KR20120022809A

KR20120022809A - １?［２?（２，４?디메틸페닐술파닐）페닐］피페라진 염의 액체 제형

Info

Publication number: KR20120022809A
Application number: KR1020117025009A
Authority: KR
Inventors: 스벤드 트레펜달; 데 디에고 헤이디 로페스
Original assignee: 하. 룬드벡 아크티에셀스카브
Priority date: 2009-04-24
Filing date: 2010-04-16
Publication date: 2012-03-12
Also published as: UA106985C2; IL215362A0; KR101779214B1; TN2011000504A1; AR122051A2; CN102405048A; US20170224677A1; AR076400A1; TWI461224B; CR20110554A; CA2759456C; RS53539B1; PT2421534E; CL2011002631A1; SG175124A1; US9475748B2; NZ596431A; MA33298B1; US10857149B2; HRP20140880T1

Abstract

1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 락트산 부가 염의 액체 제형이 제공된다.

Description

１?［２?（２，４?디메틸페닐술파닐）페닐］피페라진 염의 액체 제형{LIQUID FORMULATIONS OF SALTS OF 1-[2-(2,4-DIMETHYLPHENYLSULFANYL)PHENYL]PIPERAZINE}

본 발명은 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 액체 약학 제형에 관한 것이다.

화합물 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 (화합물 I) 은 자유 염기로서 WO 03/029232 에 개시되어 있다. 화합물 I 은 하기 표현되는 분자 구조를 갖는다:

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화합물 I 의 상이한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 (락트산 부가 염 포함) 은 WO 2007/144005 에 개시되어 있다.

화합물 I 은 세로토닌 수송자 저해를 발휘하는 것으로 보고되어 있고 (WO 03/029232) 정서 장애, 예를 들어 우울증 및 불안증의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 또한, 화합물 I 은 5-HT₃ 길항 작용을 발휘하고 5-HT_1A 작용제 작용을 발휘하고, 이는 이러한 화합물이 예를 들어 우울증 환자에서의 인지 손상 치료 및 우울증에서의 통증 및 잔존 증상 치료에 유용함을 제안하고 있다 (WO 2007/144005 및 WO 2008/113359).

수용체 효능 및 질환 약리학을 기술하고 있는 화합물 I 로 실시되는 생체외 및 생체내 실험은 WO 03/029232, WO 2007/144005 및 WO 2008/113359 에서 개략적으로 설명되어 있다.

화합물 I 은 임상 종결점으로서 HAM-D (해밀톤 우울평가 척도 (Hamilton Rating Scale for Depression)) 을 사용하여 환자 임상 시험에서 시험되었고; 상세설명은 WO 2008/113359 를 참조한다. HAM-D 스케일은 24 개 항목의 질문지를 이용하여 환자의 우울증의 중증도를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 임상 연구의 성과에 따라 화합물 I 은 수면 및 성 관련 역효과를 피하면서 우울증을 치료하는데 특히 유용한 것으로 여겨진다 (WO 2008/113359).

많은 약학 화합물에 대해서, 정제, 캡슐, 알약 또는 삼키도록 의도되는 유사물의 경구 투여가 바람직한 투여 형태이다. 그러나, 몇몇 환자, 예를 들어 노인 및 소아 환자는 삼키는데 어려움이 있을 수 있고, 이들에게는 정제, 캡슐, 알약 등을 삼킬 필요가 없는 대안적인 액체 용액이 적합할 수 있다. 또한, 액체 용액은 유연한 투여용량의 요법이 가능하다. 액체 용액의 부피를 제한하기 위해, 용액 중 활성 성분이 고농도인 것이 필요하며, 이는 다시 활성 성분의 높은 용해도를 요구하게 된다.

본 발명은 화학식 I 의 액체 제형에 관한 것이다.

발명의 개요

놀랍게도, 본 발명자들은 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 L-락트산 부가 염 (=L-락테이트), D-락트산 부가 염 (=D-락테이트) 및 DL-락트산 부가 염 (=DL-락테이트) 이 매우 가용성임을 밝혀냈다. 따라서, 본 발명은 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 L-락트산 부가 염, D-락트산 부가 염 및/또는 DL-락트산 부가 염을 포함하는 액체 제형에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 L-락트산 부가 염인 화합물에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 D-락트산 부가 염인 화합물에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 액체 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료방법에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 특정 질환의 치료를 위한 액체 약학 조성물의 제조에서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 특정 질환의 치료에 사용하기 위한, 액체 제형인 본 발명에 따른 염에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 액체 제형을 포함하는, 드롭 어그리게이트를 구비한 용기에 관한 것이다.

도 1: L-락테이트 무수물 1 (AH1) 의 XRPD
도 2: L-락테이트 일수화물 1 (MH1) 의 XRPD
도 3: L-락테이트 일수화물 2 (MH2) 의 XRPD
도 4: DL-락테이트 알파 (α) 형의 XRPD
도 5: DL-락테이트 베타 (β) 형의 XRPD
도 6: α-형을 갖는 DL-락테이트 일수화물 (MH) 의 XRPD
도 7: α-형을 갖는 DL-락테이트 감마 (γ) 형의 XRPD

발명의 상세한 설명

본 발명의 제형은 모든 약학 조성물이다.

1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 이미 공지된 염 및 결정질 염기의 특징은 WO 2008/113359 에 기재되어 있다. 이들 염의 수성 용해도는 표 2 에 나타낸다. 표 1 은 본 발명의 염의 XRPD 반사, 융점 및 용해도 데이터를 나타낸다. 표 1 및 2 의 데이타에 의해 명백한 바와 같이, DL-락트산 부가 염 β형 및 L-락트산 부가 염 MH2 는 예외적으로 높은 용해도를 갖는다. 따라서, 이들 염 형태는 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진을 포함하는 액체 제형에 적용되기에 적합할 것이다. 표 2 에 따라, 메실레이트 염 또한 극히 높은 용해도의 이점을 갖는다. 그러나, 약학 조성물의 합성에서 알콜성 용매와 조합으로 메탄 술폰산 (메실레이트) 를 사용하는 것은, 유전자 독성이 있을 수 있는 알킬 메실레이트 불순물을 수득하게 될 위험을 포함한다 (Mutat . Res . 581 (2005) 23-34; Eur . J. Pharm . Sci . 28 (2006) 1-6). 따라서, 약학 조성물 적용에 대해선, 락테이트 염이 메실레이트 염보다 우세하다.

편의를 위해, 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 L-락트산 부가 염, D-락트산 부가 염 및 DL-락트산 부가 염은 본 발명의 염으로서 지칭된다. L-락트산 부가 염 및 DL-락트산 부가 염 둘 다는 예에서 나타내는 바와 같이 수 개의 다형 형태로 존재한다. 본 발명의 염으로서 DL-락트산 부가 염 β형이 특별히 언급된다. 편의를 위해, 락트산 부가 염은 또한 락테이트 또는 락테이트 염으로서 지칭된다.

다형 형태는 표 1 에 나열되고 도 1 내지 7 에 표현되는 각각의 XRPD 반사를 특징으로 한다.

본원에서, L-락테이트 염의 AH1 형은 4.65, 10.96 및 13.97 (°2θ) 에서의 XRPD 반사를 특징으로 하고 추가로 도 1 을 특징으로 하는 무수물 형태를 지시하는 것으로 의도된다.

본원에서, L-락테이트 염의 MH1 형은 4.36, 8.73, 11.18, 11.81, 12.78 및 13.11 (°2θ) 에서의 XRPD 반사를 특징으로 하고, 추가로 도 2 를 특징으로 하는 제 1 일수화물 형태를 지시하는 것으로 의도된다.

본원에서, L-락테이트 염의 MH2 형은 5.33, 9.75, 10.10, 14.44 및 14.63 (°2θ) 에서의 XRPD 반사를 특징으로 하고, 추가로 도 3 을 특징으로 하는 제 2 일수화물 형태를 지시하는 것으로 의도된다.

본원에서, DL-락테이트 염의 α형은 제 1 다형 6.67, 8.33, 9.44, 11.82 및 15.35 (°2θ) 에서의 XRPD 반사를 특징으로 하고, 추가로 도 4 를 특징으로 하는 제 1 다형체를 지시하는 것으로 의도된다.

본원에서, DL-락테이트 염의 β형은 6.01, 10.10, 10.32, 12.06, 12.84, 13.08 및 13.58 (°2θ) 에서의 XRPD 반사를 특징으로 하고, 추가로 도 5 를 특징으로 하는 제 2 다형체를 지시하는 것으로 의도된다.

본원에서, DL-락테이트 염의 MH 형은 4.37, 8.73, 11.14, 11.78, 12.75 및 13.11 (°2θ) 에서의 XRPD 반사를 특징으로 하고 추가로 도 6 을 특징으로 하는 일수화물 형태를 지시하는 것으로 의도된다.

본원에서, DL-락테이트 염의 γ형은 4.63, 10.94, 11.65 및 13.93 (°2θ) 에서의 XRPD 반사를 특징으로 하고, 추가로 도 7 을 특징으로 하는 제 3 다형체를 지시하는 것으로 의도된다.

락트산은 또한 2-히드록시프로피온산으로서 공지되어 있고, 이는 본 발명에 사용되는 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진과 1:1 산 부가 염을 형성한다.

1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진은 WO 03/029232 및 WO 2007/144005 에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 예는 본 발명의 염을 수득하는 특정 경로를 개시한다. 간단히 말하면, L-락테이트 AH1 및 DL-락테이트 α형은 적합한 무수 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에서 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진에 각각 L-락트산 또는 DL-락트산을 첨가거나 또는 역으로 첨가한 후 침전 (침전은 예를 들어 냉각, 용매의 제거, 다른 무수 용매 또는 이의 조합의 첨가에 의해 야기될 수 있음) 에 의해 제조될 수 있다.

L-락테이트 MH1 은 L-락테이트 AH1 을 보다 높은 상대 습도에 노출시켜 직접적으로 형성된다. L-락테이트 MH2 는 보다 안정적인 L-락테이트 일수화물 형태이고, 1 ㎖ 의 물을 100 ㎎ 의 L-락테이트 MH1 에 첨가함으로써 형성된다. L-락테이트 MH2 의 수성 용해도는 26 mg/㎖ 이다. DL-락테이트 β형은 물 중에서 DL-락테이트 α형의 슬러리로부터 수득된다. β형은 DL-락테이트의 보다 안정적인 다형 변형체이고 8 mg/㎖ 의 용해도를 갖는다. DL-락테이트 MH 는 DL-락테이트 α형을 보다 높은 상대 습도에 노출시켜 수득된다. DL-락테이트 MH1 을 가열함으로써 DL-락테이트 γ 형이 수득되었다. 이러한 문헌을 통해 (달리 지시되지 않는 한) 본 발명의 염 농도의 지시 (예: 5 mg/㎖) 는 자유 염기의 지시된 양 (예: 5 mg/㎖) 과 등가의 농도를 지시하는 것으로 의도된다.

본 발명자들은 본 발명의 제형 중에서 락트산의 존재가 본 발명의 염의 용해도를 증가시킨다는 점에 주목하였다. 락트산 (D-, L- 또는 DL-락트산 중 하나로서) 의 존재는 본 발명의 염의 용해도를 20 내지 25 mg/㎖ 로 증가시킬 수 있다.

L-락트산 및 DL-락트산의 염만이 제조되었으나, 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진은 키랄이 아니며, L-락테이트 및 D-락테이트는 거울상이성질체이고, 따라서 D-락테이트는 동일한 결정형에서 존재하며 (거울상 이미지로서), L-락테이트와 동일한 XRPD-패턴, 융점 및 용해도를 갖는다. L-락테이트 염 및 DL-락테이트 염의 상이한 형태에 대한 X-선 분말 회절분석도(difractogram) (XRPD) 을 도 1 내지 7 에 표현하였다.

액체 제형은 경구 또는 비경구 투여용으로 의도될 수 있다. 비경구 투여용 액체 제형 (주입 용액 포함) 은 다른 액체 제형과 많은 양상에서 유사하나 무균 및 등장성인 것을 추가의 특징으로 한다.

본 발명의 경구 액체 제형은 시럽, 엘릭시르 (elixir), 경구 용액, 현탁액, 또는 농축된 경구 제형으로서 제시될 수 있다. 이들 투여 형태의 하나의 유리한 점은, 고체 형태를 삼키는 것이 어려울 수 있는 특히 노인 및 소아 환자 또는 구강 또는 인후 외상 환자가 고체 형태를 삼킬 필요가 없다는 점이다.

시럽 및 엘릭시르는 전형적으로 활성 약학 성분을 함유하는 감미료가 넣어진 향이 있는 액체이다. 시럽은 전형적으로 보다 높은 당 함량을 갖고, 엘릭시르는 종종 알콜 또한 함유한다. 경구 용액은 활성 성분의 용액이다. 현탁액은 액체 중에서 분산된 고체 입자를 포함하는 2-상 시스템이다. 시럽, 엘렉시르, 경구 용액 및 현탁액의 투여는 전형적으로 액체의 상대적인 다량의 흡수를 포함한다 (즉, 10 내지 50 ㎖).

여기서와는 대조적으로, 본 발명의 농축된 경구 제형은 적합한 디스펜서로부터 상기 제형의 소정의 부피를 계량하고 생성 부피를 환자가 음용하는 액체 (물, 쥬스 또는 유사물) 한 잔에 첨가함으로써 환자에게 투여된다. 편의를 위해, 계량하는 부피는 소량 (예를 들어 2 ㎖ 미만, 예컨대 1 ㎖ 미만, 예컨대 0.5 ㎖ 미만) 이다. 그러한 제품의 예로서, UK 의 규제 권위기관인 영국의약품청 (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA)) 는 항우울제 시탈로프람을 40 mg/㎖ 로 포함하는 농축된 경구 제형을 승인하였다.

특정 구현예에서, 본 발명의 농축된 경구 제형은, 적합한 디스펜서 (예: 드롭 어그리게이트를 갖는 용기) 로부터 상기 제형의 소정의 드롭 수를 계량하고 상기 드롭을 환자가 음용하는 액체 (물, 쥬스 또는 유사물) 한 잔에 첨가함으로써 환자에게 투여된다. 이 문맥에서, 드롭 어그리게이트는 상기 용기 내의 액체가 상기 용기로부터 별개 드롭으로 분산될 수 있는 효과를 내도록 용기에 구비된 어그리게이트이다.

예비시험 결과는 본 발명의 농축된 경구 제형이 빛에 노출시 불안정하게 되기 쉽다는 것을 교시하였다. 이러한 잠재적인 문제점을 극복하기 위해, 상기 제형은 예를 들어 불투명 용기에 의해 빛으로부터 보호되거나 박스에 의해 빛으로부터 보호되는 용기 중에 저장될 수 있다.

농축된 경구 제형에서 본 발명의 염의 농도는, 수집에 요구되는 드롭 수 (또는 부피) 및 투여에 요구되는 염의 양에 의해 결정된다. 일반적으로, 한편으로는 치료의 안정성/효능과 다른 한편으로는 편리성 사이를 절충하는 최적조건은 대략 5 내지 20 드롭인 것으로 본다. 본 발명의 염의 농도가 너무 높은 경우 (즉 드롭의 낮은 수만 계량하는 경우), 이는 치료의 안정성 및 효능을 위태롭게 할 수 있다. 드롭의 수가 낮으면, 바람직한 것 보다 하나 또는 2개 드롭 초과 또는 미만인 것은 제공되는 투여용량에서 불확실성을 확연히 증가시킬 것이다. 반면, 본 발명의 염의 농도가 너무 낮은 경우 (계량하는 드롭의 수가 너무 높은 경우), 이는 환자 또는 돌보는 사람에게 불편하다.

2.5 mg 의 1일 용량으로, 1 ㎖ 당 2.5 ㎎ 의 활성 성분 농도의 농축된 경구 제형이 적절할 수 있다. 1 ㎖ 당 2.5 mg 의 농도 및 드롭 수 20 드롭/㎖ 은 2.5 mg 의 투여용량에 대해 20 드롭을 투여하는 것을 가능하게 한다.

2.5 mg 의 1일 용량으로, 1 ㎖ 당 5 ㎎ 의 활성 성분 농도의 농축된 경구 제형이 적절할 수 있다. 1 ㎖ 당 5 mg 농도 및 드롭 수 20 드롭/㎖ 은 2.5 mg 의 투여용량에 대해 10 드롭을 투여하는 것을 가능하게 한다.

2.5 mg 의 1일 용량으로, 1 ㎖ 당 10 ㎎ 의 활성 성분 농도의 농축된 경구 제형이 적절할 수 있다. 1 ㎖ 당 10 mg 의 농도 및 드롭 수 20 드롭/㎖ 은 2.5 mg 의 투여용량에 대해 5 드롭을 투여하는 것을 가능하게 한다.

5 mg 의 1일 용량으로, 1 ㎖ 당 5 ㎎ 의 활성 성분 농도의 농축된 경구 제형이 적절할 수 있다. 1 ㎖ 당 5 mg 의 농도 및 드롭 수 20 드롭/㎖ 은 5 mg 의 투여용량에 대해 20 드롭을 투여하는 것을 가능하게 한다.

5 mg 의 1일 용량으로, 1 ㎖ 당 10 ㎎ 의 활성 성분 농도의 농축된 경구 제형이 적절할 수 있다. 1 ㎖ 당 10 mg 의 농도 및 드롭 수 20 드롭/㎖ 은 5 mg 의 투여용량에 대해 10 드롭을 투여하는 것을 가능하게 한다.

5 mg 의 1일 용량으로, 1 ㎖ 당 20 ㎎ 의 활성 성분 농도의 농축된 경구 제형이 적절할 수 있다. 1 ㎖ 당 20 mg 의 농도 및 드롭 수 20 드롭/㎖ 은 5 mg 의 투여용량에 대해 5 드롭을 투여하는 것을 가능하게 한다.

10 mg 의 1일 용량으로, 1 ㎖ 당 10 ㎎ 의 활성 성분 농도의 농축된 경구 제형이 적절할 수 있다. 1 ㎖ 당 10 mg 의 농도 및 드롭 수 20 드롭/㎖ 은 10 mg 의 투여용량에 대해 20 드롭을 투여하는 것을 가능하게 한다.

10 mg 의 1일 용량으로, 1 ㎖ 당 20 ㎎ 의 활성 성분 농도의 농축된 경구 제형이 적절할 수 있다. 1 ㎖ 당 20 mg 의 농도 및 드롭 수 20 드롭/㎖ 은 10 mg 의 투여용량에 대해 10 드롭을 투여하는 것을 가능하게 한다.

20 mg 의 1일 용량으로, 1 ㎖ 당 20 ㎎ 의 활성 성분 농도의 농축된 경구 제형이 적절할 수 있다. 1 ㎖ 당 20 mg 의 농도 및 드롭 수 20 드롭/㎖ 은 20 mg 의 투여용량에 대해 20 드롭을 투여하는 것을 가능하게 한다.

따라서, 본 발명의 농축된 경구 제형은 본 발명의 염의 대략 2.5 내지 20 mg/㎖ 을 포함한다. 특정 예는 대략 5 내지 20 mg/㎖, 대략 5 내지 15 mg/㎖, 대략 5 내지 10 mg/㎖, 및 대략 2.5, 5, 7.5, 10, 15 또는 20 mg/㎖ 을 포함한다.

하나의 구현예에서, 본 발명의 농축된 경구 제형은 2.5 mg/㎖ 이상의 본 발명의 염을 포함한다.

하나의 구현예에서, 본 발명의 농축된 경구 제형은 5 mg/㎖ 이상의 본 발명의 염을 포함한다.

하나의 구현예에서, 본 발명의 농축된 경구 제형은 10 mg/㎖ 이상의 본 발명의 염을 포함한다.

하나의 구현예에서, 본 발명의 농축된 경구 제형은 20 mg/㎖ 이상의 본 발명의 염을 포함한다.

본원의 염 외에도, 본원의 경구 제형, 특히 농축된 경구 제형은 용매, 완충제, 계면활성제, 표면 장력 개질제, 점도 개질제, 보존제, 항산화제, 착색제, 맛 차폐제, 향료 등을 포함할 수 있다.

용매의 예로는 물 및 가용화제와 혼화되고 경구 목적에 적합한, 물 및 기타 용매가 포함된다. 적합한 용매의 예로는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 소르비톨 및 벤질 알콜이 있다. 활성 성분의 수성 용해도는, 약학적으로 허용가능한 공동-용매, 시클로덱스트린 또는 이의 유도체의 용액으로의 첨가에 의해 추가로 증강될 수 있다.

완충계는 상기 제형의 pH 를 최적 pH-범위로 유지하는데 사용될 수 있다. 완충계는 적정량의 약산, 예컨대 아세트산, 인산, 숙신산, 타르타르산, 락트산 또는 시트르산 및 이의 짝 염기의 혼합물이다. 이상적으로는, 상기 완충계는 중성, 약산성 또는 약염기성 음료와 희석시 의도되는 pH 범위로 유지시키기에 충분한 수용력을 갖는다.

활성 화합물을 용해시킬 수 있는 계면활성제는, 수성 매질 중에서 통상적으로 미셀이 형성되는 불충분하게 가용성인 물질이다. 바람직하게는, 사용되는 계면활성제는 보다 낮은 독성 때문에 비-이온성이어야만 한다. 계면활성제의 고농도는 투여 동안 침전 없는 희석을 허용하기 위해 사용될 수 있다. 계면활성제의 예로는 트윈, 스판 및 모노- 및 디글리세라이드가 포함된다.

표면 장력 개질제는 농축된 경구 제형을 위한 드롭 수를 조정하기 위해 포함될 수 있다. 표면 장력 개질제의 예로는 에탄올이 있고, 이는 표면 장력을 감소시키고 드롭 수를 증가시킨다.

점도 개질제는 농축된 경구 제형을 위한 드롭 속도를 조정하기 위해 포함될 수 있다. 드롭 어그리게이트를 구비한 용기로부터 개별 드롭으로 계량할 제형에 대한 드롭 속도는 바람직하게는 1 초당 2 드롭을 초과하지 않아야 한다. 점도 개질제의 예로는 에탄올, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세린이 포함된다.

보존제는 액체 제형 중에서 박테리아, 효모 및 진균과 같은 미생물의 성장을 방지하기 위해 첨가될 수 있으며, 이는 반복적으로 사용되기 쉽다. 적합한 보존제는 원하는 pH 범위 내에서 약학적으로 허용가능하고, 생리화학적으로 안정적이고 효과적이어야만 한다. 보존제의 예로는 에탄올, 벤조산, 소르브산, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 벤질 알콜이 포함된다.

약물 물질은 전형적으로 고체 형태에서보다 용해되는 화학적 분해에 보다 민감하고; 따라서 액체 제형 중에서 항산화제를 포함할 필요가 있을 수 있다. 항산화제의 예로는 프로필 갈레이트, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산, 나트륨 술파이트, 시트르산 및 EDTA 가 포함된다.

착색제는 외관상의 균일성을 제품에 도입하기 위해 몇몇 제형에서 사용될 수 있다. 또한, 몇몇 활성 성분은 빛에 매우 민감할 수 있고, 빛으로부터 이를 보호하고 안정화 목적을 위해 드롭 제형에 착색제를 첨가할 필요가 있을 수 있다. 적합한 착색제에는 예를 들어 타르트라진 및 선셋 옐로우가 포함된다.

감미제는 몇몇 제형과 연관되는 불쾌한 맛을 차폐할 수 있거나 원하는 맛을 달성할 수 있다. 감미제의 예로는 사카린, 사카린의 나트륨 염, 글루코스, 소르비톨, 글리세롤, 아세술팜 칼륨 및 네오헤스퍼리딘 디히드로칼콘이 있다. 맛은 하나 이상의 향 물질의 첨가에 의해 추가로 최적화될 수 있다. 적합한 향료 물질은 과일향, 예컨대 체리, 라즈베리, 건포도, 레몬 또는 딸기 향 또는 기타 향, 예컨대 리쿼리쉬, 아니스, 페퍼민트, 카라멜 등이 있다. 화합물 I 의 락트산 부가 염의 농축된 경구 제형의 특정 예로는 (드롭 어그리게이트로 투여될 수 있음) 하기 목록이 있다. 추가의 예가 실시예에서 제공된다. 활성 화합물은 화합물 I 의 DL-락테이트, L-락테이트 또는 D-락테이트 염을 의미한다. 화합물 I 의 자유 염기 형태의 1 % 는 활성 화합물의 1.3 % 에 상응한다. 화합물 I 의 자유 염기 형태의 2 % 는 활성 화합물의 2.6 % 에 상응한다. 예는 단지 본 발명을 설명하기 위함이며 이를 제한하는 것으로 이해되지 않아야 한다.

0.33 % 의 활성 화합물

0.08 % 의 메틸파라히드록시벤조에이트

0.02 % 의 프로필파라히드록시벤조에이트

0.2 % 의 히드록시에틸셀룰로스

물: 100 % 가 되게하는 충분량

0.65 % 의 활성 화합물

5 % 의 히드록시 프로필 베타시클로덱스트린

0.02 % 의 프로필 갈레이트

0.2 % 의 소르빈시르

물: 100 % 가 되게하는 충분량

1.3 % 의 활성 화합물

0.1 % 의 히드록시에틸셀룰로스

물: 100 % 가 되게하는 충분량

2.6 % 의 활성 화합물

10 % 의 히드록실 프로필 베타시클로덱스트린

물: 100 % 가 되게하는 충분량

화합물 I 의 약리학 특성은 WO 03/029232, WO 2007/144005 및 WO 2008/113359 에 개시되어 있다. 간단히 말하면, 화합물 I 은 세로토닌 수송자의 저해제, 5-HT₃ 수용체에서의 길항제, 및 5-HT_1A 수용체에서의 작용제이다. 화합물 I 은 래트 뇌에서 세로토닌, 노르아드레날린, 도파민 및 아세틸콜린의 세포외 수준을 증가시킨다 (문헌 [Moore et al, Eur . Neuropsychopharmacol., 18, suppl 4, s321, 2008]). 상기 '359 출원은 또한 우울증 환자에서 상응하는 HBr 부가 염으로 임상 시험한 결과를 개시하고 있고 이에서 놀랍게도 수면 및 성 관련 역효과 수준이 저하된 것으로 나타났다.

이러한 배경에서, 본 발명의 염은 기분 장애, 예컨대 주요 우울 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 및 불안증 연관 우울증 (즉, 우울증 및 불안증이 공동으로 존재하는 것) 의 치료에 유용한 것으로 예상된다. 세포외 아세틸콜린 수준에서의 영향은 알츠하이머병의 치료에서 아세틸콜린 에스터라제 저해제의 사용과 비교하여 인지 상에서 효과를 뜻하는 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 염은 또한 인지 손상 및 알츠하이머병 연관 우울증의 치료에 사용될 수 있다.

주요 우울증 장애를 갖는 환자의 일부는, HAMD 또는 MADRS 와 같은 임상 관련 규모에서는 개선이 있으나 다른 증상, 예컨대 인지 및/또는 수면 증상은 여전히 남아 있을 것이라는 점에 있어서, 예를 들어 선택적인 세로토닌 수송자 저해제로 치료하는 것에 대해 반응할 것이다. 본원에서, 이들 환자는 잔존 증상이 있는 우울증 환자로서 지칭된다. 본 발명의 염은 그러한 환자의 치료에 유용한 것으로 예상된다.

예를 들어 WO 2008/113359 에서 제시된 임상전 데이터는 화합물 I 이 통증 치료에 사용될 수 있다는 점을 지지한다. 하나의 구현예에서, 통증은 환지통, 신경병성 통증, 당뇨신경병(증), 후-포진성 신경통 (PHN), 수근관증후군 (CTS), HIV 신경병(증), 복합부위통증증후군 (CPRS), 삼차신경 신경통, 동통성 티크, 외과 중재 (예를 들어 후-작동 무통각), 당뇨성 혈관병, 모세관 저항, 인슐린염 연관 당뇨 증상, 생리통, 암 연관 통증, 치통, 두통, 편두통, 장력-형 두통, 삼차 신경통, 악관절증, 근막 통증, 근 손상, 섬유근통증후군, 뼈 및 관절 통증 (골관절염), 류마티스관절염, 화상 연관 외상으로 인한 류마티스관절염 및 부종, 골관절염으로 인한 긴장 또는 뼈 골절 통증, 골다공증, 골 전이 또는 알려지지 않은 원인, 통풍, 섬유조직염, 근막 통증, 흉곽출구증후군, 상부 등 통증 또는 하부 등 통증 (이때, 등 통증은 전신적, 부분적, 또는 1차 척추 질환 (신경근병) 으로부터 생성됨), 골반 통증, 흉심 통증, 비-흉심 통증, 척수 손상 (SCI)-연관 통증, 뇌졸중후 중심 통증, 암 신경병(증), AIDS 통증, 낫적혈구 통증 또는 노인성 통증을 포함하는 만성 통증과 연관된 통증이다. 하나의 구현예에서, 통증은 과민성대장증후군 (IBS) 이다.

약리학 특성을 기초로 하여, 본 발명의 염은 또한 섭식 장애, 예컨대 비만, 폭식, 식욕부진 및 신경성거식증, 및 물질 남용, 예컨대 알콜, 니코틴 및 약물 남용의 치료에서 유용할 수 있는 것으로 예상된다.

따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명은 기분 장애; 주요 우울 장애; 범불안 장애; 공황 장애; 외상후 스트레스 장애; 인지 손상 연관 우울증, 알츠하이머병 또는 불안증; 잔존 증상이 있는 우울증; 만성 통증; 섭식 장애 또는 남용으로부터 선택되는 질환의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본 발명의 액체 제형의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진으로 치료하는 것에서 관찰되는 매우 낮은 수준의 역효과로 인해, 본 발명의 액체 제형은 또한 다른 약물, 예컨대 다른 항-우울제, 예컨대 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI), 선택적인 노르아드레날린 재흡수 저해제 (NRI), 노르아드레날린/세로토닌 재흡수 저해제 (SNRI) 또는 트리-시클릭 (TCA) 을 사용할 수 없는 환자 (수면 또는 성 관련 역효과 때문) 를 위한 제 2 선 치료로서 유용할 수 있다. 이러한 구현예에서, 수면 또는 성 관련 역효과로 인해 약물치료가 중지되었거나 감소되었거나 (또는 중지되어야만 하거나 감소되어야만 하는) 치료받을 환자는 다른 약물치료를 받거나 여전히 상기 약물치료를 수용해야 한다. 하나의 구현예에서, 상기 액체 제형은 농축된 경구 제형이다.

하나의 구현예에서, 치료될 환자는 치료할 질환이 상기 질환으로 진단 내려진 환자이다.

전형적인 경구 용량은 1 회 이상의 용량 (예컨대, 1 내지 3 회 용량) 이, 1 일 당 약 0.01 내지 약 5 mg/체중 kg, 바람직하게는 1 일 당 약 0.01 내지 약 1 mg/체중 kg 으로 투여되는 범위이다. 정확한 용량은 투여 빈도 및 방식, 치료받을 대상의 성별, 나이, 체중 및 일반적인 상태, 치료받을 상태의 중증도 및 성질, 및 치료받을 임의의 수반 질환 및 당업자에게 명백한 다른 요소에 의존적일 것이다.

성인에 대한 전형적인 경구 용량은 본 발명의 염의 0.5 내지 50 mg/일, 예컨대 1 내지 10 mg/일의 범위이다. 이는 전형적으로 1 일 당 1 회 또는 2 회로 본 발명의 염의 0.5 내지 50 mg, 예컨대 0.5, 1, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30 또는 40 ㎎ 의 투여에 의해 달성될 수 있다. 소아 치료의 경우에서, 투여용량은 나이 및/또는 체중에 따라 감소될 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같은 화합물의 "치료학적 유효량" 이란, 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료학적 개입에서 주어진 질환 및 이의 합병증의 임상적 증후를 치유, 호전 또는 부분적으로 정지시키기에 충분한 양을 의미한다. 상기를 이루기에 적절한 양이 "치료학적 유효량" 으로서 정의된다. 상기 용어는 또한 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료에서 주어진 질환 및 이의 합병증의 임상적 증후를 치유, 호전 또는 부분적으로 정지시키기에 충분한 양을 포함한다. 각 목적에 부합하는 유효량은 질환 또는 손상의 중증도 및 대상의 체중 및 일반 상태에 좌우될 것이다. 적절한 투여용량을 결정하는 것은, 전부 전공의의 통상 지식 내에서, 값들의 행렬을 구축하고 행렬에서 상이한 점들을 시험함으로써 통상적인 실험을 이용하여 달성될 수 있음을 이해할 것이다.

본원에 사용되는 바와 같은 용어 "치료" 및 "치료하는" 은, 질환 또는 장애와 같은 상태 퇴치를 위해 환자를 관리 및 케어하는 것을 의미한다. 상기 용어는 증상 또는 합병증이 완화되도록, 질환, 장애 또는 상태의 진전을 지연시키기 위해, 증상 및 합병증을 완화 또는 격감시키기 위해 및/또는 질환, 장애 또는 상태를 치유 또는 제거하기 위해, 및 상태를 예방하기 위해, 활성 화합물을 투여하는 것과 같은, 환자가 앓고 있는 주어진 상태에 대한 광범위한 범위의 치료법을 포함하는 것으로 의도되는데, 여기서 예방은 질환, 상태 또는 장애를 퇴치하기 위해 환자를 관리 및 케어하는 것으로 이해해야 하며, 이는 증상 또는 합병증이 개시되는 것을 방지하도록 활성 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 그럼에도 불구하고, 예방 (방지) 및 치료 (치유) 치료법은 본 발명의 두 가지의 별개의 양태이다. 치료될 환자는 바람직하게 포유류, 특히 인간이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 기분 장애; 주요 우울 장애; 범불안 장애; 공황 장애; 외상후 스트레스 장애; 인지 결핍 연관 우울증, 알츠하이머병 또는 불안증; 잔존 증상이 있는 우울증; 만성 통증; 섭식 장애 또는 남용으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 액체 제형의 제조를 위한 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 상기 염은 DL-락테이트 염의 β형 및 L-락테이트 염의 MH2 형으로부터 선택된다.

하나의 구현예에서, 상기 액체 제형은 농축된 경구 제형이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 기분 장애; 주요 우울 장애; 범불안 장애; 공황 장애; 외상후 스트레스 장애; 인지 결핍 연관 우울증, 알츠하이머병 또는 불안증; 잔존 증상이 있는 우울증; 만성 통증; 섭식 장애 또는 남용으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용되기 위한 본 발명의 염에 관한 것이며, 이때 상기 염은 액체 제형이다.

하나의 구현예에서, 상기 염은 DL-락테이트 염 및 L-락테이트 염으로부터 선택된다.

하나의 구현예에서 본 발명은 DL-락트산 부가 염, L-락트산 부가 염 및/또는 D-락트산 부가 염으로부터 선택되는 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 염을 포함하는 액체 제형에 관한 것이다. 특히, 상기 액체 제형은 농축된 경구 제형이다.

하나의 구현예에서 본 발명은 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 L-락트산 부가 염인 화합물에 관한 것이다. 특히 언급되는 것은 MH2 형이다.

하나의 구현예에서 본 발명은 대략 5.33, 9.75, 10.10, 14.44 및 14.63 (°2θ) 에서의 XRPD 반사를 갖는, 예를 들어 도 3 에서 표현되는 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 L-락트산 부가 염인 화합물에 관한 것이다.

하나의 구현예에서 본 발명은 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 D-락트산 부가 염인 화합물에 관한 것이다.

하나의 구현예에서 본 발명은 대략 6.01, 10.10, 10.32, 12.06, 12.84, 13.08, 13.58 (°2θ) 에서의 XRPD 반사를 갖는, 예를 들어 도 5 에서 표현되는 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 DL-락트산 부가 염의 β형인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 염은 단독으로 또는 다른 치료학적 활성 화합물과 조합으로 투여될 수 있고, 이때 2 개의 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 염과 조합되는 것이 유리할 수 있는 치료학적 활성 화합물의 예로는 진정제 및 최면제, 예컨대 벤조디아제핀; 항경련제, 예컨대 라모트리긴, 발프로산, 토피라메이트, 가바펜틴, 카르바마제핀; 기분 안정제, 예컨대 리튬; 도파민성 약물, 예컨대 도파민 작용제 및 L-도파; ADHD를 치료하기 위한 약물, 예컨대 아토목세틴; 정신자극제, 예컨대 모다피닐, 케타민, 메틸페니데이트 및 암페타민; 기타 항우울제, 예컨대 미르타자핀, 미안세린 및 부프로프리온; 호르몬, 예컨대 T3, 에스트로겐, DHEA 및 테스토스테론; 아티피칼 항정신제, 예컨대 올라자핀 및 아리피프라졸; 전형적인 항정신제, 예컨대 할로페리돌; 알츠하이머병을 치료하기 위한 약물, 예컨대 콜린에스터라제 저해제 및 메만틴, 폴레이트; S-아데노실-메티오닌; 면역조절제, 예컨대 인터페론; 아편제, 예컨대 부프레노르핀; 앤지오텐신 II 수용체 1 길항제 (AT1 길항제); ACE 저해제; 스타틴; 및 알파1 아드레너직 길항제, 예컨대 프라조신이 포함된다.

본원에 별도로 제공된 어떠한 특정 문헌의 포함에 상관없이, 본원에 인용되는 공보 및 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 참조는 본원에 그 전체가 참조로서 포함되어 있고, 각 참조가 참조로 포함되는 것으로 개별적이고 특정하게 지시되는 것처럼 (특허법에 허용되는 최대 정도로) 본원에 그 전체가 설명된다.

본원의 문맥에서 사용되는 단수형은 본원에서 달리 지시되지 않는 한 또는 문맥에 의해 명확히 명시되지 않는 한 단수형 및 복수형을 모두 포함하는 것이다. 예를 들어, 어구 "화합물" 은 달리 지시되지 않는 한 본 발명 또는 특정 양태의의 다양한 "화합물들" 을 지칭하는 것으로 이해된다.

달리 지시되지 않는 한, 본원의 모든 정확한 값은 상응하는 대략적인 값을 대표하는 것이다 (예: 특정 요소 또는 측정치에 대해 제공되는 모든 정확한 예시 값은 상응하는 대략적인 측정치를 제공하는 것으로 여겨질 수 있고, 적절한 경우 "약"으로 변형함).

요소(들)에 대한 용어 "포함하는", "갖는", "포함하는" 또는 "함유하는" 을 사용하는 본원의 양태 또는 임의의 양태의 본원의 기술은, 달리 지시되지 않는 한 또는 문맥에 의해 명확히 반박되지 않는 한, 특정 요소 또는 요소들로 "구성되는", "본질적으로 구성되는" 또는 "실질적으로 포함하는" 본 발명의 양태 또는 유사 양태를 지지하기 위해 제공되는 것으로 의도된다 (예: 특정 성분을 포함하는 것으로서 본원에 기재되는 조성물은 문맥에 의해 반박되지 않는 한 또는 달리 지시되지 않는 한 그러한 요소로 구성되는 조성물을 기재하는 것으로 이해되어야만 한다).

실시예

분석

X-선 분말 회절도 (XRPD) 를 CuK_α1 방사선을 사용하는 PANalytical X'Pert PRO X-선 회절분석기 상에서 측정하였다. 샘플을 X'celerator 탐침기를 사용하는 2θ-범위 5-40℃ 에서 반사 모드로 측정하였다. 이 문헌에서, 회절 데이터는 ±0.1 (°2θ) 를 나타낸다.

실시예 1. 1-[2-(2,4- 디메틸페닐술파닐 ) 페닐 ]피페라진, L- 락테이트의 AH1 형

1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 염기 (5.00 g) 를 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 중에서 50 ℃ 에서 용해시켰다. 용액은 약간 탁했고 여과지를 통해 여과하였다. L-(+)-락트산 (1.84 g) 을 상기 용액에 첨가하고 실온에서 교반하였다. 침전을 시작하고 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 생성물을 여과로 단리하였다. 상기 고체를 40 ℃ 에서 밤새 진공 오븐에서 건조시켰다. 물에 노출시 상기 물질이 일수화물로 변형되기 때문에 AH1 의 수성 용해도를 측정하는 것이 가능하지 않았다.

실시예 2. 1-[2-(2,4- 디메틸페닐술파닐 ) 페닐 ]피페라진, L- 락테이트의 MH1 형

실시예 1 로부터의 100 ㎎ 의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진, L-락테이트 AH1 형을 개방 용기 중에서 주위 조건 (22℃, 30 % RH) 에 두었다. 수성 슬러리 중에서 상기 화합물이 MH2 로 변형되기 때문에 MH1 의 용해도를 측정하는 것이 가능하지 않았다.

실시예 3. 1-[2-(2,4- 디메틸페닐술파닐 ) 페닐 ]피페라진, L- 락테이트의 MH2 형

실시예 2 로부터의 100 ㎎ 의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진, L-락테이트 MH1 형을 1 ㎖ 의 물에 첨가하고 혼합물을 밤새 방치하였다. 침전물 (MH2-형) 을 여과하였다.

실시예 4. 1-[2-(2,4- 디메틸페닐술파닐 ) 페닐 ]피페라진, DL - 락테이트의 α형

1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 염기 (5.00 g) 를 50 ℃ 에서 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 중에서 용해시켰다. 상기 용액은 약간 탁했고 여과지를 통해 여과하여 투명하게 되었다. DL-락트산 (1.68 g) 을 상기 용액에 첨가하고 실온에서 교반하였다. 2 시간 후 침전을 시작하였다. 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 생성물을 여과로 단리하였다. 상기 고체를 40 ℃ 에서 밤새 진공 오븐에서 건조시켰다. 수성 슬러리 중에서 상기 화합물이 β형으로 변형되기 때문에 물 중에서 α형의 용해도를 측정하는 것이 가능하지 않았다.

실시예 5. 1-[2-(2,4- 디메틸페닐술파닐 ) 페닐 ]피페라진, DL - 락테이트의 β형

실시예 5 로부터의 100 ㎎ 의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진, DL-락테이트 α형을 1 ㎖ 의 물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 방치하였다. 침전물 (β형) 을 여과하였다.

실시예 6. 1-[2-(2,4- 디메틸페닐술파닐 ) 페닐 ]피페라진, DL - 락테이트의 MH 형

실시예 5 로부터의 10 ㎎ 의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진, DL-락테이트 α형을 높은 상대 습도 (25 ℃, 95 % RH) 에 4 시간 동안 노출시켰다. 수성 슬러리 중에서 베타 형태로 변형되기 때문에 MH 의 용해도를 측정하는 것이 가능하지 않았다.

실시예 7. 1-[2-(2,4- 디메틸페닐술파닐 ) 페닐 ]피페라진, DL - 락테이트의 γ형

실시예 7 로부터의 10 ㎎ 의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진, DL-락테이트 MH 형을 50 ℃ 로 가열하였다. 수성 슬러리 중에서 베타 형태로 변형되기 때문에 γ형의 수성 용해도를 측정하는 것이 가능하지 않았다.

실시예 8. 1-[2-(2,4- 디메틸페닐술파닐 ) 페닐 ]피페라진, DL - 락테이트의 β형

200 g 의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진, HBr (526 mmol) 을 Me-THF (3.5 ℓ) 중에서 교반하고 1 M NaOH (1 ℓ) 을 첨가하였다. 현탁액을 15 분 동안 교반한 후, 모든 고체를 용해시켰다. 상을 분리하고 블랭크 여과 후 Me-THF 상을 부피를 반으로 감소시켰다. 실온으로 냉각 후, DL-락트산 (1.5 eq ~ 789 mmol) 을 첨가하고 용액에 β 형태를 0.5 % 로 시딩하였다. 5 분 후, 침전을 시작하고 현탁액을 주위 온도에서 밤새 교반하며 두었다. 현탁액을 얼음 상에서 냉각하고, 여과하고 200 ㎖ Me-THF 로 세척하고 50 ℃ 에서 밤새 진공 하 건조시켰다.

표 1 : 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진, 락테이트 형태의 XRPD 패턴에 대해 선택 반사, 융점 및 실온 용해도의 요약

표 2 : 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 이전에 공지된 염 형태의 실온 용해도

실시예 9. 1-[2-(2,4- 디메틸페닐술파닐 ) 페닐 ]피페라진 D,L- 락테이트 염의 합성

50 g (132 mmol) 의 HBr 염을 800 ㎖ 톨루엔 중에서 현탁하고 250 ㎖ (250 mmol; 1.9 eq) 의 1M aq. NaOH 을 첨가하였다. 모든 고체가 용액이 될 때까지 2-상 혼합물을 65 ℃ 로 가온한 후 실온으로 냉각하였다. 상들을 분리하고 유기 상을 진공에서 증발시켜 약간 황색 고체를 생성하였다. 125 ㎖ 의 에탄올 및 20 ㎖ (269 mmol; 2.0 eq) 의 DL-락트산 (90 %) 을 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 현탁액을 가온한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용액에 약간의 결정질의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 D,L-락테이트 β형을 시딩하고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고 후속적으로 빙욕으로 냉각시켰다. 침전물을 여과-제거하고 에탄올로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 36.5 g 의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 D,L-락테이트 β형을 생성하였다 (71 % 수율).

실시예 10. 농축된 경구 제형

하기 지시되는 농축된 경구 제형을 제조하고 지시되는 바와 같은 조건 하에서 안정도 시험에 노출시켰다. 25/60 은 25 ℃ 및 60 % RH 를 나타내고, 40/75 은 40 ℃ 및 75 % RH 를 나타내고, 60 은 60 ℃ 를 나타낸다. 수치는 하기 시험 기간의 잔존 활성 화합물의 양을 지시한다.

경구 드롭 제형 중에서 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 잔존량을 역-상 구배 HPLC 에 의해 측정하였다. 이동 상은 TFA 가 첨가된 아세토니트릴과 물의 혼합물로 구성되었다. 226 nm 에서 UV 에 의해 검출하였다.

a)

1.3 % 의 활성 화합물 ~ 1 % 자유 염기

0.08 % 의 메틸파라히드록시벤조에이트

0.02 % 의 프로필파라히드록시벤조에이트

물 : 100 % 가 되게하는 충분량

b)

1.3 % 의 활성 화합물 ~ 1 % 자유 염기

5 % 의 히드록시 프로필 베타시클로덱스트린

물 : 100 % 가 되게하는 충분량

c)

1.3 % 의 활성 화합물 ~ 1 % 자유 염기

0.1 % 의 히드록시에틸셀룰로스

물 : 100 % 가 되게하는 충분량

d)

1.3 % 의 활성 화합물 ~ 1 % 자유 염기

1.1 % 의 L-락트산

0.1 % 의 히드록시에틸셀룰로스

물 : 100 % 가 되게하는 충분량

e)

2.6 % 의 활성 화합물 ~ 2 % 자유 염기

10 % 의 히드록시 프로필 베타시클로덱스트린

물 : 100 % 가 되게하는 충분량

f)

2.6 % 의 활성 화합물 ~ 2 % 자유 염기

10 % 의 히드록시 프로필 베타시클로덱스트린

10 % 의 에탄올 96 %

물 : 100 % 가 되게하는 충분량

g)

2.6 % 의 활성 화합물 ~ 2 % 자유 염기

10 % 의 메틸 베타시클로덱스트린

물 : 100 % 가 되게하는 충분량

h)

2.6 % 의 활성 화합물 ~ 2 % 자유 염기

10 % 의 메틸 베타시클로덱스트린

10 % 의 에탄올 96 %

물 : 100 % 가 되게하는 충분량

Claims

DL-락트산 부가 염, L-락트산 부가 염 및 D-락트산 부가 염으로부터 선택되는 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 염을 포함하는 액체 약학 제형.
제 1 항에 있어서, 염이 DL-락트산 부가 염인 액체 제형.
제 1 항에 있어서, 염이 L-락트산 부가 염인 액체 제형.
제 1 항에 있어서, 염이 D-락트산 부가 염인 액체 제형.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 염의 농도가 2.5 mg/㎖ 초과인 액체 제형.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 액체 제형의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 기분 장애; 주요 우울 장애; 범불안 장애; 공황 장애; 외상후 스트레스 장애; 인지 손상 연관 우울증, 알츠하이머병 또는 불안증; 잔존 증상이 있는 우울증; 만성 통증; 섭식 장애 또는 남용으로부터 선택되는 질환의 치료 방법.
제 6 항에 있어서, 액체 제형의 소정의 부피를 계량하고 생성 부피를 환자에게 경구 투여되는 액체에 첨가하는 방법.
기분 장애; 주요 우울 장애; 범불안 장애; 공황 장애; 외상후 스트레스 장애; 인지 손상 연관 우울증, 알츠하이머병 또는 불안증; 잔존 증상이 있는 우울증; 만성 통증; 섭식 장애 또는 남용으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 액체 제형의 제조에서의 DL-락트산 부가 염, L-락트산 부가 염 및 D-락트산 부가 염으로부터 선택되는 액체 제형인 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 염의 용도.
제 8 항에 있어서, 염이 DL-락트산 부가 염인 용도.
제 9 항에 있어서, 염이 DL-락트산 부가 염의 β형인 용도.
제 8 항에 있어서, 염이 L-락트산 부가 염인 용도.
제 11 항에 있어서, 염이 L-락트산 부가 염의 MH 2 형인 용도.
제 8 항에 있어서, 염이 D-락트산 부가 염인 용도.
제 8 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 제형이 염을 2.5 mg/㎖ 초과로 포함하는 용도.
기분 장애; 주요 우울 장애; 범불안 장애; 공황 장애; 외상후 스트레스 장애; 인지 손상 연관 우울증, 알츠하이머병 또는 불안증; 잔존 증상이 있는 우울증; 만성 통증; 섭식 장애 또는 남용으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 DL-락트산 부가 염, L-락트산 부가 염 및 D-락트산 부가 염으로부터 선택되는 액체 약학 제형인 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 염.
제 15 항에 있어서, DL-락트산 부가 염인 염.
제 15 항에 있어서, L-락트산 부가 염인 염.
제 15 항에 있어서, D-락트산 부가 염인 염.
제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 제형이 염을 2.5 mg/㎖ 초과로 포함하는 염.
1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 L-락트산 부가 염인 화합물.
제 20 항에 있어서, L-락트산 부가 염의 MH 2 형인 화합물.
1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 D-락트산 부가 염인 화합물.
DL-락트산 부가 염의 β형인 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 액체 제형을 포함하는, 드롭 어그리게이트를 구비한 용기.