酸（R)-3 - [7-胺甲醯-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基] 胺基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯（化合物C) 將（R)-N-[2 - [7-胺甲酿-1 -（3 - 經丙基）-2,3 - 二氫-1H - Π3Ι 哚-5-基]-1-甲基乙基]-Ν-[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺甲 酸第三丁酯6.24克溶於乾燥吡啶9.4毫升中，加入特戊醸 氯1 . 54毫升，並於室溫下攪拌一夜。於反應混合物中加入 飽和碳酸氫納水溶液，並Μ醋酸乙酯萃取。醋酸乙酿層Κ 飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，並Κ無水硫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 20 1249525 A7 B7 五、發明説明（18) 酸鈉乾燥。減壓下蒸除溶劑，將殘留物κ胺丙基化矽膠柱 層析（溶出溶劑：己烷/醋酸乙酷= 1/1)予κ精製，取得無 色非晶質之戊酸（R)-3-[5_[2-[N-(第三丁氧羰基）-N-[2 -（ 2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]胺甲醯-2,3-二氫-1H -吲哚基]丙酯4.30克。 iH-NMR (CDC 1 3) δ ppm: ^ 15-1. 5 0 (m, 2 4 Η) , 1.8 5 - 2. 0 0 (m, 2 Η) , 2.5^ 5一 3· 2 0 (m, 6H)，3· 3 0- 3· 6 0 (m，4H)，3· 8 5-4.丨 40 (m, 7Η)，5· 52 (br s，1Η)，6· 80 - 7· 40 (m，7丨 Η) 比旋光度：〔〇0 D2 7 = — 3 8· 3。（c = l · 〇 3,甲醇） 將戊酸（R)-3-[5-[2-[N-(第三丁氧羰基）-N-[2-(2-乙氧 苯氧基）乙基]胺基]丙基]-7-胺甲_ -2,3-二氫-1 Η _吲哚 -卜基]丙酯8.53克溶於甲醇280毫升後，加人10¾鈀/碳853 毫克及甲酸銨3. 97克，並且加熱迴流13小時。漶除觸媒後 ，於減壓下蒸除溶劑，取得淡綠色非晶質之特戊酸（R )-3-[5-[2-[N-(第三丁氧羰基）-N-[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]丙 基]-7-胺甲醯-1H-吲哚-1-基]丙酯8.20克。 W - NMR (CDC 1 3) δ ppm： 1 · 0 5 - 1. 5 0 (m, 2 4 Η) , 1 · 9 0 - 2 · 1 0 (m, 2 Η) , 2 · 7 0 - 3· 05 (m, 2Η) , 3· 30 — 3· 75 (m, 2 Η) , 3. 8 5 — 4. 7 0 (m, 9 Η) , 5. 6 6 (b r s, 1 Η)，6. 3 5 - 6. 5 0 (m, 2 Η) , 6. 7 5 - 7· 5 5 (m, 7Η) 比旋光度：〔a〕D2 7 = — 4 4. 5 ° (c 二 1. 06，甲酵 ） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請 先 閲 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 21 1249525 A7 B7 五、發明說明（1¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將特戊酸（R)-3-(5-[2-[N-(第三丁氧羰基）-N-[2-(2-乙 氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-7-胺甲醸基]丙 酯7.81克溶於異丙醇78毫升後，於冰冷攪拌下將濃鹽酸39 毫升歷10分鐘滴下，並於室溫下攪拌4小時。冰冷攪拌下 ，於反應混合物中將碳酸氫納粉末加至pH8為止後，以水 200毫升稀釋後，以醋酸乙酯萃取。醋酸乙-層Μ鉋和碳 酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸 納乾燥。減壓下蒸除溶劑，並將殘留物以胺丙基化矽膠柱 層析（溶出溶劑：醋酸乙酯）予Κ精製後，由二乙醚/己烷 =2 : 1中再結晶，取得無色透明结晶之特戊酸（R )-3-[7-胺甲酿-5 - [2-[[2 -（2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]- 1H- 吲哚-1-基]丙酯5· 21克。 'H-NMR (CDC 1 3) δ ppm： 1 . 11 (d, J = 6. 2 H z, 3H) , 1. 21 (s, 9 Η) , 1. 27(t， J = 7. 0Hz, 3H)，1 . 9 5-2. 10 (m, 2 H) , 2. 7 5 (d d, J = 1 3. 6，6. 4Hz, 1H), 2. 85 (dd, J = 1 3. 6, 6. 6 H z, 1 H) , 2. 9 5 - 3. 1 0 (m, 3H) , 3. 8 5-4· 0 0 (m, 4H), 4· 0 0 — 4. 2 0 (m, 2 H) , 4. 3 5-- 4. 4 5 (m, 2 H) , 5. 55 一 5.65(br s，1H)，6.05 — 6· 20(br s, 1H),6. 4 7 (d, J=3· 2Hz, 1H), 6.75 — 6· 95 (m, 4 H), 7.0 6 (d, J = 3. 2 Η z, 1H), 7. 21 (d, J = 1. 5Hz, 1H), 7. 5 4 (d, J = 1 · 5Hz, 1 H) 比旋光度：〔a〕 2 7 . 15· 8° (c = l· 0 6,甲酵 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再

實施例4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 22 1249525 A7 B7 五、發明説明（2 0) 使用（R) - N-[2 - [7-胺甲醢-1-(3-羥丙基）- 2,3_二氫-lH-蚓哚-5-基]-l-甲基乙基]-H-[2-[2-（2,2,2-三氟基）乙氧 苯氧基）乙基]胺甲酸第三丁酯代替（R)-N-[2-[7-胺甲醯 -1 -（3-羥丙基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基 ]-N-[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺甲酸第三丁酷，依據實施 例3同樣之方法製造Μ下之化合物。 特戊酸（R) - 3-[7-胺甲醯_5-[2-[[2-[2-(2,2,2-三氟1餐14) 苯氧基]乙基]胺基]丙基]-1Η-吲哚-卜基]丙酷（化合物D) 'H-NMR (CDC 1 3) δ ppm： 1 . 11 (d, J = 6. 2 H z, 3H) , 1 . 21 (s, 9 H) , 2. 0 0-2. 10 (m，2H), 2· 73 (dd, 1 = 13. 5，6. 5Hz, 1H), 2· ! i 8 4 (d d, J = 1 3. 5, 6. 8Hz, 1 H) , 2. 95 - 3· 15 (m, 3 H), 3· 90-4. 00 (m, 2 H) , 4. 00 - 4· 3 0 (m, 4H),4. 35 - 4.45 (m，2H),5.73(br s, 1 H) , 6. 1 0 (b r s, 1 H) , 6. 4 7 (d, J = 3. 2 Η z, 1H), 6· 80-7· 0 5 (m, 4 H)，7. 07 (d, J = 3. 2Hz, 1H), 7. 1 9 (d, J = l· 4Hz， 1 H)，7. 5 4 (d, J = 1 . 4 H z, 1 H) 比旋光度：〔a〕D2 7 = — 1 7· 5° (c = 0· 7 9,甲醇 ） 實施例5 特戊酸（R)-3-(7-胺甲醯-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基] 胺基]丙基]-ΙΗ-吲哚-卜基]丙酯鹽酸鹽（化合物C之鹽酸鹽） 於特Θ酸（R)-3 - [7 -胺甲醸-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基） 乙基]胺基]丙基]-1卜吲«-1-基]丙酯6.07克之乙酵58毫 升溶液中，冰冷搅拌下，滴下1當量鹽酸11 . 6毫升，並於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 3 - 1249525 A7 B7 五、發明説明（21) 同條件下攪拌15分鐘。減壓下將反應混合物濃縮後，於殘 留物中加入乙醇，並將水共沸除去。將殘留物溶於乙酵6 毫升中，加入醋酸乙酯60毫升，並於室溫下靜置16小時， 取得無色透明结晶之粗结晶5 . 1 4克。與同樣處理所得之其 他批次的粗结晶合併之粗结晶8. 12克，由乙醇/醋酸乙酯 =15/1中再結晶，取得無色透明结晶之特戊酸（R卜3-[7-胺甲藤_5-[2-[[2-（2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-lH-吲哚-卜基]丙酯鹽酸鹽7.46克。 β-NMR (CDC 1 3) δ p pm : 1:· 2 1 (s, 9 Η) , 1 . 2 9 ( t, J = 7. OH z, 3 H) , 1· 4 5 (d, J = 6. 5 Η z, 3H) , 1· 95-2· 10 (m, 2H), 3· 12 (d d, J = 1 4. 0, 7. 2 Hz, 1 H) , 3.3 0 — 3. 6 0 (m, 3 H) , 3. 8 5-4. 0 5 (m, 5H) , 4. 3 0 - 4 · 5 0 (m, 4 H) , 5. 8 7 (s, 1H), 6. 40 (d, J = 3. 2Hz, 1H), 6. 80-7· 00 (m，4

H), 7. 05 (d, J=3· 2Hz" 1H), 7· 33 (d, J = l· 5H z, 1H), 7. 3 6 (s, 1H)，7. 50 (d, J = 1 . 5Hz, 1 H), 9. 10-9. 30 (br s，lH),9.5〇-9. 65(br s, 1 H) 比旋光度：〔〇0 D2S = — 7. 0° (c = l· 2 2,甲酵) 參考例5 2-乙基丁酸（R)-3- [7-胺甲醸-5-[2-[[2-[2_(2,2,2-三氟 1^4)苯氧基]乙基]胺基]丙基]-1H-吲哚-卜基]丙酯（化合 物a ) 於（η-5-[2-[[2-[2-(2-(2,2,2-三氟 1¾¾)苯氧基]乙基 胺基]丙基]-1-(3-羥丙基）-2,3-二氫- ΙΗ-吲哚-7-羧醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 I· 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -24 - 1249525 A7 B7 五、發明説明（22) 3.0克之二氛甲烷50毫升溶液中，冰冷下加入二碳酸二-第 三丁酯1.32克，並且搜拌3 0分鐘後’於室溫中攪拌一夜。 反應混合物於減壓下濃縮’並將殘渣溶於醋酸乙酯50毫升 中，Κ10!Κ檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫納水溶液及飽和食 鹽水依序洗淨後，Κ無水硫酸鈉乾燥°於減壓下蒸除溶劑 ，取得淡裼色非晶質之（R)-N-[2-[7-胺甲醸-1-(3-羥丙基 )-2,3-二氫-1HH 嗓-5-基]-1- 甲基乙基]-H-[2-[2-(2,2, 2 -三氟乙氧基）笨氧基]乙基]胺甲酸第二丁酯2·99克。 'H-NMR (CDC 1 3) δ ppm： 1 . 2 0 - 1. 5 0 (m, 1 2 Η) , 1· 7 0 - 1· 8 5 (m, 2 Η) , 2· 5 0 - 4. 5 0 (m, 1 8Η) , 5· 8 9 (b r s , 1 Η) , 6 . 6 9 (b r s, 1Η) , 6· 8 0 -7· 2 0 (m, 6 Η) 比旋光度：〔a〕D25 = — 41· 6° (c = l· 12,甲醇 ） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將 U)-N-[2-[7-胺甲醢-1-(3-經丙基）-2,3-二氫-1}]-吲 蜂-5-基]甲基乙基]-N - [2 - [2 -（2，2，2 -二氟冬）本氧 基]胺甲酸第三丁酯12.0克與甲酸銨12·7克溶於甲醇300毫 升中，並且注意深度加入103；鈀/碳1.20克，且加熱迴流一 夜。將溶劑於減壓下蒸除，並於殘留物中加水’以醋酸乙 酯萃取。醋酸乙酯層以食鹽水洗淨，並Μ無水硫酸納乾燥 。於減壓下蒸除溶劑，取得非晶質之（R)-N-[2-[7-胺甲醢 -1-(3-羥丙基）-1Η-吲哚-5-基]-1-甲基乙基]-N-[2-(2,2, 2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺甲酸第三丁酯12.2克。 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1249525 A7 B7

五、發明説明（23)-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1· 1-1· 4 (m, 1 2H) , 1· 9 5-2· 1 (m, 2H)，2· 7-3· 0 (m，2Η) , 3· 2 5-3· 7 (m，4Η)，3· 8-4· 2 (m，3Η)，4. 3-4. 6 (m, 4 Η), 5.91 (br s，lH)，6.45-6.6(m, 2H) , 6. 7 5-7. 6 (m, 7H) 比旋光度：〔〇0 = -44· 5° U = l· 1 1， J 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（R)-N-[2-[7-胺甲醯-1 -（3-羥丙基）- 1H-吲哚-5-基 ]-1_甲基乙基]-N_[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙 基]胺甲酸第三丁酯2.00克溶於乾燥咁啶3毫升中，加入.由 2 -乙基丁酸及草醯氯所調製之2-乙基;Γ醯氯0.5 4克，並於 室溫下授拌一夜。於反應混合物中加入飽和碳酸氫納水溶 液，且以醋酸乙酯萃取。醋酸乙酯層Μ飽和碳酸氫納水溶 液及飽和食鹽水依序洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。減壓下 蒸除溶劑，並將殘留物Κ矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/醋 酸乙酯= 2/1)予Μ精製，取得白色非晶質之2-乙基丁酸 (R)-3-[5-[2-[N-(第三丁氧羰基）-卜[2-[2-(2,2,2-三氟 乙氧基）苯氧基]乙基]胺基]丙基]-7-胺甲醯-1H-吲哚-1-基]丙酯1 · 66克。 iH — NMR (CDC 1 3) δ p pm ： 0· 90 (t, J = 7 · 4 Η z, 6 Η) , 1· 10—1. 40 (m, 12H), 1· 4 5—1· 70 (m, 4 Η) , 1. 90-2. 10 (m, 2 Η) , 2. 15 一 2· 3 0 (m, 1H) , 2· 7 0 - 3. 0 0 (m, 2 Η) , 3. 30 - 3. 7 0 (m, 2H)，3. 8 0 — 4. 7 0 (m, 7 Η) , 4 · 3 6 (q, J = 8 · 4 Hz, 2H) , 5. 6 2 (b r s, 1 Η) , 6 · 4 0 — 6 · 5 0 (m, 2 H),: 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 26 1249525 A7 B7 五 、發明禅明（ 6· 85-7· 40 (m, 6H) , 7· 45 - 7· 55 (m, 1H)比旋光度：〔〇〇 d31=—4 1. 8。 (c = 0· 9 9,甲醇——） 將 2-乙基丁酸（R)-3-[5-[2-[N-(第三丁氧羰基）-N-[2-[ 2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺基]丙基-7-胺甲醯 -1H-吲哚-1-基]丙酯1.56克溶於異丙醇10毫升中，並於冰 冷攪拌下，滴入濃鹽酸5.0毫升後，於室溫下搅拌4小時， 於反應混合物中，冰冷下，加入飽和碳酸氫鈉，並K醋酸 乙酯萃取。醋酸乙酯層Μ飽和食鹽水洗淨後，Μ無水硫酸 鎂乾燥。於減壓下蒸除溶劑，並將殘留物Κ矽膠柱層析（ 溶出溶劑：二氣甲烷/甲酵= 20/1)予Κ精製後，由二乙醚 -己烷中再结晶，取得白色结晶之2-乙基丁酸（R )-3-[7-胺 甲醯-5-[2-[[2-[2-（2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺 基]丙基]-ΙΗ-吲哚-卜基]丙_ 1·10克。 請 先 閲 面 之 注 意 事 項 再 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'Η-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 0. 90 (t, J = 7· 4Hz, 6H), 1· 11 (d, J = 6. 2Hz, 3 H), 1 . 4 5 - 1. 7 0 (m, 4 H)，2.00 — 2. 1 0 (m, 2 H)，2. 15 - 2. 2 5 (m, 1H) , 2. 6 5 - 2. 9 0 (m, 2 H) , 2. 95-3. 1 5 (m, 3H), 3. 9 9 (t, J = 6. 3Hz, 2 H) , 4. 00 — 4.3 0 (m, 4H) , 4. 41 (t, J = 6. 9Hz, 2 H) , 5. 6 4 (b r s, 1 H) , 6. 0 7 (b r s, 1H) , 6. 4 7 (d, J = 3. 2Hz, 1 H), 6. 80-7. 05 (m, 4H), 7. 08 (d, J = 3. 2Hz, 1 H) , 7. 19 (d, J = 1 . 6Hz, 1H), 7. 54 (d, J = 1 . 6 H z, 1 H) 比旋光度：〔a〕D30 = — 16. 4° (c = l· 00,甲酵 ) 參考例6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） 27 1249525 A7 B7 五、發明説明（25) 使用相對之醢基鹵化替2-乙基丁醯氯，依據參考例5同 樣之方法，製造Μ下之化合物。 2,2-二甲基戊酸（R)-3 - [7-胺甲醯-5-[2-[[ 2 - [2 -（2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺基]丙基]-1Η-吲哚-卜基]丙 酯（化合物b ) VH-NMR (CDC 1 3) δ ppm： 0· 90 (t, J = 7. 3Hz, 3H), 1. 11 (d, J = 6. 2Hz, 3 H), 1. 1 8 (s, 9H) , 1. 19-1. 2 8 (m, 2 Η) , 1. 4 9 一 1 · 5 3. (m, 2H) , 2· 03 — 2· 06 (m, 2 H) , 2. 73 (dd, J = 13· 5, 6. 5 H z, 1 H) , 2. 8 4 (d d, J = 1 3 . 5, 6. 8 H z, 1 H) , | 3. 00-3. 10 (m, 3H) , 3.9 6 (t, J = 6· 2 Η z, 2H) , 4. 07-4. 23 (m, 4H), 4. 40(t, J = 6. 9Hz, 2H), 5. 6 6: (b r s, 1 H) , 6, 0 9 (b x* s , 1 H) , 6 · 4 7 (d, J = 3 · 2 Η z, 1H) , 6· 84-7· 0 3 (m, 4 H) , 7· 07 (d, J = 3. 2

Hz, 1 H) , 7. 19 (d, J = 1 . 6 H z, 1 H) , 7. 5 4 (d, J = 1 . 6 H z, 1 H) 比旋光度：〔a〕D30 = —16. 2° (c = 0. 82，甲醇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a，ot -二 苯基醋酸（R) - 3-[7 - 胺甲醯-5 - [2-[[2-[2-(2,2 ，2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺基]丙基；hlH-吲哚-卜基] 丙酯（化合物c ) 卬 - NMR (CDC 1 3) δ ppm： 1· 10 (d，J = 6. 2Hz, 3H), 1· 60 (s, 6H), 1. 80-1· 96 (m, 2H), 2. 71 (dd, J = 13. 7, 6. 4Hz, 1H),2. 8 2 (d d, J = 1 3. 5, 6· 7Hz, 1H), 2.96-3· 10 (m, 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28 : 1249525 A7 B7 五、發明説明（26)H)，3 · 9 〇 ( t，2 H)，4 · 〇 3 - 4 · 2 8 (m, 6 H) , 5 · 5 8 (b r s, 1H) , 6. Ο 0 (b r s, 1 H) , 6 . 3 7 (d, J = 3. 1 H z, 1H)，6. 84-7· 03 (m, 4H), 6. 68 (d, J = 3· 2Hz, 1 H),7. 19(d，J = 1.6Hz,lH),7.54(d,J = 1.6Hz, 1 H) 1 比旋光度· 〔a〕D^9 = —13· 7。 （c = i · 15，甲醇 ） 2,2-二甲基丁酸（1〇-3-[7-胺甲醯-5-[2-[[2-[2-（2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺基]丙基]-1H-蚓哚-1-基]丙 酯（化合物d) lH-NMR (CDC 1 3) δ ppm： 0. 8 5 (t, J = 7. 5Hz, 3H), 1. 12 (d, J = 6. 2 Hz, 3HX, 1 . 1 7 (s, 6H), 1· 5 7 (q, J = 7· 5Hz, 4 H) , 2. 0 0-2. 1 0 (m, 2H) , 2. 7 0-2· 9 0 (m，2 H)，2 · 9 5 - 3 · 1 5 (m, 3H) , 3. 97 (t, J = 6. 2Hz, 2H) , 4. 00 — 4· 4 0 (m, 4 H), 4. 40 (t, J = 7. OHz, 2H), 5. 70 (br s, 1H), 6. 1 2 (b r s,lH)，6.47(d,J = 3.2Hz,lH),6.8 0 — 7· 0 5 (m, 4H), 7. 0 7 (d, J = 3. 2 H z, 1 H) , 7. 19 (d, J = 1 . 6 Hz, 1 H) , 7. 5 4 (d, J = l. 5Hz, 1 H) 比旋光度：〔a〕D31 = —1 5· 4° (c = l· 0 0,甲醇 ） 請 先 閱 & 之 注

I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試驗例1 a i-腎上腺素受體阻斷作用測定試驗 由W i s t a r系大公鼠（約3 0 0〜3 5 0克）睪丸側，以約1 · 5公 分之長度摘出輸精管，並且於除去血管及結締組绷後，於 裝滿10毫升Krebs-Henseleit液之Magnus槽中，於含有95¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -29 - 1249525 A7 B7 五、發明铳明（27) 氧氣及5¾碳酸氣之混合氣體通氣下，Μ靜止時1克之張力 懸垂。添加普察洛爾-育亨賓（Propranolol-Yohiffibine)混 合液（最終濃度：普萘洛爾1//M，育亨賓Ο.Ι/iM)，並於30 分鐘後添加最終濃度10 Μ Μ之去甲聚上腺素 (Horep丨nephrine)，且於收縮呈現尖峯後洗淨。此操作重 覆數回後，若收縮高度為安定，則K含有受撿化合物之溶 液前處理30分鐘，並且測定添加ΙΟ^Μ去甲腎上腺素所造 成之收縮高度。將未添加受檢藥物時之ΙΟ/iM去甲腎上腺 素所造成之收縮視為100¾，求出此收縮被抑制5 0¾時之受 檢化合物之濃度（IC 5Q)，視為受檢化合物之a i-腎上腺素 受體阻斷作用之指標。其结果為如表1。 [表1] 試驗化合物 IC5〇 (nM) 化合物A 2.7 化合物B之鹽酸鹽 4.3 鹽酸布那唑嗪 315 試驗例2 房水中藥物濃度測定試驗（其之一） (1)方法 對日本白色家兔（體重3公斤左右、日本SLC製）M(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1-(3-羥丙基）-1H-吲哚-7-狻醸胺鹽酸鹽（化合物B之鹽酸鹽）之0.U溶液 50微升予Μ點眼，並且經時地採集房水。於此房水0.1毫 升中，添加内部標準物質[(R )-3-氯基-1-(3-羥丙基）-5-[ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） · 30 - ϋϋ ml ml m-1 MFH nil— 4m.^xy^ In in m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249525 7 Β 五、發明說明（28) 2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺基]丙基-1H-吲哚-7-羧醯胺]10ng，並且加入0.1M磷酸鍰衝液（pH 7. 6)及氯化納約1克，且K二乙醚5毫升萃取。將乙醚層分 離，並且於氮氣流下蒸除溶劑後，將殘留物溶於移動相 200微升中，並將其100微升注入高速液體層析後，K下述 條件測定，並且定量化合物B。其结果為如表2。 (2 )測定條件 使用之圓柱：Inertsil 0DS-3(4,6X250ffiffi) 移動相·•乙腈/ 0.1¾磷酸+ 2mM +二烷基硫酸納= 1.1 柱溫：50υ 流速：1 . 0毫升/分 螢光檢測法：激發波長27〇nRi，螢光波長435nm [表2] 測定化合物 藥物濃度（ng/ml) 20分鐘吟 2小時後 6小時後 化合物Β 2 20 8 試驗例3 0 11 ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 體内酵素所造成之水解率測定試驗 (3)方法 由Wistar糸大公鼠Μ肝素血採血之全血0.5毫升中，添 加（R)-l-(3_經丙基）-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基） 苯氧基]乙基]胺基]丙基]-1H-吲哚-7-羧醯胺（化合物A)之 各種羧酸酯衍生物1微克及内部標準物質[U)-3-氛基-1 -（ 3 -羥丙基）-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1249525 A7 __ B7___ 五、發明説明（29) 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 基]胺基]丙基]-1H-吲哚-7-羧醢胺]1微克，並於37 °C下培 養。於15分鐘、30分鐘、1小時及2小時後分別加入作為酯 酶抑制劑之0.7M氟化納水溶液0.5毫升停止反應後’加人 0.1 Μ磷酸媛衝液（pH7.6)及氯化鈉約1克，且K二乙醚5毫 升萃取。將乙醚層分離，並於氮氣流下蒸除溶劑後，將殘 留物溶解於移動相300微升中，並將其10微升注入高速液 體層析後，K下述條件测定，並且定量受檢化合物及化合 物A。其结果為如表3。 (2)測定條件 使用之圓柱：Inertsil 0DS-3(4.6X 250mm) 移動相：乙腈/ 20jdM醋酸媛衝液（ρΗ5·0)=40:60 柱溫：5 0 *0 流速：1 . 0毫升/分 螢光檢測法：激發波長270nm，螢光波長435ηιπ [表3] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試 驗 化 合物 分解率（《) 15分 鐘後 30分鐘後 1小時 後 2小時後 化 合 物 D 54· 8 67. 1 86 . 5 98 . 6 化 合 物 a 8· 4 12.0 12. 6 25.2 化 合 物 b 2 . 2 3 . 8 7.5 10· 2 化 合 物 c 0.6 1 . 6 3· 2 3.7 化 合 物 d 2 · 1 5 . 6 8· 4 21.7 試驗例4 房水中藥物濃度测定試驗（其之二） 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1249525 A7 B7 五、發明説明（30) (1)方法 對日本白色家兔（體重3公斤左右、日本SLC製）K新戊酸 (R) -3-[7-胺甲醯-5-[2-[[2 -（2-乙氧苯氧基）乙基]胺基] 丙基]-1 Η-吲哚-1-基]丙鹽酸鹽（化合物c之鹽酸鹽）之 0.1S：溶液50微升予Μ點眼，並且經時地採集房水。於此房 水0.1毫升中，添加內部標準物質[(R)-3-氯基-1-(3-羥丙 基）-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺基 ]丙基)-1 Η-吲哚-7-羧醢胺]10ng，並且加入0.1 Μ鱗酸緩衝 β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 醚後 乙劑 二溶 M除 且蒸 ， 下 克流 Ϊ氣 IL S氮 二 且 氯 及並 ㈠離 H7分 (P層 液醚 乙 將 ο 取 萃 升 毫 移 於 溶 物 留 殘 將 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 動相20 0微升中，並將其100微升注入高速液體層析後，Μ 下述條件測定，並且定量化合物C及（R)-5-[2-[[2-(2-乙 氧苯氧基）乙基]胺基；|丙基]-1-(3-羥丙基）-1Η-吲哚-7-羧 醯胺（化合物B)。其结果為如表4。 (2 )測定條件 使用之圓柱：Inertsil 0DS-3(4.6x 250mm) 移動相：乙腈/ 0.1¾磷酸+ 2mM+二烷基硫酸納= 1:1 柱溫：5 0 t： 流速：1 . 0毫升/分 螢光檢測法：激發波長270n m，螢光波長435n m [表4] 測定化合物 藥物濃度（ng/ml ) 20分鐘後 2小時後 6小時後 化合物Β 140 546 136 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -33 - 1249525 A7 B7 五、發明説明（31) 化合物c <1 <1 <1 試驗例5 安定性試驗 將受檢化合物溶解於PH5.0之0.1M醋酸媛衝液調製成 0.1¾溶液後，於暗處中，W40°C、50°C、60°C或701C分別 放置28日。其結果如表5。 [表5 ] 測定化合物 存在率U) 40°C 5 0°C 60t： 70 t： 化合物D 99.9 99· 7 99.5 98 . 9 化合物A 0. 1 0.3 0.5 1 · 1 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試驗例6 令7通舲SD系大公鼠5隻（體重190〜210克）絕食18小時後 ，將新戊酸（R)-3-[7-胺甲醯-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基） 乙基]胺基]丙基]-1Η-吲哚-1-基]丙酯鹽酸鹽於0.5Χ甲基 纖維素水溶液中，Κ100毫克/毫升之濃度懸浮，並且以 1000毫克/公斤之用量經口地單回投予。其結果，於投予 後24小時未觀察到死亡例。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 一 34 -

Claims (1)

1249525 A8 B8 C8 D8 ί年分月//曰:i 正 申請專利範圍 • 一種吲哚衍生物或其藥理學上所容許鹽，其爲一般式 示 所

HN 〇 爲 子 原 碳 之 R /i 有 附 基 乙 氟 三 - 2 2 2 或 基 乙 爲 R 之 中 式 子 原 碳 之 型 構 R 示 表 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）