SK282394B6 - Deriváty benzotiazolónu, spôsoby ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom - Google Patents

Deriváty benzotiazolónu, spôsoby ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK282394B6
SK282394B6 SK295-98A SK29598A SK282394B6 SK 282394 B6 SK282394 B6 SK 282394B6 SK 29598 A SK29598 A SK 29598A SK 282394 B6 SK282394 B6 SK 282394B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
hydroxy
benzothiazolone
benzothiazol
ethyl
Prior art date
Application number
SK295-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK29598A3 (en
Inventor
Roger Victor Bonnert
Roger Charles Brown
Peter Alan Cage
Francis Ince
Garry Pairaudeau
Original Assignee
Astra Pharmaceuticals Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9518952.8A external-priority patent/GB9518952D0/en
Priority claimed from GBGB9614346.6A external-priority patent/GB9614346D0/en
Application filed by Astra Pharmaceuticals Limited filed Critical Astra Pharmaceuticals Limited
Publication of SK29598A3 publication Critical patent/SK29598A3/sk
Publication of SK282394B6 publication Critical patent/SK282394B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/24—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Deriváty benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) vrátane ich opticky aktívnych izomérov, kde X predstavuje -SO2NH- alebo -NHSO2-, p, q a r nezávisle od seba znamenajú 2 alebo 3, Y znamená tienyl, prípadne substituovaný C1-6-alkylom alebo halogénom, alebo fenyltioskupinu alebo fenyl, prípadne substituovaný C1-6-alkylom alebo halogénom a každý R nezávisle od seba znamená H alebo C1-6-alkyl, alebo farmaceuticky prijateľné soli, estery alebo amidy týchto derivátov. Ďalej sa opisujú spôsoby ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom.ŕ

Description

Tento vynález sa týka derivátov benzotiazolónu, spôsobov ich prípravy, medziproduktov na ich prípravu, ich použitia a farmaceutických kompozícií s ich obsahom. Deriváty podľa predloženého vynálezu sú agonistami dopamínových DA2 receptorov a Ď2-adrenoreceptorov.
Doterajší stav techniky
Deriváty benzotiazolónu sú známe. Tak napríklad medzinárodné patentové prihlášky W092/08708 a WO93/23385 uverejňujú biologicky účinné amíny okrem iného biologicky účinné aminoetylbenzotioazolónové deriváty, ktoré sú agonistami S2-adrenoreceptorov a dopamínových DA2 receptorov, používané pri ochoreniach dýchacích ciest brániacich dýchaniu.
WO 93/24473 zverejňuje 7-(2-aminoetyl)benzotiazolónové zlúčeniny všeobecného vzorca
v ktorom znamená
X a Y nezávisle od seba -S(O)„ alebo -0-, n 0,1 alebo 2, p a q nezávisle od seba 2 alebo 3,
Z fenyl, ktorý môže byť substituovaný halogénom, OR1, N02, alebo NR2R3, alebo Z znamená 5- alebo 6-členný heterocyklus obsahujúci N, O alebo S,
R1, R2 a R3 nezávisle od seba vodíka alebo Cw-alkyl.
Zlúčeniny sú agonistami B2-adrenoreceptorov a dopamínových DA2 receptorov, používané pri ochoreniach dýchacích ciest brániacich dýchaniu.
Teraz prichádzame so skupinou nových 7-(2-aminoetylj-benzotiazolónových derivátov, použiteľných ako agonísty dopamínových DA2 receptorov a B2-adrenoreceptorov.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka derivátov benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) vrátane ich opticky aktívnych izomérov,
R I x(CHj)p-X-(CHj) -O-ÍCHVY
HN P ’
Y tienyl, prípadne substituovaný C^-alkylom alebo halogé-nom, alebo fenyltioskupinu alebo fenyl, prípadne substituovaný Cj.6- alkylom alebo halogénom a každý R nezávisle od seba H alebo C^-alkyl, alebo farmaceutický prijateľné soli, estery alebo amidy týchto derivátov.
Tieto zlúčeniny sú farmaceutický účinné. Vykazujú angonizmus proti dopamínovým DA2 receptorom a tiež proti B2-adrenoreceptorom. Tieto zlúčeniny vykazujú významný čas pôsobenia a pomer DA2/B2.
V uvedenom vzorci je q a r výhodne 2.
Ak Y znamená fenyl substituovaný alkylom, potom je výhodná alkylová skupina s Ομ6, napríklad skupiny Cj alebo C2, najvýhodnejšie metyl.
Ak Y predstavuje fenyl substituovaný halogénom, výhodným je chlór alebo fluór.
Výhodnými zlúčeninami podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých X znamená S02NH skupinu, p je 3 a q spoločne s r sa rovnajú 2. Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny, v ktorých X znamená NHSO2 a p, q aj r znamenajú 2.
Vhodné farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahrnujú kyslé adičné soli anorganických a organických kyselín. Tieto zlúčeniny môžu tiež tvoriť soli s vhodnými zásadami. Príklady vhodných solí zahrnujú hydrochloridy, citráty, D,L-laktáty, hemisulfáty, hemítartráty, D-glukonáty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty, hemifumaráty, benzoáty, l-hydroxy-2-naftoáty, hemisukcináty, 3-hydroxy-2-naftoáty, hemi-4,4-metyléndi (3-hydroxy-2-naftoáty), hemimaleáty, D-gáforsulfonáty, 10-undekanoáty, mandeláty, naftalén-l-sulfonáty, naftalén-2-sulfonáty, 4-metoxybenzoáty, 4-chlórbenzoáty, 5-metylsalicyláty, sacharináty, monometylsuberáty, hemisuberátové a difenylacetátové soli.
Vhodné farmaceutický prijateľné estery zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahrnujú fenylalkyl- a alkylestery.
Vhodné amidy zahrnujú nesubstituované alebo mono- a disubstituované fenylamidy.
Najvýhodnejšie zlúčeniny zahrnujú: 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-(2-fenyletoxy)etyl]propánsulfónamid, N-[2-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-yI)etylamino]-etyl]-2-(2-fenyletoxy)etánsulfónamid, 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-[2-(5-metyl-2-tienyl)etoxy]etyl]propánsulfónamid, N-[2-[2-(4-fluórfenyl)etoxy]etyl]-3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]propánsulfónamid, N-[2-[2-(4-chlórfenyl)etoxy]etyl]-3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]propánsulfónamid, 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-[2-(4-metylfenyl)etoxy]etyl]propánsulfónamid, (R,S)-3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-(2-fenyl-l-propoxy)etyl]propánsulfónamid, 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-[2-(2-metylfenyl)etoxy]etyl]propánsulfónamida 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-(2-fenyltioetoxy)etyl]propánsulfónamid, pričom výhodné sú vo forme solí, predovšetkým vo forme hydrochloridov.
Predložený vynález tiež poskytuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), pozostávajúceho zo selektívnej redukčnej alkylácie zlúčeniny všeobecného vzorca (II) kde predstavuje
X -SO2NH- alebo -NHSO2-, p, q a r nezávisle od seba 2 alebo 3,
zlúčeninou vzorca (III)
R
I O=CH-(CH2) ^-x-íctfy) -o-(ch) -y q (III), v ktorom p, q, r, R, X a Y sú definované, v prítomnosti redukčného činidla.
Redukčným činidlom môže byť napríklad vodík v prítomnosti katalyzátora, ako platina oxid platiničitý, paládium, oxid paladnatý, Raneyov nikel alebo ródium, na nosiči ako napríklad drevené uhlie, s použitím alkoholu, napríklad etanolu, esteru, napríklad etylacetátu, éteru, napríklad tetrahydrofuránu alebo vody, ako reakčného rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, pri normálnej alebo zvýšenej teplote a tlaku. Výhodná je normálna teplota a tlak 1 až 3 atmosféry. Ako ďalšie možné redukčné činidlo sa môže použiť borohydridd sodný alebo hydrid kovu, napríklad kyánborohydrid sodný. Vhodné rozpúšťadlá pri použití hydridu ako redukčného činidla závisia od použitého hydridu a sú dobre známe odborníkom z odboru. Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú alkoholy, napríklad etanol alebo metanol.
Postup môže viesť k prechodným zlúčeninám imínového typu, ktoré sa môžu redukovať pri opísaných podmienkach za poskytnutia zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu pripraviť známymi spôsobmi, napríklad spôsobom opísaným v J. Med. Chem. 1987,30,1116.
Aldehydy všeobecného vzorca (III) sa môžu pripraviť rozdielnymi spôsobmi. Napríklad izotiazolidínové dioxidy (ako napríklad v príklade lc) sa môžu redukovať DIBAL-om v toluéne, acetály (ako napríklad v príklade 2b) sa môžu hydrolyzovať 70 % vodným roztokom kyseliny octovej, a estery (ako napríklad v príklade 3 d) sa môžu redukovať DIBAL-om v toluéne. Špecifické syntézy určitých prekurzorových zlúčenín sú opísané v príkladoch uskutočnenia vynálezu a môžu sa adaptovať na rozličné účely.
Aldehydy všeobecného vzorca (III) sa môžu pripraviť z príslušných alkoholov čiastočnou oxidáciou s použitím DMSO, DCC a bezvodej kyseliny fosforečnej alebo použitím pyridínium chlorochrómanu alebo pyridínium dichrómanu.
Predložený vynález tiež poskytuje ďalší spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), pozostávajúci zo selektívnej redukcie zlúčeniny vzorca (IV)
v ktorom p, q, r, R, X a Y sú definované.
Vhodné redukčné činidlá zahrnujú elektrofilné redukčné činidlá, napríklad diborán alebo alan (hydrid hlinitý) alebo nukleofilné redukčné činidlá, napríklad komplexný hydrid kovu, ako je hydrid bis(2-metoxyetoxy)sodnohlinitý·
Výhodným redukčným činidlom je diborán. Rozpúšťadlo by malo byť inertné proti reakčným podmienkam. Výhodné sú aprotické rozpúšťadlá, napríklad tetrahydrofurán, dietyléter alebo 1,2-dimetoetán. Reakcia sa môže uskutočniť pri teplote asi 0 °C až do asi 100 °C, výhodne pri teplote refluxu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa môžu pripraviť reakciou amínu všeobecného vzorca (II) a vhodnej kyseliny vzorca (V)
R
I
HOOC-(CH2) 1-X-(CH2)o-0-(CH)_-ľ (V) alebo zodpovedajúceho acylchloridu konvenčnými spôsobmi. Tak napríklad reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu pri podmienkach Šheehanovej a Hessovej metódy, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 1067, v prítomnosti Ι,Γ-karbonyldiimidazolu, ako opísal Staab v Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 351, v prítomnosti brómtripyrolidinfosfónium hexafluórfosfátu, v rozpúšťadle ako je DMF, vychádzajúc z postupu v príklade le. Kyseliny potrebné pri tomto postupe sa môžu získať z príslušných esterov, hydrolýzou s hydridom lítnym vo vodnom metanole, vychádzajúc z postupu v príklade lb. Príklady la, 2d, 3d, 4f, 5d, 6d, 7d a 8d opisujú špecifické postupy tvorby esterov a tieto postupy sa môžu adaptovať na účely získania ďalších esterov, prípravy ďalších kyselín na účely reakcie s amínmi vzorca (II). Acylchloridy sa môžu pripraviť z kyselín, napríklad reakciou s oxalylchloridom alebo tionylchloridom pri teplotnom rozmedzí od normálnej teploty po teplotu refluxu.
Alkyláciu zlúčeniny vzorca (II) alebo jej soli, esteru alebo amidu alkylačným činidlom vzorca (VI)
R
I
L- (CH2) -X-(CH2)_-O-(CH)r~ Y (VI), v ktorom p, q, r, R, X a Y sú definované a L predstavuje ľahko odštiepiteľnú skupinu, ako je halogén, napríklad chlorid, bromid alebo jodid, alebo alkyl- alebo arylsulfonyloxylová skupina, napríklad metánsulfonyloxylová skupina, ako sa použilo v jednom z týchto spôsobov.
Reakcia sa môže uskutočniť napríklad v prítomnosti zásady, napríklad anorganickej, ako napríklad uhličitanu sodného alebo draselného, alebo organickej zásady, ako je trietylamín, Ν,Ν'-diizopropylamín alebo pyridín.
Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad éteru, ako je tetrahydrofúrán alebo dioxán, ketónu, napríklad butanónu alebo metylizobutylketónu, substituovaného amidu, napríklad dimetylformamidu, chlórovaného uhľovodíka, napríklad chloroformu, pri teplotách v rozpätí od laboratórnej teploty po teplotu refluxu rozpúšťadla. Výhodne sa však reakcia uskutočňuje pri laboratórnej teplote.
AlkylaČné činidlo vzorca (VI) sa môže pripraviť z príslušného alkoholu (napríklad zlúčenina, v ktorej L predstavuje OH) pomocou spôsobov známym odborníkom v odbo re. Napríklad alkohol sa môže nechať reagovať s halogenačným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca (VI), v ktorej L predstavuje atóm halogénu. Vhodné halogenačné činidlá zahrnujú napríklad adukt trifenylfosfínu a tetrahalogénmetánu (konvenčné tvoreného in situ, napríklad reakciou trifenylfosflnu alebo tetrabrómmetánu). Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle, ako napríklad acetonitril alebo chlórovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán, a napríklad v teplotnom rozsahu 0 až 30 °C.
Ďalším spôsobom je selektívna redukcia zlúčeniny vzorca (VII)
v ktorej p, q, r, R, X a Y sú definované.
Vhodné redukčné činidlá zahrnujú elektrofilné redukčné činidlá, napríklad diborán alebo alan (hydrid hlinitý) alebo nukleofilné činidlá, napríklad komplexný hydrid kovu, ako hydrid bis(2-metoxyetoxy)sodno-hlinitý. Výhodným redukčným činidlom je diborán. Rozpúšťadlo by malo byť inertné proti reakčným podmienkam. Výhodné sú aprotické rozpúšťadlá, napríklad tetrahydrofurán, dietyléter alebo 1,2-dimetoxyetán. Reakcie sa môže uskutočňovať pri teplote od asi 0 °C do až asi 100 °C, výhodne však pri teplote refluxu.
Zlúčeniny vzorca (Vil) sa môžu pripraviť reakciou amínu a kyseliny alebo acylchloridu konvenčnými metódami. Napríklad reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu, 1,1 '-karbonyldiimidazolu, brómtripyrolidinfosfónium hexafluórfosfátu, ako je opísané v súvislosti so zlúčeninami vzorca (IV). Amíny potrebné na túto reakciu sa môžu získať reakciou zlúčenín vzorca (VI), v ktorom L predstavuje ľahko odštiepiteľnú skupinu, ako je halogén, napríklad chlorid alebo bromid, s ftalimídom v prítomnosti zásady. Vznikajúce amidy sa môžu spracovať s hydrátom hydrazínu v etanole, za vzniku zlúčenín vzorca (VI) s ľahko odštiepiteľnou skupinou, nahradenou aminoskupinou.
V uvedených postupoch môže byť pre akúkoľvek funkčnú skupinu, napríklad hydroxylovú skupinu alebo aminoskupinu, prítomnú vo východiskovom materiáli, niekedy potrebné, aby bola chránená. Vhodné chrániace skupiny a metódy na ich odstránenie sú napríklad opísané v „Protective Groups in Organic Synthesis“, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991.
Ďalší postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) pozostáva z odstraňovania chrániacej skupiny zo zodpovedajúcej chránenej zlúčeniny vzorca (I), v ktorej je chránená jedna alebo viac funkčných skupín a kde je potrebné previesť vznikajúcu zlúčeninu vzorca (I) na farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo amid, alebo naopak.
Farmaceutický prijateľné soli sa môžu napríklad pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (I) s vhodnou kyselinou v prítomnosti vhodného rozpúšťadla.
Farmaceutický prijateľné estery zlúčeniny vzorca (I) sa môžu pripraviť konvenčnými postupmi, napríklad esterifikáciou alebo transesterifikáciou.
Farmaceutický prijateľné estery zlúčenín vzorca (I) sa môžu pripraviť konvenčnými technikami, napríklad reakciou zlúčeniny vzorca (I) s kyselinou alebo acylchloridom.
Medziprodukty vzorca (IV), ktorými sú etánamidy benzotiazolónu, použité na prípravu derivátov benzotiazolónu podľa vynálezu sú nové. Vynález sa ďalej týka týchto medziproduktov vzorca (IV),
v ktorom p, q, r, R, X a Y sú definované.
Medziprodukty vzorca (VII), ktorými sú acetamidy benzotiazolónu definované, použité na prípravu derivátov benzotiazolónu podľa vynálezu sú novými zlúčeninami a v súlade s uvedeným sú predmetom tohto vynálezu.
Ďalej, aldehydy vzorca (III) definované, ako medziprodukty na prípravu derivátov benzotiazolónu podľa vynálezu, sú taktiež novými zlúčeninami a v súlade s uvedeným sú predmetom tohto vynálezu.
Okrem toho deriváty karboxylovej kyseliny vzorca (V) definované, ako medziprodukty na prípravu derivátov benzotiazolónu podľa vynálezu, sú taktiež novými zlúčeninami a v súlade s uvedeným sú predmetom tohto vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich soli, estery a amidy sú agonistami dopamínových receptorov DA2-receptorov. Väzbové afinity testovaných zlúčenín na DA2 receptorové väzbové miesta v hovädzích hypofyznych membránach sa môžu určiť z vytesňovania [H3]-N-n-propylnorapomorfínu a [H3]-spiperónu v prítomnosti alebo prípadne neprítomnosti nehydrolyzovateľného analógu GTP, D. R. Sibley, A. DeLean a I. Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High an dLow Affinity States of D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem., 1982, 257 (11), 6351 - 6361. Aktivitu DA2 receeptorov je tiež možné demonštrovať na izolovanej ušnej tepnovej sieti králika, ako opísali Brown a O'Connor, Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 189P. Zlúčeniny sú tiež agonistami β2 adenoreceptorov. Táto aktivita sa môže demonštrovať na izolovanej priedušnici morčaťa, ako opísali I. G. Dougall, D. Harper, D. M. Jackson a P. Leff, Br. J. Pharmacol., 1991, 104, 1057. Aktivita αι-receptora sa môže analyzovať s použitím izolovanej ušnej tepnovej siete králika, ako je opísané vo farmakologickom časopise.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich soli, estery a amidy sú tiež uvedené v súvislosti s ich použitím pri liečbe širokého rozsahu chorôb dýchacích ciest, zahrnujúcich astmu vrátane bronchiálnej astmy, alergickej astmy, vnútornej astmy (napríklad astmy vo vyššom veku a hyperodozvy dýchacích ciest) a bronchitídy a podobne (pozri napríklad britský patent UK č. 2 022 078 a Br. J. Pharmacol., 1987, 24,4983).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), ich soli, estery a amidy sú tiež uvedené v súvislosti s ich použitím pri liečbe ďalších chorôb, napríklad zápalových a alergických kožných ochorení, rakoviny, napríklad pľúcnej rakoviny malých buniek, zlyhania srdca a glaukómu.
Pojem liečby, ako sa tu používa, zahrnuje tak profylaxiu, ako i zmiernenie symptómov ochorenia.
Podľa tohto sa ďalej predložený vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo amidu v terapii.
Podľa tohto sa ďalej predložený vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo amidu na výrobu liekov na liečbu ťažkých ochorení dýchacích ciest, špeciálne však pri liečení astmy alebo chronickej bronchitídy.
Pacientovi trpiacemu ochorením dýchacích ciest alebo náchylnému na takéto ochorenie sa podáva terapeuticky účinné množstvo derivátu benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo amidu.
Typické denné dávky môžu byť napríklad 1 pg až 100 mg pri topickom podávaní, výhodne 10 až 500 pg, rozdelené napríklad na dve alebo tri dávky, alebo 10 pg až 100 mg pri orálnom podávaní, rozdelené napríklad na dve alebo tri dávky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli, estery a amidy sa môžu použiť samotné alebo vo forme vhodných farmaceutických kompozícií.
Podávanie sa môže uskutočňovať buď inhaláciou, rovnako ako i ďalšími cestami, napríklad orálnym alebo intravenóznym podávaním.
Nosné alebo pľúcne podávanie sa môže docieliť vhodným inhalačným zariadením.
Napríklad inhalačné zariadenia s meraním sa môžu použiť na podávanie zlúčenín rozptýlených vo vhodnom nosiči a s alebo bez dodatočných excipientov, ako je etanol, povrchovo aktívne látky, mazadlá a stabilizačné činidlá.
Vhodné nosiče zahrnujú uhľovodíky, chlórfluóruhľovodíky a fluóruhľovodíky alebo ich zmesi. Výhodné sú predovšetkým nosiče P 134a a P227, obidva sa môžu použiť individuálne alebo v kombinácii s ďalšim nosičom a/alebo povrchovo aktívnou látkou a/alebo excipientom, napríklad vo vzájomnej kombinácii.
Môžu sa použiť nebulizované vodné suspenzie alebo výhodne roztoky s alebo bez nastavovania vhodného pH a/alebo tonicity, buď so zariadením na jednu alebo na viac dávok.
Suché práškové inhalátory sa môžu použiť na podávanie zlúčeniny, buď samotné alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom, v druhom prípade ide o jemne rozotretý prášok alebo usporiadanú zmes. Suchý práškový inhalátor môže byť so zariadením na jednu alebo na viac dávok a môže používať suchý prášok alebo prášok obsahujúci kapsuly.
Dávkovací inhalátor s meradlom nebulizér a suché práškové inhalátory sú dobre známe a je dostupná celá škála takýchto zariadení.
Vynález je ilustrovaný, čo však neznamená jeho obmedzenie, nasledujúcimi príkladmi, v ktorých je teplota uvedená v stupňoch Celzia. Tam, kde to bolo potrebné, sa reakcia uskutočnila pod inertnou atmosférou dusíka alebo argónu. Ak to bolo potrebné, použila sa preparatívna HPLC s využitím kolón značky Novapak”, Bondapak* alebo HypersilR naplnené BDSC-18 reverznou fázou kremeňa. Použila sa okamžitá chromatografia s použitím kremeňa Fisher Matrix 60,35 až 70 mikrónov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydrochlorid 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)-etylamino]-N-[2-(2-fenyletoxy)etyl]propánsulfónamidu
a) Metyl-3-[2-(2-fenyletoxy)etylaminosulfonyl]propanoát
2-(2-Fenyletoxy)etánamín' (1,95 g) sa miešal v dichlórmetáne pri laboratórnej teplote. Pridal sa trietylamín (3,36 ml) a následne potom metyl-(3-chlórsulfonyl)propanoát2 a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa zriedila ďalším množstvom dichlórmetánu, premyla zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a potom vysušila (MgSo4). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za vzniku bledožltého oleja, ktorý sa ďalej prečistil okamžitou chromatografiou (1 % etanol: dichlórmetán ako elučné činidlo) za získania uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (1,68 g).
Hmotnostné spektrum·. FAB 316 (M + H);
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,75 (2H, t), 2,85 (2H, t), 3,18 - 3,35 (4H, m), 3,46 - 3,57 (2H, m), 3,30 - 3,77 (5H, m), 4,44 (1H, brt), 7,12 - 7,35 (5H, m).
'Chem. Ber., 1964, 97, 510 - 519.
2 J. Am. Chem. Soc., 1950,72,128 - 132.
b) Kyselina 3-[2-(2-fenyletoxy)etylaminosulfonyl]propánová
Produkt z kroku a) sa rozpustil v metanole (30 ml). Pridal sa hydroxid lítny (0,45 g) vo vode (30 ml) a zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Pridala sa voda a zmes sa zmiešala s vodou. Vodná vrstva sa okyslila zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala éterom. Éterový extrakt sa premyl vodou, potom soľankou a vysušil (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za získania uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky (0,97 g), ktorá sa ďalej použila bez ďalšieho čistenia.
Teplota topenia: 80 až 82 °C. Hmotnostné spektrum: ESI 300 (M - H);
Ή NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,77 - 2,95 (4H, m), 3,20 - 3,47 (4H, m), 3,51 - 3,58 (2H, m), 3,69 (2H, t), 4,66 (1H, t), 7,18-7,38 (5H, m).
c) 2-[2-(2-Fenyletoxy)etyl]-3-izotiazolidinon-l,ľ-dioxid
Produkt z kroku b) (34 g) sa rozpustil v dimetylformamide (200 ml). K tomuto roztoku sa za miešania pridal 1,1'-karbonylimidazol (20,12 g) a zmes sa miešala počas 2 hodín. Pridal sa trietylamín (15,7 ml) a zmes sa miešal pri laboratórnej teplote počas 60 hodín. Zmes sa ďalej vliala do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala etylacetátom (3x). Spojené organické extrakty sa premyli nasýteným roztokom uhličitanu sodného a potom soľankou, vysušili (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za získania bledožltého oleja, ktorý sa ďalej prečistil okamžitou chromatografiou (50 % etylacetát: benzín), za poskytnutia uvedenej zlúčeniny vo forme oleja (27,4 g). Hmotnostné spektrum: ESI 301 (M + NH4);
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,87 (2H, t), 2,99 (2H, t), 3,51 (2H, t), 3,64 - 3,68 (4H, m), 3,76 (2H, t), 7,18 - 7,43 (5H, m).
d) Hydrochlorid 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)-etylamino]-N-[2-(2-fenyletoxy)etyl]propánsulfónamidu
Produkt z kroku c) (0,62 g) sa miešal v toluéne (20 ml) a potom sa ochladil na teplotu -70 °C. Diizobutylamulíniumhydrid (1,6 ml, 1, 5 M roztok v toluéne) sa pridával viac ako 15 minút pri teplote nižšej ako -58 °C. Zmes sa miešala počas 10 minút a tenkovrstvou chromatografiou sa stanovilo, že v zmesi nezostala žiadna východisková látka. Etylacetát (9 ml) sa opatrne pridával pri teplote pod -60 ’C. Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a pridal sa 10 % vodný roztok vínanu sodno-draselného. Po jednohodinovom miešaní sa zmes extrahovala etylacetátom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušili (MgSO4) a potom sa asi 70 % rozpúšťadla odstránilo vo vákuu. K zmesi sa pridal metanol (20 ml) a opäť sa vo vákuu odstránilo 70 % rozpúšťadla, toto sa opakovalo ešte dvakrát. Tento roztok sa zriedil metanolom (20 ml) a pridalo sa 0,64 g hydrobromidu 7-(2-aminoetyl)-4-hydroxy-1,3-benzotiazolu-2(3H). Hodnota pH sa nastavila na 4 pomocou ľadovej kyseliny octovej. Pridal sa kyanoborohydrid sodný (0,14 g) a následne tiež síran síran sodný (50 mg) a zmes sa miešala počas 72 hodín. Zmes sa zalkalizovala pridaním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amónneho. Prchavé zložky sa odstránili vo vákuu a destilačný zvyšok sa prečistil okamžitou chromatografiou (10 až 25 % metanolu v chloroforme ako elučné činidlo). Získaný materiál sa prečistil pomocou HPLC s reverznou fázou (25 % metanolu v 0,1 % vodnom roztoku kyseliny trifluóroctovej) za získania hydrochloridovej soli uvedeného produktu vo forme bielej pevnej látky (0,417 g).
Teplota topenia: 205 až 206 °C Hmotnostné spektrum: FAB 480 (M + H);
‘H NMR (360 MHz, d6DMSO) δ: 2,00 (2H, t), 2,73 - 2,92 (4H, m), 2,96 - 3,19 (8H, m), 3,44 (2H, t), 3,60 (2H, t), 6,75 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,13 - 7,35 (6H, m), 8,92 (2H, s), 10,41 (1H, s), 11,77 (1H, s).
Podľa analýzy nájdené: C, 51,48; H, 6,25; N, 8,41; S, 12,50 %
Podľa teórie pre C22H2QN3O5S2.HCI: C, 51,20; H, 5,86; N, 8,14; S, 12,43%
V alternatívnom spôsobe sa opakujú kroky a) a b), po ktorých nasledujú uvedené kroky e) a í).
e) N-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etyl]-3-[2-(2-fenyletoxy)etylaminosulfonyl]propánamid
Roztok produktu z kroku b) (3,98 g), hydrochloridu 7-(2-aminoetyl)-4-hydroxy-l,3-benzotiazolu-2(3H) (3,22 g), brómtripyrolidinofosfóniumhexafluórfosfátu, PyBroP, (6,32 g) v dimetylformamide (50 ml) sa ochladil na teplotu -15 °C a po kvapkách sa počas 5 minút pridal diizopropyletylamín (9,0 ml). Roztok sa mieša pri teplote -15 °C počas 5 minút a potom sa nechal zahriať na teplotu 13 °C a miešal sa počas 4 hodín. Táto zmes sa po kvapkách pridala počas 40 minút k zriedenej kyseline chlorovodíkovej (2 N, 500 ml) a po miešaní cez víkend sa zmes odfiltrovala. Pevná látka sa vysušila vo vákuu za získania uvedenej zlúčeniny (4,5 g).
Hmotnostné spektrum FAB 492 (M - H).
f) Hydrochlorid 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl) etylamino]-N-[2-(2-fenyletoxy)etyl]propánsulfónamidu
K roztoku produktu z kroku a) (0,28 g) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa pridával borántetrahydrofurán (2,44 ml, 1 M roztok) počas 5 minút. Zmes sa zahrievala za refluxu počas 3 hodín a po ochladení sa opatrne pridal metanol (1 ml).
Prchavé látky sa odstránili vo vákuu, zvyšok sa znova rozpustil v metanole (5 ml) a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml). Prchavé zložky sa opäť odstránili vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát, vodná vrstva sa spojila a opäť extrahovala etylacetátom. Vodná vrstva sa zalkalizovala pridaním hydrogenuhličitanu sodného a potom sa štyrikrát extrahovala chloroformom. Spojené chloroformové extrakty sa vysušili a prchavé zložky sa odstránili vo vákuu za získania, po konverzii na hydrochloridovú soľ uvedenej zlúčeniny.
Príklad 2
Hydrochlorid N-[2-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-yl)-etylamino]etyl]-2-(2-fenyletoxy)etánsulfónamidu
a) 2-(2-Fenyletoxy)etánsulfonylchlorid
Suspenzia 2-(2-fenyletoxy)etándiolu (1,0 g) vo vode (40 ml) sa za miešania sýtila počas 20 minút pri teplote 5 až 10 °C chlórom. Zmes sa prepláchla pod prúdom dusíka za odstránenia akéhokoľvek prebytočného chlóru. Zmes sa potom extrahovala dichlórmetánom (2x), kombinované organické extrakty sa vymyli vodou a potom vysušili (CaCl2). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za získania oleja, ktorý sa azeotropicky destiloval s toluénom za získania uvedenej látky vo forme žltého oleja (1,36 g), ktoiý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Hmotnostné spektrum: El 248/250 (M);
'H NMR (360 MHz, CDClj) δ: 2,90 (2H, t), 3,74 (2H, t), 3,88 (2H, t), 3,99 (2H, t), 7,13 - 7,36 (5H, m).
b) N-(2,2-Dimetoxyetyl)-2-(2-fenyletoxy)etánsulfónamid
Roztok produktu z kroku a) (1,0 g) v dichlórmetáne (20 ml) a pyridine (0,358 ml) sa spracovával po kvapkách počas 5 minút roztokom aminoacetáldehyddimetylacetálu (0,438 ml) v dichlórmetáne (5 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 dní a potom sa premyla vodou a vysušila (CaCl2). Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu, za získania oranžového oleja, ktorý sa ďalej prečistil okamžitou chromatografiou (éter ako eluent) za získania uvedenej zlúčeniny vo forme žltého oleja (0,42 g). Hmotnostné spektrum: 335 (M + NH4);
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,90 (2H, t), 3,13 (2H, t),
3,26 (2H, t), 3,38 (H, t), 3,85 (2H, t), 4,38 (1H, t), 4,46 (1H, t), 7,14 - 7,35 (5H, m).
c) Hydrochlorid N-[2-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl) etylamino]etyl]-2-(2-fenyletoxy)etánsulfónamidu
Roztok produktu z kroku b) (0,26 g) v 70 % vodnom roztoku kyseliny octovej (5 ml) sa zahrieval počas 2 hodín pri teplote 100 °C a po tomto čase sa pomocou TLC stanovilo, že v reakčnej zmesi nezostal žiaden východiskový materiál. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Destilačný zvyšok sa preniesol do metanolu (10 ml) a za miešania sa do tohto roztoku pridal hydrobromid 7-(2-aminoetyl)-4-hydroxy-l,3-benzotiazol-2(3H) (0,238 g) a kyanoborohydrid sodný (0,038 g) a následne kyselina octová (1 kvapka). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Zmes sa zalkalizovala pridaním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amónneho. Prchavé zložky sa odstránili vo vákuu a destilačný zvyšok sa prečistil okamžitou chromatografiou (17 % etanol v dichlórmetáne ako elučné činidlo) po získania mierne žltej gumy. Táto sa ďalej prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou (30 až 45 % roztok acetonitrilu v 0,1 % vodnom roztoku kyseliny trifluóroctovej ako elučné činidlo), za získania, po konverzii na hydro chloridovú soľ, uvedenej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (0,080 g).
Hmotnostné spektrum: 466 (M + H);
Ή NMR (360 MHz, d^DMSO) δ: 2,81 - 2,90 (4H, m), 3,04 - - 3,09 (4H, brd), 3,26 - 3,28 (2H, m), 3,24 (2H + H2O), 3,63 (2H, s), 3,74 (2H, t), 6,78 (1H, d), 6,78 (1H, d), 6,87 (1H, d), 7,19 - 7,30 (5H, m), 7,43 (1H, t), 9,10 (2H, s), 10,16 (1H, s), 11,78 (1H, s).
Podľa analýzy nájdené: C, 49,35; H, 5,69; N, 8,30; S, 11,94%
Podľa teórie pre C22H29N3O5S2.HC1: C, 49,31; H, 5,67; N, 8,22; S, 12,52 %.
V alternatívnom spôsobe sa opakoval krok a), po ktorom nasledovali kroky d) a g) uvedené nižšie:
d) Metyl[2-(2-fenyletoxy)etylsulfonylamino]acetát
Suspenzia hydrochloridu metylesteru glycínu (2,52 g) v dichlórmetáne (30 ml) sa miešala pri teplote -18 °C a potom sa počas 10 minút pridal diizopropylamín (8 ml). K tejto zmesi sa po kvapkách pridal produkt z postupu a) (2,64 g) rozpustený v dichlórmetáne (10 ml) pri teplote udržiavanej pod -5 °C. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a zmes sa za miešania nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Po 50 minútach sa zmes premyla 5 % vodným roztokom hydrogensíranu sodného, vysušila sa (Na2SO4) a prchavé zložky sa odstránili vo vákuu za získania uvedenej zlúčeniny vo forme hnedého oleja (58,5 g).
Hmotnostné spektrum: FAB 302 (M + H);
‘H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,90 (2H, t), 3,36 (2H, t), 3,72 3,85 (7H, m), 3,96 (2H, t), 4,70 (1H, brs), 7,20 - 7,31 (5H, m).
e) Kyselina 2-[(2-fenyletoxy)etylsulfonylamino]octová
Roztok produktu z postupu d) (3,2 g) v metanole (30 ml) sa ochladil na ľadovom kúpeli a spracoval s roztokom hydroxidu lítncho (1,06 g) vo vode (7 ml) počas 5 minút. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a zmes sa miešala počas 16 hodín. Zmes sa potom okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (3 ml) a následne zahustila vo vákuu na objem 15 ml. Destilačný zvyšok sa zmiešal s uhličitanom sodným a extrahoval éterom. Vodná fáza sa znova okyslila nasýteným vodným roztokom hydrogensíranu draselného a extrahovala éterom. Extrakt sa vysušil (MgSO4) a prchavé zložky sa odstránili vo vákuu za získania tuhej látky. Produkt sa ďalej prečistil prekiyštalizovaním zo zmesi dichlóretán-toluén za získania uvedenej zlúčeniny vo forme kryštalickej pevnej látky (1,57 g).
Hmotnostné spektrum: FAB 288 (M + H);
’H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,90 (2H, t), 3,32 (2H, t), 3,74 - 3,78 (4H, m), 3,89 (2H, t), 4,66 (1H, t), 7,20 - 7,33 (5H, m), 8,07 (1H, brs).
f) N-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etyl]-2-[2-(2- fenyl etoxy)etylsulfonylamino] acetamid
Roztok produktu z postupu e) (70 g) v dimetylformamide (605 ml) sa ochladil na teplotu -10 °C a pridal sa 1,1'-karbonyldiimidazol (39,5 g). Zmes sa miešala počas 119 minút a potom sa pridalo 68,87 g hydrochloridu 7-(2-aminoetyl)-4-hydroxy-l,3-benzotiazol-2(3H) a následne po kvapkách trietylamin (34 ml) počas 3 minút pri stálej teplote -10 °C. Po ďalších 10 minútach státia pri teplote -10 °C sa zmes nechala zahriať na laboratórnu teplotu a miešala sa počas 24 hodín. Táto zmes sa nechala zahriať a potom sa po kvapkách pridávala do zriedeného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (2 N, 1870 ml) a vodná zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokom uhličitanu sodného a vysušila (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu za získania uvedenej zlúčeniny vo forme peny (92,21 g).
Hmotnostné spektrum: FAB 480 (M + H);
’H NMR (360 MHz, d6DMSO) δ: 2,61 (2H, t), 2,81 (2H, t), 3,29 - 3,32 (4H, m prekrývajúce voda), 3,56 (2H, s), 3,61 (2H, t), 3,74 (2H, t), 6,70 (1H, d), 6,80 (1H, d), 7,16 - 7,53 (5H, m), 8,03 (1H, brt).
g) Hydrochlorid N-[2-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl) etylamino]etyl]-2-(2-fenyletoxy)etánsulfónamidu
Roztok produktu z postupu f) (38,7 g) v tetrahydrofúráne (200 1) sa ochladil v acetónovo-ľadovom kúpeli a potom sa pridal borohydrid lítny (727 ml, 2,0 M v tetrahydroíúráne) počas 30 minút. Po 15 minútach sa chladiaci kúpeľ odstránil a pridal sa trimetylsilylchlorid (205 ml) a v miešaní sa pokračovalo ešte počas 162 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes sa ochladila na -20 °C a opatrne sa pridal metanol. Po jeho pridaní s pridalo ďalších 50 ml metanolu nasýteného chlorovodíkom a zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Po jednej hodine sa zmes refluxovala počas 30 minút a potom sa ochladila, prchavé zložky sa odstránili vo vákuu. Pridala sa voda a banička sa opatrne pretrepala a po státí v acetónovo-ľadovom kúpeli počas 30 minút sa voda dekantovala. Pridalo sa ďalšie množstvo vody (100 ml) a postup sa zopakoval. Polotuhá látka sa potom rozpustila v horúcom etanole (40 ml), spracovala aktivovaným drevným uhlím a miešala počas 1 hodiny. Zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Destilačný zvyšok sa znova rozpustil v horúcom etanole (80 ml) a nechala sa stáť pri laboratórnej teplote počas 16 hodin. Vyzrážané kryštály sa uvoľnili špachtľou, rozvírili a nechali sa stáť počas ďalších 16 hodin. Pevná látka sa potom prefiltrovala s premyla etanolom, éterom a potom vysušila vo vákuu za získania uvedenej zlúčeniny (23 g).
Príklad 3
Hydrochlorid 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l ,3-benzotiazol-7-yl)-etylamino]-N-[2-[2-(5-metyl-2-tienyl)etoxy]etyl] propánsulfónamidu
a) Kyselina 2-[2-(5-metyl-2-tienyl)etoxy]octová
Hydrid sodný (0,622 g) sa suspendoval v suchom dimetylformamide (5 ml) a po kvapkách sa spracoval s roztokom 2-(5-metyl-2-tienyl)etanolu (1,0 g) v suchom dimetylformamide (5 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote v dusíkovej atmosfére počas 2 hodín a potom sa pridal roztok kyseliny chlóroctovej (0,664 g) v suchom dimetylformamide (5 ml). Zmes sa miešala cez noc. Prchavé zložky sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rýchlo ochladil vodou a extrahoval etylacetátom. Vodná vrstva sa adjustovala na pH 2 použitím zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a potom sa extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl vodou, soľankou a potom vysušil (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za získania hnedého oleja (1,51 g), ktorý sa použil bez ďalšieho prečistenia. Hmotnostné spektrum: 200 (M);
’H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,45 (3H, s), 3,05 - 3,09 (2H, t), 3,75 - 3,83 (2H, t), 4,17 (2H, s), 6,56 (1H, d), 6,63 (lH,d).
b) 2-[2-(5-Metyl-2-tienyl)etoxy]acetamid
Produkt z postupu a) (6,48 g) sa rozpustil v toluéne (55 ml) a po kvapkách sa pridával oxalylchlorid (2,877 ml) pri laboratórnej teplote v dusíkovej atmosfére. Pridala sa kvapka dimetylformamidu a zmes sa nechala miešať počas 3 hodín a po tomto čase TLC nevykázala prítomnosť žiadnej východiskovej látky. Prchavé zložky sa odstránili vo vákuu za získania hnedého oleja (6,7 g), ktorý sa po kvapkách za miešania pridával k roztoku koncentrovaného hydroxidu amónneho (50 ml) pri teplote 0 °C. Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a potom sa miešala počas 4 hodín. Vyzrážala sa hnedá pevná látka. Táto látka sa oddelila filtráciou a premyla vodou za získania uvedenej zlúčeniny (2,02 g).
Hmotnostné spektrum: 200 (M + H);
'H NMR (360 MHz, CDClj) δ: 2,45 (3H, s), 3,04 (2H, t), 3,73 (2H, t), 3,97 (2H, s), 5,61 (2H, brs), 6,57 (1H, d), 6,63 (lH,d).
c) 2-[2-(5-Metyl-2-tienyl)etoxy]etánamín
Roztok borantetrahydrofuránu (1,0 M v THF, 21,7 ml) sa po kvapkách za miešania pridával k roztoku produktu z kroku b) (1,25 g) v suchom tetrahydrofuráne (100 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom v inertnej atmosfére počas 5 hodín. Reakcia sa ochladila a opatrne sa pridával metanol (10 ml). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a destilačný zvyšok sa rozpustil v metanole (100 ml), ku ktorému sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (sg. 1,18, 0,45 ml). Tento roztok sa zahrieval pod refluxom počas 15 minút a potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Destilačný zvyšok sa prečistil okamžitou chromatografiou (dichlórmetán: 5 % metanol ako elučné činidlo), za získania uvedenej zlúčeniny vo forme biele pevnej látky (0,916 g).
Hmotnostné spektrum: 186 (M + H);
’H NMR (360 MHz, CDClj) δ: 2,45 (3H, s), 3,04 (2H, t), 3,97 (2H, s), 5,61 (2H, brs), 6,57 (1H, d), 6,63 (1H, d).
d) Metyl-3-[2-[2-(5-metyl-2-tienyl) etoxyjetylaminosulfonyl] propanoát
Produkt z postupu c) vo forme hydrochloridovej soli (1,50 g) sa miešal pod dusíkom v dichlórmetáne (25 ml). Pridal sa trietylamín (2,21 ml) a následne metyl-3-(chlórsulfonyljpropanoát (1,18 g). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Roztok sa ďalej zriedil ďalším množstvom dichlórmetánu a organická vrstva sa premyla kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou a vysušila (MgSO4). Zmes sa prefiltrovala a prchavé podiely sa odstránili vo vákuu za poskytnutia uvedenej zlúčeniny vo forme oleja (1,4 g).
Hmotnostné spektrum: 336 (M + H);
Ή NMR (360 MHz, CDClj) δ: 2,38 (3H, s), 3,00 (2H, t),
3,26 - 3,36 (4H, m), 3,56 (2H, t), 3,64 (2H, t), 3,72 (3H, s), 4,71 (1H, t), 6,57 (1H, d), 6,60 (1H, d).
e) Hydrochlorid 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)-etylamino] -N-[2-[2-(5 -metyl-2-tienyl)etoxy] etyl] propán sulfónamidu
Produkt z kroku d) (0,60 g) sa rozpustil v toluéne (30 ml) v dusíkovej atmosfére a ochladil na teplotu -78 °C. Pridal sa diizobutylalumíniumhydrid a zmes sa nechala stáť pri teplote -78 °C počas 10 minút. Reakčná zmes sa nechala prudko ochladiť etylacetátom a následne 10% vodným roztokom vínanu sodnodraselného. Zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a po jednohodinovovm miešaní sa extrahovala toluénom (3x). Spojené organické extrakty sa premyli vodou, vysušili (MgSO4) a potom sa asi 70 % rozpúšťadla odstránilo vo vákuu. K zmesi sa pridal metanol (20 ml) a znova sa vo vákuu odstránilo 70 % rozpúšťadla, tento postup sa zopakoval ešte dvakrát. Tento roztok sa zriedil metanolom (20 ml) a pridal sa hydrochlorid 7-(2
-aminoetyl)-4-hydroxy-1,3-benzotiazolu-2(3H) (0,516 g). Hodnota pH sa adjustovala na 4 pomocou ľadovej kyseliny octovej. Pridal sa kyanoborohydrid sodný (0,114 g) a zmes sa miešala v dusíkovej atmosfére počas 2 hodín. Zmes sa zalkalizovala pridaním koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a destilačný zvyšok sa prečistil okamžitou chromatografiou (5 - 20 % metanol: dichlórmetán ako elučné činidlo). Látka sa ďalej prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou (25 až 85 % metanolu v 0,1 % vodnom roztoku kyseliny trifluóroctovej ako elučné činidlo) za poskytnutia po konverzii na hydrochloridová soľ, uvedenej zlúčeniny (0,12 g) vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 210 až 212 °C.
Hmotnostné spektrum: FAB 500 (M + H);
'H NMR (360 MHz, d6-DMSO) 8: 2,00 (2H, q), 2,37 (3H,
s) , 2,85 (2H, t), 2,93 (2H, t), 3,01 - 3,17 (8H, m), 3,46 (2H,
t) , 3,58 (2H, t), 6,60 (1H, d), 6,65 (1H, d), 6,75 - 6,88 (2H, m), 7,31 (1 H, t), 8,93 (2H, s), 10,15 (1 H, s), 11,7 (1 H, brs).
Príklad 4
Hydrochlorid N-[2-[2-(4-fluórfenyl)etoxy]etyl]-3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]propánsulfónamidu
a) terc.butyl-3-[2-(4-Fluórfenyl)etoxy]propanoát
2-(4-Fluórfcnyl)etanol (20,5 g) a Triton-B (2,4 ml, 40 % metanol) sa zmiešali a metanol sa vo vákuu odstránil. Pridal sa terc.butylakrylát (21,38 ml) a roztok sa zahrieval počas 2 hodín až na teplotu 50 °C a potom sa miešal pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa zriedila vodou a extrahovala dietyléterom. Spojené organické extrakty sa premyli soľankou, vysušili (MgSO4) a prefiltrovali. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu za poskytnutia uvedenej zlúčeniny (37,91 g), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
*H NMR (360 MHz, CDClj) δ: 1,46 (9H, s), 2,47 (2H, t), 2,84 (2H, t), 3,51 - 3,69 (4H, m), 6,93 - 6,98 (2H, m), 7,15 -7,18(2H,m).
b) Kyselina 3-[2-(4-fluórfenyl)etoxy]propánová
Produkt z kroku a) (37,91 g) sa rozpustil v dichlórmetáne a pridala sa kyselina trifluóroctová (50 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny, potom sa zriedil vodou a extrahoval etylacetátom (4x). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou (4x), potom soľankou, vysušili (MgSO4) a prefiltrovali. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu za poskytnutia oleja, ktorý sa preniesol do dietyléteru a extrahoval vodným roztokom uhličitanu sodného (3x). Spojené vodné vrstvy sa okyslili koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a potom sa extrahovali dietyléterom (4x). Spojené organické extrakty sa premyli soľankou, vysušili (MgSO4) a prefiltrovali. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu za poskytnutia uvedenej zlúčeniny (19,95 g), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia. Hmotnostné spektrum: 212 (M);
'H NMR (360 MHz, CDClj) 8: 2,62 (2H, t), 2,85 (2H, t), 3,66 (2H, t), 6,94 - 6,99 (2H, m), 7,14 - 7,18 (2H, m), 7,37 (1H, brs).
c) 2-[2-(4-Fluórfenyl)etoxy]etylizokyanát
Produkt z postupu b) (15,49 g), trietylamín (11,2 ml) a difenylfosforylazid (15,7 ml) sa zahrievali v toluéne (150 ml) pri teplote 80 °C počas 5 hodín v dusíkovej atmosfére. Zmes sa nechala ochladiť a potom sa nechala stáť pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa zriedila vodou a extrahovala etylacetátom (3x). Spojené organické extrakty sa premyli vodným roztokom uhličitanu sodného, zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, soľankou a potom vysušili (MgSO4) a prefiltrovali. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a destilačný zvyšok sa ďalej prečistil okamžitou chromatografiou (50 % dietyléter: izohexán ako elučné činidlo) za získania uvedenej zlúčeniny (5,54 g). Hmotnostné spektrum: 209 (M);
’H NMR (360 MHz, CDClj) δ: 2,89 (2H, t), 3,38 (2H, t), 3,56 (2H, t), 3,68 (2H, t), 6,59 - 7,01 (2H, m), 7,17 - 7,21 (2H, m).
d) Metyl-N-[2-(2-(4-fluórfenyl)etoxy)etyl]karbamát
Produkt z postupu c) (9,0 g) sa rozpustil v metanole (300 ml) a k tomuto roztoku sa za miešania pridával metoxid sodný (4,65 g). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a destilačný zvyšok sa premyl soľankou, vysušil (MgSO4) a prefiltroval. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a časť zvyšku sa ďalej prečistila okamžitou chromatografiou (60 % dietyléter: izohexán ako elučné činidlo) za získania uvedenej zlúčeniny (0,375 g).
Hmotnostné spektrum: FAB 242 (M + H);
‘H NMR (360 MHz, CDClj) δ: 2,84 (2H, t), 3,34 (2H, t), 3,49 (2H, t), 3,63 (2H, t), 3,67 (3H, s), 6,95 - 7,00 (2H, m), 7,14 - 7,18 (2H, m).
Elementárna analýza (nájdené): C 59,1; H 6,83; N 5,83 % zodpovedá CI2H16FNO3: C 59,74; H 6,68; N 5,81 %.
e) 2-[2-(4-Fluórfenyl)etoxy]etánamín
Produkt z postupu d) (8,0 g) sa rozpustil v etylénglykolc a k tomuto roztoku sa pridával hydroxid draselný (48 g) a hydrát hydrazinu (8,3 ml). Zmes sa za miešania zahrievala pri teplote 140 °Č počas 4 hodín a potom sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu. Zmes sa následne zriedila vodou a vyextrahovala dietyléterom (3x). Spojené organické extrakty sa premyli soľankou, vysušili (MgSO4) a prefiltrovali. Spojené prchavé podiely sa odstránili vo vákuu za získania uvedenej zlúčeniny (5,36 g). Hmotnostné spektrum: 184 (M + H);
’H NMR (360 MHz, CDClj) δ: 2,82 - 2,88 (4H, m), 3,47 (2H, t), 3,64 (2H, t), 6,95 - 6,99 (2H, m), 7,16 - 7,20 (2H, m).
f) Metyl-3-[2-[2-(4-fluórfenyl)etoxy]etylaminosulfonyl]propanoát
Uvedená zlúčenina (8,32 g) sa pripravila podľa postupu uvedenom v príklade 3d) s použitím 2-[2-(4-fluórfenyl)etoxyjetánamínu (5,36 g), trietylamínu (4,6 ml) a metyl-3-(chlórsulfonyl)propanoátu (5,6 g) v dietylétere (150 ml). Teplota topenia: 49 °C;
Hmotnostné spektrum: 334 (M + H);
'H NMR (360 MHz, CDClj) δ: 2,78- 2,87 (4H, m), 3,24 - 3,28 (2H, m), 3,34 (2H, t), 3,51 - 3,56 (2H, m), 3,65 (2H, t), 3,73 (3H, m), 6,97 - 7,01 (2H, m), 7,15 - 7,19 (2H, m). Elementárna analýza (nájdené): C 50,52; H 6,24; N 4,16; S 9,40 % zodpovedá C14H20FNO5S: C 50,44; H 6,05; N 4,20;
S 9,62 %.
g) Hydrochlorid N-[2-[2-(4-íluórfenyl) etoxy]etyl]-3-(2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-yl)etylamino] propánsulfónamidu
Uvedená zlúčenina (0,092 g) sa pripravila podľa postupu uvedenom v príklade 3e) s použitím metyl-3-(2-(2-(4-fluórfenyl)etoxy]etylaminosulfonyl]propanoám (1,0 g), diizobutylalumíniumhydridu (1,5 M v toluéne, 4 ml), hydrochloridu 7-(2-aminoetyl)-4-hydroxy-l,3-benzotiazolu-2 (3H) (0,875 g) a kyanoborohydridu sodného (0,354 g). Teplota topenia: 195 - 197 °C;
Hmotnostné spektrum: FAB 498 (M + H);
’H NMR (360 MHz, d6DMSO) δ: 1,99 (2H, q), 2,78 (4H, m), 3,04 - 3,16 (8H, m), 3,45 (2H, t), 3,59 (2H, t), 6,86 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,01 (2H, t), 7,26 - 7,31 (3H, m), 8,90 (2H, s), 10,15 (1H, s), 11,77 (1H, brs).
Elementárna analýza (nájdené): C 49,01; H 5,74; N 7,96; S 11,50% zodpovedá C22H29FN3O5S2. HC1.0,5H2O: C 49,48; H 5,47; N 7,87; S 12,01 %.
Príklad 5
Hydrochlorid N-[2-[2-(4-chlórfenyl)etoxy]etyl]-3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]propánsulfónamidu
a) Kyselina 2-[2-(4-chlórfenyl)etoxy]octová
2-(4-Chlórfenyl)etanol (10 g) sa miešal v 50 % vodnom roztoku hydroxidu sodného (70 ml), potom sa pridal tetrabutylamóniumbromid (1,4 g) a zmes sa miešala počas 1 hodiny. Ďalej sa pridal terc.butylbrómacetát (28,6 ml) v toluéne (140 ml) a v miešaní sa pokračovalo počas 18 hodín. Následne sa pridala voda (50 ml) a po dvoch hodinách sa zmes nechala ochladiť v ľade a okyslila sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyli soľankou a vysušili (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za poskytnutia žltého oleja. Tento olej sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml) a pridala sa kyselina trifluóroctová (100 ml) a zmes sa zahrievala pod refluxom počas 1 hodiny. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a destilačný zvyšok sa preniesol do hydroxidu sodného a premyl etylacetátom. Vodná vrstva sa potom okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom, tento etylacetát sa premyl vodou, vysušil (MgSO4) a prchavé podiely sa odstránili vo vákuu za poskytnutia uvedenej zlúčeniny vo forme žltohnedej pevnej látky (16,4 g), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Hmotnostné spektrum: El 214/6 (M)
b) 2-[2-(4-Chlórfenyl)etoxy]acetamid
Produkt z postupu a) (16,4 g) sa rozpustil v toluéne (300 ml a potom sa po kvapkách pridával pri laboratórnej teplote a v dusíkovej atmosfére oxalylchlorid (13 ml). Zmes sa miešala počas jednej hodiny a následne sa pridal dimetylformamid (0,3 ml). Po ďalších dvoch hodinách sa vo vákuu odstránili prchavé podiely za získania hnedého oleja, ktorý sa po kvapkách za miešania pridal do roztoku hydroxidu amónneho (60 ml). Pevná látka, ktorá sa vyzrážala, sa oddelila filtráciou a premyla vodou a izohexánom za poskytnutia uvedenej zlúčeniny (6,6 g).
Teplota topenia: 106 - 109 °C; Hmotnostné spektrum: FAB 214/6 (M + H);
Ή NMR (360 MHz, CDClj) δ: 2,89 (2H, t), 3,73 (2H, t), 3,93 (2H, s), 5,87 (1H, brs), 6,22 (1H, brs), 7,16 (2H, d), 7,28 (2H, d).
c) 2-[2-(4-Chlórfenyl)etoxy]etánamín
Produkt z kroku b) (6 g) sa po častiach za miešania pridával k roztoku borántetrahydrofuránu (1,0 M v THF, 85 ml). Reakčná zmes sa potom zahrievala pod refluxom v inertnej atmosfére počas 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a opatrne sa pridal metanol (10 ml). Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a destilačný zvyšok sa znova rozpustil v metanole (100 ml), ku ktorému sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (sg. 1,18, 4 ml). Tento roztok sa zahrieval pod refluxom počas 30 minút a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Destilačný zvyšok sa preniesol do vody a premyl éterom. Pridal sa uhličitan sodný a vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom. Etylacetát sa premyl vodou, soľankou a vysušil (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu za získania uvedenej zlúčeniny vo forme oleja (5,5 g), ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Hmotnostné spektrum: El 200/2 (M + H)
d) Metyl-3-[2-[(4-chlórfenyl)etoxy]etylaminosulfonyl]propanoát
Produkt z postupu c) (1,1 g) sa miešal v dusíkovej atmosfére v dichlórmetáne (30 ml), potom sa pridal trietylamín (1,52 ml) a následne mety 1-3-(chlórsulfonyl)propanoát (2,04 g). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a destilačný zvyšok sa prečistil okamžitou chromatografiou cez kremeň (60 % éter/benzín) za poskytnutia uvedenej zlúčeniny vo forme oleja (1,1 g).
Hmotnostné spektrum: FAB 350/02 (M + H);
’H NMR (360 MHz, CDClj) δ: 2,80 (2H, t), 2,82 (2H, t),
3,26 (2H, q), 3,33 (2H, t), 3,54 (2H, t), 3,67 (2H, t), 3,72 (3H, s), 4,63 (IH, t), 7,14 (2H, d), 7,27 (2H, d).
e) Hydrochlorid N-[2-[2-(4-chlórfenyl)etoxy]etyl]-3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l ,3-benzotiazol-7-yl)etylamino] propánsulfónamidu
Produkt z kroku d) (1,1 g) sa rozpustil v toluéne (50 ml) v dusíkovej atmosfére a ochladil na teplotu -78 °C. Po kvapkách sa pridal diizobutylalumíniumhydrid (1,5 M v toluéne, 2,6 ml) a zmes sa nechala stáť pri teplote -78 °C počas 10 minút. Reakcia sa ochladila 10 % kyselinou chlorovodíkovou v metanole a zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa potom naliala do 10 % kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala éterom. Spojené organické vrstvy sa premyli vodou a vysušili síranom horečnatým a potom sa odstránilo vo vákuu asi 70 % rozpúšťadla. Ku zmesi sa opäť pridal metanol (20 ml) a znova sa asi 70 % rozpúšťadla odstránilo vo vákuu, tento postup sa opakoval ešte dvakrát. Roztok sa potom zriedil metanolom (20 ml) a pridal sa 7-(2-aminoetyl-4-hydroxy-l,3-benzotiazol-2(3H) (0,92 g). Hodnota pH sa nastavila na 4 pomocou ľadovej kyseliny octovej. Pridal sa kyanoborohydrid sodný (0,247 g) a zmes sa opäť miešala pod dusíkovou atmosférou počas 2 hodín. Zmes sa zalkalizovala pridaním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amónneho. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a destilačný zvyšok sa prečistil okamžitou chromatografiou (2,5 - 10 % metanol/dichlórmetán). Zmes sa ďalej prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou s použitím 50 % až 100 % metanolu v 0,1 % vodnom roztoku kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla, za získania, po konverzii na hydrochloridovú soľ, uvedenej zlúčeniny (0,089 g) vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 190- 193 °C; Hmotnostné spektrum: FAB 514/6 (M + H);
’H NMR (360 MHz, d6DMSO) δ: 1,99 (2H, m), 2,82 (4H, m), 3,12 (8H, m), 3,45 (2H, t), 3,60 (2H, t), 6,76 (IH, t), 6,87 (IH, t), 7,30 (5H, m), 8,87 (2H, brs), 10,14 (IH, t), 11,77 (IH, brs).
Elementárna analýza (nájdené): C 46,68; H 5,55; N 7,47; S 10,86 % zodpovedá C22H2SN3O5S2. HCI. H2O: C 46,47; H 5,50; N 7,39; S 11,28%.
Príklad 6
Hydrochlorid 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)-etylamino]-N-[2-[2-(4-metylfenyl)etoxy]etyl]propánsulfónamidu
a) Kyselina 2-[2-(4-metylfenyl)etoxy]octová
2-(4-Metylfenyl)etanol (8,16 g) sa miešal v 50 % vodnom roztoku hydroxidu sodného (25 ml). Pridal sa terc.butylbrómacetát (9,05 ml) v toluéne (30 ml) spoločne s tetrabutylamóniumbromidom (2,2 g) a zmes sa miešala počas 18 hodín. Ďalej sa pridala ľadová voda a následne éter, organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou. Okyslená vodná vrstva sa extrahovala éterom a tento extrakt sa premyl soľankou a vysušil (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za poskytnutia uvedenej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (1,1 g), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
'H NMR (360 MHz, CDClj) Ô: 2,32 (3H, s), 2,91 (2H, t), 3,77 (2H, t), 4,10 (2H, s), 7,11 (4H, m).
b) 2-[2-(4-Metylfenyl)etoxy]acetamid
Uvedená zlúčenina (0,77 g) sa pripravila podľa postupu uvedenom v príklade 1, časť b), s použitím kyseliny 2-[2-(4-metylfenyl)etoxy]octovej (1,1 g), oxalylchloridu (1,44 g), koncentrovaného hydroxidu amónneho (20 ml) a toluénu (40 ml).
Teplota topenia: 106- 107 °C Hmotnostné spektrum: FAB 194 (M + H, 100)
c) Hydrochlorid 2-[2-(4-metylfenyl)etoxy]etánamínu
Uvedená zlúčenina (3,25 g) sa pripravila podľa postupu uvedenom v príklade 5, časť c), s použitím 2-[2-(4-metylfenyl)etoxy]acetamidu (5,79 g), roztoku borántetrahydroíúranu (1,0 M v THF, 75 ml) a tetrahydrofuránu (40 ml). Hmotnostné spektrum: FAB 180 (M + H, 100) ’H NMR (360 MHz, CDClj) δ: 2,30 (3H, s), 2,87 (2H, t), 3,17 (2H, d), 3,65 - 3,73 (4H, m), 7,11 (4H, m), 8,30 (2H, brs).
d) Metyl-3-[2-[2-(4-metylfenyl)etoxy]etylaminosulfonyl]propanoátu
Uvedená zlúčenina (2,49 g) sa pripravila podľa postupu uvedenom v príklade 5, časť d), s použitím hydrochloridu 2-[2-(4-metylfenyl)etoxy]etánamínu (3,5 g), trietylamínu (4,74 ml), metyl-3-(chlórsulfonylpropanoátu) (3,08 g) a dichlórmetánu (80 ml).
Hmotnostné spektrum: FAB 330 (M + H, 119, (100)
e) Hydrochlorid 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)-etylamino]-N-[2-[2-(4-metylfenyl)etoxy]etyí] propánsulfónamidu
Uvedená zlúčenina (0,2 g) sa pripravila podľa postupu uvedenom v príklade 5, časť e), s použitím metyl-3-[2-[2-(4-metylfenyl)etoxy]etylaminosulfonyl]propanoátu (2,49 g), diizobutylalumíniumhydridu (1,5 M v toluéne, 75 ml), hydrochloridu 7-(2-aminoetyl)-4-hydroxy-l,3-benztiazol-2(3H) (2,2 g) a kyanoborohydridu (0,48 g). Teplota topenia: 213-215 °C;
Hmotnostné spektrum: FAB 494 (M + H);
’H NMR (360 MHz, deDMSO) δ: 1,99 (2H, m), 2,25 (3H, m), 2,74 - 2,84 (4H, m), 3,06 - 3,15 (8H, m), 3,45 (2H, t), 3,57 (2H, t), 6,75 (IH, d), 6,87 (IH, d), 7,10 (4H, m), 7,30 (IH, t), 8,61 (2H, s), 10,11 (IH, s), 11,77 (IH, brs).
SK 282394 Β6
Príklad 7
Hydrochlorid 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)-etylamino]-N-[2-(2-fenyl-l-propoxy)etyl]propánsulfónamidu
a) Kyselina 2-(2-fenyl-l-propoxy)octová
Uvedená zlúčenina (14,95 g) sa pripravila podľa postupu uvedeného v príklade 6, s použitím 2-fenyl-l-propanolu (13,6 g), terc.butylbrómacetátu (19,5 g), tetrabutylamóniumbromidu (3,2 g), toluénu (70 ml), 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml).
'H NMR (360 MHz, CDClj) δ: 1,32 (3H, d), 3,08 (IH, m), 3,67 (2H, t), 4,07 (2H, s), 7,23 - 7,34 (5H, m).
b) 2-(2-Fenyl-l-propoxy)acetamid
Uvedená zlúčenina (4,39 g) sa pripravila podľa postupu uvedeného v príklade 5 časť b), s použitím kyseliny 2-(2-fenyl-l-propoxy)octovej (5,0 g), oxalylchloridu (4,5 ml), koncentrovaného hydroxidu amónneho (20 ml) a toluénu (30 ml).
Hmotnostné spektrum: GC 134 (M - 59);
‘H NMR (360 MHz, CDClj) δ: 1,31 (3H, d), 3,05 (IH, m), 3,61 (2H, m), 3,90 (2H, q), 7,22 (3H, m), 7,33 (2H, m).
c) Hydrochlorid 2-(2-fenyl-l-propoxy)etánamínu
Uvedená zlúčenina (3,58 g) sa pripravila podľa postupu uvedeného v príklade 5 časť c), s použitím 2-(2-fenyl-l-propoxy)acetamidu (3,86 g), roztoku borántetrahydrofuránu (1,0 M v THF, 50 ml) a tetrahydrofuránu (40 ml). Hmotnostné spektrum: GC 180 (M + H)
d) Metyl 3-[2-(2-fenyl-l-propoxy)etylaminosulfonyl]propanoát
Uvedená zlúčenina (2,0 g) sa pripravila podľa postupu uvedeného v príklade 5 časť d), s použitím 2-(2-fenyl-l-propoxy)etánamínu (3,58 g), trietylamínu (5,65 ml), metyl-3-(chlórsulfonyl)propanoátu (3,73 g) a dichlórmetánu (70 ml).
Hmotnostné spektrum: GC 224 (M -105);
'H NMR (360 MHz, CDClj) δ: 1,27 (3H, d), 2,75 (2H, t), 3,02 (IH, m), 3,20 - 3,29 (4H, m), 3,45 - 3,56 (4H, m), 3,72 (3H, s), 4,42 (IH, t), 7,21 - 7,34 (5H, m).
e) Hydrochlorid 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)-etylamino]-N-[2-(2-fenyl-l-propoxy)etyl]propánsulfónarnidu
Uvedená zlúčenina (0,164 g) sa pripravila podľa postupu uvedeného v príklade 5 časť e), s použitím metyl-3-[2-(2-fenyl-l-propoxy)etylaminosulfonyl]propanoátu (1,01 g) diizobutylalumíniumhydridu (1,5 M v toluéne 3 ml), hydrochloriďu 7-(2-aminoetyl)-4-hydroxy-l ,3-benzotiazol2(3H) (2,2 g) a kyanoborohydridu sodného (0,19 g). Teplota topenia: 183 - 184 °C;
Hmotnostné spektrum: FAB 494 (M + H); Elementárna analýza (nájdené): C 52,42; H 6,31; N 8,28;
S 11,74% zodpovedá C2}HjiNjO5S2. HCI: C 52,11; H 6,08; N 7,93; S 12,10%.
Príklad 8
Hydrochlorid 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-yl)-etylamino]-N-[2-[2-(2-metylfenyl)etoxy]etyl]propánsulfónamidu
a) Kyselina 2-(2-metylfenyl)etoxy]octová
Uvedená zlúčenina (8,91 g) sa pripravila podľa postupu uvedeného v príklade 5 časť a), s použitím 2-(2-metylfenyl)etanolu (5,0 g), terc.butylbrómacetátu (5,47 ml), tetrabutylamóniumbromidu (0,78 g), toluénu (80 ml), 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml), kyseliny trifluóroctovej (20 ml a dichlórmetánu (20 ml).
Ή NMR (360 MHz, CDClj) δ: 2,34 (3H, s), 2,97 (2H, t), 3,75 (2H, t), 4,13 (2H, s), 7,12 - 7,17 (4H, m), 8,14 (IH, s).
b) 2-[2-(2-Metylfenyl)etoxy)] acetamid
Uvedená zlúčenina (5,02 g) sa pripravila podľa postupu uvedeného v príklade 5 časť b), s použitím kyseliny 2-[2-(2-metylfenyl)etoxy]octovej (6,726 g), oxalylchloridu (6,22 ml), koncentrovaného hydroxidu amónneho (60 ml) a toluénu (60 ml).
Hmotnostné spektrum: FAB 194 (M + H);
‘H NMR (360 MHz, CDClj): 2,22 (3H, s), 2,86 (2H, t), 3,60 (2H, t), 3,80 (2H, s), 7,06 - 7,19 (4H, m), 7,25 (2H, brs).
c) Hydrochlorid 2-[2-(2-metylfenyl)etoxy]etánamínu
Uvedená zlúčenina (5,4 g) sa pripravila podľa postupu uvedeného v príklade 5 časť c), s použitím 2-[2-(2-metylfenyl)etoxy]acetamidu (5,13 g), roztoku borántetrahydrofuránu (1,0 M v THF, 53,5 ml) a tetrahydrofuránu (100 ml).
Hmotnostné spektrum: FAB 180 (M+ + H)
d) Metyl-3-[2-[2-(2-metylfenyl)etoxy]etylaminosulfonyl]propanoát
Uvedená zlúčenina (5,4 g) sa pripravila podľa postupu uvedeného v príklade 5 časť c), s použitím hydrochloridu 2-[2-(2-metylfenyl)etoxy)]etánamínu (5,4 g), trietylamínu (8,73 ml), metyl-3-(chlórsulfonyl)propanoátu (4,66 g) a dichlórmetánu (100 ml).
Hmotnostné spektrum: FAB 330 (M + H);
Ή NMR (360 MHz, CDClj) δ: 2,32 (3H, d), 2,71 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,24 (2H, t), 3,34 (2H, t), 3,53 (2H, m), 3,62 (2H, t), 3,70 (3H, s), 4,64 (IH, t), 7,14 (4H, m).
e) Hydrochlorid 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)-etylamino]-N-[2-[2-(2-metylfenyl)etoxy]etyl]propánsulfónamidu
Produkt z kroku d) (2,0 g) sa rozpustil v toluéne (100 ml) v dusíkovej atmosfére a ochladil na teplotu -78 °C. Po kvapkách sa pridal diizobutylalumíniumhydrid (1,5 M v toluéne, 6,22 ml) a zmes sa nechala stáť pri teplote -78 °C počas 10 minút. Reakčná zmes sa ochladila etylacetátom, po ktorom sa následne pridal 10% vodný roztok vínanu sodno-draselného. Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a po jedno hodinovom miešaní sa extrahovala toluénom. Spojené organické vrstvy sa premyli vodou a vysušili síranom horečnatým a potom sa odstránilo vo vákuu asi 70 % rozpúšťadla. K zmesi sa opäť pridal metanol (20 ml) a znova sa asi 70 % rozpúšťadla odstránilo vo vákuu, tento postup sa opakoval ešte dvakrát. Roztok sa potom zriedil metanolom (50 ml) a pridal sa 7-(2-aminoetyl-4-hydroxy-l,3-benzotiazol-2(3H). Hodnota pH sa nastavila pomocou ľadovej kyseliny octovej. Pridal sa kyanoborohydrid sodný (0,398 g) a zmes sa opäť miešala pod dusíkovou atmosférou počas 18 hodín. Zmes sa zalkalizovala pridaním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amónneho a prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a destilačný zvyšok sa prečistil okamžitou chromatografiou (1 % metanol/dichlórmetán). Zmes sa ďalej prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou použitím 35 % až 85 % metanolu v 0,1 % vodnom roztoku kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla, za poskytnutia, po konverzii na hydrochloridovú soľ, uvedenej zlúčeniny (0,38 g) vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 184- 187 °C; Hmotnostné spektrum: FAB 494 (M + H);
Ή NMR (360 MHz, d6DMSO) δ: 1,74 - 1,77 (2H, m), 1,99 (2H, t), 2,27 (3H, s), 2,79 - 2,85 (4H, m), 3,07 - 3,16 (6H, m), 3,45 - 3,48 (2H, m), 3,55 - 3,61 (2H, m), 6,74 (IH, d), 6,88 (IH, d), 7,08 - 7,17 (4H, m), 7,32 (IH, t), 8,81 (IH, s), 10,17 (IH, s), 11,77 (IH, brs).
Príklad 9
Hydrochlorid 3-[2-(4- hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)-etylamino]-N-[2-(2-fenyltioetoxy)etyl]propánsulfónamidu
a) terc.butyl-2-(2-Fenyltioetyl)acetát
2-Fenyltioetanol (6,1 g), terc.butylbrómacetát (7,9 ml), tetrabutylamóniumbromid (1,3 g), toluén (80 ml) a 75% vodný roztok hydroxidu sodného (40 ml) sa miešali počas 72 hodín. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za poskytnutia uvedenej zlúčeniny (12,7 g).
Hmotnostné spektrum: FAB 264 (M + H).
b) 2-(2-Fenyltioetoxy)acetamid
Produkt z postupu a) (12,07 g) sa rozpustil v dichlórmetáne (50 ml) a pridala sa kyselina trifluóroctová (50 ml), zmes sa miešala počas dvoch hodín. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a destilačný zvyšok sa preniesol do vodného roztoku uhličitanu sodného a premyl éterom. Vodná vrstva sa potom okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Etylacetát sa premyl soľankou, vysušil (MgSO4) a prchavé podiely sa odstránili vo vákuu. Destilačný zvyšok sa rozpustil v toluéne (50 ml) a po kvapkách sa pri laboratórnej teplote a v dusíkovej atmosfére pridal oxalylchlorid (50 ml). Potom sa po kvapkách pridal dimetylformamid (0,3 ml) a zmes sa miešala počas 45 minút. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a surový acylchlorid sa po kvapkách za miešania pridával k roztoku koncentrovaného hydroxidu amónneho (50 ml) pri teplote -10 °C. Pevná látka, ktorá sa vyzrážala, sa oddelila filtráciou a premyla vodou a éterom za poskytnutia uvedenej zlúčeniny (3,53 g).
Hmotnostné spektrum: FAB 212 (M + H);
'H NMR (360 MHz, CDClj) δ: 3,13 (2H, t), 3,72 (2H, t), 3,95 (2H, s), 5,58 (IH, brs), 6,56 (IH, brs), 7,20 - 7,39 (5H, m).
c) Hydrochlorid 2-(2-fenyltioetoxy)etánaminu
Uvedená zlúčenina vo forme svojej hydrochloridovej soli (6,0 g) sa pripravila podľa postupu v príklade 5, časť c) s použitím 2-(2-fenyltioetoxy)acetamidu (5,5 g), borántetrahydrofiiránového roztoku (1,0 M, THF, 60 ml) a tetrahydrofuránu (60 ml).
d) Metyl-3-[2-(2-fenyltioetoxy)etylaminosulfonyl]propanoátu
Uvedená zlúčenina (2,85 g) sa pripravila podľa postupu v príklade 5, časť d), s použitím hydrochloridu 2-(2-fenyltioetoxy)etánamínu (6 g), trietylamínu (4 ml), metyl-3-(chlórsulfonyl)propanoátu (5,8 g) a dichlórmetánu (50 ml). Hmotnostné spektrum: FAB 348 (M + 105).
e) Hydrochlorid 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)-etylamino]-N-[2-(2-fenyltioetoxy)etyl]propánsulfónamidu
Uvedená zlúčenina (0,106 g) sa pripravila podľa postupu v príklade 6, časť e), s použitím metyl-3-[2-(2-fenyltioetoxy)etylaminosulfonyl]propanoátu (1,4 g), diizobutylalumíniumhydridu (1,5 M v toluéne, 3 ml), hydrochloridu 7-(2-aminoctyl)-4-hydroxy-l,3-benzotiazol-2(3H) a kyanoborohydridu sodného (0,3 g).
Teplota topenia: 193 - 194 °C;
*H NMR (360 MHz, d6DMSO) δ: 2,06 (2H, m), 2,85 (2H, m), 3,08 (6H, m), 3,15 (4H, m), 3,46 (2H, t), 6,76 (IH, d), 7,19 (IH, m), 7,31 - 7,36 (4H, m), 9,06 (2H, s), 10,17 (IH, s), 11,78 (IH, br).
Farmakologický príklad
Väzbové afinity zlúčenín z uvedených príkladov na DA2 receptorové väzbové miesta v hovädzích hypofyznych membránach sa dajú stanoviť z vytesňovania [3H]-N-n-propylnorapomorflnu a [3H]-spiperónu v prítomnosti prípadne neprítomnosti nehydrolyzovateľného analógu GTP, D. R. Sibley, A. DeLean a I. Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem. 1982,257 (11), 6351 - 6361.
Aktivita DA2 receptorov sa dá tiež demonštrovať na izolovanej ušnej tepnovej sieti králika, ako je opísali Brown a O'Connor, Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 198P.
B2-Adrenoreceptorovú aktivitu je možné demonštrovať na izolovanej priedušnici morčaťa, ako opísali I. G. Dougall, D. Harper, D. M. Jackson a P. Leff, Br. J. Pharmacol., 1991,104,1057.
(Xi-Rcceptorová aktivita izolovanej ušnej tepnovej siete králika bola určená nasledujúcim spôsobom:
Izolovaná ušná tepna králika
Samce NZW králikov (2,5 až 3,0 kg)boli usmrtené intravenóznou aplikáciou pentobarbitonu sodného (60 mg/kg). Uši sa odstránili a proximálna časť tepny stredného ucha sa exponovala a kanylovala s použitím polypropylénovej kanyly (vonkajší priemer 0,75 mm) Po odstránení sa tepna očistila od priľnutého spojovacieho tkaniva a pripravilo sa 6 krúžkov, 5 mm širokých, pričom sa zachovala rovina kruhového hladkého svalu. Tkanivá boli upevnené na jemné volfrámové drôtené háčiky (priemer 0,25 mm) v 20 ml organickom kúpeli obsahujúcom Krebsov roztok nasledujúceho zloženia (nM): NaCl 117,56; NaHCOj 25,00; KCl 5,36; NaH2PO4 0,89; MgSO4 1,18; glukóza 11,10 a CaCl2 2,55. Do Krebsovho roztoku bol zahrnutý kokaín (30 μΜ) a propanolol (1 μΜ), na účely blokovania neurónovej absorpcie a β-receptorov. Pridal sa tiež askorbát (100 μΜ) na účely zabránenia zrážania katecholamínu. Tento roztok sa udržiaval pri teplote 37° a nechala sa plynulé prebublávať 95 % O2: 5 % CO2. Vrchný drôtený háčik sa pripevnil k Ormedovmu silovému premiestňovaciemu prevodníku, zatiaľ čo nižší háčik sa pripevnil k podpere kúpeľa. Zmeny v izometrickej sile sa zaznamenali na tenkovrstvých chromatografických zapisovačoch Advanced Bryans AB 500.
Experimentálna časť
Všeobecná charakteristika
Na začiatku každého experimentu sa aplikovalo do každého tkaniva 1,0 g sily. Táto sila sa obnovovala dvakrát alebo trikrát počas stabilizačnej periódy v trvaní asi 60 minút, pokým nezostala konštantná. V tom istom čase, keď sa sila obnovovala, sa kúpeľ vymyl. Krivky koncetračného vplyvu agonistov, E/[A] sa skonštruovali kumulatívnym sčítaním agonistu v O,51og10 inkrementov. Reakcie (zúženie) sa zaznamenali ako percento maximálnej reakcie štandardného agonistu.
Kvantifikácia agonizmu
Fenylefrin bol prijatý ako základný agonista. Ako prvá bola skonštruovaná krivka E/[A] k fenylefrinu. Reakcie zlúčenín, ktoré vykazujú agonizmus, boli vyjadrené ako percentuálna časť maximálnej reakcie vzhľadom na fenylefrin. Hodnota asymptómy krivky testovanej látky vzhľadom na fenylefrin vyjadrovala vnútornú aktivitu zlúčenín (predpokladalo sa, že fenylefrin má vnútornú aktivitu rovnajúcu sa jednej).
Hodnota p[A20] je meradlom sily agonistu. Je to záporne vzatý logaritmus koncentrácie agonistu, ktorá vykazuje polovičnú reakciu vzhľadom na maximálnu reakciu. Pre zlúčeniny s vnútornými aktivitami významne menšími ako
I, napríklad 0,8, sa dajú vypočítať hodnoty účinnosti a hodnoty afinít (pA^) použitím porovnávacej analýzy. Táto analýza predpokladá, že fenylefrin zohráva v tomto systéme úlohu úplného agonistu a tak definuje operačné parametre modelu Em a n (Leff a kol., „Estimation of agonist affinity and efficacy by direct and operational model fitting“,
J. Pharmacol. Methods., 1989, 23, 225 - 237). Tieto parametre sa môžu použiť, aby bolo možné uskutočniť na testovacích zlúčeninách porovnávaciu analýzu. Afinita je vyjadrená ako pKA (záporne vzatý logaritmus koncentrácie agonistu, ktorý obsadzuje polovicu receptorov).
Kvantifikácia antagonizmu
Zlúčeniny, ktoré neprejavujú agonizmus, boli však skúmané ako antagonisty tým, akým spôsobom inkubujú tkanivá s čo možno najvyššou koncentráciou a následnou konštrukciou E/[A] kriviek. Stupeň posunu týchto kriviek doprava v porovnaní s kontrolnou fenylefrinovou krivkou umožnil odhadnúť afinitu testovanej zlúčeniny. Takéto odhady afinity sú znázornené ako hodnota pA2 (záporne vzatý logaritmus koncentrácie antagonistu, ktorý poskytuje dvojnásobné premiestnenie kontrolnej krivky E/[A] vpravo).
Potvrdenie agonizmu sprostredkovaného <X|
Ako štandardný agonista at bol určený prazosin. Ak testovaná látka ukázala agonizmus, potom po dosiahnutí asymtoty E/[A] krivky testovanej zlúčeniny, sa pridal prazosin (1 μΜ), aby sa ukázalo, či bola reakcia obrátená. Ak antagonista a, obracia odozvu testovanej látky, potom to naznačuje, že agonizmus je sprostredkovávaný pomocou «1·

Claims (24)

1. Derivát benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) vrátane jeho opticky aktívnych izomérov,
R I ^(ΟΗρ,-Χ+εΗ^-Ο-ίΟΗΙ,-Υ
W 0H (I), kde predstavuje
X -SO2NH- alebo -NHSO2-, p, q a r nezávisle od seba 2 alebo 3,
Y tienyl prípadne substituovaný Ci.6-alkylom alebo halogénom, alebo fenyltioskupinu alebo fenyl, prípadne substituovaný C|.6-alkylom alebo halogénom a každý R nezávisle od seba H alebo C^-alkyl, alebo farmaceutický prijateľné soli, estery alebo amidy týchto derivátov.
2. Derivát benzotiazolónu podľa nároku 1, v ktorom q je 2.
3. Derivát benzotiazolónu podľa nároku 1, v ktorom r je 2.
4. Derivát benzotiazolónu podľa nároku 1, v ktorom Y je fenyl substituovaný metylom.
5. Derivát benzotiazolónu podľa nároku 1, v ktorom Y je fenyl substituovaný halogénom zvoleným z chlóru alebo fluóru.
6. Derivát benzotiazolónu podľa nároku 1, v ktorom X znamená -SO2NH-, p je 3 a q a r sú 2.
7. Derivát benzotiazolónu podľa nároku 1, v ktorom X znamená -NHSO2- a p, q a r sú 2.
8. Derivát benzotiazolónu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 vo forme farmaceutický prijateľnej soli vybranej z hydrochloridu, citrátu, D,L-laktátu, hemisulfátu, hemitartrátu, D-glukonátu, metánsulfonátu, p-toluénsulfonátu, hemifúmarátu, benzoátu, l-hydroxy-2-naftoátu, hemisukcinátu, 3-hydroxy-2-naftoátu, hemi-4,4°-metyléndi (3-hydroxy-2-naftoátu), hemimaleátu, D-gáforsulfonátu, 10-undekanoátu, mandelátu, naftalén-l-sulfonátu, naftalén-2-sulfonátu, 4-metoxybenzoátu, 4-chlórbenzoátu, 5-metylsalicylátu, sacharinátu, monometylsuberátu, hemisuberátovej a difenylacetátovej soli.
9. Derivát benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-(2-fenyletoxy)etyl]propánsulfónamid, N-[2-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-etyl] -2-(2-fenyletoxy)etánsulfónamid, 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-[2-(5-metyl-2-tienyl)etoxy]etyl]propánsulfónamid, N-[2-[2-(4-fluórfenyl)etoxy]etyl]-3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]propánsulfónamid, N-[2-[2-(4-chlórfenyl)etoxy]etyl]-3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]propánsulfónamid, 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-[2-(4-metylfenyl)etoxy]etyl]propánsulfónamid, (R,S)-3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-(2-fenyl-l-propoxy) etyljpropánsulfónamid, 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-[2-(2-metylfenyl) etoxy]etyl]propánsulfónamid a 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzotiazol-7-yl)etylamino]-N-[2-(2-fenyltioetoxy)etyl]propánsulfónamid, alebo farmaceutický prijateľná soľ ktoréhokoľvek z nich.
10. Derivát benzotiazolónu podľa nároku 9 vo forme hydrochloridovej soli.
11. Spôsob prípravy derivátu benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje selektívnu redukčnú alkyláciu zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III)
SK 282394 Β6
O=CH-(CH2) p.j-X-(CH2)g-0-(CH)r-Y (III), v ktorom p, q, r, R, X a Y sú definované v nároku 1, v prítomnosti redukčného činidla.
12. Spôsob prípravy derivátu benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje selektívnu redukciu zlúčeniny vzorca (IV) v ktorom p, q, r, R, X a Y sú definované v nároku 1.
13. Spôsob prípravy derivátu benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje alkyláciu zlúčeniny vzorca (II) definovaného v nároku 11 alebo jej soli, esteru alebo amidu alkylačným činidlom vzorca (VI)
R
I
L-(CH2) -X-(CH2) -O-(CH)r-Y (VI), v ktorom p, q, r, R, X a Y sú definované v nároku 1 a L predstavuje ľahko odštiepiteľnú skupinu zo súboru zahrnujúceho chlorid, bromid, jodid a metánsulfonyloxylovú skupinu.
14. Spôsob prípravy derivátu benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje selektívnu redukciu zlúčeniny vzorca (VII)
R ^-(CH^-X-tCH^-Q-CCH)./ (Vil) v ktorom p, q, r, R, X a Y sú definované v nároku 1.
15. Etánamid benzotiazolónu vzorca (IV) na použitie ako medziprodukt na prípravu derivátu benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, (IV), v ktorom p, q, r, R, X a Y sú definované v nároku 1.
16. Acetamid benzotiazolónu vzorca (VII) na použitie ako medziprodukt na prípravu derivátu benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,
R π (VII), v ktorom p, q, r, R, X a Y sú definované v nároku 1.
17. Aldehydový derivát vzorca (III) na použitie ako medziprodukt na prípravu derivátu benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1
R
I
O=CH-(CH2)---X-(CH, ) -O-(CH)Y P q (III), v ktorom p, q, r, R, X a Y sú definované v nároku 1.
18. Derivát karboxylovej kyseliny vzorca (V) na použitie ako medziprodukt na prípravu derivátu benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1
R
I
HOOC- (CH,) ,-X-(CH,) „-O- (CH ) ,,-Y p q r (V), v ktorom p, q, r, R, X a Y sú definované v nároku 1.
19. Derivát benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo amid na použitie v terapii.
20. Použitie derivátu benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo amidu na výrobu liečiva na liečbu obštruktívnych chorôb dýchacích ciest.
21. Použitie podľa nároku 20, kde obštruktívnou chorobou dýchacích ciest je astma alebo chronická bronchitída.
22. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje derivát benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo amid rozptýlené v nosiči, ktorý prípadne obsahuje excipienty, mazadlá alebo stabilizujúce činidlá.
23. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje derivát benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo amid vo forme nebulizovanej vodnej suspenzie alebo roztoku, s prípadným možným nastavením pH a/alebo tonicity.
24. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje derivát benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo amid vo forme suchého prášku na potreby inhalácie, prípadne zahrnujúca farmaceutický prijateľný nosič.
SK295-98A 1995-09-15 1996-09-12 Deriváty benzotiazolónu, spôsoby ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom SK282394B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9518952.8A GB9518952D0 (en) 1995-09-15 1995-09-15 Compounds
GBGB9614346.6A GB9614346D0 (en) 1996-07-10 1996-07-10 Benzothiazolone derivatives
PCT/GB1996/002247 WO1997010227A1 (en) 1995-09-15 1996-09-12 Benzothiazolone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK29598A3 SK29598A3 (en) 1999-01-11
SK282394B6 true SK282394B6 (sk) 2002-01-07

Family

ID=26307771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK295-98A SK282394B6 (sk) 1995-09-15 1996-09-12 Deriváty benzotiazolónu, spôsoby ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom

Country Status (29)

Country Link
US (5) US5846989A (sk)
EP (1) EP0850232B1 (sk)
JP (1) JP3213327B2 (sk)
KR (1) KR19990044674A (sk)
CN (2) CN1073098C (sk)
AR (1) AR004512A1 (sk)
AT (1) ATE190610T1 (sk)
AU (1) AU706094B2 (sk)
BR (1) BR9610316A (sk)
CA (1) CA2231003A1 (sk)
CY (1) CY2227B1 (sk)
CZ (1) CZ74098A3 (sk)
DE (1) DE69607183T2 (sk)
EE (1) EE03395B1 (sk)
ES (1) ES2146901T3 (sk)
GR (1) GR3033681T3 (sk)
HK (1) HK1008781A1 (sk)
HU (1) HUP9802393A3 (sk)
IL (4) IL141955A0 (sk)
IS (1) IS4679A (sk)
MY (1) MY113518A (sk)
NO (1) NO310721B1 (sk)
NZ (4) NZ318007A (sk)
PL (1) PL325517A1 (sk)
PT (1) PT850232E (sk)
SK (1) SK282394B6 (sk)
TR (1) TR199800457T2 (sk)
TW (1) TW356468B (sk)
WO (1) WO1997010227A1 (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999020260A2 (en) * 1997-10-17 1999-04-29 Eurogene Limited The use of inhibitors of the renin-angiotensin system for the treatment of hypoxia or impaired metabolic function
SE0004750D0 (sv) * 2000-12-19 2000-12-19 Astrazeneca Ab Novel formulation
PE20050130A1 (es) * 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
GB0218629D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Novartis Ag Organic compounds
ES2329586T3 (es) 2003-11-21 2009-11-27 Theravance, Inc. Compuestos que tienen actividad agonista del receptor beta2 adrenergico y antagonista del receptor muscarino.
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
CN101282950B (zh) * 2005-08-09 2012-09-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 新颖的苯并噻唑酮衍生物
TW200738658A (en) * 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200740781A (en) * 2005-08-29 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
AU2007336074B2 (en) * 2006-12-20 2011-09-22 Astrazeneca Ab Amine derivatives and their use in beta-2-adrenoreceptor mediated diseases
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
WO2009154557A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Astrazeneca Ab Benzoxazinone derivatives acting as beta2-adrenoreceptor agonist for the treatment of respiratory disorders
RU2011101664A (ru) * 2008-06-20 2012-07-27 Астразенека Аб (Se) Фармацевтическая композиция, содержащая 4-гидрокси-2-оксо-2, 3-дигидро-1, 3-бензотиазол-7-ильное соединение, для модулирования активности бета2- адренорецепторов

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314944A (en) * 1980-08-22 1982-02-09 Smithkline Corporation 4-Aminoalkyl-7-hydroxy-2(3H)-indolones
US4452808A (en) * 1982-12-07 1984-06-05 Smithkline Beckman Corporation 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones
GB8426200D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
US4554284A (en) * 1984-09-12 1985-11-19 Smithkline Beckman Corporation 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones
US4554287A (en) * 1984-09-12 1985-11-19 Smithkline Beckman Corporation Antihypertensive 7-[2-(dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones
AU4945185A (en) * 1984-11-08 1986-05-15 Syntex (U.S.A.) Inc. Dialkyl aminoethylaniline derivatives
DE3728695A1 (de) * 1987-08-25 1989-03-09 Schering Ag Neue benzimidazol-derivate
GB9024208D0 (en) * 1990-11-07 1990-12-19 Salutar Inc Compounds
IE914003A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Astra Pharma Prod Biologically Active Amines
GB9211172D0 (en) * 1992-05-27 1992-07-08 Fisons Plc Compounds
GB9210632D0 (en) * 1992-05-19 1992-07-01 Fisons Plc Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP3213327B2 (ja) 2001-10-02
IL141955A0 (en) 2002-03-10
NO981104D0 (no) 1998-03-12
AU6937196A (en) 1997-04-01
IL123639A (en) 2002-04-21
HUP9802393A2 (hu) 1999-04-28
DE69607183D1 (de) 2000-04-20
US5977384A (en) 1999-11-02
NZ332397A (en) 1999-02-25
WO1997010227A1 (en) 1997-03-20
MX9801963A (es) 1998-08-30
CN1356323A (zh) 2002-07-03
SK29598A3 (en) 1999-01-11
EP0850232A1 (en) 1998-07-01
EE9800069A (et) 1998-10-15
CY2227B1 (en) 2003-04-18
EE03395B1 (et) 2001-04-16
NZ332395A (en) 1999-02-25
CA2231003A1 (en) 1997-03-20
CN1073098C (zh) 2001-10-17
NZ318007A (en) 1999-07-29
AR004512A1 (es) 1998-12-16
US6008365A (en) 1999-12-28
CZ74098A3 (cs) 1998-08-12
US5846989A (en) 1998-12-08
TW356468B (en) 1999-04-21
TR199800457T2 (xx) 1998-07-21
HK1008781A1 (en) 1999-05-21
IS4679A (is) 1998-03-04
IL141954A0 (en) 2002-03-10
HUP9802393A3 (en) 2000-01-28
US6080869A (en) 2000-06-27
US5973167A (en) 1999-10-26
IL141956A0 (en) 2002-03-10
CN1202163A (zh) 1998-12-16
KR19990044674A (ko) 1999-06-25
BR9610316A (pt) 1999-07-06
EP0850232B1 (en) 2000-03-15
ATE190610T1 (de) 2000-04-15
DE69607183T2 (de) 2000-11-23
NZ332396A (en) 1999-02-25
NO310721B1 (no) 2001-08-20
ES2146901T3 (es) 2000-08-16
NO981104L (no) 1998-05-14
JPH11512422A (ja) 1999-10-26
PL325517A1 (en) 1998-08-03
GR3033681T3 (en) 2000-10-31
MY113518A (en) 2002-03-30
AU706094B2 (en) 1999-06-10
IL123639A0 (en) 1998-10-30
PT850232E (pt) 2000-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282394B6 (sk) Deriváty benzotiazolónu, spôsoby ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom
RU2114108C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНОЭТИЛ)БЕНЗОТИАЗОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ N-[2-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-3H-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛ)ЭТИЛАМИДА]ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
JP2007529499A (ja) β２受容体アゴニストとしてのフェニルアミノエタノール誘導体
ES2314395T3 (es) Derivados de (2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino)-propil)fenilo como agonistas beta 2.
US5763465A (en) 7-(2-aminoethyl) benzothiazolones
RU2177476C2 (ru) Биологически активные этанамины бензотиазолона
JP2010539154A (ja) ムスカリン様受容体アンタゴニストとして活性な新規化合物
WO1997023470A9 (en) Biologically active benzothiazolone ethanamines
RU2172313C2 (ru) Соединения бензотиазолона, способы и промежуточные соединения для их получения, а также содержащие их фармацевтические композиции
AU715774B2 (en) Intermediates for the production of pharmaceutically useful benzothiazolone derivatives
MXPA98001963A (en) Derivatives of benzotiazazol
ES2343808T3 (es) Derivados de formamida utiles como adrenoceptores.
NL1028559C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn voor de behandeling van ziekten