CN1147257A - 膦酸二酯衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供(I)式膦酸二酯衍生物:其中R1、R2、R3和R6相同或不同,各自代表氢原子、低级烷基、卤原子、硝基、低级烷氧基、氰基、苯基磺酰氨基、苄酰氨基、氨基、或卤素取代的低级烷基;R4代表苯基、低级烷基、苯环上由卤素取代(或未取代)的苯基(低级)烷基、低级链烯基、羧基(低级)烷基、(低级)烷氧羰基(低级)烷基、(低级)烷氧(低级)烷基、低级链炔基、苄酰(低级)烷基、氨基、二(低级)烷酰氨基、苯亚甲氨基(苯环上有或没有低级烷氧基)、或吡啶亚甲氨基;R5代表低级烷基;R7代表低级烷氧基、羟基、苯基、苯环上有(或没有)卤素的苯基(低级)烷氧基、或苯基(低级)烷氨基;X1和X2各自代表氧原子或硫原子;A代表氧原子或单键;而Z代表低级亚烷基。本发明的衍生物被作为治疗和/或预防高脂血症、高血压、和糖尿病的组合物使用。
Description
技术领域本发明涉及新型膦酸二酯衍生物。
现有技术本发明的膦酸二酯衍生物,是此前文献从未披露过的新型化合物。
本发明的目的是提供下面将要描述的有医药价值的化合物。
发明公开本发明提供下述式(1)的膦酸二酯衍生物:其中R1、R2、R3和R6相同或不同,各自代表氢原子,低级烷基,卤原子、硝基、低级烷氧基、氰基、苯磺酰氨基、苯甲酰氨基、氨基、或卤素取代的低级烷基;R4代表苯基、低级烷基、苯环上由卤素取代(或未取代)的苯基低级烷基、低级链烯基,羧基低级烷基、(低级)烷氧羰基(低级)烷基、低级烷氧(低级)烷基、低级链炔基、苯甲酰(低级)烷基、氨基、二(低级)链烷酰氨基、苯环上有(或没有)低级烷氧基的苯亚甲基氨基或吡啶亚甲基氨基;R5代表低烷基、R7代表低烷氧基、羟基、苯基、苯基环上有(或没有)卤素的苯基(低级)烷氧基、或苯基(低级)烷基氨基;X1和X2各自代表氧原子或硫原子;A代表氧原子或单键;而Z代表低级亚烷基。
上述式(1)有关各基团包括下面列举的种类。
卤原子包括氟、氯、溴、和碘。
低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
苯基环上由卤素取代(或未取代)的苯基(低级)烷基包括苄基、α-苯乙基、β-苯乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、4-氯苄基、4-氟苄基、4-碘苄基、2-溴-4-氟苄基、2-氟-4-溴苄基、2-氯-4-氟苄基、2-氟-4-氯苄基、2-溴-4-氯苄基、2-氟-4-溴苄基、2-碘-4-溴苄基、3-氯-5-溴苄基、3-溴-5-氟苄基、3-氯-5-氟苄基、3-碘-5-溴苄基、3-氯-5-碘苄基等。
低级链烯基包括乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2,2-二甲基乙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
羧基(低级)烷基包括羧甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、1-羧基丙基、2-羧基丙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基、6-羧基己基等。
(低级)烷氧羰基(低级)烷基包括甲氧羰基甲基、乙氧羰甲基、丙氧羰甲基、异丙氧羰甲基、丁氧羰甲基、叔丁氧羰甲基、戊氧羰甲基、己氧羰甲基、1-甲氧羰乙基、2-甲氧羰己基、1-乙氧羰乙基、2-乙氧羰乙基、3-甲氧羰丙基,3-乙氧羰丙基、4-乙氧羰丁基、5-乙氧羰戊基、6-乙氧羰己基等。
卤素取代低级烷基包括三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基、十三氟己基等。
(低级)烷氧基(低级)烷基包括甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、丁氧甲基、戊氧甲基、己氧甲基、2-甲氧乙基、3-甲氧丙基、4-甲氧丁基、5-甲氧戊基、6-甲氧己基等。
低级链炔基包括乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基等。
苯甲酰(低级)烷基包括苯甲酰甲基、2-苯甲酰乙基、3-苯甲酰丙基、4-苯甲酰丁基、5-苯甲酰戊基、6-苯甲酰己基等。
二(低级)烷酰氨基包括二乙酰氨基、二丙酰氨基、二丁酰氨基、二戊酰氨基、二己酰氨基、二庚酰氨基等。
苯基环上有(或没有)低级烷氧基的苯亚甲基氨基包括未取代的苯亚甲基氨基、4-甲氧苯亚甲基氨基、3-甲氧苯亚甲基氨基、2-甲氧苯亚甲基氨基、4-乙氧苯亚甲基氨基、4-丙氧苯亚甲基氨基等。
吡啶亚甲基氨基包括2-吡啶亚甲基氨基、3-吡啶亚甲基氨基、4-吡啶亚甲基氨基等。
苯基环上有(或没有)卤素的苯基(低级)烷氧基包括苄氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、4-氯苄氧基、3-氯苄氧基、2-氯苄氧基、4-溴苄氧基等。
苯基(低级)烷氨基包括苄氨基、2-苯乙基氨基、3-苯丙基氨基、4-苯丁基氨基、5-苯戊基氨基、6-苯己基氨基等。
低级亚烷基包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
本发明的式(1)膦酸二酯衍生物具有极好降血脂、血管减压及降血糖活性,被用作高血脂、高血压和糖尿病的治疗剂。更具体说来,该衍生物可以治疗和预防各种类型的高血脂症(例如高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高胰岛素血症、高磷酸脂血症、和高游离脂肪酸血症等)、高血压、以及糖尿病。
本发明式(1)衍生物的例子,包括其中R1、R2、R3和R6相同或不同,各自代表氢原子、卤原子、硝基、低级烷氧基、或卤素取代的低级烷基;R4代表苯基、低级烷基、苯基环上由卤素取代(或未取代)的苯基(低级)烷基、低级链烯基、羰基(低级)烷基、或(低级)烷氧羰基(低级)烷基;R5代表低级烷基;R7代表与OR5相同的基团;A代表单键、乙代表亚甲基、而X1和X2各自代表氧原子或硫原子的化合物。
本发明具体用作药物治疗或预防糖尿病和高血脂症的衍生物典型例,包括由下述式(1)代表的化合物:其中R1′代表氢原子或卤原子;R2′代表氢原子、低级烷基、卤原子、硝基或低级烷氧基;R3′代表氢原子、卤原子、硝基、卤素取代的低级烷基、氰基、苯磺酰氨基、苄酰氨基、氨基或低级烷氧基;R4′代表苯基、低级烷基、苯基环上由卤素取代(或未取代)的苯基(低级)烷基、低链烯基、羧基(低级)烷基、(低级)烷氧基-羰基(低级)烷基、(低级)烷氧基(低级)烷基、低级链炔基、苄酰基(低级)烷基、氨基、二(低级)烷酰氨基、苯基环上由低级烷氧基取代或非取代苯亚甲氨基,或吡啶亚甲基氨基;R5′代表低级烷基;R6′代表氢原子、低级烷氧基或卤原子;R7′代表低烷氧基,羟基,苯基,苯基(低级)烷氧基(苯基环上有卤素或没有卤素)、或苯基(低级)烷基氨基;X1′和X2′各自代表氧原子或硫原子;A′代表氧原子或单键;Z′代表亚乙基(当A代表氧原子时),和Z′代表亚甲基(当A′代表单键时)。
上述(1′)所代表的化合物中,特别优选下述式(1′)的衍生物:其中R1′代表氢原子或卤原子;R2′代表氢原子、卤原子、硝基、低级烷基或低级烷氧基;R3′代表氢原子、卤原子、卤素取代的低级烷基或低级烷氧基;R4′代表低级烷基、苯基(低级)烷基、低级链炔基、吡啶亚甲基氨基或低级链烯基;R5′代表低级烷基;而R7′代表低级烷氧基、苯基、或苯基(低级)烷氨基。
式(1′)优选衍生物如下:
(a)R1″代表氢原子;R2″代表卤原子、硝基、或低级烷氧基;R3″代表氢原子或低烷氧基;R4″代表低级烷基、苯基(低级)烷基或低级链烯基;而R7″代表低烷氧基的衍生物;
(b)R2″代表氢原子,或低烷基;R3″代表氢原子、卤素取代的低级烷基,或卤原子;而R4″代表低级烷基、苯基(低级)烷基、低级链炔基、或吡啶亚甲基氨基的衍生物;
(c)R2″代表氢原子;而R3″代表氢原子或卤原子的(b)中所定义的衍生物;
(d)R1″代表氢原子,R3″代表卤原子;而R7″代表低级烷氧基,或苯基(低级)烷氨基的(c)中所定义的衍生物。
(a)中所定义的衍生物特别适宜于作为高脂血症治疗剂或预防剂的活性成份。(b)-(d)中所定义的衍生物特别适宜于作为糖尿病治疗剂或预防剂的活性成份。
本发明最为适宜的一些衍生物是4-(7-氯-3-甲基-4(3 H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯、4-(7-溴-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯,和P-〔4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基3-N-苄基膦酰胺乙酯。其中,4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯最为适宜。
本发明的式(1)膦酸二酯衍生物可以由各种方法制备。所用方法的具体例子由下述反应式给出。〔反应式-1〕其中R5定义同上;R1a、R2a、R3a和R6a相同或不同、各自代表氢原子、卤原子、硝基、低级烷氧基、氰基或卤素取代的低级烷基;R4a代表苯基、低级烷基、苯基(低级)烷基(苯基环上由卤素取代或未取代)、低级链烯基、羧基(低级)烷基、(低级)烷氧羰基(低级)烷基、低级链炔基、(低级)烷氧(低级)烷基、或苄酰(低级)烷基;Y代表卤原子;而R7a代表与OR5相同的基团。
反应式-1中,2-(甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(2)的单卤化反应,可以使苯或四氯化碳之类的惰性溶剂中,在过氧化苯甲酰、2,2’-偶氮二异丁腈(AIBN),或叔丁基过氧化氢之类的催化剂存在下,用N-溴丁二酰亚胺(NBS)、N-氯丁二酰亚胺(NCS)、或溴之类的卤化剂进行。卤化剂的用量通常为每摩尔化合物(2)约用1-1.1摩尔。该反应一般于50℃至溶剂回流温度下,约1-20小时完成。
新的苄卤衍生物(3)和亚磷酸三烷基酯(4)之间的反应,优选不使用任何溶剂进行,或者可以在对该反应无不良影响的溶剂(例如低级醇,芳烃或脂肪烃、或N,N-二甲基甲酰胺(DMF))中进行。每摩尔化合物(3)优选使用的亚磷酸三烷基酯(4)量约为1-10摩尔。反应温度优选130-180℃。反应时间通常约0.5-3小时,但可随所使用的苄基卤衍生物(3)不同而异。〔反应式-2〕其中R4a、R5、R7a和Y定义同上;R1b、R2b和R3b相同或不同,各自代表氢原子,低烷基、卤原子、硝基、低烷氧基、氰基、或卤素取代的低级烷基。
反应式-2中、氰化合物(5)的水解反应,可以在不使用任何溶剂的情况下,或者在四氢呋喃(THF)、甲醇、或1,4-二噁烷之类的惰性溶剂中,在氢氧化钠或氢氧化钾之类的碱催化剂存在下,用约10-30%的过氧化氢水溶液进行。每摩尔化合物(5)通常所用过氧化氢水溶液量约为1-10摩尔。碱催化剂用量通常相对于化合物(5)为等摩尔至略过剩之量。该反应一般于室温至所用溶剂回流温度下、约2-20小时后完成。
由此获得的氨基甲酰衍生物(6)的环化反应,可以在低级醇或1,4-二噁烷之类的惰性溶剂中,使用氢氧化钠、或氢氧化钾之类的1-6N碱水溶液进行。相对于化合物(6)所用碱通常为等摩尔至略过剩之量。该反应可于室温至溶剂回流温度下进行约1-10小时。
环化合物(7)与烷基卤衍生物(8)之间的反应,可以在THF、低级醇、1,4-二噁烷、或DMF之类的惰性溶剂中,在金属钠、氢化钠、或叔丁醇钾之类的碱存在下进行。相对于化合物(7)所用碱通常为等摩尔至略过剩之量。反应温度优选约0-60℃。该反应一般在0.5-10小时后完成,得到本发明化合物(1b)。
根据上述方法,化合物(13P)可作为付产物获得。
根据U.S.专利4822780所述方法,可以获得上述反应式-2的原料化合物(5)。〔反应式-3〕其中R1b、R2b、R3b、R4a、R5、R6b和R7a定义同上。
如反应式-3所示,用含硫反应剂(例如Lawesson氏试剂〔2,4-二(4-甲氧苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷回环-2,4-二硫化物〕、或五硫化二磷)处理化合物(1b),可将本发明化合物(1b)转化为化合物(1c)和(1d)。该转化处理可以在苯、甲苯、二甲苯或乙腈等惰性溶剂中,使用相对于化合物(1b)约2当量的含硫试剂、于溶剂回流温度下进行约2-10小时。
根据上述方法,化合物(1c)和(1d)作为混合物获得。使用后面将要介绍的常规分离和提纯方法,可以很容易地将这些化合物分开。〔反应式-4〕其中R1b、R2b、R3b、R4a、R5、R6b、A和Z定义同上,而R7b代表低级烷基烷氧基、苯基、或苯基(低级)烷氧基(苯基环上由卤素取代或未取代)。
反应式-4中,2-氨基苯甲酸衍生物(9)的叠氮化反应,可以通过使该衍生物(9)与亚硝酸钠或亚硝酸钾之类的亚硝酸盐(对于每摩尔衍生物(9),其用量约为1-1.2摩尔),在盐酸或氢溴酸之类的2-6N酸水溶液中反应,然后将该反应产物与叠氮化钠或叠氮化钾之类的叠氮化物(对每摩尔反应产物其用量约为1-1,1摩尔)反应而进行。这些反应通常在约0℃-室温下,约10-20分钟分别可完成。
由此获得的叠氮衍生物(10),在芳烃或脂肪烃,或DMF之类的溶剂中,或者优选无任何溶剂情况下,与亚硫酰氯或草酰氯之类的氯化剂反应。由此获得的酰氯与苄基磷酸衍生物(11)反应,得到亚酰胺衍生物(12)。
产生酰氯的反应,可以在50℃至溶剂回流温度下,每摩尔化合物(10)使用约1-10摩尔氯化剂进行。该反应时间优选约1-2小时,但可随所用氯化剂不同而异。酰氯和化合物(11)之间的反应,可以在苯、二甲苯、或四氯化碳之类的惰性溶剂中,于三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶之类的碱存在下进行。每摩尔化合物(10)所用化合物(11)和碱之量,分别约为1-1.2摩尔。该反应温度优选室温至溶剂的回流温度,而反应时间通常约2-20小时。
上述所获亚酰胺衍生物(12)的环化反应,可在惰性气氛下,并在芳烃或脂肪烃之类对该反应无不良影响之溶剂中,于三烷基或三芳基膦存在下进行。每摩尔化合物(12)所用三烷基或三芳基膦之量优选约1-1.1摩尔。反应温度优选0℃-室温。该反应一般于约0.5-3小时完成。〔反应式-5〕 其中R1b、R2b、R3b、R5、R6b、R7b、A、Y和Z定义同上;R4b代表苯基、低烷基、苯基(低级)烷基(苯基环上由卤素取代或未取代)、低级链烯基、(低级)烷氧羰基(低级)烷基、(低级)烷氧(低级)烷基、(低级)链炔基、或苄酰(低级)烷基。
反应式-5中,2-氨基苯甲酸衍生物(9)与酰氯(13)之间的反应,可以在惰性溶剂中,有酸接受剂存在下进行。所用惰性溶剂之例包括芳烃或脂肪烃(例如苯、甲苯、二甲苯和石油醚)、醚(如乙醚)、酮(如丙酮、甲乙酮、苯乙酮)、和卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、和1,2-二氯乙烷)。优选酸接受剂(碱)之例是三乙胺之类的胺、N,N-二乙苯胺、 N-甲基吗啉、吡啶和4-二甲基氨基吡啶。该反应通常于约0℃-室温进行约0.5-10小时。假如需要,在氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯之类的卤甲酸酯,和乙酸酐或丙酸酐之类的酸酐或亚硫酰氯加入反应体系之后,可以在约0℃-室温,于上述酸接受剂(碱)存在下进行辅助反应约0.5-10小时。进行该辅助反应时,相对于2-氨基苯甲酸衍生物(9)、酰卤(3)的用量优选等摩尔至略为过量。当不进行辅助反应时,则每摩尔衍生物(9)优选使用酰卤(13)量约为2-2,2摩尔。任何情况下,每摩尔2-氨基苯甲酸衍生物(9)优选使用酸接受剂量为2摩尔至过量。
通过将由此获得的该化合物(14)与胺(15)(对于每摩尔化合物(14),其用量为1摩尔至过量)反应,而转化成化合物(16)。反应可以不使用任何溶剂,或在THF、甲醇、或1,4二噁烷之类的惰性溶剂中,于约0℃-室温进行0.5-10小时。
本发明化合物(1f),可以环化由此获得的化合物(16)而获得。该环化反应可在惰性溶剂中,在硅化合物和碱存在下进行。所用惰性溶剂的例包括苯、甲苯、二甲苯和石油醚等芳烃或脂肪烟,乙醚之类的醚,二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2二氯乙烷之类的卤代烃。所用硅化合物之例包括三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、丁基二甲基氯硅烷、乙基二甲基氯硅烷等等。优选碱之例是三乙胺之类的胺、N,N-二乙基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、及4-二甲基氨基吡啶。相对于化合物(16),所用硅化合物和碱分别优选等摩尔至过量。反应通常于接近室温至回流温度下进行约0.5-10小时。〔反应式-6〕其中R1b、R2b、R3b、R4b、R5、R6b、R7b、A、Y和Z定义同上。
反应式-6中,化合物(17)和酰卤(13)之间的反应,可在惰性溶剂中,于酸接受剂(碱)存在下进行。所用惰性溶剂之例是苯、甲苯、二甲苯和石油醚之类的芳烃或脂肪烃、乙醚之类的醚、丙酮、甲乙酮和苯乙酮之类的酮,以及二氯甲烷,氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷之类的卤代烃。所用酸接受剂(碱)之例是三乙胺之类的胺,N,N-二乙基苯胺,N-甲基吗啉,吡啶和4-二甲氨基吡啶。相对于化合物(17),所用酰卤(13)优选量为等摩尔至略过量,而酸接收剂(碱)用量优选等摩尔至过量。该反应通常于约0℃-室温,约0.5-10小时后完成。
如反应式-7所示、本发明化合物(1g)可以通过用肼处理化合物(14)获得。该反应可在无溶剂情况下,或在THF、甲醇或1,4-二噁烷之类的惰性溶剂中,在三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶或4-二甲基氨基吡啶之类的碱存在下进行。肼之用量为每摩尔化合物(14)优选用1-2摩尔,而相对于化合物(14),碱的用量优选等摩尔至过量。反应通常于室温至回流温度进行约2-20小时。化合物(14)是与反应式-5所示相同之中间体。〔反应式-8〕其中R1b、R2b、R3b、R5、R6b、R7b、A和Z定义同上;φ代表有(或没有)低级烷氧基的苯基,或吡啶基;R4c代表苯环上有(或没有)低级烷氧基的苯亚甲基氨基,或吡啶亚甲基氨基。
如反应式-8所示,本发明化合物(1h),可以通过将本发明化合物(1g)与醛(18)反应而获得。该反应可不使用任何溶剂,或在THF、甲醇或1,4-二噁烷之类的惰性溶剂中、在浓盐酸、浓硫酸、或对甲苯磺酸之类的少量酸催化剂存在下,每摩尔化合物(1g)使用约1-1.2摩尔醛(18)的条件下进行。优选反应温度接近室温至回流温度,反应时间约2-30小时。〔反应式-9〕其中R1b、R2b、R3b、R4b、R5、R6b、R7a、A和Z的定义同上。
根据示于反应式-9的方法,式(1i)化合物与溴化锂、氯化锂、或碘化锂之类的卤化锂反应,用盐酸式硫酸之类的无机酸水溶液处理之后,得到部份水解的目的化合物(1j)。该反应可在乙腈或DMF之类的惰性溶剂中,于室温至回流温度下,每摩尔化合物(1i)使用至少5摩尔卤化锂条件下进行约10-100小时。〔反应式-10〕其中R1b、R2b、R3b、R4b、R5、R6b、A和Z定义同上;R7c代表苯基(低级)烷基氨基,或苯基(低级)烷氧基(苯环上有(或没有)卤素)。
根据反应式-10,化合物(1j)被卤化,然后与化合物(19)反应,得到化合物(1k)。
不使用任何溶剂,或在二氯甲烷,氯仿、或DMF之类的惰性溶剂中,在接近室温至回流温度下,每摩尔化合物(1j)使用约1-1.2摩尔亚硫酰氯或五氯化磷之类的卤化剂进行卤化反应约0.5-2小时。
将化合物(19)和吡啶、三乙胺、或二氮杂双环〔5,4,0〕十一-7-烯(DBU)之类的碱,按每摩尔起始化合物约1-10摩尔之量,分别加入到上面获得的反应混合物中,该反应于0℃至室温下,1-20小时后完成,得到所需化合物(1k)。〔反应式-11〕其中R1b、R2b、R3b、R5、R6b、R7b、A和Z定义同上;而R4d代表二(低级)烷酰氨基。
正如反应式11所示,化合物(1l)可以通过将化合物(1g)进行烷酰化而获得。可在不使用任何溶剂的情况下,或在吡啶、二甲基吡啶、DMF或DMA之类的惰性溶剂中,采用烷酰基化试剂进行该反应。可用的烷酰化试剂之例是酸酐,例如乙酸酐、丙酸酐、乳酸酐、戊酸酐、己酸酐和庚酸酐,或者是酰卤,例如乙酰氯,丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯、己酰氯和庚酰氯。这些烷酰化剂的用量相对于化合物(1g)为1-10当量。该反应在接近室温至100℃于约3-30小时后完成。〔反应式-12〕其中R5、R7b、A和Z定义同上;至少R1c、R2c、R3c和R6c之一要代表硝基、而其余各自代表氢原子、低级烷基、卤原子、低级烷氧基或氰基;R4e代表苯基、低烷基、苯基(低级)烷基(苯环上有卤素取代或未取代)、羧基(低级)烷基、(低级)烷氧基羧基(低级)烷基、(低级)烷氧(低级)烷基、或苄酰基(低级)烷基;而R1d、R2d、R3d和R6d代表与R1c、R2c、R3c和R6c相同的基团(但除了R1c、R2c、R3c或R6c代表硝基,从而相应的R1d、R2d、R3d或R6d将代表氨基这种情况例外)。
正如反应式-12所示,将化合物(1m)催化还原可获得化合物(1n)。在甲醇、乙醇、或乙酸乙酯之类的惰性溶剂中,在碳载钯或氧化铂之类的催化剂存在下,于室温下,搅拌化合物(1m)和氢气,该反应可进行10分钟至2小时左右。〔反应式-13〕其中R1d、R2d、R3d、R5、R6d、R7d、A和Z同上面定义;R4f代表苯基、低级烷基、苯基(低级)烷基(苯环上由卤素取代或未取代)、(低级)烷氧羰基(低级)烷基、(低级)烷氧基(低级)烷基、或苄酰基(低级)烷基;其中R1e、R2e、R3e和R6e代表与R1d、R2d、R3d和R6d相同的基团(但除了R1d、R2d、R3d或R6d代表氨基,从而相应的R1e、R2e、R3e或R6e将代表苄酰氨基或苯磺酰氨基这种情况例外)。
如反应式-13所示,将化合物(1P)与苯磺酰氯之类的苯磺酰卤、或苄酰氯之类的苄酰卤、在吡啶、二甲吡啶或三乙胺之类的惰性溶剂中反应,使其转化为化合物(1q)。苯磺酰卤,或苄酰卤的优选用量为每摩尔化合物(1p)用约1-3摩尔。该反应通常于约0℃至室温,30分钟至24小时左右完成。
采用常规分离方法,可很容易地将上述各方法之目的化合物或本发明化合物分离和提纯。所述方法包括吸附色谱、制备薄层色谱、重结晶、溶剂提取等等。
含本发明化合物作为活性成份的药物组合物可以使用适宜的可药用载体,制成一般形式之药物。实用的药用相容载体包括各种常规稀释剂或赋形剂,例如填充剂、增量剂、粘结剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等等,并根据所需的单位剂量形式挑选采用。
根据所要进行的医药治疗,上述药物组合物可以提供各种单位剂量形式。典型实例是片剂、丸剂、粘剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒、胶囊、栓剂及针剂(溶液、悬浮液等)。
成型片剂可以采用的药用相容载体为乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸、磷酸钠等赋形剂;水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖浆、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘结剂;羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、干淀粉、藻朊酸钠、琼脂粉、昆布多糖粉(laminaran powder)、碳酸氢钠、碳酸钙等崩解剂;聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯等表面活性剂;蔗糖、硬脂精、可可脂、氢化油等崩解抑制剂;季铵碱、月桂基硫酸钠等吸附促进剂;甘油酯淀粉等湿润剂;淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、硅胶等吸收剂;纯滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉聚乙二醇等润滑剂;而且,假如必要,此类片剂可以包衣,提供糖衣片、胶衣片、肠溶片、色膜片等,或者加工成双层或多层片。
制造丸剂时、葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岑土、滑石粉等等各种赋形剂;阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇等粘合剂;昆布糖、淀粉等崩解剂,均可用作药物相容之载体。
可使用聚乙二醇、可可脂、较高级醇或其脂、明胶、半合成甘油酯等作为药物相容之载体,制造栓剂。
可用常规方法制造胶囊、即将本发明活性成份化合物与上述药物相容之载体混合,并将所得组合物装填入硬明胶胶囊壳、软胶囊壳等中即可。
当本发明化合物准备以溶液、乳液、或悬浮剂之类注射形式提供时,该制剂优选经消毒灭菌处理,并且相对于血液来说产生等渗性胶剂型。当稀释使用时,这些制剂中可以加入水、乙醇、大粒凝胶、丙二醇、乙氧基化异十八烷醇、聚氧异十八烷醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯等。配制时,足量的氯化钠、葡萄糖、甘油等可以加入该药物组合物中,提供等渗溶液。也可以加入常规增溶剂、缓冲液、局部麻醉剂等。
而且,着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂、或其它药物活性物质也可以任选掺入该药物组合物的各种剂型之中。
对于所述药物组合物来说,其给药方法无具体限制。这样,可根据具体的剂型、患者年龄、性别及其它条件、疾病严重程度等来选择适当的给药方法。例如所述片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒和胶囊等可以口服。注射剂可单独,或与葡萄糖、氨基酸、或类似常规输注液混合,经静脉输注,或假如必要,可单独经肌肉、透皮、皮下、或胶囊等途径给药。栓剂则经直肠内给药。
本发明式(1)活性成份化合物在药物组合物中的比例并不严格,而是可在很宽范围内自由选择。但一般优选该化合物占最终组合物重量的约1-70%。该药物组合物的剂量,可以根据所选择的给药方法、患者年龄、性别及其它条件、疾病严重程度等来加以选择。作为活性成份的本发明化合物的剂量,优选每天每公斤体重约0.05-100mg,该量可分成1-4剂给药。
本发明最佳制备实施例
为更详细理解本发明,下面给出本发明化合物的制备实施例,随后是使用本发明化合物的药物试验实施例和制剂实施例。
实施例1制备4-(3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苯甲基膦酸二乙酯
0.62g2-(4-甲基苯基)-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮、0.39g N-溴丁二酰亚胺(NBS)和0.05g过氧化苯甲酰,在20ml苯中配成悬浮液,并加热回流10小时。加入50ml水之后,用氯仿萃取该反应混合物。用水洗涤氯仿层,并用无水硫酸钠干燥,减压蒸出溶剂,得到2-(4-溴代甲基苯基)-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮,为浅黄色粗晶体。
将该粗晶体悬浮于3ml亚磷酸三乙酯中搅拌加热150℃1小时。减压蒸出过剩亚磷酸三乙酯,残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液为氯仿∶乙酸乙酯=1∶1)。由此获得的粗晶体再用苯-正己烷重结晶,得到0.45g标题化合物,系无色晶体。
表1列出该所获化合物的化学结构和物理性质(熔点)。
实施例 2
制备4-(3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯
将4-〔N-(2-氰基苯基)氨基甲酰基〕苄基膦酸二乙酯(11.2g)溶解于100mlTHF中,并用冰水冷却。滴加入50ml含1.2g氢氧化钠的30%过氧化氢水溶液,该反应混合物于室温搅拌16小时。加入饱和盐水(50ml)并用氯仿萃取该反应混合物。用硫酸镁干燥该氯仿层,减压下蒸出该溶剂。残留物溶解于150ml乙醇和20ml 2N氢氧化钠溶液中,并于室温搅拌6小时。加入饱和盐水(150ml),用氯仿提取该反应混合物。用硫酸镁干燥该氯仿层,然后减压蒸出溶剂。将残留物用二氯甲烷-乙醚重结晶,得到5.9g 4-(4-羟基喹唑啉-2-基)苄基膦酸二乙酯,为无色晶体。
将5.9g 4-(4-羟基喹唑啉-2-基)苄基膦酸二乙酯、1.8g叔丁醇钾、和2.3g碘甲烷于无水甲醇中(100ml)配成悬浮液,搅拌加热40℃16小时。反应完全后,减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇=100∶1),所得粗结晶用二氯甲烷-正己烷重结晶,得到3.0g标题化合物,为无色晶体。
表1列出该所得化合物的化学结构和物理性质熔点。
实施例3-23
用与实施例2相同的方式合成表1所示的各化合物。其所得化合物之化学结构和物理性质均列入表1中。
实施例24和25制备4-(5-氟-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基硫代膦酸二乙酯和4-(5-氟-3-甲基-4(3H)-喹唑啉硫酮-2-基)苄基硫代膦酸二乙酯
将实施例3所得化合物(3.9g)和Lawesson氏试剂(4.5g),于50ml甲苯中形成悬浮液,并加热回流2小时。反应完成之后,减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱提纯残留物(洗脱液为二氯甲烷),并用乙醚-正己烷重结晶。
从后一馏份获得0.5g 4-(5-氟-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基硫代膦酸二乙酯、为浅黄色晶体(实施例24)。
从前一馏份获得0.8g 4(5-氟-3-甲基-4(3H)-喹唑啉硫酮-2-基)苄基硫代膦酸二乙酯(实施例25)。
表1列出所得化合物的化学结构和物理性质。
实施例 26制备4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯
将2-氨基-4-氯代苯甲酸(5.2g)于60ml浓盐酸和60ml蒸馏水中形成悬浮液,并用冰冷却。加入30ml 1.1M亚硝酸钠水溶液后,将60ml含2.0g叠氮化钠的饱和乙酸钠水溶液也加入到该反应混合物中。过滤收集所得棕色沉淀,得到3.6g 2-叠氮-4-氯代苯甲酸。
将2-叠氮-4-氯代苯甲酸(2.0g)于11.9g亚硫酰氯中形成悬浮液,并加热80℃回流1小时。反应完成之后,减压蒸出未反应的亚硫酰氯,并将残留物溶解于50ml苯中。加入4-(N-甲基氨基甲酰基)苄基膦酸二乙酯(2.9g)和三乙胺(1.0g),并将该反应混合物加热80℃回流15小时。反应完成后,过滤分离出沉淀并减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱将残留物提纯(洗脱液为氯仿),并用氯仿-正己烷重结晶,得到1.2g亚酰胺化合物,为无色晶体。
将该亚酰胺化合物(0.9g)与三苯基膦(0.5g)溶解于10ml二甲苯中,并于室温下通氮气搅拌1小时。反应完成之后,减压蒸出溶剂,用乙醚将残留物重结晶,得到0.8g目的化合物,为无色晶体。表1列出获得的化合物的化学结构和物理性质(熔点)。
实施例 27-42
用与实施例2相同的方式合成表2所示化合物。表2也列出所得化合物的化学结构和物理性质(熔点)。
实施例43和44
用与实施例1相同的方式合成表2所示化合物。表2也列出了所得化合物的化学结构和物理性质(熔点)。
表1(续)
表2
实施例 | R1 | R2 | R3 | R4 | OR5=R7 | R6 | X1 | X2 | 熔点(℃) |
27 | H | H | NO2 | CH3 | OEt | H | O | O | 125.5~126.5 |
28 | H | H | Br | CH3 | OEt | H | O | O | 149.5~150.5 |
29 | H | H | OCH3 | CH3 | OEt | Br | O | O | 155~156 |
30 | H | H | CF3 | CH3 | OEt | H | O | O | 51~52 |
31 | H | H | F | CH3 | OEt | H | O | O | 83~84 |
32 | H | H | H | CH3 | OEt | OCH3 | O | O | 99~100.5 |
33 | H | H | Cl | CH2Ph | OEt | H | O | O | 88~89 |
34 | H | H | Cl | CH2COOH | OEt | H | O | O | 232(Dec.) |
35 | H | OCH3 | OCH3 | CH3 | OEt | OCH3 | O | O | 97~98 |
实施例 45制备4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯步骤1
将4-〔(二乙氧基磷酰基)甲基〕苯甲酸(600g),于250ml二氯甲烷和250mlDMF中形成悬浮液。滴加入260g亚硫酰氯之后,该混合物于40℃搅拌2小时。
用冰冷却下,将该反应混合物慢慢滴加入1200mnl含188g 4-氯代邻氨基苯甲酸的吡啶中并搅拌。室温下搅拌该反应混合物20小时,然后加入1500ml蒸馏水。过滤收集沉淀的晶体,得到233g 4-(7-氯-4H-1,3-苯并噁嗪-4-酮-2-基)苄基膦酸二乙酯。
用3N盐酸洗涤滤液,然后用蒸馏水洗涤并用硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂,并用二氯甲烷-乙醚重结晶残余物,得到102g 4-(7-氯-4H-1,3-苯并噁嗪-4-酮-2-基)苄基膦酸二乙酯。步骤2
将步骤1所得化合物(102g)溶于750ml THF中。加入58ml 40%甲胺水溶液之后,将混合物室温下搅拌1小时。残留物中加入蒸馏水,过滤收集沉淀的晶体,得到98g4-{〔7-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基〕氨基甲酰基}苄基膦酸二乙酯。步骤3
将步骤2所得化合物(80g)溶解于221g三乙胺和2000ml二氯甲烷中。当将该溶液于室温下搅拌时,慢慢滴加入87g三甲基氯硅烷。滴加完之后,该混合物加热40℃搅拌17小时。反应完成之后,将该反应混合物冷凝,加入1000ml 1N盐酸到残渣中,并用二氯甲烷提取该混合物。用硫酸镁干燥有机层,减压蒸出溶剂。将异丙醚加入到残留物中,过滤收集所得晶体。从乙醇-水中使粗晶体重结晶,得到88.6g所需之4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯。
从熔点和1-NMR光谱数据可以证实所获化合物是与实施例26相同之化合物。
实施例46-51
用与实施例45相同的方法合成示于表3的化合物。表3也列入所得化合物的化学结构和物理性质(熔点)。
实施例 52制备4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯步骤1
将4-〔(二乙氧基磷酰基)甲基〕苯甲酸(27.2g)于60nl二氯甲烷和2ml DMF中形成悬浮液。加入13.1g亚硫酰氯之后,将该混合物回流1小时。反应完成后,将该反应混合物冷却,并慢慢将其滴加入18.5g2-(N-甲基-氨基甲酰基)-5-氯代苯胺在50ml吡啶和30ml二氯甲烷中的溶液里,同时用水冷却并搅拌。滴加完之后,该混合物于室温下搅拌48小时,接着加入50ml水。过滤收集由此沉淀出的晶体,用水充分洗涤并干燥,得到23.6g4-〔(7-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基〕苄基磷酸二乙酯。步骤2
用实施例45步骤3相同的方式,将上述步骤1所得化合物进行反应,得到晶体状目的化合物。
从熔点和1H-NMR光谱数据可以确信由此获得的化合物是与实施例26和45所得相同之化合物。
实施例 53-56
用与实施例52相同的方式合成示于表3的化合物。表3也列出了所得化合物的化学结构和物理性质(熔点)。所述化合物为油状物、其1H-NMR光谱数据(δ:ppm)也示于表中。
实施例 57制备4-(3-氨基-7-氯-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯
将实施例45步骤所得化合物(20.0g)和水合肼(2.5g)于200ml吡啶中形成悬浮液,并回流16小时。反应完成之后,减压冷凝该反应混合物。用二氯甲烷稀释残余物,并依次用2N盐酸、蒸馏水、和饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层,并减压冷凝。用硅胶柱色谱提纯该残留物(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇=50∶1)。用二氯甲烷-乙醚将所得晶体重结晶。得到14.1g无色晶体状所需化合物。
表3列出了所得化合物的化学结构和物理性质(熔点)。
实施例 58制备4-(3-N-苯亚甲基氨基-7-氯-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯
将实施例56所示化合物(2.Og)、1.0g苯甲醛、和催化量浓盐酸,于50ml甲醇中形成悬浮液,并于室温下搅拌24小时。反应完成后,减压下浓缩该反应混合物,将所得粗晶体从二氯甲烷-乙醚中重结晶,得到1.6g无色晶体状所需化合物。表3列出所得化合物的化学结构和物理性质(熔点)。
实施例59和60
用与实施例58相同的方式合成列于表3的化合物。表3也列出了所得化合物的化学结构和物理性质(熔点)。
实施例 61制备4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯
将实施例26所得化合物(70g)溶于800ml乙腈中。加入118g氯化锂之后,将该反应混合物回流3天。反应完成之后,过滤收集沉淀,并溶于2.5L蒸馏水中。加入2N盐酸使该溶液呈酸性。过滤收集晶体沉淀,干燥,得到58g晶体状所需化合物。表3也列出了所得化合物的化学结构和物理性质(熔点)。
实施例 62制备P-〔4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基〕-N-苄基膦酰胺乙酯
将实施例61所得化合物(0.50g),1mlDMF、和0.15g亚硫酰氟,于10ml二氯甲烷中形成悬浮液,并回流3小时。反应完成之后,将反应混合物冷却,滴加入含0.14g苄胺和0.58DBU的10ml二氯甲烷。室温下搅拌混合物18小时。反应之后,依次用稀盐酸、蒸馏水、和饱和盐水洗涤有机层,并用无水硫酸镁干燥,减压浓缩。所得残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇=30∶1),并从乙酸乙酯-正己烷中重结晶,得到0.28g无色晶体状所需化合物。表3列出所得化合物的化学结构和物理性质(熔点)。
实施例63和64
用与实施例62相同的方法合成表3的化合物。表3也列出了所得化合物的化学结构和物理性质(熔点)。有关油状化合物,其1H-NMR光谱数据(δ:ppm)列于表中。
实施例 65制备4-(7-氯-3-N,N-二乙酰氨基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯
将实施例57所得的化合物(3.0g)和无水乙酸(2.2g),于20ml吡啶中形成悬浮液,并于室温下回流18小时。反应完成后,减压浓缩反应混合物,用二氯甲烷稀释残留物,并用蒸馏水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层,减压下冷凝。用硅胶柱色谱提纯该残留物(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇=50∶1),并从二氯甲烷-正己烷中重结晶,得到2.3g无色晶体状所需化合物。表3列出了所得化合物的化学结构和物理性质(熔点)。
实施例66制备4-(7-氨基-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯
将实施例27所得化合物(15.8g)溶于450ml精制乙醇中。加入1.5g碳载5%钯后,于室温下该反应混合物通氢气搅拌30分钟。反应完成后,过滤出碳载钯,减压下使滤液冷凝。用硅胶柱色谱提纯残留物(洗脱液为氯仿∶甲醇=20∶1),从氯仿-乙醚中重结晶,得到9.8g无色结晶的所需化合物。表3列出了所得化合物的化学结构和物理性质(熔点)。
实施例67制备4-(3-甲基-7-苯磺酰氨基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯
将苯磺酰氯(0.57ml)慢慢滴加(0℃)入含1.5g实施例66所得化合物的10ml吡啶中。该混合物于室温下搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠溶液之后,用二氯甲烷萃取该反应混合物。用稀盐酸洗涤有机层,用无水硫酸镁干燥,并减压浓缩。用乙醚重结晶所得残留物,得到1.75g无色结晶所需之化合物。表3列出所得化合物的化学结构和物理性质(熔点)。
实施例68
用与实施例67相同的方式制备表3所示化合物。表3也列出所得化合物的化学结构和物理性质(熔点)。
表3Me:甲基 Et:乙基 iPr:异丙基Ac:乙酰基 Ph:苯基
实施例 | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | A | Z | PB | Mp(℃) |
46 | H | Br | Cl | Me | Et | H | OEt | SB* | CH2 | 4 | 144~145 |
47 | H | Br | NO2 | Me | Et | H | OEt | SB* | CH2 | 4 | 177~178 |
48 | H | H | CN | Me | Et | H | OEt | SB* | CH2 | 4 | 121~122 |
49 | H | H | Cl | Me | Me | H | OMe | SB* | CH2 | 4 | 109~110 |
50 | H | H | Cl | Me | iPr | H | OiPr | SB* | CH2 | 4 | 116~119 |
51 | H | Me | H | Me | Et | H | OEt | SB* | CH2 | 4 | 117~118 |
53 | H | H | Cl | Me | Et | H | Ph | SB* | CH2 | 4 | 192~193 |
54 | H | H | Cl | Me | Et | H | OEt | SB* | CH2 | 3 | 66.5~67.5 |
55 | H | H | Cl | Me | Et | H | OEt | SB* | CH2 | 2 | OilNMR(1) |
56 | H | H | Cl | Me | Et | H | OEt | O | C2H4 | 4 | OilNMR(2) |
表3(续)
SB*指“单键”
PB指“位置键”
表3(续)
药理学试验实施例1
实施例 | 1H-NMR(δ:ppm)[CDCl3] |
55 | 1.18(6H,dt,J=4.7)3.08(1H,dd,J=22,15)3.44(3H,s),3.67(1H,dd,J=22,15)3.90-4.02(4H,m),7.32-7,59(5H,m)7.69(1H,d,J=2),8.28(1H,d,J=9) |
56 | 1.37(6H,t,J=7),2.35(2H,dt,J=19.7)3.52(3H,s),4.11-4.20(4H,m)4.27-4.37(2H,m),7.04(2H,d,J=9)7.43(1H,dd,J=8,2),7.53(2H,d,J=9)7.71(1H,d,J=2),8.24(1H,d,J=8) |
64 | 1.25(3H,t,J=7),3.23(2H,d,J=22)3.47(3H,s),3.94-4.15(2H,m)5.04(2H,d,J=9),7.35-7.52(10H,m)7.71(1H,d,J=2),8.23(1H,d,J=9) |
使用以三硝基甲苯诱发高血脂症的大鼠,根据Kuroda等人的方法〔Biochem.Biophys.Acta.,489,119(1977)〕试验本发明化合物对高血脂症的预防和治疗效果,如下所述:
给五只6-7周龄雄性Wistar大鼠(一个试验组),从尾部经静脉注射三硝基甲苯(三硝基甲苯WR 1339)的生理盐水溶液,其剂量为每公斤体重300mg,并同时按每公斤体重100mg化合物的剂量,口服试验化合物于0.5%CMC-Na水溶液中的悬浮液。
五只大鼠被注射上述三硝基甲苯,并口服不含试验化合物的0.5%CMC-Na溶液,作为对照组。
施用三硝基甲苯之后24小时,从大鼠抽取血样,借助三甘油酯G-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries,Ltd产品)测定血浆中三甘油酯(TG)含量。
由下述公式,从试验组和对照组的TG量计算出血浆中TG的降低率(%)。从三硝基甲苯给药到完成血液抽样这段时间不给大鼠进食,但可任意饮水。
表4中示出该结果。
表4
试验化合物(实施例号) | 血液中TG的降低(%) |
6 | 35 |
7 | 42 |
8 | 43 |
9 | 54 |
14 | 29 |
15 | 41 |
16 | 86 |
17 | 85 |
21 | 81 |
从表4很明显看出,本发明的所有试验化合物均可降低TG量,对于预防或治疗高血脂症均有效。药理学试验实施例2
如下所述,用小鼠试验本发明化合物的降血糖效应。
给五只8-10周龄雄性KKAY小鼠(试验组)任意饮水和进食含0.1wt%试验化合物的粉状食物(CFR-1,Oriental Yeast Co.,Ltd.产品)共4天。第五天,从其眼底抽取血样,采用葡萄糖感受器测定血中葡萄糖量(葡萄糖感受器为Daikin Industries,Co.,Ltd.产品)。
喂食无试验化合物的食物的五只小鼠作为对照组。由下面公式从对照组和试验组的葡萄糖量计算血中葡萄糖量的降低率(%)。
表5列出该结果。
表5
试验化合物(实施例号) | 血中葡萄糖的降低% |
3 | 23 |
26 | 30 |
很明显从表5看出,本发明化合物具降血糖效应,对治疗糖尿病有效。药理学试验实施例3
如下所述,使用大鼠试验本发明化合物的降血糖效果。
按每公斤体重0.5mg的剂量,给5只6周龄雄性Wistar大鼠(试验组)腹部注射地塞米松(Decadron S注射溶液;Bannyu PharmaceuticalCo.,Ltd.产品),每天一次共4天。每天给药之后,也立即给其口服溶于5%阿拉伯胶溶液中的试验化合物,每公斤体重服100mg。第4天给地塞米松之后4小时,将大鼠断头取血样,并将样品离心处理(3000rpm,4℃,15分钟)。借助葡萄糖CII-Test Wako(Wako Pure ChemicalIndustries,Ltd.产品)测定血清中葡萄糖含量。一开始该大鼠任意进食,但取血样前断食24小时。
五只大鼠口服无试验化合物的5%阿拉伯胶溶液,作为对照组,另有五只大鼠只任意给予食物,作为正常条件组。以上述同样方法测定这些组血清中的葡萄糖含量。由下述公式从该三组中各组的葡萄糖含量(平均值)决定血葡萄糖降低值(%)。
表6中列出该结果。
表6
试验化合物(实施例号) | 血葡萄糖降低率(%) |
3 | 50 |
26 | 100 |
28 | 60 |
30 | 42 |
40 | 33 |
41 | 42 |
44 | 91 |
49 | 58 |
50 | 54 |
51 | 56 |
53 | 51 |
60 | 38 |
62 | 70 |
从表6中明显看出,本发明化合物有极好降血糖效果,对治疗糖尿病有效。制剂实施例1 制造片剂
使用实施例26所得化合物作为活性成分,根据下述配方,制造每片含250mg活性成分的片剂(2000片)。
成分 含量(g)实施例26的化合物 500乳糖(日本药典产品:JP) 67玉米淀粉(JP) 33羧甲基纤维素钠(JP) 25甲基纤维素(JP) 12硬脂酸镁(JP) 3
总重 640
按上述配方,将实施例26的化合物、乳糖、玉米淀粉、和羧甲基纤维素钠充分混合,并使用甲基纤维素水溶液制粒。将成粒的混合物通过24目筛,并将筛下的颗粒与硬脂酸镁混合物,然后模压成所希望的片剂。制剂实施例2 制造胶囊
使用实施例16所得之化合物作为活性成分,根据下述配方制造每粒含250mg活性成分的硬明胶胶囊(2000单元)。
成分 含量(g)实施例16的化合物 500结晶纤维素(JP) 60玉米淀粉(JP) 34滑石粉(JP) 4硬脂酸镁(JP) 2总重 600
根据上述配方,将各组分加工成细粉并混合形成均一组合物。将该组合物填进口服用的适当尺寸的明胶胶囊壳中,得到所希望的胶囊。
本发明的化合物典型例包括下述化合物,以及上面实施例所介绍的那些化合物。
4-(7-溴-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二异丙酯
4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸乙甲酯
4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸乙异丙酯
4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸异丙甲酯
〔4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基〕-N-苄酰氨膦酸甲酯
〔4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基〕-N-苄酰氨膦酸异丙酯
〔4-(7-溴-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基〕-N-苄酰氨膦酸甲酯
〔4-(7-溴-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基〕-N-苄酰氨膦酸乙酯
〔4-(7-溴-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基〕-N-苄酰氨膦酸异丙酯
4-(5-溴-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯
4-(5-碘-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯
4-(5-氟-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二甲酯
4-(5-氟-3-乙基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯
4-(5-氟-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二异丙酯
Claims (17)
1.下式的膦酸二酯衍生物:其中R1、R2、R3和R6相同或不同,各自代表氢原子、低级烷基、卤原子、硝基、低级烷氧基、氰基、苯磺酰氨基、苄酰氨基、氨基、或卤素取代的低级烷基;R4代表苯基、低级烷基、苯环上有卤素取代(或未取代)的苯基(低级)烷基、低级链烯基、羧基(低级)烷基、(低级)烷氧羰基(低级)烷基、(低级)烷氧(低级)烷基、低级链炔基、苄酰(低级)烷基、氨基、二(低级)烷酰氨基、苯环上有低级烷氧基(或无低级烷氧基)的苯亚甲氨基、或吡啶基亚甲基氨基;R5代表低级烷基;R7代表低级烷氧基、羟基、苯基、苯环上有(或没有)卤素的苯基(低级)烷氧基、或苯基(低级)烷氨基;X1和X2各自代表氧原子或硫原子;A代表氧原子或单键;而Z代表低级亚烷基。
2.下式的膦酸二酯衍生物:其中R1′代表氢原子或卤原子;R2′代表氢原子、低烷基、卤原子、硝基或低级烷氧基;R3′代表氢原子、卤原子、硝基、卤素取代的低级烷基、氰基、苯磺酰氨基、苄酰氨基、氨基或低级烷氧基;R4′代表苯基、低级烷基、苯环上由卤素取代(或未取代)的苯基(低级)烷基、低级链烯基、羧基(低级)烷基、(低级)烷氧羰基(低级)烷基、(低级)烷氧基(低级)烷基、低级链炔基、苄酰基(低级)烷基、氨基、二(低级)烷酰氨基、苯亚甲氨基(苯环上有,或没有低级烷氧基)、或吡啶亚甲氨基;R5′代表低级烷基;R6′代表氢原子、低级烷氧基、或卤原子;R7′代表低级烷氧基、羟基、苯基、苯环上有(或没有)卤素的苯基(低级)烷氧基、或苯基(低级)烷氨基;X1′和X2′各自代表氧原子或硫原子;A′代表氧原子或单键;当A′代表氧原子时,Z′代表亚乙基,而当A′代表单键时,Z′代表亚甲基。
4.根据权利要求3的膦酸二酯衍生物,其中R1″代表氢原子;R2″代表卤原子、硝基或低级烷氧基;R3″代表氢原子,或低级烷氧基;R4″代表低级烷基、苯基(低级)烷基,或低链烯基,而R7″代表低级烷氧基。
5.预防或治疗高脂血症的组合物,该组合物含有药物为有效量的权利要求1-4之一所定义的膦酸二酯衍生物,和药物学相容之载体。
6.根据权利要求5的治疗或预防高脂血症的组合物,其中活性组分是权利要求4所定义的膦酸二脂衍生物。
7.根据权利要求3的膦酸二酯衍生物,其中R2″代表氢原子,或低级烷基;R3″代表氢原子、卤素取代的低级烷基,或卤原子;R4″代表低烷基,苯基(低级)烷基、低级链炔基、或吡啶亚甲氨基。
8.根据权利要求7的膦酸二脂衍生物,其中R2″代表氢原子;而R3″代表氢原子,或卤原子。
9.根据权利要求8的膦酸二脂衍生物,其中R1″代表氢原子;R3″代表卤原子;而R7″代表低级烷氧基,或苯基(低级)烷氨基。
10.根据权利要求9的膦酸二酯衍生物,所述衍生物选自4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯,4-(7-溴-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯,和〔4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基〕-N-苄酰氨膦酸乙酯。
11.根据权利要求10的膦酸二酯衍生物,所述衍生物是4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-2-基)苄基膦酸二乙酯。
12.治疗或预防糖尿病的组合物,所述组合物含药物学有效量的权利要求1-3和7-11之一所定义的膦酸二酯衍生物,和药物学相容之载体。
13.根据权利要求12的治疗或预防糖尿病的组合物,其中活性组分是权利要求7-11之一所定义的膦酸二酯衍生物。
14.根据权利要求13的治疗或预防糖尿病的组合物,其中活性成分是权利要求10所定义的膦酸二酯衍生物。
15.根据权利要求14的治疗或预防糖尿病的组合物,其中活性成分是权利要求11所定义的膦酸二酯衍生物。
16.治疗或预防高脂血症的方法,所述方法包括给患者施用药物学有效量的权利要求1所定义的膦酸二酯衍生物。
17.治疗或预防糖尿病的方法,所述方法包括给患者施用药物学有效量的权利要求1所定义的膦酸二酯衍生物。
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WO2010079431A2 (en) * | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
NZ595747A (en) | 2009-03-18 | 2015-06-26 | Resverlogix Corp | Novel quinazolinones and related compounds for use as anti-inflammatory agents |
KR20190091564A (ko) | 2009-04-22 | 2019-08-06 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 신규한 소염제 |
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WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
WO2014096965A2 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Rvx Therapeutics Inc. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
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