EA021122B1 - Жидкие составы солей 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина - Google Patents

Жидкие составы солей 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина Download PDF

Info

Publication number
EA021122B1
EA021122B1 EA201171287A EA201171287A EA021122B1 EA 021122 B1 EA021122 B1 EA 021122B1 EA 201171287 A EA201171287 A EA 201171287A EA 201171287 A EA201171287 A EA 201171287A EA 021122 B1 EA021122 B1 EA 021122B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
salt
lactic acid
piperazine
phenyl
addition salt
Prior art date
Application number
EA201171287A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201171287A1 (ru
Inventor
Свенн Треппендахль
Хейди Лопес Де Диего
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42669509&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021122(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA201171287A1 publication Critical patent/EA201171287A1/ru
Publication of EA021122B1 publication Critical patent/EA021122B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/08—Lactic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Abstract

Предоставлены жидкие составы солей присоединения молочной кислоты 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина.

Description

(57) Предоставлены жидкие составы солей присоединения молочной кислоты 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина.
021122 Β1
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к жидким фармацевтическим составам 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина.
Предпосылки изобретения
Соединение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин (соединение I) раскрыто в АО 03/029232 как свободное основание. Соединение I имеет молекулярную структуру, представленную ниже
Различные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединения I раскрыты в АО 2007/144005, включая соль присоединения молочной кислоты.
Показано, что соединение I ингибирует транспортер серотонина (АО 03/029232) и эффективно при лечении аффективных расстройств, например депрессии и тревожности. Кроме того, соединение I проявляет антагонизм к 5-НТ3 и агонизм к 5-НТ1А, что позволяет предположить, что это соединение эффективно, например, при лечении когнитивных нарушений у депрессивных пациентов и при лечении боли и остаточных симптомов после депрессии (АО 2007/144005 и АО 2008/113359).
Эксперименты ίη νίίτο и ίη νίνο, проведенные с соединением I и описывающие эффективность рецепторов и фармакологию заболевания, приведены в АО 03/029232, АО 2007/1144005 и АО 2008/113359.
Соединение I тестировали в клинических испытаниях на пациентах с применением НАМ-Ό (Шкала депрессии Гамильтона) в качестве клинического результата; подробности см. в АО 2008/113359. Шкалу НАМ-Ό можно использовать для оценки тяжести депрессии у пациентов с применением опросника из 24 пунктов. Согласно результатам клинических исследований соединение I особенно эффективно при лечении депрессии с нарушением сна и связанных с сексуальной сферой нежелательных явлений (АО 2008/113359).
Для многих фармацевтических соединений предпочтительный способ введения представляет собой пероральное введение таблетки, капсулы, пилюли или сходных форм, предназначенных для глотания. Однако у некоторых пациентов, например у пожилых людей и детей, могут наблюдаться трудности с глотанием, и жидкие растворы могут быть более подходящей альтернативой, позволяющей избежать необходимости глотания таблетки, капсулы, пилюли и т.д. Жидкий раствор далее предоставляет возможность гибкого режима дозирования. Для ограничения объема раствора необходимо иметь высокую концентрацию активного ингредиента в растворе, что, в свою очередь, требует высокой растворимости активного ингредиента.
Настоящее изобретение относится к жидким составам соединения I.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соль присоединения Ь-молочной кислоты (=Ь-лактат), соль присоединения Ό-молочной кислоты (=Э-лактат) и соль присоединения ΌΕмолочной кислоты (=ОЬ-лактат) 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина хорошо растворимы. Таким образом, настоящее изобретение относится к жидкому составу, содержащему соль присоединения Ь-молочной кислоты, соль присоединения Ό-молочной кислоты и/или соль присоединения ΌΌмолочной кислоты 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, которое представляет собой соль присоединения Ь-молочной кислоты 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, которое представляет собой соль присоединения Ό-молочной кислоты 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения, где указанный способ включает введение жидкого состава по настоящему изобретению, нуждающемуся в этом пациенту.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к применению соли по настоящему изобретению для получения жидкой фармацевтической композиции для лечения определенных заболеваний.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соли по настоящему изобретению для применения в лечении определенных заболеваний, где указанные соли представлены в форме жидких составов.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к контейнеру, содержащему жидкий состав по настоящему изобретению, где указанный контейнер оборудован капельным устройством.
Описание чертежей
Фиг. 1 - ΧΚΡΌ ангидрата 1 Ь-лактата (АН1);
- 1 021122 фиг. 2 - ΧΚΡΌ моногидрата 1 Ь-лактата (МН1); фиг. 3 - ΧΚΡΌ моногидрата 2 Ь-лактата (МН2); фиг. 4 - ΧΚΡΌ α-формы ΌΌ-лактата (α); фиг. 5 - ΧΚΡΌ β-формы ΌΌ-лактата ((β);
фиг. 6 - ΧΚΡΌ моногидрата ΌΌ-лактата (МН) с содержанием α-формы; фиг. 7 - ΧΚΡΌ γ-формы ΌΌ-лактата (γ) с содержанием α-формы.
Подробное описание изобретения
Все составы, к которым относится настоящее изобретение, представляют собой фармацевтические композиции.
Характеристики кристаллического основания и ранее известных солей 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина описаны в νθ 2008/113359. Растворимость в воде этих солей представлена в табл. 2. В табл. 1 представлены значения отражений ΧΚΡΌ, температур плавления и растворимости солей по настоящему изобретению. Как показывают данные, представленные в табл. 1 и 2, βформа соли присоединения ΌΌ-молочной кислоты и форма МН2 соли присоединения Ь-молочной кислоты имеют исключительно высокую растворимость. Таким образом, эти формы соли могут быть подходящими для применения в жидких составах, включающих 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин. Согласно табл. 2 мезилатная соль также демонстрирует исключительно высокую растворимость. Однако при применении метансульфоновой кислоты (мезилата) в сочетании с спиртовыми растворителями для получения фармацевтических композиций существует риск получения примесей алкилмезилата, которые могут быть генотоксичными (Ми1а1. Вс5. 581 (2005) 23-34; Еиг. 1. ΡΙιαπη. δοί. 28 (2006) 1-6). Таким образом, для применения в фармацевтических композициях соли молочной кислоты более предпочтительны, чем мезилатные соли.
Для удобства соль присоединения Ь-молочной кислоты, соль присоединения Ό-молочной кислоты и соль присоединения ΌΌ-молочной кислоты 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина относят к солям по настоящему изобретению. Как соль присоединения Ь-молочной кислоты, так и соль присоединения ΌΌ-молочной кислоты существуют в нескольких полиморфных формах, как показано в примерах. Специально упомянута β-форма соли присоединения ΌΌ-молочной кислоты как соль по настоящему изобретению. Для краткости соли присоединения молочной кислоты также обозначают как лактаты или соли молочной кислоты.
Полиморфные формы характеризуют относительными отражениями ΧΚΡΌ, перечисленными в табл. 1 и представленными на фиг. 1-7.
В контексте настоящего изобретения форма АН1 соли Ь-молочной кислоты указывает на форму ангидрата, которая характеризуется отражениями ΧΚΡΌ при 4,65, 10,96 и 13,97 (° 2θ) и далее охарактеризована на фиг. 1.
В контексте настоящего изобретения форма МН1 соли Ь-молочной кислоты указывает на первую форму моногидрата, которая характеризуется отражениями ΧΚΡΌ при 4,36, 8,73, 11,18, 11,81, 12,78 и 13,11 (° 2θ) и далее охарактеризована на фиг. 2.
В контексте настоящего изобретения форма МН2 соли Ь-молочной кислоты указывает на вторую форму моногидрата, которая характеризуется отражениями ΧΚΡΌ при 5,33, 9,75, 10,10, 14,44 и 14,63 (° 2θ) и далее охарактеризована на фиг. 3.
В контексте настоящего изобретения α-форма соли ΌΌ-молочной кислоты указывает на первую полиморфную модификацию, которая характеризуется отражениями ΧΚΡΌ при 6,67, 8,33, 9,44, 11,82 и 15,35 (° 2θ) и далее охарактеризована на фиг. 4.
В контексте настоящего изобретения β-форма соли ΌΌ-молочной кислоты указывает на вторую полиморфную модификацию, которая характеризуется отражениями ΧΚΡΌ при 6,01, 10,10, 10,32, 12,06, 12,84, 13,08 и 13,58 (° 2θ) и далее охарактеризована на фиг. 5.
В контексте настоящего изобретения форма МН соли ΌΌ-молочной кислоты указывает на форму моногидрата, которая характеризуется отражениями ΧΚΡΌ при 4,37, 8,73, 11,14, 11,78, 12,75 и 13,11 (° 2θ) и далее охарактеризована на фиг. 6.
В контексте настоящего изобретения γ-форма соли ΌΌ-молочной кислоты указывает на третью полиморфную модификацию, которая характеризуется отражениями ΧΚΡΌ при 4,63, 10,94, 11,65 и 13,93 (° 2θ) и далее охарактеризована на фиг. 7.
Молочная кислота также известна как 2-гидроксипропионовая кислота, и она образует соли присоединения кислоты с 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазином в соотношении 1:1, который применяют в настоящем изобретении.
1-[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин можно получать способами, раскрытыми в νθ 03/029232 и νθ 2007/144005. Примеры раскрывают конкретные способы получения соли по настоящему изобретению. Кратко, форму АН1 Ь-лактата и α-форму ОЬ-лактата можно получать добавлением Ь-молочной кислоты или ΌΌ-молочной кислоты соответственно, к 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил) фенил]пиперазину или наоборот в подходящем безводном органическом растворителе, таком как этилацетат, с последующим осаждением, где осаждение можно проводить, напри- 2 021122 мер, путем охлаждения, удаления растворителя, добавлением другого безводного растворителя или сочетанием этих способов.
Форму МН1 Ь-лактата получают напрямую, подвергая форму АН1 Ь-лактата воздействию высокой относительной влажности. Форма МН2 Ь-лактата представляет собой более устойчивую форму моногидратов Ь-лактатов, и ее получают добавлением 1 мл воды к 100 мг формы МН1 Ь-лактата. Растворимость в воде формы МН2 Ь-лактата составляет 26 мг/мл. β-форму ОЬ-лактата получают из взвеси αформы ИЬ-лактата в воде. β-форма представляет собой более устойчивую полиморфную модификацию ИЬ-лактата и характеризуется растворимостью, составляющей 8 мг/мл. Форму МН ИЬ-лактата получают, подвергая α-форму ИЬ-лактата воздействию высокой относительной влажности. γ-форму ИЬ-лактата получают нагреванием формы МН1 ИЬ-лактата. На всем протяжении настоящего документа (если не указано иначе) указание концентрации соли по настоящему изобретению, например, 5 мг/мл, указывает на концентрацию, эквивалентную указанному количеству свободного основания, например, 5 мг/мл.
Авторы изобретения обнаружили, что присутствие молочной кислоты в составах по настоящему изобретению увеличивает растворимость солей по настоящему изобретению. Присутствие молочной кислоты в форме Ό-, Ь- или ΌΕ-молочной кислоты может увеличивать растворимость солей по настоящему изобретению до 20-25 мг/мл.
Получали только соли Ь-молочной кислоты и ΌΕ-молочной кислоты; однако 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин не является хиральным, а Ь-лактат и Ό-лактат представляют собой энантиомеры, и, таким образом, Ό-лактат существует (как зеркальное отражение) в таких же кристаллических формах и имеет такие же характеристики ΧΚΡΌ, температуры плавления и растворимость, как и Ь-лактат. Рентгеновские порошковые дифрактограммы (ΧΚΡΌ) для различных форм соли Ь-молочной кислоты и соли ΌΕ-молочной кислоты представлены на фиг. 1-7.
Жидкие составы могут быть предназначены для перорального или парентерального введения. Жидкие составы для парентерального введения, включающие инфузионные растворы, по многим характеристикам сходны с другими жидкими составами, но дополнительно характеризуются стерильностью и изотоничностью.
Жидкий пероральный состав по настоящему изобретению может быть представлен в форме сиропа, эликсира, перорального раствора, суспензии или концентрированного перорального состава. Преимущество этих форм введения заключается в том, что пациенту не нужно глотать твердую форму, что может быть трудно, в частности, для пожилых людей, детей или пациентов с травмами рта или горла.
Сиропы и эликсиры, как правило, представляют собой подслащенные жидкости с вкусовыми добавками, содержащие активный фармацевтический ингредиент. Сиропы, как правило, имеют более высокое содержание сахара, а эликсиры часто также содержат спирт. Пероральный раствор представляет собой раствор активного ингредиента. Суспензия представляет собой двухфазную систему, содержащую твердые частицы, взвешенные в жидкости. Введение сиропов, эликсиров, пероральных растворов и суспензий, как правило, подразумевает потребление относительно больших объемов воды, т.е. 10-50 мл.
Напротив, концентрированные пероральные составы по настоящему изобретению вводят пациенту, отмеряя предварительно установленный объем указанного состава из подходящего распределительного устройства и добавляя полученный объем в стакан жидкости (воды, сока и т.п.), из которого пациент выпивает жидкость. Для удобства отмеряют малый объем жидкости, например менее чем 2 мл, такой как менее чем 1 мл, такой как менее чем 0,5 мл. Как пример такого состава регулирующий орган Великобритании, Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения (МНЕА) утвердило концентрированный пероральный состав, содержащий антидепрессант циталопрам с концентрацией 40 мг/мл.
В конкретном варианте осуществления концентрированный пероральный состав по настоящему изобретению вводят пациенту, отмеряя предварительно установленное число капель указанного состава из подходящего распределительного устройства, например контейнера с капельным устройством, добавляя капли в стакан жидкости (воды, сока и т.п.), из которого пациент выпивает жидкость. В связи с этим капельное устройство представляет собой устройство, присоединенное к контейнеру, которое обеспечивает распределение жидкости отдельными каплями внутри указанного контейнера.
Предварительные результаты показали, что концентрированные пероральные составы по настоящему изобретению проявляют нестабильность при воздействии света. Для решения этой потенциальной проблемы состав можно хранить, защищая от воздействия света, например, в непрозрачном контейнере или в контейнере, защищенном от воздействия света коробкой.
Концентрацию соли по настоящему изобретению в концентрированных пероральных составах определяют по числу капель (или объему), которые желательно получить, и количеству соли, которое необходимо ввести. Как правило, считают, что количество в приблизительно 5-20 капель представляет собой оптимальный компромисс между безопасностью/эффективностью лечения, с одной стороны, и удобством, с другой стороны. Если концентрация солей по настоящему изобретению слишком высокая, т.е. если необходимо отмерять только небольшое число капель, безопасность или эффективность лечения могут оказаться под угрозой. При небольшом числе капель одна или две дополнительных капли или
- 3 021122 меньшее, чем необходимое, число капель значительно увеличивают погрешность предоставляемой дозы. С другой стороны, если концентрация солей по настоящему изобретению слишком низкая, число отмеряемых капель слишком большое, что неудобно для пациента или ухаживающего за ним лица.
При суточной дозе, составляющей 2,5 мг, может быть оптимально применение концентрированного перорального состава с концентрацией, составляющей 2,5 мг активного ингредиента на 1 мл. Концентрация, составляющая 2,5 мг на 1 мл, и число капель, составляющее 20 капель/мл, позволяет вводить 20 капель для дозы, составляющей 2,5 мг.
При суточной дозе, составляющей 2,5 мг, может быть оптимально применение концентрированного перорального состава с концентрацией, составляющей 5 мг активного ингредиента на 1 мл. Концентрация, составляющая 5 мг на 1 мл, и число капель, составляющее 20 капель/мл, позволяет вводить 10 капель для дозы, составляющей 2,5 мг.
При суточной дозе, составляющей 2,5 мг, может быть оптимально применение концентрированного перорального состава с концентрацией, составляющей 10 мг активного ингредиента на 1 мл. Концентрация, составляющая 10 мг на 1 мл, и число капель, составляющее 20 капель/мл, позволяет вводить 5 капель для дозы, составляющей 2,5 мг.
При суточной дозе, составляющей 5 мг, может быть оптимально применение концентрированного перорального состава с концентрацией, составляющей 5 мг активного ингредиента на 1 мл. Концентрация, составляющая 5 мг на 1 мл, и число капель, составляющее 20 капель/мл, позволяет вводить 20 капель для дозы, составляющей 5 мг.
При суточной дозе, составляющей 5 мг, может быть оптимально применение концентрированного перорального состава с концентрацией, составляющей 10 мг активного ингредиента на 1 мл. Концентрация, составляющая 10 мг на 1 мл, и число капель, составляющее 20 капель/мл, позволяет вводить 10 капель для дозы, составляющей 5 мг.
При суточной дозе, составляющей 5 мг, может быть оптимально применение концентрированного перорального состава с концентрацией, составляющей 20 мг активного ингредиента на 1 мл. Концентрация, составляющая 20 мг на 1 мл, и число капель, составляющее 20 капель/мл, позволяет вводить 5 капель для дозы, составляющей 5 мг.
При суточной дозе, составляющей 10 мг, может быть оптимально применение концентрированного перорального состава с концентрацией, составляющей 10 мг активного ингредиента на 1 мл. Концентрация, составляющая 10 мг на 1 мл, и число капель, составляющее 20 капель/мл, позволяет вводить 20 капель для дозы, составляющей 10 мг.
При суточной дозе, составляющей 10 мг, может быть оптимально применение концентрированного перорального состава с концентрацией, составляющей 20 мг активного ингредиента на 1 мл. Концентрация, составляющая 20 мг на 1 мл, и число капель, составляющее 20 капель/мл, позволяет вводить 10 капель для дозы, составляющей 10 мг.
При суточной дозе, составляющей 20 мг, может быть оптимально применение концентрированного перорального состава с концентрацией, составляющей 20 мг активного ингредиента на 1 мл. Концентрация, составляющая 20 мг на 1 мл, и число капель, составляющее 20 капель/мл, позволяет вводить 20 капель для дозы, составляющей 20 мг.
Таким образом, в одном из вариантов осуществления концентрированные пероральные составы по настоящему изобретению содержат приблизительно 2,5-20 мг/мл соли по настоящему изобретению. Конкретные примеры включают приблизительно 5-20 мг/мл, приблизительно 5-15 мг/мл, приблизительно 5-10 мг/мл и приблизительно 2,5, 5, 7,5, 10, 15 или 20 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления концентрированный пероральный состав по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 2,5 мг/мл соли по настоящему изобретению.
В одном из вариантов осуществления концентрированный пероральный состав по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 5 мг/мл соли по настоящему изобретению.
В одном из вариантов осуществления концентрированный пероральный состав по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 10 мг/мл соли по настоящему изобретению.
В одном из вариантов осуществления концентрированный пероральный состав по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 20 мг/мл соли по настоящему изобретению.
В дополнение к соли по настоящему изобретению пероральный состав по настоящему изобретению и, в частности, концентрированные пероральные составы могут содержать растворители, буферы, поверхностно-активные вещества, модификаторы поверхностного натяжения, модификаторы вязкости, консерванты, антиоксиданты, красители, маскирующие вкус вещества, вкусовые добавки и т.д.
Примеры растворителей включают воду и другие растворители, которые смешиваются с водой или солюбилизаторами и подходят для перорального введения. Примеры подходящих растворителей включают этанол, пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоли, полоксамеры, сорбит и бензиловый спирт. Растворимость в воде активного ингредиента можно далее повышать путем добавления к раствору фармацевтически приемлемого сорастворителя, циклодекстрина или его производных.
Для поддержания рН состава в пределах оптимальных значений рН можно использовать буферную систему. Буферная система представляет собой смесь подходящих количеств слабой кислоты, такой как
- 4 021122 уксусная, фосфорная, янтарная, винная, молочная или лимонная кислота, и ее сопряженного основания. Оптимальная буферная система имеет достаточную способность поддерживать рН в желаемых пределах при разбавлении ее нейтральным, слабокислым или слабощелочным напитком.
Поверхностно-активные вещества представляют собой вещества, повышающие растворимость недостаточно растворимых в водной среде активных соединений, как правило, с формированием мицелл. Предпочтительно применяемое поверхностно-активное вещество должно быть неионогенным для меньшей токсичности. Высокие концентрации поверхностно-активных веществ можно применять для обеспечения разбавления во время введения без осаждения. Примеры поверхностно-активных веществ включают полисорбаты, спаны и моно- и диглицериды.
Модификаторы поверхностного натяжения можно включать для определения числа капель для концентрированных пероральных составов. Примеры модификаторов поверхностного натяжения включают этанол, который уменьшает поверхностное натяжение и увеличивает число капель.
Модификаторы вязкости можно включать для регуляции скорости капель для концентрированного перорального состава. Скорость капель для состава, отмеряемого отдельными каплями из контейнера, снабженного капельным устройством, предпочтительно не должна превышать 2 капли в секунду. Примеры модификаторов вязкости включают этанол, гидроксиэтилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и глицерин.
Консерванты можно добавлять для предотвращения роста микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи и грибы, в неоднократно применяемых жидких составах. Подходящие консерванты должны быть фармацевтически приемлемыми, физико-химически устойчивыми и эффективными в пределах желаемых рН значений. Примеры консервантов включают этанол, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, метилпарабен, пропилпарабен и бензиловый спирт.
Лекарственное вещество, как правило, более чувствительно к химической деградации в растворенной, чем в твердой форме; таким образом, может возникать необходимость включения антиоксиданта в жидкий состав. Примеры антиоксидантов включают пропилгаллат, аскорбилпальмитат, аскорбиновую кислоту, сульфит натрия, лимонную кислоту и ЭДТА.
Красящие вещества можно применять в некоторых составах для придания продукту однородного внешнего вида. Кроме того, некоторые активные ингредиенты могут быть очень чувствительными к свету, и может возникать необходимость добавления красящих веществ к капельным составам для защиты их от света и для обеспечения их стабильности. Подходящие красящие вещества включают, например, тартразин и желтый закат.
Подсластители могут маскировать неприятный вкус, связанный с некоторыми составами, или обеспечивать желаемый вкус. Примеры подсластителей включают сахарин, натриевую соль сахарина, глюкозу, сорбит, глицерин, ацесульфам калия и неогесперидин дигидрохалкон. Вкус можно далее улучшать путем добавления одной или нескольких вкусовых добавок. Подходящие вкусовые добавки включают фруктовые вкусы, такие как вишня, малина, черная смородина, лимон или земляника, или другие вкусы, такие как ликер, анис, мята, карамель и т.д. Конкретные примеры концентрированных пероральных составов солей присоединения молочной кислоты соединения I, которые можно вводить с применением капельного устройства, приведены ниже.
Дополнительные примеры представлены в разделе примеров. Под активным соединением понимают соль Эк-лактат: Ь-лактат или Э-лактат соединения I. 1% формы свободного основания соединения I соответствует 1,3% активного соединения. 2% формы свободного основания соединения I соответствует 2,6% активного соединения. Примеры предназначены только для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие.
0,33% активного соединения
0,08% метилпарагидроксибензоата
0,02% пропилпарагидроксибензоата
0,2% гидроксиэтилцеллюлозы
Вода в количестве, достаточном для разведения до 100%;
0,65% активного соединения
5% гидроксипропилбетациклодекстрина
0,2% пропилгаллата
0,2% сорбиновой кислоты
Вода в количестве, достаточном для разведения до 100%;
1,3% активного соединения
0,1% гидроксиэтилцеллюлозы
Вода в количестве, достаточном для разведения до 100%;
2,6% активного соединения
10% гидроксилпропилбетациклодекстрина
Вода в количестве, достаточном для разведения до 100%.
Фармакологический профиль соединения I раскрыт в \УО 03/029232, \УО 2007/144005 и \УО 2008/113359. Кратко, соединение I представляет собой ингибитор транспортера серотонина, антагонист
- 5 021122 рецепторов 5-НТ3 и агонист рецепторов 5-ΗΤιΑ. Соединение I вызывает увеличение внеклеточных уровней серотонина, норадреналина, дофамина и ацетилхолина в мозге у крыс [Мооге с1 а1., Еиг. ЫеигоркусйорЬагтасо1., 18, 8ирр. 4, 8. 321, 2008]. Заявка '359 также раскрывает результаты клинических испытаний пациентов с депрессией с соответствующей солью присоединения НВг, которые показывают неожиданно низкий уровень сна и связанные с сексуальной сферой нежелательные явления.
На основе этого ожидают, что соли по настоящему изобретению будут эффективны при лечении аффективных расстройств, таких как клиническая депрессия, генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и депрессия, ассоциированная с тревожностью, т.е. одновременное проявление депрессии и тревожности. Ожидают, что вклад уровня внеклеточного ацетилхолина обуславливает воздействие на когнитивную деятельность, см. применение ингибиторов ацетилхолин эстеразы при лечении болезни Альцгеймера. Таким образом, соли по настоящему изобретению также можно использовать при лечении депрессии, ассоциированной с когнитивными нарушениями и болезнью Альцгеймера.
Часть пациентов с клинической депрессией отвечают на лечение, например, селективными ингибиторами транспорта серотонина, демонстрируя улучшение по клинически релевантным шкалам, таким как НАМО или ΜΑΌΚδ, однако при этом сохраняются другие симптомы, такие как симптомы когнитивных нарушений и/или нарушений сна. В контексте настоящего изобретения этих пациентов относят к страдающим от депрессии с остаточными симптомами. Ожидают, что соли по настоящему изобретению будут эффективны при лечении таких пациентов.
Доклинические данные, представленные, например, в νΟ 2008/113359, поддерживают мнение о том, что соединение I можно применять при лечении боли. В одном из вариантов осуществления боль представляет собой или боль ассоциирована с хронической болью, включающей фантомную боль в конечностях, нейропатическую боль, диабетическую нейропатию, постгерпетическую невралгию (ΡΗΝ), синдром запястного канала (СТ8), ВИЧ-нейропатию, рефлекторную симпатическую дистрофию (СРК8), невралгию тройничного нерва, хирургическое вмешательство (например, послеоперационные анальгетики), диабетическую васкулопатию, резистентность капилляров, ассоциированные с инсультом диабетические симптомы, ассоциированную с менструацией боль, ассоциированную с раком боль, зубную боль, головную боль, мигрень, головную боль напряжения, невралгию тройничного нерва, синдром височнонижнечелюстного сустава, миофасциальную боль, повреждения мышц, синдром фибромиалгии, боль в костях и суставах (остеоартрит), ревматоидный артрит, ревматоидный артрит и отек, возникший в результате ассоциированной с ожогами травмы, боль в костях от растяжения или перелома, вызванную остеоартритом, остеопорозом, метастазами в кости или неизвестными причинами, подагру, мышечный ревматизм, миофасциальную боль, компрессионный синдром верхней апертуры грудной клетки, позвоночную боль в верхней или нижней части позвоночника (где позвоночная боль возникает в результате систематического, местного или первичного заболевания позвоночника (радикулопатия)), тазовую боль, кардиальную грудную боль, некардиальную грудную боль, ассоциированную с повреждением спинного мозга (8С1) боль, центральную постинсультную боль, раковую нейропатию, боль при СПИДе, боль при серповидноклеточной анемии или боль в пожилом возрасте. В одном из вариантов осуществления боль вызвана синдромом раздраженной кишки (1В8).
На основе фармакологического профиля также ожидают, что соли по настоящему изобретению могут быть эффективны при лечении нарушений питания, таких как ожирение, компульсивное переедание, анорексия и невротическая булимия и злоупотребление различными веществами, такими как спирт, никотин и лекарственные средства.
В связи с этим в одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания, выбранного из группы, включающей аффективные расстройства; клиническую депрессию; генерализованное тревожное расстройство; паническое расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; депрессию, ассоциированную с когнитивными нарушениями, болезнью Альцгеймера или тревожностью; депрессию с остаточными симптомами; хроническую боль; нарушения питания или злоупотребление едой; указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества жидкого состава по настоящему изобретению нуждающемуся в этом пациенту.
В связи с очень низким количеством нежелательных явлений при лечении 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазином жидкий состав по настоящему изобретению может также быть эффективным в качестве терапии второй линии для пациентов, которые не могут применять другие лекарственные средства, такие как другие антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (δδΚΙ), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (ΝΚΙ), ингибиторы обратного захвата норадреналина/серотонина (8ΝΚΙ) или трициклические антидепрессанты (ТСА) из-за нежелательных явлений, связанных со сном или сексуальной сферой. В данном варианте осуществления пациент, подлежащий лечению, ранее получал другие лекарственные средства (или продолжал получать их), применение которых прекратили или сократили (или должны были прекратить или сократить) из-за нежелательных явлений, связанных со сном или сексуальной сферой. В одном из вариантов осуществления указанный жидкий состав представляет собой концентрированный пероральный состав.
В одном из вариантов осуществления пациенту, подлежащему лечению, был поставлен диагноз за- 6 021122 болевания, от которого лечили указанного пациента.
Типичная доза перорального состава находится в диапазоне приблизительно от 0,01 до приблизительно 5 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно приблизительно от 0,01 до приблизительно 1 мг/кг массы тела в сутки, которую вводят одной или более дозами, такими как от 1 до 3 доз. Точная доза зависит от частоты и способа введения, пола, возраста, массы тела и общего состояния пациента, происхождения и тяжести состояния, подлежащего лечению, и любых сопутствующих заболеваний, подлежащих лечению, и других факторов, ясных для специалистов в данной области.
Типичная доза перорального состава для взрослых находится в диапазоне 0,5-50 мг/сутки соли по настоящему изобретению, например 1-10 мг/сутки. Как правило, это достигают введением 0,5-50 мг, например 0,5, 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30 или 40 мг соли по настоящему изобретению один или два раза в сутки. В случае лечения детей дозу можно сокращать согласно возрасту и/или массе тела.
Как применяют в настоящем документе, терапевтически эффективное количество соединения означает количество, достаточное для устранения, смягчения или частичного угнетения клинических проявлений указанного заболевания и его осложнений при терапевтическом воздействии, включающем введение указанного соединения. Количество, достаточное для обеспечения этого, определяют как терапевтически эффективное количество. Термин также включает количества, достаточные для устранения, смягчения или частичного угнетения клинических проявлений указанного заболевания и его осложнений при терапевтическом воздействии, включающем введение указанного соединения. Эффективные количества для каждой цели зависят от тяжести заболевания или повреждения, а также от массы тела и общего состояния пациента. Ясно, что определение подходящей дозы можно проводить с применением рутинных исследований путем создания матрицы значений и проверки различных точек на матрице, что входит в обычные навыки квалифицированного физиолога.
Как применяют в настоящем документе, термин лечение означает наблюдение и уход за пациентом с целью борьбы с состоянием, таким как заболевание или нарушение. Термин должен включать полный спектр способов лечения для данного состояния, от которого страдает пациент, таких как введение активного соединения для смягчения симптомов или осложнений, для задержки развития заболевания, нарушения или состояния, для смягчения или облегчения симптомов и осложнений и/или для лечения или ликвидации заболевания, нарушения или состояния, а также для предотвращения состояния, где предотвращение подразумевает наблюдение и уход за пациентом с целью борьбы с состоянием, таким как заболевание или нарушение, и введение активного соединения, для предотвращения появления симптомов или осложнений. При этом профилактическое (превентивное) и терапевтическое (лечебное) лечение представляют собой два различных аспекта изобретения. Пациент, подлежащий лечению, предпочтительно представляет собой млекопитающее, в частности человека.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к применению соли по настоящему изобретению для получения жидкого состава для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей аффективные расстройства; клиническую депрессию; генерализованное тревожное расстройство; паническое расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; депрессию, ассоциированную с когнитивными нарушениями, болезнь Альцгеймера или тревожность; депрессию с остаточными симптомами; хроническую боль; нарушения питания или злоупотребление едой.
В одном из вариантов осуществления указанная соль выбрана из β-формы соли ЭЬ-молочной кислоты и формы МН2 соли Ь-молочной кислоты.
В одном из вариантов осуществления указанный жидкий состав представляет собой концентрированный пероральный состав.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соли по настоящему изобретению для применения в лечении заболевания, выбранного из группы, включающей аффективные расстройства; клиническую депрессию; генерализованное тревожное расстройство; паническое расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; депрессию, ассоциированную с когнитивными нарушениями, болезнь Альцгеймера или тревожность; депрессию с остаточными симптомами; паническое расстройство; нарушения питания или злоупотребление едой, где указанная соль представляет собой жидкий состав.
В одном из вариантов осуществления указанная соль выбрана из соли ЭЬ-молочной кислоты и соли Ь-молочной кислоты.
В одном из вариантов осуществления указанный жидкий состав представляет собой концентрированный пероральный состав.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к жидкому составу, включающему соль 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, выбранную из соли присоединения ЭЬ-молочной кислоты, соли присоединения Ь-молочной кислоты и/или соли присоединения Ό-молочной кислоты. В частности, указанный жидкий состав представляет собой концентрированный пероральный состав.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой соль присоединения Ь-молочной кислоты 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил] пиперазина. Особо упомянута форма МН2.
- 7 021122
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой соль присоединения Ь-молочной кислоты 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил] пиперазина с отражениями ΧΚΡΌ при приблизительно 5,33, 9,75, 10,10, 14,44 и 14,63 (° 2Θ), например, с картиной ΧΚΡΌ, представленной на фиг. 3.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой соль присоединения Ό-молочной кислоты 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил] пиперазина.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой β-форму соли присоединения ΌΌ-молочной кислоты с отражениями ΧΚΡΌ при приблизительно 6,01, 10,10, 10,32, 12,06, 12,84, 13,08, 13,58 (° 2Θ), например, с картиной ΧΚΡΌ, представленной на фиг. 5.
Соли по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в сочетании с другим терапевтически активным соединением, где два соединения можно вводить одновременно или последовательно. Примеры терапевтически активных соединений, которые можно успешно комбинировать с солями по настоящему изобретению, включают успокоительные или снотворные средства, такие как бензодиазепины; противосудорожные средства, такие как ламотригин, вальпроевая кислота, топирамат, габапентин, карбамазепин; стабилизаторы настроения, такие как литий; дофаминергические лекарственные средства, такие как агонисты дофамина и Ь-Оора; лекарственные средства для лечения ΆΌΗΌ, такие как атомоксетин; психостимуляторы, такие как модафинил, кетамин, метилфенидат и амфетамин; другие антидепрессанты, такие как митразапин, миансерин и бупроприон; гормоны, такие как Т3, эстроген, ДНЭА и тестостерон; атипичные антипсихотические средства, такие как оланзапин и арипипразол; типичные антипсихотические средства, такие как галоперидол; лекарственные средства для лечения болезни Альцгеймера, такие как ингибиторы холинэстеразы и мемантин, соль фолиевой кислоты; δ-аденозилметионин; иммуномодуляторы, такие как интерфероны; опиаты, такие как бупренорфины; антагонисты рецептора 1 ангиотензина II (антагонисты АТ1); ингибиторы АСЕ; статины и антагонисты а1-адренергетиков, такие как празозин.
Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, процитированные в настоящем документе, включены, таким образом, посредством ссылки в полном объеме и так, как если бы каждая ссылка была включена посредством отдельной ссылки в полном объеме в настоящем документе (до максимальной разрешенной законом степени), независимо от любых отдельно предоставленных документов, включенных в настоящее изобретение.
Применение форм единственного и множественного числа в контексте описания изобретения необходимо понимать как формы, охватывющие формы настоящего и множественного числа, если в настоящем документе не указано иначе или такому пониманию не противоречит контекст. Например, фразу соединение следует понимать как относящуюся к различным соединениям по изобретению или конкретному описанному аспекту, если не указано иначе.
Если не указано иначе, все точные значения, предоставленные в настоящем документе, представляют соответствующие приблизительные значения (например, все точные значения, приведенные в качестве примеров и предоставленные в отношении определенного фактора или измерения, можно рассматривать также как предоставляющие соответствующие приблизительные измерения, с уточнением приблизительно при необходимости).
Описание в настоящем документе любого аспекта или аспекта изобретения с применением таких терминов как содержащий, имеющий или включающий со ссылкой на элемент или элементы, поддерживает сходный аспект или аспект изобретения, который состоит из, в основном состоит из или по существу, состоит из этого конкретного элемента или элементов, если не указано иначе или контекст этому явно не противоречит (например, под композицией, описываемой в настоящем документе как содержащая определенный элемент, следует понимать как также описывающую композицию, состоящую из этого элемента, если не указано иначе или контекст явно этому не противоречит).
Примеры
Анализ.
Рентгеновские порошковые дифрактограммы (ΧΚΡΌ) получали на дифрактометре ΡΑΝαΙνΙίοαΙ Х'Рей ΡΚΟ Χ-Кау с применением радиации СиКа1. Образцы измеряли в режиме на отражение по шкале 2Θ при 5-40°С с применением детектора Χ'ίχ^ιτιΙΟΓ. На всем протяжении этого документа данные дифракции приведены с точностью ±0,1 (° 2Θ).
Пример 1. Форма АН1 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, Ь-лактат.
Основание 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина (5,00 г) растворяли в этилацетате (50 мл) при 50°С. Раствор был немного мутным, и его фильтровали через бумажный фильтр. В раствор добавляли Ь-(+)-молочную кислоту (1,84 г) и перемешивали при комнатной температуре. Начиналось осаждение, суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выделяли продукт фильтрацией. Твердые частицы сушили в вакуумной печи при 40°С в течение ночи. Измерение растворимости АН1 в воде было невозможно, поскольку при взаимодействии с водой соединение превращается
- 8 021122 в моногидрат.
Пример 2. Форма МН1 1-[2- (2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, Ь-лактат.
100 мг формы АН1 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, Ь-лактата по примеру 1 оставляли в открытом контейнере при условиях окружающей среды (22°С, 30% КН). Измерение растворимости МН1 в воде было невозможно, поскольку в водной взвеси соединение превращается в МН2.
Пример 3. Форма МН2 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, Ь-лактат.
К 100 мг формы МН1 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, Ь-лактата по примеру 2 добавляли 1 мл воды и смесь оставляли на ночь. Осадок (форма МН2) отфильтровывали.
Пример 4. α-Форма 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, ЭЬ-лактат.
Основание 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина (5,00 г) растворяли в этилацетате (50 мл) при 50°С. Раствор был немного мутным, и его фильтровали через бумажный фильтр, после чего он светлел. К раствору добавляли ЭЬ-молочную кислоту (1,68 г) и перемешивали при комнатной температуре. Осаждение начиналось через 2 ч. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и продукт отделяли фильтрацией. Твердые частицы сушили в вакуумном шкафу при 40°С в течение ночи. Измерение растворимости α-формы в воде было невозможно, поскольку при взаимодействии с водой соединение превращается в β-форму.
Пример 5. β-Форма 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, ЭЬ-лактат.
К 100 мг α-формы 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, ЭЬ-лактата по примеру 5 добавляли 1 мл воды и смесь оставляли на ночь. Осадок (β-форма) отфильтровывали.
Пример 6. Форма МН 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, ЭЬ-лактат.
мг α-формы 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, ЭЬ-лактата по примеру 5 подвергали воздействию высокой относительной влажности (25°С, 95% КН) в течение 4 ч. Измерение растворимости формы МН в воде было невозможно, поскольку в водной взвеси соединение превращается в β-форму.
Пример 7. γ-Форма 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазинаа, ЭЬ-лактат.
мг формы МН 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, ЭЬ-лактата по примеру 7 нагревали до 50°С. Измерение растворимости γ-формы в воде было невозможно, поскольку в водной взвеси соединение превращается в β-форму.
Пример 8. β-Форма 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, ЭЬ-лактат.
200 г 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, НВг (526 ммоль) перемешивали в МеТНР (3,5 л) и добавляли 1М ЫаОН (1 л). Суспензию перемешивали в течение 15 мин, после чего все твердые частицы растворялись. Разделяли фазы, и после фильтрации объем фазы Ме-ТНР сокращался вдвое. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ЭЬ-молочную кислоту (1,5 экв ~789 ммоль) и в раствор добавляли 0,5% β-формы. Через 5 мин начиналось осаждение, и суспензию оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем суспензию охлаждали на льду, фильтровали и промывали 200 мл Ме-ТНР и сушили в течение ночи в вакууме при 50°С.
Таблица 1
Значения избранных отражений для картин ХКРЭ, температура плавления и растворимость при комнатной температуре форм 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, лактата
Соль Кристаллическая форма Избранные отражения ΧΗΡϋ (°2θ) Температура плавления <°С) Растворимость (мг о снования/мл)
Ь-лактат АН1 4,65, 10,96, 13,97 -140 НП
Ъ-лактат МН1 4,36, 8,73, 11,18, 11,81, 12,78, 13,11 КП нп (>26)
Ь-лактат МН2 5,33, 9,75, 10,10, 14,44, 14,63 НП 26 (рН=5,2)
- 9 021122
ОЬ-лактат а 6,67, 8,33, 9,44, 11,82, 15,35 -119 НП
ОЬ-лактат β 6,01, 10,10, 10,32, 12,06, 12,84, 13,08, 13,58 -149 8 (рН=6}
ПС-лактаг МН 4,37, 8,73, 11,14, 11,78, 12,75, 13,11 нп НП
ОЬ-лактат Υ 4,63, 10,94, 11,65, 13,93 -123 нп
нп=неприменимо
Таблица 2
Пример 9. Получение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина соли О,Ь-молочной кислоты.
г (132 ммоль) соли НВг суспендировали в 800 мл толуола и добавляли 250 мл (250 ммоль; 1,9 экв.) 1М вод. ЫаОН. Двухфазную смесь нагревали до 65°С до растворения всех твердых частиц и затем
- 10 021122 охлаждали до комнатной температуры. Фазы разделяли и органическую фазу выпаривали в вакууме с получением желтоватых твердых частиц. Добавляли 125 мл этанола и 20 мл (269 ммоль; 2,0 экв.) ΌΕмолочной кислоты (90%) и суспензию нагревали до растворения всех твердых частиц, после чего охлаждали до комнатной температуры. В раствор добавляли несколько кристаллов β-формы 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина Ό,Ε-лактата и суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем охлаждали в ледяной ванне. Осадок отфильтровывали и отмывали этанолом, сушили в вакуумной печи с получением β-формы 36,5 г 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил] пиперазина Ό,Ε-лактата (выход 71%).
Пример 10. Концентрированные пероральные составы.
Концентрированные пероральные составы, приведенные ниже, получали и испытывали на стабильность указанных в условиях. 25/60 означает 25°С и 60% КН, 40/75 означает 40°С и 75% КН, и 60 означает 60°С. Числа означают количество остаточного активного соединения после проведения испытания.
Остаточное количество 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина в пероральных капельных составах определяли посредством обращенно-фазовой распределительной ВЭЖХ. Подвижная фаза состояла из смеси воды и ацетонитрила с добавлением ТРА. Регистрацию проводили при УФ с длиной волны 226 нм.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Жидкий фармацевтический состав для лечения заболевания, выбранного из аффективных расстройств; клинической депрессии; генерализованного тревожного расстройства; панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; депрессии, ассоциированной с когнитивными нарушениями, болезни Альцгеймера или тревожности; депрессии с остаточными симптомами; хронической боли; нарушений питания или злоупотребления едой, содержащий соль 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, выбранную из соли присоединения ЭЬ-молочной кислоты, соли присоединения Ь-молочной кислоты и соли присоединения Ό-молочной кислоты, где концентрация указанной соли превышает 5 мг/мл.
  2. 2. Жидкий состав по п.1, где указанная соль представляет собой соль присоединения ЭЬ-молочной кислоты.
  3. 3. Жидкий состав по п.1, где указанная соль представляет собой соль присоединения Ь-молочной кислоты.
  4. 4. Жидкий состав по п.1, где указанная соль представляет собой соль присоединения Э-молочной кислоты.
  5. 5. Способ лечения заболевания, выбранного из аффективных расстройств; клинической депрессии; генерализованного тревожного расстройства; панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; депрессии, ассоциированной с когнитивными нарушениями, болезни Альцгеймера или тревожности; депрессии с остаточными симптомами; хронической боли; нарушений питания или злоупотребления едой; указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества жидкого фармацевтического состава по любому из пп.1-4 пациенту, нуждающемуся в этом.
  6. 6. Способ по п.5, где отмеряют предварительно установленный объем указанного жидкого фармацевтического состава и полученный объем добавляют к воде или соку и указанный жидкий фармацевтический состав с водой или соком перорально вводят пациенту.
  7. 7. Применение соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, выбранной из соли присоединения ЭЬ-молочной кислоты, соли присоединения Ь-молочной кислоты и соли присоединения Όмолочной кислоты, для получения жидкого фармацевтического состава для лечения заболевания, выбранного из аффективных расстройств; клинической депрессии; генерализованного тревожного расстройства; панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; депрессии, ассоциированной с когнитивными нарушениями, болезни Альцгеймера или тревожности; депрессии с остаточными симптомами; хронической боли; нарушений питания или злоупотребления едой, где указанная соль представлена в форме жидкого фармацевтического состава, где концентрация указанной соли превышает 5 мг/мл.
  8. 8. Применение по п.7, где указанная соль представляет собой соль присоединения ЭЬ-молочной кислоты.
  9. 9. Применение по п.8, где указанная соль представляет собой β-форму соли присоединения ЭЬмолочной кислоты, характеризующуюся отражениями ΧΚΡΌ при 6,01, 10,10, 10,32, 12,06, 12,84, 13,08 и 13,58 (° 2θ).
  10. 10. Применение по п.7, где указанная соль представляет собой соль присоединения Ь-молочной кислоты.
  11. 11. Применение по п.10, где указанная соль представляет собой форму МН2 соли присоединения Ьмолочной кислоты, характеризующуюся отражениями ΧΡΡΌ при 5,33, 9,75, 10,10, 14,44 и 14,63 (° 2θ).
  12. 12. Применение по п.7, где указанная соль представляет собой соль присоединения Ό-молочной кислоты.
  13. 13. Применение по любому пп.7-12, где указанный жидкий состав содержит более 2,5 мг/мл указанной соли.
  14. 14. Соединение, которое представляет собой соль присоединения Ь-молочной кислоты 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина.
    - 13 021122
  15. 15. Соединение по п.14, которое представляет собой форму МН2 соли присоединения Ь-молочной кислоты, характеризующуюся отражениями ΧΚΡΌ при 5,33, 9,75, 10,10, 14,44 и 14,63 (° 2θ).
  16. 16. Соединение, которое представляет собой соль присоединения Ό-молочной кислоты 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина.
  17. 17. Соединение, которое представляет собой β-форму соли присоединения ΌΌ-молочной кислоты, характеризующуюся отражениями ΧΚΡΌ при 6,01, 10,10, 10,32, 12,06, 12,84, 13,08 и 13,58 (° 2θ).
  18. 18. Контейнер, снабженный капельным устройством, где контейнер содержит жидкий фармацевтический состав по любому из пп.1-4.
EA201171287A 2009-04-24 2010-04-16 Жидкие составы солей 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина EA021122B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200900531 2009-04-24
PCT/DK2010/050084 WO2010121621A1 (en) 2009-04-24 2010-04-16 Liquid formulations of salts of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201171287A1 EA201171287A1 (ru) 2012-04-30
EA021122B1 true EA021122B1 (ru) 2015-04-30

Family

ID=42669509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171287A EA021122B1 (ru) 2009-04-24 2010-04-16 Жидкие составы солей 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина

Country Status (35)

Country Link
US (4) US8940746B2 (ru)
EP (1) EP2421534B1 (ru)
JP (1) JP5722879B2 (ru)
KR (1) KR101779214B1 (ru)
CN (2) CN102405048A (ru)
AR (2) AR076400A1 (ru)
AU (1) AU2010238946B2 (ru)
BR (1) BRPI1015338C1 (ru)
CA (1) CA2759456C (ru)
CL (1) CL2011002631A1 (ru)
CO (1) CO6450649A2 (ru)
CR (1) CR20110554A (ru)
DK (1) DK2421534T3 (ru)
DO (2) DOP2011000319A (ru)
EA (1) EA021122B1 (ru)
ES (1) ES2512719T3 (ru)
GE (1) GEP20135938B (ru)
HK (1) HK1206732A1 (ru)
HR (1) HRP20140880T1 (ru)
IL (1) IL215362A0 (ru)
MA (1) MA33298B1 (ru)
MX (1) MX2011011119A (ru)
MY (1) MY155288A (ru)
NZ (1) NZ596431A (ru)
PL (1) PL2421534T3 (ru)
PT (1) PT2421534E (ru)
RS (1) RS53539B1 (ru)
SG (1) SG175124A1 (ru)
SI (1) SI2421534T1 (ru)
SM (1) SMT201400159B (ru)
TN (1) TN2011000504A1 (ru)
TW (1) TWI461224B (ru)
UA (1) UA106985C2 (ru)
WO (1) WO2010121621A1 (ru)
ZA (1) ZA201107731B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2421534T3 (pl) 2009-04-24 2014-12-31 H Lundbeck As Ciekłe preparaty soli 1-[2-(2,4-dimetylofenylosulfanylo)fenylo]piperazyny
WO2014044721A1 (en) * 2012-09-19 2014-03-27 Sandoz Ag Novel crystalline form of vortioxetine hydrobromide
CA2916175A1 (en) 2013-07-01 2015-01-08 Lek Pharmaceuticals D.D. 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl) phenyl]piperazine acetate in crystalline form
CN106103418A (zh) 2014-01-31 2016-11-09 埃吉斯药物私人有限公司 沃替西汀盐的制备方法
CN104146953A (zh) * 2014-07-24 2014-11-19 李雪梅 一种氢溴酸沃替西汀注射液
CN104119298B (zh) * 2014-08-13 2016-08-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 氢溴酸沃赛汀或氢溴酸沃替西汀
CN104119299B (zh) * 2014-08-13 2016-08-17 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 沃赛汀或沃替西汀的氢溴酸盐
GB201419261D0 (en) * 2014-10-29 2014-12-10 Therakind Ltd Formulations
WO2016125190A2 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Mylan Laboratories Limited Novel crystalline forms of vortioxetine, premixes, and processes for the preparation thereof
JO3456B1 (ar) 2015-05-13 2020-07-05 H Lundbeck As فيروتيوكسيتين بيروجلوتامات
DK3414216T3 (da) 2016-02-08 2021-01-25 Aaa Chemistry Aps Arylering af alifatiske aminer
KR20190025556A (ko) 2016-07-01 2019-03-11 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 항우울 효과의 신속한 개시를 위한 보티옥세틴 투여 요법
CN106518807A (zh) * 2016-09-17 2017-03-22 北京万全德众医药生物技术有限公司 乳酸沃替西汀晶型的制备方法
US10519121B2 (en) 2016-12-30 2019-12-31 Apicore Us Llc Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts
CN107011289A (zh) * 2017-03-10 2017-08-04 万全万特制药（厦门）有限公司 沃替西汀β晶型的制备方法
GB2564887A (en) * 2017-07-26 2019-01-30 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New route of synthesis to vortioxetine salts
JP2023520016A (ja) 2020-04-03 2023-05-15 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 感情鈍麻の予防又は処置のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003029232A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 H. Lundbeck A/S Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
WO2007144006A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S Crystalline forms of 4- [2- (4-methylphenylsulfanyl) -phenyl] piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain
WO2007144005A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment
WO2008113358A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 H. Lundbeck A/S Liquid formulations of salts of 4-[2-(4-methylphenylsulfanyl)phenyl]piperidine
WO2008113359A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 H. Lundbeck A/S 1- [2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of pain or residual symptoms in depression relating to sleep and cognition

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004226838B8 (en) 2003-04-04 2009-06-11 H. Lundbeck A/S 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
PL2421534T3 (pl) 2009-04-24 2014-12-31 H Lundbeck As Ciekłe preparaty soli 1-[2-(2,4-dimetylofenylosulfanylo)fenylo]piperazyny

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003029232A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 H. Lundbeck A/S Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
WO2007144006A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S Crystalline forms of 4- [2- (4-methylphenylsulfanyl) -phenyl] piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain
WO2007144005A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment
WO2008113358A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 H. Lundbeck A/S Liquid formulations of salts of 4-[2-(4-methylphenylsulfanyl)phenyl]piperidine
WO2008113359A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 H. Lundbeck A/S 1- [2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of pain or residual symptoms in depression relating to sleep and cognition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAIRA M.R.: "CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS" TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, SPRINGER, BERLIN, DE LNKD-DOI:10.1007/3-540-69178-2_5, vol. 198, 1 January 1998 (1998-01-01), pages 163-208, XP001156954 the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2512719T3 (es) 2014-10-24
CA2759456A1 (en) 2010-10-28
EP2421534A1 (en) 2012-02-29
US20170224677A1 (en) 2017-08-10
SMT201400159B (it) 2015-01-15
CN102405048A (zh) 2012-04-04
US9475748B2 (en) 2016-10-25
GEP20135938B (en) 2013-10-10
US10034876B2 (en) 2018-07-31
BRPI1015338B1 (pt) 2021-01-05
PT2421534E (pt) 2014-10-29
CA2759456C (en) 2017-10-31
CN104693145A (zh) 2015-06-10
EA201171287A1 (ru) 2012-04-30
MX2011011119A (es) 2011-11-04
DOP2012000211A (es) 2013-03-31
US8940746B2 (en) 2015-01-27
BRPI1015338C1 (pt) 2021-08-10
NZ596431A (en) 2012-12-21
SG175124A1 (en) 2011-12-29
ZA201107731B (en) 2013-02-27
CO6450649A2 (es) 2012-05-31
AR122051A2 (es) 2022-08-10
DOP2011000319A (es) 2012-02-29
HK1206732A1 (en) 2016-01-15
JP2012524735A (ja) 2012-10-18
DK2421534T3 (da) 2014-10-13
TWI461224B (zh) 2014-11-21
HRP20140880T1 (hr) 2014-11-07
PL2421534T3 (pl) 2014-12-31
US10857149B2 (en) 2020-12-08
KR101779214B1 (ko) 2017-09-18
US20120035188A1 (en) 2012-02-09
KR20120022809A (ko) 2012-03-12
MA33298B1 (fr) 2012-05-02
CL2011002631A1 (es) 2012-04-09
IL215362A0 (en) 2011-12-29
BRPI1015338A2 (pt) 2016-05-31
MY155288A (en) 2015-09-30
SI2421534T1 (sl) 2014-11-28
JP5722879B2 (ja) 2015-05-27
AU2010238946A1 (en) 2011-12-08
CR20110554A (es) 2012-02-14
EP2421534B1 (en) 2014-09-03
RS53539B1 (en) 2015-02-27
BRPI1015338B8 (pt) 2021-05-25
WO2010121621A1 (en) 2010-10-28
UA106985C2 (ru) 2014-11-10
US20190167667A1 (en) 2019-06-06
AR076400A1 (es) 2011-06-08
TN2011000504A1 (en) 2013-05-24
TW201041604A (en) 2010-12-01
US20150094316A1 (en) 2015-04-02
AU2010238946B2 (en) 2013-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10857149B2 (en) Liquid formulations of salts of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine
KR101856283B1 (ko) 경구 투여용 용액
JP5695029B2 (ja) β遮断薬を含む小児用溶液
WO2019186515A1 (en) Liquid pharmaceutical compositions of antiepileptic drugs
US10959985B1 (en) Pharmaceutical compositions including carvedilol and methods of using the same
EP2129377B1 (en) Liquid formulations of salts of 4-[2-(4-methylphenylsulfanyl)phenyl]piperidine
US20210322345A1 (en) Midodrine hydrochloride oral solution and uses thereof
CZ20011286A3 (cs) Sertralinový perorální koncentrát
JP2009516708A (ja) 液体製剤
KR20150127483A (ko) 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정성이 개선된 액상 제제 및 이의 제조방법
JP6039849B1 (ja) アリピプラゾール含有内用液剤
TR201514760A1 (tr) Rupatadi̇n i̇çeren yeni̇ oral çözelti̇ formülasyonu
KR20240006523A (ko) 티자니딘 액상 제제 및 이의 용도
JP5433508B2 (ja) ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG MD TJ TM