NO171976B - Optisk aktive bicykliske imino-alfa-karboksylsyreestere ogsalter derav - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelse med formel Ia eller Ib

kjennetegnet ved at de to brohodehydrogenatomer er cis-konfigurert, COOR-gruppen er orientert endoplassert til det bicykliske ringsystem, det til COOR-gruppen a-plasserte C-atom er R- eller S-konfigurert og

a) A og B<1> betyr hydrogen, og

B<2> og C sammen danner en kjede med formel [CH2]n med n =

3,4,5 eller 6, eller en kjede med formel [CH2]p-CH=CH-[CH2]q med (p+q) = 1,2,3 eller 4, eller

b) C og B<2> betyr hydrogen, og

A og B<1> danner sammen en av de ovenfor under (a) definerte

kjeder og R betyr alkyl med 1 til 6 C-atomer cykloalkyl med 4 til 8 C-atomer eller aralkyl med 7 til 13 C-atomer, som eventuelt kan være substituert med N02•

Forbindelsene med formel Ia og Ib er mellomprodukter. Disse mellomproduktene kan anvendes for fremstilling av blodtrykksenkende forbindelser. Disse blodtrykksenkende forbindelsene har langvarige, intensive blodtrykksenkende virkning. De er sterke hemmere av angiotenzinomdannende enzymer (ACE), og kan anvendes for bekjempelse av forskjellige sykdommer som med-fører høyt blodtrykk.

Oppdeling av racemiske blandinger av bicykliske imino-a-karboksylsyreestere i komponentene med formlene Ia og Ib

hvori

R betyr en alifatisk rest med 1 til 6 C-atomer, en alicyklisk rest med 4 til 10 C-atomer, en aromatisk rest med 6 til 12 C-atomer, eller en aralifatisk rest med 7 til 15 C-atomer,

a) A og B^" betyr hydrogen og

B og C betyr sammen en k3ede med^ formel CH2_/n

med n = 3,4,5 eller 6, eller en kjede med formel -/~CH„ 7 -

*- 2- p CH=CH-/"CH2_/q- med (p+q) = 1,2,3 eller 4,

2

b) C og B betyr hydrogen og

A og B"<*>" betyr sammen en kjede med formel /~CH__7 -

med n = 3,4,5 eller 6, eller en kjede med formel

-^'CH2_7n-CH=CH-/~CH27p- med (p+q) = 1,2,3 eller 4, eller

c) A og C betyr hydrogen og

B og B danner sammen en k^ede med formel -/ CH_ / -

*- 2— m

med m= 4,5, 6 eller 7,

ved krystallisering av diastereomere salter, kan utføres ved at man omstiller saltene av den racemiske ester med N-

acylerte optisk aktive R- eller S-aminokarboksylsyrer som inneholder en fenylkjerne, omkrystalliserer disse fra et aprotisk organisk oppløsningsmiddel eller en alkohol med inntil 6 C-atomer, oppdeler utfelte optiske enhetlige diastereomere salter på i og for seg kjent måte, og isolerer de enantiomere med formel Ia resp. lb, og overfører disse eventuelt ved forsåpning resp. hydrogenolyse på i og for seg kjent måte til fri syre.

Foretrukket er racematadskillélse av forbindelser med formel Ia eller resp. Ib, hvori

a) A og B^" betyr hydrogen, og

B 2og C sammen danner en kjede med formel - u /~CH 2„ -7 ' n- med

n = 3,4,5 eller 6, eller en kjede med formel -/~CH„ 7 -CH=CH-

_ _ 2- p

L CH2-/rr med (P + <J) = 1^2,3 eller 4, eller

b) C og B 2betyr hydrogen og

A og B<1> danner sammen en av de ovenfor under a) definerte kjeder

En fremgangsmåtevariant kan være at man fortrinnsvis

utskiller de krystallinske saltene av racemiske bicykliske estere med formel Ia resp Ib, hvori de to brohodehydrogenatomer er cis-konfigurert og COOR-gruppen er orientert endoplassert i det bicykliske ringsystem.

Som imino-a-karboksylsyreestere kommer det på tale fremfor alt hydrogenolytisk eller hydrolytisk spaltbare estere med alifatiske, alicykliske, eller aralifatiske alkoholer, slik de er omtalt eksempelvis i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind XV/l, Stuttgart, 1974 på side 314-427 eller av Bodansky et al. i "Peptids Synthesis", 2 opplag (1976) John

Wiley & Sons. Foretrukkede estere med formlene Ia og Ib,

hvori R betyr alkyl med 1 til 6 C-atomer, cykloalkyl med 4 til 8 C-atomer, eller aralkyl med 7 til 13 C-atomer, som eventuelt kan være substituert med N02» spesielt alkylestere med inntil

4 alkyl-C-atomer og aralkylestere som benzyl-, nitrobenzyl-

eller benzhydrylestere.

Som N-acylerte, en fenylkjerne holdige aminokarboksylsyrer kommer det eksempelvis på tale derivater av R- eller S-fenylalanin, -C-feny£glycin, -8-fenyl-a-amino-smør-syre, -3,4-dihydroksyfenylalanin, -6-fenylserin og -tyrosin. Foretrukket er N-acylderivater av R- eller S-fenylalanin, -C-fenylglycin eller -tyrosin.

Som N-acyl-beskyttelsesgruppe er de f. eks. i Houben-Weyl bind XV/l, side 46-305 eller i Bodansky et al,."Peptids Synthesis", 2 opplag, (1976), John Wiley & Sons omtalte vanlige NH2~beskyttelsesgrupper brukbare. Foretrukket er alkanoyl med 1 til 6 C-atomer, spesielt formyl, tert.-butoksy-karbonyl eller benzyloksykarbonyl. Eventuelt tilstedeværende fri OH-grupper kan eventuelt være med alkyl med 1 til 6 C-

atomer spesielt metyl, etyl eller tert.-butyl med benzyl eller andre i peptidkjemien vanlige OH-beskyttelsesgrupper O-alkylert (sml. f. eks. Houben Weyl, bind XV/l eller Bodansky et al,. "Peptids Synthesis" 2 opplag (1976), John Wiley & Sons).

Som oppløsningsmidler egner det seg fortrinnsvis aprotiske organiske oppløsningsmidler som f. eks. estere, eddikestere, cykloheksan, tetrahydrofuran, imidlertid kan det også anvendes alkoholer med inntil 6 C-atomer.

Octahydroindol-2-karboksylsyre er kjent fra US-patent 4 350 704. 2-azabicyklo(/~3,3, o7-octan-3-karboksylsyre er gjenstand for den tyske søknad P 32 26 768,1 og 2,3,3a,4,5, 7a-hexahydro^ lH7indol-2-karboksylsyre er gjenstand for tysk patentsøknad P 32 10 496.0, octahydroisoindol-l-karboksylsyre samt 3-azabicyklo/~3, 3, 0'/-octan-4-karboksylsyre er gjenstand for den tyske patentsøknad P 32 11 676.4.

Racemiske bicykliske cis, endo-imino-a-karboksylsyrer 2 1 med formel Ia + Ib, hvori C og B betyr hydrogen, og A og B betyr sammen den nevnte kjede, lar seg eksempelvis fremstille av enaminer av et cykloalkanon og N-acylerte 8-halogen-a-amino-karboksylsyreestere med formel IV, hvori X' betyr en nukleofug gruppe, fortrinnsvis klor eller brom, Y<1> betyr alkanoyl med 1 til 5 C-atomer, aroyl med 7 til 9 C-atomer eller andre i peptidkjemien vanlige, surt avspaltbare beskyttelsesgrupper, og R<4 >betyr alkyl med 1 til 5 C-atomer, eller aralkyl med 7 til 9 C-atomer

eller med akrylsyreestere med formel V, hvori Y' og R 4 har overnevnte betydning, idet man omsetter disse til forbindelse med formel VI, hvori A, B<1>, R<4> og Y<*> har overnevnte betydning, cykliserer disse ved hjelp av sterke syrer under akrylamid-og ester spaltning, til forbindelser med formlene Vila eller b

overfører disse ved katalytisk hydrogenering i nærvær av over-gangsmetallkatalysatorer, eller ved reduksjon med boran-aminkomplekser eller komplekse borhydroder i de lavere alkoholer til forbindelse med formelen Ia og Ib, hvori R betyr hydrogen, og forestrer til forbindelsen med formel Ia og Ib, hvori R har den ovenfor angitte betydning.

Racemiske bicykliske imino-a-karboksylsyrer med formlene Ia og Ib hvori A og B 1 betyr hydrogen, B 2og C sammen betyr den nevnte kjede, lar seg eksempelvis fremstille av forbindelse med formel VIII

hvori brohode-H-atomene er cis- eller trans-orienterte til

2

hverandre, B og C har overnevnte betydning.

Forbindelse med formel VIII med N = 1 er kjent

fra R. Griot, Heiv. Chim. Acta 42, 67, (1959), slike med n =

2 er kjent ira CM. Rice et al., J. Org. Chem. 21, 1687

(1955) .

Disse forbindelser med formel VIII acyleres på

kjent måte ved en alifatisk eller aromatisk acylrest, fortrinnsvis en acetyl- eller benzoylrest, bindes til nitrogen-atomet, og de dannede N-acylerte forbindelser oksyderes ano-

disk i en alifatisk alkohol, fortrinnsvis en alkohol med 1 til 4 C-atomer, spesielt metanol, i nærvær av et ledesalt, fortrinnsvis ved temperaturer i området fra 0 til 40°C under dannelse av en forbindelse med focmel IX. hvori B og C har overnevnte betydning,

R = (C^-C4)-alkyl (analogt: Liebigs Ann. Chem. 1978, side 1719) .

Den dannede forbindelse med den generelle formel IX omsettes med trimetylsilylcyanid ifølge tetrahedron Letters 1981, side 141 i et hydrokarbon, halogenhydrokarbon i eter eller i THF ved temperaturer i området fra -60°C til + 2 0°C, fortrinnsvis -40°C til + 0°C i nærvær av en Lewis-syre som eksempelvis ZnCl2, SnCl2, SnCl4, TiCl4, BF3~eterat, fortrinnsvis BF^-eterat, og den dannede forbindelse med formel X hvori brohode H-atomet er cis- eller trans-plassert til hverandre, idet CN-gruppen befinner seg cis-plassert til brohode-H-atom ved C-atom (4+n) og hvori n, B 2 og C har de overnevnte betydninger, hydrolyseres etter rensning og oppdeling av diastereomerblandingen ved hjelp av omkrystallisering eller syrekromatografi ved innvirkning av syre eller base på kjent måte til en forbindelse med formel Ia og Ib med R=hydrogen og sistnevnte forestres. Ved den sure hydrolyse av nitril-gruppen anvendes spesielt HC1 eller HBr som syrer. Forest-ringen gjennomføres her som i det følgende ifølge de i amino-syrekjemien vanlige fremganqsmåter.

Oppfinnelsen vedrører videre diastereomere salter av en bicyklisk imino-a-karboksylsyreester med formel Ia eller Ib

som definert ovenfor, kjennetegnet ved at R betyr alkyl med 1 til 6 C-atomer, cykloalkyl med 4 til 8 C-atomer eller aralkyl med 7 til 13 C-atomer, som eventuelt kan være substituert med N02 og en N-acylert optisk aktiv R- eller S-aminokarboksyl-syre som inneholder en fenylkjerne, ved at aminofunksjonen av de til saltdannelse anvendte N-acylerte R- eller S-aminokarboksylsyrer er beskyttet med alkanol med 1 til 6 C-atomer, tert.-butoksy-karbonyl, benzyloksykarbonyl eller en annen i peptidkjeden vanlige NH2-beskyttelsesgruppe, og eventuelt tilstedeværende frie OH-funksjoner, av de N-acylerte amino-syrer, er beskyttet eventuelt med alkyl med 1 til 6 C-atomer, benzyl eller andre i peptidkjemien vanlige OH-beskyttelsesgrupper.

Eksempel 1

(IS, 3S, 5S)-2-azabicyklo/~3,3,07oktan-3-karboksylsyre- benzylester- hydroklorid ( fork.) ( S)- aoc- OBzl- HCl)

(A) 2-acetylamino-3-(2-okso-cyklopentyl)-propionsyre-metylester

269 g 3-klor-2-acetyl-amino-propionsyremetylester og 257 g cyklopentenopyrrolidin holdes i 1,5 1 DMF 24 timer ' ved værelsestemperatur. Man inndamper i vann. Opptar residuet i litt vann, innstiller med kons. saltsyre på pH 2,

og ekstraherer 2 ganger med hver gang 4 1 eddikester. Ved inndampning av den organiske fase blir det tilbake en lysegul olje.

Utbytte: 2 90 g.

^"H-NMR: 2,02 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 4,4-4,8 (m, 1H) , (CDCI3) Analyse: C H N

Beregnet: 58,1 7,54 6,16

Funnet: 58,5 7,2 6,5

(B) cis, endo-2-azabicyklo-/~3,3,07-oktan-3-karboksylsyre- hydroklorid

270 g av det under (A) fremstilte acetylamino-derivat kokes i 1% liter 2-n saltsyre i 45 minutter under tilbakeløp. Man inndamper i vakuum, opptar residuet i iseddik, blander med 5 g Pt/C (10 % Pt) og hydrogenerer ved 5 bar. Etter filt-rering inndampes residuet, krystalliseres fra kloroform/diisopropyleter.

Sm.p. 205-209°C, utbytte 150 g.

(IS, 3S, 5S)-2-azabicyklo_~3,3,07oktan-3-karbok-sylsyrebenzylester- hydroklorid ( fork.) ( S)- Aoc- OBzl- HCl)

(C) Racemisk Aoc- OBzl. HCl

1,2 1 (11,5 mol) benzylalkohol avkjøles til -10°C.

Man tildrypper under avkjøling og omrøring 126 ml (1,73 mol) tionylklorid, og innfører deretter ved -9°C under omrøring 126,5 g (0,66 mol) rått Aoc.HCl og etteromrører i 30 minutter ved denne temperatur. Deretter lar man temperaturen langsomt øke til 2 0-25°C idet produktet under omrøring oppløser seg i løpet av 5 timer. Etter henstand natten over, lar man den brune oppløsning under omrøring renne inn i 4,0 1 diisopropyleter. Etter 1 time frafUtrerer man det utfelte krystall, vasker dem med diisopropyleter og tørker i vakuum. Fra de forenede diisopropyleteroppløsninger faller det over natten ut en ytterligere utfelling.

Utbytte: 168,5 g (90,6%)

(D) f S)- Aoc- 0B12. 2- Phe- OH

166,0 g (0,589 mol) racemisk AoC-OBzl.HCl sus-penderes i 500 ml metylenklorid, og rystes godt med 25 g (0,625 mol) NaOH i 250 ml vann. Det inntrer oppløsning. Etter kort tid har den først blandede emulsjon skilt seg. Man adskiller me-tylenkloridfasen, vasker med 100 ml 0,1-n NaOH, og 2 ganger med hver gang 50 ml vann og ekstraherer de forenede vandige faser 2 ganger med hver gang 100 ml metylenklorid. De sammenfattede metylenkloridfaser tørkes over natriumsulfat, og inndampes forsiktig i vannstrålevakuum. Den gjenblivende olje opptas med en gang i 100 ml eddikester, og blandes med oppløsningen av 117,6 g (0,39 mol) N-benzyloksykarbonyl-S-fenylalanin (Z-Phe-OH) i 200 ml eddikester. Kolben ettervaskes med 100 ml eddikester.

Den klare oppløsning blandes under omrøring ved værelsestemperatur med 1600 ml cykloheksan (= 4-ganger vol.mengden). Etter utdrivning begynner krystallisering, som fullstendiggjøres ved henstand i kjølerom natten over. Man frafiltrerer den krystallinske utfelling, vasker med 250 ml eddikester/cykloheksan(1+4)

og tørker.

Utbytte: 133,6 g (S)-Aoc-OBzl.Z-Phe-OH (50,9 %, tilsvarende

102 % av det teoretiske),

Sm.p. 101-103°C _"_7§<7> : -5,3° (c = 1, metanol).

Etter omkrystallisering fra eddikester/cykloheksan (1:1) finner man for Z-Phe-OH-saltet følgende data: Sm.p. 103-104°C, _"_/<2>d: -6,1° (c - 1, i metanol).

(E) ( S)- Aoc- OBzl. HC1

63,0 g (0,142 mol) av det ifølge (D) dannede Z-Phe-OH-salt oppløses i 300 ml metyienklorid, rystes godt med

6,0 g (0,15 mol) NaOH i ca. 150 ml vann. Faseadskillelsen tar på grunn av det uoppløste deler noe tid. Man adskiller metylen-kloridfasen, vasker med 50 ml 0,1-n NaOH,to ganger med hver gang 5 ml vann og tørker. Man inndamper til ca. 100 ml, for-tynner med 100 ml diisopropyleter, og blander under omrøring med 25 ml 6-n HC1 i eter. Etter 1 time filtreres utfellingen, vaskes med diisopropyleter og tørkes.

Utbytte: 32,5 g (81,3 %)

Sm.p. 185-186°C

Z~_;7^0: -42,5° (c = 1, i vann)

Den basiske vannfase befries i vakuum for metylenklorid og surgjøres med kons. HC1. Det utfelte Z-Ohe-OH vaskes med vann og tørkes.

På den omtalte måte fåes fra metylenklorid-moder-luten fra eksempel I (D) R-forbindelsen og ytterligere Z-Phe-OH.

På analog måte fremstilles / cis, endo7-inuno-a-karboksylsyreestere fra tabell 1 og underkastes en racematspaltning. I denne tabell er det oppgitt deres optisk aktive krystallisasjonspartnere, oppløsningsmidler, utbytter og egen-skaper av saltene og sluttproduktene i form av ester-hydroklorider eller -tosylater.

Forklaring til tabell 1:

Fra esteren kan de fri iminokarboksylsyre fremstilles ved forsåpning resp. hydrogenolyse.

Eksempel 13

N-(lS-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-cis, endo- azabicyklo/~ 3, 3, 07oktan- 3S- karboksylsyre

(A) N-(2S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo- 2- azabicyklo/~ 3, 3, 07oktan- 3S- karboksylsyrebensylester

14 g av det ifølge eksempel 1 E fremstilte benzyl-esterhydroklorid overføres ved utrustning av den alkaliske vandige oppløsning med dietyleter i fri ester, som etter avdestillering av eteren, bringes til reaksjon med 6,7 g HOBt, 13,8 g N-(1S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanin og 10,2 g dicykloheksyl-karbdiimid i 2 00 ml dimetylformamid. Etter 3 timers omrøring ved værelsestemperatur suger man fra utfelt dicykloheksylurin-stoff, inndamper, opptar i 1 liter eddikester og utryster med 3-ganger 500 ml 5%-ig NaHCO^-oppløsning. Den organiske fase inndampes.

Det fåes 22,4 g (90 %) produkt som olje. <1>H-NMR

av S,S,S-forbindelser, karakteristisk signal. 1,20 (d, 3H), 1,27 (t, 2H), 4,17 (g, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,18 (s, 5H), 7,32 (s, 5H)

(CDC13)

(B) N-(lS-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2- azabicyklo/~ 3, 3, Q7oktan- 3- S- karboksylsyre

8,0 g S,S,S-benzylestere fra eksempel E oppløses i

100 ml etanol, og avbenzyleres hydrogenolytisk under tilsetning av 0,5 g 10 % Pd/C ved normaltrykk. Denne reaksjon kan også foretas under trykk ved samtidig nedsettelse av reaksjonstiden. Etter opptak av den beregnede mengde hydrogen, frafiltreres katalysatoren, og det inndampes i vakuum. Zwitterionene krystalli-serer i omtrent kvantitativt utbytte fra eter:

Sm.p. 110-112°C under spaltning.

Ved tilsetning av en ekvivalent mengde saltsyre kan det fåes et hydroklorid (spaltning fra 120°C).

De oppnådde "^H-NMR- og massespektra er i overensstemmelse med den angitte struktur.

/~cx7D = +15,6° (c = 1, metanol).

Eksempel 14

N-(l-S-karbetoksy-2-benzoyl-etyl)-O-étyl-S-tyro-syl- cis, endo- 2- azabicyklo/~ 3, 3/ 07- oktan- 3- S- karboksylsyre

(A) N- (1-S-karbetoksy—2-benzoyl-etyll)~0-etyl-S-tyrosyl-benzylester

Man omsetter 24 g benzoylakrylsyre-etylester i 100 ml etanol med 30 g O-etyl-S-tyrosin-benzylester i nærvær av 0,5 ml trietylamin, og får etter inndampning av oppløsning og diger-ering av residuet med dietyleter/petroleter (1:1) og tørkning i vakuum 42 g av en RS,S-forbindelse. Diasteromeradskillelse ved kromatografi på kiselgel i systemet eddikester/cykloheksan (1:3). Utbytte: 17 g av S,S-forbindelsen.

(B) N-( lS- karbetoksy- 2- benzoyl- etyl) - O- etyl- S- tyrosin

17 g av den ifølge (A) dannede forbindelse hydro-gener es i 800 ml eddiksyre med 4 g Pd/C (10%) ved 100 bar og værelsestemperatur. Utbytte etter kromatografi på kiselgel i oppløsningsmiddel eddikester/cykloheksan (1:3) og tørkning av inndampningsresiduet: 12 g tynnsjiktkromatagrafisk omtrent enhetlig tittelforbindelse. Sm.p.: 205-213°C

(C) N-(lS-karbetoksy-2-benzoyl-etyl) -O-etyl-S-tyrosyl-cis. endo- 2- azabicyklo/~ 3, 3, 0_/ oktan- 3S- karboksylsyre

Man omsetter analogt eksempel A 8 g av den ifølge eksempel 1 E og utrystning med dietyleter fra alkalisk oppløs-ning dannede fri benzylester med 8 g av den ifølge eksempel 14 B dannede forbindelse ved hjelp av 4,4 g dicykloheksylkarbodiimid i nærvær av 2,6 g 1-hydroksy-benzotriazol og får 14,3 g olje-aktig benzylester som mellomprodukt.

^"H-NMR- og massespektra er i overensstemmelse med den angitte struktur.

Benzylesteren hydrogeneres katalytisk i 50 ml etanol under normaltrykk på Pd(C). Etter frafiltrering av katalysatoren og avdestillering av oppløsningsmidlet blir det tilbake et fast residu som digereres med dietyleter/petroleter og tørkes.

Utbytte: 11,2 g.

Eksempel 15

N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-0-metyl-S-tyro-syl- cis- endo- 2- azabicyklo/~ 3, 3, 07oktan- 3- S- karboksylsyre

Man arbeider som angitt i eksempel 14, anvender imidlertid de ved (A) analoge trinn 0-metyl-S-tyrosin-benzylester, og får tittelforbindelsen hvis ^"H-NMR-spektrum er i overensstemmelse med den angitte struktur.

<1>H-NMR (CDC1-) : 1,2-3,0 (m, 15H), 1,27 (t, 3H), 1.4 (t, 3H),

3,0-4,3 (m, 4H) , 3,8-4,2 (m, 4H),

6,5-7,1 (2d, 4H), 7,3 (s, 5H).

Eksempel 16

N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-spiro / 4, 5/- 2- azadecan- 3- karboksylsyre

(A) 1-( dietoksyetyl)- cykloheksankarbonitril

Til 312,5 ml (0,5 mol) av en 15 %-ig oppløsning av

n-butyl-litium i heksan dryppes ved -I0°C under beskyttelsesgass i 51,7 ml (0,5 mol) vannfri dietylamin. Man omrører i 20 minutter, avkjøler deretter til -70°C. I løpet av 30 minutter inndryppes 54,6 g cykloheksankarbonitril, etter ytterligere 30 minutter tilsettes i løpet av 1 time 98,5 g bromacetaldehyd-dietylacetal og hensetter 24 timer ved lav temperatur. Man oppvarmer til værelsestemperatur, tilsetter 100 g is, og ekstraherer to ganger med 500 ml eddikester, tørker den organiske fase over natriumsulfat, inndamper i vakuum, og underkaster residuet vakuumdestillering.

Utbytte: 90 g (rundt 80 % av det teoretiske), kokepunkt: 78-79°C ved 8 torr (10,7 mbar).

(B) 1- aminometyl- l-( dietyloksyetyl)- cykloheksan

90 g dietyloksyetyl-cykloheksankarbonitril oppløses

i 1 liter etanol og blandes med 60 g natrium. Etter metallets oppløsning tilsettes 100 ml vann, og oppløsningsmidlet fjernes best mulig i vakuum. Residuet blandes med 300 ml vann, og ekstra-heres 3 ganger med 2 00 ml eter. Man tørker den eteriske fase over natriumsulfat. inndamper og destillerer i vakuum.

Utbytte: 83 g (ca. 90 % av det teoretiske) kokepunkt 69-72°C

ved 8 torr (10,7 mbar).

(C) Spiro/~ 4, 57~ 2- azadecan- 3- karbonitril

80,2 g aminometyl-dietyloksyetyl-cykloheksan

omrøres under beskyttelsesgass ( N2 eller Ar) i en blanding av 300 ml etanol og 300 ml l-n saltsyre i ca. 1 time. Etter fullstendig spaltning av utgangsproduktet avkjøles til 0°C og oppløsningen bringes ved tilsetning av 2-n natronlut hurtig til pH 5. Man blander med en gang med 300 ml iseddik (pH ca. 3), avkjøler til -9°C, tilsetter 17,5 g natriumcyanid. Reaksjons-karet lukkes og hensettes ca. 5 timer ved værelsestemperatur. Man kontrollerer ved hjelp av tynnsjiktkromatografi (system eddikester/petroleter 2:1) på fullstendig omsetning (Schiffske base Rj = 0,6-0,7, aminonitril R^ = 0,28) og inndamper reak-sjonsoppløsningen til tørrhet. Det rå aminonitril viderefor-arbeides med en gang ifølge eksempel 16 D eller E.

(D) Spiro/~ 4, 5/- 2- azadecan- 3- karboksylsyre

Halvparten av det ifølge eksempel 16 C dannede aminonitril blandes med 250 ml 4-n saltsyre og oppvarmes 4 timer under tilbakeløp. Spor av unnvikende blåsyre uskadeliggjøres på egnet måte (utfrysning, absorbsjon i basisk jern-(II)-saltoppløsning. Oppløsningen nøytraliseres, bringes til tørrhet, og ekstra-heres flere ganger med butanol. Avdampningsresiduet og den organiske fase

a) krystalliseres til utvinning av hydroklorider fra kloroform-diisopropyleter og gjenutfelles hvis nødvendig igjen

fra en blanding med etanol, eller

b) renses ved utrøring med ioneutveksler f. eks.

IR 45 (OH-form) ("Amberlite") i vandig oppløsning og zwitterionene krystalliseres etter fjerning av vann fra etanol/eter. Utbytte ifølge a): 31-32 g (82 %).

Sm.p.: 205 C under spaltning hydroklorid.

(E) Spiro/~4,5/-2-aza-decan-3-karboksylsyrebenzylester-hydroklorid

Halvparten av det ifølge eksempel 16 C utvunnede aminosyrenitril opptas i 70 ml benzylalkohol. Man rører ved værelsestemperatur i 5 minutter en langsom HCl-gassstrøm gjennom oppløsningen over 2-3 timer ved værelsestemperatur, inndamper godt i vakuum, blander med vannfri natriumbikarbonat-oppløsning til pH 8,5, og ekstraherer benzylesteren i eddikester. Den organiske fase tørkes, blandes med en ekvivalent mengde eteriske saltsyre og inndampes. Residuet krystalliseres fra diisopropyleter, og kan omkrystalliseres fra metylenklorid/ diisopropyleter.

Utbytte: 43 g (ca. 80 %)

Sm.p.: 145°C under spaltning.

(F) Spiro/~4,5/-2-azadecan-3S-karboksylsyrebenzylester-hydroklorid

Det ifølge eksempel 16 E dannede racemiske hydroklorid underkastes analogt eksempel 1 D og E en racematspaltning.

(G) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-spiro/~ 4, 57- 2- azanonan- 3S- karboksylsyre- benzylester

15,6 g Spiro^~4,57_2-azanonan-3S-karboksylsyrebenzyl-esterhydroklorid, 6,7 g 1-hydroksybenzotriazol og 13,8 g (S,S)-N-(l-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-alanin oppløses i 2 00 ml DMF

og bringes til reaksjon med 10,2 g dicykloheksylkarbodiimid natten over. Tilsetning av tert, baser, f. eks. 6,4 ml N-etyl-morfolin øker utbyttet bare uvesentlig. Man frafiltrerer utfelt DC-urinstoff, inndamper filtratet i vakuum, opptar i eddikester, utryster med vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørker den organiske fase over fast natriumsulfat og inndamper på midt-punktet <1>H-NMR-spektret (i CDC13) bekrefter strukturen.

(H) N-(lS-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-4-i spiro/ 4, 4/(- 2- aza) nonan- 3S- karboksylsyre

Den i eksempel 16 G dannede benzylester opptas i 2 0_"0 ml metanol, og avbenzyleres hydrogenolytisk med 1 g Pd/C

(10 %lig Pd). Etter avsluttet hydrogenopptak filtreres og inndampes i vakuum. Under tilsetning av pentan kan det i vakuum fast, hygroskopisk skum av det zwitterioniske dipeptiderivat. /~ a/ 21 = 38,3° (c = 1, metanol).

D

Eksempel 17

N-(1-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo- 2, 3, 3a, 4, 5, 7a- heksahydro/~ lH7indol- 2S- karboksylsyre

(A) cis, 2,3,3a,4,5,7a-heksahydro^~lH/indol-2-S-karboksylsyremetylester- hydroklorid

Racemiske cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro-_~lH7indol-2-karboksylsyremetylester-hydroklorid (oppnådd analogt den i den tyske søknad P 32 10 496,0 omtalte fremgangsmåte) underkastes analogt eksempel ID og E en racematspaltning.

i <a7>D<=> +68,4° (c = 1, H20).

(B) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2, 3, 3a, 4, 5, 7a- heksahydro/~ lH7indol- 2 S- karboksylsyrehydroklorid

Man får tittelforbindelsen analogt den i eksempel

13 A og B omtalte fremgangsmåte.

<1>H-NMR-data: 0,9 - 3,0 (m, 17H),

3,4 - 4,9 (m, 6H),

5,2 - 6,0 (m, 2H),

7,2 (s, 5H),

Claims (9)

1. Forbindelse med formel Ia eller Ib karakterisert ved at de to brohodehydrogenatomer er cis-konfigurert, COOR-gruppen er orientert endoplassert til det bicykliske ringsystem, det til COOR-gruppen a-plasserte C-atom er R- eller S-konfigurert og a) A og B<1> betyr hydrogen, og B<2> og C sammen danner en kjede med formel [CH2]n med n = 3,4,5 eller 6, eller en kjede med formel [CH2]p-CH=CH-[CH2]q med (p+q) = 1,2,3 eller 4, eller b) C og B<2> betyr hydrogen, og A og B<1> danner sammen en av de ovenfor under (a) definerte kjeder og R betyr alkyl med 1 til 6 C-atomer, cykloalkyl med 4 til 8 C-atomer eller aralkyl med 7 til 13 C-atomer, som eventuelt kan være substituert med N02.

2. Forbindelser med formlene Ia eller Ib, karakterisert ved at de to brohodehydrogenatomer er cis-konf igurert, COOR-gruppen er orientert endoplassert til det bicykliske ringsystem, det til COOR-gruppen a-plasserte C-atom er R- eller S-konfigurert og R betyr hydrogen, eller den i krav 1 angitte betydning, a) A og B<1> betyr hydrogen, og B<2> og C danner sammen en kjede med formel [CH2]n med n = 3,4,5 eller 6, eller en kjede med formel [CH2]p-CH=CH-[CH2]q med (p+q) = 1,2,3 eller 4, eller b) C og B<2> betyr hydrogen, og A og B<1> danner sammen en av de ovenfor under (a) definerte kjeder med n — 3,5 eller 6, resp. (p+q) = 1,2,3 eller 4, samt deres salter.

3. Forbindelser ifølge kravene 1 eller 2, karakterisert ved at det til COOR-gruppen a-plasserte C-atom er S-konfigurert.

4. Diastereomert salt av en bicyklisk imino-a-karboksylsyreester med formel Ia eller Ib, ifølge ett av kravene 1 eller 3, karakterisert ved at R betyr alkyl med 1 til 6 C-atomer, cykloalkyl med 4 til 8 C-atomer eller aralkyl med 7 til 13 C-atomer, som eventuelt kan være substituert med N02 og en N-acylert optisk aktiv R- eller S-aminokarboksyl-syre som inneholder en fenylkjerne, ved at aminofunksjonen av de til saltdannelse anvendte N-acylerte R- eller S-aminokarboksylsyrer er beskyttet med alkanol med 1 til 6 C-atomer, tert.-butoksy-karbonyl, benzyloksykarbonyl eller en annen i peptidkjeden vanlige NH2-beskyttelsesgruppe, og eventuelt tilstedeværende frie OH-funksjoner, av de N-acylerte amino-syrer, er beskyttet eventuelt med alkyl med 1 til 6 C-atomer, benzyl eller andre i peptidkjemien vanlige OH-beskyttelsesgrupper.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er cis, endo-2-azabicyklo [3,3,0]oktan-3S-karboksylsyre.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er cis, endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3S-karboksylsyreester, hvori R har den i krav 1 angitte betydning.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er cis, endo~2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3S-karboksylsyrebenzylester.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er cis, endo-oktahydro[lH]-indol-2S-karboksylsyreester, hvori R har den i krav 1 definerte betydning.

9. Forbindelse ifølge krav, karakterisert ved at den er cis, endo-oktahydro[lH]indol-2S-karboksylsyre-benzylester.